CN104220426B - 雌激素受体调节剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了作为雌激素受体调节剂的化合物。还描述了包含本文所述的化合物的药物组合物和药物，以及单独地和与其它化合物联合地使用此类雌激素受体调节剂来治疗雌激素受体介导的或依赖的疾病或状况的方法。

Description

雌激素受体调节剂及其用途
相关申请
本申请要求2012年3月20日提交的、名称为“雌激素受体调节剂及其用途(ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF)”的美国临时专利申请号61/613,442的权益，该临时专利申请通过引用全文并入本文。
技术领域
本文描述了化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况的方法。
背景技术
雌激素受体(“ER”)是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种同种型：ER-α和ER-β。
雌激素和雌激素受体与众多的疾病或状况有关，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其它疾病或状况。
发明内容
在一个方面，本文提出了如下的化合物，该化合物削弱雌激素与雌激素受体的效应和/或降低雌激素受体的浓度，因此可作为药剂用于治疗或预防这样的疾病或病状：其中雌激素和/或雌激素受体的作用与该疾病或病状的病因学或病理学有关，或者导致该疾病或病状的至少一种症状，并且其中雌激素和/或雌激素受体的这样的作用是不期望的。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂化合物。
在一个方面，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物可用于治疗ER-相关的疾病或病状，包括但不限于：与癌症(例如骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)相关的ER-α功能障碍、平滑肌瘤(例如子宫平滑肌瘤)、中枢神经系统(CNS)缺陷(例如酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(例如主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(例如深静脉血栓形成)、免疫及炎症疾病(例如格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化)、感染易感性(例如乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(例如骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症)、神经缺陷(例如阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(例如神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病)和生殖缺陷(例如月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症)。
在一个方面，本文描述了化合物其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和前药。本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物和表1中的化合物)是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物或表1中的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物或表1中的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物或表1中的化合物是雌激素受体拮抗剂以及雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物或表1中的化合物不表现出或表现出最低程度的雌激素受体激动剂活性。在一些实施方案中，在癌症治疗方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物或表1中的化合物提供改善的治疗活性，其特征在于完全的或较持久的肿瘤消退，较低的治疗抗性发生率或发展速度，和/或肿瘤侵袭性的降低。
在一个方面，本文描述了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
R2为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或C3-C6环烷基；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；且
p为0、1或2；
条件是该化合物不是(E)-3-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基噻吩-3-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-环丙基丙烯酰胺；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺；或(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烯酰胺。
对于任何和所有的实施方案，取代基选自所列出的替代基团的子集。例如，在一些实施方案中，R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体。在其它实施方案中，R1为-C(＝O)-Z。在其它一些实施方案中，R1为羧酸生物电子等排体。在一些实施方案中，Z为-OH、-OR9、-NR7R8或-NR7S(＝O)2R9。在一些实施方案中，Z为-OH、-OR9或-NR7R8。在一些实施方案中，Z为-OH或-OR9。在一些实施方案中，Z为–OH。
在一些实施方案中，R1为-C(＝O)-Z、 在其它实施方案中，R1为-C(＝O)-Z、在其它实施方案中，R1为-C(＝O)-Z或
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、Z为-OH、-OR9或-NR7R8；且R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，环B为苯基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；且环C为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一个方面，本文描述了式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R3为H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；且
r为1、2、3或4；
条件是该化合物不是(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环戊基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环己基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-环丙基丙烯酰胺；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺；或(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烯酰胺。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、且Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，r为1。
在一些实施方案中，r为2。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在另一方面，本文描述了式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；且
r为1、2、3或4；
条件是该化合物不是
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-环丙基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺；或
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烯酰胺。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、且Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
其中：
环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；
R1为-C(＝O)-Z、
Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，r为1。
在一些实施方案中，r为2。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
其中，
R1为-C(＝O)-Z、
Z为–OH；
Ra为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CF3；
R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
m为0或1；
p为0或1。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
其中，
R1为-C(＝O)-Z、
Z为–OH；
Ra为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CF3；
R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
m为0或1；
p为0或1。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，Ra为H、F、Cl、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；m为0或1；p为0或1。
在一些实施方案中，Ra为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CF3；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在又另一方面中，本文描述了式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
R2为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或C3-C6环烷基；
R3为H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；且
p为0、1或2。
在另一方面，本文描述了式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R3为H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；且
r为1、2、3或4；
条件是该化合物不是(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烯基)苯基)丙烯酸。
在一些实施方案中，式(V)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(VI)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(VII)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(VIII)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(IX)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，r为1。
在一些实施方案中，r为2。
在另一方面，本文描述了式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环A为8元、9元或10元双环杂芳基；
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
环D为5元杂环或6元杂环；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
各个Rd独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
R3为H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；
q为0、1、2或3；且
r为1、2、3或4；
条件是该化合物不是5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯并[d]噻唑。
在一些实施方案中，环A为喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；环D为
在一些实施方案中， R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，r为1。
在一些实施方案中，r为2。
在又一方面，本文描述了式(XI)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
R3为H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；且
r为1、2、3或4；
条件是该化合物不是(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；或5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯并[d]噻唑。
在一些实施方案中，式(XI)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，r为1。
在一些实施方案中，r为2。
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，式(XI)的化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
R1为-C(＝O)-Z、
Z为–OH；
Ra为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rb为Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CF3；
R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
m为0或1；
p为0或1。
在一些实施方案中，本文所述的化合物包括表1中的化合物，或其药学上可接受的盐。
在整个说明书中，基团及其取代基可以由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
本文公开的化合物是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物对雌激素受体具有高度特异性，并且具有期望的、组织选择性的药理学活性。期望的、组织选择性的药理学活性包括但不限于在乳腺细胞中具有ER拮抗剂活性而在子宫细胞中具有最低程度的ER激动剂活性或没有ER激动剂活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂，其表现出完全的雌激素受体拮抗剂活性，而具有可忽略的或最低的雌激素受体激动剂活性。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有最低的或可忽略的雌激素受体激动剂活性。
在一些实施方案中，本文提出了选自本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的化合物。
还描述了包含治疗有效量的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的非活性成分。在一些实施方案中，该药物组合物被配制为用于静脉内注射、皮下注射、口服给药或局部给药。在一些实施方案中，该药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、悬浮液、溶液、乳剂、软膏或洗剂。
在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗活性剂，该治疗活性剂选自：皮质类固醇、止吐剂、止痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂和芳香酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种方法，其包括向患有雌激素敏感的、雌激素受体介导的或雌激素受体依赖的疾病或状况的人施用本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该人已施用了一种或多种另外的治疗活性剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用除本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种另外的治疗活性剂。
在一些实施方案中，除本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐以外的一种或多种另外的治疗活性剂选自：皮质类固醇、止吐剂、止痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和芳香酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐用来治疗在抗雌激素治疗后疾病有进展的绝经后妇女中的激素受体阳性转移性乳腺癌。在一些实施方案中，化合物用来治疗哺乳动物中乳房或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。
本文所述的药物制剂以多种方式向哺乳动物施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、含服、局部或透皮给药途径。本文描述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
在一些实施方案中，向哺乳动物口服施用本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向哺乳动物全身施用本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向哺乳动物静脉内施用本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向哺乳动物皮下施用本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，向哺乳动物局部施用本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐。在这样的实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐被配制为多种可局部施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、香波、擦洗剂、揉搓剂、涂布剂、药棒、含药绷带、香膏、乳膏或软膏。在一些实施方案中，向哺乳动物的皮肤局部施用该化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，是本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗其中雌激素受体的活性造成疾病或状况的病理和/或症状的疾病、病症或状况。在一个方面，该疾病或状况是任意本文列举的疾病或状况。
在任一上述方面，是进一步的实施方案，其中，将有效量的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身地或局部地施用于哺乳动物。
在任一上述方面，是包括单一施用有效量的化合物的进一步的实施方案，包括以下进一步的实施方案，其中(i)施用一次该化合物；(ii)在一日内多次向哺乳动物施用该化合物；(iii)频繁地施用；或(iv)连续地施用。
在任一上述方面，是包括多次施用有效量的化合物的进一步的实施方案，包括以下进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用该化合物，如在单剂量中；(ii)多次施用之间的时间是每隔6小时；(iii)每隔8小时向哺乳动物施用该化合物；(iv)每隔12小时向哺乳动物施用该化合物；(v)每隔24小时向哺乳动物施用该化合物。在进一步的或可替代的实施方案中，该方法包括休药期，其中暂时中止化合物的施用或暂时减少施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复化合物的施用。在一个实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。
还提供了减少哺乳动物中的ER激活的方法，包括向哺乳动物施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法包括减少哺乳动物的乳腺细胞、卵巢细胞、结肠细胞、前列腺细胞、子宫内膜细胞或子宫细胞中的ER激活。在一些实施方案中，减少哺乳动物中的ER激活的方法包括降低哺乳动物中的雌激素与雌激素受体的结合。在一些实施方案中，减少哺乳动物中的ER激活的方法包括降低哺乳动物中的ER浓度。
在一个方面，是本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况的药物中的用途。在一些实施方案中，该疾病或状况是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌或子宫癌。在一些实施方案中，该疾病或状况是乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌或子宫癌。在一些实施方案中，该疾病或状况在本文中描述。
在一些情况下，本文公开了本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐在治疗或预防雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况中的用途。在一些实施方案中，该疾病或状况在本文中描述。
在任何本文公开的实施方案中，所述哺乳动物是人。
在一些实施方案中，本文提供的化合物用来削弱、降低或消除雌激素受体的活性。
提供了制品，其包括：包装材料；包装材料内的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物或其组合物；和标签，该标签指示出所述化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物或其组合物，或其组合物，用于降低、削弱或消除雌激素受体的效应，或者用于治疗、预防或改善将受益于雌激素受体活性降低或消除的疾病或状况的一种或多种症状。
通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得显而易见。但是，应当理解，尽管说明了具体实施方案，但详细描述和具体实施例仅作为说明给出，因为通过该详细描述，本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员来说将变得显而易见。
发明详述
雌激素受体α(ER-α；NR3A1)和雌激素受体β(ER-β；NR3A2)是类固醇激素受体，它们是大核受体超家族的成员。核受体具有相同的模块结构，该结构至少包括DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)。类固醇激素受体是可溶性的细胞内蛋白质，其作为配体调节的转录因子起作用。脊椎动物含有5种密切相关的类固醇激素受体(雌激素受体、雄激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体、盐皮质激素受体)，它们调节大范围的生殖、代谢和发育活性。通过包括17β-雌二醇和雌酮在内的内源性雌激素的结合来控制ER的活性。
ER-α基因位于6q25.1上并且编码595个氨基酸的蛋白质。ER-β基因位于染色体14q23.3上并且产生530个氨基酸的蛋白质。然而，由于可变剪接和翻译起始位点，这些基因中的每一个可产生多个同种型。除了DNA结合域(称为C域)和配体结合域(E域)以外，这些受体还含有N-末端(A/B)域、连接C域和E域的铰链(D)域以及C-末端延伸(F域)(Gronemeyer和Laudet；Protein Profile 2:1173-1308,1995)。ER-α和ER-β的C域和E域非常保守(分别具有95％和55％的氨基酸同一性)，而A/B、D和F域的保守性较差(低于30％的氨基酸同一性)。两种受体都参与女性生殖道的调节和发育，但是也在中枢神经系统、心血管系统和骨代谢中发挥不同的作用。
类固醇激素受体的配体结合袋深埋在配体结合域内。在结合后，配体变成该域的疏水核心的一部分。因此大部分类固醇激素受体在不存在激素的情况下不稳定，并且为了保持激素结合能力需要陪伴分子如Hsp90的帮助。与Hsp90的相互作用也控制这些受体的核转位。配体结合稳定了受体，并且启动连续的构象变化，该构象变化释放陪伴分子，改变各个受体结构域之间的相互作用并重建允许这些受体转位到核内的蛋白质相互作用表面，结合DNA并参与同染色质重建复合物的相互作用和转录机制。尽管ER能够与Hsp90相互作用，但是激素结合不需要这种相互作用，并且取决于细胞环境，apo-ER既可以是细胞质的，也可以是细胞核的。生物物理学研究表明，是DNA结合而不是配体结合对受体的稳定性作出贡献(Greenfield等人,Biochemistry 40:6646-6652,2001)。
ER能够通过结合到被称为雌激素应答元件(ERE)的特定DNA基序而直接地与DNA相互作用(经典途径)，也可以通过蛋白质-蛋白质相互作用而间接地与DNA相互作用(非经典途径)(Welboren等人,Endocrine-Related Cancer 16:1073-1089,2009)。在非经典途径中，已证明ER栓系到包括SP-1、AP-1和NF-κB在内的其它转录因子上。这些相互作用似乎在ER调节细胞增殖和分化的能力中起关键作用。
两种类型的ER DNA相互作用都可以导致基因激活或抑制，这取决于由各自的ER-ERE复合物募集的转录共调节剂(Klinge,Steroid 65:227-251,2000)。共调节剂的募集主要由两种蛋白质相互作用表面即AF2和AF1来介导。AF2位于ER E-域中，其构象由配体直接调节(Brzozowski等人,Nature 389:753-758,1997)。完全激动剂似乎促进共激活剂的募集，而弱激动剂和拮抗剂则促进协阻遏物的结合。关于AF1对蛋白质的调节知之甚少，但是它可以通过丝氨酸磷酸化来控制(Ward和Weigel,Biofactors 35:528-536,2009)。一个有关的磷酸化位点(S118)似乎在拮抗剂如他莫昔芬的存在下控制ER的转录活性，它在乳腺癌的治疗中起重要作用。完全激动剂似乎将ER阻滞于某些构象，而弱激动剂倾向于使ER在不同构象之间保持平衡，从而允许共调节剂所有组成成分中依赖于细胞的差别以依赖于细胞的方式调节ER的活性(Tamrazi等人,Mol.Endocrinol.17:2593-2602,2003)。ER与DNA的相互作用是动态的，包括但不限于蛋白酶体对ER的降解(Reid等人,Mol Cell 11:695-707,2003)。配体对ER的降解提供了一种具有吸引力的、针对雌激素敏感的和/或对可用的抗激素治疗具有抗性的疾病或状况的治疗策略。
ER信号传导对于包括乳房、排卵和子宫内膜增厚在内的女性生殖器官的发育和保持至关重要。ER信号传导还在骨量、脂类代谢、癌症等中具有作用。大约70％的乳腺癌表达ER-α(ER-α阳性)，并且其生长和存活依赖于雌激素。其它癌症的生长和存活也被认为依赖于ER-α信号传导，例如卵巢癌和子宫内膜癌。ER-α拮抗剂他莫昔芬已经用于治疗绝经前和绝经后妇女中的早期和晚期ER-α阳性乳腺癌。氟维司群(FaslodexTM)，一种基于类固醇的ER拮抗剂，用于治疗尽管用他莫昔芬治疗但仍然进展的妇女中的乳腺癌。甾类和非甾类芳香酶抑制剂也用于治疗人类的癌症。在一些实施方案中，甾类和非甾类芳香酶抑制剂阻断绝经后妇女中由雄烯二酮和睾酮生成雌激素，从而阻断了癌症中的ER依赖性生长。除了这些抗激素剂以外，在有些情况下还用多种其它化疗剂例如蒽环类、铂类、紫杉烷类来治疗进行性的ER阳性乳腺癌。在一些情况下，用单克隆抗体曲妥珠单抗(HerceptinTM)或小分子全-ERB-B抑制剂拉帕替尼治疗具有ERB-B/HER2酪氨酸激酶受体的基因扩增的ER阳性乳腺癌。尽管进行了这一系列抗激素、化学治疗及基于小分子和抗体的靶向治疗，但是许多ER-α阳性乳腺癌妇女仍发展为进行性转移性疾病，因而需要新的疗法。重要的是，对于大多数在现有的抗激素以及其它治疗下仍然进展的ER阳性肿瘤，认为其生长和存活仍然依赖于ER-α。因此，需要在转移性疾病和获得抗性的情况下具有活性的新的ER-α靶向剂。
在一个方面，本文描述了作为选择性雌激素受体调节剂(SERM)的化合物。在特定实施方案中，本文描述的SERM是选择性雌激素受体降解剂(SERD)。在一些实施方案中，在基于细胞的试验中，本文所述的化合物导致稳态ER-α水平的降低(即ER降解)，并且可用于治疗雌激素敏感的疾病或状况和/或已发展了针对抗激素治疗的抗性的疾病或状况。在一些实施方案中，本文公开的化合物使细胞核中的雌激素受体水平最小化。
鉴于ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物可以单独地或与其它调节乳腺癌中其它关键途径的药剂联合地用于乳腺癌的治疗，该其它药剂包括但不限于靶向IGF1R、EGFR、erB-B2和3、PI3K/AKT/mTOR轴、HSP90、PARP或组蛋白脱乙酰酶的药剂。
鉴于ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物可以单独地或与其它用来治疗乳腺癌的药剂联合地用于乳腺癌的治疗，该其它药剂包括但不限于芳香酶抑制剂、蒽环类、铂类、氮芥烷化剂、紫杉烷类。用来治疗乳腺癌的示例性药剂包括但不限于紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、培非司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨、伊沙匹隆以及本文所述的其它药剂。
ER-相关疾病或病状(本文公开的药剂与其在治疗上相关)，包括ER-α功能障碍，也与癌症(骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)、平滑肌瘤(子宫平滑肌瘤)、中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(深静脉血栓形成)、免疫及炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化)、感染易感性(乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症)、神经缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病)和生殖缺陷(月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症相关。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌或肺癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌或肺癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症是激素依赖性癌症。在一些实施方案中，该癌症是雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，该癌症是雌激素敏感的癌症。在一些实施方案中，该癌症对于抗激素治疗具有抗性。在一些实施方案中，该癌症是对于抗激素治疗具有抗性的雌激素敏感的癌症或雌激素受体依赖的癌症。在一些实施方案中，抗激素治疗包括使用至少一种选自他莫昔芬、氟维司群、甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂抗性的药剂进行的治疗。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗在抗雌激素治疗后疾病有进展的绝经后妇女中的激素受体阳性转移性乳腺癌。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中乳房或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。在一些实施方案中，该良性或恶性疾病是乳腺癌。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症，其中该哺乳动物是未经化疗的。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症，其中该哺乳动物正在用至少一种抗癌剂治疗癌症。在一个实施方案中，该癌症是激素难治性癌症。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的子宫内膜异位症。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的平滑肌瘤。在一些实施方案中，该平滑肌瘤是子宫平滑肌瘤、食管平滑肌瘤、皮肤平滑肌瘤或小肠平滑肌瘤。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的纤维瘤(例如子宫纤维瘤)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的热潮红。
化合物
本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是雌激素受体调节剂。在特定实施方案中，本文所述的化合物是雌激素受体降解剂。在特定实施方案中，本文所述的化合物是雌激素受体拮抗剂。在特定实施方案中，本文所述的化合物是没有或具有最低的雌激素受体激动剂活性的雌激素受体降解剂和雌激素受体拮抗剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂和雌激素受体拮抗剂，它们表现出：最低的或无雌激素受体激动；和/或对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌细胞系的抗增殖活性；和/或在体外对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈细胞系的最大抗增殖效力；和/或在人子宫内膜(Ishikawa)细胞系中的最低激动；和/或在人子宫内膜(Ishikawa)细胞系中无激动；和/或在未成熟大鼠子宫试验中在体内的最低激动或无激动；和/或在未成熟大鼠子宫试验中在体内逆转的激动；和/或在体内异种移植试验中或在这些癌症的其它啮齿动物模型中在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌细胞系中的抗肿瘤活性。
在一个方面，本文描述了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
R2为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或C3-C6环烷基；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；且
p为0、1或2；
条件是该化合物不是(E)-3-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基噻吩-3-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-环丙基丙烯酰胺；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺；或(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烯酰胺。
对于任何和所有的实施方案，取代基选自所列出的替代基团的子集。例如，在一些实施方案中，R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体。在其它实施方案中，R1为-C(＝O)-Z。在其它一些实施方案中，R1为羧酸生物电子等排体。在一些实施方案中，Z为-OH、-OR9、-NR7R8或-NR7S(＝O)2R9。在一些实施方案中，Z为-OH、-OR9或-NR7R8。在一些实施方案中，Z为-OH或-OR9。在一些实施方案中，Z为–OH。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，R1为-C(＝O)-Z、 Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、Z为-OH、-OR9或-NR7R8；且R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，环B为苯基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；且环C为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，各个Ra独立地选自H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF3和-CH2OH。在一些实施方案中，各个Ra独立地选自H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3和-CF3。
在一些实施方案中，各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，各个Rc独立地选自H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3和-CF3。
在一些实施方案中，m为0、1、2或3。在一些实施方案中，m为0、1或2。在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。
在一些实施方案中，n为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为0、1或2。
在一些实施方案中，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。
在一个方面，本文描述了式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R3为H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；且
r为1、2、3或4；
条件是该化合物不是(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环戊基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环己基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-环丙基丙烯酰胺；(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺；或(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烯酰胺。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，R1为-C(＝O)-Z、 且Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、且Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，r为1。
在一些实施方案中，r为2。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，R3为H、F、Cl、-CN、-CH3或-CF3。
在另一方面，本文描述了式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；且
r为1、2、3或4；
条件是该化合物不是
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-环丙基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺；或
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烯酰胺。
在另一方面，本文描述了式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z、含有至少一个N原子的5元单环杂环或含有至少一个N原子的6元单环杂环；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；且
r为1、2、3或4；
条件是该化合物不是
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-环丙基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺；
或
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烯酰胺。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，R1为-C(＝O)-Z、 且Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、且Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
其中：
环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；
R1为-C(＝O)-Z、
Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，r为1。
在一些实施方案中，r为2。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
其中，
R1为-C(＝O)-Z、
Z为–OH；
Ra为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CF3；
R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
m为0或1；
p为0或1。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
其中，
R1为-C(＝O)-Z、
Z为–OH；
Ra为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rb为Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CF3；
R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
m为0或1；
p为0或1。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
其中，
R1为-C(＝O)-Z、
Z为–OH；
Ra为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CF3；
R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
m为0或1；
p为0或1。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
其中，
R1为-C(＝O)-Z、
Z为–OH；
Ra为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rb为Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CF3；
R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
m为0或1；
p为0或1。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，Ra为H、F、Cl、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；m为0或1；p为0或1。
在一些实施方案中，Ra为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH2CH3、-OCH3、-CH3或-CF3；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在又一方面中，本文描述了式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
R2为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或C3-C6环烷基；
R3为H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；且
p为0、1或2。
在另一方面，本文描述了式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R3为H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；且
r为1、2、3或4；
条件是该化合物不是(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烯基)苯基)丙烯酸。
在一些实施方案中，式(V)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(VI)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(VII)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(VIII)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(IX)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环B为苯基。
在一些实施方案中，环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环C为苯基。
在一些实施方案中，R1为-C(＝O)-Z、 Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，r为1。
在一些实施方案中，r为2。
在另一方面，本文描述了式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环A为8元、9元或10元双环杂芳基；
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
环D为5元杂环或6元杂环；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
各个Rd独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
R3为H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；
q为0、1、2或3；且
r为1、2、3或4；
条件是该化合物不是5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯并[d]噻唑。
在一些实施方案中，环A为喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中， 在一些实施方案中，
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环B为苯基。在一些实施方案中，环B为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。在一些实施方案中，环B为噻吩基。在一些实施方案中，环B为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环C为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环C为苯基。
在一些实施方案中，环D为在环中包含1-4个N原子的5元杂环或6元杂环。在一些实施方案中，环D为在环中包含1-4个N原子的5元杂环。在一些实施方案中，环D为在环中包含1-3个N原子的6元杂环。在一些实施方案中，环D为在环中包含1-3个N原子的6元杂芳基。
在一些实施方案中，环D为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环D为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环D为吡啶基。在一些实施方案中，环D为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。
在一些实施方案中，环D为
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，Rd为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，Rd为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，r为1或2。在一些实施方案中，r为1。在一些实施方案中，r为2。在一些实施方案中，r为3。在一些实施方案中，r为4。
在一些实施方案中，q为0、1、2或3。在一些实施方案中，q为0、1或2。在一些实施方案中，q为0或1。
在又一方面，本文描述了式(XI)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
环B为苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或8元、9元或10元双环杂芳基；
环C为苯基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基；
R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体；
Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或–NR7OR9；
R3为H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
各个Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
各个Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或卤素；
R6为H、C1-C4烷基或卤素；
R7为H或C1-C6烷基；
各个R8独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的苄基；
各个R9独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；且
r为1、2、3或4；
条件是该化合物不是(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(3-氯吡啶-4-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；或5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯并[d]噻唑。
在一些实施方案中，式(XI)的化合物具有以下任一种结构：
在一些实施方案中，r为1。
在一些实施方案中，r为2。
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环C为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；R1为-C(＝O)-Z、Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；且R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，Rb不是H。在一些实施方案中，Rb不是F。在一些实施方案中，Rb不是H或F。
在一些实施方案中，R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，R4不是H。
在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R6为H。在一些实施方案中，R5为H；且R6为H。
在一些实施方案中，式(XI)的化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
R1为-C(＝O)-Z、
Z为–OH；
Ra为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rb为Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
Rc为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CF3；
R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
m为0或1；
p为0或1。
本文考虑到以上针对各个变量所述的基团的任意组合。在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，本文描述了表1中的化合物，或其药学上可接受的盐：
表1.
