CN101827851A - 用于治疗肿瘤的5-氰基噻吩并吡啶 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的式(I)的5-氰基噻吩并吡啶，其中R¹、R²和R³具有权利要求1中所示的含义，其是TGF-β受体激酶抑制剂，并且可以尤其用于治疗肿瘤。

Description

用于治疗肿瘤的5-氰基噻吩并吡啶

发明背景

本发明的目的是发现具有有价值的性质的新化合物、特别是可以用于制备药物的那些新化合物。

本发明涉及其中通过激酶、特别是TGF-β受体激酶进行的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用的化合物和所述化合物的用途，本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗激酶诱导的疾病中的用途。

转化生长因子β是TGF-β超家族的原型，该TGF-β超家族是既在胚胎发育过程中也在成年生物体中发挥重要功能的高度保守的多效生长因子的家族。在哺乳动物中，已经鉴别了TGF-β的三种同种型(TGF-β1、2和3)，TGF-β1是最常见的同种型(Kingsley(1994)Genes Dev 8：133-146)。TGF-β3例如仅在间充质细胞中被表达，而TGF-β1在间充质和上皮细胞中被发现。TGF-β作为前蛋白原被合成并且以无活性的形式被释放至细胞外基质中(Derynck(1985)Nature 316：701-705；Bottinger(1996)PNAS 93：5877-5882)。除了被切割掉的proregion外，其还被称为潜伏相关肽(LAP)并且与成熟区域保持相关，潜伏的TGF-β结合蛋白(LTBP 1-4)的4种同种型之一也可以与TGF-β键合(Gentry(1988)Mol Cell Biol 8：4162-4168，Munger(1997)Kindey Int 51：1376-1382)。TGF-β的生物作用的发挥所必需的无活性复合物的激活还没有被完全阐明。但是，例如通过纤溶酶、血浆转谷氨酰胺酶或血小板反应蛋白进行的蛋白酶解加工一定是必需的(Munger(1997)Kindey Int 51：1376-1382)。激活的配体TGF-β通过膜上的三种TGF-β受体介导其生物学作用，这三种TGF-β受体是遍在表达的I型和II型受体以及III型受体β聚糖和内皮糖蛋白，后者仅在内皮细胞中被表达(Gougos(1990)J Biol Chem 264：8361-8364，Loeps-Casillas(1994)J CellBiol 124：557-568)。两种III型TGF-β受体缺少促进向细胞内进行信号传递的细胞内激酶结构域。由于III型TGF-β受体以高亲和性与所有三种TGF-β同种型结合，并且II型TGF-β受体对与III型受体结合的配体也具有较高的亲和性，所以认为生物学功能在于调节I型和II型TGF-β受体的配体的利用度(Lastres(1996)J Cell Biol 133：1109-1121；Lopes-Casillas(1993)Cell73：1435-1344)。在细胞质区域内，结构上密切相关的I型和II型受体具有负责信号传递的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。II型TGF-β受体结合TGF-β，然后I型TGF-β受体补充到该信号传递复合物中。II型受体的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域是组成性有活性的，并且能够在所谓的I型受体的GS结构域中使该复合物中的丝氨酰基团磷酸化。该磷酸化激活I型受体的激酶，其现在本身能够使细胞内信号介质SMAD蛋白磷酸化，从而引发细胞内信号传递(在Derynck(1997)Biochim Biophys Acta 1333：F105-F150中有概述)。

SMAD家族的蛋白用作所有TGF-β家族受体激酶的底物。迄今为止，已经鉴别了8种SMAD蛋白，它们被分成3组：(1)受体相关的SMAD(R-SMAD)是TGF-β受体激酶的直接底物(SMAD1、2、3、5、8)；(2)在信号级联过程中与R-Smad结合的共-SMAD(SMAD4)；和(3)抑制性SMAD(SMAD6、7)，其抑制以上提及的SMAD蛋白的活性。在多种R-SMAD中，SMAD2和SMAD3是TGF-β-特异性信号介质。因此，在TGF-β信号级联中，SMAD2/SMAD3被I型TGF-β受体磷酸化，从而使其能够与SMAD4结合。产生的SMAD2/SMAD3和SMAD4的复合物现在可以被易位到细胞核中，在那里它可以直接或通过其它蛋白引发TGF-β-调节的基因的转录(在Itoh(2000)Eur J Biochem 267：6954-6967；Shi(2003)Cell113：685-700中有概述)。

TGF-β的功能的范围是广泛的并且取决于细胞类型和分化状态(Roberts(1990)Handbook of Experimental Pharmacology(实验药理学手册)：419-472)。受TGF-β影响的细胞功能包括：凋亡、增殖、分化、运动性和细胞粘附。因此，TGF-β在非常广泛的许多生物学过程中发挥着重要作用。在胚胎发育的过程中，它在形态发生的位置上以及特别是在具有上皮-间充质相互作用的区域中被表达，在那里它诱导重要的分化过程(Pelton(1991)J Cell Biol 115：1091-1105)。TGF-β还在自我更新和干细胞保持未分化状态中发挥着关键功能(Mishra(2005)Science 310：68-71)。另外，TGF-β还在免疫系统的调节中发挥着重要功能。它通常具有免疫抑制作用，因为它尤其抑制淋巴细胞的增殖并且限制组织巨噬细胞的活性。因此，TGF-β使炎性反应再次减退，并且由此有助于阻止过度的免疫反应(Bogdan(1993)Ann NY Acad Sci 685：713-739，在Letterio(1998)AnnuRev Immunol 16：137-161中有概述)。TGF-β的另一功能是调节细胞增殖。TGF-β抑制内皮、上皮和造血源细胞的生长，但是促进间充质源细胞的生长(Tucker(1984)Science 226：705-707，Shipley(1986)Cancer Res46：2068-2071，Shipley(1985)PNAS 82：4147-4151)。TGF-β的进一步的重要功能是调节细胞粘附和细胞-细胞相互作用。TGF-β通过诱导细胞外基质的蛋白质、例如纤连蛋白和胶原蛋白而促进细胞外基质的集结。另外，TGF-β减少基质降解的金属蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂的表达(Roberts(1990)Ann NY Acad Sci 580：225-232；Ignotz(1986)J Biol Chem 261：4337-4345；Overall(1989)J Biol Chem 264：1860-1869)；Edwards(1987)EMBO J 6：1899-1904)。

TGF-β的广泛的作用表明，TGF-β在许多生理学情况例如创伤愈合以及病理学过程例如癌症和纤维变性中发挥着重要作用。在创伤愈合中TGF-β是关键的生长因子之一(在O’Kane(1997)Int J Biochem Cell Biol 29：79-89中有概述)。在颗粒化相过程中，TGF-β在损伤部位处从血小板中被释放出来。然后TGF-β调节巨噬细胞中其自身的产生并且诱导例如单核细胞分泌其它生长因子。在创伤愈合过程中，最重要的功能包括刺激炎性细胞的趋化、合成细胞外基质以及调节参与创伤愈合过程的所有重要的细胞类型的增殖、分化和基因表达。

在病理学条件下，这些TGF-β介导的作用、特别是调节细胞外基质(ECM)的产生可以导致皮肤中纤维变性或瘢痕(Border(1994)N Engl JMed 331：1286-1292)。

对于纤维变性疾病、糖尿病肾病和肾小球肾炎(glomeronephritis)而言，已经表明TGF-β促进肾细胞肥大和细胞外基质的致病性聚积。通过用抗TGF-β抗体处理而中断TGF-β信号传导途径阻止系膜基质扩张、肾功能进行性降低以及在糖尿病动物中减少糖尿病性肾小球病已建立的损伤(Border(1990)346：371-374，Yu(2004)Kindney Int 66：1774-1784，Fukasawah(2004)Kindney Int 65：63-74，Sharma(1996)Diabetes 45：522-530)。

TGF-β还在肝纤维变性中发挥着重要作用。肝星形细胞的激活(肝纤维变性发展所必需的)产生肌成纤维细胞(肝硬化发展过程中细胞外基质的主要产生者)被TGF-β刺激。同样在此处已经表明，中断TGF-β信号传导途径在试验模型中减少纤维变性(Yata(2002)Hepatology 35：1022-1030；Arias(2003)BMC Gastroenterol 3：29)。TGF-β还在癌症的形成中承担着关键功能(在Derynck(2001)Nature Genetics：29：117-129；Elliott(2005)J ClinOnc 23：2078-2093中有概述)。在癌症发展的早期中，TGF-β抵抗癌症的形成。这种肿瘤抑制作用主要基于TGF-β抑制上皮细胞分裂的能力。对比之下，在肿瘤晚期中TGF-β促进癌症生长和转移形成。这可以归因于如下事实：大部分上皮肿瘤使对TGF-β的生长抑制作用的抗性发展，并且TGF-β同时通过其它机制支持癌细胞的生长。这些机制包括促进血管发生、在避免免疫系统的控制功能(免疫监视)中支持肿瘤细胞的免疫抑制作用以及促进侵袭和转移的形成。肿瘤细胞的侵袭性表型的形成是转移形成的主要的先决条件。TGF-β通过其调节细胞粘附、运动性和细胞外基质形成的能力而促进该过程。另外，TGF-β诱导细胞的上皮表型转变为侵袭性间充质表型(上皮间充质转变＝EMT)。TGF-β在促进癌症生长中所发挥的重要作用还被研究所证明，这些研究表明强TGF-β表达和预后不良之间有相关性。已经尤其在患有前列腺癌、乳腺癌、肠癌和肺癌的患者中发现了TGF-β水平增加((1998)Prostate 37：19-29；Hasegawa(2001)Cancer 91：964-971；Friedman(1995)，Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.4：549-54)。

