ES2954879T3 - Sales de derivado de indazol y cristales de las mismas - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona sales de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I y ácidos, y cristales de los mismos, que poseen un potencial para ser utilizado como sustancia farmacológica en productos farmacéuticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sales de derivado de indazol y cristales de las mismas
Campo técnico
La presente invención se refiere a sales de un derivado de indazol y cristales de las mismas.
Técnica anterior
El cáncer de mama es la neoplasia más habitualmente diagnosticada entre las mujeres actualmente con casi 200.000/1.7 millones de nuevos casos diagnosticados en Estados Unidos/todo el mundo cada año, respectivamente. Como aproximadamente un 70 % de los tumores de mama son positivos para el receptor alfa de estrógenos (ERa), un factor oncogénico clave en este subconjunto de tumores, se han desarrollado varias clases de tratamientos para antagonizar la función de ERa, incluyendo 1) reguladores por disminución selectivos del receptor de estrógenos (SERD) de los que fulvestrant es un ejemplo, 2) moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) de los que tamoxifeno es un ejemplo y 3) inhibidores de aromatasa que reducen los niveles sistémicos de estrógenos. Estos tratamientos han sido en gran medida eficaces en clínica, reduciendo la aparición y progresión de tumores de mama ERa+. Sin embargo, hay desventajas específicas asociadas con estas clases diferentes de compuestos. Por ejemplo, se ha mostrado que el tamoxifeno activa la actividad de señalización en el endometrio, lo que da lugar a un aumento en el riesgo de cánceres endometriales en clínica (Fisher et al., (1994) J. Natl. Cancer Inst. abril 6; 86 (7): 527-37; van Leeuwen et al., (1994) Lancet febrero 19; 343 (8895): 448-52). Por el contrario, como el fulvestrant es un antagonista puro, puede dar lugar a pérdida de densidad ósea en mujeres posmenopáusicas ya que la actividad de ERa es crítica para la generación del hueso. Además de los efectos secundarios específicos, también está empezando a surgir resistencia clínica contra estas clases de antagonistas de ERa, que resalta la necesidad de desarrollar compuestos de la siguiente generación.
Se han identificado varios mecanismos de resistencia usando modelos in vitro e in vivo de resistencia a diversos tratamientos endocrinos. Estos incluyen "interferencia" aumentada de ERa/HER2 (Shou et al., (2004) J. Natl. Cancer Inst. junio 16; 96 (12): 926-35), expresión aberrante de coactivadores/correpresores de ERa (Osborne et al., (2003) J. Natl. Cancer Inst. marzo 5; 95(5): 353-61) o pérdida de ERa por completo para permitir el crecimiento independiente de ER (Osborne CK, SchiffR (2011) Annu .Rev. Med. 62: 233-47).
Con la esperanza de identificar mecanismos clínicamente pertinentes de resistencia, también se han hecho grandes esfuerzos recientemente por caracterizar en profundidad la genética de las metástasis resistentes a tratamiento endocrino aisladas de pacientes. Varios laboratorios independientes han publicado recientemente la multitud de lesiones genéticas observadas en los tumores resistentes frente a los primarios (Li et al., (2013) Cell Rep. septiembre 26; 4(6): 11 16-30; Robinson et al., (2013) Nat. Genet. diciembre; 45 (12): 1446-51; Toy et al., (2013) Nat. Genet.2013 diciembre; 45(12):1439-45). Entre estos, las mutaciones altamente recurrentes en el dominio de unión a ligando de ESR1 (gen que codifica la proteína ERa) se encontró que estaban significativamente enriquecidas en aproximadamente un 20 % de los tumores resistentes respecto a tumores no tratados previamente con tratamiento endocrino (Jeselsohn et al., (2014) Clin. Cancer Res. abril 1; 20 (7): 1757-67; Toy et al., (2013) Nat. Genet. 2013 diciembre; 45 (12): 1439-45; Robinson et al., (2013) Nat. Genet. diciembre; 45 (12): 1446-51; Merenbakh-Lamin et al., (2013) Cancer Res. diciembre 1; 73 (23): 6856-64; Yu et al., (2014) Science julio 11; 345 (6193): 216-20; Segal y Dowsett (2014), Clin. Cancer Res. abril 1; 20 (7): 1724-6), lo que sugiere el potencial de estas mutaciones de impulsar funcionalmente la resistencia clínica. En contraste con el enriquecimiento en las mutaciones de ESR1 observadas en tumores resistentes a tratamiento, mutaciones en otros genes relacionados con cáncer no lograron mostrar dicho enriquecimiento robusto, lo que implica fuertemente la importancia de las mutaciones de ERa en promover la resistencia (Jeselsohn et al., (2014) Clin. Cancer Res. abril 1; 20 (7): 1757-67).
Los pacientes con cáncer de mama ER+ de promedio se tratan con siete tratamientos independientes que incluyen quimioterapias y diversos tratamientos antiestrogénicos tales como tamoxifeno, fulvestrant e inhibidores de aromatasa. El perfilado genómico reciente ha revelado que la ruta de ERa sigue siendo un factor crítico del crecimiento tumoral en el escenario resistente ya que han surgido mutaciones activadores en ERa. Por tanto, es crítico que se desarrollen tratamientos dirigidos a ER más potentes, que puedan superar la resistencia en el entorno clínico. Por tanto, hay una necesidad de compuestos novedosos que puedan suprimir potentemente el crecimiento tanto de tumores de tipo silvestre (WT) como tumores positivos a ERa mutante.
El documento EP2735562 describe compuestos que disminuyen los efectos de estrógenos con receptores de estrógenos y/o reducen las concentraciones receptores de estrógenos. El documento WO2016/196346 (Fecha de Publicación 08.12.2016) describe compuestos útiles para tratar el cáncer de mama, que puede ser un cáncer de mama ER-positivo, incluyendo (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (Compuesto 60).
Sumario de la invención
Problema técnico
Un compuesto representado por la fórmula I, concretamente, (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-tr¡fluoro-1-(3-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-fen¡lbut-1-en-1-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)am¡no)but-2-enam¡da (a partir de ahora en este documento mencionado como compuesto (I)), suprime el crecimiento tanto de tumores de tipo silvestre (WT) como de tumores positivos a ERa mutante.
Generalmente, las propiedades físicas de un compuesto, sales del mismo y sus cristales usados como producto farmacéutico influyen en gran medida en la biodisponibilidad de un fármaco, la pureza de un principio activo farmacéutico, la prescripción de una preparación y similares. Un objetivo de la presente invención, por lo tanto, es proporcionar sales del compuesto (I) o cristales de las mismas con un potencial de usarse como principio activo en fármacos.
Solución al problema
El autor de la presente invención ha descubierto sales del compuesto (I) o cristales de las mismas con un potencial de usarse como principio activo en fármacos, completando de ese modo la invención.
Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes <1> a <32>.
<1> Una sal de (E)-N,N-dimet¡l-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-tr¡fluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-¡l)-2-fen¡l but-1-en-1-¡l)pir¡d¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)am¡no)but-2-enam¡da representada por la fórmula I, y un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido bromhídrico, ácido maleico y ácido mandélico.
<2> Un cristal de sal clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-tr¡fluoro-1-(3-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-fenil but-1-en-1-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)am¡no)but-2-enam¡da representada por la fórmula I, caracterizado por tener uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 6,1 °, 11,8°, 16,8°, 18,1° y 19,5° en una difractometría de rayos X de polvo.
<3> El cristal de acuerdo con <2> anterior, caracterizado por tener un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 18,1° en una difractometría de rayos X de polvo.
<4> El cristal de acuerdo con <2> anterior, caracterizado por tener picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,1°, 11,8° y 18,1° en una difractometría de rayos X de polvo.
<5> Un cristal de sal clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 164,3 ppm, 162,2 ppm y 111,9 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
<6> Un cristal de sal clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 1.
<7> Un cristal de sal clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-feni lbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener un espectro de RMN de 13C en estado sólido sustancialmente igual al espectro de RMN de 13C en estado sólido mostrado en la figura 7.
<8> Un cristal de sal bromhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 6,2°, 11,7°, 18,7°, 20,4° y 22,5° en una difractometría de rayos X de polvo.
<9> El cristal de acuerdo con <8> anterior, caracterizado por tener un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 18,7° en una difractometría de rayos X de polvo.
<10> El cristal de acuerdo con <8> anterior, caracterizado por tener picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,2°, 18,7° y 22,5° en una difractometría de rayos X de polvo.
<11> Un cristal de sal bromhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 164,5 ppm, 162,2 ppm y 111,7 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
<12> Un cristal de sal bromhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 2.
<13> Un cristal de sal bromhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener un espectro de RMN de 13C en estado sólido sustancialmente igual al espectro de RMN de 13C en estado sólido mostrado en la figura 8.
<14> Un cristal de forma A de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 16,7°, 17,9°, 21,2°, 22,9° y 24,9° en una difractometría de rayos X de polvo.
<15> El cristal de acuerdo con <14> anterior, caracterizado por tener un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 24,9° en una difractometría de rayos X de polvo.
<16> El cristal de acuerdo con <14> anterior, caracterizado por tener picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 17,9°, 22,9° y 24,9° en una difractometría de rayos X de polvo.
<17> Un cristal de forma A de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 169,6 ppm, 107,3 ppm y 50,3 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
<18> Un cristal de forma A de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 3.
<19> Un cristal de forma A de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener un espectro de RMN de 13C en estado sólido sustancialmente igual al espectro de RMN de 13C en estado sólido mostrado en la figura 9.
<20> Un cristal de forma B de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 14,8°, 20,2°, 22,3° y 26,5° en una difractometría de rayos X de polvo.
<21> El cristal de acuerdo con <20> anterior, caracterizado por tener un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 22,3° en una difractometría de rayos X de polvo.
<22> El cristal de acuerdo con <20> anterior, caracterizado por tener picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 14,8°, 20,2° y 22,3° en una difractometría de rayos X de polvo.