在一些实施方案中，提供了治疗哺乳动物中雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病状的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病状选自癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。在一些实施方案中，雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病状选自骨癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、子宫内膜异位症和不育症。在一些实施方案中，该方法进一步包括向哺乳动物施用放射治疗。在某些实施方案中，在手术之前或之后施用该方法的化合物。在某些实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用至少一种另外的抗癌剂。
在一些实施方案中，提供了治疗哺乳动物中的癌症的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是激素依赖性癌症。在某些实施方案中，所述癌症是雌激素受体依赖性癌症。在某些实施方案中，所述癌症是雌激素敏感的癌症。在某些实施方案中，所述癌症对抗激素治疗具有抗性。在某些实施方案中，所述癌症是对抗激素治疗具有抗性的雌激素敏感的癌症或雌激素受体依赖的癌症。在一些实施方案中，抗激素治疗包括使用至少一种选自他莫昔芬、氟维司群、甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂的药剂进行的治疗。在一些实施方案中，该方法进一步包括向哺乳动物施用放射治疗。在某些实施方案中，在手术之前或之后施用该方法的化合物。在某些实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用至少一种另外的抗癌剂。
在一些实施方案中，提供了治疗在抗雌激素治疗后疾病有进展的绝经后妇女中的激素受体阳性转移性乳腺癌的方法，包括向该妇女施用本文所述的雌激素受体降解化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括向哺乳动物施用放射治疗。在某些实施方案中，在手术之前或之后施用该方法的化合物。在某些实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用至少一种另外的抗癌剂。
在一些实施方案中，提供了治疗哺乳动物中乳房或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病的方法，包括向哺乳动物施用有效量的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述良性或恶性疾病是乳腺癌。在一些实施方案中，该方法进一步包括向哺乳动物施用放射治疗。在某些实施方案中，在手术之前或之后施用该方法的化合物。在某些实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用至少一种另外的抗癌剂。
在一些实施方案中，这些方法进一步包括向哺乳动物施用至少一种另外的治疗剂，该治疗剂选自阿比特龙；阿巴瑞克；阿霉素；放线菌素；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；阿仑珠单抗；别嘌呤醇；阿利维A酸；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；氨基酮戊酸；氨磷汀；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；阿瑞匹坦；三氧化二砷；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；盐酸苯达莫司汀；苯佐替派；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；博来霉素；硫酸博来霉素；硼替佐米；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素c；卡芦睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；卡培他滨；西地芬戈；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；达沙替尼；盐酸柔红霉素；更生霉素；达促红素α；地西他滨；地加瑞克；地尼白介素；右奥马铂；盐酸右丙亚胺；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；艾曲泊帕乙醇胺；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；促红素α；厄布洛唑；盐酸厄洛替尼；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；依维莫司；依西美坦；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；盐酸吉西他滨；吉西他滨–顺铂；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；咪喹莫特；白细胞介素Il((包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸伊立替康；伊沙匹隆；醋酸兰瑞肽；拉帕替尼；来那度胺；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；亚叶酸钙；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；脂质体阿糖胞苷；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；甲氧沙林；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素C；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；苯丙酸诺龙；奈拉滨；尼洛替尼；诺考达唑；诺非单抗；诺加霉素；奥法木单抗；奥普瑞白介素；奥马铂；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；帕利夫明；盐酸帕洛诺司琼；帕玛二磷酸；培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；帕尼单抗；盐酸帕唑帕尼；培美曲塞二钠；普乐沙福；普拉曲沙；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；奎纳克林；盐酸雷洛昔芬；拉布立酶；重组HPV二价疫苗；重组HPV四价疫苗；利波腺苷；罗谷亚胺；利妥昔单抗；罗米地新；罗米司亭；沙芬戈；盐酸沙芬戈；沙格司亭；司莫司汀；辛曲秦；sipuleucel-T；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；苹果酸舒尼替尼；他利霉素；柠檬酸他莫昔芬；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫唑胺；替莫泊芬；坦罗莫司；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；沙利度胺；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；盐酸拓扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗；托西莫单抗和I131碘托西莫单抗；曲妥珠单抗；醋酸曲托龙；维甲酸；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替哌；戊柔比星；伐普肽；维替泊芬；长春碱；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏林司他；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；唑来膦酸；和盐酸佐柔比星。
化合物的合成
本文所述的化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文描述的方法进行合成。另外，本文所述的溶剂、温度和其它反应条件可以变化。
用于合成本文所述的化合物的起始材料是合成的或者从例如但不限于Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等商业来源获得的。本文所述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物使用本文描述的或另外已知的技术和材料合成，包括在March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY第4版.,A卷和B卷(Plenum 2000,2001)以及Green和Wuts,PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版,(Wiley 1999)中记载的那些技术和材料。制备化合物的一般方法任选地利用适当的试剂和条件进行修改，以便引入在本文提供的通式中所见的各种部分。
在一些实施方案中，本文所述的示例性化合物如以下流程所概述地制备。
在一些实施方案中，如流程1所概述地制备3-氟吲唑。
在一些实施方案中，在加热下，合适的结构1的2-甲基苯胺化合物(其中X为卤素如溴或碘)与乙酸酐在例如但不限于甲苯的合适的溶剂中反应。在一些实施方案中，将反应加热至约80-85℃的内部温度。然后在约80-90℃的温度下向反应混合物中加入亚硝酸异戊酯，得到结构2的吲唑。然后在合适的溶剂中用合适的碱处理结构2的吲唑，得到结构3的1H-吲唑。在一些实施方案中，合适的碱为碳酸钾。在一些实施方案中，合适的溶剂为甲醇。
在其它一些实施方案中，在合适的溶剂中用亚硝酸钠处理合适的结构1的2-甲基苯胺化合物，得到结构3的1H-吲唑。在一些实施方案中，合适的溶剂为乙酸。
在一些实施方案中，在合适的溶剂中用氟化剂处理结构3的1H-吲唑，得到结构4的3-氟吲唑。在一些实施方案中，该反应在例如但不限于氮气氛的惰性气氛下进行。在一些实施方案中，对该反应进行加热。在一些实施方案中，将反应加热至约60-80℃。在一些实施方案中，氟化剂为Selectfluor。在一些实施方案中，合适的溶剂为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。在其它一些实施方案中，合适的溶剂为乙腈和乙酸。
在一些实施方案中，如用于制备本文公开的化合物的流程2所概述地加工合适的吲唑化合物。
在一些实施方案中，用保护基保护结构5的吲唑化合物(其中X为卤素如溴或碘)的带有酸性质子的氮提供了结构6的吲唑化合物。在一些实施方案中，保护基是四氢吡喃(THP)。在一些实施方案中，氮保护条件需要二氢吡喃(DHP)、有机酸和合适的溶剂。在一些实施方案中，有机酸是对甲苯磺酸(p-TsOH)或对甲苯磺酸吡啶(PPTS)，并且合适的溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，该反应在室温下进行。用于保护起始材料的氮的其它条件是已知的，且包括保护基团，例如但不限于甲氧基甲基醚(MOM)、叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基(Ac)或三苯基甲基(三苯甲基)。对适用于创建保护基和去除它们的技术的详细描述，在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,NewYork,NY,1999和Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中描述，其公开内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，将流程2中的吲唑替换为类似的氮杂吲唑、苯并噻唑、苯并三唑、异吲哚啉酮、苯并噁唑酮或咪唑并吡啶。
在一些实施方案中，结构6的吲唑化合物(其中X为卤素或其它合适的离去基团)与炔基-三甲基硅烷或末端炔在Sonogashira反应条件下偶合，得到结构8的吲唑化合物。在一些实施方案中，Sonogashira偶合包括在升高的温度下在合适的溶剂中使用碱、钯催化剂和铜的卤盐。在一些实施方案中，用于该反应的合适的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、吡咯烷、氟化铯或四丁基氟化铵(TBAF)。在一些实施方案中，用于该反应的合适的钯催化剂包括但不限于Pd(OAc)2与dppf、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物或PPh3；Pd(PPh3)4；或PdCl2(PPh3)2。在一些实施方案中，用于该反应的合适的铜的卤盐包括但不限于碘化铜。在一些实施方案中，用于该反应的合适的溶剂包括但不限于二甲基乙酰胺、四氢呋喃、三乙胺或吡咯烷。在一些实施方案中，用于该反应的合适的升高的温度包括但不限于约50-120℃。在一些实施方案中，炔基-三甲基硅烷与结构6的吲唑化合物的偶合包括使用Pd(OAc)2、dppf、CuI、Cs2CO3和二甲基乙酰胺，同时加热至约80-90℃。在一些实施方案中，末端炔与结构6的吲唑化合物的偶合包括使用Pd(PPh3)2Cl2、CuI和三乙胺，该反应在升高的温度(例如约80-120℃)下进行。在其它一些实施方案中，当X为碘时，炔基-三甲基硅烷与结构6的吲唑化合物的偶合包括使用TBAF、CuI、Pd(PPh3)4和四氢呋喃，任选地加热至约50℃。在其它一些实施方案中，当X为溴时，炔基-三甲基硅烷与结构6的吲唑化合物的偶合包括使用TBAF、CuI、Pd(PPh3)4、四氢呋喃和共溶剂(三乙胺或吡咯烷)，同时加热至约80-120℃。
在其它一些实施方案中，结构6的吲唑化合物(其中X为卤素或其它合适的离去基团)在Sonagashira反应条件下与受保护的乙炔(例如三甲基甲硅烷基乙炔)反应，从而得到结构7的吲唑化合物。在一些实施方案中，Sonagashira偶合反应条件包括使用钯催化剂和卤化铜盐。在一些实施方案中，Sonagashira反应条件为使用Pd(Ph3P)2Cl2、CuI和三乙胺。在一个实施方案中，该反应在约80℃下进行。其它合适的反应条件在Rafael Chinchilla和Carmen Nájera(2007).Chem.Rev.107(3):874–922中描述。
在合适的反应条件下除去结构7的吲唑化合物的甲硅烷基保护基，从而得到结构9的吲唑化合物。在一些实施方案中，用含有碳酸钾(K2CO3)的甲醇去除甲硅烷基保护基。在其它实施方案中，用含有四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃去除甲硅烷基保护基。
在一些实施方案中，在碱性条件下使结构9的吲唑化合物与R2-X反应从而制备结构8的吲唑化合物。在这些情况下，R2是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基或C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基或C3-C6环烷基等等，且X是合适的离去基团。在一些实施方案中，通过其它合适的条件来安装R2部分(例如卤素、CN、NO2、-SR9、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NHS(＝O)2R10)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物如流程3所概述地制备。
在一些实施方案中，结构8的吲唑化合物、结构10的芳基碘和结构11的芳基硼酸然后在合适的反应条件下偶合在一起，得到结构12的化合物。在一些实施方案中，将结构8的吲唑化合物替换为类似的氮杂吲唑、苯并噻唑、苯并三唑、异吲哚啉酮、苯并噁唑酮或咪唑并吡啶。在一些实施方案中，将结构10的芳基碘替换为类似的吡啶、噻吩或嘧啶化合物。在一些实施方案中，将结构11的芳基硼酸替换为类似的吡啶、嘧啶或吡嗪化合物。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用有机金属试剂。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用钯催化剂。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用二甲基甲酰胺/水中的Pd(PhCN)2Cl2、K2CO3。其它合适的反应条件包括在Chengxiang Zhou和Richard C.Larock，Journal of Organic Chemistry,2005,70,3765-3777；Chengxiang Zhou、DanielE.Emrich和Richard C.Larock Organic Letters2003,1579-1582；Tsutomu Konno,Ken-ichi Taku,Takashi Ishihara,Journal of Fluorine Chemistry 127(2006)966–972中描述的那些反应条件。
然后在合适的反应条件下去除结构12的化合物的保护基，从而得到结构13的化合物。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用酸。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用盐酸和乙醇，且反应在约70℃下进行。在一些实施方案中，合适的反应条件包括在约50-80℃下使用在二氧杂环己烷中的盐酸。在一些实施方案中，合适的反应条件包括在室温下使用在二氯甲烷中的三氟乙酸。在一些实施方案中，当结构12的化合物的R9为叔丁基时，在前述的某些酸性条件下(即，在二氧杂环己烷中的盐酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸)对结构12的化合物的处理得到结构14的化合物。
结构13化合物的酯基团的水解生成了结构14的羧酸化合物。在一些实施方案中，水解反应包括在四氢呋喃和乙醇的混合物中使用氢氧化锂。其它水解反应条件是已知的。
在一些实施方案中，本文公开的化合物如流程4所概述地制备。
在一些实施方案中，在合适的反应条件下使结构15的吲唑化合物与结构16的芳基卤和结构17的硼酸反应，从而得到结构18的化合物。在一些实施方案中，将结构15的吲唑化合物替换为类似的氮杂吲唑、苯并噻唑、苯并三唑、异吲哚啉酮、苯并噁唑酮或咪唑并吡啶。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用有机金属试剂。在一些实施方案中，合适的有机金属试剂是钯催化剂。然后在合适的反应条件下使结构18的化合物的醛转化成烯烃，从而得到结构19的化合物。合适的反应条件包括Horner-Wadsworth-Emmons烯化反应或Wittig烯化反应条件。
或者，在合适的催化剂和合适的溶剂的存在下使结构15的化合物与硼烷基化试剂(borylating agent)反应从而得到结构20的化合物。在一些实施方案中，合适的催化剂是有机金属催化剂。在一些实施方案中，合适的催化剂是铂催化剂。在一些实施方案中，合适的催化剂是(η2-C2H4)Pt(PPh3)2或Pt(PPh3)4。其它铂催化剂是已知的。在一些实施方案中，在一些实施方案中，硼烷基化试剂为双(频哪醇合)二硼或双(新戊二醇合)二硼。合适的溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲苯和二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，该反应在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，该反应在氮气下进行。在一些实施方案中，将该反应加热，例如，加热至约80-120℃。
然后用结构20的化合物和结构21的芳基卤进行Suzuki交叉偶合以得到结构22的化合物。在一些实施方案中，将结构21的芳基卤替换为类似的吡啶、吡嗪或嘧啶化合物。在一些实施方案中，Suzuki交叉偶合包括在任选加热下使用合适的催化剂、合适的碱和合适的溶剂。在一些实施方案中，合适的催化剂是钯催化剂。合适的钯催化剂包括但不限于PdCl2(PPh3)2和PdCl2(dppf)。在一些实施方案中，合适的碱是无机碱或有机碱。合适的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠。合适的溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。在一些实施方案中，该反应在在惰性气氛下，例如在氮气下进行。在一些实施方案中，该反应在室温下进行。或者，该反应在约40-50℃下进行。其它Suzuki反应条件是已知的。
然后在结构22的化合物与结构23的芳基卤之间进行后续Suzuki交叉偶合，得到结构18的化合物。在一些实施方案中，将结构23的芳基卤替换为类似的噻吩、吡啶、吡嗪或嘧啶化合物。在一些实施方案中，这种后续Suzuki交叉偶合包括在加热下使用合适的催化剂、合适的碱和合适的溶剂。用于该后续Suzuki交叉偶合反应的合适的试剂包括但不限于针对结构20的化合物与结构21的芳基卤之间的Suzuki交叉偶合所描述的那些试剂。在一些实施方案中，该后续Suzuki交叉偶合在升高的温度下，例如在约80-120℃下进行。其它Suzuki反应条件是已知的。
或者，结构22的化合物在合适的反应条件下转化为烯烃，以得到结构25的化合物。在又一种替代程序中，用结构20的化合物和结构24的芳基卤进行Suzuki交叉偶合，得到结构25的化合物。在一些实施方案中，将结构24的芳基卤替换为类似的吡啶、嘧啶或吡嗪化合物。用于该Suzuki反应的合适的反应条件包括但不限于针对结构20和21的化合物偶合生成结构22的化合物所述的那些条件。然后在结构25的化合物与结构26的芳基卤之间进行后续Suzuki交叉偶合，得到结构19的化合物。用于该后续Suzuki反应的合适的反应条件包括但不限于针对结构22和23的化合物偶合生成结构18的化合物所述的那些条件。
尽管流程1、2、3和4描述了吲唑化合物的合成，但可使用其它杂芳基和环代替吲唑，例如但不限于氮杂吲唑、苯并噻唑、苯并三唑、异吲哚啉酮、苯并噁唑酮、咪唑并吡啶。在一些实施方案中，可将任一苯基替换为合适的杂芳基，例如但不限于吡啶、噻吩、嘧啶和吡嗪。
在一些情况下，为了制备结构19的化合物(其中OR9为NHOH、NR7R8、NR7S(＝O)R8、NR7S(＝O)2R8或NHC(O)R8)，将结构19的化合物的酯基转化成其它基团。在一些实施方案中，如流程5中所概述的，将本文所述化合物的丙烯酸基团加工为丙烯酰胺基团。
在一些实施方案中，在合适的偶合条件下使结构27的丙烯酸化合物与合适的含氨基化合物反应以形成结构28的丙烯酰胺化合物。在一些实施方案中，合适的偶合条件包括在室温下使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、二甲基氨基吡啶和四氢呋喃。在一些实施方案中，合适的偶合条件包括在室温下使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、三乙胺和二氯甲烷或二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，合适的偶合条件包括在室温下使用1,1'-羰基二咪唑(CDI)、四氢呋喃和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在一些实施方案中，使用催化量的二甲基甲酰胺，在室温下使结构27的丙烯酸化合物与草酰氯在合适的溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)中反应，以形成相应的酰基氯。在一些实施方案中，酰基氯与R7R8NH、二氧杂环己烷中的三乙胺或二氯甲烷在0℃下反应，得到结构28的丙烯酰胺化合物。在一些实施方案中，酰基氯与R7R8NH和碳酸钾在四氢呋喃/水中反应，以得到结构28的丙烯酰胺化合物。在一些实施方案中，酰基氯与R7R8NH和氢化钠在二甲基甲酰胺中反应以得到结构28的丙烯酰胺化合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物包括羧酸生物电子等排体。在一些实施方案中，羧酸生物电子等排体如流程6所概述地制备。
在一些实施方案中，如流程1至4对于丙烯酸化合物所概述地制备结构29的丙烯腈化合物。在一些实施方案中，在75℃下用盐酸羟胺、三乙胺和二甲基亚砜处理结构29的丙烯腈化合物大约24小时以得到结构30的化合物。或者，用羟胺和乙醇水溶液处理结构29的丙烯腈化合物并且使反应回流大约16小时，从而得到结构30的化合物。在一些实施方案中，在0℃下用氯甲酸-2-乙基己酯处理结构30的化合物大约1小时，然后在130℃下用二甲苯处理大约2小时，从而得到结构31的化合物。在备选的实施方案中，在室温下用CDI、DBU和四氢呋喃处理结构30的化合物大约16小时，从而得到结构31的化合物。在一些实施方案中，在室温下用1,1'-硫羰基二咪唑(TCDI)和四氢呋喃处理结构30的化合物大约1小时，然后在室温下用BF3醚合物处理大约1小时，从而得到结构33的化合物。在一些实施方案中，用乙酸乙酯中的三乙胺和甲酸处理结构30的化合物，随后加入丙基膦酸酐并加热至约80℃，从而得到结构34的化合物。在一些实施方案中，在回流下用TMSN3、Bu2Sn(O)和甲苯处理结构29的丙烯腈化合物，从而得到结构32的四唑。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有结构37的通式，并且如流程7所概述地制备(其中环D表示芳基或杂芳基环，且Rd为任选的取代基)。
在一些实施方案中，利用Heck反应条件由结构35的化合物和结构36的芳基卤或杂芳基卤(其中X为卤素)制备结构37的化合物。在一个非限制性的实施方案中，将结构35的化合物、结构36的芳基卤或杂芳基卤、钯催化剂、膦配体和合适的碱在合适的溶剂中的混合物加热到合适的温度，以得到结构37的化合物。例如，在一些实施方案中，将结构35的化合物、结构36的芳基卤或杂芳基卤、乙酸钯、Trixiephos和二乙基异丙胺在乙腈中的混合物加热至约80℃至少12小时(即过夜)，以得到结构37的化合物。其它Heck反应条件是已知的，并且可以用来由结构35和36的化合物制备结构37的化合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物包括R4取代基，其中R4为-OR9，且R9为取代或未取代的芳基或杂芳基。在这样的情况下，如流程8所概述地引入-OR9取代基(其中环E代表芳基或杂芳基，且R101为任选的取代基)。
在一些实施方案中，利用SNAr反应由结构38的化合物(其中X为卤素)和结构39的化合物(其中Y为卤素如F、Cl或Br)形成结构40的醚化合物。在一些实施方案中，SNAr反应包括在任选加热的情况下在合适的溶剂中使用合适的碱。例如，在一些实施方案中，SNAr反应包括在大约70-140℃加热的情况下，在四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中使用碳酸钾或碳酸铯。然后如流程1-4所述将结构40的化合物加工为结构41的化合物。
在一个方面，如实施例中所概述地合成本文所述的化合物。
在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
化合物的其它形式
在一个方面，当本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)具有一个或多个立构中心时，各个立构中心独立地以R或S构型存在。本文提供的化合物包括所有非对映异构、对映异构、阻转异构体和差向异构形式，及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式、反式、同式、逆式、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其适当的混合物。
如果需要的话，通过例如立体选择性合成和/或经手性层析柱分离立体异构体等方法获得立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体，并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物的共价非对映异构衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。在其它实施方案中，通过层析法，或者通过形成非对映异构的盐并通过重结晶或层析法或其任意组合来分离，进行立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，通过立体选择性合成获得立体异构体。
在某些实施方案中，本文提供的化合物作为阻转异构体存在。阻转异构体是指由绕单键的受阻旋转导致的立体异构体，在单键处对旋转的空间应变障碍使得构象异构体分离。阻转异构体表现出轴向的手性。阻转异构体的分离是可能的。在一些实施方案中，通过手性拆分方法例如选择性结晶来分离阻转异构体是可能的。阻转异构体任选地通过NMR或其它合适的表征手段来表征。
例如，具有结构的化合物的阻转异构体包括：
本文所述的方法和组合物包括无定形形式和晶体形式(也称作多晶型物)的使用。一方面，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。同样地，这些化合物的具有同类型活性的活性代谢物也包括在本公开内容的范围中。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化物的形式存在，也可以以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化物的形式存在。本文提供的化合物的溶剂化物形式也被认为在本文中公开。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备为前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更易于施用。例如，它们通过口服施用是可生物利用的，而母体则不是。进一步或备选地，前药还在药物组合物中具有比母体药物改善的溶解性。在一些实施方案中，前药的设计提高了有效的水溶性。前药的一个非限制性的实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用，但是随后代谢水解，以提供活性实体。前药的一个进一步的实例是键合在酸性基团上的短肽(聚氨基酸)，该肽在此基团处代谢，暴露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用后，前药以化学方式转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，通过一个或多个步骤或过程，前药经酶代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述的化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸偶联物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.编,Elseview,1985和Method inEnzymology,Widder,K.等人编；Academic,1985,第42卷,309-396页；Bundgaard,H.“Designand Application of Prodrugs”,A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编,1991,第5章,113-191页；和Bundgaard,H.,AdvancedDrug Delivery Review,1992,8,1-38,其中每一个均通过引用并入本文。在一些实施方案中，利用本文公开的化合物中的羟基形成前药，其中该羟基并入酰氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等。在一些实施方案中，利用羧基提供酯或酰胺(即前药)，后者然后在体内代谢，从而提供羧酸基。在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备为烷基酯前药。
本文所述的化合物的前药形式包括在权利要求的范围内，其中前药在体内代谢，生成如本文所述的本文所述化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)。在某些情况下，一些本文所述的化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)的芳环部分上的位点对多种代谢反应敏感。在芳环结构上引入适当的取代基将降低、最小化或消除此代谢途径。在特定实施方案中，仅作为示例，用于降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的合适的取代基是卤素、氘或烷基。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物是同位素(例如放射性同位素)标记的或通过另一种其它手段标记的，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了以下事实以外，它们与本文提出的各种通式和结构中所述的那些化合物是相同的：一个或多个原子被替换成其原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子。可以引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。在一个方面，同位素标记的本文所述的化合物，例如引入了放射性同位素例如3H和14C的化合物，在药物和/或底物组织分布试验中是有用的。在一个方面，用同位素例如氘替换提供了由更高的代谢稳定性所带来的一定的治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少。
在另外的或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向需要的生物施用后代谢，产生代谢物，该代谢物然后用来产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文使用的“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，例如载体或稀释剂，即，该材料向受试者施用不会引起不希望的生物效应或不以有害的方式与含有它的组合物中的任何成分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物不引起显著刺激，并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物的制剂。在一些实施方案中，通过将本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)与酸反应而获得药学上可接受的盐。也通过将本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)与碱反应以生成盐而获得药学上可接受的盐。
本文所述的化合物任选地形成为和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，它是通过将化合物的游离碱形式与药学上可接受的酸反应而形成的，所述酸包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被置换成金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠或钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子时形成的盐。在一些情况下，本文所述的化合物与例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺的有机碱配位。在其它情况下，本文所述的化合物与例如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为赖氨酸盐、钠盐或其它合适的氨基酸盐。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为N-甲基葡糖胺盐。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为盐酸盐。
在一些实施方案中，本文提供了表1中所述的化合物的药学上可接受的盐。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者，当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化物和溶剂化物的形式存在。
本文所述的方法和制剂包括使用具有相同类型活性的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)的N-氧化物(如果合适的话)、晶体形式(也称作多晶型物)或药学上可接受的盐，以及活性代谢物。
某些术语
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。必须指出，除非上下文另外明确指示，本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括其复数形式。除非另外指出，使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。在本申请中，除非另有说明，使用“或”或“和”意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题仅仅是为了组织化的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基是支链的或直链的。在一些实施方案中，“烷基”具有1-6个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围例如“1-6”是指给定范围中的每个整数；例如，“1-6个碳原子”表示烷基包括由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等……直到且包括6个碳原子组成的部分，虽然本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的存在)。在一个方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“氘代烷基”是指其中烷基的1个或多个氢原子被氘取代的烷基。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR2，其中R是指烯基的剩余部分，其可以是相同或不同的。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3和-C(CH3)＝CHCH3。取决于结构，烯基可以是单价基团或双价基团(即亚烯基)。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳叁键的一类烷基。在一个实施方案中，炔基具有式-C≡C-R，其中R是指炔基的剩余部分。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3和-C≡CCH2CH3。取决于结构，炔基可以是单价基团或双价基团(即亚炔基)。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基胺基(alkylamine)”是指–N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。
术语“芳香族”是指具有包含4n+2个π电子的非定域π电子体系的平面环，其中n为整数。芳香族化合物任选地被取代。术语“芳香族”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或者“杂芳基”或“芳杂环”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环体系。该术语因此区分了碳环和杂环，杂环中的环骨架含有至少一个不同于碳的原子。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳香族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都是芳香族的。
本文使用的术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳环。芳基任选地被取代。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一个方面，芳基是苯基。在一个方面，芳基是C6-C10芳基。取决于结构，芳基任选地是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族、非芳香族基团，其中构成环的每个原子(即骨架原子)都是碳原子。环烷基包括饱和或部分不饱和的部分。环烷基任选地与芳环稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基任选地是取代的或未取代的。在一个方面，环烷基是C3-C6环烷基。
术语“卤代”或者“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。
术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成氟原子的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自碳以外的原子，例如氧、氮(例如–NH-、-N(烷基)-、硫或其组合。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
术语“杂环”或“杂环的”是指环中含有1-4个杂原子的杂芳环(也称作杂芳基)和杂环烷基环(也称作杂脂环基团)，其中环中的各个杂原子选自O、S和N，其中各个杂环基团在其环体系中含有4-10个原子，并且条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。非芳香族杂环基团(也称作杂环烷基)包括在其环体系中仅含有3个原子的基团，而芳香族杂环基团在其环体系中必须含有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环体系。3元杂环基团的一个示例是吖丙啶基。4元杂环基团的一个示例是吖丁啶基。5元杂环基团的一个示例是噻唑基。6元杂环基团的一个示例是吡啶基，而10元杂环基团的一个示例是喹啉基。非芳香族杂环基团的示例有吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、二氢吡咯-2-基、二氢吡咯-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二硫酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳香族杂环基团的示例有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。只要可能的话，前述基团或者是C连接的(或C-联结的)，或者是N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C连接的)。此外，由咪唑衍生的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或者咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环体系。杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳香族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环都是芳香族的。
术语“杂芳基”或者“杂芳环”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性示例包括： 等。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。取决于结构，杂芳基任选地是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。
“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基与苯基或单环杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基与苯基或单环杂芳基稠合，并且与分子剩余部分的连接点是通过稠合苯基或稠合单环杂芳基的碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二硫酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
当“氮杂”添加到杂环的名称上时，表示该环在杂环中包含1或2个另外的N原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键连接的原子被视作更大的亚结构的一部分时，指两个部分之间的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，提及的基团不存在，从而允许在剩下的所述基团之间形成一个键。