由于上述的TGF-β的癌症促进作用，所以例如通过抑制TGF-βI型受体来抑制TGF-β信号传导途径是可能的治疗观念。在许多临床前试验中已经表明，中断TGF-β信号传导途径确实可抑制癌症生长。因此，用可溶性TGF-βII型受体进行治疗在转基因小鼠(随着时间的推移其使侵袭性乳腺癌发展)中减少转移的形成(Muraoka(2002)J Clin Invest 109：1551-1559，Yang(2002)J Clin Invest 109：1607-1615)。

表达有缺陷的TGF-βII型受体的肿瘤细胞系显示出肿瘤和转移性生长减少(Oft(1998)Curr Biol 8：1243-1252，McEachern(2001)Int J Cancer91：76-82，Yin(1999)Jclin Invest 103：197-206)。

“以TGF-β活性增强为特征的”病症包括其中TGF-β合成被刺激结果TGF-β以水平增加而存在或者其中潜伏的TGF-β蛋白不希望地被激活或转化为活性TGF-β蛋白或者其中TGF-β受体被向上调节或者其中TGF-β蛋白显示出与细胞或疾病部位中的细胞外基质的结合增强的那些病症。因此，在每种情况中，“活性增强”指其中不管原因如何TGF-β的生物活性不希望地高的任何病症。

许多疾病已经与TGF-β1过量产生有关。

细胞内TGF-β信号传导途径的抑制剂适于治疗纤维增殖性疾病。特别的是，纤维增殖性疾病包括与TGF-β活性失调和纤维变性过度有关的肾障碍，包括肾小球肾炎(GN)、例如肾小球膜增殖性GN、免疫GN和新月体性GN。其它肾病症包括糖尿病肾病、肾间质性纤维变性、接受环孢菌素的移植患者的肾纤维变性和与HIV有关的肾病。胶原蛋白血管障碍包括进行性全身性硬化、多肌炎、硬化性皮炎、皮肌炎、嗜酸性细胞增多性肌膜炎、硬斑病或与雷诺综合征的发生有关的那些。由TGF-β活性过度引起的肺纤维变性包括成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维变性和间质性肺纤维变性，其通常与自身免疫障碍例如全身性红斑狼疮和硬化性皮炎、化学接触或变态反应有关。与纤维增殖性特征有关的另一种自身免疫障碍是类风湿性关节炎。

与纤维增殖性病症有关的眼部疾病包括伴有视网膜复置手术的增殖性玻璃体视网膜病变、伴有眼内透镜植入的内障摘出和青光眼后引流手术，所述的眼部疾病与TGF-β1过量产生有关。

与TGF-β1过量产生有关的纤维变性疾病可以分为慢性病症例如肾、肺和肝纤维变性以及更急性的病症例如皮肤瘢痕形成和再狭窄(Chamberlain，J.Cardiovascular Drug Reviews，19(4)：329-344)。由肿瘤细胞合成和分泌TGF-β1还可以导致免疫抑制，如在患有攻击性脑或乳腺肿瘤的患者中所看到的那样(Arteaga等人，(1993)J.Clin.Invest.92：2569-2576)。在小鼠中利什曼原虫感染的过程被TGF-β1显著改变(Barral-Netto等人，(1992)Science 257：545-547)。TGF-β1使疾病加重，而TGF-β1抗体在遗传易感的小鼠中使疾病的发展停止。在施用TGF-β1后，遗传抵抗的小鼠即变得对利什曼原虫感染易感。

已经综述了对细胞外基质沉积的深远作用(Rocco和Ziyadeh(1991)，Nephrology第23卷现刊，Hormones，autocoids and the kidney(激素、内分泌物和肾).编者：Jay Stein，Churchill Livingston，纽约，第391-410页；Roberts等人，(1988)Rec.Prog.Hormone Res.44：157-197)，并且这些作用包括刺激细胞外基质组分的合成和抑制其降解。因为肾小球的结构和滤过性质主要由血管系膜和肾小球膜的细胞外基质组成所决定，所以并不出人意料的是TGF-β1对肾具有深远作用。在增殖性肾小球肾炎(Border等人，(1990)Kidney Int.37：689-695)和糖尿病肾病(Mauer等人，(1984)J.Clin.Invest.74：1143-1155)中系膜基质的聚积是清楚的并且是这些疾病的主要病理学特征。在人糖尿病性肾小球硬化(晚期神经病)中TGF-β1水平被提高了(Yamamoto等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.90：1814-1818)。在许多动物模型中，TGF-β1是肾纤维变性发生的重要介质(Phan等人，(1990)Kidney Int.37：426；Okuda等人，(1990)J.Clin.Invest.86：453)。在大鼠中试验诱导的肾小球肾炎的抑制已经被对抗TGF-β1的抗血清(Border等人，(1990)Nature 346：371)以及被可以结合TGF-β1的细胞外基质蛋白饰胶蛋白聚糖(Border等人，(1992)Nature 360：361-363)所证明。

过多的TGF-β1导致皮肤瘢痕组织形成。将中和TGF-β1抗体注射到大鼠的愈合创伤边缘中已经表明抑制瘢痕形成而不干扰创伤愈合的速度或创伤的抗张强度(Shah等人，(1992)Lancet 339：213-214)。同时，血管发生减少、创伤中巨噬细胞和单核细胞的数目减少以及瘢痕组织中紊乱的胶原蛋白纤维沉积的量减少。

TGF-β1可以是动脉壁进行性增厚的因子，这种进行性增厚是由在气囊血管成形术后在动脉内平滑肌细胞增殖和细胞外基质沉积所引起的。再狭窄动脉的直径通过该增厚可以减小90％，因为直径的大部分减小是由细胞外基质而不是平滑肌细胞体所引起的，所以可能简单地通过减少过多的细胞外基质沉积而再打开这些血管至50％。在体内用TGF-β1基因转染的未受损伤的猪动脉中，TGF-β1基因表达既与细胞外基质合成也与增生有关(Nabel等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci USA 90：10759-10763)。TGF-β1诱导的增生不如用PDGF-BB诱导的增生广泛，但是用TGF-β1转染子的细胞外基质更广泛。在该基因转移猪模型中，细胞外基质沉积与由FGF-1(FGF的分泌形式)诱导的增生无关(Nabel(1993)Nature 362：844-846)。

有多种类型的其中由肿瘤产生的TGF-β1可以是有害的癌症。在用表达小鼠TGF-β1的载体进行转染后，MATLyLu大鼠前列腺癌细胞(Steiner和Barrack(1992)Mol.Endocrinol 6：15-25)和MCF-7人乳腺癌细胞(Arteaga等人，(1993)Cell Growth and Differ.4：193-201)变得更具致瘤性和转移性。在人前列腺和晚期肠癌中，TGF-β1已经与血管发生、转移和预后不良有关(Wikstrom，P.等人，(1988)Prostate 37；19-29；Saito，H.等人，(1999)Cancer 86：1455-1462)。在乳腺癌中，预后不良与TGF-β升高有关(Dickson等人，(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：837-841；Kasid等人，(1987)Cancer Res.47：5733-5738；Daly等人，(1990)J.Cell Biochem.43：199-211；Barrett-Lee等人，(1990)Br.J.Cancer 61：612-617；King等人，(1989)J.Steroid Biochem.34：133-138；Welch等人，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci USA 87：7678-7682；Walker等人，(1992)Eur.J.Cancer 238：641-644)，并且通过他莫昔芬治疗诱导TGF-β1(Butta等人，(1992)CancerRes.52：4261-4264)已经与他莫昔芬治疗乳腺癌失败有关(Thompson等人，(1991)Br.J.Cancer 63：609-614)。抗TGF-β1抗体抑制无胸腺小鼠中MDA-231人乳腺癌细胞的生长(Arteaga等人，(1993)J.Clin.Invest.92：2569-2576)，这是与脾中天然杀伤细胞活性增加有关的治疗。用潜伏的TGF-β1转染的CHO细胞也表明在裸小鼠中NK活性降低和肿瘤生长增加(Wallick等人，(1990)J.Exp.Med.172：177-1784)。因此，由乳腺肿瘤分泌的TGF-β可以引起内分泌免疫抑制。高血浆浓度的TGF-β1对晚期乳腺癌患者显示出预后不良(Anscher等人，(1993)N.Engl.J.Med.328：1592-1598)。患有高循环的TGF-β的患者在高剂量化疗和自体骨髓移植之前处于肝静脉梗阻疾病(15-50％的所有患者，其死亡率高达50％)和特发性间质性肺炎(40至60％的所有患者)的高风险中。这些发现暗示：1)TGF-β1的血浆水平升高可以用于鉴别处于风险中的患者，和2)TGF-β1减少可以降低对乳腺癌患者的这些常见治疗的发病率和死亡率。

许多恶性细胞分泌转化生长因子β(TGF-β)(有效的免疫抑制剂)，这表明TGF-β产生可以代表显著的肿瘤逃避宿主免疫监视的机制。在荷瘤宿主中建立具有中断的TGF-β信号传导途径的白细胞亚群为癌症的免疫治疗提供了有效的措施。具有在T细胞内中断的TGF-β信号传导途径的转基因动物模型能够消除正常致死的TGF-β过表达的淋巴瘤EL4(Gorelik和Flavell，(2001)Nature Medicine 7(10)：1118-1122)。在肿瘤细胞中TGF-β分泌的向下调节使宿主中免疫原性恢复，而T-细胞对TGF-β的不敏感性使分化和自身免疫性加速，其要素可以是需要的以抗争在耐受(tolerised)宿主中的自体抗原表达的肿瘤。TGF-β的免疫抑制作用也已经参与基于其CD4/CD8T细胞计数低于预计免疫响应的HIV患者的亚群(Garba等人，J.Immunology(2002)168：2247-2254)。TGF-β-中和抗体能够在培养物中逆转该作用，这表明TGF-β信号传导途径抑制剂可以适于逆转HIV患者的该亚组中存在的免疫抑制。

