CN109790141B

CN109790141B - 吲唑衍生物的盐及其晶体

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Publication number: CN109790141B
Application number: CN201780057482.6A
Authority: CN
Inventors: 大沼圭子
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2016-11-28
Filing date: 2017-11-27
Publication date: 2021-06-11
Anticipated expiration: 2037-11-27
Also published as: RU2747399C2; EP3544967A1; BR112019008489A2; IL266003B; KR102425785B1; KR20190084941A; JP6346368B1; EP3544967A4; RU2019112080A; SG11201903795WA; ES2954879T3; EP3544967B1; WO2018097273A1; AU2017363699A1; MX2019004967A; US20190144419A1; RU2019112080A3; AU2017363699B2; CN109790141A; JP2018108981A

Abstract

本发明提供了式I所示的(E)‑N,N‑二甲基‑4‑((2‑((5‑((Z)‑4,4,4‑三氟‑1‑(3‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑2‑苯基丁‑1‑烯‑1‑基)吡啶‑2‑基)氧基)乙基)氨基)丁‑2‑烯酰胺和酸的盐及其晶体，其具有在药物制剂中用作药物物质的潜能

Description

吲唑衍生物的盐及其晶体

技术领域

本发明涉及吲唑衍生物的盐及其晶体。

背景技术

乳腺癌是在现在的女性中最常诊断出的恶性肿瘤，在美国/世界范围内每年分别诊断出将近20万/170万新病例。因为大约70％的乳腺肿瘤对于雌激素受体α(ERα)(这是在肿瘤的这一子集中的一个关键致癌因子)是阳性的，已经开发了若干种类型的疗法来对抗ERα功能，包括1)选择性雌激素受体下调剂(SERD)，氟维司群是其中的实例，2)选择性雌激素受体调节剂(SERM)，三苯氧胺是其中的实例以及3)芳香酶抑制剂，其减少雌激素的全身水平。这些疗法在临床上减少ERα+乳腺肿瘤的发生和进展是十分有效的。然而，存在与这些不同类别的化合物相关的中靶累赘。例如，三苯氧胺已示出可在子宫内膜中激活信号活性，导致临床上子宫内膜癌的风险提高(Fisher等人,(1994)J.Natl.Cancer Inst.[国家癌症学会杂志]4月6日；86(7):527-37；van Leeuwen等人,(1994)Lancet[柳叶刀]2月19日；343(8895):448-52)。相比之下，因为氟维司群是一种纯拮抗剂，它可以导致绝经后女性的骨密度损失，因为ERα活性对于骨构建是关键的。除了中靶副作用，这些类型的ERα拮抗剂也开始出现临床抗性，这突出了开发下一代化合物的需要。

已经使用对各种内分泌疗法的抗性的体外和体内模型鉴定了若干种抗性机制。这些包括增加的ERα/HER2“串扰”(Shou等人,(2004)J.Natl.Cancer Inst.[国家癌症学会杂志]6月16日；96(12):926-35)、ERα辅激活物/辅阻遏物的异常表达(Osborne等人,(2003)J.Natl.Cancer Inst.[国家癌症学会杂志]3月5日；95(5):353-61)或ERα的损失以整体允许ER-依赖性生长(Osborne CK，Schiff R(2011)Annu.Rev.Med.[医学年鉴]62:233-47)。

为了鉴定临床相关的抗性机制，最近还付出了巨大的努力来深刻地表征从患者中分离的内分泌疗法抗性转移的遗传学。最近若干独立的实验室发表了在抗性和原发性肿瘤中观察到的大量遗传病变(Li等人,(2013)Cell Rep.[细胞报告]9月26日；4(6):1116-30；Robinson等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]12月；45(12):1446-51；Toy等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]2013年12月；45(12):1439-45)。其中包括ESR1(编码ERα蛋白的基因)的配体结合结构域中的高度复发突变，相对于内分泌疗法初始肿瘤，发现其在约20％的抗性肿瘤中显著地富集(Jeselsohn等人,(2014)Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]4月1日；20(7):1757-67；Toy等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]12月；45(12):1446-51；Merenbakh-Lamin等人,(2013)Cancer Res.[癌症研究]12月1日；73(23):6856-64；Yu等人,(2014)Science[科学]7月11日；345(6193):216-20；Segal和Dowsett(2014),Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]4月1日；20(7):1724-6)，这显示出这些突变可能在功能上驱动临床抗性。与在对治疗有抗性的肿瘤中观察到的ESR1突变的富集相反，其他癌症相关基因的突变未能示出如此强烈的富集，这强烈说明ERα突变在促进抗性中的重要性(Jeselsohn等人,(2014)Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]4月1日；20(7):1757-67)。

Er+乳腺癌患者平均使用七种独立的疗法治疗，包括化学疗法和各种抗雌激素疗法例如三苯氧胺、氟维司群和芳香酶抑制剂。最近的基因组分析显示出，ERα途径仍是抗性环境中肿瘤生长的关键驱动因素，因为ERα中的激活突变已经出现。因此，开发能够克服临床环境中的抗性的更有效的ER定向疗法是关键的。因此，需要能够有效抑制野生型(WT)和ERα-突变体阳性肿瘤生长的新化合物。

发明简述

技术问题

式I所示的化合物，即(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(下文中称为化合物(I))，抑制野生型(WT)和ERα-突变体阳性肿瘤。

[化学式1]

通常，用作药物产品的化合物、其盐以及它们的晶体的物理性质极大地影响药品的生物利用度、活性药物成分的纯度、制剂的处方等。因此，本发明的一个目的是提供化合物(I)的盐或其晶体，其可能用作药物制剂中的药物物质。

问题解决方案

本发明人发现化合物(I)的盐或其晶体，其可能用作药物制剂中的药物物质，从而完成了本发明。

具体地，本发明提供了以下<1>至<38>。

<1>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺、和选自下组的酸的盐，该组由以下组成：氢溴酸、马来酸、扁桃酸和苯磺酸。

[化学式2]

<2>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：6.1°、11.8°、16.8°、18.1°和19.5°。

[化学式3]

<3>根据如上<2>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在18.1°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<4>根据如上<2>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在6.1°、11.8°和18.1°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<5>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐的晶体，其特征在于在固态¹³C NMR光谱中在164.3ppm、162.2ppm和111.9ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰。

[化学式4]

<6>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐的晶体，其特征在于具有与图1所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。

[化学式5]

<7>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐的晶体，其特征在于具有与图7所示的固态¹³C NMR光谱实质上相同的固态¹³C NMR光谱。

[化学式6]

<8>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：6.2°、11.7°、18.7°、20.4°和22.5°。

[化学式7]

<9>根据如上<8>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在18.7°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<10>根据如上<8>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在6.2°、18.7°和22.5°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<11>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于在固态¹³C NMR光谱中在164.5ppm、162.2ppm和111.7ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰。

[化学式8]

<12>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于具有与图2所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。

[化学式9]

<13>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于具有与图8所示的固态¹³C NMR光谱实质上相同的固态¹³C NMR光谱。

[化学式10]

<14>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：16.7°、17.9°、21.2°、22.9°和24.9°。

[化学式11]

<15>根据如上<14>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在24.9°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<16>根据如上<14>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在17.9°、22.9°和24.9°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<17>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其特征在于在固态¹³C NMR光谱中在169.6ppm、107.3ppm和50.3ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰。

[化学式12]

<18>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其特征在于具有与图3所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。

[化学式13]

<19>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其特征在于具有与图9所示的固态¹³C NMR光谱实质上相同的固态¹³C NMR光谱。

[化学式14]

<20>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型B，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：14.8°、20.2°、22.3°和26.5°。

[化学式15]

<21>根据如上<20>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在22.3°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<22>根据如上<20>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在14.8°、20.2°和22.3°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<23>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型B，其特征在于在固态¹³C NMR光谱中在171.4ppm、108.6ppm和48.8ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰。

[化学式16]

<24>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型B，其特征在于具有与图4所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。

[化学式17]

<25>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型B，其特征在于具有与图10所示的固态¹³C NMR光谱实质上相同的固态¹³C NMR光谱。

[化学式18]

<26>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的L-扁桃酸盐的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：5.1°、8.8°、10.3°、16.9°和18.3°。

[化学式19]

<27>根据如上<26>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在18.3°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<28>根据如上<26>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在5.1°、10.3°和18.3°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<29>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的L-扁桃酸盐的晶体，其特征在于在固态¹³C NMR光谱中在165.9ppm、160.7ppm和110.5ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰。

[化学式20]

<30>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的L-扁桃酸盐的晶体，其特征在于具有与图5所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。

[化学式21]

<31>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的L-扁桃酸盐的晶体，其特征在于具有与图11所示的固态¹³C NMR光谱实质上相同的固态¹³C NMR光谱。

[化学式22]

<32>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的苯磺酸盐的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：5.2°、9.5°、10.5°、21.4°和24.4°。

