BR112018014675B1 - Derivados de cianoindolina substituída como inibidores de nik e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Derivados de cianoindolina substituída como inibidores de nik e composição farmacêutica que os compreende Download PDF

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Abstract

a presente invenção está relacionada aos agentes farmacêuticos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero e, em particular, aos inibidores de quinase indutora de nf-?b (nik - também conhecida como map3k14) úteis para o tratamento de doenças como, por exemplo, câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos e distúrbios autoimunes. a invenção também é dirigida às composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, e ao uso desses compostos ou composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças como, por exemplo, câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos, incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção está relacionada aos agentes farmacêuticos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero e, em particular, aos inibidores de quinase indutora de NF-KB (NIK - também conhecida como MAP3K14) úteis para o tratamento de doenças como, por exemplo, câncer (em particular, malignidades de célula B, incluindo leucemias, linfomas e mieloma), distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos, incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes. A invenção também é dirigida às composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, e ao uso desses compostos ou composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças como, por exemplo, câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos, incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção está relacionada aos agentes farmacêuticos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero e, em particular, aos inibidores de quinase indutora de NF-kB (NIK - também conhecida como MAP3K14) úteis para o tratamento de doenças como, por exemplo, câncer e distúrbios inflamatórios. O fator-kappa B nuclear (NF-kB) é um fator da transcrição que regula a expressão de vários genes envolvidos na resposta imune, proliferação celular, adesão, apoptose e carcinogênese. A ativação transcricional NF-kB-dependente é uma via de sinalização rigidamente controlada, por meio de eventos sequenciais que incluem fosforilação e degradação de proteína. NIK é uma serina/treonina quinase que regula a ativação da via de NF-kB. Há duas vias de sinalização de NF-kB, a canônica e a não-canônica. NIK é indispensável para a via de sinalização não-canônica, onde ela fosforila IKKα, levando à proteólise parcial de p100; liberando p52, que então heterodimeriza com RelB, se transloca para o núcleo e medeia a expressão gênica. A via não-canônica é ativada apenas por alguns ligantes como, por exemplo, ligantes de CD40, fator de ativação de célula B (BAFF), ligantes do receptor de linfotoxina β e indutor fraco de apoptose relacionado ao TNF (TWEAK) e NIK demonstrou ser necessária para a ativação da via por esses ligantes. Por causa de seu papel crucial, a expressão de NIK é rigorosamente regulada. Sob condições não estimuladas normais, os níveis de proteína NIK são muito baixos, isso em função de sua interação com uma gama de fatores associados ao receptor de TNF (TRAF2 e TRAF3), que são ubiquitina ligases e resultam na degradação de NIK. Acredita-se que, quando a via não-canônica é estimulada por ligantes, os receptores ativados agora competem por TRAFs, dissociando os complexos TRAF-NIK e, dessa forma, aumentando os níveis de NIK. (Thu e Richmond, Cytokine Growth F.R. 2010, 21, 213-226).
[003] Pesquisas demonstraram que o bloqueio da via de sinalização de NF-KB em células de câncer pode fazer com que as células parem de proliferar, morram e se tornem mais sensíveis à ação de outras terapias anticâncer. Foi demonstrada a participação de NIK na patogênese de malignidades hematológicas e tumores sólidos.
[004] A via de NF-kB está desregulada no mieloma múltiplo em consequência de uma gama de anormalidades genéticas diversas que levam ao engajamento das vias canônica e não-canônica (Annuziata e cols. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats e cols. Cancer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko e cols. Blood 2010, 115, 3541-3552). Amostras de pacientes com mieloma frequentemente possuem níveis aumentados de atividade de NIK. Isso pode ser causado por amplificação cromossômica, translocações (que resultam em proteínas NIK que perderam seus domínios de ligação ao TRAF), mutações (no domínio de ligação ao TRAF de NIK) ou mutações de perda de função de TRAF. Pesquisadores demonstraram que linhagens de células de mieloma podem ser dependentes de NIK para proliferação; nessas linhagens de células, se a atividade de NIK é reduzida por inibição por shRNA ou por composto, isso leva a uma falha na sinalização de NF-KB e à indução de morte celular (Annuziata 2007).