术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入分子中或附加在分子上的化学实体。
术语“羧酸生物电子等排体”是指展示出与羧酸部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于 等。
术语“任选地取代的”或“取代的”是指所提及的基团任选地被一个或多个另外的基团取代，这些另外的基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤代、硝基、卤代烷基、氟烷基、氟烷氧基和氨基(包括单取代的和二取代的氨基)，及其受保护的衍生物。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在其它一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3和-CH2OH。在一些实施方案中，取代基被一或二个前述基团取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(非环的或环的，饱和的或不饱和的碳原子，不包括芳香族碳原子)上的任选的取代基包括氧代(＝O)。
本文中与制剂、组合物或成分结合使用的术语“可接受的”是指对被治疗的受试者的一般健康状况没有持续的不利影响。
本文使用的术语“调节”是指与靶标直接或间接地相互作用，以便改变靶标的活性，仅作为示例，包括增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或扩展靶标的活性。
本文使用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施方案中，调节剂是降解剂。
本文使用的“选择性雌激素受体调节剂”或“SERM”是指有差别地调节不同组织中的雌激素受体活性的分子。例如，在一些实施方案中，SERM在某些组织中显示ER拮抗剂活性而在其它组织中显示ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM在某些组织中显示ER拮抗剂活性而在其它组织中不显示或显示出最低的ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM在乳腺组织、卵巢组织、子宫内膜组织和/或宫颈组织中显示ER拮抗剂活性而在子宫组织中不显示或显示最低的ER激动剂活性。
本文使用的术语“拮抗剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后降低核激素受体的激动剂诱导的转录活性。
本文使用的术语“激动剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后在不存在已知激动剂时提高核激素受体的转录活性。
本文使用的术语“反向激动剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后降低在不存在已知激动剂时存在的核激素受体转录活性的基础水平。
本文使用的术语“降解剂”是指与核激素受体结合并随后降低所述受体的稳态蛋白质水平的小分子药剂。在一些实施方案中，本文所述的降解剂使稳态雌激素受体水平降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。
本文使用的术语“选择性雌激素受体降解剂”或“SERD”是指与其它受体相比优先结合雌激素受体并且随后降低稳态雌激素受体水平的小分子药剂。
本文使用的术语“ER依赖的”是指在不存在雌激素受体的情况下将不会发生或者将不会相同程度地发生的疾病或病状。
本文使用的术语“ER介导的”是指在不存在雌激素受体的情况下不会发生但在雌激素受体的存在下可发生的疾病或状况。
本文使用的术语“ER敏感的”是指在不存在雌激素的情况下将不会发生或者将不会相同程度地发生的疾病或病状。
本文使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控的方式增殖而且在一些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症的类型包括但不限于处于疾病的任何阶段、发生或未发生转移的实体瘤(如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心、肾、肺、子宫、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤或基底细胞癌)的肿瘤或血液肿瘤(如白血病和淋巴瘤)。
癌症的其它非限制性示例包括：急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤因肉瘤家族肿瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道间质细胞瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、何杰金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、朗格罕组织细胞增生症、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中度分化的松果体实质瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、主要中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤因肉瘤家族肿瘤、肉瘤、卡波西、塞扎莱(Sézary)综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、肾母细胞瘤。
本文使用的术语“共施用”或类似用语意在包括对一名患者施用多种选定的治疗剂，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的药剂或化合物的给药量。结果包括疾病的体征、症状或起因的减少和/或缓解，或者生物系统的任何其它期望的变化。例如，用于治疗性应用的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床显著下降所需要的。在任意单独的情况下，任选地使用例如剂量递增研究等技术来确定适当的“有效”量。
本文使用的术语“增强”是指期望的效果在效力或持续时间方面的提高或延长。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间上提高或延长其它治疗剂对系统的效果的能力。本文使用的“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的效果的量。
本文使用的术语“药物组合”是指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐和共同药剂以单一实体或剂量的形式同时向患者施用。术语“非固定组合”是指活性成分例如本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐和共同药剂作为单独的实体同时、并行或相继地向患者施用，而没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
术语“药盒”和“制品”作为同义词使用。
本文公开的化合物的“代谢物”是化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。任选地通过对宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或通过化合物与肝细胞一起在体外温育并分析得到的化合物，来鉴定本文公开的化合物的代谢物。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳纲的任意成员：人，非人灵长类动物，例如黑猩猩以及其它猿和猴物种；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，哺乳动物是人。
本文使用的术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、消除或改善疾病或病状的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展、缓解疾病或病状、使疾病或病状消退、缓解疾病或病状引起的病状，或者停止疾病或病状的症状。
给药途径
合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾、肠胃外、经眼、经肺、经粘膜、透皮、经阴道、经耳、经鼻和局部给药。另外，仅举例来说，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物以局部而不是全身方式给药，例如，通过将化合物直接注射到器官中，通常在迟效制剂或持续释放制剂中。在特定实施方案中，通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用长效制剂。此外，在其它实施方案中，在定向药物递送系统中，例如，在包被了器官特异性抗体的脂质体中递送药物。在这样的实施方案中，脂质体靶向至器官并且被器官选择性吸收。在另外的实施方案中，以快速释放制剂形式、以延长释放制剂形式或以立即释放制剂形式提供本文所述的化合物。在另外的实施方案中，局部施用本文所述的化合物。
药物组合物/制剂
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制为药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的非活性成分来配制，该非活性成分有利于将活性化合物加工成药用的制剂。合适的制剂取决于选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(LippincottWilliams&Wilkins1999)，它们并入本文以参考这些公开内容。
在一些实施方案中，提供了包含治疗有效量的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文提供了包含本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物作为药物组合物施用，在该药物组合物中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与其它活性成分混合，如同在联合治疗中一样。在其它实施方案中，药物组合物包含其它医学或药学上的制剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在另外的实施方案中，药物组合物包含其它有治疗价值的物质。
本文使用的药物组合物是指本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与其它化学成分(即药学上可接受的非活性成分)例如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、抗泡沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合的混合物。药物组合物有利于向哺乳动物施用该化合物。
治疗有效量尤其取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、使用的化合物的效能和其它因素。化合物任选地单独使用，或者作为混合物的成分与一种或多种治疗剂联合使用。
本文所述的药物制剂通过适当的给药途径施用于受试者，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、含服、局部、经直肠或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
包含本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的药物组合物以常规方式制备，例如，仅举例来说，利用常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或压制工艺制备。
药物组合物将包含游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的至少一种本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐作为活性成分。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用这些化合物的具有相同类型活性的N-氧化物(如果合适的话)、晶体形式、无定形相以及活性代谢物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化物的形式存在，或者以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成溶剂化物的形式存在。本文所述的化合物的溶剂化物形式也被认为在本文中公开。
包含本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的本文所述的药物组合物被配制为任意合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液、固体口服剂型、控制释放制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
在一些实施方案中，将药物组合物配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药或局部给药。在一些实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂。
口服施用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊包含与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在一些实施方案中，推入配合式胶囊除胶囊壳和活性成分以外不包含任何其它成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。
所有用于口服施用的制剂都处于适合该施用的剂量。
在一个方面，通过混合本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐和一种或多种以下成分来制备固体口服剂型：抗氧化剂、调味剂和载体材料，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型为片剂(包括混悬片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末、胶囊、固体分散体、固溶体、可生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠子、微丸、颗粒的形式。在其它实施方案中，药物制剂为粉末形式。在另外的实施方案中，药物制剂为片剂形式。在其它实施方案中，药物制剂为胶囊形式。
在一些实施方案中，通过混合本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的颗粒和一种或多种药物赋形剂形成掺混组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。该掺混物容易细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，个体单位剂量包含薄膜包衣。这些制剂通过常规配制技术制备。
常规配制技术包括例如下列方法之一或其组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特(wurster)包衣法)、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出等。
在一些实施方案中，片剂将包含围绕最终的压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣提供本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐从制剂中的延迟释放。在其它实施方案中，薄膜包衣有助于患者的依从性(例如包衣或糖包衣)。薄膜包衣包括一般为片重的约1％到约3％。
例如，通过将上述化合物的制剂的掺混物放置到胶囊内部来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)放置在明胶软胶囊中。在其它实施方案中，将制剂放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊例如包含HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，将制剂放置在撒布胶囊中，其中整个吞下该胶囊或者在食用前打开该胶囊并将内容物撒布到食物上。
在各个实施方案中，将本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的颗粒与一种或多种赋形剂干混并压制成块，例如片剂，其具有的硬度足以提供在口服施用后不到约30分钟、不到约35分钟、不到约40分钟、不到约45分钟、不到约50分钟、不到约55分钟或不到约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
在另外的实施方案中，还制备了泡腾粉末。已使用泡腾盐来将药物分散在水中以供口服给药。
在一些实施方案中，药物固体口服剂型被配制为提供活性化合物的控制释放。控制释放是指活性化合物依照期望的特征在延长的时间段内从其所掺入的剂型中释放。控制释放特征包括，例如持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放特征。不同于立即释放组合物，控制释放组合物允许依照预定的特征在延长的时间段内向受试者递送药剂。这样的释放速率在延长的时间段内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规的快速释放剂型相比，在提供更长的药理反应时期的同时使副作用最小化。这样的更长的反应时间提供了相应的短效立即释放制剂无法达到的许多固有益处。
在一些实施方案中，本文所述的固体剂型被配制为肠溶衣延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣影响在小肠或大肠中的释放。在一个方面，肠溶衣剂型是压制或模制或挤出的片剂/制模(包衣或未包衣的)，包含活性成分和/或其它组合物成分的颗粒、粉末、微丸、珠子或颗粒，它们自身包衣或未包衣。在一个方面，肠溶衣口服剂型为包含微丸、珠子或颗粒的胶囊的形式。
使用常规包衣技术例如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。
在其它实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的制剂。脉冲剂型能够在控制的延迟时间后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。示例性的脉冲剂型及其制备方法在美国专利号5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中公开。在一个实施方案中，脉冲剂型包括至少两组颗粒(即多颗粒)，每组颗粒包含本文所述的制剂。当被哺乳动物摄入时，第一组颗粒提供基本立即剂量的活性化合物。第一组颗粒或者未包衣，或者包含包衣和/或密封剂。在一个方面，第二组颗粒包含包衣颗粒。第二组颗粒上的包衣在摄入后在第二剂量释放前提供约2小时到约7小时的延迟。用于药物组合物的合适的包衣在本文中或在本领域中已有描述。
在一些实施方案中，提供了包含本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂，用于向受试者口服施用。在一些实施方案中，该制剂是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且当与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
在一个方面，用于口服施用的液体制剂剂型为水性悬浮液的形式，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳剂、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见，例如Singh等,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第二版,754-757页(2002))。除了本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的颗粒以外，液体剂型还包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)增稠剂；(f)至少一种甜味剂；和(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体进一步包含结晶抑制剂。
包含本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的含服制剂使用多种本领域已知的制剂来施用。例如，这样的制剂包括但不限于美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本文所述的含服剂型任选地进一步包含生物可蚀解(可水解)的聚合物载体，该载体也用于将剂型粘附于口腔粘膜。对于含服或舌下施用，组合物任选地采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐被制备为透皮剂型的一部分。在一个实施方案中，本文所述的透皮制剂包含至少三种成分：(1)本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性佐剂。在一些实施方案中，透皮制剂包含另外的成分，例如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂进一步包含织造或非织造的背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其它实施方案中，本文所述的透皮制剂保持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤内的扩散。
在一个方面，适合透皮施用本文所述的化合物的制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且包括溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。在一个方面，构造这样的贴剂以连续、脉冲或按需递送药剂。更进一步地，本文所述的化合物的透皮递送通过离子电渗贴剂等手段完成。在一个方面，透皮贴剂提供了活性化合物的控制递送。在一个方面，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬部分；储层，其包含化合物，任选地包含载体；任选的速率控制屏障，以在延长的时间段内以受控的和预定的速率向宿主的皮肤递送化合物；以及将该装置固定在皮肤上的工具。
在一个方面，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐被配制为适合肌肉内、皮下或静脉内注射的药物组合物。在一个方面，适合肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳剂，以及用于重配成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛等)、植物油和有机酯例如油酸乙酯。在一些实施方案中，适合皮下注射的制剂含有添加剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。任选地通过使用吸收延迟剂例如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射的药物形式的延长吸收。
对于静脉内注射，本文所述的化合物在水溶液中配制，优选地在生理学相容的缓冲液例如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液中配制。
对于经粘膜施用，在制剂中使用适合将要渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域公知的。对于其它肠胃外注射，合适的制剂包括水性或非水性溶液，优选地包含生理学上相容的缓冲剂或赋形剂。这样的赋形剂是已知的。
肠胃外注射包括快速浓注和/或连续输注。用于注射的制剂任选地呈现于单位剂型中，例如在安瓿中或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物为适合肠胃外注射的形式，如在油性或水性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳剂，并且含有配制用剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一个方面，活性成分为粉末的形式，用于在使用前用合适的载体例如无菌无热原的水重配。
在某些实施方案中，使用用于药物化合物的递送系统，例如脂质体和乳剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物任选地还包含选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖的粘膜粘附聚合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物局部施用，并且配制为多种可局部施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这样的药物化合物任选地包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物中将受益于雌激素受体活性降低的疾病或状况的药物。在需要这种治疗的哺乳动物中治疗任何本文所述的疾病或状况的方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
在某些实施方案中，为了预防性和/或治疗性处理，施用包含本文所述的化合物的组合物。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或状况的至少一种症状的量，向已患有该疾病或状况的患者施用该组合物。对于该应用有效的量取决于疾病或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况、体重和对药物的响应，以及治疗医生的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法确定治疗有效量。
在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或状况或处于患病风险中的患者施用包含本文所述的化合物的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种应用中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，针对该应用的有效量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的响应，以及治疗医生的判断。在一个方面，预防性处理包括向先前经历了所治疗的疾病的至少一种症状而目前处于缓解期的哺乳动物施用包含本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的药物组合物，以预防该疾病或状况的症状的复发。
在患者的状况没有得到改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期进行化合物的给药，即持续延长的一段时间，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或者以其它方式控制或限制患者的疾病或状况的症状。
在患者的状态得到改善的某些实施方案中，所施用的药物的剂量暂时减少或暂时中止某个时间长度(即“休药期”)。在特定实施方案中，休药期的长度为2天至1年，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或28天以上。仅举例来说，休药期期间的剂量减少是10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者状况已发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，施用剂量或频率或此二者根据症状减少到疾病、病症或状况保持改善的水平。但是，在某些实施方案中，当症状有任何复发时，患者需要长期的间歇治疗。
对应于该量的给定药剂的量根据例如具体化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重、性别)等因素而不同，但是仍然根据病例的具体情况进行确定，包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病症和所治疗的受试者或宿主。
但是，通常，成人治疗所用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，成人治疗所用的剂量是每天约1mg到约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单一剂量或分份剂量呈现，该分份剂量同时施用或以适当间隔施用，例如每天二次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一个实施方案中，适合于本文所述的本文所述化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的日剂量是约0.01到约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于单个治疗方案相关的许多变量，日剂量或剂型中活性成分的量低于或高于本文所述的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而改变，包括但不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或状况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或状况的严重程度和从业医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗效果在细胞培养或实验动物中通过标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的测定。毒性作用和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且其表示成LD50与ED50之比。在某些实施方案中，从细胞培养试验和动物研究中获得的数据用于制定在包括人的哺乳动物中使用的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的日剂量处于具有最小毒性的、包括ED50的循环浓度范围内。在某些实施方案中，取决于所使用的剂型和所采用的给药途径，日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化。
联合治疗
在某些情况下，至少一种本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂联合给药是合适的。在某些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种抗癌剂。
在一个实施方案中，辅助剂的给药增强了一种本文所述的化合物的治疗有效性(即，辅助剂本身具有极小的治疗益处，但当与另一种治疗剂联合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，通过施用一种本文所述的化合物和另一种也具有治疗益处的治疗剂(也包括治疗方案)，患者获得的益处增加。
在一个具体的实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同给药，其中本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或状况的不同方面，从而比任一治疗剂的单独给药提供更大的总体益处。
在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或状况如何，患者获得的总体益处仅仅是两种治疗剂的累加，或者，患者获得协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种另外的药剂例如另外的治疗有效药物、辅助剂等联合给药时，在配制药物组合物中和/或在治疗方案中将使用不同治疗有效剂量的本文公开的化合物。联合治疗方案中使用的药物和其它药剂的治疗有效剂量任选地通过与上文对于活性剂本身阐述的手段类似的那些手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括采用节律给药，即提供更频繁的、更低的剂量，以使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案：其中本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐的给药在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始，并且持续到用第二药剂治疗期间的任意时间或用第二药剂治疗结束后。也包括这样的治疗：其中本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐和联合使用的第二药剂在治疗期期间同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔给药。联合治疗进一步包括周期性治疗，其在不同的时间开始和停止，以帮助患者的临床处理。
应当理解，可根据多种因素(例如受试者患有的疾病、病症或状况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况)来修改用于治疗、预防或改善所寻求缓解的状况的剂量方案。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案有所变化，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合治疗，共同施用的化合物的剂量根据所用的联合药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾病或状况等而变化。在另外的实施方案中，当与一种或多种其它治疗剂共同施用时，本文提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时或相继施用。
在联合治疗中，多种治疗剂(其中之一是一种本文所述的化合物)以任意次序施用或甚至同时施用。如果同时施用，仅举例来说，多种治疗剂以单一的统一形式提供，或者以多种形式提供(例如，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)。
在疾病或状况发生之前、期间或之后施用本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐以及联合治疗，并且施用含有化合物的组合物的时机各异。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防剂，并且对具有发展成状况或疾病的倾向的受试者连续施用，以预防该疾病或状况的发生。在另一个实施方案中，在症状发作期间或在症状发作后尽可能快地对受试者施用化合物和组合物。在特定实施方案中，在检测到或怀疑疾病或状况发作后，在可行的最短时间内施用本文所述的化合物，并且持续治疗疾病所需的一段时间。在一些实施方案中，治疗需要的时间长短各异，并且调整治疗时间长度以适应各受试者的具体需求。例如，在特定实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约5年。
在联合治疗中使用的示例性药剂
在一些实施方案中，治疗雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的状况或疾病例如增殖性病症(包括癌症)的方法包括向哺乳动物联合施用本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与至少一种另外的治疗剂。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与激素阻断疗法、化学疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合相联合。
激素阻断疗法包括使用阻断雌激素的产生或阻断雌激素受体的药剂。在一些实施方案中，激素阻断疗法包括使用雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂。雌激素受体调节剂包括三苯乙烯衍生物(例如他莫昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、3-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、TAT-59(4-羟基他莫昔芬的磷酸化衍生物)和GW5638(他莫昔芬的羧酸衍生物))；非甾类雌激素受体调节剂(例如雷洛昔芬、LY353381(SERM3)和LY357489)；甾类雌激素受体调节剂(例如ICI-182,780)。芳香酶抑制剂包括甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂。甾类芳香酶抑制剂包括但不限于，如依西美坦。非甾类芳香酶抑制剂包括但不限于，如阿那曲唑和来曲唑。
化学疗法包括抗癌剂的使用。
单克隆抗体包括但不限于曲妥珠单抗(赫塞汀(Herceptin))。
在一些实施方案中，与本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐联合使用的至少一种另外的治疗剂包括以下一种或多种：阿比特龙；阿巴瑞克；阿霉素；放线菌素；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；阿仑珠单抗；别嘌呤醇；阿利维A酸；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；氨基酮戊酸；氨磷汀；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；阿瑞匹坦；三氧化二砷；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；盐酸苯达莫司汀；苯佐替派；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；博来霉素；硫酸博来霉素；硼替佐米；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；卡培他滨；西地芬戈；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；达沙替尼；盐酸柔红霉素；更生霉素；达促红素α；地西他滨；地加瑞克；地尼白介素2；右奥马铂；盐酸右丙亚胺；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；艾曲泊帕乙醇胺；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；促红素α；厄布洛唑；盐酸厄洛替尼；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；依维莫司；依西美坦；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；盐酸吉西他滨；吉西他滨-顺铂；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；咪喹莫德；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸伊立替康；伊沙匹隆；醋酸兰瑞肽；拉帕替尼；来那度胺；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；亚叶酸钙；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；脂质体阿糖胞苷；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；甲氧沙林；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素C；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；苯丙酸诺龙；奈拉滨；尼洛替尼；诺考达唑；诺非单抗；诺拉霉素；奥法木单抗；奥普瑞白介素；奥马铂；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；帕利夫明；盐酸帕洛诺司琼；帕米膦酸二钠；培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；帕木单抗；盐酸帕唑帕尼；培美曲塞二钠；普乐沙福；普拉曲沙；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；奎纳克林；盐酸雷洛昔芬；拉布立酶；重组HPV二价疫苗；重组HPV四价疫苗；利波腺苷；罗谷亚胺；利妥昔单抗；罗米地新；罗米司亭；沙芬戈；盐酸沙芬戈；沙格司亭；司莫司汀；辛曲秦；sipuleucel-T；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；苹果酸舒尼替尼；他利霉素；柠檬酸他莫昔芬；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫唑胺；替莫泊芬；坦罗莫司；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；沙立度胺；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；盐酸拓扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗和I 131碘托西莫单抗；曲妥珠单抗；醋酸曲托龙；维甲酸；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替哌；戊柔比星；伐普肽；维替泊芬；长春碱；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏林司他；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；唑来膦酸；和盐酸佐柔比星。
在一些实施方案中，仅举例来说，至少一种另外的化疗剂选自阿仑珠单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、铂基化合物例如顺铂、克拉屈滨、柔红霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥珠单抗、甲氨蝶呤、泰素、替莫唑胺、硫鸟嘌呤，或包括激素的药物类型(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)、干扰素例如α干扰素、氮芥例如白消安或美法仑或二氯甲基二乙胺、类维生素A例如维甲酸、拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康或拓扑替康、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼或伊马替尼，或治疗由此类治疗诱发的体征或症状的药剂，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。
在一个方面，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与一种或多种抗癌剂联合给药或配制。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于以下任一种：棉酚、根纳三思(genasense)、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓虫素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY11-7082、PKC412或PD184352、紫杉醇以及紫杉醇类似物。也已证明具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物由于稳定化的微管而具有将细胞阻滞在G2-M期的能力，并且任选地可用于与本文所述的化合物联合治疗癌症。
与本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂的其它实例包括有丝分裂原激活的蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如利妥昔单抗(rituxan))。