在癌发生的最早期，TGF-β1可以用作有效的肿瘤抑制剂并且可以介导某些化学预防剂的作用。在恶性瘤的发育和发展过程中的某点处，肿瘤细胞显示出逃脱TGF-β依赖性生长抑制，同时在微环境中出现生物学活性TGF-β。TGF-β的双重肿瘤抑制/肿瘤促进作用已经在角质形成细胞中过表达TGF-β的转基因系统中被最清楚地阐明了。虽然转基因对良性皮肤损伤的形成更加抵抗，但是转基因中转移性转变的速度显著增加(Cui等人，(1996)Cell 86(4)：531-42)。在原发性肿瘤中由恶性细胞产生TGF-β1显示出随肿瘤发展的进行期而增加。在许多主要上皮癌中的研究表明，人癌症产生TGF-β增加在肿瘤发展过程中作为相对晚的事件而发生。另外，该肿瘤相关TGF-β还提供了具有选择性优点的肿瘤细胞并且促进肿瘤发展。TGF-β对细胞-细胞和细胞-基质相互作用的作用导致更大的侵袭和转移倾向。肿瘤相关TGF-β可以使肿瘤细胞逃避免疫监视，因为它是激活淋巴细胞的克隆扩增的有效抑制剂。还已经表明TGF-β抑制制管张素的产生。癌症治疗方式例如放射治疗和化学治疗诱导肿瘤中产生激活的TGF-β，由此选择对TGF-β生长抑制作用抵抗的恶性细胞的生长晕。因此，这些抗癌治疗增加了生长和侵袭力增强的肿瘤的风险和加速这些肿瘤的发展。在这种情况下，靶向于TGF-β介导的信号转导的活性剂可能是非常有效的治疗策略。已经表明，肿瘤细胞对TGF-β的抗性取消了放射治疗和化学治疗的许多细胞毒作用，并且基质中TGF-β的治疗依赖性激活甚至可以是有害的，因为它使微环境更有利于肿瘤发展并且引起组织损伤而导致纤维变性。开发TGF-β信号转导抑制剂可能有益于单独和与其它治疗组合治疗晚期癌症。

化合物适于通过在需要其的患者中抑制TGF-β、通过给患者施用化合物来治疗癌症和受TGF-β影响的其它病症。TGF-β还适于对抗动脉粥样硬化(T.A.McCaffrey：TGF-βs and TGF-βReceptors in Atherosclerosis：Cytokine and Growth Factor Reviews 2000，11，103-114)和阿尔茨海默病(Masliah，E.；Ho，G.；Wyss-Coray，T.：Functional Role of TGF-βinAlzheimer’s Disease Microvascular Injury：Lessons from Transgenic Mice：Neurochemistry International 2001，39，393-400)。

已经发现，本发明化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质并且耐受良好。

特别的是，它们显示出抑制TGFβ受体I激酶的性质。

本发明化合物优选显示出有利的生物学活性，其可以在基于酶的试验、例如如本文描述的试验中被容易地证明。在这类基于酶的试验中，本发明化合物优选显示出和引起抑制作用，其通常通过在适合范围内、优选在微摩尔范围内并且更优选在纳摩尔范围内的IC₅₀值来证明。

如本文所讨论的那样，这些信号传导途径与多种疾病有关。因此，本发明化合物可用于通过与一条或多条所述信号传导途径相互作用来预防和/或治疗依赖于所述信号传导途径的疾病。

因此，本发明涉及作为本文描述的信号传导途径的促进剂或抑制剂、优选作为抑制剂的本发明化合物。因此，本发明优选涉及作为TGFβ信号传导途径的促进剂或抑制剂、优选作为抑制剂的本发明化合物。

本发明进一步涉及一种或多种本发明化合物在治疗和/或预防由TGFβ活性增加所引起、介导和/或传播的疾病、优选本文描述的疾病中的用途。

因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性化合物的本发明化合物和本发明化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途以及治疗所述疾病的方法，该方法包括将一种或多种本发明化合物施用于需要该施用的患者。

宿主或患者可以属于任何哺乳动物类，例如灵长类，特别是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔类；马类；牛类；犬类；猫类等。动物模型是实验研究的对象，提供了用于治疗人类疾病的模型。

可以通过体外试验来测定特别细胞对用本发明化合物进行的治疗的敏感性。典型的是，将细胞的培养物与不同浓度的本发明化合物合并一段时间，这段时间足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移，其通常在约一小时至一周之间。可以应用来自活组织检查样品的培养的细胞进行体外试验。然后对在处理后剩余的活细胞计数。

剂量取决于应用的特别化合物、特别疾病、患者状态等而不同。治疗剂量典型地相当地足以减少靶组织中不希望的细胞群体而保持患者的生存。治疗通常继续直至相当大的减少已经发生、例如细胞负荷减少至少约50％，并且可以继续直至基本上在体内不再检测出不希望的细胞。

为了鉴别信号转导途径以及检测多种信号转导途径之间的相互作用，许多科学家已经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了测定信号转导级联中的某些时期，可以采用相互作用的化合物以调节信号(例如Stephens等人，BiochemicalJ.，2000，351，95-105)。本发明化合物还可以用作试剂，以在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请中所提到的临床疾病中测定激酶依赖性信号转导途径。

激酶活性的测定是本领域技术人员众所周知的技术。用于应用底物、例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白来测定激酶活性的通用试验系统在文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)中描述。

为了鉴别激酶抑制剂，多个试验系统是可利用的。在闪烁亲近测定法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪烁板(flashplate)试验中，测定了作为具有γATP的底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可检测到放射性信号减弱或者根本没有信号。另外，均相时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适合作为试验方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。

其它非放射性ELISA试验方法应用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化的底物。可以通过化学发光、应用第二过氧化物酶结合的抗羊抗体来检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.，即将发表，原稿BJ20020786)。

现有技术

由WO 2006/125531 A2可知在4-位被苯基环取代的5-氰基噻吩并吡啶。

WO 2005/034950 A1描述了用作HSP90(热激蛋白90)抑制剂的进一步的5-氰基噻吩并吡啶。

WO 2005/058315 A1描述了5-氰基噻吩并吡啶在治疗乙型肝炎中的用途。

发明概述

本发明涉及式I化合物及其可药用衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括所有比例的其混合物：

其中：

R¹表示Het，

R²、R³各自相互独立地表示H、A、AlkNH₂、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO₂A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet¹、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH₂、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH₂)_nOH、AlkO(CH₂)_mHet¹或AlkAr，其中取代基R²和R³之一≠H，

R²和R³一起还可以是具有1至6个C原子的亚烷基链，其中一个或两个非相邻的CH₂基团可以被N和/或O原子代替和/或其中1至6个H原子可以被A、OH、OA、(CH₂)_nHet¹、SO₂A和/或Hal代替，

Alk表示具有1至6个C原子的亚烷基，其中1至4个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，

Cyc表示具有3至7个C原子的环烷基，其中1至4个H原子可以被A、Ha1、OH和/或OA代替，

Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环或二环不饱和和/或芳族杂环，其可以被A、Hal和/或Ar单、二或三取代，

Het¹表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，其可以被A、OH、OA、Hal、SO₂A和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，

Ar表示未取代的或者被A、OH、OA、Hal、SO₂NH₂、SO₂NA和/或SO₂NAA’单、二或三取代的苯基，

A、A’各自相互独立地表示具有1-10个C原子的无支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示1、2、3、4，

n表示0、1、2、3、4。

本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。术语化合物的溶剂化物用于表示惰性溶剂分子加合到化合物上，这由它们的相互吸引力而形成。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或者醇化物(alkoxides)。

可药用衍生物用于表示例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。

前药衍生物用于表示已经通过例如烷基或酰基、糖或寡肽被修饰以及在生物体内被迅速裂解而形成有效的本发明化合物的本发明化合物。这些前药衍生物还包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的那些。

表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中引起生物学或医学响应的药物或药物活性化合物的量，所述的生物学或医学响应是例如研究者或医师所寻找或期望的。

另外，表述“治疗有效量”表示与没有接受该量的相应的个体相比具有以下结果的量：

改善治疗、愈合、预防或消除疾病、综合征、病症、不适(complaint)、障碍或副作用，或者还减慢疾病、不适或障碍的发展。

表述“治疗有效量”还包括有效增强正常生理学功能的量。

本发明还涉及本发明化合物的混合物，例如，如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物。

这些特别优选是立体异构化合物的混合物。

本发明涉及式I化合物及其盐以及制备根据权利要求1至7的式I化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：

a)对于制备其中R²、R³＝H的式I化合物，

将式II化合物与式III化合物反应，

其中R¹具有权利要求1中所示的含义，

H₂N-CO-CH₂-Z    III

其中：

Z表示Cl、Br、I或者游离或反应性功能修饰的OH基团，

得到式IV化合物

其中R¹具有权利要求1中所示的含义，

随后将产生的式IV化合物环化，得到式I化合物，

或者

b)对于制备其中两个基团R²、R³中至少一个≠H的式I化合物，

式IV化合物中的游离氨基被Hal代替，

得到式V化合物

其中R¹具有权利要求1中所示的含义，

将式V化合物与式VI化合物反应，

其中R²和R³具有权利要求1中所示的含义，但是两个基团R²、R³中至少一个≠H，

得到式VII化合物，

其中R¹、R²、R³具有权利要求1中所示的含义，但是两个基团R²、R³中至少一个≠H，

随后将产生的式VII化合物环化，得到式I化合物，

和/或

c)将式I的碱或酸转化为其盐之一。

本发明还涉及这些化合物的水合物和溶剂化物。化合物的溶剂化物用于表示惰性溶剂分子加合到化合物上，这由它们的相互吸引力而形成。溶剂化物例如有一水合物或二水合物或者醇化物。