[005] De forma similar, mutações em TRAF e níveis aumentados de NIK também foram observados em amostras de pacientes com linfoma de Hodgkin (HL). Mais uma vez, a proliferação de linhagens de células derivadas de pacientes com HL é susceptível à inibição da função de NIK tanto por shRNA quanto por compostos (Ranuncolo e cols. Blood “First Edition Paper”, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951).
[006] Os níveis de NIK também estão aumentados em células de leucemia de célula T (ATL) do adulto, e o direcionamento a NIK com shRNA reduziu o crescimento de ATL in vivo (Saitoh e cols. Blood 2008, 111, 5118-5129). Foi demonstrado que a oncoproteína de fusão API2- MALT1 criada pela translocação recorrente t(11;18)(q21;q21) no linfoma de tecido linfóide associado à mucosa (MALT) induz a clivagem proteolítica da quinase indutora de NF-kB (NIK) na arginina 325. A clivagem de NIK gera um fragmento de NIK do terminal C que retém a atividade de quinase e é resistente à degradação proteossômica (em função da perda da região de ligação ao TRAF). A presença dessa NIK truncada leva à sinalização não-canônica constitutiva de NF-kB, adesão de célula B aumentada e resistência à apoptose. Dessa forma, os inibidores de NIK poderiam representar uma nova abordagem de tratamento para linfoma MALT refratário t(11;18)-positivo (Rosebeck e cols. Science 2011, 331, 468-472).
[007] NIK se acumula aberrantemente em células de linfoma difuso de célula B grande (DLBCL) em função da ativação constitutiva do fator de ativação de célula B (BAFF) por meio da interação com ligante de estimulador de linfócito B (BLyS) autóctone. O acúmulo de NIK em linhagens de células de DLBCL humana e em amostras de tumores de pacientes sugeria que a ativação constitutiva de NIK quinase é provavelmente um mecanismo de sinalização crucial envolvido na proliferação celular anormal do tumor de linfoma. Ensaios de crescimento mostraram que o uso de shRNA para inibir a expressão de proteína NIK quinase em células de DLBCL GCB- e ABC-like diminuía o crescimento de células de linfoma in vitro, implicando a ativação da via de NF-KB induzida por NIK como tendo um papel significante na proliferação de DLBCL (Pham e cols. Blood 2011, 117, 200-210). Mais recentemente, também mutações de perda de função em TRAF3 foram caracterizadas em DLBCL humana e canina (Bushell e cols., Blood 2015, 125, 999-1.005).
[008] Recentemente, mutações similares na via de sinalização não-canônica de NFkB (TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3) foram encontradas em linhagens de células de linfoma de célula do manto refratário ao ibrutinib (Rahal e cols., Nat. Med. 2014, 1, 87-92).
[009] Como mencionado, a participação de NIK na proliferação de células tumorais não se restringe às células hematológicas, e há relatos de que os níveis de proteína NIK estão estabilizados em algumas linhagens de células de câncer pancreático e foi observado que a proliferação de células sanguíneas dessas linhagens de câncer pancreático é suscetível ao tratamento com siRNA de NIK (Nishina e cols. Biochem. Bioph. Res. Co. 2009, 388, 96-101). A ativação constitutiva de NF-kB está envolvida preferencialmente na proliferação de linhagens de células de câncer de mama do subtipo basal-like, incluindo níveis elevados de proteína NIK em linhagens específicas (Yamamoto e cols. Cancer Sci. 2010, 101, 2.391-2.397). Em tumores de melanoma, a análise por microarranjo de tecido da expressão de NIK revelou que há uma elevação estatisticamente significante na expressão de NIK, quando comparado com tecido benigno. Além disso, técnicas de shRNA foram usadas para efetuar o knockdown de NIK, e as linhagens de células de melanoma depletadas de NIK resultantes exibiam proliferação diminuída, apoptose aumentada, progressão retardada do ciclo celular e crescimento tumoral reduzido em um modelo de xenoenxerto em camundongo (Thu e cols. Oncogene 2012, 31(20), 2.580-92). Evidências mostraram que NF-KB está frequentemente constitutivamente ativada em amostras de tecido e linhagens de células de câncer de pulmão de célula não pequena. A depleção de NIK por RNAi induziu apoptose e afetou a eficiência do crescimento de células de NSCLC independente de ancoragem.