[化学式23]

<33>根据如上<32>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在9.5°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<34>根据如上<32>所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在5.2°、9.5°和10.5°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰。

<35>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的苯磺酸盐的晶体，其特征在于在固态¹³C NMR光谱中在163.0ppm、147.2ppm和145.0ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰。

[化学式24]

<36>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的苯磺酸盐的晶体，其特征在于具有与图6所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图。

[化学式25]

<37>式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的苯磺酸盐的晶体，其特征在于具有与图12所示的固态¹³C NMR光谱实质上相同的固态¹³C NMR光谱。

[化学式26]

<38>一种药物组合物，其包含根据上述<1>-<37>中任一项所述的盐或其晶体。

本发明的有利效果

本发明提供的化合物(I)的盐及其晶体具有性质，如后文所述的实例中所示的吸湿性以及在药物制剂中用作药物物质的潜能。

附图简要说明

[图1.]图1是在实例1中获得的化合物(I)盐酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)并且纵坐标示出了峰强度。

[图2.]图2是在实例2中获得的化合物(I)氢溴酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)并且纵坐标示出了峰强度。

[图3.]图3示出了实例3获得的化合物(I)马来酸盐的晶型A的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)并且纵坐标示出了峰值强度。

[图4.]图4示出了实例4获得的化合物(I)马来酸盐的晶型B的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)并且纵坐标示出了峰值强度。

[图5.]图5示出了实例5获得的化合物(I)L-扁桃酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)并且纵坐标示出了峰值强度。

[图6.]图6示出了实例6获得的化合物(I)苯磺酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)并且纵坐标示出了峰值强度。

[图7.]图7示出了实例1获得的化合物(I)盐酸盐的晶体的固态¹³C NMR光谱。横坐标示出了化学位移(ppm)并且纵坐标示出了峰值强度。

[图8.]图8示出了实例2获得的化合物(I)氢溴酸盐的晶体的固态¹³C NMR光谱。横坐标示出了化学位移(ppm)并且纵坐标示出了峰值强度。

[图9.]图9示出了实例3获得的化合物(I)马来酸盐的晶型A的固态¹³C NMR光谱。横坐标示出了化学位移(ppm)并且纵坐标示出了峰值强度。

[图10.]图10示出了实例4获得的化合物(I)马来酸盐的晶型B的固态¹³C NMR光谱。横坐标示出了化学位移(ppm)并且纵坐标示出了峰值强度。

[图11.]图11示出了实例5获得的化合物(I)L-扁桃酸盐的晶体的固态¹³C NMR光谱。横坐标示出了化学位移(ppm)并且纵坐标示出了峰值强度。

[图12.]图12示出了实例6获得的化合物(I)苯磺酸盐的晶体的固态¹³C NMR光谱。横坐标示出了化学位移(ppm)并且纵坐标示出了峰值强度。

[图13.]图13是示出实例1获得的化合物(I)盐酸盐的晶体的吸湿性的图。横坐标示出了相对湿度并且纵坐标示出了重量变化。

[图14.]图14是示出实例2获得的化合物(I)氢溴酸盐的晶体的吸湿性的图。横坐标示出了相对湿度并且纵坐标示出了重量变化。

[图15.]图15是示出实例3获得的化合物(I)马来酸盐的晶型A的吸湿性的图。横坐标示出了相对湿度并且纵坐标示出了重量变化。

[图16.]图16是示出实例4获得的化合物(I)马来酸盐的晶型B的吸湿性的图。横坐标示出了相对湿度并且纵坐标示出了重量变化。

[图17.]图17是示出实例5获得的化合物(I)L-扁桃酸盐的晶体的吸湿性的图。横坐标示出了相对湿度并且纵坐标示出了重量变化。

[图18.]图18是示出实例6获得的化合物(I)苯磺酸盐的晶体的吸湿性的图。横坐标示出了相对湿度并且纵坐标示出了重量变化。

[图19.]图19示出了野生型和携带突变体ER的MCF7细胞系对临床疗法4-羟基它莫西芬(4-OHT)、雷洛昔芬和氟维司群的体外增殖作用，其中相对于对照细胞系，在携带突变体的细胞系中观察到对现有临床化合物的表型抗性，由此工程化以过表达各种ERα^MUT的MCF7细胞示出对各种内分泌疗法的部分抗性。

[图20.]图20是示出在携带MCF7异种移植物的雌性Balb/c裸小鼠中的口服化合物(I)的抗肿瘤和体重作用的图。

[图21.]图21是示出在携带PDX-Y537S异种移植物无胸腺的裸(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu)雌性小鼠中的口服化合物(I)的抗肿瘤和体重作用的图。

[图22.]图22是示出在携带纯合Y537S突变的ER+WHIM20PDX模型中化合物(I)的抗肿瘤和体重作用的图。

实施方式的描述

将详细描述本发明的化合物(I)的盐、其晶体、及其生产方法。

如本文所用，“盐”是指由化合物(I)作为碱性组分和化合物(I)的酸的特定数目的等价物组成的化学实体。在本文中，术语“式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺和选自下组(该组由以下组成：氢溴酸、马来酸、扁桃酸和苯磺酸)的酸的盐”与以下表述“如式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺与选自下组(该组由以下组成：氢溴酸、马来酸、扁桃酸和苯磺酸)的酸形成的盐”的意思相同。

本文所用的“盐”的实例包括与有机羧酸、与有机磺酸和与无机酸的盐，并且具体地，优选的是药学上可接受的盐。

有机羧酸的实例包括乙酸、草酸、马来酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸、丙二酸、琥珀酸和苹果酸。有机羧酸的优选的实例包括马来酸、扁桃酸(优选地L-扁桃酸)、酒石酸和丙二酸。

有机磺酸的实例包括甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。有机磺酸的优选实例包括甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。

无机酸的实例包括氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、碳酸和重碳酸。无机酸的优选实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。

化合物(I)的盐可以是溶剂化物。如本文所用，化合物(I)的盐的溶剂化物是指由化合物(I)的盐与溶剂分子一起形成的固体。溶剂化物中的溶剂的实例包括：酮溶剂例如丙酮、甲乙酮或环己酮；酯溶剂例如乙酸乙酯或乙酸甲酯；醚溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷或甲基叔丁基醚；醇溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇或异丙醇；极性溶剂例如N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；以及水。

如本文所用，“晶体”是指化合物(I)的盐的晶体。相应地，化合物(I)的盐酸盐的晶体，例如是指化合物(I)和盐酸形成的盐的晶体。

本文优选的晶体的实例包括：

(a)化合物(I)的盐酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在18.1°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(b)化合物(I)的盐酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在6.1°、11.8°和18.1°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(c)化合物(I)的盐酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在6.1°、11.8°、16.8°、18.1°和19.5°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(d)化合物(I)的盐酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在6.1°、11.8°、14.9°、16.8°、18.1°、19.1°、19.5°、21.7°、25.9°和27.4°的衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰；

(e)化合物(I)的氢溴酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在18.7°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(f)化合物(I)的氢溴酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在6.2°、18.7°和22.5°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(g)化合物(I)的氢溴酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在6.2°、11.7°、18.7°、20.4°和22.5°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(h)化合物(I)的氢溴酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在6.2°、11.7°、12.5°、16.5°、17.6°、18.7°、20.4°、21.4°、22.5°和27.1°的衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰；

(i)化合物(I)的马来酸盐的晶型A，其在粉末X射线衍射法中在24.9°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(j)化合物(I)的马来酸盐的晶型A，其在粉末X射线衍射法中在17.9°、22.9°和24.9°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(k)化合物(I)的马来酸盐的晶型A，其在粉末X射线衍射法中在16.7°、17.9°、21.2°、22.9°和24.9°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(l)化合物(I)的马来酸盐的晶型A，其在粉末X射线衍射法中在4.9°、9.8°、16.1°、16.7°、17.9°、19.4°、21.2°、22.9°、24.9°和30.4°的衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰；

(m)化合物(I)的马来酸盐的晶型B，其在粉末X射线衍射法中在22.3°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(n)化合物(I)的马来酸盐的晶型B，其在粉末X射线衍射法中在14.8°、20.2°和22.3°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(o)化合物(I)的马来酸盐的晶型B，其在粉末X射线衍射法中在14.8°、20.2°、22.3°和26.5°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(p)化合物(I)的马来酸盐的晶型B，其在粉末X射线衍射法中在14.8°、15.8°、17.1°、17.5°、20.2°、20.9°、22.3°、24.6°、26.5°和28.5°的衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰；

(q)化合物(I)的L-扁桃酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在18.3°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(r)化合物(I)的L-扁桃酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在5.1°、10.3°和18.3°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(s)化合物(I)的L-扁桃酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在5.1°、8.8°、10.3°、16.9°和18.3°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(t)化合物(I)的L-扁桃酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在5.1°、8.8°、10.3°、13.8°、16.9°、18.3°、19.2°、21.2°、22.8°和24.6°的衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰；