与本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂的其它实例包括芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂包括甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂。甾类芳香酶抑制剂包括但不限于依西美坦。非甾类芳香酶抑制剂包括但不限于阿那曲唑和来曲唑。
与本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐联合使用的另外一些抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
与本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐联合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应调节剂(例如干扰素α)。
与本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐联合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐用来与以下药剂联合治疗癌症：第二抗雌激素(例如他莫昔芬)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林)。
任选地在本文所述的方法和组合物中用于治疗或预防癌症的其它药剂包括铂配位络合物(例如顺铂、卡铂)、蒽醌(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。
对于通过由于稳定化的微管而将细胞阻滞在G2-M期来起作用的抗癌剂，其实例包括但不限于以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑、多拉司他汀10、羟乙磺酸米伏布林、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)、ABT-751、Altorhyrtin(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑制素(例如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁、埃博霉素(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B、21-羟基埃博霉素D、26-氟埃博霉素、Auristatin PE、Soblidotin、硫酸长春新碱、Cryptophycin 52、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素、OncocidinA1Fijianolide B、Laulimalide、诺司卡品(Narcosine)、Nascapine、哈米特林、乙酰丙酮二茂钒、Indanocine Eleutherobin(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A和Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、大田软海绵素B(Halichondrin B)、Diazonamide A、根薯酮内酯A、Diozostatin、(-)-Phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatin磷酸钠。
在一个方面，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与血栓溶解剂(例如阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶或组织纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如达比加群酯)、因子Xa抑制剂(例如磺达肝素、draparinux、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班、LY517717或YM150)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群或BIBR 1048联合给药。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与止吐剂联合使用，以治疗由使用本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐、抗癌剂和/或放射疗法而引起的恶心或呕吐。
止吐剂包括但不限于：神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和扎托司琼)、GABAB受体激动剂(例如巴氯芬)、皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等)、多巴胺拮抗剂(例如但不限于多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、胃复安)、抗组胺剂(H1组胺受体拮抗剂，例如但不限于苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪)、大麻素(例如但不限于大麻、四氢大麻酚、屈大麻酚)及其它(例如但不限于曲美苄胺；姜、愈吐宁(emetrol)、异丙酚)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与用于治疗贫血的药剂联合使用。该贫血治疗剂是，例如连续红细胞生成受体激活剂(例如红细胞生成素-α)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂联合使用。用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂的实例包括但不限于调节中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与皮质类固醇一起施用。皮质类固醇包括但不限于：倍他米松、泼尼松、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、地索奈德、去羟米松、去氧皮质酮、地塞米松、双氟拉松、双氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、氢化可的松/皮质醇、醋丙氢化可的松、丙丁酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙和乌倍他索。
在一个实施方案中，向哺乳动物联合施用本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与非甾类抗炎药(NSAID)。NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布、罗美昔布、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与止痛剂共同施用。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与放射疗法(或放疗)联合使用。放射疗法是用电离辐射治疗癌症和其它疾病。放射疗法任选地用来治疗局部的实体瘤，例如皮肤、舌、喉、脑、乳房、前列腺、结肠、子宫和/或子宫颈的癌症。它任选地也用来治疗白血病和淋巴瘤(分别是造血细胞和淋巴系统的癌症)。
向癌细胞递送辐射的一种技术是直接在肿瘤或体腔中放置放射性植入物。这被称为内放射疗法(短距离放射疗法、间质内照射和腔内照射是内放射疗法的类型)。使用内放射疗法，辐射剂量集中在小的区域，并且患者只住院几天。内放射疗法常常用于舌、子宫、前列腺、结肠和子宫颈的癌症。
术语“放射疗法”或“电离辐射”包括所有形式的辐射，包括但不限于α、β、γ辐射和紫外线。
药盒/制品
为了在本文所述的治疗性使用方法中使用，本文还描述了药盒和制品。这样的药盒包括载具(carrier)、包装或容器，该容器被区室化以接纳一个或多个容器，例如小瓶、管等，各个容器包含在本文所述的方法中使用的单独元件中的一种。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由诸如玻璃或塑料等多种材料形成。
所述制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括，例如，美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、袋、容器、瓶子，以及任何适合于选定的制剂和预期给药方式和治疗的包装材料。考虑到本文提供的化合物和组合物的大量制剂，以及针对将会受益于雄激素受体的拮抗的任何疾病、病症或状况的多种治疗。
例如，容器包括本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)，或其药学上可接受的盐，任选地在组合物中或与本文公开的其它药剂组合。这样的药盒任选地包括标识说明或标签，或关于其在本文所述的方法中的应用的说明书。
药盒一般包括列出了内容物和/或使用说明的标签，以及带有使用说明的包装插页。一般还将包括一套说明书。
在一个实施方案中，标签位于容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当构成标签的文字、数字或其它符号附着、模塑或铭刻于容器本身上时，标签位于容器上；当标签例如作为包装插页存在于也支撑容器的托座或载具内时，标签与容器相关联。在一个实施方案中，标签用来指示内容物将用于特定的治疗性应用。标签也指出内容物的使用说明，例如在本文所述的方法中的使用说明。
在某些实施方案中，该药物组合物呈现在包装或分配装置中，该包装或装置含有一种或多种含有本文提供的化合物的单位剂型。例如，包装包含金属或塑料箔，如泡罩包装。在一个实施方案中，该包装或分配装置伴随有给药说明。在一个实施方案中，该包装或分配装置还伴随有监管药品生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的、与容器相关联的通知，该通知反映了该机构对用于人类或兽医给药的药物形式的批准。例如，这样的通知是由美国食品药品管理局对处方药批准的标签或批准的产品插页。在一个实施方案中，也制备含有在相容的制药载体中配制的本文提供的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且标示出用于所示状况的治疗。
实施例
这些实施例仅为了说明性目的而提供，而不是限制本文提供的权利要求的范围。
中间体1
5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
步骤1：5-溴-3-氟-1H-吲唑
在N2下向5-溴-1H-吲唑(20.0g，102mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(500mL)的溶液中加入Selectfluor(72g，203mmol)。将混合物在60℃加热18h，使之冷却至室温，用乙酸乙酯(1.5L)稀释，并用水洗涤(150mL×3)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(1:10；乙酸乙酯:石油醚)纯化，得到10.8g不纯产物。通过硅胶层析(1:20；乙酸乙酯:石油醚)再纯化，得到9g呈浅黄色固体的5-溴-3-氟-1H-吲唑。1HNMR(400MHz；DMSO-d6):δ12.77(s,1H),7.96(s,1H),7.54(d,1H),7.48(d,1H)。
步骤2：5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将5-溴-3-氟-1H-吲唑(9.5g，44.2mmol)、对甲苯磺酸(840mg，4.4mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(4.83g，57.5mmol)和二氯甲烷(150mL)的混合物在室温下搅拌18h，用二氯甲烷(200mL)稀释，然后用水(150mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(1:100→1:50；乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到11g呈黄色固体的5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(s,1H),7.70(d,1H),7.60(d,1H),5.76(dd,1H),3.84-3.80(m,1H),3.71-3.64(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.97-1.87(m,2H),1.69-1.64(m,1H),1.53-1.47(m,2H)。
中间体2
5-溴-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
步骤1：4-溴-3-氟-2-甲基苯胺
在10℃下向3-氟-2-甲基苯胺(20g，0.16mol)在CH3CN(500mL)中的溶液中分批加入NBS(31.3g，0.176mol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。一旦完成，在10℃下将饱和Na2S2O3(500mL)缓缓加入反应混合物中。分离有机层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层在Na2SO4下干燥并真空浓缩。用石油醚洗涤残余物，从而得到标题化合物(20g)，其无需进一步纯化而用于下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.08(t,1H),6.40(dd,1H),5.35(br,2H),1.98(d,3H)。
步骤2：5-溴-4-氟-1H-吲唑
在10℃下向4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(20g，98.0mmol)在CH3CO2H(600mL)中的溶液中加入NaNO2(8.1g，118mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时。一旦完成，向反应混合物中加入NaOH水溶液(50％)直至pH为～7-8。用EtOAc萃取混合物。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物在硅胶上通过柱层析(含0～40％EtOAc的石油醚)纯化，得到标题化合物(16g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.58(br,1H),8.22(s,1H),7.53(t,1H),7.38(d,1H)。
步骤3：5-溴-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
在室温下向5-溴-4-氟-1H-吲唑(50g，0.23mol)和3,4-二氢-2H-吡喃(23g，0.28mol)在无水二氯甲烷(1000mL)中的混合物中加入p-TsOH(2.2g，11.5mmol)。将得到的混合物在该温度下搅拌过夜。一旦完成，将饱和NaHCO3水溶液(100mL)缓慢加到反应混合物中。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶上通过柱层析(含0～2％EtOAc的石油醚)纯化，然后从石油醚重结晶，得到标题化合物(55g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,):δ8.28(s,1H),7.58-7.66(m,2H),5.89(dd,1H),3.90-3.85(m,1H),3.79-3.70(m,1H),2.42-2.29(m,1H),2.06-1.94(m,2H),1.77-1.68(m,1H),1.60-1.53(m,2H)；LCMS:299(M+H)+。
中间体3
5-溴-3,4-二氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
在60℃和N2下，向5-溴-4-氟-1H-吲唑(5.15g，24.0mmol，中间体2，步骤2)在DMF(10mL)中的溶液中逐滴加入Selectfluor(10.5g,29.7mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液。将所得混合物在60℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用水洗涤(3x90mL)。将有机层干燥(Na2SO4)，进行真空浓缩，并通过柱层析在硅胶(1:10EA/PE)上纯化，得到呈黄色固体的5-溴-3,4-二氟-1H-吲唑(1.13g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.72(s,1H),7.52(dd,1H),7.16(dd,1H)。按照通用程序A，由5-溴-3,4-二氟-1H-吲唑得到5-溴-3,4-二氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(dd,1H),7.22(dd,1H),5.56(dd,1H),3.99-3.55(m,1H),3.73-3.67(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.16-2.22(m,2H),1.76-1.63(m,3H)。
表2中的中间体按照针对中间体3所概述的程序由4-溴吲唑制备。
表2.
中间体5
5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑
步骤1：3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛
在氮气气氛下，将二异丙胺(9.6mL，69mmol)溶解于THF(100mL)中。将溶液冷却至-78℃，并经10min加入n-BuLi(21.6mL，在己烷中2.5M)。将所得溶液在-78℃搅拌另外的20min。然后经15min逐滴加入1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(10g，49mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时。经5min逐滴加入DMF(4.2mL，54mmol)，并将反应混合物在-78℃再搅拌45min。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，并使混合物升温至室温，然后用Et2O(200mL)和2N HCl(100mL)稀释。分离有机层，并将水层用Et2O萃取(2x50mL)。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并通过柱层析在硅胶(1:50EA/PE)上纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(9.7g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.35(s,1H),7.77-7.74(m,1H),6.92-6.87(m,1H),3.97(s,3H)。
步骤2：5-溴-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛(9.7g，42mmol)、甲氧基胺盐酸盐(3.65g，43.7mmol)、K2CO3(6.61g，47.9mmol)和DME(50mL)的混合物在室温、N2气氛下搅拌4h。过滤反应混合物，并浓缩滤液。将残余物溶解于DME(20mL)中，并加入水合肼(20mL)。将混合物加热至100℃16h。冷却后加入EtOAc(100mL)，并将反应混合物分离为两层。将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并通过柱层析在硅胶(1:5EA/PE)上纯化，得到呈棕色固体的5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑(2.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.29(s,1H),8.38(s,1H),7.43(d,1H),7.12(d,1H),4.21(s,3H)。按照通用程序A由5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑得到5-溴-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),7.52(d,1H),7.32(d,1H),5.84-5.81(m,1H),4.21(s,3H),3.88-3.85(m,1H),3.77-3.71(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.77-1.72(m,1H),1.60-1.54(m,2H)。
中间体6
5-溴-1H-吲唑-4-甲腈
步骤1：3-氨基-2-甲基苄腈
向3-氯-2-甲基苯胺(45g，0.32mol)在NMP(100mL)中的溶液中加入CuCN(56g，0.64mol)。将混合物在225℃、N2下搅拌8小时。将反应混合物冷却至～50℃后倾倒入浓氢氧化铵(500mL)中，在室温下搅拌一小时，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并通过柱层析(5:1PE/EA)纯化，得到标题化合物(29g)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.13-7.04(m,2H),6.87(dd,1H),3.82(brs,2H),2.36(s,3H)。
步骤2：3-氨基-6-溴-2-甲基苄腈
将3-氨基-2-甲基苄腈(39g，0.30mol)、MeOH(800mL)和AcOH(400mL)装入500mL圆底烧瓶。在0℃逐滴加入Br2(47.3g，0.30mol)，并将混合物在0℃搅拌15分钟。将反应混合物用Na2S2O3水溶液(在1.5L中74g，0.30mol)稀释，搅拌30分钟，然后真空浓缩。将残余物用EtOAc(1L)稀释，用饱和Na2CO3水溶液(200mL)洗涤，用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并通过柱层析在硅胶(1:10EA/PE)上纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(43g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(d,1H),6.73(d,1H),3.82(brs,2H),2.38(s,3H)。
步骤3：1-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-4-甲腈
将3-氨基-6-溴-2-甲基苄腈(10.8g，51.2mmol)和无水甲苯(150mL)装入配备有温度计和机械搅拌器的500mL三颈圆底烧瓶。在保持内部温度为80-85℃(使用油浴引发反应然后将其去除)的同时在N2气氛下逐滴加入乙酸酐(17.1g，0.167mol)。在加入后约10分钟(由TLC消耗sm)，在80-90℃和N2气氛下逐滴加入亚硝酸异戊酯(8.52g，72.8mmol)。将所得混合物在回流下加热45分钟(小心：气体逸出)。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干。将残余物用冷MeOH洗涤(-5℃，2x100mL)，并在真空下干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(8.8g)。
步骤4：5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-甲腈
向1-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-4-甲腈(8.8g，33mmol)和MeOH(100mL)的剧烈搅拌混合物(在-30℃)中逐滴加入(1滴/3秒)K2CO3水溶液(在20mL水中3.39g)。悬浮液慢慢变得澄清。30分钟后，在-5℃下缓慢加入水(250mL)。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤(2x200mL)，并在真空下干燥，得到呈黄色固体的5-溴-1H-吲唑-4-甲腈(5.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.36(brs,1H),8.24(s,1H),7.64(s,2H)；LCMS:222(M+H)+。按照通用程序A，由5-溴-1H-吲唑-4-甲腈得到5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-甲腈：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.76(d,1H),7.60(d,1H),5.76(dd,1H),3.98-3.94(m,1H),3.77-3.71(m,1H),2.52-2.44(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.80-1.69(m,3H)。
中间体7
5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-甲腈
将5-溴-1H-吲唑-4-甲腈(3.33g，15mmol，中间体6，步骤4a)、CH3CN(160mL)和AcOH(40mL)装入配备有温度计的500mL三颈圆底烧瓶。加入Selectfluor(10.62g，30mmol)，并在80℃加热所得混合物。1天后，加入更多的Selectfluor(5.31g)。再经1天后，加入更多的Selectfluor(5.31g)。再经1天后(总共3天)，真空浓缩反应混合物，将残余物倾倒入水(150mL)中，并用EtOAc萃取(150mL和2x50mL)。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(250mL)洗涤，用盐水洗涤(3x200mL)，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并通过柱层析在硅胶(1/10～1/3EA/PE)上纯化，得到呈黄色固体的5-溴-3-氟-1H-吲唑-4-甲腈(1.51g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.72(brs,1H),7.61(d,1H),7.46(d,1H)；LCMS:240(M+H)+。按照通用程序A，由5-溴-3-氟-1H-吲唑-4-甲腈得到5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-甲腈：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68-7.63(m,2H),5.66-5.63(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.77-3.73(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.14-2.06(m,2H),1.77-1.68(m,3H)。
中间体8
5-溴-4,7-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑
步骤1：4-溴-2,5-二氟苯胺
在0℃下，经20min向2,5-二氟苯胺(129g，1.0mol)在乙腈(1L)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(178g，1.0mol)。将所得混合物在室温下搅拌3h，真空浓缩，并倾倒入水(2L)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x500mL)，洗涤(200mL盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残余物从PE(1L)中再结晶，得到呈灰色固体的标题化合物(200g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54-7.50(m,1H),6.79-6.74(m,1H),5.44(s,2H)。
步骤2：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺
向硫酸水溶液(2％，1225mL)中加入4-溴-2,5-二氟苯胺(200g，0.96mol)、水合氯醛(191g，1.16mol)和盐酸羟胺(135g，1.92mol)。将所得混合物在95℃加热2h，冷却至室温，并倾倒入冰水(5L)中。收集所得沉淀物并干燥，得到标题化合物(178g，产率66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.51(s,1H),9.54(s,1H),8.01-7.94(m,2H),7.68(s,1H)。
步骤3：5-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮
向在2L圆底烧瓶中的浓H2SO4(500mL)中加入N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(178g，0.64mol)。将混合物在90℃加热2h，冷却至室温，并倾倒入冰水(5L)中。通过过滤收集沉淀物，得到约200g粗产物。将一份粗物质(约100g)通过柱层析(PE/EA＝2:1)纯化，得到标题化合物(18g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.50(s,1H),8.09(dd,1H)。
步骤4：5-溴-4,7-二氟-1H-吲唑-3-甲酸
向在0℃下的5-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮(18g，68.7mmol)和NaOH(3g，68.7mmol)在水(30mL)中的溶液中加入在0℃下的NaNO2(4.8g，68.7mmol)的水(25mL)溶液。
将混合物在0℃下保持20min，并缓慢加入到在0℃下的HBF4(14mL，0.14mol)的水(20mL)溶液中，然后在0℃下搅拌30min。将反应混合物缓慢加入到SnCl2·2H2O(39g，0.17mol)和浓HCl(65mL)的混合物中，然后在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物并进行干燥，得到标题化合物(13g，纯度70-80％)，其无需进一步纯化而直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.55(brs,1H),12.35(brs,1H),8.01-7.87(m,1H)。
步骤5：5-溴-4,7-二氟-1H-吲唑
将5-溴-4,7-二氟-1H-吲唑-3-甲酸(13g，47mmol)在二苯醚(200mL)中的混合物在205℃加热4h，冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物通过柱层析(PE/EA＝10:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(2g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.94(brs,1H),8.42(d,1H),7.89(dd,1H)。
步骤6：5-溴-4,7-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑
在室温、N2气氛下，向5-溴-4,7-二氟-1H-吲唑(1.9g，8.2mmol)、对甲苯磺酸(154mg，0.81mmol)和DCM(20mL)的混合物中加入DHP(2.7g，33mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h，并用DCM(300mL)稀释。将有机层洗涤(200mL，H2O)，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物通过柱层析在硅胶(PE:EA＝20:1～5:1)上纯化，得到5-溴-4,7-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(1.4g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(s,1H),7.97(dd,1H),6.34(dd,1H),3.92-3.89(m,1H),3.77-3.71(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.10-2.03(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.59-1.53(m,2H)。
中间体9
5-溴-4,7-二氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
在中间体8，步骤6的纯化过程中分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H),7.49(dd,1H),6.42(dd,1H),4.05-4.01(m,1H),3.84-3.77(m,1H),2.66-2.62(m,1H),2.20-2.12(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.67-1.58(m,1H)。
中间体10
5-溴苯并[d]噻唑-4-甲腈
步骤1：苯并[d]噻唑-5-胺
将5-硝基苯并[d]噻唑(3.0g，16.7mmol)和SnCl2·2H2O(19g，84.2mmol)在EtOAc(150mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物用Et3N碱化直到pH～8，并过滤沉淀物。将滤液进行真空浓缩，并将残余物通过柱层析在硅胶(EtOAc/DCM＝2:1)上纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(2.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),7.69(d,1H),7.41(d,1H),6.86(dd,1H),3.82(brs,2H)；LCMS:151(M+H)+。
步骤2：4-溴苯并[d]噻唑-5-胺
在10℃下，向苯并[d]噻唑-5-胺(2.1g，14.0mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液中逐滴加入Br2(2.3g，14.4mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液(100mL)碱化，并用DCM萃取(3x30mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过柱层析在硅胶(EtOAc/石油醚＝1:8～1:4)上纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(2.3g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.01(s,1H),7.66(d,1H),6.95(d,1H),4.33(s,2H)。
步骤3：5-氨基苯并[d]噻唑-4-甲腈
将4-溴苯并[d]噻唑-5-胺(500mg，2.2mmol)、CuCN(260mg，2.9mmol)和NMP(10mL)装入微波反应管。用氮气向反应溶液中鼓泡10分钟，并将混合物在微波反应器中在170℃加热1.5h。将反应混合物用浓氢氧化铵(50mL)稀释，在室温下搅拌1h，并通过celite过滤。将滤液用EtOAc萃取(4x20mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物进一步通过柱层析在硅胶(采用在石油醚中的35％EtOAc)上纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(190mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),7.84(d,1H),6.88(d,1H),4.69(s,2H)。
步骤4：5-溴苯并[d]噻唑-4-甲腈
向在冰浴中的5-氨基苯并[d]噻唑-4-甲腈(1.0g，5.70mmol)在HBr水溶液(40％，10mL)中的溶液中逐滴加入NaNO2(350mg，5.38mmol)的水(1.0mL)溶液。将混合物在0℃搅拌1小时后逐滴加入至在10℃下的CuBr(980mg，6.85mmol)在HBr水溶液(40％，10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。后处理(work-up)：将反应混合物用浓氨水(50mL)碱化，并用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物进一步通过快速柱层析在硅胶(采用在石油醚中的20％EtOAc)上纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(800mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.21(s,1H),8.05(d,1H),7.74(d,1H)。
中间体11
7-甲氧基苯并呋喃-3-基三氟甲磺酸酯
在-20℃下将三氟甲磺酸酐(4.6g，16.3mmol)逐滴加入到7-甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(1.8g，10.9mmol)、三乙胺(2.2g，21.8mmol)和二氯甲烷(40mL)的溶液中。将所得混合物在-20℃下搅拌2h。用饱和NaHCO3水溶液(22mL)中和反应混合物。将有机层分离，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上用石油醚纯化，得到呈黄色油的标题化合物(2.3g，产率71％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.67(s,1H),7.36(t,1H),7.21(d,1H),7.20(d,1H),3.96(s,3H)。
中间体12
丁-1-炔-1-基三甲基硅烷
将(三甲基甲硅烷基)乙炔(116g，1.19mol)和干THF(400mL)装入3L三颈圆底烧瓶。将溶液冷却到-78℃。经2小时向该溶液中逐滴加入在己烷中的丁基锂(2.5M，500mL，1.25mol)。使所得混合物升温至0℃10分钟，然后重新冷却到-78℃。加入HMPA(234g，1.31mol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。向该溶液中加入碘乙烷(200g，1.28mol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。一旦完成，用水(4x600mL)然后用盐水(2x500mL)洗涤反应混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，并过滤。在75～110℃下将己烷和THF蒸馏出来。在125至135℃下将丁-1-炔-1-基三甲基硅烷蒸馏出来，得到91g无色液体(61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.20(q,2H),1.05(t,3H),0.11(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ108.8,83.3,13.7,13.4,0.0。
中间体13
(环丁基乙炔基)三甲基硅烷
步骤1：(6-氯己-1-炔-1-基)三甲基硅烷
经40分钟向-78℃的6-氯己-1-炔(100mL，94.6g，0.82mol)在无水Et2O(500mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，360mL，0.90mol)。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟。然后加入三甲基氯硅烷(125mL，1.0mol)。使混合物升温至室温并搅拌16h。在室温下用饱和NH4Cl水溶液(300mL)小心猝灭反应混合物，并用Et2O(2x200mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(144g，产率93％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.65(t,2H),2.25(t,2H),1.82-1.75(m,2H),1.58-1.51(m,2H),0.12(s,9H)。
步骤2：(环丁基乙炔基)三甲基硅烷
向0℃的二异丙胺(153g，1.52mol)在无水THF(1.0L)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，608mL，1.52mol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后冷却到-78℃。向该混合物中逐滴加入(6-氯己-1-炔-1-基)三甲基硅烷(144g，0.76mol)在无水THF(200mL)中的溶液。使得到的混合物升温至室温并搅拌16h。在室温下用饱和NH4Cl水溶液(500mL)小心猝灭反应混合物，然后用戊烷(2x200mL)萃取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在旋转蒸发器上蒸发溶剂。在160-162℃/760托下蒸馏残余物，得到呈无色液体的标题化合物(81g，产率70％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.05-3.01(m,1H),2.26-2.20(m,2H),2.17-2.10(m,2H),1.93-1.84(m,2H),0.11(s,9H)。
中间体14
5-(环丁基乙炔基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
用氮气通过5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(11g，36.8mmol，中间体1)和DMA(40mL)的溶液鼓泡5min。在继续N2鼓泡的同时，依次加入CuI(699mg，3.68mmol)、Pd(OAc)2(826mg，3.68mmol)、dppf(2.04g，3.68mmol)、Cs2CO3(16.8g，51.5mmol)和(环丁基乙炔基)三甲基硅烷(7.3g，47.8mmol，中间体13)。将反应混合物在N2下于80℃加热10h，用乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)稀释，然后过滤。将水层用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，并将有机萃取物与滤液的有机层合并。将合并的有机物用盐水洗涤(100mL×3)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(1:70；乙酸乙酯:石油醚)纯化，得到7.4g呈黄色固体的5-(环丁基乙炔基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.77(s,1H),7.73(d,1H),7.49(dd,1H),5.80-5.78(m,1H),3.88-3.86(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.35-2.27(m,2H),2.24-2.10(m,3H),2.01-1.85(m,4H),1.74-1.65(m,1H),1.57-1.51(m,2H)；LCMS:299(M+H)+。
中间体15
5-(环丁基乙炔基)苯并[d]噻唑
将5-溴苯并噻唑(5g，23.4mmol)、(环丁基乙炔基)三甲基硅烷(5.3g，35.1mmol，中间体13)、Pd(OAc)2(261mg，1.2mmol)、dppf(647mg，1.2mmol)、CuI(222mg，1.2mmol)、碳酸铯(11.4g，35.1mmol)和DMA(60mL)的混合物在N2下于90℃加热90min，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释，并通过celite过滤。分离滤液的有机层，并将水层用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x)，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，得到4g呈黄色固体的5-(环丁基乙炔基)苯并[d]噻唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,1H),8.14(d,1H),8.06(s,1H),7.46(dd,1H),3.31(m,1H),2.36-2.28(m,2H),2.21-2.11(m,2H),1.99-1.86(m,2H)；LCMS:214(M+H)+。
表3中的中间体按照针对中间体14和15以及在通用程序B中所概述的程序由本文描述的杂芳基-溴化物中间体进行制备。
表3.
