CN101341151A - 二氮杂䓬酮类 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物、其制备和其在制备药物中的用途,所述药物用于治疗疾病,更特别是肿瘤和/或其发生或进程涉及激酶的疾病。
Description
本发明涉及式I的化合物:
其中:
R1′,R1″,R1′″,R1″″,R3,R4,R5′,R5″,R5′″彼此独立地各自表示H、A、R6、Ar、OR6、SR6、OAr、SAr、N(R6)2、NHAr、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOR6、(CH2)mCOOAr、(CH2)mCON(R6)2、(CH2)mCONAAr、COA、COR6、COAr、S(O)mA、S(O)mAr、NACOA、NACOAr、NASO2A、NASO2Ar、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、NHCONHA、NHCONHAr、SO2N(R6)2、SO2NAAr、M(CH2)nN(R6)2、M(CH2)nNAR6、M(CH2)nNA2、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n-氧代哌嗪、M(CH2)n-氧代吗啉、M(CH2)n-氧代吡咯烷、M(CH2)nC(CH3)n(CH2)nN(R6)2、M(CH2)nM(R6)nSOmA、 M(CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n、M(CH2)nM(R6)nSOmAr、(CH2)nM(R6)nSOmA、(CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n、(CH2)nM(R6)nSOmAr、M(CH2)nSOmA、M(CH2)nSOmN(R6)nA、M(CH2)nSOmAr、(CH2)nSOmA、(CH2)nSOmM(R6)n、(CH2)nSOmAr,
其中两个相邻的R1′、R1″、R1′″或R1″″基团一起可以构成任选被M单-或二取代的饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环,
R2′,R2″彼此独立地各自表示R6,
R6表示H、Hal、OH、CN、NH2、NO2、SO2、具有1-4个C原子的无支链或支链烷基,其中一个CH2基团可以被O或S原子和/或被NH、NA、CONH、NHCO或-CH=CH-基团代替,和/或此外1-4个H原子可以被Hal代替,且其中一个CH3基团可以被Hal、OH、CN、NH2、NHR7、NR7 2、NO2或SO2代替,其中R7=甲基或乙基,其中两个R6基团与它们所连接的原子一起可以构成饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环,
n 表示0、1、2、3、4或5,
m 表示0、1或2,
A 表示具有1-14个C原子的无支链、支链或环状烷基,其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被NH、CONH、NHCO、CO或-CH=CH-基团代替,和/或此外1-7个H原子可以被Hal代替,且其中一个或两个CH3基团可以被R6代替,
Ar 表示单环或二环的芳族碳环或具有1-4个N、O和/或S原子和5-10个骨架原子的杂环,其可以是未被取代的或被以下基团单-、二-或三-取代:羰基氧、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2和/或S(O)mA,
Hal 表示F、Cl、Br或I,
X 表示CR1、CHR1、N、NR1、O或S,其中在各式I化合物中至少一个X基团是CR1或CHR1,而且其中O或S基团不与N、NR1、O或S基团直接键合,
Y 表示NR4、O或S,
Z 表示CR5、CHR5、N、NR5、O或S,其中在各式I化合物中至少两个Z基团是CR5或CHR5,而且其中O或S基团不与N、NR5、O或S基团直接键合,
Q 表示CR5、CHR5或价键,
M 表示NH、O、S,且
及其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物。
已经发现式I的化合物能抑制、调控和/或调节激酶介导的信号转导。具体而言,本发明的化合物适合作为激酶抑制剂。因此,本发明的药物和药物组合物可有效地用于治疗由激酶和/或由激酶介导的信号转导所导致的、介导的和/或蔓延的(propagated)疾病。因此,本发明的化合物适合用于治疗和预防哺乳动物的癌症、肿瘤生长、动脉硬化、糖尿病性视网膜病变、炎性疾病、银屑病等。
发明背景
癌症是一种尤其是由紊乱的信号转导所导致的疾病。具体而言,经由激酶的信号转导失调在癌症的发生、生长和扩散中起关键作用(Blume-Jensen,P.和T.Hunter,Nature 411:355-365,2001;Hanahan D.和R.A.Weinberg,Cell 100:57-70,2000)。因此各种受体激酶和胞质激酶以及结合它们的生长因子可能与失调的细胞凋亡、组织侵入、转移有关,并且一般参与导致癌症的信号转导机制。
如已经提及的那样,实现细胞调控的主要机制之一是胞外信号的跨膜转导,其进而调节细胞内的生化途径。蛋白质磷酸化代表了胞内信号在分子间传播从而最后导致细胞响应的一种过程。这些信号转导级联高度受控并且常常彼此影响,这一点从存在许多蛋白激酶以及磷酸酶可显而易见。蛋白质磷酸化出现在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上,因此已经按照丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶中磷酸化位点的特异性将蛋白激酶进行了分类。由于磷酸化是一种十分广泛的细胞内过程并且由于细胞表型在很大程度上受这些途径的影响,所以目前认为许多病症和/或疾病可归因于激酶级联的分子组分的异常活化或功能突变。因此,已经投入相当多的关注来表征这些蛋白质和能调节其活性的化合物(参见综述文章:Weinstein-Oppenheimer等,Pharma. & .Therap.88:229-279,2000)。抑制、调控和调节激酶的各种可能包括例如提供抗体、反义核酶和抑制剂。在肿瘤学研究中,迄今为止特别是已经将酪氨酸激酶视为高度富有希望的靶标。因此,大量合成小分子正在作为用于治疗癌症的酪氨酸激酶抑制剂进行临床研发,例如或然而,此时仍有许多问题必须解决,如副作用、剂量、肿瘤抗性、肿瘤特异性和患者选择。
丝氨酸/苏氨酸激酶是一类催化腺苷三磷酸的末端磷酸转移至蛋白质底物中的丝氨酸或苏氨酸残基上的酶。认为丝氨酸/苏氨酸通过底物磷酸化在许多细胞功能的信号转导中起决定性作用。尽管信号转导的准确机制仍然不清楚,但是已经证实除酪氨酸激酶外,丝氨酸/苏氨酸激酶也是细胞增殖、癌发生和细胞分化中的重要因素。因此,它们可能与诸如癌症、银屑病和超免疫反应等疾病有关。
本发明现涉及式I的化合物,其优选作为蛋白激酶、特别是丝氨酸/苏氨酸激酶类、尤其包括磷酸肌醇依赖性激酶(PDK)的调控剂、调节剂或抑制剂。本发明的化合物在抑制丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1方面特别有效。
PDK1磷酸化并激活AGC蛋白激酶家族亚类,包括PKB、SGK、S6K和PKC同种型。这些激酶与PI3K信号转导途径有关并且控制基本细胞功能,如存活、生长和分化。因此PDK1是各种代谢、分化和维持生命的作用的重要调控剂。
由蛋白激酶如PDK1导致的疾病以这类蛋白激酶的异常活性或活动过度(hyperactivity)为特征。异常活性涉及:(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中表达;(2)导致不希望的细胞增殖如癌症的激酶表达增加;(3)导致不希望的细胞增殖如癌症和/或相应蛋白激酶活动过度的激酶活性增加。活动过度涉及编码某些蛋白激酶的基因的扩增或者可能与细胞增殖疾病相关的活性水平的产生(即细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重性随激酶水平的增加而增加)。蛋白激酶的生物利用度还可受存在或不存在一组该激酶的结合蛋白影响。
就PDK1而言,已经在许多类型的癌症中观察到了这种激酶的底物PKB和S6K的异常活性,这些类型的癌症表现出PTEN基因的点突变,其导致增殖失控和存活率增加。因此PDK1抑制剂应在治疗具有组成型活化AGC激酶的癌细胞中显示出优势。
PDK1的抑制剂例如在WO 04/048343或WO 05/054238中有公开。
可用本发明的化合物治疗的最重要的癌症类型包括结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤以及肾细胞癌和子宫内膜癌,特别是还有其中PTEN突变的癌症类型,尤其是乳腺癌、前列腺癌和成胶质细胞瘤。
此外,本发明的化合物可用于在某些现有的癌症化疗和放疗中实现相加或协同作用和/或用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的功效。
本发明描述
已经发现式I的化合物及其盐具有十分有价值的药理学特性,同时耐受性良好。具体而言,已经发现本发明式I的化合物令人惊奇地是有效的激酶抑制剂,其特别是表现出丝氨酸/苏氨酸激酶抑制作用且特别是PDK1抑制作用。
一般而言,所有出现一次以上的基团均可以相同或不同,即彼此独立。除非另有说明,否则上下文中的基团和参数具有针对式I所给出的含义。
因此,本发明特别涉及式I的化合物,其中所述基团中至少一个具有下文所给出的优选含义。
Hal表示氟、氯、溴或碘,特别是氟或氯。
A表示烷基,为无支链的(直链的)、支链的或环状的,并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子。
因此,A表示例如甲基,还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基,此外还有戊基、1-,2-或3-甲基丁基、1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-,2-,3-或4-甲基戊基、1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、直链或支链的庚基、辛基、壬基或癸基。
A优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基,其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被NH、NA、CONH、NHCO或-CH=CH-基团代替,和/或此外1-7个H原子可以被F和/或Cl代替,如例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基,并且其中一个或两个CH3基团可以被NH2、NAH、NA2或CN代替,如例如N,N′-二甲基氨基烷基或氰基烷基。