[010] Além disso, pesquisas demonstraram que NF-KB controla a expressão de muitos genes envolvidos em inflamação e foi verificado que a sinalização de NF-kB está cronicamente ativa em muitas doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, sépsis e outras. Dessa forma, agentes farmacêuticos capazes de inibir NIK e, dessa forma, reduzir a via de sinalização de NF-kB, podem ter um benefício terapêutico para o tratamento de doenças e distúrbios para os quais a hiperativação da sinalização de NF-kB é observada.
[011] A atividade de NF-kB desregulada está associada com inflamação e câncer do cólon, e foi demonstrado que camundongos deficientes em Nlrp12 eram altamente suscetíveis à colite e câncer do cólon associado à colite. Nesse contexto trabalhos mostraram que NLRP12 funciona como um regulador negativo da via de NF-kB por meio de sua interação e regulação de NIK e TRAF3, e como um ponto de verificação de vias cruciais associadas à inflamação e tumorigênese associada à inflamação (Allen e cols. Immunity 2012, 36, 742-754).
[012] O fator de necrose tumoral (TNF)-α é secretado em resposta a estímulos inflamatórios em doenças como, por exemplo, artrite reumatóide e doença inflamatória do intestino. Em uma série de experimentos em células epiteliais colônicas e fibroblastos embrionários de camundongo, TNF-α medeia tanto apoptose quanto inflamação, estimulando uma cascata inflamatória através da via não-canônica de ativação de NF-KB, levando a RelB e p52 nucleares aumentados. TNF- α induziu uma ubiquitinação de TRAFs, que interage com NIK, levando a níveis aumentados de fosfo-NIK (Bhattacharyya e cols. J Biol. Chem. 2011, 285, 39.511-39.522).
[013] Respostas inflamatórias são um componente crucial da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e, dessa forma, foi demonstrado que NIK tem um papel fundamental na exacerbação da doença após infecção com a bactéria Gram-negativa não tipável Haemophilus influenza (Shuto e cols. PNAS 2001, 98, 8.774-8.779). Da mesma forma, a fumaça do cigarro (CS) contém diversas espécies reativas ao oxigênio/nitrogênio, aldeídos reativos e quinonas, que são considerados algumas das causas mais importantes da patogênese de doenças pulmonares inflamatórias crônicas, por exemplo, DPOC e câncer de pulmão. Níveis aumentados de NIK e p-IKKα foram observados em pulmões periféricos de fumantes e pacientes com DPOC. Além disso, foi demonstrado que NIK endógena é recrutada para promover sítios de genes pró-inflamatórios para induzir modificação pós-tradução de histonas modificando, dessa forma, os perfis de expressão gênica, em resposta à CS ou TNFα (Chung e cols. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488). Uma avaliação de shRNA foi usada em um modelo in vitro de morte celular induzida por estresse oxidativo (como um modelo de DPOC) para interrogar uma biblioteca de siRNA do genoma humano passível de ação farmacológica a fim de identificar genes que modulam a resposta celular ao estresse. NIK foi um dos genes identificados nessa avaliação como um novo alvo terapêutico para modular a apoptose epitelial em doenças pulmonares crônicas (Wixted e cols. Toxicol. In Vitro 2010, 24, 310-318).