<23> Un cristal de forma B de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 171,4 ppm, 108,6 ppm y 48,8 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
<24> Un cristal de forma B de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 4.
<25> Un cristal de forma B de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener un espectro de RMN de 13C en estado sólido sustancialmente igual al espectro de RMN de 13C en estado sólido mostrado en la figura 10.
<26> Un cristal de sal L-mandelato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 5,1°, 8,8°, 10,3°, 16,9° y 18,3° en una difractometría de rayos X de polvo.
<27> El cristal de acuerdo con <26> anterior, caracterizado por tener un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 18,3° en una difractometría de rayos X de polvo.
<28> El cristal de acuerdo con <26> anterior, caracterizado por tener picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,1°, 10,3° y 18,3° en una difractometría de rayos X de polvo.
<29> Un cristal de sal L-mandelato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 165,9 ppm, 160,7 ppm y 110,5 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
<30> Un cristal de sal L-mandelato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 5.
<31> Un cristal de sal L-mandelato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener un espectro de RMN de 13C en estado sólido sustancialmente igual al espectro de RMN de 13C en estado sólido mostrado en la figura 11.
La presente invención proporciona, además, lo siguiente
<32> Una composición farmacéutica que comprende la sal o el cristal de la misma de acuerdo con uno cualquiera de <1> a <31 >.
Efectos Ventajosos de la Invención
Las sales del compuesto (I) y los cristales de las mismas proporcionados por la presente invención poseen propiedades tales como higroscopicidad como se muestra en los ejemplos descritos posteriormente y un potencial de usarse como principio activo en fármacos.
Breve Descripción de los Dibujos
[fig. 1] La figura 1 muestra un patrón de rayos X de polvo del cristal de la sal clorhidrato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 1. La abscisa muestra el ángulo de difracción (20) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig. 2] La figura 2 muestra un patrón de rayos X de polvo del cristal de la sal bromhidrato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 2. La abscisa muestra el ángulo de difracción (20) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig. 3] La figura 3 muestra un patrón de rayos X de polvo del cristal de forma A de la sal maleato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 3. La abscisa muestra el ángulo de difracción (20) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig.4] La figura 4 muestra un patrón de rayos X de polvo del cristal de forma B de la sal maleato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 4. La abscisa muestra el ángulo de difracción (20) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig. 5] La figura 5 muestra un patrón de rayos X de polvo del cristal de la sal L-mandelato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 5. La abscisa muestra el ángulo de difracción (20) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig. 6] La figura 6 muestra un patrón de rayos X de polvo del cristal de la sal bencenosulfonato del compuesto (I) obtenida en el Ejemplo de Referencia 6. La abscisa muestra el ángulo de difracción (20) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig. 7] La figura 7 muestra un espectro de RMN de 13C en estado sólido del cristal de la sal clorhidrato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 1. La abscisa muestra el desplazamiento químico (ppm) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig. 8] La figura 8 muestra un espectro de RMN de 13C en estado sólido del cristal de la sal bromhidrato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 2. La abscisa muestra el desplazamiento químico (ppm) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig. 9] La figura 9 muestra un espectro de RMN de 13C en estado sólido del cristal de forma A de la sal maleato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 3. La abscisa muestra el desplazamiento químico (ppm) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig. 10] La figura 10 muestra un espectro de RMN de 13C en estado sólido del cristal de forma B de la sal maleato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 4. La abscisa muestra el desplazamiento químico (ppm) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig. 11] La figura 11 muestra un espectro de RMN de 13C en estado sólido del cristal de la sal L-mandelato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 5. La abscisa muestra el desplazamiento químico (ppm) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig. 12] La figura 12 muestra un espectro de RMN de 13C en estado sólido del cristal de la sal bencenosulfonato del compuesto (I) obtenida en el Ejemplo de Referencia 6. La abscisa muestra el desplazamiento químico (ppm) y la ordenada muestra la intensidad del pico.
[fig. 13] La figura 13 es un gráfico que muestra la higroscopicidad del cristal de la sal clorhidrato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 1. La abscisa muestra la humedad relativa y la ordenada muestra el cambio de peso.
[fig. 14] La figura 14 es un gráfico que muestra la higroscopicidad del cristal de la sal bromhidrato del
compuesto (I) obtenida en el ejemplo 2. La abscisa muestra la humedad relativa y la ordenada muestra el cambio de peso.
[fig. 15] La figura 15 es un gráfico que muestra la higroscopicidad del cristal de forma A de la sal maleato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 3. La abscisa muestra la humedad relativa y la ordenada muestra el cambio de peso.
[fig. 16] La figura 16 es un gráfico que muestra la higroscopicidad del cristal de forma B de la sal maleato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 4. La abscisa muestra la humedad relativa y la ordenada muestra el cambio de peso.
[fig. 17] La figura 17 es un gráfico que muestra la higroscopicidad del cristal de la sal L-mandelato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 5. La abscisa muestra la humedad relativa y la ordenada muestra el cambio de peso.
[fig. 18] La figura 18 es un gráfico que muestra la higroscopicidad del cristal de la sal bencenosulfonato del compuesto (I) obtenida en el Ejemplo de Referencia 6. La abscisa muestra la humedad relativa y la ordenada muestra el cambio de peso.
[fig. 19] La figura 19 muestra los efectos de proliferación in vitro de líneas MCF7 que albergan ER de tipo silvestre y mutante para los tratamientos clínicos de 4-hidroxitamoxifeno (4-OHT), raloxifeno y fulvestrant, donde se observó resistencia fenotípica en líneas que albergan mutante respecto a las líneas de control para compuestos clínicos existentes, por lo que las células MCF7 genomanipuladas para sobreexpresar diversos ERaMUT mostraban resistencia parcial a diversos tratamientos endocrinos.
[fig. 20] La figura 20 es un gráfico que muestra los efectos antitumorales y en el peso corporal del compuesto (I) oral en ratones atímicos Balb/c hembra que albergan xenoinjerto MCF7.
[fig. 21] La figura 21 es un gráfico que muestra los efectos antitumorales y en el peso corporal del compuesto (I) oral en ratones hembra atímicos (Crl:NU(NCr)-Foxn1nu) que albergan xenoinjerto PDX-Y537S.
[fig. 22] La figura 22 es un gráfico que muestra los efectos antitumorales y en el peso corporal del compuesto (I) en el modelo ER+ WHIM20 PDX que alberga una mutación Y537S homocigótica.
Descripción de las Realizaciones
Se describirá en detalle una sal del compuesto (I) de la presente descripción, un cristal de la misma, y métodos de producción de la misma.
Como se usa en este documento, una "sal" se refiere a una entidad química compuesta del compuesto (I) como componente básico y un número específico de equivalentes de un ácido para el compuesto (I). En esta ocasión, la expresión "una sal de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, y un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido bromhídrico, ácido maleico, ácido mandélico y ácido bencenosulfónico" se usa en el mismo sentido que "una sal de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenil but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I formada con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido bromhídrico, ácido maleico y ácido mandélico".
Ejemplos de una "sal" descrita en esta documento incluyen sales con ácidos carboxílicos orgánicos, con ácidos sulfónicos orgánicos y con ácidos inorgánicos y, en particular, se prefieren sales farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de ácidos carboxílicos orgánicos incluyen ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido succínico y ácido málico. Ejemplos preferidos de ácidos carboxílicos orgánicos incluyen ácido maleico, ácido mandélico (preferiblemente ácido L-mandélico), ácido tartárico y ácido malónico.
Ejemplos de ácidos sulfónicos orgánicos incluyen ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido alcanforsulfónico. Ejemplos preferidos de ácidos sulfónicos orgánicos incluyen ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido carbónico y ácido bicarbónico. Ejemplos preferidos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico.
Una sal del compuesto (I) también puede ser un solvato. Como se usa en este documento, un solvato de la sal del compuesto (I) significa un sólido formado a partir de la sal del compuesto (I) junto con moléculas de disolvente. Ejemplos del disolvente en el solvato incluyen: un disolvente de cetona tal como acetona, metil etil cetona o ciclohexanona; un disolvente de éster tal como acetato de etilo o acetato de metilo; un disolvente de éter tal como 1, 2-dimetoxietano o éter metil-terc-butílico; un disolvente de alcohol tal como metanol, etanol, 1-propanol o isopropanol; un disolvente polar tal como N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido; y agua.
Como se usa en este documento, un "cristal" se refiere a un cristal de la sal del compuesto (I). Por consiguiente, un
cristal de sal clorhidrato del compuesto (I), por ejemplo, significa un cristal de la sal formada entre el compuesto (I) y ácido clorhídrico.