(u)化合物(I)的苯磺酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在9.5°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(v)化合物(I)的苯磺酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在5.2°、9.5°和10.5°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(w)化合物(I)的苯磺酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在5.2°、9.5°、10.5°、21.4°和24.4°的衍射角(2θ±0.2°)具有衍射峰；

(x)化合物(I)的苯磺酸盐的晶体，其在粉末X射线衍射法中在5.2°、9.5°、10.5°、12.1°、15.4°、17.4°、20.3°、21.4°、23.1°和24.4°的衍射角(2θ±0.2°)具有一个或多个衍射峰；

(aa)化合物(I)的盐酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在164.3ppm、162.2ppm和111.9ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(bb)化合物(I)的盐酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在164.3ppm、162.2ppm、148.6ppm、138.9ppm和111.9ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(cc)化合物(I)的盐酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在164.3ppm、162.2ppm、148.6ppm、138.9ppm、136.8ppm、134.0ppm、111.9ppm、61.5ppm、38.4ppm和34.4ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(dd)化合物(I)的氢溴酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在164.5ppm、162.2ppm和111.7ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(ee)化合物(I)的氢溴酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在164.5ppm、162.2ppm、148.6ppm、139.3ppm和111.7ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(ff)化合物(I)的氢溴酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在164.5ppm、162.2ppm、148.6ppm、139.3ppm、135.8ppm、134.0ppm、111.7ppm、60.9ppm、39.0ppm和34.5ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(gg)化合物(I)的马来酸盐的晶型A，其在固态¹³C NMR光谱中在169.6ppm、107.3ppm和50.3ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(hh)化合物(I)的马来酸盐的晶型A，其在固态¹³C NMR光谱中在169.6ppm、168.0ppm、107.3ppm、50.3ppm和46.9ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(ii)化合物(I)的马来酸盐的晶型A，其在固态¹³C NMR光谱中在169.6ppm、168.0ppm、134.2ppm、117.1ppm、112.0ppm、107.3ppm、63.6ppm、50.3ppm、46.9ppm和36.1ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(jj)化合物(I)的马来酸盐的晶型B，其在固态¹³C NMR光谱中在171.4ppm、108.6ppm和48.8ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(kk)化合物(I)的马来酸盐的晶型B，其在固态¹³C NMR光谱中在171.4ppm、167.1ppm、108.6ppm、48.8ppm和44.5ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(ll)化合物(I)的马来酸盐的晶型B，其在固态¹³C NMR光谱中在171.4ppm、167.1ppm、133.3ppm、117.8ppm、112.8ppm、108.6ppm、63.1ppm、48.8ppm、44.5ppm和38.3ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(mm)化合物(I)的L-扁桃酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在165.9ppm、160.7ppm和110.5ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(nn)化合物(I)的L-扁桃酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在176.8ppm、165.9ppm、160.7ppm、147.7ppm和110.5ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(oo)化合物(I)的L-扁桃酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在176.8ppm、165.9ppm、160.7ppm、147.7ppm、141.2ppm、110.5ppm、76.3ppm、48.6ppm、37.2ppm和34.1ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(pp)化合物(I)的苯磺酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在163.0ppm、147.2ppm和145.0ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；

(qq)化合物(I)的苯磺酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在163.0ppm、160.9ppm、147.2ppm、145.0ppm和109.3ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰；及

(rr)化合物(I)的苯磺酸盐的晶体，其在固态¹³C NMR光谱中在163.0ppm、160.9ppm、147.2ppm、145.0ppm、140.2ppm、133.4ppm、109.3ppm、47.1ppm、37.3ppm和34.8ppm的化学位移(±0.5ppm)处具有峰。

如上所述粉末X射线衍射法中的这些峰是如下各晶体的特征：化合物(I)的盐酸盐的晶体、化合物(I)的氢溴酸盐的晶体、化合物(I)的马来酸盐的晶型A、化合物(I)的马来酸盐的晶型B、化合物(I)的L-扁桃酸盐的晶体、和化合物(I)的苯磺酸盐的晶体。

通常，在粉末X射线衍射法中可能产生衍射角(2θ)在±0.2°的范围内的误差，因此需要考虑上述衍射角的值包括在约±0.2°的范围内的值。因此，本发明中不仅包括具有在粉末X射线衍射中完全相同的衍射角处的峰的晶体，还包括在衍射角的约0.2的误差范围内具有峰的晶体。因此，例如，如在此使用“在18.1°的衍射角(2θ±0.2°)处具有衍射峰”意指“在17.9°至18.3°的衍射角(2θ)处具有衍射峰”。同样也适用于其他衍射角。

通常，在粉末X射线衍射中对于每次测量的衍射角(2θ)的峰强度和半值宽度由于测量条件的差异和粉末晶体的每个颗粒的尺寸和形状的分散而不同，并且不总是稳定的，即使晶体形式相同。因此，在比较粉末X射线衍射图的情况下，当衍射角度(2θ)相同但峰值强度、相对峰值强度和半值宽度不同时，这些差异并不意味着测量的晶体形式彼此不同。因此，具有粉末X射线衍射图的盐的晶体(其具有上述相对于根据本发明的盐的某个晶体的特征衍射峰的差异)意味着该晶体具有与根据本发明的盐的晶体相同的晶体形式。

如本文所用，“具有与图1中示出的粉末X射线衍射图基本上相同的粉末X射线衍射图”意思是它不仅包括具有如图1所示完全一样的粉末X射线衍射图的情形，还包括峰值强度、相对峰值强度和半值宽度是不同的情形、或在约±0.2°的衍射角的误差范围内具有特征峰的情形。因此，具有这种粉末X射线衍射图的每个晶体意味着该晶体等同于根据本发明的晶体。

如上所述固态¹³C NMR光谱中的这些峰是如下各晶体的特征：化合物(I)的盐酸盐的晶体、化合物(I)的氢溴酸盐的晶体、化合物(I)的马来酸盐的晶型A、化合物(I)的马来酸盐的晶型B、化合物(I)的L-扁桃酸盐的晶体、和化合物(I)的苯磺酸盐的晶体。

如本文所用，“在164.3ppm、162.2ppm和111.9ppm的化学位移处具有峰”意指“当在常规测量条件下或与本说明书中的基本相同的条件下进行固态¹³C NMR光谱法时，具有各自与在164.3ppm、162.2ppm和111.9ppm的化学位移处的峰基本等同的峰”。

在确定是否“具有基本等同于……的峰”时，由于一般在固态¹³C NMR谱中可能产生在±0.5ppm的范围内的化学位移(ppm)的误差，因此需要考虑上述化学位移的值包括在约±0.5ppm范围内的值。因此，本发明中不仅包括具有在固态¹³C NMR谱中完全相同的化学位移的晶体，还包括具有在约±0.5ppm的误差范围内的化学位移的晶体。因此，例如，如本文所用“在化学位移164.3ppm处具有峰”意指“在化学位移163.8ppm至164.8ppm处具有峰”。同样也适用于固态¹³C NMR谱中其他化学位移。

如本文所用，“具有与图7所示的固态¹³C NMR光谱基本相同的固态¹³C NMR光谱”是指它不仅包括具有与图7所示的固态¹³C NMR光谱完全相同的固态¹³C NMR光谱的情形，还包括峰值强度不同的情形、或具有在约±0.5ppm的误差范围内的特征峰的情形。因此，具有这种固态¹³C NMR光谱的每个晶体意味着该晶体等同于根据本发明的晶体。

将详细描述生产化合物(I)的盐及其晶体的方法。

(化合物(I)的生产)

可以如以下生产实例1中具体描述的合成化合物(I)。

(生产化合物(I)的盐的方法)

化合物(I)的盐可通过常规的生产盐的方法来获得。具体地，例如可以通过将化合物(I)悬浮于或溶于溶剂中，需要的话加热，然后通过向所获得的悬浮液或溶液中添加酸，并且通过在室温下或用冰浴冷却下搅拌或将所得悬浮液或溶液留置若干分钟至若干天来生产它。根据这些生产方法，化合物(I)的盐可以作为晶体或非晶体物质获得。在这些方法中使用的溶剂的实例包括醇溶剂例如乙醇、1-丙醇和异丙醇；乙腈；酮溶剂例如丙酮和2-丁酮；酯溶剂例如乙酸乙酯；饱和烃溶剂，例如己烷和庚烷；醚溶剂例如叔丁基甲基醚或水。这些溶剂可以单独使用或两种或多种混合使用。

(生产化合物(I)的盐的晶体的方法)