环烷基或环状烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Ar表示例如未被取代的苯基、萘基或联苯基,此外,优选例如苯基、萘基或联苯基,它们各自被以下基团单-、二-或三-取代:A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、苄氧基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基。
Ar还表示苯基、邻-,间-或对-甲苯基、邻-,间-或对-乙基苯基、邻-,间-或对-丙基苯基、邻-,间-或对-异丙基苯基、邻-,间-或对-叔丁基苯基、邻-,间-或对-羟基苯基、邻-,间-或对-硝基苯基、邻-,间-或对-氨基苯基、邻-,间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-,间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-,间-或对-乙酰氨基苯基、邻-,间-或对-甲氧基苯基、邻-,间-或对-乙氧基苯基、邻-,间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-,间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基、邻-,间-或对-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-,间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-,间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻-,间-或对-氟苯基、邻-,间-或对-溴苯基、邻-,间-或对-氯苯基、邻-,间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-,间-或对-(甲基磺酰基)苯基,还优选2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-,2-氨基-3-氯-,2-氨基-4-氯-,2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-,2,3,5-,2,3,6-,2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、对-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar还表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-,2-或3-吡咯基、1-,2,4-或5-咪唑基、1-,3-,4-或5-吡唑基、2-,4-或5-噁唑基、3-,4-或5-异噁唑基、2-,4-或5-噻唑基、3-,4-或5-异噻唑基、2-,3-或4-吡啶基、2-,4-,5-或6-嘧啶基、2-,3-,5-或6-吡嗪-1-或4-基,还优选1,2,3-三唑-1-,-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-,-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、1-,2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基、2-,3-,4-或5-异吲哚基、2-,6,-或8-嘌呤基、1-,2-,4-或5-苯并咪唑基、1-,3-,4-,5-,6-或7-苯并吡唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并噁唑基、3-,4-,5-,6-或7-苯并异噁唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并异噻唑基、4-,5-,6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异喹啉基、3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基、2-,4-,5-,6-,7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、4-,5-或6-酞嗪基、2-,3-,5-,6-,7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基,还优选1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基,它们各自是未被取代的或例如被以下基团单-、二-或三-取代:羰基氧、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲基磺酰基。
杂环基还可以是部分或完全氢化的,还表示例如2,3-二氢-2-,-3-,-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-,-3-,-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-,-2-,-3-,-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-,-2-,-3-,-4-或-5-吡咯基、1-,2-或3-吡咯烷基、四氢-1-,-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-,-2-,-3-,-4-或-5-吡唑基、四氢-1-,-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-,-2-,-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-,-2-,-3-,-4-,-5-或-6-吡啶基、2-,3-,5-或6-哌啶-1或4-基、2-,3-或4-吗啉基、四氢-2-,-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-,-4-或-5-基、六氢-1-,-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-,-2-,-4-或-5-嘧啶基、1-,2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-异喹啉基、2-,3-,5-,6-,7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基,还优选2,3-亚甲二氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2,3-亚乙二氧基苯基、3,4-亚乙二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2,3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或者还有3,4-二氢-2H-1,5-苯并二噁烯(benzodioxepin)-6-或-7-基,还优选2,3-二氢苯并呋喃基或2,3-二氢-2-氧代呋喃基。
除非另有说明,否则术语″取代的″优选涉及被上述取代基取代,其中多个不同程度的取代是可能的。
这些化合物的所有生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物也属于本发明。
式I的化合物可以具有一个或多个手性中心。因此它们可以以各种对映体形式和外消旋或旋光形式存在。因此,本发明还涉及这些化合物的旋光形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映体和水合物和溶剂合物。
由于本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同,因此使用对映体可能是有利的。在这些情况中,可通过本领域技术人员已知的化学或物理措施将终产物乃至中间体分离成对映体化合物或者就此用于合成中。
就外消旋胺类而言,通过与旋光拆分试剂反应由混合物形成非对映体。合适的拆分试剂的实例有旋光酸,如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适地N-被保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种旋光樟脑磺酸。也有利的是借助于旋光拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或固定在硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)进行色谱对映体拆分。用于该目的的合适的洗脱剂是水性或醇性溶剂混合物,如例如己烷/异丙醇/乙腈,例如比例为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。用于拆分含酯基的外消旋物(例如乙酰基酯类)的好方法是使用酶,特别是酯酶。
一组优选的式I化合物是式AII的化合物:
其中R1′、R1″、R1′″、R1″″、R2′、R2″、R3、R4、R5′、R5″、R5′″、R6、Q、X、Y和Z具有针对式I所给出的含义,
及其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物。
另一组优选的式I化合物是式AIII的化合物:
其中R1′、R1″、R1′″、R1″″、R2′、R2″、R3、R4、R5′、R5″、R5′″、R6、X、Y和Z具有针对式I所给出的含义,
及其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物。
另一组优选的式I化合物是式AIV的化合物:
其中R1′、R1″、R1′″、R1″″、R2′、R2″、R3、R4、R5′、R5″、R5′″、R6、X、Y和Z具有针对式I所给出的含义,
及其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物。
另一组优选的式I化合物是式AV的化合物:
其中R1′、R1″、R1′″、R1″″、R2′、R2″、R3、R4、R5′、R5″、R5′″、R6、X、Y和Z具有针对式I所给出的含义,
及其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物。
术语R1在下文中用于代表基团R1′、R1″、R1′″或R1″″之一,术语R2在下文中用于代表基团R2′或R2″之一。
另一个优选亚组的式I、AII和AIII、AIV和AV的化合物可用以下的子式Aa-Ah表示,其符合式I、AII、AIII、AIV或AV,但其中:
在子式Aa中
X 表示CR1或CHR1,
并且所有其它基团具有针对式I所给出的含义,
在子式Ab中
基团X之一 表示N或NR1,
另外三个基团X 表示CR1或CHR1,
并且所有其它基团具有针对式I所给出的含义,
在子式Ac中
R5′表示甲基,
并且所有其它基团具有针对式I所给出的含义,
在子式Ad中
R3表示H,
并且所有其它基团具有针对式I所给出的含义,
在子式Ae中
R2′,R2″表示H,
并且所有其它基团具有针对式I所给出的含义,
在子式Af中
Y 表示NR4,
R4 表示H或甲基,
并且所有其它基团具有针对式I所给出的含义,
在子式Ag中
R1′,R1″为H,
R1′″为H、Hal或甲基,
R1″″为H、Hal、甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、甲氧基、CHal3、CF3、OH、OCH2CH2OH、SCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、CN、COOH、COOCH3、SO2OH、OCHal3、OCF3、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、NHCONHA、NHCONHAr,其中A和R6为H、环戊基、环己基、正-丙基、2-丙基、乙基、仲-丁基或叔-丁基且Ar为噻吩-2或3-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基,两个R6基团与酰胺氮原子一起可以构成四氢吡咯环,
并且所有其它基团具有针对式I所给出的含义,
在子式Ah中
基团X之一 为N或NR1,
其它三个基团X 为CR1或CHR1,
Y 为NR4,
R4 为H或甲基,
R5′为甲基,
R2′,R2″,R3为H,
R1′,R1″为H,
R1′″为H、Hal或甲基,
R1″″为H、Hal、甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、甲氧基、CHal3、CF3、OH、OCH2CH2OH、SCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、CN、COOH、COOCH3、SO2OH、OCHal3、OCF3、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、NHCONHA、NHCONHAr,其中A和R6为H、环戊基、环己基、正-丙基、2-丙基、乙基、仲-丁基或叔-丁基且Ar为噻吩-2或3-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基,两个R6基团与酰胺氮原子一起可以构成四氢吡咯环,
并且所有其它基团具有针对式I所给出的含义,
及其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物。
特别优选的化合物选自表1中所示的化合物及其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物。
药学或生理学可接受的衍生物意指例如本发明化合物的盐,还有所谓的前药化合物。这类衍生物是本领域技术人员已知的。生理学耐受的衍生物的综述见Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第5版,第1卷:Principles and Practice。前药化合物意指被例如烷基或酰基、糖类或寡肽类修饰的并且在生物体内快速裂解或释放出本发明的有效化合物的式I化合物。这还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物,如例如Int.J.Pharm.115:61-67(1995)中所述。
合适的酸加成盐是所有生理学或药理学可接受的酸的无机或有机盐,例如卤化物,特别是盐酸盐或氢溴酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。
式I化合物的溶剂合物意指惰性溶剂分子因其与式I化合物的相互吸引力而加合到后者上。溶剂合物有例如水合物,如一水合物或二水合物,或醇合物,即与醇类如例如与甲醇或乙醇的加成化合物。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或临床医师寻求或期望的生物或医学响应的药物或药学活性成分的量。
此外,表述“治疗有效量”表示与相应的不接受该量的受治疗者相比具有如下结果的量:疾病、综合征、病症、疾患、障碍的改善的治疗、痊愈、预防或消除,或副作用的预防,还有疾病、病症或障碍的进展的减少。术语“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及本发明式I化合物的混合物,例如两种非对映体的混合物,例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映体的混合物。这些是特别优选的立体异构体化合物的混合物。
本发明还涉及制备式I的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,其特征在于:在第一个步骤中,使式VIII的化合物:
其中所有基团具有上文所给出的含义,
与式VII的化合物反应,
其中所有基团具有上文所给出的含义,
得到式VI的化合物:
将式VI的化合物还原成式V的化合物:
然后在下一步骤中将式V的化合物皂化,得到式IV的化合物:
在增加硫醚的反应性、例如通过氧化成砜增加硫醚的反应性后,将式III的化合物用式II的化合物取代,
得到式Ib的化合物,
如果基团R2′、R2″具有H以外的含义,那么最后将式Ib的化合物转化成式I的化合物:
式VIII、VII和II的化合物一般是已知的。如果它们是新的,那么它们可以通过文献(例如标准教科书,如Houben-Weyl,Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法],Georg Thieme Verlag,Stuttgart;Organic Reactions,John Wiley & Sons,Inc.,New York)中所述的本身已知的方法制备。
式I的化合物以及用于其制备的原料是通过文献(例如标准教科书,如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法],GeorgThieme Verlag,Stuttgart;Organic Reactions,John Wiley & Sons,Inc.,New York)中所述的本身已知的方法、准确地说在已知的并且适于所述反应的条件下制备的。也可使用此处未更详细地提及的本身已知的方法变型。
可优选通过如下操作获得式I的二氮杂酮类:
a)将式VIII的化合物加入到式VIII的化合物中,任选在没有溶剂的情况下或在惰性溶剂中操作,将该反应混合物在升高的温度下进行搅拌。当反应完全时,通过色谱法或在沉淀后从反应混合物中分离出式VI的化合物,为固体,优选结晶性固体。
b)在室温和大气压力下利用合适的催化剂将来自(a)的产物氢化,得到式V的化合物。
c)在升高的温度下将来自步骤(b)的反应产物皂化,将所得式IV的化合物纯化并从反应混合物中分离出来。
d)然后借助合适的偶联试剂将来自(c)的产物环化,得到式III的化合物并纯化。
e)为了增加反应性,随后用试剂如在THF、二氯甲烷中的间-氯过苯甲酸、在乙腈中的碘甲烷或在THF中的氯处理步骤(d)中获得的硫醚。
f)最后,将以这种方式预处理的式III的化合物用式II的化合物进行亲核取代,得到式I的化合物,将其纯化,例如通过色谱法纯化。
上述反应一般在惰性溶剂中进行。用于上述反应的合适的惰性溶剂有例如:烃类,如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯;氯化烃类,如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷;醚类,如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷;乙二醇醚类,如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚);酮类,如丙酮或丁酮;酰胺类,如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF);腈类,如乙腈;亚砜类,如二甲亚砜(DMSO);二硫化碳;羧酸类,如甲酸或乙酸;硝基化合物,如硝基甲烷或硝基苯;酯类,如乙酸乙酯,或所述溶剂的混合物。优选亚砜类,如二甲亚砜(DMSO)。
溶剂的量不是关键的,针对每g所形成的产物可优选加入5g至500g溶剂。
一般而言,该方法在1-200巴的压力下进行,但优选在大气压力下进行。
根据所用的条件,用于上述反应的反应温度为约-10-200℃,通常为-5-100℃,优选0-80℃。
根据所用的条件,反应时间为几分钟至几天,优选在数小时区间内。
该反应还可以在非均相中进行,在这种情况中,优选使用水相和苯或甲苯相、固相和二氯甲烷或氯仿相和THF相。此处使用相转移催化剂,如例如碘化四丁基铵,并且任选使用酰化催化剂,如例如二甲氨基吡啶。
可以用酸将获得的式I的碱转化成相关的酸加成盐。适合于该反应的是生成生理学可接受的盐的酸。因此,可使用:无机酸,例如硫酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸;还有有机酸,具体而言,脂族、脂环族、芳脂族(araliphatische)、芳族或杂环一元或多元的羧酸、磺酸或硫酸,如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘单-和二-磺酸、十二烷基硫酸。
如果需要,可以通过用强碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾处理而从其盐中释放出式I的游离碱,只要在分子中不存在其它酸性基团即可。
还可以通过用溶剂解或氢解试剂处理使式I的化合物从其官能衍生物之一中释放出来而获得它们。
用于溶剂解或氢解的优选原料是除了含有相应的被保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基之外其它方面符合式I的那些,优选携带氨基保护基而非与N原子键合的H原子的那些,特别是携带其中R′表示氨基保护基的R′-N基团而非HN基团的那些,和/或携带羟基保护基而非羟基的H原子的那些,例如符合式I、但是携带其中R″表示羟基保护基的-COOR″基团而非-COOH基团的那些。优选的原料还有噁二唑衍生物,其可以被转化成相应的脒基化合物。
也可能在原料分子中存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同,那么在许多情况中它们可以被选择性地裂解。