本发明的式I化合物还可以以互变异构形式存在。式I包括所有这些互变异构形式。

可药用衍生物用于表示例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。

前药衍生物用于表示已经被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰以及在生物体内被迅速裂解而形成有效的本发明化合物的式I化合物。

这些前药衍生物还包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的那些。

表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中引起生物学或医学响应的药物或药物活性化合物的量，所述的生物学或医学响应是例如研究者或医师所寻找或期望的。

另外，表述“治疗有效量”表示与没有接受该量的相应的个体相比具有以下结果的量：

改善治疗、愈合、预防或消除疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用，或者还减慢疾病、不适或障碍的发展。

表述“治疗有效量”还包括有效增强正常生理学功能的量。

本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如，如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物。

这些特别优选是立体异构化合物的混合物。

对于出现一次以上的所有基团，其含义相互独立。

上下文中，基团R¹、R²和R³具有式I中所示的含义，另有清楚地说明除外。

A和A’相互独立地表示无支链(直链)或支链并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的烷基。A特别优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基，而且还有氟甲基、二氟甲基或溴甲基。独立于进一步的取代，Cyc是环烷基并且优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，特别是环丙基和环丁基。

Alk表示C₁-C₁₀亚烷基，优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基、异亚丙基、异亚丁基、仲亚丁基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基。优选C₁-C₆亚烷基，特别优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。

Ar表示例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-亚磺酰氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基亚磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基亚磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基-N-甲基亚磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙基-亚磺酰氨基)苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。

Ar优选表示未取代的或者被A、OH、OA、Hal、SO₂NH₂、SO₂NA和/或SO₂NAA’单、二或三取代的苯基。Ar特别优选是被SO₂NH₂、SO₂NA或SO₂NAA’单取代的苯基。

与进一步的取代无关，Het表示例如1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，进一步优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基，特别优选苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-或5-基、苯并呋喃-3-、4-、5-或6-基、苯并噻吩-3-、4-、5-或6-基、苯并-1，2，5-噻二唑-5-或6-基、咪唑并[1，2a]吡啶-2-、3-、4-、5-、6-、7-基、5-苯基-噁唑-3-或4-基、呋喃-2-或3-基、咪唑-4-基、5-苯基呋喃-2-、3-或4-基。

杂环基团还可以部分或全部被氢化。

因此，Het可以例如是2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基、2，3，-二氢苯并-1，4-二噁烯-5-或6-基，进一步优选2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

Het优选表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳族杂环，其可以被A和/或Hal单、二或三取代。

Het特别优选表示具有1至3个N、O和/或S原子的二环饱和、不饱和或芳族杂环，其可以被A和/或Hal单或二取代，其中A优选表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或三氟甲基。

Het¹优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环，其可以被A、OH、OA、Hal、SO₂A和/或＝O(羰基氧)单或二取代。

在进一步的实施方案中，Het¹特别优选表示哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、呋喃、四氢吡喃、吡啶、吡咯、吲哚、吲唑、异噁唑或咪唑，其各自是未取代的或者被A、OH、OA、Hal、SO₂A和/或＝O(羰基氧)单或二取代，其中A优选表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或三氟甲基，Hal优选表示F、Cl或Br，OA优选表示甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且在SO₂A中A优选是甲基、乙基、丙基或丁基。

非常特别优选哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、呋喃、四氢吡喃、四氢呋喃、吲唑、异噁唑或咪唑，其各自是未取代的或者被A、OH、OA、Hal、SO₂A和/或＝O(羰基氧)单或二取代，其中A优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或三氟甲基，Hal优选表示F或Cl，OA优选表示甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且在SO₂A中A优选是甲基、乙基、丙基或丁基。

Ar表示被SO₂NH₂、SO₂NA或SO₂NAA’单取代的苯基，其中特别优选SO₂NH₂。

式I化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以多种立体异构形式存在。式I包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有以上所示的优选含义之一的式I化合物。化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体、包括所有比例的其混合物的某些优选组可以通过以下亚式Ia至Im表示，这些亚式符合式I并且其中没有被更详细指明的基团具有式I中所示的含义，但是其中：

在Ia中，R²表示H、A、AlkNH₂、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO₂A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet¹、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH₂、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH₂)_nOH、AlkO(CH₂)_mHet¹或AlkAr，并且

R³表示H；

在Ib中，R²和R³一起还可以是具有1至5个C原子的亚烷基链，其中一个非相邻CH₂基团可以被N或O原子代替和/或其中1或2个H原子可以被A、OH、OA、(CH₂)_nHet¹和/或SO₂A代替，

在Ic中，Alk表示亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基；

在Id中，Cyc表示环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，其各自可以是未取代的或者被OH或OA单取代；

在Ie中，Het表示具有1至3个N、O和/或S原子的单环或二环不饱和和/或芳族杂环，其可以被A、Hal和/或Ar单、二或三取代，

在If中，Het表示苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并-1，2，5-噻二唑基、吲哚基、异吲哚基、2，3，-二氢苯并-1，4-二噁烯基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯基异噁唑基、呋喃基、苯基呋喃基、咪唑基，其各自可以被A和/或Hal单或二取代；

在Ig中，Het表示吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、2，3，-二氢苯并-1，4-二噁烯基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并-1，2，5-噻二唑基、咪唑并[1，2a]-吡啶基，其各自可以被A所单或二取代；

在Ih中，Het¹表示具有1至3个N、O和/或S原子的单环饱和或不饱和杂环，其可以被A、Hal、SO₂A和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，或者

在Ii中，Het¹具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或不饱和杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代，

在Ij中，Het¹表示哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑基，其各自可以是未取代的或者被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代，

在Ik中，Ar表示被SO₂NH₂、SO₂NA或SO₂NAA’单取代的苯基；

在Il中，A、A’具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，

在Im中，R¹表示Het，

R²表示H、A、AlkNH₂、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO₂A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet¹、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH₂、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH₂)_nOH、AlkO(CH₂)_mHet¹或AlkAr，

R³表示H，

R²和R³一起还可以是具有1至5个C原子的亚烷基链，其中一个非相邻CH₂基团可以被N或O原子代替和/或其中1个H原子可以被A、OH、OA、(CH₂)_nHet¹或SO₂A代替，

Alk表示亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，

Cyc表示环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，其各自可以是未取代的或者被OH单取代，

Het表示苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并-1，2，5-噻二唑基、吲哚基、异吲哚基、2，3，-二氢苯并-1，4-二噁烯基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯基异噁唑基、呋喃基、苯基呋喃基、咪唑基，其各自可以被A和/或Hal单或二取代，

Het¹表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)单或二取代，

Ar表示被SO₂NH₂、SO₂NA或SO₂NAA’单取代的苯基；

A、A’表示具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示1、2、3、4，

n表示0、1、2、3、4。

另外，本发明化合物以及制备其的原料还可以通过本身已知的方法、如在文献中(例如在标准著作中，例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)描述的方法制备，它们在已知的并且适于所述反应的反应条件下是精确的。

此处还可以应用此处没有被更详细提及的本身已知的变通实施方案。

如果需要的话，也可以不通过从反应混合物中分离它们而是通过立即将它们进一步转化为本发明化合物而在原位形成原料。

起始化合物通常是已知的。但是，如果它们是新的，则可以通过本身已知的方法制备它们。

其中R²和R³＝H的式I化合物可以优选通过将式II化合物与式III化合物反应而获得。

式II和III化合物通常是已知的。如果它们不是已知的，则可以通过本身已知的方法制备它们。

在式III化合物中，Z优选表示Cl、Br、I或者反应性修饰的OH基团、例如具有1-6个C原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰基氧基)。Z特别优选表示Cl。

反应通过本领域技术人员已知的方法进行。

反应优选在碱性条件下进行。适合的碱优选是碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱，例如哌啶或二乙醇胺。

反应在适合的惰性溶剂中进行。

适合的惰性溶剂是例如烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇单甲基或单乙基醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。

溶剂特别优选例如是水和/或四氢呋喃。

在反应中，首先形成式IV化合物，随后将其环化，得到式I化合物。式IV化合物可以被分离为中间体并且例如用作用于制备其中两个基团R²、R³中至少一个≠H的式I化合物的起始化合物。

取决于所用的条件，反应时间在几分钟至14天之间，反应温度在约-30°至140°之间，通常在-10°至130°之间，特别在约30°至约125°之间。

其中两个基团R²、R³中至少一个≠H的式I化合物可以优选通过如下方法获得：首先将式IV化合物中的游离氨基与Hal交换，CSF CSF将产生的式V化合物与式VI化合物反应，得到式VII化合物，随后将后者环化。