一种化合物(I)的盐的晶体可以通过上述用于生产化合物(I)的盐的方法来生产，或者通过在溶剂中热溶解化合物(I)的盐并且通过冷却和搅拌使其结晶来生产。

有待在结晶中使用的化合物(I)的盐可以呈任何形式：它可以是溶剂化物、水合物、酸酐、非晶体物质、晶体物质(包括由多个结晶多晶型物组成的那些)或其组合。

有待在结晶中使用的溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇和1-丙醇；乙腈；酰胺溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺；酯溶剂例如乙酸乙酯；饱和烃溶剂，例如己烷和庚烷；酮溶剂例如丙酮和2-丁酮；醚溶剂例如叔丁基甲基醚或水。此外，这些溶剂可以单独使用或两种或多种混合使用。

可以适当选择有待使用的溶剂的量，其条件是下限为使用其通过加热将化合物(I)或其盐的游离形式溶解或可使用其搅拌该悬浮液的量，并且上限为使用其使晶体的收率未显著减少的量。

在结晶期间，可以添加或者也可以不添加晶种(例如，所希望的化合物(I)的盐的晶体)。添加晶种的温度不受具体限制，但优选是0至80℃。

对于通过加热将化合物(I)的盐溶解时所用的温度(在该温度处化合物(I)溶解)，可以根据溶剂进行适当选择，但是优选地在重结晶溶剂开始回流的温度与50℃之间的范围内，并且更优选地65℃至55℃。

在快速冷却的情况下，在结晶期间进行冷却可以产生包含不同晶体形态(多态性)的物质。因此，基于其对晶体的品质、粒度等的影响的考虑，令人希望的是在进行冷却的同时酌情控制冷却率。优选地按例如40℃/小时至5℃/小时的冷却率进行冷却。更优选地按例如25℃/小时至5℃/小时的冷却率进行冷却。

此外，为了晶体的收率、品质等，可以适当选择最终的结晶温度，但优选是30℃至-25℃。

可以通过以下方式获得目标晶体，经由常规过滤程序分离出所形成的晶体，如果需要的话用溶剂洗涤滤出的晶体，并进一步将其干燥。对于用于洗涤晶体的溶剂，可以使用与在结晶中相同的溶剂。此外，这些溶剂可以单独使用或两种或多种混合使用。优选地，它是例如，丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、己烷或己烷/2-丁酮的混合溶剂。

可以酌情通过将其留在空气中或在氮气流中或通过将其加热而干燥经由过滤程序而分离出的晶体。

对于干燥时间，取决于产物的量、干燥装置、干燥温度等，可以酌情选择直到残余溶剂的量已经小于预定量的时间。此外，可以在气流下或在减压下进行干燥。取决于产物的量、干燥装置、干燥温度等，可以酌情选择减压的程度。在干燥之后，根据需要，可以将获得的晶体留在空气中。

本发明的药物组合物可以通过将药学上可接受的添加剂与化合物(I)的盐或其晶体混合来制备。本发明的药物组合物可以按照已知方法，例如日本药典第17版的制剂的一般规则中描述的方法来制备。

本发明的药物组合物可以根据剂型适当地给予患者。

本发明的药物组合物可用作治疗剂用于治疗癌症，因为化合物(I)的盐或其晶体可有效地抑制野生型(WT)和ERα-突变体阳性肿瘤的生长。癌症的实例包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肉瘤、甲状腺癌、前列腺癌、肺腺癌和肝细胞癌。癌症的优选的实例包括乳腺癌。癌症的更优选的实例包括ER阳性乳腺癌。

化合物(I)的盐或其晶体的剂量取决于症状的程度、年龄、性别、体重、剂型、盐的类型、疾病的具体类型等等而不同。通常，在成人的情况下，每天大约30μg至10g、优选100μg至5g、并且更优选100μg至1g口服地给药，或每天大约30μg至1g、优选100μg至500mg、并且更优选100μg至300mg通过注射给药，在每种情况下，以单次给药或分次给药。

实例

在下文，将用以下生产实例和实例详细描述本发明。然而，本发明并不被这些实例所限制。

在文中可以使用以下缩写：

ACN：乙腈

BOC：叔丁氧羰基

CAN：硝酸铈铵

Conc.：浓缩的

Cs₂CO₃：碳酸铯

DABCO：1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷

DCM：二氯甲烷

DHP：二氢吡喃

DIPEA：N,N-二异丙基乙胺、Hunig氏碱

DMA：二甲基乙酰胺

DMF：二甲基甲酰胺

DMSO：二甲亚砜

DPEphos：(氧二-2,1-亚苯基)双(二苯基膦)

EDCI.HCl：N-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐

EtOH：乙醇

EtOAc：乙酸乙酯

Et₃N：三乙胺

Ex.：实例

h：小时

HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐

HCl：盐酸

HMPA：六甲基磷酰胺

HPLC:高效液相色谱法

H₂SO₄：硫酸

IPA：异丙醇

K₂CO₃：碳酸钾

KOH：氢氧化钾

LCMS：液相色谱法-质谱分析法

MeOH：甲醇

Na₂CO₃：碳酸钠

NBS：N-溴琥珀酰亚胺

nBuLi：n-丁基锂

NH₄Cl：氯化铵

NH₄OH：氢氧化铵

NMR：核磁共振

on或o.n.：过夜

Pd/C：碳钯(0)

Pd₂(dba)₃：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓

PTSA：对甲苯磺酸

RT或r.t.：室温

TBAF：四丁基氟化铵

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

TLC：薄层色谱法

Pt/C：碳铂(0)

¹H NMR：质子核磁共振

耦合常数以赫兹(Hz)记录。分离图的缩写如下：s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰，bs；宽单峰，br s：宽单峰，dd：双二重峰，dt：双重三峰，br d：宽双峰，br t：宽三重峰

粉末X射线衍射法

在以下测量条件下分析通过以下实例中描述的方法获得的晶体的粉末X射线衍射。

测量条件

装置：RINT TTR-III(理学株式会社(Rigaku))

样品盘：铝

X射线：Cu Kα

检测：闪烁计数器

管电压：50kV

管电流：300mA

狭缝：发散狭缝0.5mm(高度限制性狭缝2mm)，散射狭缝开放，接收狭缝开放

扫描速度：5°/分钟

步长：2θ＝0.02°

扫描范围：2θ＝3°至35°

固态¹³C NMR光谱法

在以下测量条件下测量通过以下实例中描述的方法获得的晶体的固态¹³C NMR光谱

测量条件

装置：AVANCE400MHz(布鲁克公司(Bruker)

测量温度：室温(22℃)

参考材料：甘氨酸(外标：176.03ppm)

测量的核：¹³C(100.6131MHz)

瞬态的数量：2048(对于盐酸盐的晶体、氢溴酸盐的晶体、马来酸盐的晶型B、L-扁桃酸盐的晶体和苯磺酸盐的晶体)、12288(对于马来酸盐的晶型A)

脉冲重复时间：4秒

接触时间：1毫秒

转速5000Hz

脉冲模式：TOSS测量

吸湿性

将通过以下实例中描述的方法获得的晶体称重到取样杯中，并且然后将取样杯置于25℃的等温室内。使用重量蒸汽吸收系统将相对湿度(RH)控制在0％至95％，并且在下述条件下测量每个阶段的样品的重量变化。

测量条件

样品温度：25℃

第一阶段RH：0％

停止阶段RH：95％

步数：39(0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、0)

平衡标准：在1分钟内0.002wt％

最大平衡时间：360分钟

生产实例1

(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物(I))的制备

参考生产实例1a

在23℃，向5-溴-1H-吲唑(23.5mmol)在干燥的二氯甲烷(50mL)中的搅拌的溶液中添加二氢吡喃(9.9g，118mmol)，随后添加吡啶对甲苯磺酸盐(0.6g，2.4mmol)。将所得混合物在室温23℃下搅拌16h。通过TLC完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用二氯甲烷(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过柱色谱法用230-400目硅胶使用在己烷中的4％-5％乙酸乙酯纯化以给出呈浅黄色油状物的5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(20mmol，86％)。

参考生产实例1b

[化学式27]

在上述方案中，

R₁选自下组，该组由以下组成：甲基、乙基、环丁基、环丙基、丙基、异丙基、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂F和-CH₂CH₂Cl；R₂选自下组，该组由以下组成：H和F；n是0-1；当n＝1时，R₃是F；m是0-2；R₄是相同的或不同的并且独立地选自下组，该组由以下组成：F、CF₃、Cl、异丙基、-OCH₃、-OCHF₂、-OCF₃、乙基和甲基；p是0-1；当p＝1时，R₅是F；R₆和R₇是相同的或不同的并且独立地选自下组，该组由以下组成：甲基、乙基、丙基、-CH₂CH₂OH和

[化学式28]

其中r是1或2；或者，其中R₆和R₇与它们附接的N形成4-6元的杂环的环，其中所述杂环的环任选地包括氧原子，并且其中所述杂环的环任选地被F或-CH₂F取代；并且R₈选自下组，该组由以下组成：H和-CH₃。