表述“氨基保护基”是已知的一般术语,涉及适合于保护(阻断)氨基以免其发生化学反应、但是在分子中的其它部位已经进行了所需的化学反应后易于除去的基团。典型的这类基团特别是未被取代的或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需反应(或反应序列)之后被除去,所以其类型和大小也并不关键;然而,优选具有1-20个、特别是1-8个C原子的那些。在本发明的方法中应对表述“酰基”做最宽含义的理解。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基,特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基核尤其是芳烷氧基羰基。这类酰基的实例有:烷酰基,如乙酰基、丙酰基、丁酰基;芳烷酰基,如苯基乙酰基;芳酰基,如苯甲酰基或甲苯酰基;芳氧基烷酰基,如POA;烷氧基羰基,如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔-丁氧基羰基)、2-碘乙氧基羰基;芳烷氧基羰基,如CBZ(″苄氧羰基″)、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC;芳基磺酰基,如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr,还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
此外,可以将游离氨基按照常规方式用酰氯或酸酐进行酰化或者用未被取代的或被取代的烷基卤进行烷基化或者使其与CH3-C(=NH)-OEt反应,有利的是在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下、在-60至+30℃的温度下反应。
表述“羟基保护基”也是已知的一般术语,涉及适合于保护羟基以免其发生化学反应、但是在分子中的其它部位已经进行了所需的化学反应后易于除去的基团。典型的这类基团特别是以上所述的未被取代的或被取代的芳基、芳烷基或酰基,还有烷基或硅烷基。由于羟基保护基在所需的化学反应或反应序列之后被除去,所以其类型和大小并不关键;优选具有1-20个、特别是1-10个C原子的那些。羟基保护基的实例尤其是苄基、4-甲氧基苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔-丁基和乙酰基,其中特别优选苄基和叔-丁基。
可从式I化合物的官能衍生物中将其释放出来-取决于所用的保护基-例如使用强酸,有利的是使用TFA或高氯酸,还可以使用其它强无机酸如盐酸或硫酸、强有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯-或对-甲苯磺酸。可存在另外的惰性溶剂,但不总是必需的。合适的惰性溶剂优选是:有机溶剂,例如羧酸类,如乙酸;醚类,如四氢呋喃或二噁烷;酰胺类,如DMF;卤代烃类,如二氯甲烷;还有醇类,如甲醇、乙醇或异丙醇;和水。上述溶剂的混合物也是合适的。TFA优选在不加入其它溶剂的情况下以过量使用,高氯酸优选以9∶1比例的乙酸与70%高氯酸的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0至约50℃,优选15至30℃(室温,RT)。
BOC、OBut和Mtr基团例如可优选在15-30℃下使用在二氯甲烷中的TFA或使用约3-5N在二噁烷中的HCl裂解,FMOC基团可以在15-30℃下使用约5-50%的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液裂解。
可通过氢解除去的保护基(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释放脒基)可以例如通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂,如钯,有利的是其在支持物如碳上)存在下处理来裂解。此处合适的溶剂是上文给出的那些,特别是例如醇类如甲醇或乙醇或酰胺类如DMF。氢解一般在约0至100℃的温度和约1至200巴下、优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解例如在20-30℃下、在5-10%Pd/C上在甲醇中或使用甲酸铵(而非氢)在Pd/C上在甲醇/DMF中可良好进行。
可以将酯类例如在0-100℃的温度下使用乙酸或使用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中皂化。
除去保护基的其它方法例如在Theodora W.Green,Peter G.M.Wuts:Protective Groups in Organic Synthesis,第3版John Wiley & Sons(1999)中有描述。
由于其分子结构本发明式I的化合物可以是手性的,因此可以以各种对映体形式存在。因此它们可以以外消旋形式或以旋光形式存在。由于本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同,因此可能使用对映体是有利的。在这些情况中,可以通过本领域技术人员已知的生化或物理措施将终产物乃至中间体分离成对映体化合物或者就此用于合成中。
在除去溶剂后,可通过常规的后处理步骤获得式I的化合物,所述的后处理步骤如例如向反应混合物中加入水并且萃取。可能有利的是随后进行蒸馏或结晶以便进一步纯化产物。
本发明还涉及药物,其包含至少一种本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物。
本发明的药物组合物还可以包含另外的赋形剂和/或辅剂,并且任选包含一种或多种另外的药物活性成分。
本发明还涉及制备药物的方法,其特征在于将本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)之一与固体、液体或半固体赋形剂或辅剂一起制成合适的剂型。
本发明还涉及成套产品(套药盒),其由以下的独立包装组成:
a)有效量的本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物,和
b)有效量的另一种药物活性成分。
所述成套产品包括合适的容器,如盒、独立的瓶、袋或安瓿。所述成套产品可例如包括独立的安瓿,每个安瓿含有有效量的本发明的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物,以及有效量的另一种溶解或冻干形式的药物活性成分。
药物可以以剂量单位的形式施用,每个剂量单位包含预定量的活性成分。这类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物,这取决于所治疗的病症、施用方法和患者的年龄、性别、体重和情况。优选的剂量单位制剂是包含上述的日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外,还可以使用制药领域中一般公知的方法制备这类药物。
药物可适于通过任意所需的合适方法施用,例如通过口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。可以使用制药领域已知的所有方法通过例如合并活性成分与赋形剂或辅剂来制备这类药物。
适于口服施用的药物可以以独立单位的形式施用,所述独立单位例如:胶囊剂或片剂;散剂或颗粒剂;在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂;可食用泡沫(foam)或泡沫食品;或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此,例如,就以片剂或胶囊形式进行的口服施用而言,可以将活性成分组分与口服无毒的药学上可接受的惰性赋形剂如例如乙醇、甘油、水等合并。散剂是通过将化合物粉碎成适当细度并且将其与以类似方式粉碎的药物赋形剂混合来制备的,所述赋形剂如例如可食用的碳水化合物,例如淀粉或甘露醇。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊剂是通过制备上述散剂混合物并将其填充在成形的胶囊壳中来制备的。在进行填充操作之前可以向散剂混合物中加入助流剂和润滑剂,如例如高分散性硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂,如例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠,以便改善服用胶囊后药物的利用度。
此外,如果需要或必要,也可以向混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。合适的粘合剂包括淀粉、天然糖类如例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米、天然和合成橡胶制成的甜味剂如例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、制粒或干压该混合物、加入润滑剂和崩解剂并将全部混合物压制成片剂来配制的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选与以下物质混合来制备的:粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮;溶出延缓剂,例如石蜡;吸收促进剂,例如季铵盐;和/或吸收剂,例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可以通过用粘合剂如例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液将粉末混合物润湿并且将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的替代选择,可以使粉末混合物通过压片机,从而得到不均匀形状的团块,将其粉碎成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油来润滑颗粒,以便防止其粘附片剂成形模具。然后将润滑的混合物压制成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并、然后不进行制粒或干压步骤直接压制成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物材料层和蜡光泽层组成的透明或不透明层。可以向这些包衣中加入染料以便能区分不同的剂量单位。
可以制备剂量单位形式的口服液体,如例如溶液、糖浆剂和酏剂,以便给定量中包含预定量的化合物。可以通过将化合物溶解在含有合适的矫味剂的水性溶液中来制备糖浆剂,而酏剂是使用无毒的醇性媒介物制备的。可以通过将化合物分散在无毒的媒介物中来配制混悬剂。也可以加入增溶剂和乳化剂如例如乙氧基化异十八烷醇类和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。