Ejemplos de cristales preferidos en este documento y de acuerdo con la presente invención son:
(a) un cristal de sal clorhidrato del compuesto (I), que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 18,1° en una difractometría de rayos X de polvo;
(b) un cristal de sal clorhidrato del compuesto (I), que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,1°, 11,8° y 18,1° en una difractometría de rayos X de polvo;
(c) un cristal de sal clorhidrato del compuesto (I), que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,1°, 11,8°, 16,8°, 18,1° y 19,5° en una difractometría de rayos X de polvo;
(d) un cristal de sal clorhidrato del compuesto (I), que tiene uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,1°, 11,8°, 14,9°, 16,8°, 18,1°, 19,1°, 19,5°, 21,7°, 25,9° y 27,4° en una difractometría de rayos X de polvo;
(e) un cristal de sal bromhidrato del compuesto (I), que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 18,7° en una difractometría de rayos X de polvo;
(f) un cristal de sal bromhidrato del compuesto (I), que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,2°, 18,7° y 22,5° en una difractometría de rayos X de polvo;
(g) un cristal de sal bromhidrato del compuesto (I), que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,2°, 11,7°, 18,7°, 20,4° y 22,5° en una difractometría de rayos X de polvo;
(h) un cristal de sal bromhidrato del compuesto (I), que tiene uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,2°, 11,7°, 12,5°, 16,5°, 17,6°, 18,7°, 20,4°, 21,4°, 22,5° y 27,1 ° en una difractometría de rayos X de polvo;
(i) un cristal de forma A de sal maleato del compuesto (I), que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 24,9° en una difractometría de rayos X de polvo;
(j) un cristal de forma A de sal maleato del compuesto (I), que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 17,9°, 22,9° y 24,9° en una difractometría de rayos X de polvo;
(k) un cristal de forma A de sal maleato del compuesto (I), que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 16,7°, 17,9°, 21,2°, 22,9° y 24,9° en una difractometría de rayos X de polvo;
(l) un cristal de forma A de sal maleato del compuesto (I), que tiene uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 4,9°, 9,8°, 16,1°, 16,7°, 17,9°, 19,4°, 21,2°, 22,9°, 24,9° y 30,4° en una difractometría de rayos X de polvo;
(m) un cristal de forma B de sal maleato del compuesto (I), que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 22,3° en una difractometría de rayos X de polvo;
(n) un cristal de forma B de sal maleato del compuesto (I), que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 14,8°, 20,2° y 22,3° en una difractometría de rayos X de polvo;
(o) un cristal de forma B de sal maleato del compuesto (I), que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 14,8°, 20,2°, 22,3° y 26,5° en una difractometría de rayos X de polvo;
(p) un cristal de forma B de sal maleato del compuesto (I), que tiene uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 14,8°, 15,8°, 17,1°, 17,5°, 20,2°, 20,9°, 22,3°, 24,6°, 26,5° y 28,5° en una difractometría de rayos X de polvo;
(q) un cristal de sal L-mandelato del compuesto (I), que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 18,3° en una difractometría de rayos X de polvo;
(r) un cristal de sal L-mandelato del compuesto (I), que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0.2°) de 5,1 °, 10,3° y 18,3° en una difractometría de rayos X de polvo;
(s) un cristal de sal L-mandelato del compuesto (I), que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,1°, 8,8°, 10,3°, 16,9° y 18,3° en una difractometría de rayos X de polvo;
(t) un cristal de sal L-mandelato del compuesto (I), que tiene uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,1°, 8,8°, 10,3°, 13,8°, 16,9°, 18,3°, 19,2°, 21,2°, 22,8° y 24,6° en una difractometría de rayos X de polvo;
(aa) un cristal de sal clorhidrato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 164,3 ppm, 162,2 ppm y 111,9 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(bb) un cristal de sal clorhidrato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 164,3 ppm, 162,2 ppm, 148,6 ppm, 138,9 ppm y 111,9 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(cc) un cristal de sal clorhidrato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 164,3 ppm, 162,2 ppm, 148,6 ppm, 138,9 ppm, 136,8 ppm, 134,0 ppm, 111,9 ppm, 61,5 ppm, 38,4 ppm y 34,4 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(dd) un cristal de sal bromhidrato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 164,5 ppm, 162,2 ppm y 111,7 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(ee) un cristal de sal bromhidrato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 164,5 ppm, 162,2 ppm, 148,6 ppm, 139,3 ppm y 111,7 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(ff) un cristal de sal bromhidrato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm)
de 164,5 ppm, 162,2 ppm, 148,6 ppm, 139,3 ppm, 135,8 ppm, 134,0 ppm, 111,7 ppm, 60,9 ppm, 39,0 ppm y 34,5 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(gg) un cristal de forma A de sal maleato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 169,6 ppm, 107,3 ppm y 50,3 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(hh) un cristal de forma A de sal maleato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 169,6 ppm, 168,0 ppm, 107,3 ppm, 50,3 ppm y 46,9 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(ii) un cristal de forma A de sal maleato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 169,6 ppm, 168,0 ppm, 134,2 ppm, 117,1 ppm, 112,0 ppm, 107,3 ppm, 63,6 ppm, 50,3 ppm, 46,9 ppm y 36,1 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(jj) un cristal de forma B de sal maleato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 171,4 ppm, 108,6 ppm y 48,8 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(kk) un cristal de forma B de sal maleato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 171,4 ppm, 167,1 ppm, 108,6 ppm, 48,8 ppm y 44,5 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(ll) un cristal de forma B de sal maleato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 171,4 ppm, 167,1 ppm, 133,3 ppm, 117,8 ppm, 112,8 ppm, 108,6 ppm, 63,1 ppm, 48,8 ppm, 44,5 ppm y 38,3 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(mm) un cristal de sal L-mandelato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 165,9 ppm, 160,7 ppm y 110,5 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(nn) un cristal de sal L-mandelato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 176,8 ppm, 165,9 ppm, 160,7 ppm, 147,7 ppm y 110,5 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido;
(oo) un cristal de sal L-mandelato del compuesto (I), que tiene picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 176,8 ppm, 165,9 ppm, 160,7 ppm, 147,7 ppm, 141,2 ppm, 110,5 ppm, 76,3 ppm, 48,6 ppm, 37,2 ppm y 34,1 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
Los picos en una difractometría de rayos X de polvo, descritos anteriormente, son característicos para cada uno del cristal de sal clorhidrato del compuesto (I), el cristal de sal bromhidrato del compuesto (I), el cristal de forma A de sal maleato del compuesto (I), el cristal de forma B de sal maleato del compuesto (I), el cristal de sal L-mandelato del compuesto (I) y el cristal de sal bencenosulfonato del compuesto (I).
Generalmente, pueden surgir errores en los ángulos de difracción (20) dentro del intervalo de ± 0,2° en difractometría de rayos X de polvo y, por tanto, tiene que considerarse que los valores descritos anteriormente de ángulos de difracción incluyen valores dentro del intervalo de aproximadamente ± 0,2°. Se incluyen en la presente invención, por lo tanto, no solamente cristales con picos a exactamente los mismos ángulos de difracción en difractometría de rayos X de polvo, sino también cristales con picos dentro de un intervalo de error de aproximadamente ± 0,2° de los ángulos de difracción. Por tanto, "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 18,1°", como se usa en este documento, por ejemplo, significa "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción (20) de 17,9° a 18,3°". Lo mismo se aplica también a otros ángulos de difracción.
Generalmente, las intensidades de pico y anchuras a mitad de valor de los ángulos de difracción (20) en difracción de rayos X de polvo son diferentes para cada medición debido a las diferencias en las condiciones de medición y las dispersiones de tamaño y forma de cada partícula del cristal en forma de polvo y no siempre estables incluso aunque las formas de los cristales sean iguales. Por lo tanto, en caso de comparar un patrón de rayos X de polvo, cuando los ángulos de difracción (20) son iguales, pero las intensidades de pico, las intensidades relativas de pico y las anchuras a mitad de valor son diferentes, esas diferencias no implican que las formas medidas de los cristales difieran entre sí. Por tanto, un cristal que tenga un patrón de difracción de rayos X de polvo, que tenga las diferencias mencionadas anteriormente con respecto a los picos de difracción característicos de un determinado cristal de sal de acuerdo con la presente invención, significa que el cristal tiene la misma forma cristalina del cristal de sal de acuerdo con la presente invención.
Como se usa en este documento, "que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 1" significa que incluye no solamente el caso de tener exactamente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo que el mostrado en la figura 1, sino también el caso de que las intensidades de pico, intensidades relativas de pico y anchuras a mitad de valor sean diferentes, o el caso de tener los picos característicos dentro de un intervalo de error de aproximadamente ± 0,2° de los ángulos de difracción. Por tanto, cada cristal que tiene dicho patrón de difracción de rayos X de polvo significa que el cristal es idéntico al cristal de acuerdo con la presente invención.
Los picos en el espectro de RMN 13C en estado sólido, descritos anteriormente, son característicos para cada uno del cristal de sal clorhidrato del compuesto (I), el cristal de sal bromhidrato del compuesto (I), el cristal de forma A de sal maleato del compuesto (I), el cristal de forma B de sal maleato del compuesto (I), el cristal de sal L-mandelato del compuesto (I) y el cristal de sal bencenosulfonato del compuesto (I).
Como se usa en este documento, "que tiene picos a desplazamientos químicos de 164,3 ppm, 162,2 ppm y 111,9 ppm" significa "que tiene picos cada uno sustancialmente equivalente a los picos a desplazamientos químicos de 164,3 ppm, 162,2 ppm y 111,9 ppm, cuando la espectrometría de RMN de 13C en estado sólido se realiza en condiciones de medición convencionales o sustancialmente las mismas condiciones que en la presente memoria descriptiva".
Cuando se determina si "tiene picos sustancialmente equivalentes a" o no, tiene que considerarse que los valores descritos anteriormente de los desplazamientos químicos incluyen valores dentro del intervalo de aproximadamente ± 0,5 ppm, ya que generalmente pueden surgir errores en los desplazamientos químicos (ppm) dentro del intervalo de ± 0,5 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido. Se incluyen en la presente invención, por lo tanto, no solamente cristales con exactamente los mismos desplazamientos químicos en un espectro de RMN de 13C en estado sólido, sino también cristales con desplazamientos químicos dentro de un intervalo de error de aproximadamente ± 0,5 ppm. Por tanto, "que tiene un pico a desplazamiento químico de 164,3 ppm", como se usa en este documento, por ejemplo, significa "que tiene un pico a un desplazamiento químico de 163,8 ppm a 164,8 ppm". Lo mismo se aplica también a otros desplazamientos químicos en espectros de RMN de 13C en estado sólido.
Como se usa en este documento, "que tiene un espectro de RMN de 13C en estado sólido sustancialmente igual al espectro de RMN de 13C en estado sólido mostrado en la figura 7" significa que incluye no solamente el caso de tener exactamente el mismo espectro de RMN de 13C en estado sólido que el mostrado en la figura 7, sino también el caso de que las intensidades de pico sean diferentes, o el caso de tener los picos característicos dentro de un intervalo de error de aproximadamente ± 0,5 ppm. Por tanto, cada cristal que tiene dicho espectro de RMN de 13C en estado sólido significa que el cristal es idéntico al cristal de acuerdo con la presente invención.