在0℃，向1(1.24mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加(E)-4-溴-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺(2，1.24mmol)和DIPEA(0.321g，2.49mmol)。将反应混合物在23℃搅拌12-48h，用冷水(50mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以给出3的粗混合物。

参考生产实例1c

在23℃，向4-碘苯酚(227mmol)在DMF(750mL)中的搅拌的溶液中添加碳酸钾(188g，1.363mol)并且搅拌30min，向上述混合物中添加叔丁基(2-溴乙基)氨基甲酸脂(71.27g，318mmol)。将内容物在70℃搅拌12h。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中，过滤分离的固体并减压干燥以获得所希望的化合物-呈灰白色固体的叔丁基(2-(4-碘苯氧基)-乙基)氨基甲酸脂(220mmol，97％)。

生产实例1a

5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成

[化学式29]

根据参考生产实例1a进行反应。将粗材料通过柱色谱法用230-400目硅胶使用在己烷中的4％-5％乙酸乙酯纯化以给出标题化合物-呈浅黄色油状物的生产实例1a(12.6g，86％)。

生产实例1b

5-溴-3-氟-1H-吲唑的合成

[化学式30]

在室温，向5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(10g，35.7mmol，如在生产实例1a中所制备)在100mL的乙腈中的搅拌的溶液中添加乙酸(4mL)和氟试剂(25.2g，71.4mmol)。将反应混合物回流1h。通过TLC完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，再用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物用230-400目硅胶柱色谱使用在正己烷中的1％乙酸乙酯纯化以给出呈棕色油状物的5-溴-3-氟-1H-吲唑(6g，78％)。

生产实例1c

5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成

[化学式31]

根据参考生产实例1a进行反应以给出粗产物，将其用230-400目硅胶柱色谱使用在正己烷中的1％乙酸乙酯纯化以给出呈棕色油状物的生产实例1c的标题化合物(5g，60％)。

生产实例1d

3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑的合成

[化学式32]

在室温，向在密封管中的5-溴-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.5g，15mmol，如在生产实例1c中制备)在35mL的THF:Et₃N(5:1)中的搅拌的溶液中添加碘化亚铜(0.288g，1.5mmol)。将这一混合物用三次真空/N₂循环脱气，并且添加乙炔基三甲基硅烷(2.22g，22mmol)，随后添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.5g，0.7mmol)。将压力管密封并在80℃加热48h。通过TLC完成后，将反应混合物用水(250mL)稀释，并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，再用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过combi-快速色谱法使用在正己烷中的5％EtOAc纯化以给出3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑(3.2g,72％)。

生产实例1e

5-乙炔基-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成

[化学式33]

向3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑(3.2g，10mmol)在甲醇32mL中的搅拌的溶液中添加碳酸钾(0.151g，mmol)，将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并且减压浓缩以获得生产实例1e的标题化合物(2.8g，粗产品)。

生产实例1f

3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑的合成

[化学式34]

在室温，向5-乙炔基-3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.6g，10.6mmol)在20mL的甲苯中的搅拌的溶液中添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(4.47g，21.3mmol)。将这一混合物用三次真空/N₂循环脱气，并且添加Pd₂(dba)₃(0.487g，0.5mmol)，随后添加DPEphos(1.14g，2.1mmol)和DABCO(2.39g，21.3mmol)。将反应混合物在80℃加热24h。通过TLC完成后，将反应混合物用水(250mL)稀释，并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，再用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法使用在正己烷中的5％EtOAc纯化以给出3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑(1.6g，46％)。

生产实例1g

(E)-4-溴丁-2-烯酸的合成

[化学式35]

在23℃，向(E)-丁-2-烯酸(10.0g，116.0mmol)在苯(150mL)中的搅拌溶液中添加N-溴琥珀酰胺(31.4g，120.0mmol)，随后添加过氧化苯甲酰(0.200g，1.4mmol)。将反应混合物加热至回流4h，这导致琥珀酰胺晶体沉淀。滤出晶体，并浓缩滤液。将粗产品用最小量的己烷重结晶并用己烷洗涤以给出呈白色固体的(E)-4-溴丁-2-烯酸(6.97g，37％)。

生产实例1h

(E)-4-溴-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺的合成

[化学式36]

(E)-4-溴丁-2-烯酸(2g，12.2mmol)用二氯甲烷(20mL)吸收并且在0℃添加HATU(5.5g，14mmol)、三乙胺(2.56mL，18.4mmol)并且在室温搅拌10min。向这一混合物中缓慢添加N,N-二甲胺(9.2mL，18mmol)并且在室温将内容物搅拌2h。减压除去挥发物，并且将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过柱色谱法用100-200硅胶使用在正己烷中的20％乙酸乙酯纯化以给出呈浅绿色液体的(E)-4-溴-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺(0.4g，17％)。

生产实例1i

叔丁基(2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基甲酸脂的合成

[化学式37]

根据参考生产实例1c进行反应以获得呈灰白色固体的生产实例1i的标题化合物(80g，97％)。

生产实例1j

2-(4-碘苯氧基)乙-1-胺的合成

[化学式38]

在0℃，向叔丁基(2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基甲酸脂(25g，68.6mmol，生产实例1i)在乙醇(50mL)中的搅拌的溶液中添加在醚(250mL)中的2M HCl。将该反应混合物在室温搅拌12h。反应完成后，将反应混合物用饱和NaHCO₃碱化，用在DCM中的10％MeOH萃取。减压浓缩有机层，并且粗产物(16g，88％)无需进一步纯化即可用于下一步骤。

生产实例1k

(E)-4-((2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺的合成

[化学式39]

根据参考生产实例1b，对于化合物2使用(E)-4-溴-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺(生产实例1h)进行反应以给出无需进行纯化即在下一步骤中使用的粗产品(18.8g，粗产品)。

生产实例1l

叔丁基(E)-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基甲酸脂的合成

[化学式40]

在0℃，向(E)-4-((2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺(18.8g，50.26mmol)在干二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(6.4g，50.2mmol)，在0℃搅拌15min。向上述反应混合物中添加boc酸酐(13.1g，60.3mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌12h。通过TLC完成后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(500mL)淬灭并用二氯甲烷(500mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，随后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗材料通过柱色谱法用230-400目硅胶使用在二氯甲烷中的3％MeOH作为洗脱液纯化以给出叔丁基(E)-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基甲酸脂(9g，37.8％)。

生产实例1m

叔丁基(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸脂的合成

[化学式41]

向2-氟-5-碘吡啶(5g，22.4mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.7g，33.5mmol)并在0℃搅拌10min，向上述混合物中添加叔丁基(2-羟基乙基)氨基甲酸脂(1.8g，11.2mmol)。将内容物在0℃搅拌30min。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，随后用饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗材料通过柱色谱法用230-400目硅胶使用在正己烷中的15％EtOAc作为洗脱液纯化以获得所希望的呈灰白色固体的化合物叔丁基(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸脂(3.5g，43％)。

生产实例1n

叔丁基(E)-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基) 乙基)氨基甲酸脂的合成

[化学式42]

按照如在生产实例1j至1l中描述的方法，通过用叔丁基(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸脂替代叔丁基(2-(4-碘苯氧基)乙基)氨基甲酸脂来进行反应以递送标题化合物(3.6g，47％)。

生产实例1o

叔丁基((E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-((Z)-4,4,4-三氟- 1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸脂的合成

[化学式43]

在氮气气氛下，向3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑(0.66g，2.02mmol，如在生产实例1d至1f中概述的所制备)在2-甲基THF(10mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇)二硼(0.566g，2.22mmol)、四(三苯基膦)铂(0)(0.025g，0.02mmol)，将反应混合物在85℃搅拌5h。允许溶液冷却至室温并且添加叔丁基(E)-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸脂(0.72g，1.51mmol，如在生产实例1n中概述的所制备)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.071g，0.1mmol)、碳酸铯(1.3g，4.04mmol)和2-甲基THF(10mL)。将这一混合物用氮气脱气并添加水(0.12mL)。将这一混合物在室温搅拌16h。完成反应后，向上述混合物中添加4M KOH(2.78mL，11.13mmol)和碘苯(0.33g，1.61mmol)。将反应混合物在85℃搅拌7h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗材料通过combi-快速色谱法使用100％乙酸乙酯作为洗脱液纯化以给出叔丁基((E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸脂(0.35g，23％)。

生产实例1p

(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物(I))的合成

[化学式44]

在0℃，向叔丁基(E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸脂(0.35g，0.46mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用饱和NaHCO₃碱化，用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩以给出粗化合物，其通过制备型HPLC纯化以给出所希望的化合物(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(0.03g，11％)。

化合物(I)：¹H NMR(400MHz,Varian Mercury Plus,DMSO-d₆):δ12.71(s,1H),7.63(s,2H),7.54(m,1H),7.26-7.18(m,7H),6.62-6.46(m,3H),4.13(t,J＝5.8Hz,2H),3.51-3.43(m,2H),3.34-3.28(m,2H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.75(t,J＝5.8Hz,2H)。LCMS：568.2[M+H]⁺。