如果需要,可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封在微囊中。也可以以延长或延缓释放的方式制备制剂,所述方式例如是将颗粒物质包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以以脂质体递送系统的形式施用,所述脂质体递送系统如例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂类如例如胆固醇、十八酰胺或磷脂酰胆碱来形成。
也可以使用单克隆抗体作为偶联化合物分子的独立载体递送本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理功能衍生物。所述化合物还能与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸,其被棕榈酰基取代。此外这些化合物还可以与适于实现药物控释的生物可降解聚合物类偶联,例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适合于透皮施用的药物可以以用于与接受者的表皮长时间紧密接触的独立硬膏剂的形式施用。因此,例如,可以通过在Pharmaceutical Research,3(6):318(1986)中的一般术语中描述的离子电渗疗法从硬膏剂中递送活性成分。
适合于局部施用的药物可以配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
为了治疗眼或其它外部组织,例如口和皮肤,优选将制剂以局部用软膏剂或乳膏剂的形式进行应用。就软膏剂的配制而言,可以将活性成分与石蜡或可与水混溶的乳膏剂基质一起使用。或者,可以使用水包油型基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适合于对眼局部施用的药物包括滴眼剂,其中将活性成分溶解或混悬在合适的载体、特别是水性溶剂中。
适合于在口中局部应用的药物包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合于直肠施用的药物可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适合于鼻施用的药物包含具有例如20-500微米粒度的粗粉,其以采用鼻吸的方式施用,即经由鼻通道从置于鼻附近的含有所述粉末的容器中快速吸入。用于以鼻喷雾剂形式施用的制剂或用液体作为载体物质的滴鼻剂包括在水或油中的活性成分溶液。
适合于通过吸入施用的药物包括细颗粒粉尘(dust)或雾(mist),其可用含有气雾剂的加压配药器、喷雾器或吸入器来产生。
适合于阴道施用的药物可以以阴道栓(pessaries)、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式施用。
适合于胃肠外施用的药物包括:水性和非水性无菌注射液,其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质,该制剂利用这些物质达到与所治疗的接受者的血液等张;和水性和非水性无菌混悬剂,其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以以单剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶的形式施用,并且可以以冷冻干燥(冻干)状态储存,以便仅需在使用前即刻添加无菌载体液体,例如注射用水。按照配方制备的注射溶液或混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻,除了以上具体提及的组分外,本发明的药物还可以包含就具体类型的药物制剂而言在本领域中常用的其它;因此,例如,适合于口服施用的药物可以包含矫味剂。
本发明的化合物的治疗有效量取决于许多因素,包括例如接受者的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、制剂的性质和施用方法,并且最终由主治医师或兽医决定。然而,用于治疗本发明的疾病的式I化合物的有效量一般为0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天,特别是通常为1-10mg/kg体重/天。因此,对于体重为70kg的成年哺乳动物而言,每天的实际用量通常为70-700mg,其中可以将该量以每天一个单剂量的形式施用或者更通常地以每天一系列部分剂量(如例如2、3、4、5或6个部分剂量)的形式施用(总日剂量相同)。可以将其盐或溶剂合物或生理功能衍生物的有效量确定为本发明化合物的有效量本身的分数。
本发明的化合物表现出有利的生物活性,其可以在酶测定法中很容易地被检测到。在这类基于酶的测定法中,本发明的化合物优选表现出并且产生抑制作用,抑制作用通常用在适当范围内的IC50值记录,所述范围优选为微摩尔范围,更优选为纳摩尔范围。
本发明涉及用作效应物、优选用作本文所述的信号传导途径的抑制剂的本发明的化合物。因此本发明特别优选涉及用作蛋白激酶的活化剂和抑制剂、优选用作丝氨酸/苏氨酸激酶、特别是磷酸肌醇-依赖性激酶(PDK)的抑制剂的本发明的化合物。本发明的化合物在抑制丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1方面特别有效。
如上所述,受本发明的化合物影响的信号传导途径与各种疾病有关。因此,本发明的化合物可通过与一个或多个所述信号传导途径相互作用而用于预防和/或治疗依赖于所述信号传导途径的疾病。
因此,本发明还涉及本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制备药物中的用途,所述药物用于治疗和/或预防疾病,特别是由蛋白激酶和/或由激酶介导的信号转导所导致的、介导的和/或蔓延的疾病。在本文中优选丝氨酸/苏氨酸激酶,特别优选PDK1。
此外,本发明的化合物适合作为用于哺乳动物、特别是用于人的药物活性成分,用于治疗激酶诱导的疾病。表述“激酶诱导的疾病”是指依赖于一种或多种蛋白激酶活性的病理学情况。蛋白激酶直接或间接参与包括增殖、粘附和迁移以及分化在内的各种细胞活动的信号转导途径。与蛋白激酶活性相关的疾病包括癌症、肿瘤生长、动脉硬化、糖尿病性视网膜病变和炎性疾病。
通常将本文讨论的疾病分成两组,即过度增殖性疾病和非过度增殖性疾病。在这方面,银屑病、关节炎、炎症、子宫内膜异位症、瘢痕形成(scarring)、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷疾病被视为非癌性疾病,其中的关节炎、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷病通常被视为非过度增殖性疾病。
在这方面,脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被视为癌性疾病,通常它们均被计在过度增殖性疾病的组内。尤其是癌细胞生长且尤其是由PDK1直接或间接介导的癌细胞生长是本发明的目标疾病。
因此,本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途,并且还涉及治疗所述疾病的方法,该方法包括对需要这类施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。
接受者或患者可属于任意哺乳动物种类,例如灵长类,特别是人;啮齿类,包括小鼠、大鼠和仓鼠;兔;马、牛、狗、猫等。对于实验研究而言动物模型很重要,其提供了人疾病治疗的模型。
可以通过体外试验测定特定细胞对用本发明的化合物进行的处理的响应性。通常,将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物一起孵育足以使活性成分诱导细胞死亡或抑制其迁移的一段时间,通常约1小时至1周。可以使用培养的来自活检样品的细胞进行体外试验。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等的不同而改变。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中不希望的细胞群,而患者的存活力得以维持。一般将治疗持续至已经发生明显减少,例如具体的细胞计数减少至少约50%,并且可以将持续治疗到在体内基本上再也检测到不希望的细胞。
为了鉴定激酶抑制剂,有多种测定系统可以利用。在闪烁亲近测定法(Sorg等,J.of.Biomolecular Screening:7,11-19,2002)和闪板测定法中,测定用γATP作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下,可检测到放射性信号减少或检测不到放射性信号。此外,均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适合于作为测定方法(Sills等,J.of Biomolecular Screening,191-214,2002)。
其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化底物。可以使用第二过氧化物酶轭合的抗绵羊抗体通过化学发光来检测这种结合(Ross等,Biochem.J.366:977-981,2002)。
存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)失调相关的疾病和病症。可用本发明的化合物治疗、预防或改善的疾病和病症包括但不限于下文所列出的疾病和病症。本发明的化合物适合于治疗和/或预防其中存在平滑肌细胞和/或炎症细胞的增殖和/或迁移入血管内层、从而导致通过该血管的血流受限的许多不同的疾病和病症,例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后冠状血管病、静脉移植物狭窄、吻合周围假体再狭窄、血管成形术或支架放置后再狭窄等。
本发明包括本发明的化合物用于治疗或预防癌症的用途。具体而言,本发明涉及本发明化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制备用于治疗和/或预防实体瘤的药物中的用途,其中实体瘤特别优选选自脑肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃肿瘤、喉肿瘤、肺肿瘤。选自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞和非小细胞肺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌的实体瘤也可优选用包含本发明的化合物的药物治疗。