Se describirán en detalle métodos para producir una sal del compuesto (I) y un cristal de la misma.
(Producción de compuesto (I))
El compuesto (I) se puede sintetizar como se describe específicamente en el ejemplo de producción 1 a continuación.
(Método para producir una sal del compuesto (I))
Una sal del compuesto (I) puede obtenerse mediante un método convencional para producir una sal. Específicamente, puede producirse, por ejemplo, suspendiendo o disolviendo compuesto (I) en un disolvente, con calentamiento si fuera necesario, después añadiendo un ácido a la suspensión o solución obtenida y agitando o dejando la suspensión o solución resultante durante varios minutos a varios días a temperatura ambiente o con enfriamiento en baño de hielo. Una sal del compuesto (I) puede obtenerse como cristales o sustancias amorfas de acuerdo con los métodos de producción. Ejemplos de los disolventes a usar en estos métodos incluyen disolventes de alcohol tales como etanol, 1-propanol e isopropanol; acetonitrilo; disolventes de cetona tales como acetona y 2-butanona; disolventes de éster tales como acetato de etilo; disolventes de hidrocarburo saturado tales como hexano y heptano; disolventes de éter tales como éter metil t-butílico o agua. Cada uno de estos disolventes se puede usar en solitario, o se pueden mezclar y usar dos o más.
(Método para producir un cristal de la sal del compuesto (I))
Un cristal de la sal del compuesto (I) puede producirse mediante los métodos mencionados anteriormente para producir una sal del compuesto (I), o disolviendo con calor una sal del compuesto (I) en un disolvente y cristalizándolo mediante enfriamiento con agitación.
Una sal del compuesto (I) a usar en la cristalización puede estar en cualquier forma: puede ser un solvato, un hidrato, un anhidrato, una sustancia amorfa, una sustancia cristalina (incluyendo las que consisten en una pluralidad de polimorfos cristalinos) o una combinación de los mismos.
Ejemplos de los disolventes a usar en la cristalización incluyen disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, isopropanol y 1-propanol; acetonitrilo; disolventes de amida tales como N,N-dimetilformamida; disolventes de éster tales como acetato de etilo; disolventes de hidrocarburo saturado tales como hexano y heptano; disolventes de cetona tales como acetona y 2-butanona; disolventes de éter tales como éter metil t-butílico o agua. Además, cada uno de estos disolventes se puede usar en solitario, o se pueden mezclar y usar dos o más.
La cantidad del disolvente a usar se puede seleccionar adecuadamente, siempre que el límite inferior sea la cantidad con la que la forma libre del compuesto (I) o la sal del mismo se disuelve por calentamiento o la suspensión se puede agitar, y que el límite superior sea la cantidad con la que el rendimiento del cristal no se reduce significativamente.
Se puede añadir o no cristal de partida (por ejemplo, el cristal de la sal deseada del compuesto (I)) durante la cristalización. La temperatura a la que se añade el cristal de partida no está particularmente limitada, pero es preferiblemente de 0 a 80 °C.
En cuanto a la temperatura a emplear cuando la sal del compuesto (I) se disuelve por calentamiento, esa a la que el compuesto (I) se disuelve puede seleccionarse adecuadamente dependiendo del disolvente, pero está preferiblemente dentro del intervalo entre la temperatura a la que el disolvente de recristalización empieza a estar en reflujo y 50 °C, y más preferiblemente de 65 a 55 °C.
El enfriamiento durante la cristalización podría proporcionar sustancias que contienen formas diferentes de cristales (polimorfismo) si el enfriamiento es rápido. Por lo tanto, es deseable realizar el enfriamiento controlando la tasa de enfriamiento, según lo apropiado, teniendo en cuenta su efecto sobre la calidad, el tamaño de grano y similares del cristal. Se prefiere, por ejemplo, enfriar a una tasa de enfriamiento de 40 a 5 °C/hora. Más preferiblemente, se enfría a una tasa de enfriamiento de, por ejemplo, 25 a 5 °C/hora.
Además, la temperatura de cristalización final puede seleccionarse adecuadamente para el rendimiento, calidad y similares del cristal, pero es preferiblemente de 30 a -25 °C.
El cristal deseado se puede obtener aislando el cristal formado mediante un procedimiento de filtración convencional, lavando el cristal separado por filtración con un disolvente, en caso necesario, y después secándolo. Como disolvente a usar para lavar el cristal, se puede usar el mismo disolvente que en la cristalización. Además, cada uno de estos disolventes se puede usar en solitario, o se pueden mezclar y usar dos o más. Preferiblemente es, por ejemplo, acetona, 2-butanona, acetato de etilo, éter metil t-butílico, hexano o un disolventes mixto de hexano/2-butanona.
El cristal aislado mediante el procedimiento de filtración se puede secar apropiadamente exponiéndolo al aire o a una corriente de nitrógeno, o por calentamiento.
En cuanto al tiempo de secado, el tiempo hasta que la cantidad de disolvente residual sea inferior a la cantidad predefinida se puede seleccionar, según lo apropiado, dependiendo de la cantidad de producción, el aparato de secado, la temperatura de secado y similares. Además, el secado se puede realizar con una corriente de aire o a presión reducida. El grado de reducción de la presión se puede seleccionar, según los apropiado, dependiendo de la cantidad de producción, el aparato de secado, la temperatura de secado y similares. El cristal obtenido se puede exponer al aire, en caso necesario, tras secarlo.
Una composición farmacéutica de la presente invención podría prepararse mezclando aditivos farmacéuticamente aceptables con la sal del compuesto (I) o el cristal de la misma. Una composición farmacéutica de la presente invención podría prepararse de acuerdo con el método conocido, tal como un método descrito en las normas generales para preparaciones de la 17a edición de la farmacopea japonesa.
Una composición farmacéutica de la presente invención podría administrarse a pacientes apropiadamente dependiendo de la forma galénica.
Una composición farmacéutica de la presente invención tiene utilidad como agente terapéutico para tratar cánceres, ya que la sal del compuesto (I) o la sal de la misma puede suprimir potentemente el crecimiento tanto de tumores de tipo silvestre (WT) como tumores positivos para ERa mutante. Ejemplos de cánceres incluyen cáncer de mama, uterino endometrial, carcinoma de ovario, sarcoma, carcinoma tiroideo, de próstata, adenocarcinoma pulmonar y carcinoma hepato celular. Un ejemplo preferido de cánceres incluye cáncer de mama. Un ejemplo más preferido de cánceres incluye cáncer de mama ER-positivo.
La dosis de la sal del compuesto (I) o el cristal de la misma varía dependiendo de la intensidad del síntoma, la edad, el sexo, el peso corporal, la forma galénica, el tipo de sal, el tipo específico de enfermedad y similares. En el caso de adultos, típicamente, se administran aproximadamente de 30 μg a 10 g, preferiblemente de 100 μg a 5 g y más preferiblemente de 100 μg a 1 g por día por vía oral, o se administran aproximadamente de 30 μg a 1 g, preferiblemente de 100 μg a 500 mg y más preferiblemente de 100 μg a 300 mg por día mediante inyección, en cada caso, en una dosis única o en dosis divididas.
Ejemplo
A continuación, la presente invención se describirá detalladamente con los ejemplos de producción y los ejemplos. Sin embargo, no se pretende que la presente invención se limite a estos ejemplos.
En este documento pueden usarse las siguientes abreviaturas:
ACN: Acetonitrilo
BOC: terc-Butiloxicarbonilo
CAN: Nitrato de amonio cérico
Conc.: concentrado
Cs2CO3 : Carbonato de cesio
DABCO: 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano
DCM: Diclorometano
DHP: Dihidropirano
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina, base de Hunig
DMA: Dimetilacetamida
DMF: Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
DPEphos: (Oxidi-2,1 -fenilen)bis(difenilfosfina)
EDCI.HCl: Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
EtOH: Etanol
EtOAc: Acetato de etilo
Et3N: Trietilamina
Ej.: Ejemplo
h: Horas
HATU: Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HCl: Ácido clorhídrico
HMPA: Hexametilfosforamida
HPLC: Cromatografía de líquidos de alto rendimiento
H2SO4 : Ácido sulfúrico
IPA: Alcohol isopropílico
K2CO3 : Carbonato de potasio
KOH: Hidróxido de potasio
LCMS: Cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
MeOH: Metanol
Na2CO3 : Carbonato de sodio
NBS: n-Bromosuccinimida
nBuLi: n-Butil-litio
NH4Cl: Cloruro de amonio
NH4OH: Hidróxido de amonio
RMN: Resonancia magnética nuclear
dn o d.n.: durante la noche
Pd/C: Paladio (0) sobre carbono
Pd2(dba)3: Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
PPTS: p-Toluenosulfonato de piridinio
PTSA: Ácido p-toluenosulfónico
TA o t.a.: temperatura ambiente
TBAF: Fluoruro de tetrabutilamonio
TEA: Trietilamina
TFA: Ácido trifluoroacético
THF: Tetrahidrofurano
TLC: Cromatografía en capa fina
Pt/C: Platino (0) sobre carbono
RMN de 1H: Resonancia magnética nuclear de protones
La constante de acoplamiento se registra en hercios (Hz). Las abreviaturas de patrones de división son los siguientes: s: singlete, d: doblete, t: triplete, q: cuatriplete, m: multiplete, sa: singulete ancho, sa: singlete ancho, dd: doblete de dobletes, dt: doblete de tripletes, da: doblete ancho, ta: triplete ancho
Difractometría de rayos X de polvo
La difractometría de rayos X de polvo del cristal obtenido por el método descrito en los siguientes ejemplos se analizó en las siguientes condiciones de medición.