中间体31
5-(环丙基乙炔基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
采用三次真空/N2循环对5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(3.86g，12.9mmol，中间体1)、Pd(PPh3)2Cl2(0.91g，1.3mmol)、CuI(0.25g，1.3mmol)和三乙胺(65mL)的混合物进行脱气。加入乙炔基环丙烷(2.56g，38.7mmol)，并将反应混合物在80℃、N2下搅拌8h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，洗涤(2x100mL H2O)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，得到呈棕色油的标题化合物(3.53g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.72(s,1H),7.65(dd,1H),7.46(dd,1H),5.78(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.73-3.67(m,1H),2.37-2.18(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.78-1.65(m,1H),1.60-1.50(m,3H),0.90-0.85(m,2H),0.68-0.70(m,2H)；LCMS:201[(M-THP+H)+H]+。
中间体32
5-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯并[d]噻唑
将5-溴苯并噻唑(1g，4.7mmol)、3-甲基丁-1-炔(2.9mL，28.0mmol)和CuI(177mg，0.9mmol)在三乙胺(9mL)中的混合物置于密封管中，随后加入PdCl2(PPh3)2(327mg，0.5mmol)。将所得混合物加热至90℃过夜，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释，并通过celite过滤。分离滤液的有机层，将水层用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x)，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，得到750mg呈棕色固体的5-(环丁基乙炔基)苯并[d]噻唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,1H),8.13(d,1H),8.04(s,1H),7.45(dd,1H),2.84(m,1H),1.24(d,6H)；LCMS:202(M+H)+。
表4中的中间体按照针对中间体31和32所概述的程序由本文描述的杂芳基-溴化物中间体进行制备。
表4.
中间体37
4-氯-5-(环丁基乙炔基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
步骤1：5-溴-4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
按照通用程序A由5-溴-4-氯-1H-吲唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20(s,1H),7.75-7.69(m,2H),5.89(dd,1H),3.90-3.84(m,1H),3.79-3.69(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.80-1.66(m,1H),1.62-1.54(m,2H)。
步骤2：4-氯-5-(环丁基乙炔基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
采用三次真空/N2循环对四丁基氟化铵(6mL；在THF中的1M溶液)和THF(6mL)的溶液进行脱气。加入(环丁基乙炔基)三甲基硅烷(972mg，6.38mmol，中间体13)，并将混合物在室温下搅拌10min。将该溶液加入至5-溴-4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.00g，3.18mmol)、Pd(PPh3)4(736mg，0.64mmol)和CuI(243mg，1.28mmol)的混合物中，然后采用三次真空/N2循环进行脱气。将反应在80℃加热19h，使之冷却至室温，然后用EtOAc(～100mL)稀释。将EtOAc用水洗涤(2x 75mL)，用盐水洗涤(75mL)，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(在己烷中的0％-10％EtOAc)纯化，得到呈黄褐色固体的标题化合物(929mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H),7.71(d,1H),7.48(d,1H),5.87(d,1H),3.91-3.82(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.39-3.32(m,1H),2.45-2.29(m,3H),2.25-2.10(m,2H),2.08-1.88(m,4H),1.81-1.68(m,1H),1.63-1.54(m,2H).LCMS:231[(M-THP+H)+H]+。
中间体38
3-碘-4-甲基噻吩
将3-溴-4-甲基噻吩(25g，141mmol)、NaI(46.6g，310mmol)、碘化亚铜(2.68g，14mmol)和N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(3mL，28mmol)在n-BuOH(200mL)中的混合物加热至130℃ 40h。通过NMR监控反应。将混合物冷却并倾倒入NH4OH中，然后用己烷萃取(3x)。将有机相合并，干燥，并蒸发(水浴保持在35℃以下以防止产物损失)以便除去所有的己烷和一半的n-BuOH.。将残余物(仍含有一半的n-BuOH)通过柱层析(100％己烷)纯化，得到所需化合物在n-BuOH(n-BuOH的量明显减少)中的溶液。将该溶液再次通过硅胶进行层析，得到25g呈无色油的3-碘-4-甲基噻吩。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.72(s,1H),7.27(s,1H),2.15(s,3H)。
中间体39
2-(3-碘苯氧基)-6-(甲基磺酰基)吡嗪
步骤1：2-氯-6-(甲硫基)吡嗪
在室温下向2,6-二氯吡嗪(1.57g，10.5mmol)、K2CO3(1.32g，9.5mmol)和无水DMF(24mL)的混合物中加入甲硫醇钠盐(4.4mL，9.4mmol，在H2O中15％)。将反应混合物搅拌19.5h，用H2O(50mL)稀释，然后用EtOAc萃取(2x50mL)。将有机萃取物合并，用H2O(50mL)洗涤，用饱和Na2SO3溶液(50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(在己烷中的0％-5％EtOAC)纯化，得到呈透明液体的2-氯-6-(甲硫基)吡嗪(1.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),8.45(s,1H),2.57(s,3H).LCMS:161(M+H)+。
步骤2：2-氯-6-(甲基磺酰基)吡嗪
向在-3℃(内部温度保持≤-1℃)的mCPBA(3.9g，17.5mmol，77％)和DCM(415mL)的溶液中加入2-氯-6-(甲硫基)吡嗪(1.2g，7.6mmol)和DCM(60mL)的溶液。使反应升温至0℃，并去除冰浴。将反应混合物在室温下再搅拌约2小时，用NaHCO3(400mL)洗涤，用盐水(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗物质溶解于DCM中，用NaHCO3洗涤(3x75mL)，用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈白色固体的2-氯-6-(甲基磺酰基)吡嗪粗品(1.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),9.21(s,1H),3.39(s,3H).LCMS:193(M+H)+。
步骤3：2-(3-碘苯氧基)-6-(甲基磺酰基)吡嗪
将2-氯-6-(甲基磺酰基)吡嗪(569mg，2.95mmol)、K2CO3(818mg，5.92mmol)、3-碘苯酚(789mg，3.58mmol)和DMF(7.4mL)的混合物在90℃加热3h，然后使之冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤(2x50mL)，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(在己烷中的10％-30％EtOAc)纯化，得到呈白色固体的2-(3-碘苯氧基)-6-(甲基磺酰基)吡嗪(465mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93(s,1H),8.92(s,1H),7.80-7.79(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.32-7.27(m,1H),3.19(s,3H).LCMS:377(M+H)+。
表5中的中间体按照针对中间体39，步骤3所概述的程序由2-氯-6-(甲基磺酰基)吡嗪或2-溴-5-(甲基磺酰基)吡嗪以及合适的碘苯酚进行制备。
表5.
中间体43
1-溴-3-((三氟甲基)磺酰基)苯
向(3-溴苯基)(三氟甲基)硫烷(1.56g，6.1mmol)、H2O(13mL)和H2SO4(8mL)的混合物中加入氧化铬(VI)(1.56g，15.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，倾倒入冰-水(200mL)中，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(310mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.31-8.27(m,2H),8.18(d,1H),7.82(t,1H)。
中间体44
4-溴间苯二甲腈
步骤1：4-溴间苯二甲酰胺
向4-溴间苯二甲酸(1.22g，5.0mmol)中加入亚硫酰氯(5mL)和1滴DMF。将白色悬浮液在65℃加热4小时，并使之冷却至室温。使混合物与甲苯共沸两次，并在高度真空下干燥。向氢氧化铵(2mL)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中加入残余物在二氧杂环己烷(3mL)中的溶液。[小心：放热！内部温度升高至63℃]。将所得混合物在室温下搅拌(直到通过LCMS指示反应完全)，冷却至10℃，用水(20mL)稀释，并过滤。将滤饼在高度真空下干燥，得到呈白色固体的4-溴间苯二甲酰胺(874mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.09(bs,1H),7.93(bs,1H),7.89(d,1H),7.80(dd,1H),7.73(d,1H),7.64(bs,1H),7.50(bs,1H)；LCMS:243(M+H)+。
步骤2：4-溴间苯二甲腈
向4-溴间苯二甲酰胺(868mg，3.6mmol)中加入磷酰氯(4mL)和1滴DMF。将反应在90℃加热1.5小时，使之冷却至室温，用移液器吸取到冰上，然后搅拌10min。将固体过滤，用水漂洗，并在高度真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物(671mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59-8.56(m,1H),8.15-8.08(m,2H)。
中间体45
(E)-3-(4-碘苯基)丙烯酸叔丁酯
通过加料漏斗向4-碘苯甲醛(10.0g，43.1mmol)、二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(12.1mL，51.7mmol)、氯化锂(3.7g，86.2mmol)和无水乙腈(86mL)的混合物中缓慢地逐滴加入DBU(7.1mL，47.4mmol)和无水乙腈(14mL)的溶液。在室温下搅拌1.5h后，将反应混合物浓缩，然后再溶解于DCM和水中。分离各层，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗物质在硅胶柱(采用在己烷中的0-5％乙酸乙酯进行洗脱)上纯化，得到呈淡黄色泡沫的标题化合物(13.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(d,2H),7.50-7.46(m,3H),6.54(d,1H),1.47(s,9H)。
表6中的中间体按照针对中间体45或在通用程序E中所概述的程序由市售的醛或酮进行制备。
表6.
中间体63
6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈
向6-氨基-3-溴-2-氰基吡啶(111mg，0.561mmol)在乙醇(1mL)中的悬浮液中加入2-氯乙醛(在水中50％wt；0.20mL，1.6mmol)。将反应在回流下加热5h，使之冷却至室温，然后进行浓缩。将残余物用乙酸乙酯、水稀释，然后用5M NaOH稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x 40mL)。将乙酸乙酯萃取物合并，用水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并进行浓缩。将残余物通过硅胶层析(在己烷中的20％-60％乙酸乙酯)纯化，得到86mg呈黄色固体的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H),7.95(d,1H),7.85(dd,1H),7.33(d,1H)；LCMS:222(M+H)+。
中间体64
2-((4-溴-3-甲基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃
将(4-溴-3-甲基苯基)甲醇(774mg，3.85mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(0.69mL，7.7mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(290mg，1.15mmol)在二氯甲烷(7mL)中的混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物吸附在硅胶上，并通过快速层析(采用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到1g呈清油的2-((4-溴-3-甲基苄基)氧基)四氢-2H-吡喃。1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.53(d,1H),7.31(s,1H),7.10(dd,1H),4.65(m,1H),4.60(d,1H),4.38(d,1H),3.76(m,1H),3.45(m,1H),2.34(s,3H),1.98-1.45(m,6H)。
表7中的中间体按照针对中间体64所概述的程序由(4-溴-3-氯苯基)甲醇制备。
表7.
中间体66
(2-溴-5-氯苯基)(甲基)硫烷
向60℃的2-溴-5-氯苯胺(1.53g，7.40mmol)和1,2-二甲基二硫烷(0.63mL，7.00mmol)在乙腈(17mL)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(1.1mL，8.1mmol)。将混合物在60℃加热3h，使之冷却至室温，并减压浓缩。将粗物质在硅胶柱上纯化，以产生呈米黄色固体的所需的化合物(1.25g，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.59(d,1H),7.24(d,1H),7.13(dd,1H),2.52(s,3H)。
通用程序A：为卤代-杂环的OH或NH安装保护基。
最常见的保护基是THP，特别是对于吲唑：在室温下将3,4-二氢-2H-吡喃(1.02-10当量)加入到适当的卤代-杂环(1.0当量)、PPTS(或pTsOH，0.05-0.3当量)和二氯甲烷(～2mL/mmol)的溶液中。将反应在N2下搅拌6-48h(直至TLC或LCMS指示反应完全)，用水猝灭，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶层析纯化，得到受保护的卤代-杂环。在其中THP不是合适的保护基的情况下，通常安装BOC或三苯甲基。BOC：向合适的卤代-杂环(1.0当量)、DMAP(0.01-0.2当量)和二氯甲烷的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.1-2.0当量)。在室温下搅拌反应直到TLC或LCMS指示反应完全。将反应混合物进行浓缩，并通过硅胶层析纯化，得到受保护的卤代-杂环。三苯甲基：向合适的卤代-杂环(1.0当量)、三乙胺(或其他合适的碱，1.1-2.0当量)和二氯甲烷的溶液中加入三苯甲基氯(1.05-1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物直到TLC或LCMS指示反应完全。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶层析纯化，得到受保护的卤代-杂环。较不常用的其它保护基包括乙酰基、MOM、SEM。
通用程序B：卤代-杂环与炔基-三甲基硅烷的偶合。
用三个真空/氮气循环对适当的卤代-杂环(1.0当量)、Cs2CO3(1.2-3.0当量)、CuI(0.05-0.2当量)、Pd(OAc)2(0.05-0.2当量)、dppf(0.05-0.2当量)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA，1-2mL/mmol)的混合物进行脱气。加入适当的炔基-三甲基硅烷(1.3-2.0当量)，并将反应在N2下于80℃加热1-24小时(直至TLC或LCMS指示反应完全)。使反应冷却至室温，用乙酸乙酯(或二乙醚)和水稀释，然后通过Celite过滤。分离水层，并用乙酸乙酯(或二乙醚)萃取。合并有机层，干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶柱层析纯化，得到炔基-杂环。
注：所使用的备选的碱包括K2CO3和CsF；所使用的备选的配体包括1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑鎓和Ph3P；备选的催化剂包括Pd(PPh3)4和PdCl2(PPh3)2；所使用的备选的溶剂包括THF和吡咯烷。所使用的备选的温度包括70-100℃。在一些情况下，加入水(相对于溶剂为1％v/v)。
也已采用一个备选的程序，特别是对于碘-杂环：将适当的炔基-三甲基硅烷(2.1当量)加入到TBAF(2.0当量，0.5M，在THF中)的脱气溶液中。5-30分钟后，加入适当的卤代-杂环(1.0当量)、CuI(0.05-0.3当量)和Pd(PPh3)4(0.05-0.2当量)。将反应在N2下于室温搅拌2-24小时(直至TLC或LCMS指示反应完全)，然后用水稀释，并用适当的溶剂萃取。合并萃取物，干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶柱层析纯化，得到炔基-杂环。
注：所使用的备选的催化剂包括PdCl2(PPh3)2；所使用的共溶剂包括三乙胺和吡咯烷；当使用溴-杂环时，提高反应温度(80-120℃)。
通用程序C：炔基-杂环的多成分交叉偶合。
采用三次真空/N2循环对适当的炔基-杂环(1.0当量)、芳基-或杂芳基-碘化物(3.0当量)、芳基-或杂芳基-硼酸(3.0当量)、K2CO3(3.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/水(2:1，50mL/mmol)的混合物进行脱气，然后在45-50℃加热。10分钟后(或当均质时)，加入Pd(PhCN)2Cl2(0.01-0.02当量)在DMF中的溶液(注1)。将反应在45-50℃下搅拌4-24h(直至TLC或LCMS指示反应完全；注2)，使之冷却至室温，用水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶层析纯化，得到所需的四取代的烯烃。
注1：在一些情况下，Pd催化剂作为固体加入。在其它情况下，在室温下简单混合所有化学药品，脱气，然后加热。在又一些其它情况下，硼酸作为DMF/水的溶液最后加入。
注2：当观察到炔基-杂环的不完全转化(特别是对于邻位取代的芳基-碘化物)时，加入另外的芳基-碘化物、芳基-硼酸和K2CO3(各1-3当量)，并再继续加热8-24h。在一些情况下，重复该步骤多次。
通用程序D：炔基-杂环的备选的多成分交叉偶合。
步骤1：双(二氧硼杂环烷基)-烯烃的形成
采用三次真空/N2循环对适当的炔基-杂环(1.0当量)、双(新戊二醇合)二硼(1.1-1.2当量；注1)、(η2-C2H4)Pt(PPh3)2(0.02当量；注2)和溶剂(2mL/mmol；二氧杂环己烷或2-MeTHF；注3)的溶液进行脱气，然后在N2下回流(注4)1-8h(直至TLC或LCMS指示反应完全)。使反应冷却至室温，然后i)直接进入步骤2；ii)浓缩，得到粗残余物；或iii)浓缩并通过硅胶层析纯化，得到纯的双(二氧硼杂环烷基)-烯烃。
注1：采用小的R2基团如乙基时，双(频哪醇合)二硼更为常用。
注2：在一些情况下，已使用0.002-0.05当量的Pt催化剂。Pt(PPh3)4为备选的催化剂。具有Pd(PPh3)4的Pt(PPh3)4为备选的催化体系。
注3：所使用的备选溶剂包括DME、PhMe或DMA。
注4：所使用的备选反应温度包括80-120℃。
步骤2：双(二氧硼杂环烷基)-烯烃的交叉偶合
将双(二氧硼杂环烷基)-烯烃(1.0当量)、适当的芳基卤或杂芳基卤(1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.1当量；注1)、Cs2CO3(2当量；注2)、溶剂(4mL/mmol：二氧杂环己烷或2-MeTHF；注3和4)和水(1％v/v；注5)的混合物在N2下(注7)于室温(注6)剧烈搅拌1-24h(直至TLC或LCMS指示反应完全)。反应然后i)直接进入步骤3；或ii)进行处理以分离1-芳基-2-二氧硼杂环烷基-烯烃：[反应混合物用乙醚(或乙酸乙酯)稀释，并用水洗涤(1-3次)。用乙醚(或乙酸乙酯)反萃取水相。合并萃取物，干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶层析纯化]。
注1：在一些情况下，使用0.02-0.2当量的Pd催化剂。所使用的备选催化剂包括PdCl2(dppf)。
注2：在一些情况下，使用1.2-3当量的Cs2CO3。
注3：所使用的备选溶剂包括DME、PhMe、DMA。
注4：当双(二氧硼杂环烷基)-烯烃作为来自步骤1的溶液进入该步骤时，加入溶剂(2mL/mmol)以使溶剂的最终体积为大约4mL/mmol。
注5：在一些情况下，加入另外的水(相对于溶剂0.5-1％v/v)。在其他情况下，使用0.5-3％水(相对于溶剂v/v)。
注6：通常当卤素为溴或氯时，所使用的备选反应温度包括20-70℃。
注7：在某些情况下，采用三次真空/N2循环对该反应进行脱气。
步骤3：1-芳基-2-二氧硼杂环烷基-烯烃的交叉偶合。
用三个真空/N2循环对1-芳基-2-二氧硼杂环烷基-烯烃(1.0当量)、适当的芳基卤或杂芳基卤(1.5当量；注1)、PdCl2(PPh3)2(0.1当量；注2)、溶剂(4mL/mmol：二氧杂环己烷或2-MeTHF；注3和4)和KOH(4M，6当量；注5)的混合物进行脱气，然后在N2下回流(注6)1-24h(直至TLC或LCMS指示反应完全)。使反应混合物冷却至室温，用乙醚(或乙酸乙酯)稀释，并用水洗涤(1-3次)。用乙醚(或乙酸乙酯)反萃取水相。合并萃取物，干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶层析纯化，得到所需的四取代的烯烃。
注1：在一些情况下，使用1.2-2.5当量的芳基卤或杂芳基卤。
注2：在一些情况下，使用0.02-0.2当量的Pd催化剂。所使用的备选催化剂包括PdCl2(dppf)和Pd(PPh3)4。
注3：使用的可替代溶剂包括DME、DMF、DMA、DMSO。
注4：当1-芳基-2-二氧硼杂环烷基-烯烃直接从步骤2进入该步骤时，不加入另外的溶剂或PdCl2(PPh3)2。仅加入芳基卤或杂芳基卤和KOH。
注5：在一些情况下，使用4-7当量的KOH，并且KOH水溶液为3-6M。对于一些化合物，特别是具有敏感的官能团的那些化合物，使用K2CO3(6当量，4M水溶液)代替KOH，并且使用DMSO作为唯一的溶剂或共溶剂(一般为1:1；2-MeTHF:DMSO)。
注6：所使用的备选反应温度包括70-120℃。
通用程序E：四取代的-烯烃芳基-或杂芳基-醛的烯化。
在室温下将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，1.1-1.4当量)逐滴加入到适当的芳基-醛(1.0当量)、膦酰基乙酸三乙酯(1.1-1.5当量；注1)、氯化锂(2.0当量)和无水乙腈(2mL/mmol)的混合物中。将所得混合物搅拌1-4h(直至TLC或LCMS指示反应完全；注2)，浓缩，然后或者i)通过硅胶层析纯化；或者ii)重悬浮于二氯甲烷(或乙酸乙酯或醚)中，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶层析纯化，得到所需的丙烯酸酯。
注1：在一些情况下，使用备选的膦酸酯试剂来得到所需的烯烃。例如：二乙基膦酰基乙酸叔丁酯；((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)膦酸二乙酯；(氰基甲基)膦酸二乙酯；(吡啶-2-基甲基)膦酸二乙酯。
注2：备选的反应条件：用n-BuLi、t-BuOK或NaH(1-2当量)处理-78℃或0℃的含1-2当量膦酸酯的THF。然后加入醛(1当量)，并且在-78℃、0℃或室温下继续反应直至TLC和/或LCMS指示反应完全。
通用程序F：保护基的去除。
去除THP：变化形式I：在室温下，向受保护的杂环(1.0当量)在乙醇(2-5mL/mmol；注2)中的溶液中加入HCl溶液(注1)。将混合物在70-90℃下加热2-24h(直至TLC或LCMS指示反应完全)。
变化形式II：在室温下，向受保护的杂环(1.0当量)中加入HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液(4-10mL/mmol；注3)。将混合物在50-90℃加热(注4)2-18h(直至TLC或LCMS指示反应完全)。
变化形式III：在室温下，向受保护的杂环(1.0当量；注5)中加入三氟乙酸和二氯甲烷(1:1；4-10mL/mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌1-4h(直至TLC或LCMS指示反应完全)。
针对每个变化形式(注6)，使反应冷却至室温，然后i)仅浓缩或ii)用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(1-3次)，干燥，过滤，并浓缩。然后将粗产物i)直接进行下一步或ii)通过硅胶层析或反相HPLC进行纯化。
注1：最常见的是，使用2M HCl的乙醚溶液或1.25M HCl的乙醇溶液，并且HCl溶液的体积为溶剂体积的10％。
注2：在一些情况下，使用甲醇或异丙醇。
注3：在一些情况下，用水稀释4M HCl溶液至2M。
注4：所使用的备选反应温度包括50-100℃。
注5：在一些情况下，向TFA/DCM溶液中加入受保护的杂环。
注6：当受保护的杂环含有叔丁酯时：变化形式I生成乙酯；变化形式II和III生成羧酸。
去除三苯甲基：在室温下，采用TFA/DCM(1:2)进行2-8h。
去除BOC：在室温下，采用TFA/DCM(1:4)进行0.5-4h。
其它保护基(乙酰基、MOM、SEM)在标准条件下去除。
通用程序G：丙烯酸酯水解成丙烯酸。
在室温下将2M LiOH(10当量；注1)水溶液加入到适当的酯(1.0当量)在乙醇/四氢呋喃(1:1，10mL/mmol；注2)中的溶液中，并搅拌混合物4-24h(直至TLC或LCMS指示反应完全)。加入HCl溶液(1M水溶液)，直到pH约为3(注3)。用水稀释混合物，并用乙酸乙酯(或者二氯甲烷或醚)萃取。有机层用水洗涤，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶层析或反相HPLC纯化，得到所需的丙烯酸。
注1：在一些情况下，使用2.0-30当量的LiOH。在一些情况下，LiOH溶于最小量的水中。在一些情况下，使用NaOH或KOH。
注2：在一些情况下，使用单一溶剂(乙醇、二氧杂环己烷或四氢呋喃)。
注3：使用的备选的后处理程序包括：i)使用饱和NH4Cl代替HCl水溶液，和ii)在酸猝灭前通过旋转蒸发除去有机溶剂。
实施例1
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯 酸
步骤1：(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯
采用三次真空/N2循环对5-(环丁基乙炔基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-甲腈(201mg，0.66mmol，中间体24)、(E)-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)硼酸(440mg，2.0mmol)、碘代苯(0.20mL，1.8mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)和DMF/H2O(2:1，33mL)的溶液进行脱气，然后加入Pd(PhCN)2Cl2(5.2mg，0.014mmol)。将反应在50℃加热6小时，使之冷却至室温，并用EtOAc(约100mL)稀释。将该混合物用水洗涤(3x 100mL)，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(在己烷中的0％-20％EtOAc)纯化，得到(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯(270mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),8.16(d,1H),7.53(d,1H),7.43(d,1H),7.38(d,2H),7.34-7.28(m,2H),7.25-7.18(m,3H),7.00(d,2H),6.44(d,1H),5.98(d,1H),4.13(q,2H),3.94-3.85(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.29-3.18(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.94-1.70(m,4H),1.70-1.51(m,4H),1.40-1.30(m,1H),1.21(t,3H)。LCMS:474[(M-THP+H)+H]+。
步骤2：(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
向在EtOH(7mL)中的(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯(270mg，0.48mmol)中加入HCl在二乙醚(0.70mL)中的2M溶液。将溶液在70℃加热75min，使之冷却至室温，浓缩，并在真空下干燥。向该粗物质中加入THF(2mL)、EtOH(2mL)和2M LiOH(2mL，4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5.5小时，然后加入另外的2M LiOH(0.6mL，1.2mmol)。将反应再搅拌1.5小时，用EtOAc和水稀释，然后用1M HCl酸化至pH～5。分离各层，并将EtOAc萃取物进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到作为白色固体的标题化合物(105mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.73(bs,1H),12.28(bs,1H),8.31(s,1H),7.95(d,1H),7.44(d,1H),7.41-7.27(m,5H),7.24-7.18(m,3H),7.00(d,2H),6.34(d,1H),3.29-3.18(m,1H),1.90-1.49(m,5H),1.40-1.31(m,1H)。LCMS:446(M+H)+。
表8中的实施例按照通用程序C、F(任选的)和G由炔烃中间体制备。所述炔烃中间体或者i)已在本文中描述或者ii)按照通用程序A(任选的)和B由已知的或市售的卤代杂环制备。
表8.