本发明的化合物还适合于与已知的抗癌药组合使用。这些已知的抗癌药包括以下抗癌药:雌二醇受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性物质、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆录酶抑制剂、生长因子抑制剂和血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适合于与放疗同时施用。
“雌二醇受体调节剂”是指干扰或抑制雌二醇与受体结合的化合物,无论机理如何。雌二醇受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、2,2-二甲基丙酸4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基苯酯、4,4′-二羟基二苯酮-2,4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素类物质与受体结合的化合物,无论其机理如何。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
“类视色素受体调节剂”是指干扰或抑制类视色素类物质与受体结合的化合物,无论其机理如何。这类类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-反式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒性物质”是指主要通过直接作用于细胞功能而导致细胞死亡或者抑制或干扰细胞有丝分裂的化合物,包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。细胞毒性物质的实例包括但不限于替拉扎明(triapazimine)、色替纳弗(sertenef)、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲密胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素(profiromycin)、顺铂、伊罗夫文、右旋异环磷酰胺(dexifosfamide)、顺式-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)双-mu-(己烷-1,6-二胺)mn[二胺铂(II)]-双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′吗啉代-13-去氧-10-羟基洋红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′,4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春碱、多西他赛(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羟乙基磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱(anhydrovinblastine)、N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔-丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例有拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′,4′-O-外亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3′,4′:b,7]吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3′,4′:6,7)萘并(2,3-d)-1,3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001和抗代谢物如依诺他滨、卡莫氟、喃氟啶、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、法司替滨钠水合物(fosteabine sodium hydrate)、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露庚糖(mannohepto)吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b]-1,4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛氨硫脲。“抗增殖剂”还包括针对生长因子的单克隆抗体如爱必妥(erbitux)、曲妥单抗和肿瘤抑制基因如p53,其可以经由重组病毒介导的基因转移来递送(例如,参见美国专利6,069,134)。
实施例:
下列实施例用于解释本发明。本发明并不限于这些实施例。另一方面,来自实施例、特别是有关反应条件的信息一般可以应用于所述特定情况以外的本发明的目的。
实施例1:式I的化合物的制备
下列操作步骤遵循下文的图:
1.1使硝基苯胺1a(1当量)与2(2当量)的混合物在没有溶剂的情况下于130℃反应10分钟。通过加入乙酸乙酯使3a从所得粗产物中沉淀:4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯,387mg(43%);微黄色粉末;HPLC:2.73分钟;LC-MS:2.023,365.0m/e。
可类似地获得下列式VI的化合物:
3b)4-(4,5-二甲基-2-硝基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯:335mg(48%);微黄色粉末;HPLC:2.95分钟;LC-MS:2.27分钟,363.0m/e。
3c)4-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯:426mg(49%);微黄色粉末;HPLC:2.85分钟;LC-MS:2.170分钟,349.0m/e。
3d)4-(4-氯-2-硝基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯:1585mg(72%);微黄色粉末;HPLC:2.95分钟;LC-MS:2.606分钟,369.0m/e。
3e)4-(5-甲基-2-硝基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯:784mg(75%);微黄色粉末;HPLC:3.03分钟;LC-MS:2.652分钟,349.0m/e。
3f)4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯:387mg(43%);微黄色粉末;HPLC:2.73分钟;LC-MS:2.023分钟,365.0m/e。
3g)4-(4-乙氧基-2-硝基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯
3h)2-甲硫基-4-(3-硝基吡啶-2-基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
3i)4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯
3j)2-甲硫基-4-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
1.2将3a溶于THF,历经24小时在室温和大气压力下利用作为催化剂的Pd/C和氢将其还原成4a。过滤出催化剂,用THF冲洗,通过在真空中蒸馏除去溶剂来获得所需产物:4-(2-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯:874mg(100%);黄色粉末;HPLC:2.27分钟;LC-MS:1.38分钟,335.0m/e。
可类似地获得下列式V的化合物:
4b)4-(2-氨基-4,5-二甲基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯:640mg(100%);黄色粉末;HPLC:2.28分钟;LC-MS:1.373分钟,333.0m/e。
4c)4-(2-氨基-4-甲基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯:686mg(93%);黄色粉末;HPLC:2.27分钟;LC-MS:1.41分钟,319.0m/e。
4d)4-(2-氨基-4-氯苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯:770mg(97%);黄色粉末;HPLC:2.51分钟;LC-MS:2.79分钟,339.0m/e。
4e)4-(2-氨基-5-甲基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯:771mg(98%);黄色粉末;HPLC:2.23分钟;LC-MS:1.29分钟,319.0m/e。
4f)4-(2-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯:874mg(100%);黄色粉末;HPLC:2.27分钟;LC-MS:1.38分钟,335.0m/e。
4g)4-(2-氨基-4-乙氧基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯
4h)4-(3-氨基吡啶-2-基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯
4i)4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯
1.3在不进行进一步纯化的情况下,将4a于100℃在微波炉中用1.5当量在二噁烷中的氢氧化钠溶液(10ml/g)皂化(30分钟)。通过加入盐酸沉淀出所需产物(5a),抽滤,用少量水冲洗并干燥:4-(2-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸:450mg(98%);灰白色粉末;HPLC:2.08分钟;LC-MS:0.814分钟,307.0m/e。
可类似地获得下列式IV的化合物:
5b)4-(2-氨基-4,5-二甲基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸:911mg(98%);灰白色粉末;HPLC:2.12分钟;LC-MS:1.523分钟,305.0m/e。
5c)4-(2-氨基-4-甲基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸:625mg(92%);灰白色粉末;HPLC:2.09分钟;LC-MS:1.440分钟,291.0m/e。