反应优选在如上描述的惰性溶剂中进行，特别优选丙酮、乙腈和/或乙醇。

取决于所用的条件，反应时间在几分钟至14天之间，反应温度在约-30°至140°之间，通常在-10°至130°之间，特别在约30°至约125°之间。

药用盐和其它形式

所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式应用。另一方面，本发明还包括其可药用盐形式的这些化合物的用途，其可以通过本领域已知的方法衍生自多种有机和无机酸和碱。式I化合物的可药用盐形式通常通过常规方法制备。如果式I化合物含有羧基，则其适合的盐之一可以通过将化合物与适合的碱反应得到相应的碱加成盐而形成。这类碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式I化合物的铝盐同样被包括在内。对于某些式I化合物而言，酸加成盐可以通过将这些化合物用可药用有机和无机酸处理而形成，所述的有机和无机酸是例如氢卤酸例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它无机酸及其相应的盐例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基-和单芳基磺酸盐例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、粘酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、palmoate、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但是这不表示限制。

另外，本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但是这不旨在表示限制。在以上提及的盐中，优选铵盐；碱金属盐钠和钾盐，以及碱土金属盐钙和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括如下碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺、还包括天然存在的取代的胺、环胺，以及碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄乙二胺(二苄乙二胺(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但是这不旨在表示限制。

可以应用例如如下物质将含有碱性含氮基团的本发明化合物季铵化(quaternised)：(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C₁-C₄)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴化物。可以应用这类盐来制备本发明的水溶性和油溶性化合物。

优选的以上提及的药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐(besylate)、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但是这不旨在表示限制。

式I化合物的碱性化合物的酸加成盐通过将游离碱形式与足量的所需酸接触、以常规方式形成盐来制备。游离碱可以通过将盐形式与碱接触并且以常规方式分离游离碱而重新产生。游离碱形式在某方面对于某些物理性质、例如在极性溶剂中的溶解性不同于其相应的盐形式；但是，对于本发明的目的，在其它方面盐对应于其各自的游离碱形式。

如提及的那样，式I化合物的可药用碱加成盐用金属或胺、例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

本发明的酸性化合物的碱加成盐通过将游离酸形式与足量的所需碱接触、以常规方式形成盐来制备。游离酸可以通过将盐形式与酸接触并且以常规方式分离游离酸而重新产生。游离酸形式在某方面对于某些物理性质、例如在极性溶剂中的溶解性不同于其相应的盐形式；但是，对于本发明的目的，在其它方面盐对应于其各自的游离酸形式。

如果本发明化合物含有一个以上能够形成这种类型的可药用盐的基团，则本发明还包括多盐。典型的多盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但是这不旨在表示限制。

对于上述内容，可以看出，在本文中表述“可药用盐”用于表示包含其盐之一形式的式I化合物的活性化合物，特别是如果与活性化合物的游离形式或者早先应用的活性化合物的任何其它盐形式相比，该盐形式使活性化合物的药物动力学性质得到改善的话。活性化合物的可药用盐形式还可以第一次提供具有所需药物动力学性质的该活性化合物，这种药物动力学性质是其早先没有的并且可以甚至在其体内治疗效能方面对该活性化合物的药效学产生正面影响。

本发明的式I化合物由于其分子结构而可以是手性的，并且因此可以以多种对映异构形式存在。因此，它们可以以外消旋形式或旋光活性形式存在。

因为式I化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可以不同，所以可以期望应用对映异构体。在这些情况中，可以通过本领域技术人员已知的或者甚至本身在合成中采用的化学或物理学方法将终产物或甚至中间体分离成对映异构化合物。

在外消旋胺的情况中，通过与旋光活性拆分剂反应而从混合物中形成非对映异构体。适合的拆分剂的实例是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适合的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)的R和S形式，或者多种旋光活性樟脑磺酸。借助于旋光活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或者在硅胶上固定化的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)进行色谱对映异构体拆分也是有利的。适于该目的的洗脱剂是水性或醇性溶剂混合物，例如82∶15∶3比例的己烷/异丙醇/乙腈。

本发明进一步涉及化合物和/或其生理学上可接受的盐在特别是通过非化学方法制备药物(药物组合物)中的用途。它们可以在此处与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或佐剂，如果需要的话，还有一种或多种另外的活性化合物组合被转化为适合的剂型。

本发明进一步涉及药物，该药物包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括所有比例的其混合物，以及任选的赋形剂和/或佐剂。

药物制剂可以以剂量单位的形式施用，所述的剂量单位包含预定量的活性化合物/剂量单位。该单位可以包含例如0.1mg至3g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、重量和病症，或者药物制剂可以以剂量单位的形式施用，所述的剂量单位包含预定量的活性化合物/剂量单位。优选的剂量单位制剂是包含如上所示的每日剂量或部分剂量或者其相应部分的活性化合物的那些。另外，可以应用通常是药学领域中已知的方法来制备这种类型的药物制剂。

药物制剂可以适于通过任何需要的适合方法施用，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法施用。可以应用药学领域中已知的所有方法、通过例如将活性化合物与赋形剂或佐剂合并来制备这类制剂。

适于口服施用的药物制剂可以作为单独单位施用，所述的单独单位例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫或泡沫食物；或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。

因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式进行的口服施用的情况中，可以将活性成分组分与口服无毒的并且可药用的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。散剂通过如下方法制备：将化合物粉碎成适合细的大小并且将其与以类似方式粉碎的药物赋形剂、例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合。矫味剂、防腐剂、分散剂和染料同样可以存在。

胶囊剂通过如下方法制备：按照上述方法制备粉末混合物并且将其装入成形的明胶壳中。在装填操作之前，可以将助流剂和润滑剂例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇加入到粉末混合物中。同样可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠以在胶囊剂已经被服用后提高药物的利用度。

另外，如果需要或必要的话，同样可以将适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入到混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如通过如下方法配制：制备粉末混合物，将该混合物制粒或干法压制，加入润滑剂和崩解剂，并且将整体混合物压制，得到片剂。粉末混合物通过如下方法制备：将以适合方式粉碎的化合物与如上描述的稀释剂或基质以及任选的粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂例如石蜡、吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合。可以通过如下方法将粉末混合物制粒：将其用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿，并且将其过筛压制。作为制粒的可选择方法，可以将粉末混合物通过压片机，产生形状不均匀的团块，将其破碎而形成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油将颗粒润滑以阻止与片剂铸模粘着。然后将润滑的混合物压制，得到片剂。还可以将本发明化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后直接压制，得到片剂而不进行制粒或干法压制步骤。包含虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡光泽层的透明或不透明的保护层可以存在。可以将染料加入至这些包衣中以能够区分不同的剂量单位。

口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位的形式制备以使给定的量包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶解在含有适合矫味剂的水溶液中制备，而酏剂应用无毒的醇性载体制备。混悬剂可以通过将化合物分散在无毒的载体中来配制。同样可以加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或者其它人工甜味剂等。

如果需要的话，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包囊于微囊中。制剂还可以以释放被延长或延迟的方式例如通过将颗粒物质用聚合物、蜡等包衣或包埋于其中来制备。

还可以以脂质体传递系统的形式例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡来施用式I化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱而形成。

还可以应用单克隆抗体作为偶联有化合物分子的单独载体来递送式I化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物。化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯基酰氨基苯酚、聚羟基乙基天冬酰氨基苯酚或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯多聚赖氨酸。化合物可以进一步与适于实现药物控释的一类可生物降解聚合物偶联，所述聚合物是例如聚乳酸、聚-ε-内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

适于透皮施用的药物制剂可以作为用于与接受者的表皮长时间紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如活性化合物可以从硬膏剂中通过如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)的通用术语中描述的离子电渗疗法进行递送。

适于局部施用的药物化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于治疗眼部或其它外部组织例如口和皮肤而言，制剂优选作为局部软膏剂或乳膏剂应用。在产生软膏剂的制剂的情况中，活性化合物可以与石蜡性或水混溶性乳膏剂基质一起应用。可选择的是，活性化合物可以被配制产生具有水包油型乳膏剂基质或油包水型基质的乳膏剂。

适于局部应用于眼的药物制剂包括其中活性化合物被溶解或混悬在适合的载体、特别是水性溶剂中的滴眼剂。

适于局部应用于口中的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。

其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含粒度例如在20-500微米范围内的粗粉，其以其中采用鼻吸的方式、即通过经鼻道从靠近鼻的含有粉末的容器中迅速吸入进行施用。适于作为含有液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。

适于通过吸入施用的药物制剂包括细颗粒状粉末或雾滴，其可以通过多种类型的含有气雾剂的加压分配器、雾化器或吹入器而产生。

适于阴道施用的药物制剂可以作为阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂施用。

适于非肠道施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，通过这些物质使制剂与所治疗的接受者的血液等渗；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以在单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，并且以冷冻干燥(冻干)的状态贮存，以便只需要在应用前立即加入无菌的载体液体、例如注射用水。按照处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌的粉末、颗粒和片剂来制备。

不言自明，除了以上特别提及的组分外，对于特别类型的制剂而言，制剂还可以包含本领域常见的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。

式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如人或动物的年龄和重量、需要治疗的精确的病症及其严重性、制剂的性质和施用方法，并且最终其由治疗医师或兽医来确定。但是，用于治疗的本发明化合物的有效量通常在0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天的范围内并且特别典型地在1至10mg/kg体重/天的范围内。因此，用于重量为70kg的成年哺乳动物的每天的实际量通常在70至700mg之间，其中该量可以作为单剂量每天施用或者通常以一系列部分剂量(例如2、3、4、5或6份)每天施用，以便总的每日剂量相同。其盐或溶剂化物或者生理功能衍生物的有效量可以被确定为式I化合物本身的有效量的一部分。可以认为，类似的剂量适于治疗以上提及的其它病症。