Condiciones de medición
Aparato: RINT TTR-III (Rigaku)
Cubeta de muestra: aluminio
Rayos X: Cu K alfa
Detección: contador de centelleo
Voltaje del tubo: 50 kV
Corriente del tubo: 300 mA
Ranura: ranura de divergencia 0,5 mm (ranura limitante de la altura 2 mm), abertura de ranura de dispersión, abertura de ranura de recepción
Velocidad de barrido: 5°/minuto
Tamaño de etapa: 20 = 0,02°
Intervalo de barrido: 20 = 3° a 35°
Espectrometría de RMN de 13C en estado sólido
El espectro de RMN de 13C en estado sólido del cristal obtenido por el método descrito en los siguientes ejemplos se midió en las siguientes condiciones de medición
Condiciones de medición
Aparato: AVANCE 400 MHz (Bruker)
Temperatura de medición: temperatura ambiente (22 °C)
Material de referencia: glicina (patrón externo: 176,03 ppm)
Núcleo medido: 13C (100,6131 MHz)
Número de transiciones: 2048 (para el cristal de sal clorhidrato, el cristal de sal bromhidrato, el cristal de forma B de sal maleato, el cristal de sal L-mandelato y el cristal de sal bencenosulfonato), 12288 (para el cristal de forma A de sal maleato)
Tiempo de repetición del pulso: 4 segundos
Tiempo de contacto: 1 segundo
Velocidad de rotación: 5000 Hz
Modo del pulso: medición TOSS
Higroscopicidad
El cristal obtenido por el método descrito en los siguientes ejemplos se pesó en un recipiente de muestreo y después el recipiente de muestreo se puso dentro de una cámara isotérmica a 25 °C. La humedad relativa (HR) se controló de un 0 % a un 95 % usando un sistema de absorción de vapor gravimétrico y se midió el cambio de peso de la muestra en cada fase en las condiciones descritas a continuación.
Condiciones de medición
Temperatura de la muestra: 25 °C
HR de la primera fase: 0 %
HR de la fase de parada: 95 %
Número de etapa: 39 (0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 0)
Criterio de equilibrio: 0,002 % en peso en 1 minuto
Tiempo de equilibrio máx.: 360 minutos
Ejemplo de producción 1
Preparación de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4.4.4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (compuesto (I))
Ejemplo de Producción de Referencia 1a
A una solución agitada de 5-bromo-1H-indazol (23,5 mmol) en diclorometano seco (50 ml) a 23 °C se añadió dihidropirano (9,9 g, 118 mmol) seguido de la adición de p-toluenosulfonato de piridinio (0,6 g, 2.4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente de 23 °C durante 16 h. Tras completarse por TLC, la mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 usando un 4-5 % de acetato de etilo en hexano para producir 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (20 mmol, 86 %) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo de producción de referencia 1b
[Quím. 27]
En el esquema anterior,
Ri se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, ciclobutilo, ciclopropilo, propilo, isopropilo, -CH2CF3 , -CH2CH2F y -CH2CH2CI; R2 se selecciona del grupo que consiste en H y F; n es 0-1; R3 es F cuando n = 1; m es 0-2; R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, CF3, Cl, isopropilo, -OCH3, -OCHF2, -OCF3 , etilo y metilo; p es 0-1; R5 es F cuando p = 1; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, -CH2CH2OH y
donde r es 1 o 2; o donde R6 y R7 forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros con el N al que están unidos, donde dicho anillo heterocíclico incluye opcionalmente un átomo de oxígeno, y donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con F o -CH2F; y R8 se selecciona del grupo que consiste en H y -CH3.
A una solución agitada de 1 (1,24 mmol) en DMF (5 ml) se añadió a 0 °C, (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (2 , 1,24 mmol) y DIPEA (0,321 g, 2,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12- 48 h a 23 °C, se diluyó con agua fría (50 ml) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar una mezcla cruda de 3.
Ejemplo de producción de referencia 1c
A una solución agitada de 4-yodofenol (227 mmol) en DMF (750 ml) se añadió carbonato de potasio (188 g, 1,363 mol) y se agitó durante 30 min a 23 °C, a la mezcla anterior se añadió (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (71,27 g, 318 mmol). Los contenidos se agitaron a 70 °C durante 12 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo, el sólido separado se filtró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto deseado (2-(4-yodofenoxi)-etil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanquecino (220 mmol, 97 %).
Ejemplo de producción 1a
Síntesis de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol
La reacción se realizó de acuerdo con el ejemplo de producción de referencia 1a. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 usando un 4-5 % de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título del ejemplo de producción 1a (12.6 g, 86 %) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo de producción 1b
Síntesis de 5-bromo-3-fluoro-1 H-indazol
A una solución agitada de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (10 g, 35,7 mmol, preparado en el ejemplo de producción 1a) en 100 ml de acetonitrilo, se añadieron ácido acético (4 ml) y Selectfluor (25,2 g, 71.4 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Tras completarse por TLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 usando un 1 % de acetato de etilo en n-hexano para producir 5-bromo-3-fluoro-1 H-indazol (6 g, 78 %) como un aceite pardo.
Ejemplo de producción 1c
Síntesis de 5-bromo-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol
La reacción se realizó de acuerdo con el ejemplo de producción de referencia 1a para dar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 usando un 1 % de acetato de etilo en n-hexano para producir el compuesto del título del ejemplo de producción 1c (5 g, 60 %) como un aceite pardo.
Ejemplo de producción 1 d
Síntesis de 3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1 H-indazol
A una solución agitada de 5-bromo-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (4,5 g, 15 mmol, preparado en el ejemplo de producción 1c) en 35 ml de THF:Et3N (5:1) en un tubo precintado, se añadió yoduro de cobre (0,288 g, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se desgasificó con tres ciclos de vacío/N2, y se añadió etiniltrimetilsilano (2,22 g, 22 mmol) seguido de Pd(PPh3)2Cl2 (0,5 g, 0,7 mmol). El tubo de presión se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 48 h. Tras completarse por TLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida combinada usando un 5 % de EtOAc en n-hexano para producir 3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1 H-indazol (3,2 g, 72 %).
Ejemplo de producción 1e
Síntesis de 5-etinil-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol
[Quím. 33]
A una solución agitada de 3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol (3,2 g, 10 mmol) en 32 ml de metanol se añadió carbonato de potasio (0,151 g, mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título del ejemplo de producción 1e (2,8 g, crudo).
Ejemplo de producción 1f
Síntesis de 3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorobut-1 -in-1 -il)-1 H-indazol
A una solución agitada de 5-etinil-3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (2,6 g, 10,6 mmol) en 20 ml de tolueno, se añadió 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (4,47 g, 21,3 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se desgasificó con tres ciclos de vacío/N2 , y se añadió Pd2(dba)3 (0,487 g, 0,5 mmol) seguido de DPEphos (1,14 g, 2,1 mmol) y DABCO (2,39 g, 21,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 24 h. Tras completarse por TLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando un 5 % de EtOAc en n-hexano para producir 3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorobut-1-in-1-il)-1 H-indazol (1,6 g, 46 %).
Ejemplo de producción 1g
Síntesis de ácido (E)-4-bromobut-2-enoico
A una solución agitada de ácido (E)-but-2-enoico (10,0 g, 116,0 mmol) en benceno (150 ml) se añadió N-bromosuccinamida (31,4 g, 120,0 mmol) seguida de peróxido de benzαlo (0,200 g, 1,4 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, que produjo la precipitación de cristales de succinamida. Los cristales se retiraron por filtración y el filtrado se concentró. El crudo se recristalizó con cantidad mínima de hexano y se lavó con hexano para producir ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (6,97 g, 37 %) como un sólido blanco.
Ejemplo de producción 1h
Síntesis de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida
[Quím. 36]
El ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (2 g, 12,2 mmol) se recogió en diclorometano (20 ml) y a 0 °C se añadieron HATU (5,5 g, 14 mmol), trietilamina (2,56 ml, 18,4 mmol) y se agitó durante 10 min a TA. A esta mezcla se añadió lentamente N,N-dimetilamina (9,2 ml, 18 mmol) y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 100-200 usando un 20 % de acetato de etilo en n-hexano para producir (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (0,4 g, 17 %) como un líquido de color verde pálido.
Ejemplo de producción 1i
Síntesis de (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se realizó de acuerdo con el ejemplo de producción de referencia 1c para obtener el compuesto del título del ejemplo de producción 1 i como un sólido blanquecino (80 g, 97 %).
Ejemplo de producción 1j
Síntesis de 2-(4-yodofenoxi)etan-1-amina
A una solución agitada de (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (25 g, 68,6 mmol, ejemplo de producción 1i) en etanol (50 ml) se añadió a 0 °C, HCl 2 M en éter (250 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 saturado, se extrajo con un 10 % de MeOH en DCM. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (16 g, 88 %).
Ejemplo de producción 1k
Síntesis de (E)-4-((2-(4-vodofenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
La reacción se realizó de acuerdo con el ejemplo de producción de referencia 1b, usando (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut
2-enamida (ejemplo de producción 1 h) para el compuesto 2 para dar un producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (18,8 g, crudo).
Ejemplo de producción 1l
Síntesis de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de (E)-4-((2-(4-yodofenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (18,8 g, 50,26 mmol) en diclorometano seco (150 ml) se añadió DIPEA (6,4 g, 50,2 mmol) a 0 °C, se agitó durante 15 min a 0 °C. A la mezcla de reacción anterior, se añadió anhídrido de boc (13,1 g, 60,3 mmol), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Tras completarse por TLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua enfriada en hielo (500 ml) y se extrajo con diclorometano (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguida de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 usando un 3 % de MeOH en diclorometano como eluyente para producir (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (9 g, 37,8 %).
Ejemplo de producción 1m
Síntesis de (2-((5-yodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de 2-fluoro-5-yodopiridina (5 g, 22,4 mmol) en DMF (25 ml) se añadió hidruro de sodio (0,7 g, 33,5 mmol) y se agitó durante 10 min a 0 °C, a la mezcla anterior se añadió (2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (1,8 g, 11,2 mmol). Los contenidos se agitaron a 0 °C durante 30 min. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguida de solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 usando un 15 % de EtOAc en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto deseado (2-((5-yodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanquecino (3,5 g, 43 %).