实施例36
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基) 丙烯酸
步骤1：(Z)-5-(1-(6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
按照通用程序C由5-(环丁基乙炔基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体14)、碘代苯和(6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物。LCMS:526(M+H)+。
步骤2：(Z)-5-(2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶甲醛
将(Z)-5-(1-(6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.5g，0.95mmol)悬浮于4MHCl的二氧杂环己烷(2.5mL)溶液中，并用水(2.5mL)稀释。将该混合物在80℃加热4h，冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物在硅胶柱(0-50％己烷-乙酸乙酯)上纯化，得到作为黄色膜的标题化合物。LCMS:398(M+H)+。
步骤3：(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
向(Z)-5-(2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶甲醛(0.13g，0.33mmol)、膦酰基乙酸三乙酯(0.16mL，0.785mmol)、氯化锂(0.056g，1.32mmol)和无水乙腈(3.3mL)的混合物中逐滴加入纯DBU(0.11mL，0.73mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，浓缩，并重悬浮于DCM中，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。LCMS:468(M+H)+。
步骤4：(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸
在室温下，向(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(0.15g，0.32mmol)在THF-EtOH中的溶液(1:1，6.4mL)中加入LiOH(0.8mL，1.6mmol)的2M水溶液。将所得混合物搅拌6h，然后用1N HCl水溶液猝灭直至pH为3。将该混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物溶解于乙醚(3mL)中，然后加入HCl(0.5mL，在Et2O中的2M溶液)。经数分钟的超声处理后，过滤并干燥固体，得到作为HCl盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.65(s,1H),8.20(d,1H),7.61(s,1H),7.52(dd,1H),7.46-7.33(m,3H),7.30-7.26(m,3H),7.20-7.10(m,3H),6.66(d,1H),3.47-3.35(m,1H),1.88-1.75(m,4H),1.65-1.60(m,1H),1.39-1.33(m,1H)；LCMS:440(M+H)+。
表9中的实施例按照针对实施例36或在通用程序C、E、F和G(任选的)中所概述的程序由合适的硼酸和膦酸酯来制备。
表9.
实施例40
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯 基)苯基)丙烯酸
步骤1：(Z)-4-(2-环丁基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷-2-基)-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯甲醛
采用三次真空/N2循环对5-(环丁基乙炔基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.19g，4.0mmol，中间体14)、双(新戊二醇合)二硼(0.94g，4.17mmol)、Pt(PPh3)4(0.10g，0.08mmol)和2-甲基四氢呋喃(16mL)的溶液进行脱气，在N2下于85℃加热3.5h，然后使之冷却至室温。加入4-碘苯甲醛(0.945g，4.07mmol)、碳酸铯(2.7g，8.3mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.25g，0.36mmol)，并在室温下剧烈搅拌反应混合物。1.5h后，加入水(0.08mL，0.5％v/v)。另外15h后，将反应混合物用乙醚(25mL)稀释，并用水(40mL)洗涤。用乙醚(40mL)萃取水性洗出物。将萃取物合并，干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶层析(1:0→3:2；己烷:乙酸乙酯)纯化，得到作为区域异构体的混合物的(Z)-4-(2-环丁基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷-2-基)-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯甲醛。主要区域异构体的数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.95(s,1H),7.81(d,2H),7.73(d,1H),7.37-7.30(m,3H),7.17(dd,1H),5.79(dd,1H),3.92-3.85(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.52(s,4H),3.18-3.08(m,1H),2.32-2.18(m,1H),2.18-2.05(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.92-1.80(m,2H),1.80-1.60(m,3H),1.60-1.48(2H),0.86(s,6H)。
步骤2：(E)-3-氯-4-(1-环丁基-2-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲酰基苯基)乙烯基)苄腈
采用三次真空/N2循环对(Z)-4-(2-环丁基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷-2-基)-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯甲醛(303mg，0.59mmol)、4-溴-3-氯苄腈(196mg，0.91mmol)、PdCl2(PPh3)2(49mg，0.070mmol)、2-甲基THF(1.2mL)、DMSO(1.2mL)和4M K2CO3水溶液(0.9mL，3.6mmol)的混合物进行脱气，在85℃加热2.5h。将反应冷却至室温，用Et2O稀释，用水(30mL)洗涤，并用盐水(30mL)洗涤。用Et2O反萃取每个水层。将合并的Et2O萃取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(在己烷中的0％-25％EtOAC)纯化，得到作为黄色泡沫的(E)-3-氯-4-(1-环丁基-2-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲酰基苯基)乙烯基)苄腈(171mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.81(s,1H),7.99(d,1H),7.82-7.76(m,2H),7.64-7.58(m,4H),7.42-7.37(m,1H),7.24(d,2H),5.80(d,1H),3.91-3.85(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.49-3.38(m,1H),2.34-2.20(m,1H),2.06-1.91(m,3H),1.90-1.78(m,3H),1.69-1.60(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.45-1.34(m,1H)。LCMS:540(M+H)+。
步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-氯-4-(1-环丁基-2-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲酰基苯基)乙烯基)苄腈(167mg，0.31mmol)、膦酰基乙酸三乙酯(0.12mL，0.62mmol)、氯化锂(31mg，0.73mmol)和乙腈(1.5mL)的混合物中逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.070mL，0.47mmol)。将反应在室温下搅拌3h，用DCM稀释，用水(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。用DCM反萃取每个水层。将合并的DCM萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(在己烷中的0％-20％EtOAc)纯化，得到作为灰白色固体的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯(142mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(d,1H),7.78(dd,2H),7.62-7.56(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.39-7.34(m,1H),7.03(d,2H),6.47(d,1H),5.81(d,1H),4.13(q,2H),3.91-3.85(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.46-3.34(m,1H),2.35-2.19(m,1H),2.06-1.91(m,3H),1.87-1.77(m,3H),1.67-1.51(m,4H),1.44-1.33(m,1H),1.21(t,3H)。LCMS:610(M+H)+。
步骤4：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸
向(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯(138mg，0.23mmol)和乙醇(3.2mL)的溶液中加入HCl在二乙醚(0.32mL)中的2M溶液。将反应在70℃加热24.5h，使之冷却至室温，浓缩，并在真空下干燥。向该粗物质中加入THF(1mL)、EtOH(1mL)和2M LiOH(0.6mL，1.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5h，用EtOAc和水稀释，然后用1M HCl酸化至pH～2。分离各层，并将EtOAc萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(39mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.64(s,1H),7.99(d,1H),7.77(dd,1H),7.59-7.54(m,2H),7.51(dd,1H),7.43-7.35(m,3H),7.27(dd,1H),7.03(d,2H),6.37(d,1H),3.48-3.37(m,1H),1.90-1.75(m,3H),1.69-1.56(m,2H),1.44-1.33(m,1H)。LCMS:498(M+H)+。
表10中的实施例按照通用程序D、E、F(任选的)和G由炔烃中间体制备。所述炔烃中间体或者i)已在本文中描述或者ii)按照通用程序A(任选的)和B由已知的或市售的卤代杂环进行制备。
表10.
实施例112
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶- 3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸
步骤1：(E)-3-(4-((Z)-2-环丁基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷-2-基)-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸叔丁酯
采用三次真空/N2循环对5-(环丁基乙炔基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(3.51g，11.8mmol；中间体14)、双(新戊二醇合)二硼(2.81g，12.4mmol)、乙烯双(三苯基膦)铂(176mg，0.24mmol)和无水二氧杂环己烷(23.5mL)的溶液进行脱气，然后在100℃加热3.5h。加入另外的双(新戊二醇合)二硼(269mg，1.19mmol)，并将反应在100℃加热1.5h，然后使之冷却至室温。加入(E)-3-(4-碘苯基)丙烯酸叔丁酯(3.92g，11.9mmol；中间体45)、Cs2CO3(7.67g，23.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(831mg，1.18mmol)、二氧杂环己烷(23.5mL)和水(0.47mL)。采用三次真空/N2循环对反应混合物进行脱气，在室温下搅拌3h，用EtOAc稀释，用水(100mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤。用EtOAc反萃取每个水层，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(在己烷中的0％-12％EtOAc)纯化，得到作为区域异构体的混合物的(E)-3-(4-((Z)-2-环丁基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷-2-基)-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸叔丁酯。主要区域异构体的数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.71(d,1H),7.57(d,2H),7.49(d,1H),7.32(s,1H),7.17-7.12(m,3H),6.44(d,1H),5.78(d,1H),3.92-3.84(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.51(s,4H),3.15-3.03(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.16-1.90(m,4H),1.90-1.79(m,2H),1.79-1.60(m,3H),1.60-1.52(m,2H),1.47(s,9H),0.86(s,6H)。
步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸叔丁酯
采用三次真空/N2循环对(E)-3-(4-((Z)-2-环丁基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷-2-基)-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸叔丁酯(2.04g，3.33mmol)、5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(1.34g，6.64mmol)、PdCl2(PPh3)2(234mg，0.33mmol)、2-甲基THF(13mL)和4M KOH水溶液(4.7mL，18.8mmol)的混合物进行脱气，然后在85℃加热8h。使反应冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤。用EtOAc(50mL)反萃取每个水层，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(在DCM中的0％-2.5％EtOAc)纯化，得到作为黄色泡沫的(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸叔丁酯(964mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90(s,1H),7.77(d,1H),7.60(bs,1H),7.39-7.33(m,4H),6.97(d,2H),6.57(s,1H),6.35(d,1H),5.49(d,1H),3.92-3.86(m,1H),3.79(s,3H),3.77-3.70(m,1H),3.43-3.33(m,1H),2.34-2.20(m,1H),2.12(s,3H),2.06-1.91(m,3H),1.91-1.83(m,1H),1.83-1.67(m,3H),1.61-1.51(m,4H),1.43(s,9H)。LCMS:624(M+H)+。
步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸
在室温下，向TFA/DCM(1:1，7.5mL)的溶液中分批加入(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸叔丁酯(480mg，0.77mmol)。将反应在室温下搅拌6h，浓缩(10℃的旋转蒸发浴(rotovap bath))，然后在真空下干燥。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(279mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.61(s,1H),7.91(s,1H),7.57(bs,1H),7.50(dd,1H),7.43-7.35(m,3H),7.26(dd,1H),6.99(d,2H),6.60(s,1H),6.36(d,1H),3.80(s,3H),3.46-3.35(m,1H),2.14(s,3H),1.92-1.70(m,3H),1.68-1.50(m,2H),1.43-1.34(m,1H)。LCMS:484(M+H)+。
表11中的实施例按照通用程序D、F(任选的)和G(任选的)由炔烃中间体和丙烯酸酯中间体制备。所述炔烃中间体或者i)已在本文中描述或者ii)按照通用程序A(任选的)和B由已知的或市售的卤代杂环制备。所述丙烯酸酯中间体已在本文中描述。
表11.
中间体56
(E)-4-(2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙 烯基)苯甲醛
按照通用程序C由中间体14、(4-甲酰基苯基)硼酸和碘代苯制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),7.87(dd,1H),7.60(s,1H),7.53(d,2H),7.37(dd,1H),7.28-7.22(m,2H),7.19-7.12(m,5H),5.79(m,1H),3.87(m,1H),3.74(m,1H),3.40(m,1H),2.35-2.20(m,1H),2.06-1.90(m,2H),1.90-1.70(m,5H),1.67-1.50(m,3H),1.40-1.30(m,1H)；LCMS:397[(M+H-THP)+H]+。
中间体57
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2- 苯基乙烯基)苯基)丙烯腈
按照通用程序E由中间体56和(氰基甲基)膦酸二乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(dd,1H),7.57(s,1H),7.43(d,1H),7.33(dd,1H),7.30-7.22(m,4H),7.20-7.12(m,3H),6.96(d,2H),6.26(d,1H),5.80(m,1H),3.87(m,1H),3.74(m,1H),3.38(m,1H),2.31(m,1H),2.06-1.90(m,2H),1.90-1.70(m,5H),1.67-1.50(m,3H),1.40-1.30(m,1H)；LCMS:504(M+H)+。
中间体58
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2- 苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
按照通用程序C和G由中间体14制备标题化合物。LCMS:523(M+H)+。
实施例170
5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-(2-氯-4-氟苯基)丁-1- 烯-1-基)-3-氟-1H-吲唑
步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯腈
按照通用程序D和E由中间体16制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(d,1H),7.64-7.60(br s,1H),7.49-7.43(d,1H),7.41-7.32(m,5H),7.17-7.11(dt,1H),6.99(d,2H),6.30(d,1H),5.79(d,1H),3.92-3.85(m,1H),3.78-3.68(m,1H),2.41-2.21(m,3H),2.06-1.92(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.61-1.51(m,2H),0.89(t,3H)；LCMS:446[(M-THP+H)+H]+。
步骤2：5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-(2-氯-4-氟苯基)丁-1-烯-1-基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯腈(192mg，0.36mmol)、二正丁基氧化锡(90mg，0.36mmol)和无水甲苯(2mL)装入配备有磁力搅拌棒的40mL小瓶。用3次真空/N2循环对该混合物进行脱气，并加入三甲基硅烷基叠氮化物(481μL，3.6mmol)。将所得混合物在110℃加热1h。反应完成后，将粗物质倾倒在硅胶柱上，并用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用含0-20％甲醇的DCM洗脱，得到标题化合物(136mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(d,1H),7.62(br s,1H),7.49-7.34(m,6H),7.21-7.12(m,2H),6.99(d,2H),5.80(d,1H),3.92-3.85(m,1H),3.75-3.68(m,1H),2.40-2.22(m,3H),2.05-1.92(m,2H),1.80-1.67(m,1H),1.60-1.51(m,2H),0.91(t,3H)；LCMS:489[(M-THP+H)+H]+。
步骤3：5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-(2-氯-4-氟苯基)丁-1-烯-1-基)-3-氟-1H-吲唑
按照通用程序F由5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.63(s,1H),7.60(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.42(d,2H),7.39-7.34(m,2H),7.28(dd,1H),7.20-7.12(m,2H),7.00(d,2H),2.39(q,2H),0.90(t,3H)；LCMS:489(M+H)+。
表12中的实施例按照针对实施例170所概述的程序(步骤3任选)进行制备。
表12.
实施例179
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)-N- (2-羟乙基)丙烯酰胺
步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
按照通用程序A、B、D、E和G由5-溴吲唑制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.28(s,1H),8.11(s,1H),7.72(d,1H),7.69(s,1H),7.47-7.36(m,5H),7.35-7.32(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.95(d,2H),6.40(d,1H),5.86(dd,1H),3.91-3.88(m,1H),3.74-3.71(m,1H),2.44-2.33(m,3H),2.06-1.97(m,2H),1.74(m,1H),1.60-1.59(m,2H),0.90(t,3H)。LCMS:447[(M-THP+H)+H]+。
步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺
将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(0.20g，0.38mmol)、乙醇胺(45μL，0.75mmol)、三乙胺(105μL，0.75mmol)和DMF(2.0mL)装入配备有磁力搅拌棒的20mL小瓶。加入HATU(215mg，0.56mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2.5h，然后直接通过反相HPLC纯化。将该物质和1.25N HCl在EtOH(2mL)中的溶液在80℃加热30min，冷却至室温，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物在硅胶柱(用在己烷中的100％乙酸乙酯洗脱)上纯化，得到作为白色固体的标题化合物(36mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.10(s,1H),8.09(s,1H),8.00(t,1H),7.68(s,1H),7.55(d,1H),7.37-7.32(m,2H),7.25-7.18(m,4H),7.16-7.10(dt,1H),6.94(d,2H),6.50(d,1H),4.68(t,1H),3.41(q,2H),3.18(q,2H),2.38(q,2H),0.90(t,3H)；LCMS:490(M+H)+。
实施例180
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯 基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺
步骤1：(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸
按照通用程序D、E和G由中间体15制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.25(s,1H),9.43(s,1H),8.18(d,1H),7.89(s,1H),7.42(d,1H),7.36-7.28(m,4H),7.04(s,1H),6.96(d,2H),6.35(d,1H),3.37(m,1H),2.00(m,1H),1.97(s,3H),1.81-1.75(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.41(m,1H)；LCMS:458(M+H)+。
步骤2：(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺
将(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸(197mg，0.43mmol)、乙醇胺(51uL，0.86mmol)、HATU(245mg，0.64mmol)、三乙胺(119uL，0.86mmol)和DMF(4.3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物直接通过反相HPLC纯化，得到113mg作为淡黄色固体的(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.43(s,1H),8.18(d,1H),8.01(t,1H),7.89(s,1H),7.31-7.21(m,5H),7.04(s,1H),6.95(d,2H),6.51(d,1H),3.43-3.32(m,3H),3.20(q,2H),2.03(m,1H),1.96(s,3H),1.82-1.75(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.40(m,1H)；LCMS:501(M+H)+。
表13中的实施例按照针对实施例179和180所概述的程序进行制备。
表13.
实施例192
(2-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)- 4,5-二氢噁唑-5-基)甲醇
在纯化实施例188的过程中分离标题化合物。LCMS:494(M+H)+。
实施例193
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)乙 烯基)苯基)丙烯酸
步骤1：((E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲硫基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯
按照通用程序C由中间体31、2-碘苯甲硫醚和(E)-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)硼酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(m,1H),7.69(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.34(d,2H),7.18(m,1H),7.11(m,1H),7.08-6.98(m,4H),6.44(d,1H),5.78(m,1H),4.15(q,2H),3.88(m,1H),3.71(m,1H),2.39(s,3H),2.05-1.90(m,2H),1.80-1.60(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.25(m,1H),1.20(t,3H),0.60(m,2H),0.31(m,1H),0.11(m,1H)；LCMS:583(M+H)+。
步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯
在室温下，向((E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲硫基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯(115mg，0.197mmol)在THF:MeOH:H2O(1:1:1，3mL)中的浆液中加入过氧单硫酸钾(650mg，1.05mmol)，并将反应搅拌过夜。加入水(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到所需的化合物(106mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(d,1H),7.82-7.73(m,2H),7.60(m,1H),7.53-7.43(m,3H),7.42-7.32(m,3H),6.98(d,2H),6.44(d,1H),5.79(m,1H),4.13(q,2H),3.88(m,1H),3.71(m,1H),2.88(s,3H),2.25(m,1H),2.10-1.90(m,2H),1.81-1.65(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.25(t,3H),0.65-0.52(m,2H),0.25(m,1H),0.13(m,1H)；LCMS:615(M+H)+。
步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸
按照通用程序F和G由((E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.59(s,1H),7.87(dd,1H),7.74(s,1H),7.60(m,1H),7.55-7.47(m,2H),7.46-7.33(m,5H),6.99(d,2H),6.34(d,1H),2.89(s,3H),1.69(m,1H),0.70-0.52(m,2H),0.30-0.20(m,1H),0.15-0.08(m,1H)；LCMS:503(M+H)+。
表14中的实施例按照针对实施例193所概述的程序进行制备。
表14.
实施例198
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-4-(甲基亚磺酰 基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸
步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯
标题化合物为实施例72的制备过程中的中间体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(d,1H),7.56(d,1H),7.45(d,1H),7.39-7.32(m,3H),7.11(d,1H),7.03(dd,1H),6.99-6.94(m,3H),6.45(d,1H),5.80(d,1H),4.13(q,2H),3.92-3.85(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.40-3.30(m,1H),2.42(s,3H),2.34-2.20(m,1H),2.12(s,3H),2.06-1.91(m,2H),1.89-1.83(m,1H),1.83-1.66(m,3H),1.66-1.50(m,4H),1.39-1.30(m,1H),1.21(t,3H)。LCMS:611(M+H)+。
步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯
在室温下向过碘酸钠(103mg，0.48mmol)的水(0.55mL)溶液中加入四氢呋喃(1.1mL)和(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯(190mg，0.31mmol)。将反应在室温下搅拌21.5h，然后在40℃加热5.5h。加入另外的过碘酸钠(67mg，0.31mmol)，并将反应在40℃加热3h，使之冷却至室温，然后用EtOAc稀释。将有机层用水(30mL)洗涤，然后用盐水(30mL)洗涤。用EtOAc(30mL)反萃取每个水层，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶层析(在己烷中的20％-70％EtOAc)纯化，得到作为白色泡沫的(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯(85mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(d,1H),7.61(d,1H),7.51-7.35(m,7H),6.95(d,2H),6.44(d,1H),5.81(d,1H),4.12(q,2H),3.92-3.86(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.45-3.36(m,1H),2.71(s,3H),2.34-2.20(m,4H),2.06-1.93(m,2H),1.91-1.68(m,4H),1.65-1.52(m,4H),1.42-1.32(m,1H),1.21(t,3H)。
步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸
按照通用程序F和G由(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.60(s,1H),7.53(s,1H),7.49(d,1H),7.39(d,1H),7.34(d,2H),7.24(dd,1H),7.10(d,1H),7.03(d,1H),6.99-6.93(m,3H),6.35(d,1H),3.37(m,1H),2.42(s,3H),2.12(s,3H),1.94-1.68(m,3H),1.65-1.53(m,2H),1.42-1.30(m,1H)。LCMS:515(M+H)+。
实施例199
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯- 1-基)苯基)丙烯酸
步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
按照通用程序A、B、D、E和F由5-溴吲唑制备标题化合物。LCMS:475(M+H)+。
步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯和(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(494mg，1.04mmol)、碳酸乙烯酯(457mg，5.2mmol)和碳酸铯(678mg，2.1mmol)在DMF(7mL)中的混合物在90℃加热1h，冷却至室温，然后用EtOAc和H2O稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x)，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，得到280mg的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(最低极性化合物)；LCMS:519(M+H)+，和138mg的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(更高极性化合物)；LCMS:519(M+H)+。
步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
按照通用程序G由(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.06(s,1H),7.77-7.65(m,2H),7.37-7.28(m,5H),7.20(d,1H),7.14(td,1H),6.94(d,2H),6.35(d,1H),4.43(t,2H),3.81(t,2H),2.48(q,2H),0.91(t,3H)；LCMS:491(M+H)+。
实施例200
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-5-基)丁-1-烯- 1-基)苯基)丙烯酸
按照通用程序G由(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(s,1H),7.64(s,1H),7.59(d,1H),7.42-7.31(m,5H),7.12(td,1H),7.01(d,1H),6.96(d,2H),6.35(d,1H),4.45(t,2H),3.87(t,2H),2.44(q,2H),0.90(t,3H)；LCMS:491(M+H)+。
表15中的实施例按照通用程序C和F然后按照实施例199的步骤2和3由中间体14进行制备。
表15.