本发明涉及药物，该药物包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括所有比例的其混合物，以及任选的赋形剂和/或佐剂和至少一种进一步的药物活性化合物。

本发明进一步涉及式I化合物及其可药用衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括所有比例的其混合物在制备用于治疗和/或抗争癌症、肿瘤生长、转移性生长的药物中的用途，其中肿瘤选自鳞状上皮肿瘤、膀胱肿瘤、胃肿瘤、肾肿瘤、头与颈肿瘤、食道肿瘤、颈(cervix)肿瘤、甲状腺肿瘤、肠肿瘤、肝肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃肿瘤、喉肿瘤、肺肿瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌、乳腺癌、血液和免疫系统肿瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病。

进一步的药物活性化合物优选是化学治疗剂，特别是抑制血管发生并由此抑制肿瘤细胞的生长和播散的那些；此处优选VEGF受体抑制剂、包括针对VEGF受体的核酶(robozymes)和反义以及制管张素和内皮生长抑素。

可以与本发明化合物组合应用的抗肿瘤剂的实例通常包括烷基化剂，抗代谢物；表叶毒素(epidophyllotoxin)；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌或铂配位络合物。

抗肿瘤剂优选选自以下种类：蒽环类、长春花药物类、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒核苷类、埃博霉素类(epothilone)、浙皮海绵内酯类(discodermolide)、蝶啶类、diynenes和鬼臼毒素类。

在所述种类中特别优选例如去甲柔红霉素、柔红霉素、氨喋呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤(methopterin)、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷一磷酸、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、腺苷、喷司他丁、红羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、克拉屈滨、6-巯嘌呤、吉西他滨、胞嘧啶阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物、例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、环氧长春碱和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤剂选自雌莫司汀、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺(ifosamide)、美法仑、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿拉伯糖胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白细胞介素。

进一步的药物活性化合物优选是抗生素。优选的抗生素选自放线菌素D、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素、丝裂霉素。

进一步的药物活性化合物优选是酶抑制剂。优选的酶抑制剂选自组蛋白脱乙酰抑制剂(例如辛二酰苯胺异羟肟酸[SAHA])和酪氨酸激酶抑制剂(例如ZD 1839[Iressa])。

进一步的药物活性化合物优选是核输出(export)抑制剂。核输出抑制剂阻止生物聚合物(例如RNA)从细胞核中表达。优选的核输出抑制剂选自callystatin、来普霉素B(leptomycin B)、ratjadone。

进一步的药物活性化合物优选是核输出抑制剂。核输出抑制剂阻止生物聚合物(例如RNA)从细胞核中表达。优选的核输出抑制剂选自callystatin、来普霉素B、ratjadone。

进一步的药物活性化合物优选是免疫抑制剂。优选的免疫抑制剂选自雷帕霉素、CCI-779(Wyeth)、RAD001(Novartis)、AP23573(AriadPharmaceuticals)。

本发明还涉及套盒(药盒)，其包含单独的如下包装：

(a)有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括所有比例的其混合物，

和

(b)有效量的进一步的药物活性化合物。

套盒包含适合的容器，例如盒、单个瓶、袋或安瓿。套盒可以例如包含单独的安瓿，每个安瓿含有有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括所有比例的其混合物以及有效量的溶解或冻干形式的进一步的药物活性化合物。

本发明化合物及其可药用衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括所有比例的其混合物适合作为用于哺乳动物、特别是人的药物活性化合物来制备用于治疗和/或抗争癌症、肿瘤生长、转移性生长、纤维变性、再狭窄、HIV感染、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化和/或用于促进创伤愈合的药物。

因此，本发明涉及式I化合物及其可药用衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括所有比例的其混合物在制备用于治疗和/或抗争癌症、肿瘤生长、转移性生长、纤维变性、再狭窄、HIV感染、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化和/或用于促进创伤愈合的药物中的用途。

特别优选用于治疗疾病的用途，其中疾病是实体瘤。实体瘤优选选自鳞状上皮肿瘤、膀胱肿瘤、胃肿瘤、肾肿瘤、头与颈肿瘤、食道肿瘤、颈肿瘤、甲状腺肿瘤、肠肿瘤、肝肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃肿瘤、喉肿瘤和/或肺肿瘤。

本发明还涉及根据权利要求1的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗实体瘤的药物中的用途，其中将治疗有效量的式I化合物与选自如下的化合物组合施用：1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视黄醇受体调节剂，4)细胞毒剂，5)抗增殖剂，6)异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)进一步的血管发生抑制剂。

实体瘤进一步优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。

进一步优选用于治疗血液和免疫系统肿瘤、优选用于治疗选自急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和/或慢性淋巴细胞白血病的肿瘤的用途。

本化合物还适于与已知的抗癌剂组合。这些已知的抗癌剂包括如下化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂、抗增殖剂、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和进一步的血管发生抑制剂。本化合物特别适于与放射治疗同时施用。与放射治疗组合抑制VEGF的协同作用已经在本领域中有描述(参见WO 00/61186)。

因此，本发明还涉及根据权利要求1的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗实体瘤的药物中的用途，其中将治疗有效量的式I化合物与放射治疗和选自如下的化合物组合施用：1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视黄醇受体调节剂，4)细胞毒剂，5)抗增殖剂，6)异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)进一步的血管发生抑制剂。

“雌激素受体调节剂”指的是干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物而不考虑机制。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基2，2-二甲基-丙酸酯、4，4’-二羟基二苯酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。

“雄激素受体调节剂”指的是干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物而不考虑机制。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺以及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。

“类视黄醇受体调节剂”指的是干扰或抑制类视黄醇与受体结合的化合物而不考虑机制。这类类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺-视黄酸、9-顺-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4’-羟基苯基)维甲酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基-维甲酰胺。

“细胞毒剂”指的是主要通过直接作用于细胞功能而导致细胞死亡或者抑制或干扰细胞减数分裂的化合物，包括烷基化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。

细胞毒剂的实例包括但不限于tirapazimine、sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右旋异环磷酰胺、顺-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100(反式、反式、反式)双-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarisidinyl精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3’-去氨基-3’-吗啉代-13-去氧代-10-羟基去甲柔红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。

微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧基-8’-去长春碱(norvincaleukoblastine)、多西紫杉醇、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、隐藻素(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、无水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。

拓扑异构酶抑制剂是例如托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外亚苄基教酒菌素(chartreusin)、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：b，7]中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI 1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基-氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6，9-双[(2-氨基-乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]-吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。

“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代谢物例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(ocfosfate)、fosteabine氢氧化钠、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉宾(nelzarabine)、2’-脱氧基-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧基胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧基-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油-B-L-甘露庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧基-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。除了在“血管发生抑制剂”下所列的那些外，“抗增殖剂”还包括生长因子的单克隆抗体例如曲妥单抗，以及肿瘤抑制基因例如p53，其可以通过重组病毒介导基因转移进行传递(例如参见美国专利号6,069,134)。

测定TGF-β受体I激酶抑制剂的细胞试验

作为实例，测定了抑制剂消除TGF-β介导的生长抑制的能力。

将肺上皮细胞系Mv1Lu的细胞以规定的细胞密度接种在96孔微量滴定板中，并且在标准条件下培养16小时。随后将培养基用包含0.5％FCS和1ng/mL TGF-β的培养基代替，并且以规定的浓度、通常以具有5倍步骤的稀释系列的形式加入试验物质。溶剂DMSO的浓度恒定于0.5％。48小时后，对细胞进行结晶紫染色。将结晶紫从固定细胞中提取后，通过分光光度法、在550nm处测定吸收。其可以用作定量测定存在的粘附细胞并且由此定量测定在培养过程中细胞的增殖。

测定抑制剂抑制TGF-β促进的作用vermittelten Wirkungen的效能的 体外(酶)试验

作为384孔闪烁板试验进行了激酶试验。

在30℃下，将31.2nM GST-ALK5、439nM GST-SMAD2和3mMATP(含有0.3μCi ³³P-ATP/孔)以不含或含有试验物质(5-10种浓度)的35μL总体积(20mM HEPES、10mM MgCl、5mM MnCl、1mM DTT、0.1％BSA，pH7.4)培养45分钟。应用25μL 200mM EDTA溶液使反应终止，30分钟后在室温下抽吸过滤，并且将孔用100μL 0.9％NaCl溶液洗涤3次。在TopCount中测定放射性。应用RS1计算IC₅₀值。

表1：TGF-β的抑制

化合物编号	IC50[mol/L]
		“A30”	6.3E-08
“A53”	2.4E-07
		“A16”	2.9E-07
“A41”	1.8E-07

上下文中，所有温度以℃表示。在以下实施例中，“常规处理”表示：如果需要的话加入水，如果需要的话将pH值调节至2至10之间，取决于终产物的组成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥并且蒸发，并且将产物通过硅胶色谱法和/或通过结晶进行纯化。在硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。

质谱法(MS)：EI(电子轰击电离)M⁺

FAB(快原子轰击)(M+H)⁺

ESI(电喷雾电离)(M+H)⁺

APCI-MS(大气压化学电离-质谱法)(M+H)⁺。

保留时间Rt[分钟]：通过HPLC进行测定

柱：Chromolith SpeedROD，50×4.6mm²(订单编号1.51450.0001)，来自默克(Merck)公司

梯度：5.0分钟，t＝0分钟，A∶B＝95∶5，t＝4.4分钟：A∶B＝25∶75，t＝4.5分钟至t＝5.0分钟：A∶B＝0∶100

流速：3.00mL/分钟

洗脱剂A：水+0.1％TFA(三氟乙酸)，

洗脱剂B：乙腈+0.08％TFA

波长：220nm

LC-MS条件

具有以下特征的Hewlett Packard HP 1100系列系统：离子源：电喷雾(阳极模式)；扫描：100-1000m/e；碎裂电压：60V；气体温度：300℃，DAD：220nm。