Ejemplo de producción 1n
Síntesis de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-vodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se realizó siguiendo la estrategia descrita en los ejemplos de producción 1j a 11, sustituyendo (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo por (2-((5-yodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo para suministrar el compuesto del título (3,6 g, 47 %).
Ejemplo de producción 1o
Síntesis de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de 3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorobut-1 -in-1 -il)-1 H-indazol (0,66 g, 2,02 mmol, preparado como se resume en el ejemplo de producción 1d a 1f) en 2-metil THF (10 ml), se añadió bis(pinacolato)diboro (0,566 g, 2,22 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)platino (0) (0,025 g, 0,02 mmol) en atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 5 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-yodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (0,72 g, 1,51 mmol, preparado como se resumen en el ejemplo de producción 1n), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,071 g, 0,1 mmol), carbonato de cesio (1,3 g, 4,04 mmol) y 2-metil THF (10 ml). Esta mezcla se desgasificó con nitrógeno y se añadió agua (0,12 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completarse la reacción, a la mezcla de reacción anterior se añadieron KOH 4 M (2,78 ml, 11,13 mmol) y yodobenceno (0,33 g, 1,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 7 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida combinada usando un 100 % de acetato de etilo como eluyente para producir ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1 -il)(2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (0,35 g, 23 %).
Ejemplo de producción 1p
Síntesis de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (compuesto (I))
A una solución agitada de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (0,35 g, 0,46 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió TFA (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 saturado, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para producir compuesto crudo, que se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto deseado (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (0,03 g, 11 %).
Compuesto (I): 1H RMN (400 MHz, Varian Mercury Plus, DMSO-de): ó 12,71 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,26
7,18 (m, 7H), 6,62-6,46 (m, 3H), 4,13 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
LCMS: 568.2 [M+H]+.
Ejemplo de producción 1q
Síntesis de clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (sal clorhidrato del compuesto (I))
A una solución agitada de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (4,1 g, 7,23 mmol) en etanol (24 ml) se añadió HCl 2 M en éter dietílico (7,5 ml) a 0 °C. Se observó un sólido blanco en la mezcla de reacción después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 35 °C y el sólido obtenido se codestiló con diclorometano al vacío a 45 °C. El sólido obtenido se lavó con n-pentano y se secó al vacío a 50 °C durante 4 h para obtener el compuesto del título clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (4,3 g, 98 %).
1H RMN (400 MHz, Varian Mercury Plus, DMSO-d6): 512,74 (s, 1H), 9,26 (s a, 2H), 7,69-7,34 (m, 3H), 7,28-7,17 (m, 7H), 6,81 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,62-6,53 (m, 2H), 4,37 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,77-3,76 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,23 (s a, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
LCMS: 568.3 [M+H]+.
Ejemplo 1
Preparación de cristal de clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida
A una solución de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenil but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (500,31 mg) en 2-butanona (5 ml) se añadió una solución de ácido clorhídrico (75,6 μl, 1 equiv.) en 2-butanona (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El sólido obtenido se retiró por filtración, se lavó con 2-butanona y se secó durante la noche para dar el cristal del título (514 mg, 97 %). Se muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo, un espectro de RMN de 13C en estado sólido y un gráfico que muestra la higroscopicidad para el cristal obtenido en el ejemplo 1 en las figuras 1,7 y 13, respectivamente.
1H RMN (600MHz, Bruker AVANCE, DMSO-de): 512,.71 (s, 1H), 9,02 (s a, 2H), 7,67 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (dd, J=8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 5H), 7,16-7,21 (m, 1H), 6,78 (d, J=15,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,54 (dt, J=15,1,6,5 Hz, 1H), 4,34 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,76 (d a, J=6,4 Hz, 2H), 3,45 (c, J=10,8 Hz, 2H), 3,23 (t a, J=4,3 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (s, 3H). A continuación se muestran picos típicos en un espectro de RMN de 13C en estado sólido y picos de difracción típicos en una difractometría de rayos X de polvo para el cristal obtenido en el ejemplo 1. RMN de 13C (100 MHz, estado sólido): 5164,3, 162,2, 148,6, 138,9, 136,8, 134,0, 111,9, 61,5, 38,4, 34,4.
Ángulo de difracción de rayos X de polvo (20 ± 0,2°): 6,1°, 11,8°, 14,9°, 16,8°, 18,1°, 19,1°, 19,5°, 21,7°, 25,9°, 27,4°
Ejemplo 2
Preparación de cristal de bromhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenil but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida
A una solución de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenil but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (500,44 mg) en 2-butanona (5 ml) se añadió una solución de ácido bromhídrico (100,3
μl, 1 equiv.) en 2-butanona (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El sólido obtenido se retiró por filtración, se lavó con 2-butanona y se secó durante la noche para dar el cristal del título (545 mg, 95%). Se muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo, un espectro de RMN de 13C en estado sólido y un gráfico que muestra la higroscopicidad para el cristal obtenido en el ejemplo 2 en las figuras 2, 8 y 14, respectivamente.
1H RMN (600MHz, Bruker AVANCE, DMSO-ds): 512,69 (s, 1H), 8,83 (s a, 2H), 7,68 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (dd, J=8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 5H), 7,17-7,20 (m, 1H), 6,77 (d, J=15,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,53 (dt, J=15,2, 6,6 Hz, 1H), 4,33 (t a, J=5,0 Hz, 2H), 3,77 (d a, J=6,4 Hz, 2H), 3,45 (c, J=10,8 Hz, 2H), 3,25 (t a, J=4,6 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
A continuación se muestran picos típicos en un espectro de RMN de 13C en estado sólido y picos de difracción típicos en una difractometría de rayos X de polvo para el cristal obtenido en el ejemplo 2.
RMN de 13C (100 MHz, estado sólido): 5164,5, 162,2, 148,6, 139,3, 135,8, 134,0, 111,7, 60,9, 39,0, 34,5.
Ángulo de difracción de rayos X de polvo (20 ± 0,2°): 6,2°, 11,7°, 12,5°, 16,5°, 17,6°, 18,7°, 20,4°, 21,4°, 22,5°, 27,1°. Ejemplo 3
Preparación de cristal de forma A de maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4.4.4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-feni lbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida
A una solución de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenil but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (100,25 mg) en 2-butanona (1 ml) se añadió una solución de ácido maleico (10 mg/ml) en 2-butanona (2,05 ml). Después se añadió hexano (2 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El sólido obtenido se retiró por filtración, se lavó con 2-butanona para dar el cristal del título (107 mg, 89 %). Se muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo, un espectro de RMN de 13C en estado sólido y un gráfico que muestra la higroscopicidad para el cristal obtenido en el ejemplo 3 en las figuras 3, 9 y 15, respectivamente.
1H RMN (600MHz, Bruker AVANCE, DMSO-ds): 5 12,69 (s, 1H), 8,72 (s a, 1H), 7,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (dd, J=8,6, 1,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 5H), 7,16-7,21 (m, 1H), 6,76 (d, J=15,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,53 (dt, J=15,1, 6,6 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,30-4,36 (m, 2H), 3,76 (d a, J=6,4 Hz, 2H), 3,46 (c, J=10,7 Hz, 2H), 3,22-3,27 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
A continuación se muestran picos típicos en un espectro de RMN de 13C en estado sólido y picos de difracción típicos en una difractometría de rayos X de polvo para el cristal obtenido en el ejemplo 3.
RMN de 13C (100 MHz, estado sólido): 5169,6, 168,0, 134,2, 117,1, 112,0, 107,3, 63,6, 50,3, 46,9, 36,1.
Ángulo de difracción de rayos X de polvo (20 ± 0,2°): 4,9°, 9,8°, 16,1°, 16,7°, 17,9°, 19,4°, 21,2°, 22,9°, 24,9°, 30,4°. Ejemplo 4
Preparación de cristal de forma B de maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4.4.4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida
A una solución de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenil but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (499,69 mg) en 2-butanona (6 ml) se añadió una solución de ácido maleico (102,06 mg, 1 equiv.) en 2-butanona (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió hexano (6 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El sólido obtenido se retiró por filtración, se lavó con 2-butanona y se secó durante la noche para dar el cristal del título (507 mg, 84%). Se muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo, un espectro de RMN de 13C en estado sólido y un gráfico que muestra la higroscopicidad para el cristal obtenido en el ejemplo 4 en las figuras 4, 10 y 16, respectivamente.
1H RMN (600MHz, Bruker AVANCE, DMSO-d6): 512,69 (s, 1H), 8,73 (s a, 2H), 7,68 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (dd, J=8,7, 1,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 5H), 7,16-7,20 (m, 1H), 6,76 (d, J=15,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,53 (dt, J=15,2, 6,5 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,30-4,35 (m, 2H), 3,76 (d a, J=6,3 Hz, 2H), 3,46 (c, J=10,8 Hz, 3H), 3,22-3,26 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
A continuación se muestran picos típicos en un espectro de RMN de 13C en estado sólido y picos de difracción típicos en una difractometría de rayos X de polvo para el cristal obtenido en el ejemplo 4.
RMN de 13C (100 MHz, estado sólido): 5171,4, 167,1, 133,3, 117,8, 112,8, 108,6, 63,1,48,8, 44,5, 38,3.
Ángulo de difracción de rayos X de polvo (20 ± 0,2°): 14,8°, 15,8°, 17,1°, 17,5°, 20,2°, 20,9°, 22,3°, 24,6°, 26,5°, 28,5°.
Ejemplo 5
Preparación de cristal de L-mandelato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida
A una solución de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-feni lbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (375,57 mg) en 2-butanona (5 ml) se añadió una solución de ácido L-mandélico (100,28 mg, 1 equiv.) en 2-butanona (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió 2-butanona (4 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El sólido obtenido se retiró por filtración, se lavó con 2-butanona y se secó durante la noche para dar el cristal del título (412 mg, 86%). Se muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo, un espectro de RMN de 13C en estado sólido y un gráfico que muestra la higroscopicidad para el cristal obtenido en el ejemplo 5 en las figuras 5, 11 y 17, respectivamente.