实施例202
3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)- 1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步骤1：(1Z,2E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N'-羟基丙烯基脒
将中间体57(2.62g，5.21mmol)和羟胺(0.52mL，7.9mmol，在水中50％wt.)在乙醇(25mL)中的混合物在回流下加热4h。减压下除去乙醇，并将残余物在硅胶柱上纯化，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(1.83g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(s,1H),7.75(dd,1H),7.55(s,1H),7.33(dd,1H),7.29-7.22(m,2H),7.20-7.05(m,5H),6.89-6.81(m,3H),6.20(d,1H),5.77(m,1H),5.47(s,2H),3.89(m,1H),3.72(m,1H),3.34(m,1H),2.25(m,1H),2.06-1.90(m,2H),1.90-1.70(m,5H),1.67-1.50(m,3H),1.40-1.30(m,1H)；LCMS:537(M+H)+。
步骤2：3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向(1Z,2E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N'-羟基丙烯基脒(975mg，1.82mmol)和羰基二咪唑(445mg，2.74mmol)在无水THF(17mL)中的混合物中加入DBU(0.82mL，5.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并洗涤(2x 50mL H2O，50mL盐水)。用乙酸乙酯(50mL)反萃取水层。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(1.00g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.60(s,1H),7.77(dd,1H),7.57(s,1H),7.36(dd,1H),7.29-7.22(m,4H),7.22-7.12(m,4H),6.97(d,2H),6.77(d,1H),5.80(m,1H),3.88(m,1H),3.72(m,1H),3.38(m,1H),2.28(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.90-1.70(m,5H),1.67-1.52(m,3H),1.40-1.30(m,1H)；LCMS:563(M+H)+。
步骤3：3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
按照通用程序F由3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.60(s,1H),7.54(s,1H),7.49(dd,1H),7.33-7.23(m,5H),7.18-7.12(m,4H),6.96(d,2H),6.73(d,1H),3.40(m,1H),1.87-1.75(m,4H),1.67-1.54(m,1H),1.40-1.32(m,1H)；LCMS:477(M-H)-。
实施例276
3-((E)-4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙 烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步骤1：(E)-4-(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯甲醛
按照通用程序D由中间体14、1-溴-2-氯-4-甲氧基苯和4-碘苯甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.80(s,1H),7.78(d,1H),7.60-7.56(m,3H),7.39-7.7.36(m,1H),7.26-7.19(m,3H),6.99(d,1H),6.86(dd,1H),5.80(d,1H),3.92-3.85(m,1H),3.76-3.68(m,4H),3.42-3.33(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.07-1.91(m,3H),1.90-1.75(m,3H),1.74-1.62(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.43-1.33(m,1H)；LCMS:545(M+H)+。
步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯腈
按照通用程序E由(E)-4-(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯甲醛和(氰基甲基)膦酸二乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(d,1H),7.54(m,1H),7.45(d,1H),7.36-7.31(m,3H),7.22-7.18(dd,1H),7.05-7.01(d,2H),6.97-6.94(m,1H),6.88-6.83(dd,1H),6.29(d,1H),5.80(d,1H),3.92-3.85(m,1H),3.76-3.68(m,4H),3.39-3.33(m,1H),2.34-2.21(m,1H),2.09-1.91(m,3H),1.90-1.62(m,5H),1.61-1.52(m,2H),1.43-1.33(m,1H)；LCMS:568(M+H)+。
步骤3：(1Z,2E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)-N'-羟基丙烯基脒
将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯腈(1.35g，2.38mmol)和羟胺(0.10mL，3.56mmol，在水中50％wt.)在乙醇(9.5mL)中的混合物在回流下加热1.5h。减压下除去乙醇，并将残余物在硅胶柱上纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(0.95g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.66(s,1H),7.76(d,1H),7.54(m,1H),7.39(m,1H),7.22-7.12(m,3H),6.98-6.92(m,3H),6.91-6.82(m,2H),6.23(d,1H),5.80(d,1H),5.48(s,2H),3.92-3.85(m,1H),3.76-3.68(m,4H),3.39-3.33(m,1H),2.34-2.21(m,1H),2.09-1.91(m,3H),1.90-1.62(m,5H),1.61-1.52(m,2H),1.43-1.33(m,1H)；LCMS:601(M+H)+。
步骤4：3-((E)-4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向(1Z,2E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)-N'-羟基丙烯基脒(950mg，1.58mmol)和羰基二咪唑(513mg，3.16mmol)在无水THF(8mL)中的溶液中逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.95mL，6.32mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O洗涤，用盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥，减压浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(855mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.63(s,1H),7.78(d,1H),7.54(m,1H),7.36-7.30(m,3H),7.24-7.17(m,2H),7.02(d,2H),6.96(d,1H),6.86(dd,1H),6.80(d,1H),5.80(d,1H),3.92-3.85(m,1H),3.78-3.68(m,4H),3.39-3.33(m,1H),2.34-2.21(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.90-1.62(m,6H),1.61-1.52(m,2H),1.43-1.33(m,1H)；LCMS:627(M+H)+。
步骤5：3-((E)-4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
按照通用程序F由3-((E)-4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.63(s,1H),7.52(s,1H),7.49(m,1H),7.36-7.32(d,2H),7.26-7.17(m,3H),7.02(d,2H),6.95(d,1H),6.86(dd,1H),6.81(d,1H),3.72(s,3H),3.39-3.34(m,1H),1.92-1.74(m,3H),1.73-1.65(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.42-1.33(m,1H)；LCMS:543(M+H)+。
表16中的实施例按照针对实施例202和实施例276所概述的程序进行制备。
表16.
实施例203
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酰 肼
步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酰肼
向中间体58(160mg，0.31mmol)和HOBt(50mg，0.37mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入EDCI(72mg，0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌50min并冷却至0℃。加入肼(20uL，0.64mmol)，并将反应混合物另外搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，洗涤(20mLH2O，20mL盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，得到标题化合物。LCMS:537(M+H)+。
步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酰肼
按照通用程序F由(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酰肼制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.62(s,1H),10.82(s,1H),9.90(br s,1H),7.54(s,1H),7.49(dd,1H),7.44(d,1H),7.31-7.23(m,5H),7.18-7.12(m,3H),6.98(d,2H),6.47(d,1H),3.39(m,1H),1.88-1.75(m,4H),1.67-1.54(m,1H),1.40-1.31(m,1H)；LCMS:453(M+H)+。
实施例204
3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)- 1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步骤1：5-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
向中间体58(200mg，0.38mmol)和HOBt(63mg，0.47mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入EDCI(89mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h并冷却至0℃。加入肼(18uL，0.58mmol)，并将反应混合物另外搅拌1h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。将有机相洗涤(20mL H2O，20mL盐水)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残余物溶解于THF(3mL)，并加入羰基二咪唑(62mg，0.38mmol)和三乙胺(54uL，0.39mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(20mL)稀释，洗涤(20mL H2O)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，得到标题化合物(100mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.42(s,1H),7.75(dd,1H),7.58(s,1H),7.38-7.32(m,3H),7.29-7.22(m,2H),7.19-7.07(m,4H),6.93(m,2H),6.71(d,1H),5.80(m,1H),3.89(m,1H),3.73(m,1H),3.38(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.90-1.70(m,5H),1.65-1.52(m,3H),1.40-1.30(m,1H)；LCMS:563(M+H)+。
步骤2：3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
按照通用程序F由5-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.59(s,1H),12.42(s,1H),7.56(s,1H),7.48(dd,1H),7.33(d,2H),7.28-7.22(m,3H),7.18-7.07(m,4H),6.93(d,2H),6.74(d,1H),3.39(m,1H),1.88-1.72(m,4H),1.63-1.56(m,1H),1.40-1.32(m,1H)；LCMS:479(M+H)+。
实施例205
5-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-((E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯基)乙烯基)-3- 氟-1H-吲唑
步骤1：(E)-5-(2-环丁基-2-苯基-1-(4-乙烯基苯基)乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向甲基三苯基溴化鏻(780mg，1.93mmol)的溶液中加入叔丁醇钾(220mg，1.96mmol)，并将混合物在室温下搅拌20min。向反应中加入在THF(5mL)中的(E)-4-(2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯甲醛(599mg，1.25mmol，中间体56)，并将混合物另外搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，洗涤(2x50mL H2O)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，得到呈白色泡沫的标题化合物(520mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74(dd,1H),7.54(s,1H),7.33(dd,1H),7.28-7.23(m,2H),7.18-7.12(m,3H),7.07(d,2H),6.87(d,2H),6.51(dd,1H),5.79(m,1H),5.64(d,1H),5.12(d,1H),3.87(m,1H),3.74(m,1H),3.40(m,1H),2.35-2.20(m,1H),2.06-1.90(m,2H),1.90-1.70(m,5H),1.67-1.50(m,3H),1.40-1.30(m,1H)；LCMS 479(M+H)+。
步骤2：5-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-((E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯基)乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
通过氮气鼓泡将(E)-5-(2-环丁基-2-苯基-1-(4-乙烯基苯基)乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(79mg，0.17mmol)、3-碘吡啶(52mg，0.25mmol)、乙酸钯(4mg，0.18mmol)、Trixiephos(7mg，0.17mmol)和二乙基异丙胺(50uL，0.32mmol)在乙腈(2mL)中的混合物脱气10min，然后在80℃加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，洗涤(2x20mL H2O)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，得到标题化合物。LCMS:556(M+H)+。
步骤3：5-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-((E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯基)乙烯基)-3-氟-1H-吲唑
按照通用程序F由5-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-((E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯基)乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),8.55(d,1H),8.29(d,1H),7.66(dd,1H),7.53(s,1H),7.50(dd,1H),7.33-7.21(m,6H),7.19-7.10(m,4H),6.95(d,2H),3.41(m,1H),1.90-1.73(m,4H),1.70-1.56(m,1H),1.40-1.32(m,1H)；LCMS:472(M+H)+。
表17中的实施例按照针对实施例205所概述的程序由THP保护的碘-吡唑进行制备。
表17.
实施例208
2-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)- 1,3,4-噁二唑
步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
按照通用程序C、F和G由中间体14制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.59(s,1H),12.26(s,1H),7.55(s,1H),7.50(dd,1H),7.38(d,1H),7.31(d,2H),7.28-7.24(m,3H),7.19-7.06(m,3H),6.95(d,2H),6.34(d,1H),3.44-3.38(m,1H),1.87-1.75(m,4H),1.63-1.56(m,1H),1.42-1.33(m,1H)；LCMS:439(M+H)+。
步骤2：2-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑
向(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸(25mg，0.06mmol)和甲酰肼(4mg，0.07mmol)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液中加入三乙胺(40uL，0.29mmol)，随后加入丙基膦酸酐(在乙酸乙酯中50％，50uL，0.08mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜，减压浓缩，并在硅胶柱上纯化，以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.58(s,1H),9.16(s,1H),7.75(s,1H),7.48(dd,1H),7.43-7.38(m,3H),7.28-7.22(m,3H),7.19-7.11(m,4H),6.97(d,2H),3.41(m,1H),1.90-1.73(m,4H),1.70-1.56(m,1H),1.40-1.30(m,1H)；LCMS:463(M+H)+。
实施例209
3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)- 1,2,4-噁二唑
步骤1：(1Z,2E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N'-羟基丙烯基脒
将(1Z,2E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N'-羟基丙烯基脒(160mg，0.298mmol，实施例202，步骤1)在4MHCl的二氧杂环己烷溶液(3mL)中的溶液在60℃加热2h。加入另外的4M HCl的二氧杂环己烷溶液(2mL)，并将混合物在60℃加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，洗涤(2x10mL H2O)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到标题化合物(130mg)。LCMS:453(M+H)+。
步骤2：3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑
向(1Z,2E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N'-羟基丙烯基脒(50mg，0.11mmol)、三乙胺(77uL，0.55mmol)和甲酸(7uL，0.19mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液中加入丙基膦酸酐(在乙酸乙酯中50％，110uL，0.18mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜，用乙酸乙酯(30mL)稀释，洗涤(2x10mL H2O)，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.58(s,1H),9.51(d,1H),7.57(s,1H),7.53-7.46(m,2H),7.38(d,2H),7.28-7.23(m,3H),7.18-7.10(m,4H),6.97(d,2H),3.43(m,1H),1.90-1.73(m,4H),1.70-1.58(m,1H),1.40-1.32(m,1H)；LCMS:463(M+H)+。
实施例210
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯基 脒
使氯化氢气体通过中间体57(97mg，0.19mmol)和20％乙醇在甲苯(2.5mL)中的溶液鼓泡1h。将反应混合物保持在0℃过夜，减压浓缩，并再溶解于乙醇(2mL)中。在0℃下向反应中加入氨(在甲醇中7N)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TFA盐):δ12.63(s,1H),8.92(s,2H),8.60(s,2H),7.58(d,1H),7.55(s,1H),7.50(dd,1H),7.29-7.7.21(m,5H),7.19-7.10(m,3H),7.03(d,2H),6.52(d,1H),3.40(m,1H),1.88-1.73(m,4H),1.68-1.55(m,1H),1.40-1.32(m,1H)；LCMS:437(M+H)+。
实施例211
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氨基甲酰基-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸
在纯化实施例151的过程中分离标题化合物。LCMS:456(M+H)+。
实施例212
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(7-羟基苯并呋喃-3-基)乙烯 基)苯基)丙烯酸
步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯
按照通用程序D和E由中间体30、2-氯-4-氟碘代苯和4-碘苯甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.06(s,1H),7.48-7.39(m,4H),7.35-7.31(m,1H),7.18(dt,1H),7.11(t,1H),7.06(d,2H),6.93(d,1H),6.83(d,1H),6.48(d,1H),4.15(m,2H),3.94(s,3H),3.59-3.48(m,1H),1.93-1.83(m,3H),1.68-1.58(m,2H),1.46-1.37(m,1H),1.21(t,3H)。
步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(7-羟基苯并呋喃-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯
将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯(110mg，0.21mmol)和DCM(2mL)装入配备有磁力搅拌棒和N2入口的20mL小瓶。将混合物冷却至-78℃，并逐滴加入三溴化硼(621μL，在DCM中的1.0M溶液，0.62mmol)。在-78℃搅拌反应液，经2h使之升温至室温，冷却回-78℃，然后用MeOH猝灭。将混合物用DCM稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在硅胶柱(采用在己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)上纯化，得到呈黄色泡沫的标题化合物(91mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),8.01(s,1H),7.50-7.39(m,4H),7.34-7.31(m,1H),7.18(dt,1H),7.06(d,2H),6.96(t,1H),6.73(d,1H),6.69(d,1H),6.49(d,1H),4.14(q,2H),3.59-3.48(m,1H),1.93-1.83(m,3H),1.68-1.58(m,2H),1.46-1.37(m,1H),1.17(t,3H)。LCMS:515(M-H)-。
步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(7-羟基苯并呋喃-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸
按照通用程序G由(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(7-羟基苯并呋喃-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.25(br s,1H),10.05(s,1H),8.01(d,1H),7.42-7.37(m,4H),7.34-7.30(m,1H),7.18(dt,1H),7.06(d,2H),6.96(t,1H),6.73(d,1H),6.68(d,1H),6.37(d,1H),3.55(m,1H),1.95-1.83(m,3H),1.71-1.58(m,2H),1.46-1.37(m,1H)。LCMS:487(M-H)-。
表18中的实施例按照针对实施例212所概述的程序进行制备。
表18.
实施例214
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-羟基吡啶-4-基)乙烯 基)苯基)丙烯酸
步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯
按照通用程序D和E由中间体14制备标题化合物。LCMS:582(M+H)+。
步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-羟基吡啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸
按照通用程序F(在Et2O和乙醇中的2M HCl，回流)和G制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.60(s,1H),7.53(s,1H),7.48-7.39(m,4H),7.26-7.21(m,2H),7.09(d,2H),6.40(d,1H),6.05(m,2H),3.30(m,1H),1.90-1.74(m,4H),1.64-1.55(m,1H),1.49-1.40(m,1H)；LCMS:456(M+H)+。
实施例281
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(4-氯-2-(甲基磺酰基)苯基)-2-环丁 基乙烯基)苯基)丙烯酸
按照通用程序D、实施例193(步骤2)和通用程序F由中间体15、中间体66和中间体45制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.25(s,1H),9.43(s,1H),8.18(d,1H),8.02(s,1H),7.97(s,1H),7.77(d,1H),7.66(d,1H),7.40(m,4H),7.07(d,2H),6.35(d,1H),3.5(m,1H),3.00(s,3H),1.77-1.33(m,6H)；LCMS:550(M+H)+。
实施例282
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-(甲基磺酰基)苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5- 基)乙烯基)苯基)丙烯酸
按照通用程序D和E(叔丁酯)、实施例193(步骤2)和通用程序F由中间体14、中间体66和4-碘苯甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.58(s,1H),12.50-11.70(br,1H),7.95(d,1H),7.76(dd,1H),7.63(d,1H),7.60(s,1H),7.50(dd,1H),7.42-7.34(m,3H),7.32(dd,1H),7.04(d,2H),6.36(d,1H),3.53-3.43(m,1H),2.97(s,3H),1.78-1.60(m,2H),1.59-1.48(m,3H),1.40-1.30(m,1H)；LCMS:551(M+H)+。
中间体67
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯亚 氨酸乙酯盐酸盐
在0℃下，使氯化氢气体通过中间体57(520mg，1.03mmol)在甲苯(7mL)和乙醇(3mL)中的溶液鼓泡1h。将溶液保持在0℃过夜并减压浓缩。粗物质用于下一步。LCMS:466(M+H)+。
实施例283
3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)- 1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
将中间体67(112mg，0.224mmol)、三乙胺(0.1mL，0.7mmol)和肼甲酸乙酯(50mg，0.48mmol)在THF(2.5mL)中的溶液在80℃加热过夜。将反应混合物减压浓缩，并用二氧杂环己烷(2mL)和水(2mL)稀释。向反应中加入碳酸钾(920mg，6.66mmol)，并将混合物在100℃加热3天。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，洗涤(2x20mL H2O)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将粗物质通过反相HPLC纯化，以产生所需的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),11.62(s,1H),11.50(s,1H),7.55(s,1H),7.48(dd,1H),7.29-7.20(m,3H),7.18-7.10(m,5H),6.96(d,1H),6.92(d,2H),6.60(d,1H),3.40(m,1H),1.88-1.73(m,4H),1.65-1.53(m,1H),1.39-1.31(m,1H)；LCMS:478(M+H)+。
实施例284
5-((E)-1-(4-((E)-2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙 烯基)-3-氟-1H-吲唑
将中间体67(135mg，0.269mmol)、三乙胺(0.1mL，0.7mmol)和甲酰肼(35mg，0.58mmol)在THF(3mL)中的溶液在80℃加热过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，洗涤(2x20mL H2O)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将粗物质通过反相HPLC纯化，以产生所需的化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.34(s,1H),7.54(s,1H),7.48(dd,1H),7.33-7.22(m,6H),7.20-7.11(m,4H),7.01-6.92(m,3H),3.40(m,1H),1.88-1.73(m,4H),1.65-1.53(m,1H),1.39-1.31(m,1H)；LCMS:462(M+H)+。
实施例285
5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-咪唑-2-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)- 3-氟-1H-吲唑
将中间体67(130mg，0.259mmol)、三乙胺(0.1mL，0.7mmol)和2,2-二乙氧基乙胺(42uL，0.29mmol)在THF(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，用甲酸(5mL)稀释，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，洗涤(2x20mLH2O)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将粗物质通过反相HPLC纯化，以产生所需的化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.30(s,1H),12.60(s,1H),7.66(s,2H),7.56-7.46(m,3H),7.29-7.22(m,5H),7.19-7.11(m,3H),7.02(d,2H),6.94(d,1H),3.40(m,1H),1.88-1.73(m,4H),1.65-1.53(m,1H),1.39-1.31(m,1H)；LCMS:461(M+H)+。
实施例286
5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙 烯基)-3-氟-1H-吲唑
步骤1：5-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-((E)-4-(三甲基硅烷基)丁-1-烯-3-炔-1-基)苯基)乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
在-78℃下，向三苯基(3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基)溴化鏻(380mg，0.838mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入丁基锂(在己烷中1.6M，0.5mL，0.8mmol)。将混合物在-78℃搅拌30min，并加入中间体56(201mg，0.418mol)在THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h，并在0℃再搅拌一小时。将反应用饱和氯化铵(5mL)猝灭，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，并在硅胶柱上纯化，以产生作为反式/顺式异构体的2:1混合物的所需化合物(120mg)。LCMS:575(M+H)+。
步骤2：5-((E)-1-(4-((E)-丁-1-烯-3-炔-1-基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将5-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-((E)-4-(三甲基硅烷基)丁-1-烯-3-炔-1-基)苯基)乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(115mg，0.20mmol)和K2CO3(5mg，0.04mmol)在甲醇(5mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，并在硅胶柱上纯化，以产生作为反式/顺式异构体的2.5:1混合物的所需化合物(90mg)。LCMS:503(M+H)+。
步骤3：5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向甲醛(37％，在水中，0.2mL，2.7mmol)和乙酸(50uL，0.87mmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中加入叠氮化钠(18mg，0.28mmol)，然后加入在二氧杂环己烷(1mL)中的5-((E)-1-(4-((E)-丁-1-烯-3-炔-1-基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(85mg，0.17mmol)。将混合物搅拌10min。向反应中加入抗坏血酸钠(8mg，0.04mmol)和硫酸铜(在水中0.1M，80uL，0.08mmol)，并将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，洗涤(2x20mL H2O)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将粗物质在硅胶柱上纯化，以产生所需的化合物(50mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.97(s,1H),7.75(m,1H),7.54(s,1H),7.35(dd,1H),7.30-7.10(m,8H),7.08(d,2H),6.92(d,2H),5.76(m,1H),5.54(d,1H),3.88(m,1H),3.73(m,1H),3.37(m,1H),1.89-1.65(m,6H),1.65-1.50(m,4H),1.39-1.31(m,1H)；LCMS:546(M+H)+。
步骤4：5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)-3-氟-1H-吲唑
按照通用程序F由5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),7.97(s,1H),7.53(s,1H),7.49(dd,1H),7.30-7.23(m,3H),7.22-7.17(m,2H),7.17-7.11(m,4H),7.02(d,2H),6.91(d,2H),3.38(m,1H),1.89-1.73(m,4H),1.65-1.53(m,1H),1.39-1.31(m,1H)；LCMS:462(M+H)+。
实施例A：3x ERE MCF-7报道分子试验
MCF7细胞保持在补充有10％FCS的RPMI 1640中。转录试验如下进行：将100μL细胞以250,000个细胞/mL的密度接种到96孔细胞培养板中，于补充有10％经炭吸附的血清的RPMI 1640中。使细胞附着过夜，然后使用Lipofectin(Life Technologies)，按照制造商的方案瞬时转染。使用300ng 3X ERE-TK-Luc(报道载体)、50ng CMVpRL(标准化载体)和130ngpCMX(填充DNA)一式三份进行转染。将转染的细胞培养过夜，然后用配体处理。对于ER激动剂试验，连续稀释化合物，并向细胞添加50μL化合物+补充有经炭吸附的血清的RPMI 1640。对于ER拮抗剂试验，连续稀释化合物，并向细胞添加50μL化合物以及补充有经炭吸附的血清的RPMI+17β-雌二醇。拮抗剂试验中使用的17β-雌二醇终浓度为0.1nM。培养24小时后，移除培养基，在40μL裂解缓冲液(25mM Tris磷酸盐，2mM CDTA，10％甘油，0.5％Triton X-100，2mM DTT)中裂解细胞。添加40μL萤光素酶缓冲液(20mM三(羟甲基)甲基甘氨酸，0.1mMEDTA，1.07mM(MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O，2.67mM MgSO4，33.3mM DTT，270μM辅酶A，470μM萤光素，530μM ATP)后，立即测定萤火虫萤光素酶活性。添加40μL腔肠素(colelenterazine)缓冲液(1.1M NaCl，2.2mM Na2EDTA，0.22M KxPO4(pH 5.1)，0.44mg/mL BSA，1.3mM NaN3，1.43μM腔肠素，终pH调节至5.0)后，测定海肾萤光素酶。
实施例B:乳腺癌细胞活力试验
将MCF-7细胞在含有10％FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至20,000个细胞/mL的浓度。向384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(320个细胞)，并培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。5天的化合物暴露后，向细胞添加16μL CellTiter-GLo(Promega，Madison WI)，并确定各孔的相对发光单位(RLU)。利用加至32μL不含细胞的培养基的CellTiter-Glo获得背景值。如下确定每种样品的活力百分比：(样品RLU-背景RLU/未处理细胞的RLU-背景RLU)x100＝％活力。
在包括BT474、CAMA1、MDA-MB-361、ZR-75-1、T47D在内的其它ER+乳腺癌细胞系中的活力效应可以在类似于实施例B的试验中进行概况分析。
实施例C:乳腺癌细胞ER-α细胞内Western试验(SP1)
将MCF-7细胞在含有10％经炭吸附的FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至200,000个细胞/mL的浓度。向聚-D-赖氨酸384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(3200个细胞)，并培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在添加化合物后4或24小时，将细胞固定(含10％福尔马林的PBS)20分钟。在PBS 0.1％Triton中透化细胞，并用LICOR封闭缓冲液(50μl/孔，90’)封闭。然后各孔在4℃下与在LICOR封闭缓冲液/0.1％吐温-20中1:1000稀释的SP1兔单克隆抗体(Thermo Scientific)温育过夜。用含吐温而不含抗体的封闭缓冲液处理的孔用作背景对照。用0.1％吐温-20/PBS洗涤各孔，然后在用含有0.1％吐温-20和0.01％SDS的LICOR封闭缓冲液中稀释的山羊抗兔IRDyeTM800CW(LICOR Inc.；1:10000)和DRAQ5DNA染料(1:2000，对于2mM储备液)中温育60分钟。在0.1％吐温-20/PBS中洗涤(50μl/孔，各5’)细胞。在LICOR Odyssey红外成像系统上对板进行扫描。测量在800nm波道和700nm波道的累积强度，从而分别确定ER和DNA的水平。如下确定ER百分比水平：(800nm样品累积强度/700nm样品累积强度)/(800nm未处理细胞的累积强度/700nm未处理细胞的累积强度)x100＝％ER水平。
对包括BT474、CAMA1、MDA-MB-361、ZR-75-1、T47D在内的其它ER+乳腺癌细胞系中的ER-α稳态水平的影响可以在类似于实施例C的试验中进行概况分析。
本文公开的代表性化合物的说明性生物学数据在下表中给出：
表19.