流速：2.4mL/分钟，所用的分流器在DAD后将MS的流速降低为0.75mL/分钟。

柱：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6

溶剂：LiChrosolv级别，来自默克KGaA

溶剂A：H₂O(0.01％TFA)

溶剂B：ACN(0.008％TFA)

梯度：

20％B→100％B：0分钟至2.8分钟

100％B：2.8分钟至3.3分钟

100％B→20％B：3.3分钟至4分钟

在以下实施例中所示的保留时间R_f[分钟]和M+H⁺数据MW是LC-MS测定的测定结果。

实施例1

用于制备其中R²和R³各自表示H的式I化合物的通用反应流程图：

3，6-二氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(“A1”)的制备：

1.1首先，将2.685g丙二腈和4.196g氰基硫代乙酰胺加入至6.0g苯并呋喃-2-甲醛(“E1”)的200mL乙醇溶液中。然后加入203.2μL哌啶，在90℃下，将产生的红色-棕色悬浮液煮沸3小时，随后在室温下搅拌16小时。分离沉淀出的物质(黄色和橙色结晶)，用乙醇和二氯甲烷洗涤并且干燥，得到8.1530g 6-氨基-4-苯并呋喃-2-基-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3，5-二腈和2，6-二氨基-4-苯并呋喃-2-基-2H-噻喃-3，5-二腈的混合物(“1”)，其可以未经纯化而进一步反应。

1.2将1当量氢氧化钾水溶液和320mg 2-氯乙酰胺加入至1.0g按照1.1制备的混合物(“1”)的15mL DMF溶液中。1小时后，再次加入1当量氢氧化钾溶液，并且在室温下将混合物搅拌16小时。分离沉淀物，用水和二氯甲烷洗涤并且干燥，得到192mg 2-(6-氨基-4-苯并呋喃-2-基-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“2”)的白色粉末。

1.3将433mg“2”溶于10mL DMF中，加入483μL 10％氢氧化钾水溶液KOH，并且将混合物在室温下搅拌4小时，在此期间溶液变为深红色。随后加入片冰，此时有橙色沉淀物形成。分离沉淀物，用水洗涤并且干燥，得到325.8mg 3，6-二氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(“A1”)的橙色-红色粉末。

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.85(1H，d)，7.77(1H，d)，7.55(1H，s)，7.5(1H，t)，7.47(2H，br，NH2)，7.42(1H，t)，7.09(2H，br，NH2)，6.19(2H，br，NH2).

类似地，将“E1”进行如下交换，得到以下化合物：

4，5-二甲基呋喃-2-甲醛“A2”，

5-甲基呋喃-2-甲醛“A4”，

5-乙基呋喃-2-甲醛“A5”，

苯并呋喃-2-甲醛“A6”，

5-乙烯基苯并-1，2，5-噻二唑“A7”，

1-甲基-2-乙烯基-1H-吲哚“A8”，

5-甲基-2-乙烯基苯并呋喃“A9”，

苯并噻吩-2-甲醛“A10”，

2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-甲醛“A11”，

苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-甲醛“A12”，

1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛“A13”，

1-甲基-1H-吲唑-3-甲醛“A14”，

咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛“A15”，

苯并噻唑-2-甲醛“A16”，

苯并[b]噻吩-5-甲醛“A17”，

3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛“A18”，

2-甲基-5-苯基呋喃-3-甲醛“A19”，

5-甲基异噁唑-3-甲醛“20”。

实施例2

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(“A30”)的制备：

2.1在惰性气氛下，将8.14g(“2”)加入至3.97g氯化铜(II)和4.96mL亚硝酸异戊酯在470mL干燥乙腈中的溶液中。将产生的悬浮液加热至65℃并且搅拌4小时。将产生的红色-棕色溶液冷却至室温，转移至400mL盐酸(20％，按重量计算)中，并且每次用100mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相浓缩并且转移至冰水中。分离产生的沉淀物，用乙腈和水洗涤并且干燥，得到3.1326g 2-(4-苯并呋喃-2-基-6-氯-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“3”)的沙色粉末。

HPLC含量：95.8％

HPLC-MS：[M+H]369

2.2在室温下，将在2mL乙醇中的200mg 2-(4-苯并呋喃-2-基-6-氯-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“3”)和66μL 1-(3-氨基丙基)-4-甲基-哌嗪(“E2”)搅拌16小时。随后加入66μL1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪和2mL乙醇，并且在室温下进一步继续搅拌12小时。形成沉淀物，将其分离，用乙醇洗涤并且干燥，得到236.1mg 2-{4-苯并呋喃-2-基-3，5-二氰基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]吡啶-2-基硫烷基}乙酰胺(“4”)的淡黄色粉末。

HPLC含量：93.2％

HPLC-MS：[M+H]490

2.3将124mg碳酸钾加入至236mg 2-{4-苯并呋喃-2-基-3，5-二氰基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]吡啶-2-基硫烷基}乙酰胺(“4”)在7mL无水丙酮和7mL无水乙醇的混合物中的悬浮液中，将混合物加热至65℃并且搅拌数小时。随后将混合物历经16小时冷却，分离碳酸钾，并且除去溶剂。将产生的残留物依次用乙醇、二氯甲烷和石油醚(ligroin)洗涤，得到112.6mg 3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(“A30”)的红色粉末。

HPLC含量：95.5％

HPLC-MS：[M+H]490

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.83(1H，d)，7.73(1H，d)，7.67(1H，br，NH)，7.51(1H，d)，7.48(1H，m)，7.40(1H，m)，7.05(2H，br，NH2)，6.15(2H，br，NH2)，3.61(4H，m)，3.35(4H，m)，2.95(3H，s，CH3)，2.05(4H，m)，1.09(2H，m)

类似地，将“E2”进行如下交换，得到以下化合物：

丁胺“A31”，

4-氨基丁胺“A32”，

吗啉“A33”，

4-甲基哌嗪“A34”，

3-氨基丙基哌啶“A35”，

3-吗啉-4-基丙胺“A36”，

4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)哌啶“A37”，

2-(2-羟基乙氧基)乙胺“A38”，

2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺“A39”，

3-羟基吡咯烷“A40”，

2，3-二羟基丙胺“A41”，

(3-羟基环丁基甲基)胺“A42”，

4-乙磺酰基哌嗪“A43”，

(四氢吡喃-4-基甲基)胺“A44”，

(四氢呋喃-2-基甲氧基)乙胺“A45”，

4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁胺“A46”，

6-(4-甲基哌嗪-1-基)己胺“A47”，

2-甲基氨基乙胺“A48”，

4-吡咯烷-1-基哌啶“A49”，

3-咪唑-1-基丙胺“A50”。

实施例3

如果应用呋喃-2-甲醛作为“E1”类似地进行实施例1的步骤1.1和1.2，则得到2-(6-氨基-4-呋喃-2-基-3，5-二氰基-吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“2a”)。随后类似于实施例2的步骤2.1至2.3、在步骤2.2中应用3-吡咯烷-1-基丙胺作为“E2”使“2a”反应。得到3-氨基-5-氰基-4-呋喃-2-基-6-(3-吡咯烷-1-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺“A51”。

HPLC-MS：[M+H]411

实施例4

如果应用4，5-二甲基呋喃-2-甲醛作为“E1”类似地进行实施例1的步骤1.1和1.2，则得到2-(6-氨基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“2b”)。随后类似于实施例2的步骤2.1至2.3、在步骤2.2中应用(甲基哌嗪-1-基)丙胺作为“E2”使“2b”反应。得到3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺“A52”。

HPLC-MS：[M+H]468

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.5(1H，br，NH)，7.0(2H，br，NH2)，6.89(1H，s)，6.3(2H，br，NH2)，3.55(4H，m)，3.3(4H，m)，2.95(3H，s，CH3)，2.35(3H，s，CH3)，2.06(3H，s，CH3)，2.03(4H，m)，1.27(2H，m)类似地，应用“2b”和如下物质得到以下化合物：

4-乙磺酰基哌嗪“A53”，

(2-羟基乙氧基)乙胺“A54”，

(4-氨磺酰基苯基)乙胺“A55”，

3-咪唑-1-基丙胺“A56”，

3-甲基氨基丙胺“A57”，

3-羟基丙胺“A58”，

哌啶-4-基甲胺“A58a”

实施例5

如果应用5-甲基呋喃-2-甲醛作为“E1”类似地进行实施例1的步骤1.1和1.2，则得到2-(6-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“2c”)。随后类似于实施例2的步骤2.1至2.3、在步骤2.2中应用3-咪唑-1-基丙胺作为“E2”使“2c”反应。得到3-氨基-5-氰基-6-(3-咪唑-1-基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺“A59”。

HPLC-MS：[M+H]422

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.65(1H，s)，7.55(1H，t，NH)，7.20(1H，t)，7.04(2H，br，NH2)，6.98(1H，d)，6.90(1H，t)，6.45(1H，m)，6.27(2H，br，NH2)，4.04(2H，m)，3.44(2H，m)，2.43(3H，s，CH3)，2.06(2H，m)类似地，应用“2c”和如下物质得到以下化合物：