5d)4-(2-氨基-4-氯苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸:591mg(84%);灰白色粉末;HPLC:2.31分钟;LC-MS:1.27分钟,311.0m/e。
5e)4-(2-氨基-5-甲基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸:619mg(100%);灰白色粉末;HPLC:2.07分钟;LC-MS:0.796分钟,291.0m/e。
5f)4-(2-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸:450mg(98%);灰白色粉末;HPLC:2.08分钟;LC-MS:0.814分钟,307.0m/e。
5g)4-(2-氨基-4-乙氧基苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸
5h)4-(3-氨基吡啶-2-基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸
5i)4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸
1.4利用1.2当量N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、1.2当量HOBt和2.2当量4-甲基吗啉将5a环化,得到6a,用乙酸乙酯/正丁醇萃取所需产物并通过使用Flash-Master II(见下文)的柱色谱法纯化:8-甲氧基-3-甲硫基-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:263mg(56%);黄色粉末;HPLC:2.21分钟;LC-MS:1.01分钟,289.0m/e。
可类似地获得下列式III的化合物:
6b)7,8-二甲基-3-甲硫基-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:800mg(93%);黄色粉末;HPLC:2.31分钟;LC-MS:1.769分钟,287.0m/e。
6c)8-甲基-3-甲硫基-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:311mg(72%);黄色粉末;HPLC:2.24分钟;LC-MS:1.158分钟,273.0m/e。
6d)8-氯-3-甲硫基-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:108mg(20%);黄色粉末;HPLC:2.38分钟;LC-MS:1.33分钟,293.0m/e。
6e)7-甲基-3-甲硫基-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:617mg(94%);黄色粉末;HPLC:2.25分钟;LC-MS:1.189分钟,273.0m/e。
6f)8-甲氧基-3-甲硫基-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:263mg(56%);黄色粉末;HPLC:2.21分钟;LC-MS:1.01分钟,289.0m/e。
6g)8-乙氧基-3-甲硫基-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮
6h)3-甲硫基-5,10-二氢-2,4,5,6,10-五氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮
6i)8-溴-3-甲硫基-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮
1.5为了准备取代,用在THF/二氯甲烷混合物(比例1∶1)中的4当量间-氯过苯甲酸处理6a(0℃下15分钟,RT下2小时)。加入20%亚硫酸钠溶液后,获得沉淀物,将其抽滤并用少量水冲洗。该沉淀物包含约58%(根据HPLC)氧化产物7a。在不进行进一步纯化的情况下,将沉淀物于100℃与1.2当量甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺A一起加热30分钟,其中加入了0.1当量碘化钾和1.5当量碳酸钾。过滤并真空浓缩后,可利用制备型HPLC用柱色谱法纯化所需产物8a:8-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:23mg(100%);橙色-棕色固体;HPLC:2.01分钟;LC-MS:0.458分钟,355.2m/e。
可类似地获得下列中间体:
8b)7,8-二甲基-3-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:11mg(理论值的3%);橙色-棕色固体;HPLC:2.06分钟;LC-MS:1.387分钟,367.2m/e。
8c)8-氯-3-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:58mg(理论值的47%);橙色-棕色固体;HPLC:2.08分钟;LC-MS:0.678分钟,373.0m/e。
8d)8-甲氧基-3-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:31mg(理论值的9%);橙色-棕色固体;HPLC:2.01分钟;LC-MS:1.229分钟,369.2m/e。
8e)8-甲基-3-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:20mg(理论值的5%);橙色-棕色固体;HPLC:2.02分钟;LC-MS:1.275分钟,353.2m/e。
8f)8-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:23mg(理论值的100%);橙色-棕色固体;HPLC:
2.01分钟;LC-MS:0.458分钟,355.2m/e。
8g)7-甲基-3-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:13mg(理论值的9%);橙色-棕色固体;HPLC:
1.92分钟;LC-MS:1.273分钟,353.2m/e。
8h)7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:5mg(理论值的2%);橙色-棕色固体;HPLC:1.96分钟;
LC-MS:1.253分钟,339.2m/e。
8i)7,8-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-5,10-二氢-2,4,5,10-四氮杂二苯并[a,d]环庚烯-11-酮:70mg(理论值的21%);橙色-棕色固体;HPLC:1.96分钟;LC-MS:1.338分钟,353.2m/e。
使用下列设备:
柱色谱法使用Flash-Master II(博特格(Biotage)公司,瑞典)进行。该塑料柱填充有粒度为0.003-0.006mm的硅胶(默克(Merck Eurolab)公司,Darmstadt)。
制备型HPLC用Chromolith Prep(RP-18e 100-25mm)柱、K-1800梯度泵和Büchi B684级分收集器进行。为了分离,以30ml/分钟的流速使用水/0.1%TFA(洗脱液A)和乙腈/0.1%TFA(洗脱液B)混合物。
分析型HPLC:使用Lichrograph L-6200A梯度泵、L-4500A二极管阵列检测器和Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6mm柱(均来自默克公司,Darmstadt)并且借助于D-6500DAD System Manager Revision 1计算机程序记录并处理HPLC谱。通过在220nm下进行UV检测测定HPLC纯度。为了进行纯度测定,以3ml/分钟的流速和5分钟的运行时间使用水/0.1%TFA(洗脱液A)和乙腈/0.1%TFA(洗脱液B)梯度。使用该方法获得了表1中(1)所示的HPLC数据。对于(2)所示的HPLC数据,使用1.5ml/分钟的流速和6分钟的运行时间。星号表示的测定两次的保留时间表示存在构象异构体。
使用Agilent系统1100和Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6mm柱记录并测量HPLC-MS谱。为了分离,以2.4ml/分钟的流速使用水/0.1%TFA(洗脱液A)和乙腈/0.1%TFA(洗脱液B)梯度。使用该方法获得了表1柱所示的HPLC-MS数据。
实施例2:PDK1的抑制(IC50)
激酶测定可以以384-孔闪板测定法进行。将3.4nM His6-PDK1(Δ1-50)、400nM PDKtide(生物素-bA-bA-KTFCGTPEYL-APEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC)和4μM ATP(0.2μCi33P-ATP/孔)在30℃下以50μl的总体积(50mM TRIS,10mM乙酸Mg,0.1%巯基乙醇,0.02%Brij35,0.1%BSA,pH 7.5)在存在或不存在供试物(5-10种浓度)的情况下孵育60分钟。用25μl 200mM EDTA溶液终止反应,在室温下30分钟后抽滤,用100μl 0.9%NaCl溶液将孔洗涤3次。使用100nM星孢素测定激酶反应的非特异性含量(空白)。用Topcount闪烁计数器(珀金埃尔默(PerkinElmer)公司,USA)测定放射性。使用RS1计算机程序计算IC50值。
此外,本发明的化合物的抑制常数如表1中所示。
下列实施例涉及药物组合物:
实施例3a:注射小瓶
使用2N盐酸将100g本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3l重蒸水中的溶液调至pH 6.5,进行无菌过滤,转移入注射小瓶中,在无菌条件下冻干并且在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例3b:栓剂
熔化20g本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物,倾入模具中并且使其冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。
实施例3c:溶液
制备1g本发明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸水中的溶液。将pH调至6.8,将该溶液定容至1l并且通过照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例3d:软膏剂