A＝单一IC50≤100nM；B＝单一IC50>100nM；
+＝a单一％值<40％；++＝a单一％值≥40％
实施例D：Ishikawa子宫细胞碱性磷酸酶试验
在T225中亚汇合的Ishikawa细胞在不含雌激素的基础培养基(EFBM)中培养24小时，该EFBM由含有5％经炭葡聚糖处理的FBS和20mM HEPES的DMEM:Ham’s F-1250:50无酚红基础培养基组成。次日，将细胞以2.5x 105个细胞/mL、16μL/孔(4000个细胞/孔)的浓度接种到透明384孔板的EFBM中。在DMSO中进行各化合物的12点半对数稀释，随后在EFBM中稀释。细胞接种后立即加入等体积的在EFBM中的化合物，并培养细胞3天。用5％福尔马林固定细胞，并用PBS漂洗。将碱性磷酸酶底物4-硝基苯基磷酸二钠盐六水合物加至(1mg/mL终浓度)含有2mM MgCl2、1M二乙醇胺的溶液中，并调节至pH 9.0。将底物溶液加至细胞培养物中(16μL/孔)，当用1-30nM浓度范围的17β-雌二醇处理的细胞在405nm波长处的光密度达到1.0-1.2个吸光度单位时，在多孔板分光光度计中测量OD405。仅用DMSO处理的细胞作为背景对照。如下测量减除背景的样品中的活性百分比：％活性＝样品的OD405/17β-雌二醇处理的细胞的OD405最大值x100。
实施例E:卵巢癌细胞活力试验
将BG-1细胞在含有10％FBS和20mM HEPES的RPMI中稀释。向384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液，将细胞培养过夜。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在5-7天的化合物暴露后，向细胞添加16μLCellTiter-GLo(Promega,Madison WI)，并确定各孔的相对发光单位(RLU)。利用加至32μL不含细胞的培养基的CellTiter-Glo获得背景值。如下确定各样品的活力百分比：(样品RLU-背景RLU/未处理细胞的RLU-背景RLU)x100＝％活力。
在包括OVKATE、OVSAHO、A1847、SKOV3、SW626、A2780在内的其它ER+卵巢癌细胞系中的活力效应可以在类似于实施例E的试验中进行概况分析。
实施例F：卵巢癌细胞ER-α细胞内Western试验
将BG-1细胞在含有10％经炭吸附的FBS和20mM HEPES的RPMI中稀释。向聚-D-赖氨酸384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液，并将细胞培养过夜。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在添加化合物后4或24小时，将细胞固定(含10％福尔马林的PBS)20分钟。固定后，将细胞在PBS 0.1％Triton中透化，并用LICOR封闭缓冲液(50μl/孔，90’)封闭。然后各孔在4℃下与在LICOR封闭缓冲液/0.1％吐温-20中1:1000稀释的SP1兔单克隆抗体(Thermo Scientific)温育过夜。用含吐温而不含抗体的封闭缓冲液处理的孔用作背景对照。用0.1％吐温-20/PBS洗涤所有孔，然后在用含有0.1％吐温-20和0.01％SDS的LICOR封闭缓冲液中稀释的山羊抗小鼠IRDyeTM800CW(LICOR Inc.；1:10000)和DRAQ5DNA染料(1:2000，对于2mM储备液)中温育60分钟。然后在0.1％吐温-20/PBS中洗涤(50μl/孔，各5’)细胞。在LICOR Odyssey红外成像系统上对板进行扫描。测量在800nm波道和700nm波道的累积强度，以分别确定ER和DNA的水平。如下确定ER百分比水平：(800nm样品累积强度/700nm样品累积强度)/(800nm未处理细胞的累积强度/700nm未处理细胞的累积强度)x100＝％ER水平。
对包括OVKATE、OVSAHO、A1847、SKOV3、SW626、A2780在内的其它ER+卵巢癌细胞系中ER-α稳态水平的影响可以在类似于实施例F的试验中进行概况分析。
计划用于测试本文所述的化合物的其它癌细胞系包括：ER-阳性子宫内膜细胞系(Ishikawa、ECC1、HEC-1、EnCa-101)和ER-阳性宫颈细胞系(Caski、HeLa、SiHa)。
实施例G：乳腺癌模型；异种移植试验(MCF-7)
将含有0.72mg 17-β雌二醇的延时释放微丸皮下植入到nu/nu小鼠中。MCF-7细胞在含有10％FBS的RPMI中于5％CO2、37℃下生长。离心细胞，并以1X107个细胞/mL重悬浮于50％RPMI(不含血清)和50％Matrigel中。在微丸植入后2-3天，将MCF-7细胞皮下注射(100μL/动物)到右胁。每两周监测一次肿瘤体积(长度x宽度2/2)。当肿瘤达到约200mm3的平均体积时，将动物随机分组并开始治疗。每天用载体或化合物治疗动物，持续4周。在整个研究中每两周监测一次肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药效学分析。
实施例H：乳腺癌模型；异种移植试验(MCF-7衍生物)
通过经口管饲用他莫昔芬(柠檬酸盐)治疗荷有MCF-7肿瘤(平均肿瘤体积为200mm3)的雌性nu/nu小鼠(带有补充的17-β雌二醇微丸；0.72mg；60天缓释)。每周监测两次肿瘤体积(长度x宽度2/2)和体重。在肿瘤体积保持不变的显著的抗肿瘤反应后，在治疗的大约第100天第一次观察到明显的肿瘤生长。在治疗的第120天，提高他莫昔芬剂量。快速生长的肿瘤被认为是他莫昔芬抗性的，并且选择它用于体内传代至新的宿主动物。将来自他莫昔芬抗性肿瘤的肿瘤片段(约100mm3/动物)皮下植入到雌性nu/nu小鼠(具有17-β雌二醇微丸(0.72mg；60天缓释))的右胁。传代的肿瘤在恒定他莫昔芬选择下保持，并每周监测一次肿瘤体积(长度x宽度2/2)。当肿瘤体积达到约150-250mm3时，将动物随机分入治疗组(平均肿瘤体积为200mm3)，并终止他莫昔芬治疗(除了他莫昔芬对照组以外)。每天用载体或化合物治疗动物，持续4周。在整个研究中每周监测两次肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药效学分析。
实施例I：卵巢癌模型；异种移植试验(BG-1)
将延时释放微丸(0.72mg 17-β雌二醇/60天)皮下植入雌性nu/nu小鼠中。BG-1细胞在含有10％FBS、10mM丙酮酸钠、10mM非必需氨基酸的DMEM Ham’s F-1250/50中于5％CO2、37℃生长。在注射前，对细胞进行胰蛋白酶化，并以5X107个细胞/mL悬浮于50％DMEMHam’s F-12(不含血清)和50％Matrigel中。在微丸植入后2-3天，将BG-1细胞皮下注射(100μL/动物)到右胁。每两周监测一次肿瘤体积(长度x宽度2/2)。当肿瘤达到约250mm3的平均体积时，将动物随机分组并开始治疗。每天用载体或化合物处理动物。在整个研究中每两周监测一次肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药效学分析。
实施例J：未成熟的子宫湿重-拮抗剂模式
治疗雌性未成熟CD-IGS大鼠(到达时年龄为21天)三天。动物每天给药，持续三天。通过管饲经口施用载体或测试化合物，15分钟后口服0.1mg/kg乙炔雌二醇。第四天，给药后24小时，采集血浆进行药代动力学分析。血浆采集后立即对动物实施安乐死，取出子宫并称重。
实施例K：未成熟的子宫湿重-激动剂模式
治疗雌性未成熟CD-IGS大鼠(到达时年龄为21天)三天。动物每天给药，持续三天。通过管饲经口施用载体或测试化合物。第四天，给药后24小时，采集血浆进行药代动力学分析。血浆采集后立即对动物实施安乐死，取出子宫并称重。
实施例L:乳腺癌临床试验
以下描述了在人体中的乳腺癌临床试验的一个非限制性实例。
目的：本研究的目的是评估本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐作为雌激素受体(ER)阳性转移性乳腺癌的一线或二线治疗的疗效，收集关于该化合物可能引起的任何副作用的信息，并评价该化合物的药代动力学性质。
干预：向患者施用1-50mg/kg的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，每天一次或一天两次。
结果评价指标：主要结果评价指标：肿瘤反应和/或疾病控制。
次要结果评价指标：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在定义的时间点具有完全或部分反应或病情稳定的患者的比例；(d)进展时间和总生存期；和(e)预示临床反应的生物标记物。
详细说明：给予患者本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，一天一次或一天两次口服。在每个给药周期之前，进行身体检查、血液检查和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI重新评估患者的癌症以确定该治疗是否起效。将会持续参与这项研究直到出现病情进展或不可接受的毒性。
资格：18岁及年龄更大的女性受试者。
入选标准：组织学或细胞学上确诊为浸润性乳腺癌，IV期疾病；先前未采用局部疗法治疗的由RECIST定义的至少一个可测量的靶病变；绝经后状态；ER阳性乳腺癌；HER2-阴性乳腺癌；针对晚期或转移性疾病的多达一个先前的激素疗法；ECOG体力状态0-1；预期寿命>12周；充分的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常的PT和PTT；自先前的辐射起至少2周并从治疗相关毒性中恢复。
排除标准：HER2-阳性乳腺癌；先前的针对转移性疾病的化疗方案；脑转移的病史或出现；并行的试验药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；在过去5年内有其它恶性肿瘤史，不包括治愈性治疗的宫颈或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；不受控制的感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
实施例M：子宫内膜癌临床试验
以下描述了在人体中的子宫内膜癌临床试验的一个非限制性实例。
目的：本研究的目的是评估本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐在晚期或转移性子宫内膜癌治疗中的疗效，收集关于该化合物可能引起的任何副作用的信息，并评价该化合物的药代动力学性质。
干预：向患者施用1-50mg/kg的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，每天一次或一天两次。
结果评价指标：主要结果评价指标：肿瘤反应和/或疾病控制。次要结果评价指标：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在定义的时间点具有完全或部分反应或病情稳定的患者的比例；(d)进展时间和总生存期；和(e)预示临床反应的生物标记物。
详细说明：给予患者本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，一天一次或一天两次口服。在每个给药周期之前，进行身体检查、血液检查和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI重新评估患者的癌症以确定该治疗是否起效。将会持续参与这项研究直到出现病情进展或不可接受的毒性。
资格：18岁及年龄更大的女性受试者。
入选标准：组织学或细胞学上确诊为晚期或转移性子宫内膜癌；先前未采用局部疗法治疗的由RECIST定义的至少一个可测量的靶病变；激素受体阳性子宫内膜癌；ECOG体力状态0-1；预期寿命>12周；充分的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常的PT和PTT；自先前的辐射起至少2周并从先前的手术或治疗相关的毒性中恢复。
排除标准：脑转移的病史或出现；并行的试验药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；在过去5年内有其它恶性肿瘤史，不包括治愈性治疗的宫颈或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；不受控制的感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
实施例N：卵巢癌临床试验
以下描述了在人体中的卵巢癌临床试验的一个非限制性实例。
目的：本研究的目的是评估本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐在晚期卵巢癌治疗中的疗效，收集关于该化合物可能引起的任何副作用的信息，并评价该化合物的药代动力学性质。
干预：向患者施用1-50mg/kg的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，每天一次或一天两次。
结果评价指标：主要结果评价指标：肿瘤反应和/或疾病控制。
次要结果评价指标：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在定义的时间点具有完全或部分反应或病情稳定的患者的比例；(d)进展时间和总生存期；和(e)预示临床反应的生物标记物。
详细说明：给予患者本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，一天一次或一天两次口服。在每个给药周期之前，进行身体检查、血液检查(包括肿瘤标志物，例如，CA-125)和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI重新评估患者的癌症以确定该治疗是否起效。将会持续参与这项研究直到出现病情进展或不可接受的毒性。
资格：18岁及年龄更大的女性受试者。
入选标准：组织学或细胞学上确诊为晚期卵巢癌；先前未采用局部疗法治疗的由RECIST定义的至少一个可测量的靶病变；ER阳性卵巢癌；ECOG体力状态0-1；预期寿命>12周；充分的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常的PT和PTT；自先前的辐射起至少2周并从先前的手术或治疗相关的毒性中恢复。
排除标准：脑转移的病史或出现；并行的试验药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；在过去5年内有其它恶性肿瘤史，不包括治愈性治疗的宫颈或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；不受控制的感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
实施例O：ER-阳性NSCLC临床试验
以下描述了在人体中的ER-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)临床试验的一个非限制性实例。
目的：本研究的目的是评估本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐作为单一药剂或组合用于治疗晚期或转移性雌激素受体(ER)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效，收集关于该化合物作为单一药剂或组合可能引起的任何副作用的信息，并评价该化合物作为单一药剂或组合的药代动力学性质。
干预：向患者施用1-50mg/kg的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，作为单一药剂或组合每天一次或一天两次施用。
结果评价指标：主要结果评价指标：肿瘤反应和/或疾病控制。次要结果评价指标：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在定义的时间点具有完全或部分反应或病情稳定的患者的比例；(d)进展时间和总生存期；和(e)预示临床反应的生物标记物。
详细描述：给予患者本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，作为单一药剂或组合一天一次或两次口服。在每个给药周期之前，进行身体检查、血液检查和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI重新评估患者的癌症以确定该治疗是否起效。将会持续参与这项研究直到出现病情进展或不可接受的毒性。
资格：18岁及年龄更大的男性和女性受试者。
入选标准：组织学或细胞学上确诊为晚期或转移性ER-阳性NSCLC；先前未采用局部疗法治疗的由RECIST定义的至少一个可测量的靶病变；ECOG体力状态0-1；预期寿命>12周；充分的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常的PT和PTT；自先前的辐射起至少2周并从先前的手术或治疗相关的毒性中恢复。
排除标准：脑转移的病史或出现；并行的试验药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；在过去5年内有其它恶性肿瘤史，不包括治愈性治疗的宫颈或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；不受控制的感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
实施例P：子宫内膜异位症临床试验
以下描述了在人体中的子宫内膜异位症临床试验的一个非限制性实例。
目的：本研究的目的是评估本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐作为单一药剂或组合用于治疗患有有症状的/重度子宫内膜异位症的患者的疗效，收集关于该化合物作为单一药剂或组合可能引起的任何副作用的信息，并评价该化合物作为单一药剂或组合的药代动力学性质。
干预：向患者施用1-50mg/kg的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，作为单一药剂或组合每天一次或一天两次施用。
结果评价指标：本研究的结果评价指标是症状改善和/或疼痛缓解和子宫内膜组织收缩。
详细说明：给予患者本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，作为单一药剂或组合一天一次或两次口服。在每个给药周期之前，进行身体检查、血液检查和任何副作用的评估。
资格：18岁及年龄更大的女性受试者。
入选标准：诊断为有症状的子宫内膜异位症；绝经前或围绝经期状态；ECOG体力状态0-1；充分的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常的PT和PTT；自先前的手术或治疗相关的毒性起至少2周。
排除标准：妊娠或哺乳；在过去5年内有其它恶性肿瘤史，不包括治愈性治疗的宫颈或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；并行的试验药物治疗；不受控制的感染；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
实施例Q：子宫平滑肌瘤临床试验
以下描述了在人体中的子宫平滑肌瘤临床试验的一个非限制性实例。
目的：本研究的目的是评估本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐作为单一药剂或组合用于治疗患有有症状的子宫平滑肌瘤的患者的疗效，收集关于该化合物作为单一药剂或组合可能引起的任何副作用的信息，并评价该化合物作为单一药剂或组合的药代动力学性质。
干预：向患者施用1-50mg/kg的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，作为单一药剂或组合每天一次或一天两次施用。
结果评价指标：本研究的结果评价指标是症状改善和/或疼痛缓解和平滑肌瘤收缩。
详细说明：给予患者本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，作为单一药剂或组合一天一次或两次口服。在每个给药周期之前，进行身体检查、血液检查和任何副作用的评估。
资格：18岁及年龄更大的女性受试者。
入选标准：诊断为有症状的子宫平滑肌瘤；绝经前或围绝经期状态；ECOG体力状态0-1；充分的肝脏和骨髓功能：AST<2.5xULN；胆红素<1.5xULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常的PT和PTT；自先前的手术或治疗相关的毒性起至少2周。
排除标准：妊娠或哺乳；在过去5年内有其它恶性肿瘤史，不包括治愈性治疗的宫颈或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；并行的试验药物治疗；不受控制的感染；活动性心脏疾病；严重的内科或精神疾病。
实施例R：肠胃外药物组合物
为了制备适合通过注射(皮下、静脉内)给药的肠胃外药物组合物，将100mg本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)的水溶性盐溶解在无菌水中，然后与10mL 0.9％无菌盐水混合。将该混合物引入到适合通过注射给药的剂量单位形式中。
在另一个实施方案中，混合以下成分以形成可注射的制剂：1.2g本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，2.0mL乙酸钠缓冲溶液(0.4M)，HCl(1N)或NaOH(1M)(适量，加至合适的pH)，水(蒸馏水，无菌的)(适量，加到20mL)。混合除了水以外的所有以上成分，搅拌，必要时稍微加热。然后加入足量的水。
实施例S：口服溶液
为了制备经口递送的药物组合物，制备20％丙二醇水溶液。向其中加入足量的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，以得到20mg/mL溶液。
实施例T：口服胶囊
为了制备经口递送的药物组合物，将100-500mg本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与淀粉混合。将该混合物引入适合经口给药的口服剂量单位如明胶硬胶囊中。
在另一个实施方案中，将100-500mg本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并封闭胶囊。
实施例U：口服片剂
如下制备片剂：混合48重量％的本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐，45重量％的微晶纤维素，5重量％的低取代的羟丙基纤维素，和2重量％的硬脂酸镁。通过直接压制制备片剂。所压制的片剂的总重量保持在250-500mg。
实施例V：局部凝胶组合物
为了制备药物局部凝胶组合物，将本文所述的化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物，或表1中的化合物)或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的醇USP混合。然后将得到的凝胶混合物引入适合局部给药的容器如管中。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且本领域技术人员想到的各种修改或改变将包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。

Claims (11)

1.选自以下的化合物：
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(邻甲苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)-2-甲基苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基-2-甲基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(2,4-二氰基苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-(甲硫基)苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5- 基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氰基吡啶-4-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基噻吩-3-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-氰基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-2-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基-2-甲基苯基)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-氰基苯基)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-甲氧基苯基)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-((5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(邻甲苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(5-氯吡啶-3-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基-6-甲基吡 啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)-6-甲基吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)-3-甲基吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-6-甲基吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡嗪-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(6-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)吡啶-3-基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)嘧啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)-3-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(3-氯-4-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯 基)丙烯酸；
(E)-3-(2-氯-4-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-(2-氯苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基乙烯基)-3-氟-1H-吲唑；
5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)-3-氟-1H-吲唑；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(2,3-二羟基丙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)丙烯酰胺；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；
(E)-N-(2-氯乙基)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-3-(4-((E)-2-环丙基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯基脒；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-羟基吡啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(羟甲基)-2-甲基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-乙氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氰基吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙 烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-2-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)-2-氟苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-2-环丁基-2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)-2-氟苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-2-环丁基-2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)-2-氟苯基)丙烯酸乙酯；
(E)-3-(4-((Z)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)-2-氟苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)-2-氟苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丁-2-烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)-2-甲基丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-2-(2,4-二氯苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)-2-氟苯基)丙烯酸；
(E)-3-(5-((Z)-2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
3-((E)-4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-((E)-4-((E)-2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
2-((E)-1-环丁基-2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-((E)-2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)乙烯基)苯基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄腈；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-(甲基磺酰基)苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
3-((E)-4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
5-((E)-1-(4-((E)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)-3-氟-1H-吲唑；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-2-(2-氟苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基乙 烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-2-(邻甲苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-2-(2,4-二氯苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基-2-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基-2-甲基苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-氰基苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丙基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-(2-氟苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-(邻甲苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-(2,4-二氯苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基-2-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基-2-甲基苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-氰基苯基)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基-3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氰基-4-甲氧基苯 基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(4-乙氧基苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(3-乙氧基苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(4-乙氧基-2-氟苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
2-(N-((E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酰基)氨磺酰基)乙酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基-2-甲基苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-(羟甲基)苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(3,5-二甲基噻吩-2-基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(5-氰基-3-甲基噻吩-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；或
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐。
2.选自以下的化合物：
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯 基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(3-甲基吡啶-4-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(2-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(4-氰基噻吩-3-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(2-氟苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(4-氰基-2-甲基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氰基-4-甲氧基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(3-氟吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基乙烯基)苯并[d]噻唑；
5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基乙烯基)苯并[d]噻唑；
5-((E)-1-(4-((E)-2-(2H-四唑-5-基)乙烯基)苯基)-2-环丁基-2-(3-甲基吡啶-4-基)乙烯基)苯并[d]噻唑；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(4-氯-2-氰基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氯-4-(羟甲基)苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氯苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氯-3-氟苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氯-5-氟苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-(羟甲基)-2-甲基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(邻甲苯基)乙烯基)苯 基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
3-((E)-4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-环丁基乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-((E)-4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(4-氯-2-(甲基磺酰基)苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丙基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丙基-2-(2-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丙基-2-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(3,5-二甲基噻吩-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(5-氰基-3-甲基噻吩-2-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丙基-2-(3-氟吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-环丙基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-氰基苯并[d]噻唑-5-基)-2-环丁基-2-(2-甲基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(3-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；或
(E)-3-(4-((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的癌症。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状 况。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况选自癌症、中枢神经系统缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌、热潮红、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、帕金森病、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、子宫内膜异位症或不育症。
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为用于静脉内注射、皮下注射、口服给药或局部给药。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、分散体、乳剂、软膏或洗剂。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物是悬浮液或溶液。
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