3-甲基氨基丙基氨基“A60”，

3-二甲基氨基丙胺“A61”，

4-乙磺酰基哌嗪“A62”，

3-乙磺酰基氨基丙胺“A63”，

3-羟基丙胺“A64”，

3-羟基环丁基甲胺“A65”，

2-氨基甲基环丙烷甲酸甲酯“A66”，

4-羟基丁胺“A67”，

3-甲氧基丙胺“A68”，

2-二甲基氨基乙氧基)丙胺“A69”，

实施例6

类似于实施例2的步骤2.1至2.3，使可通过实施例1的步骤1.1和1.2得到的2-(6-氨基-4-苯并呋喃-2-基-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“2”)反应。在步骤2.2中，将“E2”进行如下交换，得到以下化合物：

3-氨基丙胺“A71”，

3-乙磺酰基氨基丙胺“A72”，

3-羟基丙胺“A73”，

3-甲氧基丙胺“A74”，

3-(2-二甲基氨基乙氧基)丙胺“A75”，

3-(4-二甲基氨基丁氧基)丙胺“A76”，

2-羟基乙胺“A77”，

2-羟基甲基环丙基甲胺“A78”，

顺-2-羟基甲基环丙基甲胺“A79”，

哌啶-4-基甲胺“A80”，

实施例7

如果类似地进行实施例1，则将“E1”进行如下交换，得到以下化合物：

5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲醛“A80”，

苯并[b]噻吩-3-甲醛“A81”。

以下实施例涉及药物：

实施例A：注射小瓶

应用2N盐酸将100g本发明的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并且在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性化合物。

实施例B：栓剂

将20g本发明的活性化合物和100g大豆卵磷脂与1400g可可脂的混合物熔化，倾倒入模具中并且使其冷却。每个栓剂含有20mg活性化合物。

实施例C：溶液剂

溶液剂由在940mL重蒸馏水中的1g本发明的活性化合物、9.38gNaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵制得。将pH调节至6.8，并且将溶液制成1L，并且通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式应用。

实施例D：软膏剂

在无菌条件下，将500mg本发明的活性化合物与99.5g凡士林混合。

实施例E：片剂

将1kg活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制，得到片剂，以这类方式使每个片剂含有10mg活性化合物。

实施例F：锭剂

按照类似于实施例E的方法压制片剂，随后将其以常规方式、用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣进行包衣。

实施例G：胶囊剂

将2kg本发明的活性化合物以常规方式装入硬明胶胶囊中，以这类方式使每粒胶囊含有20mg活性化合物。

实施例H：安瓿剂

将1kg本发明的活性化合物在60L重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干，并且在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性化合物。

Claims (15)

1.式I化合物及其可药用衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括所有比例的其混合物：

其中：

R¹表示Het，

R²、R³各自相互独立地表示H、A、AlkNH₂、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO₂A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet¹、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH₂、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH₂)_nOH、AlkO(CH₂)_mHet¹或AlkAr，其中取代基R²和R³之一≠H，

R²和R³一起还可以是具有1至6个C原子的亚烷基链，其中一个或两个非相邻CH₂基团可以被N和/或O原子代替和/或其中1至6个H原子可以被A、OH、OA、(CH₂)_nHet¹、SO₂A和/或Hal代替，

Alk表示具有1至6个C原子的亚烷基，其中1至4个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，

Cyc表示具有3至7个C原子的环烷基，其中1至4个H原子可以被A、Hal、OH和/或OA代替，

Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环或二环不饱和和/或芳族杂环，其可以被A、Hal和/或Ar单、二或三取代，

Het¹表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，其可以被A、OH、OA、Hal、SO₂A和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，

Ar表示未取代的或者被A、OH、OA、Hal、SO₂NH₂、SO₂NA和/或SO₂NAA’单、二或三取代的苯基，

A、A’各自相互独立地表示具有1-10个C原子的无支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示1、2、3、4，

n表示0、1、2、3、4。

2.根据权利要求1的化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体、包括所有比例的其混合物，

其中：

R²表示H、A、AlkNH₂、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO₂A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet¹、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH₂、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH₂)_nOH、AlkO(CH₂)_mHet¹或AlkAr，并且

R³表示H。

3.根据权利要求1或2、权利要求1至3中一项或多项的化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体、包括所有比例的其混合物，

其中：

R²和R³一起还可以是具有1至5个C原子的亚烷基链，其中一个非相邻CH₂基团可以被N或O原子代替和/或其中1或2个H原子可以被A、OH、OA、(CH₂)_nHet¹和/或SO₂A代替。

4.权利要求1至3中一项或多项的化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体、包括所有比例的其混合物，

其中：

Het表示具有1至3个N、O和/或S原子的单环或二环不饱和和/或芳族杂环，其可以被A、Hal和/或Ar单、二或三取代。

5.根据权利要求1至4中一项或多项的化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体、包括所有比例的其混合物，

其中：

Het¹表示具有1至3个N、O和/或S原子的单环饱和或不饱和杂环，其可以被A、Hal、SO₂A和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代。

6.根据权利要求1至5中一项或多项的化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体、包括所有比例的其混合物，

其中：

Ar表示被SO₂NH₂、SO₂NA或SO₂NAA’单取代的苯基。

7.选自如下的化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体、包括所有比例的其混合物：

3，6-二氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(5-乙基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-4-苯并呋喃-5-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-4-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(5-甲基苯并呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-4-苯并[b]噻吩-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-6-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-4-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯-5-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-4-苯并噻唑-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-4-苯并[b]噻吩-5-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(2-甲基-5-苯基呋喃-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-6-(4-氨基丁基氨基)-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-(2-甲基-5-苯基呋喃-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-吗啉-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-哌啶-1-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-吗啉-4-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(2，3-二羟基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[(3-羟基环丁基甲基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(4-乙磺酰基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)乙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(2-甲基氨基乙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-咪唑-1-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-4-呋喃-2-基-6-(3-吡咯烷-1-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-(4-乙磺酰基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-(3-咪唑-1-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-(3-甲基氨基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-(3-羟基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-[(哌啶-4-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-6-(3-咪唑-1-基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-6-(3-甲基氨基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-6-(3-二甲基氨基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-6-(4-乙磺酰基哌嗪-1-基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-6-(3-乙磺酰基氨基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-6-(3-羟基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-6-[(3-羟基环丁基甲基)氨基]-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

2-{[3-氨基-2-氨基甲酰基-5-氰基-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基氨基]甲基}环丙烷甲酸甲酯，

3-氨基-5-氰基-6-(4-羟基丁基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-6-(3-甲氧基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-5-氰基-6-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)丙基氨基]-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-甲基氨基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-6-(3-氨基丙基氨基)-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-乙磺酰基氨基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-羟基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-甲氧基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[3-(4-二甲基氨基丁氧基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(2-羟基乙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[反式-(2-羟基甲基环丙基甲基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[顺式-(2-羟基甲基环丙基甲基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-5-氰基-4-[5-(4-氟苯基)异噁唑-3-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，

3，6-二氨基-4-苯并[b]噻吩-3-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。

8.制备根据权利要求1至7的式I化合物及其可药用衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：

a)对于制备其中R²、R³＝H的式I化合物，

将式II化合物与式III化合物反应，

其中R¹具有权利要求1中所示的含义，

H₂N-CO-CH₂-Z             III

其中：

Z表示Cl、Br、I或者游离或反应性功能修饰的OH基团，

得到式IV化合物

其中R¹具有权利要求1中所示的含义，

随后将产生的式IV化合物环化，得到式I化合物，

或者

b)对于制备其中两个基团R²、R³中至少一个≠H的式I化合物，

式IV化合物中的游离氨基被Hal代替，

得到式V化合物

其中R¹具有权利要求1中所示的含义，

将式V化合物与式VI化合物反应，

其中R²和R³具有权利要求1中所示的含义，但是两个基团R²、R³中至少一个≠H，

得到式VII化合物，

其中R¹、R²、R³具有权利要求1中所示的含义，但是两个基团R²、R³中至少一个≠H，

随后将产生的式VII化合物环化，得到式I化合物，

和/或

c)将式I的碱或酸转化为其盐之一。

9.药物，该药物包含至少一种根据权利要求1至7中一项或多项的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体、包括所有比例的其混合物，以及任选的赋形剂和/或佐剂。

10.根据权利要求1至7中一项或多项的化合物及其可药用衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括所有比例的其混合物在制备用于治疗和/或抗争癌症、肿瘤生长、转移性生长、纤维变性、再狭窄、HIV感染、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化和/或用于促进创伤愈合的药物中的用途。

11.根据权利要求10的用途，其中肿瘤选自鳞状上皮肿瘤、膀胱肿瘤、胃肿瘤、肾肿瘤、头与颈肿瘤、食道肿瘤、颈肿瘤、甲状腺肿瘤、肠肿瘤、肝肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃肿瘤、喉肿瘤、肺肿瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌、乳腺癌、血液和免疫系统肿瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病。

12.根据权利要求10的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗实体瘤的药物中的用途，其中将治疗有效量的式I化合物与选自如下的化合物组合施用：1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视黄醇受体调节剂，4)细胞毒剂，5)抗增殖剂，6)异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)进一步的血管发生抑制剂。

13.根据权利要求10的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗实体瘤的药物中的用途，其中将治疗有效量的式I化合物与放射治疗和选自如下的化合物组合施用：1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视黄醇受体调节剂，4)细胞毒剂，5)抗增殖剂，6)异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)进一步的血管发生抑制剂。

14.药物，该药物包含至少一种根据权利要求1至7中一项或多项的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括所有比例的其混合物，以及至少一种进一步的药物活性化合物。

15.套盒(药盒)，其包含单独的如下包装：

(a)有效量的根据权利要求1至7中一项或多项的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括所有比例的其混合物，

和

(b)有效量的进一步的药物活性化合物。