生产实例1q

(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺盐酸盐(化合物(I)的盐酸盐)的合成

[化学式45]

在0℃，向(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(4.1g，7.23mmol)在乙醇(24mL)中的搅拌溶液中添加在二乙醚(7.5mL)中的2M HCl。在室温下搅拌30min后，在反应混合物中观察到白色固体。将反应混合物在35℃真空浓缩，并且将得到的固体与二氯甲烷在45℃真空共蒸馏。将所获得的固体用正戊烷洗涤并且在50℃在真空中干燥4h以获得标题化合物(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺盐酸盐(4.3g，98％)。

¹H NMR(400MHz,Varian Mercury Plus,DMSO-d₆):δ12.74(s,1H),9.26(bs,2H),7.69-7.34(m,3H),7.28-7.17(m,7H),6.81(d,J＝15.2Hz,1H),6.62-6.53(m,2H),4.37(t,J＝4.4Hz,2H),3.77-3.76(m,2H),3.51-3.43(m,2H),3.23(bs,2H),3.03(s,3H),2.86(s,3H)。

LCMS：568.3[M+H]⁺。

实例1

(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺盐酸盐的晶体的制备

向(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(500.31mg)在2-丁酮(5mL)中的溶液中添加在2-丁酮(5mL)中的盐酸(75.6μL，1当量)溶液。将该混合物在室温搅拌4天。滤出所得固体，用2-丁酮洗涤并干燥过夜，以获得标题晶体(514mg，97％)。图1、7和13分别示出了粉末X射线衍射图、固态¹³C NMR光谱和示出实例1中获得的晶体的吸湿性的图。

¹H NMR(600Mhz,布鲁克公司(Bruker)AVANCE,DMSO-d₆):δ12.71(s,1H),9.02(brs,2H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.22-7.27(m,5H),7.16-7.21(m,1H),6.78(d,J＝15.2Hz,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),6.54(dt,J＝15.1,6.5Hz,1H),4.34(t,J＝5.0Hz,2H),3.76(br d,J＝6.4Hz,2H),3.45(q,J＝10.8Hz,2H),3.23(br t,J＝4.3Hz,2H),3.01(s,3H),2.86(s,3H)。实例1中获得的晶体的固态¹³C NMR光谱的典型峰和粉末X射线衍射法中的典型衍射峰示出如下。

¹³C NMR(100MHz，固态)：δ164.3、162.2、148.6、138.9、136.8、134.0、111.9、61.5、38.4、34.4。

粉末X射线衍射角(2θ±0.2°)：6.1°、11.8°、14.9°、16.8°、18.1°、19.1°、19.5°、21.7°、25.9°、27.4°

实例2

(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺氢溴酸盐的晶体的制备

向(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(500.44mg)在2-丁酮(5mL)中的溶液中添加在2-丁酮(5mL)中的氢溴酸(100.3μL，1当量)溶液。将该混合物在室温搅拌4天。滤出所得固体，用2-丁酮洗涤并干燥过夜以获得标题晶体(545mg，95％)。图2、8和14分别示出了粉末X射线衍射图、固态¹³C NMR光谱和示出实例2中获得的晶体的吸湿性的图。

¹H NMR(600Mhz,布鲁克公司(Bruker)AVANCE,DMSO-d₆):δ12.69(s,1H),8.83(brs,2H),7.68(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.22-7.27(m,5H),7.17-7.20(m,1H),6.77(d,J＝15.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,1H),6.53(dt,J＝15.2,6.6Hz,1H),4.33(br t,J＝5.0Hz,2H),3.77(br d,J＝6.4Hz,2H),3.45(q,J＝10.8Hz,2H),3.25(br t,J＝4.6Hz,2H),3.01(s,3H),2.86(s,3H)。实例2中获得的晶体的固态¹³C NMR光谱的典型峰和粉末X射线衍射法中的典型衍射峰示出如下。

¹³C NMR(100MHz，固态)：δ164.5、162.2、148.6、139.3、135.8、134.0、111.7、60.9、39.0、34.5。

粉末X射线衍射角(2θ±0.2°)：6.2°、11.7°、12.5°、16.5°、17.6°、18.7°、20.4°、21.4°、22.5°、27.1°。

实例3

(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐的晶型A的制备

向(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(100.25mg)在2-丁酮(1mL)中的溶液中添加在2-丁酮(2.05mL)中的马来酸(10mg/mL)溶液。然后将己烷(2mL)添加到溶液中，并且将该混合物在室温搅拌4天。滤出所得固体，用2-丁酮洗涤，以获得标题晶体(107mg，89％)。图3、9和15分别示出了粉末X射线衍射图、固态¹³C NMR光谱和示出实例3中获得的晶体的吸湿性的图。

¹H NMR(600Mhz,布鲁克公司(Bruker)AVANCE,DMSO-d₆):δ12.69(s,1H),8.72(brs,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.22-7.27(m,5H),7.16-7.21(m,1H),6.76(d,J＝15.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),6.53(dt,J＝15.1,6.6Hz,1H),6.01(s,2H),4.30-4.36(m,2H),3.76(br d,J＝6.4Hz,2H),3.46(q,J＝10.7Hz,2H),3.22-3.27(m,2H),3.01(s,3H),2.86(s,3H)。

实例3中获得的晶体的固态¹³C NMR光谱的典型峰和粉末X射线衍射法中的典型衍射峰示出如下。

¹³C NMR(100MHz，固态)：δ169.6、168.0、134.2、117.1、112.0、107.3、63.6、50.3、46.9、36.1。

粉末X射线衍射角(2θ±0.2°)：4.9°、9.8°、16.1°、16.7°、17.9°、19.4°、21.2°、22.9°、24.9°、30.4°。

实例4

(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐的晶型B的制备

向(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(499.69mg)在2-丁酮(6mL)中的溶液中添加在2-丁酮(5mL)中的马来酸(102.06mg，1当量)溶液。将该混合物在室温搅拌1天。将己烷(6mL)添加到混合物中并在室温搅拌3天。滤出所得固体，用2-丁酮洗涤并干燥过夜以获得标题晶体(507mg，84％)。图4、10和16分别示出了粉末X射线衍射图、固态¹³C NMR光谱和示出实例4中获得的晶体的吸湿性的图。

¹H NMR(600MHz,布鲁克公司(Bruker)AVANCE,DMSO-d₆):δ12.69(s,1H),8.73(brs,2H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.29(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.22-7.27(m,5H),7.16-7.20(m,1H),6.76(d,J＝15.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),6.53(dt,J＝15.2,6.5Hz,1H),6.01(s,2H),4.30-4.35(m,2H),3.76(br d,J＝6.3Hz,2H),3.46(q,J＝10.8Hz,3H),3.22-3.26(m,3H),3.01(s,3H),2.86(s,3H)。

实例4中获得的晶体的固态¹³C NMR光谱的典型峰和粉末X射线衍射法中的典型衍射峰示出如下。

¹³C NMR(100MHz，固态)：δ171.4、167.1、133.3、117.8、112.8、108.6、63.1、48.8、44.5、38.3。

粉末X射线衍射角(2θ±0.2°)：14.8°、15.8°、17.1°、17.5°、20.2°、20.9°、22.3°、24.6°、26.5°、28.5°。

实例5

(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺L-扁桃酸盐的晶体的制备

向(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(375.57mg)在2-丁酮(5mL)中的溶液中添加在2-丁酮(5mL)中的L-扁桃酸(100.28mg，1当量)溶液。将该混合物在室温搅拌1天。将2-丁酮(4mL)添加到混合物中并在室温搅拌3天。滤出所得固体，用2-丁酮洗涤并干燥过夜以获得标题晶体(412mg，86％)。图5、11和17分别示出了粉末X射线衍射图、固态¹³CNMR光谱和示出实例5中获得的晶体的吸湿性的图。¹H NMR(600MHz,布鲁克公司(Bruker)AVANCE,DMSO-d₆):δ12.69(br s,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.21-7.27(m,7H),7.15-7.20(m,1H),6.56(t,J＝4.8Hz,1H),6.54-6.55(m,1H),6.52-6.54(m,1H),4.85(s,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.46(m,2H),3.40(m,2H),2.97(s,3H),2.86(br t,J＝5.6Hz,2H),2.83(s,3H)。