1H RMN (600MHz, Bruker AVANCE, DMSO-d6): 512,69 (s a, 1H), 7,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dd, J=8,7, 1,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,21-7,27 (m, 7H), 7,15-7,20 (m, 1H), 6,56 (t, J=4,8 Hz, 1H), 6,54 6,55 (m, 1H), 6,52-6,54 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,17 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,86 (t a, J=5,6 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H).
A continuación se muestran picos típicos en un espectro de RMN de 13C en estado sólido y picos de difracción típicos en una difractometría de rayos X de polvo para el cristal obtenido en el ejemplo 5.
RMN de 13C (100 MHz, estado sólido): 5176,8, 165,9, 160,7, 147,7, 141,2, 110,5, 76,3, 48,6, 37,2, 34,1.
Ángulo de difracción de rayos X de polvo (20 ± 0,2°): 5,1°, 8,8°, 10,3°, 13,8°, 16,9°, 18,3°, 19,2°, 21,2°, 22,8°, 24,6°.
Ejemplo 6 (Este es un Ejemplo de Referencia)
Preparación de cristal de bencenosulfonato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida
A una solución de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (501,14 mg) en acetato de etilo (3 ml) se añadió una solución de ácido bencenosulfónico monohidrato (100 mg/ml) en acetato de etilo (1,6 ml). Después se añadió acetato de etilo (5 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a 45 °C durante 3 días. El sólido obtenido se retiró por filtración y se secó durante 3 días para dar el cristal del título (572 mg, 87 %). Se muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo, un espectro de RMN de 13C en estado sólido y un gráfico que muestra la higroscopicidad para el cristal obtenido en el ejemplo 6 en las figuras 6, 12 y 18, respectivamente.
1H RMN (600MHz, Bruker AVANCE, DMSO-ds): 512,69 (s, 1H), 8,72 (s a, 1H), 7,68 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=8,7, 1,4 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 9H), 7,17-7,20 (m, 1H), 6,77 (d, J=15,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,54 (dt, J=15,2, 6,6 Hz, 1H), 4,33 (t, J=5,1 Hz, 2H), 3,77 (d, J=6,3 Hz, 2H), 3,46 (c, J=10,8 Hz, 2H), 3,24 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (s, 3H)
A continuación se muestran picos típicos en un espectro de RMN de 13C en estado sólido y picos de difracción típicos en una difractometría de rayos X de polvo para el cristal obtenido en el ejemplo 6.
RMN de 13C (100 MHz, estado sólido): 5163,0, 160,9, 147,2, 145,0, 140,2, 133,4, 109,3, 47,1,37,3, 34,8.
Ángulo de difracción de rayos X de polvo (20 ± 0,2°): 5,2°, 9,5°, 10,5°, 12,1°, 15,4°, 17,4°, 20,3°, 21,4°, 23,1°, 24,4°.
Solubilidad
La cantidad en exceso del cristal obtenido en el ejemplo 6 se añadió en solución de HCl de 0.1 mol/l en un tubo de ensayo, y se disolvió a 37 °C con agitación durante una hora. La concentración del filtrado se midió para determinar la solubilidad usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC). La solubilidad del cristal obtenido en el ejemplo 6 fue 2 mg/ml.
Los siguientes ejemplos de ensayo se realizaron para examinar los efectos farmacológicos del compuesto (I).
(Ejemplo de ensayo 1) Compuestos que inhiben la actividad de ERaWT/MUT in vitro
Cultivo celular
Células MCF7 BUS (Coser, et al., (2003) PNAS 100 (24): 13994-13999) se mantuvieron en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con FBS al 10 %, L-glutamina 4 mM y aminoácidos no esenciales 1x. Células Lenti-X 293T (Clontech, Cat n° 632180) se cultivaron de forma rutinaria en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con FBS al 10 %.
Mutagénesis dirigida al sitio y genomanipulación de líneas celulares
El kit de mutagénesis dirigida al sitio QuikChange II XL (Agilent Technologies, Cat n° 200523) se usó para generar mutaciones Y537S, Y537C, Y537N y D538G dentro del exón 8 de ERa. Se usó ADNc de ESR1 de tipo silvestre (GeneCopoeia Inc., Cat n° GC-A0322, n° de acceso NM 000125) como molde con los siguientes cebadores de mutagénesis (donde los nucleótidos subrayados representan mutaciones de sitio); Y537S: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG (SEC ID NO: 1), R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT (SEC ID NO: 2); Y537N: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC AAT GAC CTG CTG CTG GAG ATG (SEC ID NO: 3), R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC A T I GAG GGG CAC CAC GTT CTT (SEC ID NO: 4); Y537C: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC T GT GAC CTG CTG CTG GAG ATG (SEC ID NO: 5), R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC ACA GAG GGG CAC CAC GTT CTT (SEC ID NO: 6); D538G: F-AAC GTG GTG CCC CTC TAT GGC CTG CTG CTG GAG ATG CTG (SEC ID NO: 7), R-CAG CAT CTC CAG CAG CAG GCC ATA GAG GGG CAC CAC GTT (SEC ID NO: 8). Los ADNc de ESR1 WT y mutante se clonaron en el vector lentivírico designado pLenti6.3/V5-Dest (Invitrogen, Cat n° V533-06). Para generar el lentivirus, los ADN (ESR1 WT y mutante) se cotransfectaron con plásmidos de empaquetado en células Lenti-X 293T usando TransIT (Mirus, Cat n° MIR 2700). A las 48 h después de la transfección, el medio que contenía virus se filtró y se añadió a células MCF7 en presencia de 8 μg/ml de polibreno durante la noche. Dos días después de la infección, las células se colocaron en selección con 10 μg/ml de blasticidina durante 2 semanas para la expresión estable.
Ensayos de proliferación in vitro
Células MCF7-WT y -Y537S se sembraron a 1500 células/pocillo en placas de 96 pocillos de paredes negras (placas de ensayo, Costar, Cat n° 3904). En paralelo, también se sembraron células en una placa de 96 pocillos diferente (8 pocillos/línea celular, placa de control) para la que se midió CTG (ensayo de viabilidad luminiscente CellTiter-Glo (marca registrada), Promega, Cat n° G7572) el siguiente día (lectura del día 0). La lectura del día 0 se usó para el cálculo de la GI50 al terminar el experimento. El día después de la siembra, se añadieron compuestos a las placas de ensayo. En resumen, se preparó una dilución en serie 1:4 en DMSO a concentración final 200x para un total de 10 concentraciones (9 diluciones que contienen compuesto y una es DMSO únicamente). Los compuestos diluidos en serie se pipetearon en medio para preparar una mezcla de compuesto-medio a concentración final 10x. Se añadieron 10 μl de mezcla de compuesto-medio a células MCF7-WT y -Y537S a 3 pocillos/concentración (triplicado para cada concentración). En el día 3, se retiró el medio/compuesto y se remplazó con medio fresco/compuesto como se describe anteriormente. En el día 6, se midió CTG y se comparó con las lecturas del día 0 para la placa de control para evaluar la GI50.
Resultados
La figura 19 muestra la expresión ectópica de ERaY537S/N/C- D538G en células MCF7 a las que se ha conferido resistencia fenotípica a los tratamientos actualmente comercializados de tamoxifeno (SERM), raloxifeno (SERM) y fulvestrant (SERD). También se publicaron recientemente observaciones similares por varios laboratorios independientes (jeseIsohn et al., (2014) Clin Cancer Res. abril 1; 20 (7): 1757-67; Toy et al., (2013) Nat. Genet. 2013 diciembre; 45(12):1439-45; Robinson et al., (2013) Nat. Genet. diciembre; 45 (12): 1446-51; Merenbakh-Lamin et al., (2013) Cancer Res. diciembre 1; 73(23): 6856-64; Yu et al., (2014) Science julio 11; 345(6193): 216-20). Habiendo confirmado que ERaMUT impulsa la resistencia a los tratamientos endocrinos actuales, se buscó la identificación de compuestos novedosos que redujeran la proliferación de las células MCF7 que albergan ERaMUT de forma más eficaz que el compuesto clínico correspondiente 4-hidroxitamoxifeno. Usando el ensayo de viabilidad WT y mutante como herramienta de cribado, se identificaron compuestos que eran más potentes hacia la línea MCF7 que alberga Y537S respecto a 4-hidroxitamoxifeno. Los resultados del cribado del ensayo de viabilidad para el compuesto (I) son los siguientes: GI50 (WT): 0,34 nM; GI50 (Y537S): 4,26 nM.
(Ejemplo de ensayo 2) Métodos de xenoinjerto in vivo
En el ejemplo de ensayo 2, las referencias al compuesto (I) se refieren a una sal clorhidrato del compuesto (I) obtenida en el ejemplo de producción 1q.
Estudio de xenoinjerto MCF7
La línea MCF7 de cáncer de mama ER+ humana de ESR1 de tipo silvestre (ATCC) se cultivó en medio DMEM
complementado con FBS al 10 % a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 % y se mantuvo en la fase de crecimiento exponencial. Las células se recogieron en tripsina y resuspendieron en una mezcla 1:1 de matrigel y HBSS a una concentración final de 5 x 107 células/ml. Una alícuota de 0,2 ml de células se inyectó por vía subcutánea en la 3a almohadilla de grasa mamaria de ratones atímicos Balb/c hembra de 6-8 semanas de edad, dando 1 x 107 células/ratón. Cuando el promedio del volumen del tumor alcanzó aproximadamente 155 mm3, se asignaron aleatoriamente 92 animales antes del tratamiento.