在无菌条件下将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例3e:片剂
以常规方式将1kg活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂,使得每个片剂含有10mg活性成分。
实施例3f:糖衣丸
按照与实施例5e类似的方式压制片剂,随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣层对其进行包衣。
实施例3g:胶囊剂
以常规方式将2kg活性成分导入硬明胶胶囊中,使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例3h:安瓿
将1kg本发明的活性成分在60l重蒸水中的溶液进行无菌过滤,转移到安瓿中,在无菌条件下冻干并且在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
Claims (16)
1.式I的化合物:
其中:
R1′,R1″,R1″′,R1″″,R3,R4,R5′,R5″,R5″′
彼此独立地各自表示H、A、R6、Ar、OR6、SR6、OAr、
SAr、N(R6)2、NHAr、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOR6、
(CH2)mCOOAr、(CH2)mCON(R6)2、(CH2)mCONAAr、COA、
COR6、COAr、S(O)mA、S(O)mAr、NACOA、NACOAr、
NASO2A、NASO2Ar、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、
NHCONHA、NHCONHAr、SO2N(R6)2、SO2NAAr、
M(CH2)nN(R6)2、M(CH2)nNAR6、M(CH2)nNA2、
M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n(R6)n、
M(CH2)n(R6)n、M(CH2)n-氧代哌嗪、M(CH2)n-氧代吗啉、
M(CH2)n-氧代吡咯烷、M(CH2)nC(CH3)n(CH2)nN(R6)2、
M(CH2)nM(R6)nSOmA、M(CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n、
M(CH2)nM(R6)nSOmAr、(CH2)nM(R6)nSOmA、
(CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n、(CH2)nM(R6)nSOmAr、
M(CH2)nSOmA、M(CH2)nSOmN(R6)nA、M(CH2)nSOmAr、
(CH2)nSOmA、(CH2)nSOmM(R6)n、(CH2)nSOmAr,
其中两个相邻的R1′、R1″、R1″′或R1″″基团一起可以构成任选被
M单-或二取代的饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环,
R2′,R2″彼此独立地各自表示R6,
R6表示H、Hal、OH、CN、NH2、NO2、SO2、具有1-4个C原子的无支链或支链烷基,其中一个CH2基团可以被O或S原子和/或被NH、NA、CONH、NHCO或-CH=CH-基团代替,和/或此外1-4个H原子可以被Hal代替,且其中一个CH3基团可以被Hal、OH、CN、NH2、NHR7、NR7 2、NO2或SO2代替,其中R7=甲基或乙基,其中两个R6基团与它们所连接的原子一起可以构成饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环,
n表示0、1、2、3、4或5,
m表示0、1或2,
A表示具有1-14个C原子的无支链、支链或环状烷基,其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被NH、CONH、NHCO、CO或-CH=CH-基团代替,和/或此外1-7个H原子可以被Hal代替,且其中一个或两个CH3基团可以被R6代替,
Ar表示单环或二环的芳族碳环或具有1-4个N、O和/或S原子和5-10个骨架原子的杂环,其可以是未被取代的或被以下基团单-、二-或三-取代:羰基氧、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2和/或S(O)mA,
Hal表示F、Cl、Br或I,
X表示CR1、CHR1、N、NR1、O或S,其中在各式I化合物中至少一个X基团是CR1或CHR1,而且其中O或S基团不与N、NR1、O或S基团直接键合,
Y表示NR4、O或S,
Z表示CR5、CHR5、N、NR5、O或S,其中在各式I化合物中至少两个Z基团是CR5或CHR5,而且其中O或S基团不与N、NR5、O或S基团直接键合,
Q表示CR5、CHR5或价键,
M表示NH、O、S,且
及其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物。
6.权利要求1至5中一项或多项的化合物,其中未更详细地指定的基团具有针对式I所给出的含义,但其中:
在子式Aa中
X表示CR1或CHR1,
在子式Ab中
基团X之一表示N或NR1,
另外三个基团X表示CR1或CHR1,
在子式Ac中
R5′表示甲基,
在子式Ad中
R3表示H,
在子式Ae中
R2′,R2″表示H,
在子式Af中
Y表示NR4,
R4表示H或甲基,
在子式Ag中
R1′,R1″为H,
R1″′为H、Hal或甲基,
R1″″为H、Hal、甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、甲氧基、CHal3、CF3、OH、OCH2CH2OH、SCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、CN、COOH、COOCH3、SO2OH、OCHal3、OCF3、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、NHCONHA、NHCONHAr,其中A和R6为H、环戊基、环己基、正-丙基、2-丙基、乙基、仲-丁基或叔-丁基且Ar为噻吩-2或3-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基,两个R6基团与酰胺氮原子一起可以构成四氢吡咯环,
在子式Ah中
基团X之一 表示N或NR1,
其它三个基团X 表示CR1或CHR1,
Y表示NR4,
R4表示H或甲基,
R5′表示甲基,
R2′,R2″,R3表示H,
R1′,R1″表示H,
R1″′表示H、Hal或甲基,
R1″″表示H、Hal、甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、甲氧基、CHal3、CF3、OH、OCH2CH2OH、SCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、CN、COOH、COOCH3、SO2OH、OCHal3、OCF3、NHCOA、NHCOAr、NHCON(R6)2、NHCONHA、NHCONHAr,其中A和R6为H、环戊基、环己基、正-丙基、2-丙基、乙基、仲-丁基或叔-丁基且Ar为噻吩-2或3-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基,两个R6基团与酰胺氮原子一起可以构成四氢吡咯环,
及其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物。
7.制备式I的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法,其特征在于
使式VIII的化合物:
其中所有基团具有上文所给出的含义,
与式VII的化合物反应,
其中所有基团具有上文所给出的含义,
得到式VI的化合物:
将式VI的化合物还原成式V的化合物:
然后在下一步骤中将式V的化合物皂化,得到式IV的化合物,
将式IV的化合物进一步环化,得到式III的二氮杂酮,
在增加硫醚的反应性、例如通过氧化成砜增加硫醚的反应性后,将式III的化合物用式II的化合物取代,
得到式Ib的化合物,
如果基团R2′、R2″具有H以外的含义,那么最后将式Ib的化合物转化成式I的化合物,并且任选将式I的碱或酸转化成其盐之一。
8.权利要求1至6中一项或多项的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物,其用作药物。
9.药物,其包含至少一种权利要求1至6中一项或多项的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物,并任选包含赋形剂和/或辅剂。
10.药物,其包含至少一种权利要求1至6中一项或多项的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物,并包含至少一种另外的药物活性成分。
11.成套产品(套药盒),其由以下的独立包装组成:
a)有效量的权利要求1至6中一项或多项的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物,和
b)有效量的另一种药物活性成分。
12.权利要求1至6中一项或多项的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物,其用作激酶、特别是酪氨酸激酶的活化剂或抑制剂。
13.权利要求1至6中一项或多项的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体,包括其所有比例的混合物,其用作丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1的抑制剂。
14.权利要求1至6中一项或多项的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途,所述药物用于预防或治疗其中抑制丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1导致临床现象改善的疾病。
15.权利要求1至6中一项或多项的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途,所述药物用于预防或治疗癌症、肿瘤生长、肿瘤血管生成、动脉硬化、糖尿病性视网膜病变和炎性疾病。
16.权利要求1至6中一项或多项的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途,所述药物用于预防或治疗乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和肾细胞癌、成胶质细胞瘤和子宫内膜癌。
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