实例5中获得的晶体的固态¹³C NMR光谱的典型峰和粉末X射线衍射法中的典型衍射峰示出如下。

¹³C NMR(100MHz，固态)：δ176.8、165.9、160.7、147.7、141.2、110.5、76.3、48.6、37.2、34.1。

粉末X射线衍射角(2θ±0.2°)：5.1°、8.8°、10.3°、13.8°、16.9°、18.3°、19.2°、21.2°、22.8°、24.6°。

实例6

(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺苯磺酸盐的晶体的制备

向(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(501.14mg)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液中添加在乙酸乙酯(1.6mL)中的苯磺酸一水合物(100mg/mL)溶液。然后将乙酸乙酯(5mL)添加到溶液中，并将混合物在45℃搅拌3天。滤出所得固体并干燥3天，以获得标题晶体(572mg，87％)。图6、12和18分别示出了粉末X射线衍射图、固态¹³C NMR光谱和示出实例6中获得的晶体的吸湿性的图。

¹H NMR(600MHz,布鲁克公司(Bruker)AVANCE,DMSO-d₆):δ12.69(s,1H),8.72(brs,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.59(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.55(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.23-7.31(m,9H),7.17-7.20(m,1H),6.77(d,J＝15.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.54(dt,J＝15.2,6.6Hz,1H),4.33(t,J＝5.1Hz,2H),3.77(d,J＝6.3Hz,2H),3.46(q,J＝10.8Hz,2H),3.24(t,J＝5.0Hz,2H),3.01(s,3H),2.86(s,3H)

实例6中获得的晶体的固态¹³C NMR光谱的典型峰和粉末X射线衍射法中的典型衍射峰示出如下。

¹³C NMR(100MHz，固态)：δ163.0、160.9、147.2、145.0、140.2、133.4、109.3、47.1、37.3、34.8。

粉末X射线衍射角(2θ±0.2°)：5.2°、9.5°、10.5°、12.1°、15.4°、17.4°、20.3°、21.4°、23.1°、24.4°。

溶解度

将过量的实例6中得到的晶体添加到试管中的0.1mol/L HCl溶液中，并在37℃振荡溶解1小时。通过使用高效液相色谱法(HPLC)测量滤液的浓度以测定溶解度。实例6中获得的晶体的溶解度为2mg/mL。

进行以下测试实例，以检查化合物(I)的药理学效应。

(测试实例1)体外抑制ERα^WT/MUT活性的化合物

细胞培养

将MCF7BUS细胞(Coser等人,(2003)PNAS 100(24):13994-13999)在补充有10％FBS、4mM左旋谷酰胺和1x非必需氨基酸的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco’smodified Eagle’s medium)中维持。将Lenti-X 293T细胞(Clontech公司,Cat#632180)在补充10％FBS有的达尔伯克氏改良的伊格尔培养基(Dulbecco’sModified Eagle Medium)中常规培养。

定点诱变和细胞系工程化

使用QuikChange II XL定点诱变试剂盒(安捷伦科技公司，Cat#200523)以在ERα外显子8中产生Y537S、Y537C、Y537N和D538G突变。使用野生型ESR1cDNA(复能基因公司(GeneCopoeia Inc.)，Cat#GC-A0322，登录号NM 000125)作为模板，使用以下诱变引物(其中加下划线的核苷酸表示点突变)；Y537S：F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTGCTG GAG ATG(SEQ ID NO:1)，R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTTCTT(SEQ ID NO:2)；Y537N：F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC AAT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(SEQ ID NO:3)，R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC ATT GAG GGG CAC CAC GTT CTT(SEQ IDNO:4)；Y537C：F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TGT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(SEQ ID NO:5)、R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC ACA GAG GGG CAC CAC GTT CTT(SEQ ID NO:6)；D538G：F-AAC GTG GTG CCC CTC TAT GGC CTG CTG CTG GAG ATG CTG(SEQ ID NO:7)，R-CAG CATCTC CAG CAG CAG GCC ATA GAG GGG CAC CAC GTT(SEQ ID NO:8)。将WT和突变ESR1cDNA克隆进指定的慢病毒载体pLenti6.3/V5-Dest(英杰公司，Cat#V533-06)中。为了制备慢病毒，使用TransIT(Mirus公司，Cat#MIR 2700)将DNA(WT和突变ESR1)与包装质粒共转染到Lenti-X 293T细胞中。转染后48小时，过滤含病毒的培养基并在8μg/ml聚凝胺的存在下添加至MCF7细胞中过夜。感染后两天，将细胞置于10μg/ml杀稻瘟菌素的选择下2周，以稳定表达。

体外增殖测定

将MCF7-WT和MCF7-Y537S细胞以1500个细胞/孔接种在黑壁96孔板(测定板，科斯塔，Cat#3904)中。同时，还将细胞接种在单独的96孔板(8孔/细胞系，对照板)中，在下一天(第0天读数)对其测量CTG(CellTiter-Glo(注册商标)发光活力测定，Promega，Cat#G7572)。第0天读数用于实验终止时的GI₅₀计算。接种后下一天，将化合物添加到测定板中。简而言之，在DMSO中以200x终浓度制备1:4连续稀释液，总共10个浓度的稀释液(含有化合物的9个稀释液和仅DMSO的1个稀释液)。将系列稀释的化合物移液到培养基中以制备10x终浓度的化合物-培养基混合物。将10μl化合物-培养基混合物以3个孔/浓度添加至MCF7-WT和MCF7-Y537S细胞中(每种浓度重复三次)。在第3天，除去培养基/化合物并用如上所述的新鲜培养基/化合物替换。在第6天，测量CTG并与来自对照板的第0天读数进行比较以评估GI₅₀。

结果

图19示出ERα^{Y537S/N/C、D538G}在MCF7细胞中的异位表达赋予对目前市售的治疗药物他莫昔芬(SERM)、雷洛昔芬(SERM)和氟维司群(SERD)的表型抗性。若干独立实验室最近也公布了相似的观察(Jeselsohn等人,(2014)Clin Cancer Res.[临床癌症研究]4月1日；20(7):1757-67；Toy等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]12月；45(12):1446-51；Merenbakh-Lamin等人,(2013)Cancer Res.[癌症研究]12月1日；73(23):6856-64；Yu等人,(2014)Science[科学]7月11日；345(6193):216-20)。已经证实ERα^MUT驱动对当前内分泌疗法的抗性，寻找了能够比相应的临床化合物4-羟基它莫西芬更有效地减少携带ERα^MUT的MCF7细胞增殖的新化合物的鉴定。使用WT和突变体活力测定法作为筛选工具，鉴定了相对于4-羟基它莫西芬对携带Y537S的MCF7系更有效的化合物。化合物(I)的活力测定筛选结果如下：GI₅₀(WT)：0.34nM；GI₅₀(Y537S)：4.26nM。

(测试实例2)体内异种移植方法

在测试实例2中，对化合物(I)的提及是指在生产实例1q中获得的化合物(I)的盐酸盐。

MCF7异种移植研究

将ESR1野生型人ER+乳腺癌细胞系MCF7(ATCC)在补充有10％的FBS的DMEM培养基中在37℃，5％的CO2气氛中培养，并保持在指数生长期。将细胞收集在胰蛋白酶中并重悬于基质胶和HBSS的1:1混合物中，终浓度为5x10⁷个细胞/mL。将0.2mL等分试样的细胞皮下注射到6-8周龄雌性Balb/c裸鼠的第3乳房脂肪垫中，得到1x 10⁷个细胞/小鼠。当平均肿瘤体积达到约155mm³时，在治疗前将92只动物随机化。

使用化合物(I)检查MCF7异种移植模型中的抗肿瘤活性。化合物(I)每天口服给药，剂量范围为1mg/kg-30mg/kg。每个治疗在第0天开始，并且给药方案持续17天。在给药之前，由个体小鼠体重计算给药体积。每天测量体重，同时每周测量肿瘤体积两次。肿瘤体积(TV)基于以下公式计算：

TV＝长度x宽度²x 0.5

长度：肿瘤的最大直径(mm)

宽度：垂直于长度的直径(mm)

肿瘤生长抑制％(TGI)根据下式计算：

[数学1]

其中第X天是终点测量。

Y537S阳性PDx异种移植研究

代表ESR1-Y537S突变的人ER+乳腺癌的患者衍生的异种移植(PDX)肿瘤模型，命名为PDX-Y537S，在免疫受损小鼠中皮下增殖。在植入后60天内切除肿瘤并加工成混合的肿瘤碎片。将实体瘤组织去除坏死组分，切成70mg片段，与基质胶混合并皮下植入6-12周龄雌性无胸腺裸(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu)小鼠的右侧腹。根据具体情况确定片段的精确数量和基质胶的体积。当平均肿瘤体积达到约200mm³时，在治疗前将动物随机化。在该研究中使用的所有原发性人肿瘤在体内经历了大约7次传代。使用化合物(I)检查PDX-Y537S模型中的抗肿瘤活性。在研究中未补充雌激素。化合物(I)每天口服给药，剂量范围为3mg/kg至200mg/kg。每个治疗在第0天开始，并且给药方案持续长达35天。在给药之前，由个体小鼠体重计算给药体积。每天测量体重，同时每周测量肿瘤体积两次。基于先前描述的公式计算肿瘤体积。