Se examinó la actividad antitumoral en el modelo de xenoinjerto MCF7 usando el compuesto (I). El compuesto (I) se dosificó por vía oral cada día a dosis que varían de 1 a 30 mg/kg. Cada tratamiento se inició en el día 0 y la pauta de administración se continuó durante 17 días. El volumen de administración se calculó a partir de los pesos corporales de los ratones individuales antes de la administración de la dosis. Los pesos corporales se midieron diariamente mientras que los volúmenes de los tumores se midieron dos veces a la semana. Los volúmenes de los tumores (TV) se calcularon basándose en la fórmula:
TV = longitud x anchura2 x 0,5
longitud: diámetro más grande del tumor (mm)
anchura: diámetro perpendicular a la longitud (mm)
El % de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
Donde día X es la medición de punto final.
Estudio de xenoinjeto PDx Y537S positivo
Un modelo de tumor de xenoinjeto derivado de paciente (PDX) que representa un cáncer de mama ER+ humano con ESR1-Y537S mutado, denominado PDX-Y537S, se propagó por vía subcutánea en ratones inmunocomprometidos. Los tumores se escindieron en 60 días desde el implante y se procesaron para los fragmentos de tumor mixtos. Los tejidos de tumor sólido se redujeron de componentes necróticos, se cortaron en fragmentos de 70 mg, se mezclaron con matrigel y se implantaron por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones atímicos hembra de 6-12 semanas de edad (Crl:NU(NCr)-Foxn1 nu). El número preciso de fragmentos y el volumen de matrigel se determinó en una base caso por caso. Cuando el promedio del volumen del tumor alcanzó aproximadamente 200 mm3, se asignaron aleatoriamente los animales antes del tratamiento. Todos los tumores humanos primarios utilizados en este estudio habían experimentado aproximadamente 7 pases in vivo.
Se examinó la actividad antitumoral en el modelo PDX-Y537S usando el compuesto (I). No se usó complemento de estrógenos en los estudios. El compuesto (I) se dosificó por vía oral cada día a dosis que varían de 3 a 200 mg/kg. Cada tratamiento se inició en el día 0 y la pauta de administración se continuó durante hasta 35 días. El volumen de administración se calculó a partir de los pesos corporales de los ratones individuales antes de la administración de la dosis. Los pesos corporales se midieron diariamente mientras que los volúmenes de los tumores se midieron dos veces a la semana. Los volúmenes de los tumores se calcularon basándose en la fórmula descrita previamente.
Estudio de xenoinjerto WHIM20
El modelo de tumor de xenoinjerto derivado de paciente (PDX), WHIM20, que representa un cáncer de mama ER+ humano con ESR1-Y537S mutado se propagó en ratones. Los tumores se escindieron y se procesaron para los fragmentos de tumor mixtos y los fragmentos se reimplantaron por vía subcutánea en nuevos ratones destinatarios. Para el trabajo actual, los tejidos de tumor sólido se redujeron de componentes necróticos, se cortaron en fragmentos, se mezclaron con matrigel y se implantaron por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones SCID-bg hembra de 6-8 semanas de edad. El número preciso de fragmentos y el volumen de matrigel se determinó en una base caso por caso. Cuando el promedio del volumen del tumor alcanzó aproximadamente 370 mm3, se asignaron aleatoriamente los animales antes del tratamiento. Todos los tumores humanos primarios utilizados en este estudio habían experimentado aproximadamente 4 pases in vivo.
Se examinó la actividad antitumoral en el modelo de xenoinjerto derivado de paciente WHIM20 usando el compuesto (I). No se usó complemento de estrógenos en los estudios de WHIM20. El compuesto (I) se dosificó por vía oral cada día a las dosis indicadas. Cada tratamiento se inició en el día 0 y la pauta de administración se continuó durante los días indicados. El volumen de administración se calculó a partir de los pesos corporales de los ratones individuales antes de la administración de la dosis. Los pesos corporales se midieron diariamente mientras que los volúmenes de
los tumores se midieron dos veces a la semana. Los volúmenes de los tumores se calcularon basándose en la fórmula descrita previamente.
Análisis estadístico
Los datos se expresan como la media ± ETM para el volumen del tumor y la media ± ETM para el peso corporal. Las diferencias en el volumen del tumor durante el periodo de estudio entre los grupos tratados con vehículo y los tratados con compuesto se analizaron mediante análisis bidireccional de la varianza (ANOVA) seguido del ensayo a posteriori de comparación múltiple de Dunnett. Los análisis estadísticos se realizaron usando GraphPad Prism (marca registrada) versión 5.04 (GraphPad Software La Jolla, CA).
Resultados (1)
La figura 20 muestra los efectos antitumorales y en el peso corporal del compuesto (I) en el modelo de xenoinjerto subcutáneo MCF7 que porta ER de tipo silvestre que ha crecido en ratones inmunocomprometidos. El compuesto (I) inhibió el crecimiento del xenoinjerto de una manera dependiente de la dosis con tratamientos de 3 mg/kg QD, 10 mg/kg QD y 30 mg/kg QD, que inhiben el crecimiento en el día 17 (TGI de un 75 %, 80 % y 85 % y p<0.0001 para todas las dosis, respectivamente). El tratamiento con compuesto (I) de 1 mg/kg QDx18 no mostró una diferencia estadísticamente significativa respecto al grupo tratado de control (TGI de un 36 %, p>0,05). Todas las dosis y pautas se toleraron bien sin pérdida significativa de peso corporal o signos clínicos.
El compuesto (I) se administró por vía oral una vez al día mientras duró el estudio. Los datos representan la media ± ETM (volumen del tumor) o media ± ETM (peso corporal) (N = 6 para los grupos de tratamiento, N = 8 para el control de vehículo). * p<0,0001 frente al control de vehículo en el día 17 (ANOVA bidireccional seguido del ensayo de comparación múltiple de Dunnett).
Resultados (2)
La figura 21 muestra los efectos antitumorales y en el peso corporal del compuesto (I) en un estudio repetido en el modelo de PDX-Y537S ER+ que alberga una mutación Y537S heterocigótica. El compuesto (I) inhibió el crecimiento del xenoinjerto de una manera dependiente de la dosis con tratamientos de 3 mg/kg QD, 10 mg/kg QD, 30 mg/kg QD y 100 mg/kg QD, que inhiben significativamente el crecimiento en el día 28 (TGI de un 61 %, 85 %, 81 % y 84 % y p<0,001, p<0,0001, p<0,0001 y p<0,0001, respectivamente). Todas las dosis se toleraron bien sin pérdida significativa de peso corporal o signos clínicos.
El compuesto (I) se administró por vía oral una vez al día mientras duró el estudio. Los datos representan la media ± ETM (volumen del tumor) o media ± ETM (peso corporal) (N = 6 para el compuesto (I) y N = 8 para el vehículo). * p<0,001, ** p<0,0001 frente al control de vehículo en el día 28 (ANOVA bidireccional seguido del ensayo de comparación múltiple de Dunnett).
Resultados (3)
La figura 22 muestra los efectos antitumorales y en el peso corporal del compuesto (I) en el modelo ER+ WHIM20 PDX que alberga una mutación Y537S homocigótica. El compuesto (I) inhibió el crecimiento del xenoinjerto de una manera dependiente de la dosis con tratamientos de 10 mg/kg QD, 30 mg/kg QD y 100 mg/kg QD, que inhiben significativamente el crecimiento en el día 22 (TGI de un 26 %, 36 % y 48 % y p<0,05, p<0,01 y p<0,0001, respectivamente). Esta dosis del compuesto (I) se toleró de acuerdo con las directrices del comité interno de cuidados y uso de animales.
El compuesto (I) se administró por vía oral una vez al día mientras duró el estudio. Los datos representan la media ± ETM (volumen del tumor) o media ± ETM (peso corporal) (N = 8 para todos los grupos). *p<0,05, **p<0,01 y ***p<0,0001 respectivamente frente al control de vehículo en el día 22 (ANOVA bidireccional seguido del ensayo de comparación múltiple de Dunnett).
Claims (16)
1. Una sal de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, y un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido bromhídrico, ácido maleico y ácido mandélico.
2. Un cristal de sal clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 6,1°, 11,8°, 16,8°, 18,1° y 19,5° en una difractometría de rayos X de polvo.
3. El cristal de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por tener un pico de difracción a un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 18,1° en una difractometría de rayos X de polvo.
4. El cristal de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por tener picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,1°, 11,8° y 18,1° en una difractometría de rayos X de polvo.
5. Un cristal de sal clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por tener picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 164,3 ppm, 162,2 ppm y 111,9 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
6. Un cristal de sal clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por tener un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 1.
7. Un cristal de sal clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por tener un espectro de RMN de 13C en estado sólido sustancialmente igual al espectro de RMN de 13C en estado sólido mostrado en la figura 7.
8. Un cristal de sal bromhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 6,2°, 11,7°, 18,7°, 20,4° y 22,5° en una difractometría de rayos X de polvo.
9. Un cristal de sal bromhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida de acuerdo con la reivindicación 8, que se caracteriza por tener picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 164,5 ppm, 162,2 ppm y 111,7 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
10. Un cristal de forma A de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 16,7°, 17,9°, 21,2°, 22,9° y 24,9° en una difractometría de rayos X de polvo.
11. Un cristal de forma A de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado por tener picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 169,6 ppm, 107,3 ppm y 50,3 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
12. Un cristal de forma B de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 14,8°, 20,2°, 22,3° y 26,5° en una difractometría de rayos X de polvo.
13, Un cristal de forma B de sal maleato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado por tener picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 171,4 ppm, 108,6 ppm y 48,8 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
14. Un cristal de sal L-mandelato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida representada por la fórmula I, caracterizado por tener uno o más picos de difracción a ángulos de difracción (20 ± 0,2°) seleccionados del grupo que consiste en 5,1°, 8,8°, 10,3°, 16,9° y 18,3° en una difractometría de rayos X de polvo.
15. Un cristal de sal L-mandelato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado por tener picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 165,9 ppm, 160,7 ppm y 110,5 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
16. Una composición farmacéutica que comprende la sal o el cristal de la misma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
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