WHIM20异种移植研究

代表ESR1-Y537S突变的人ER+乳腺癌的患者衍生的异种移植(PDX)肿瘤模型WHIM20在小鼠中繁殖。切除肿瘤并加工成混合的肿瘤片段，并将片段皮下重新植入新的受体小鼠中。对于目前的工作，将实体肿瘤组织耗尽坏死组分，切成片段，与基质胶混合并皮下植入6-8周龄雌性SCID-bg小鼠的右侧腹。根据具体情况确定片段的精确数量和基质胶的体积。当平均肿瘤体积达到约370mm³时，在治疗前将动物随机化。在该研究中使用的所有原发性人肿瘤在体内经历了大约4次传代。

使用化合物(I)检查WHIM20患者衍生的异种移植物模型中的抗肿瘤活性。在WHIM20研究中未补充雌激素。化合物(I)每天以指定剂量口服给药。每个治疗在第0天开始，并且给药方案持续指定的天数。在给药之前，由个体小鼠体重计算给药体积。每天测量体重，同时每周测量肿瘤体积两次。基于先前描述的公式计算肿瘤体积。

数据分析

数据表示为肿瘤体积的平均值±SEM和体重的平均值±SEM。通过双向方差分析(ANOVA)，然后进行邓尼特多重比较事后检验，分析在研究期间载体处理组和化合物处理组之间肿瘤体积的差异。使用GraphPad Prism(注册商标)版本5.04(GraphPadSoftware公司，加拿大拉荷亚)进行统计学分析。

结果(1)

图20示出了化合物(I)在免疫受损小鼠中生长的携带野生型ER的MCF7皮下异种移植模型中的抗肿瘤和体重作用。化合物(I)以剂量依赖性方式抑制异种移植生长，其中3mg/kg QD、10mg/kg QD和30mg/kg QD处理在第17天抑制生长(分别地，TGI为75％、80％和85％并且在所有剂量p<0.0001)。1mg/kg QDx18的化合物(I)处理与对照处理组没有示出统计学上有意义的差异(TGI为36％，p>0.05)。所有剂量和方案均耐受良好，没有显著的体重减轻或临床症状。

在研究期间每天一次口服给予化合物(I)。数据代表平均值±SEM(肿瘤体积)或平均值±SEM(体重)(治疗组N＝6，载体对照N＝8)。在第17天，相对于载体对照，*p<0.0001(双向ANOVA，随后进行邓尼特多重比较测试)。

结果(2)

图21示出了化合物(I)在具有杂合Y537S突变的ER+PDX-Y537S模型的重复研究中的抗肿瘤和体重作用。化合物(I)以剂量依赖性方式抑制异种移植生长，其中3mg/kg QD、10mg/kg QD、30mg/kg QD和100mg/kg QD处理在第28天显著地抑制生长(分别地，TGI为61％、85％、81％和84％并且p<0.001、p<0.0001、p<0.0001和p<0.0001)。所有剂量均耐受良好，没有显著的体重减轻或临床症状。

在研究期间每天一次口服给予化合物(I)。数据代表平均值±SEM(肿瘤体积)或平均值±SEM(体重)(化合物(I)为N＝6，载体为N＝8)。在第28天，相对于载体对照，*p<0.001、**p<0.0001(双向ANOVA，随后进行邓尼特多重比较测试)。

结果(3)

图22示出在携带纯合Y537S突变的ER+WHIM20PDX模型中化合物(I)的抗肿瘤和体重作用。化合物(I)以剂量依赖性方式抑制异种移植生长，其中10mg/kg QD、30mg/kg QD和100mg/kg QD处理在第22天显著地抑制生长(分别地，TGI为26％、36％、和48％并且p<0.05、p<0.01和p<0.0001)。根据内部动物护理和使用委员会指南，该剂量的化合物(I)是耐受的。

在研究期间每天一次口服给予化合物(I)。数据代表平均值±SEM(肿瘤体积)或平均值±SEM(体重)(所有组N＝8)。在第22天，分别地，相对于载体对照，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.0001(双向ANOVA，随后进行邓尼特多重比较测试)。

序列表

<110> 卫材R&D管理有限公司

<120> 吲唑衍生物的盐及其晶体

<130> FP17-0370-00

<150> JP2016-229635

<151> 2016-11-28

<160> 8

<170> PatentIn 3.5版本

<210> 1

<211> 39

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 诱变引物

<400> 1

aagaacgtgg tgcccctctc tgacctgctg ctggagatg 39

<210> 2

<211> 39

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 诱变引物

<400> 2

catctccagc agcaggtcag agaggggcac cacgttctt 39

<210> 3

<211> 39

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 诱变引物

<400> 3

aagaacgtgg tgcccctcaa tgacctgctg ctggagatg 39

<210> 4

<211> 39

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 诱变引物

<400> 4

catctccagc agcaggtcat tgaggggcac cacgttctt 39

<210> 5

<211> 39

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 诱变引物

<400> 5

aagaacgtgg tgcccctctg tgacctgctg ctggagatg 39

<210> 6

<211> 39

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 诱变引物

<400> 6

catctccagc agcaggtcac agaggggcac cacgttctt 39

<210> 7

<211> 39

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 诱变引物

<400> 7

aacgtggtgc ccctctatgg cctgctgctg gagatgctg 39

<210> 8

<211> 39

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 诱变引物

<400> 8

cagcatctcc agcagcaggc catagagggg caccacgtt 39

Claims

1.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角2θ ± 0.2°处具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：6.2°、11.7°、18.7°、20.4°和22.5°

2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在18.7°的衍射角2θ± 0.2°处具有衍射峰。

3.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在6.2°、18.7°和22.5°的衍射角2θ ± 0.2°处具有衍射峰。

4.一种式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于在固态¹³C NMR光谱中在164.5 ± 0.5 ppm、162.2 ± 0.5 ppm和111.7 ±0.5 ppm的化学位移处具有峰

5.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于具有与图2所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图

6.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的氢溴酸盐的晶体，其特征在于具有与图8所示的固态¹³C NMR光谱实质上相同的固态¹³C NMR光谱

7.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角2θ ± 0.2°处具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：16.7°、17.9°、21.2°、22.9°和24.9°

8.根据权利要求7所述的晶型A，其特征在于在粉末X射线衍射法中在24.9°的衍射角2θ± 0.2°处具有衍射峰。

9.根据权利要求7所述的晶型A，其特征在于在粉末X射线衍射法中在17.9°、22.9°和24.9°的衍射角2θ ± 0.2°处具有衍射峰。

10.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其特征在于在固态¹³C NMR光谱中在169.6 ± 0.5 ppm、107.3 ± 0.5 ppm和50.3 ± 0.5ppm的化学位移处具有峰

11.一种式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其特征在于具有与图3所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图

12.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其特征在于具有与图9所示的固态¹³C NMR光谱实质上相同的固态¹³C NMR光谱

13.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型B，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角2θ ± 0.2°处具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：14.8°、20.2°、22.3°和26.5°

14.根据权利要求13所述的晶型B，其特征在于在粉末X射线衍射法中在22.3°的衍射角2θ ± 0.2°处具有衍射峰。

15.根据权利要求13所述的晶型B，其特征在于在粉末X射线衍射法中在14.8°、20.2°和22.3°的衍射角2θ ± 0.2°处具有衍射峰。

16.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型B，其特征在于在固态¹³C NMR光谱中在171.4 ± 0.5 ppm、108.6 ± 0.5 ppm和48.8 ± 0.5ppm的化学位移处具有峰

17.一种式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型B，其特征在于具有与图4所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图

18.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的晶型B，其特征在于具有与图10所示的固态¹³C NMR光谱实质上相同的固态¹³C NMR光谱

19.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的L-扁桃酸盐的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在衍射角2θ ± 0.2°处具有一个或多个衍射峰，该衍射角选自下组，该组由以下组成：5.1°、8.8°、10.3°、16.9°和18.3°

20.根据权利要求19所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在18.3°的衍射角2θ ± 0.2°处具有衍射峰。

21.根据权利要求19所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射法中在5.1°、10.3°和18.3°的衍射角2θ ± 0.2°处具有衍射峰。

22.一种式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的L-扁桃酸盐的晶体，其特征在于在固态¹³C NMR光谱中在165.9 ± 0.5 ppm、160.7 ± 0.5 ppm和110.5 ±0.5 ppm的化学位移处具有峰

23.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的L-扁桃酸盐的晶体，其特征在于具有与图5所示的粉末X射线衍射图实质上相同的粉末X射线衍射图

24.式I所示的(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的L-扁桃酸盐的晶体，其特征在于具有与图11所示的固态¹³C NMR光谱实质上相同的固态¹³C NMR光谱

25.一种药物组合物，其包含权利要求1至6和19-24中任一项所述的晶体或权利要求7-18任一项所述的晶型。