[014] Indivíduos diabéticos podem ser acometidos de uma gama de manifestações adicionais associadas à inflamação. Uma dessas complicações é a doença cardiovascular e foi demonstrado que há níveis elevados de p-NIK, p-IKK-α/β e p-lKB-α em tecidos aórticos diabéticos (Bitar e cols. Life Sci. 2010, 86, 844-853). De forma similar, foi demonstrado que NIK regula respostas pró-inflamatórias de células epiteliais tubulares proximais renais por meio de mecanismos que envolvem TRAF3. Isso sugere a participação da ativação da via não- canônica de NF-KB na modulação da inflamação induzida pelo diabetes no epitélio tubular renal (Zhao e cols. Exp. Diabetes Res. 2011, 1-9). O mesmo grupo demonstrou que NIK tem um papel fundamental na ativação da via não-canônica de NF-kB, induzia resistência à insulina no músculo esquelético in vitro, sugerindo que NIK poderia ser um alvo terapêutico importante para o tratamento de resistência à insulina associada com inflamação na obesidade e no diabetes tipo 2 (Choudhary e cols. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).
[015] NF-kB é um componente importante tanto de autoimunidade quanto da destruição óssea na artrite reumatóide (RA). Camundongos desprovidos de NIK funcional não possuem linfonodos periféricos, células B e T defeituosas, e ativador de receptor danificado da osteoclastogênese estimulada por ligante de NF-kB. Aya e cols. (J. Clin. Invest. 2005, 115, 1.848-1.854) investigaram o papel de NIK em modelos murídeos de artrite inflamatória usando camundongos Nik-/-. O modelo de artrite por transferência de soro era iniciado por anticorpos pré-formados e só necessitava de sistemas de neutrófilos e de complemento intactos nos receptores. Embora camundongos Nik-/- tivessem inflamação equivalente àquela de controles Nik+/+, eles exibiram significantemente menos osteoclastogênese periarticular e menos erosão óssea. Em contraste, camundongos Nik-/- eram completamente resistentes à artrite induzida por antígeno (AIA), que exige apresentação de antígeno e função de linfócitos intactas, mas não linfonodos. Adicionalmente, a transferência de esplenócitos ou células T Nik+/+ para camundongos Rag2-/- conferia suscetibilidade à AIA, enquanto a transferência de células Nik-/- não o fazia. Camundongos Nik-/- também eram resistentes a uma forma genética, espontânea, de artrite, gerada em camundongos que expressam tanto o receptor de célula T KRN quanto H-2g7. O mesmo grupo usou camundongos transgênicos com expressão em linhagem de OC de NIK sem o seu domínio de ligação ao TRAF3 (NT3), para demonstrar que a ativação constitutiva de NIK dirige a osteoclastogênese aumentada e a reabsorção óssea, tanto em condições basais quanto em resposta a estímulos inflamatórios (Yang e cols. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. doi:10.1371/journal.pone.0015383). Dessa forma, esse grupo concluiu que NIK é importante nos componentes imunes e de destruição óssea da artrite inflamatória e representa um alvo terapêutico possível para essas doenças.
[016] Também foi formulada a hipótese de que a manipulação dos níveis de NIK em células T possa ter valor terapêutico. A diminuição da atividade de NIK em células T pode melhorar significantemente as respostas autoimunes e alorrespostas, como na GVHD (Doença Enxerto Versus Hospedeiro) e rejeição a transplantes, sem debilitar o sistema imune tão severamente quanto o fazem os inibidores da ativação canônica de NF-KB.
[017] WO 2003030909 descreve a preparação de 2- e 4- aminopirimidinas N-substituídas por um anel bicíclico para uso como inibidores de quinase no tratamento de câncer. WO 2002079197 descreve 2-pirimidinaminas e 2-piridinaminas 4-aril-substituídas, úteis como inibidores de c-Jun terminal N quinases (JNK) e outras proteína quinases.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[018] A presente invenção está relacionada a novos compostos de Fórmula (I): tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4 ou N; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa halo, Het3a, -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R6b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)- C1-4 alquil; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e - NR16aR16b; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, C1-4 alquil, -C1-4 alquil-NR8aR8b, - C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH,-(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1 ou - C1-4 alquil-Het3b; R8a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R8b representa hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R9 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH e Het6; R16a e R16b, cada um independentemente, representam hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH- C(=O)-C1-4 alquil; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C1-4 alquil substituído com um R18; C2-6 alquenil; C2-6 alquenil substituído com um R13; C2-6 alquinil; e C2-6 alquinil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR11aR11b ou Het2; R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R21 representa 3,6-diidro-2H-piran-4-il ou 1,2,3,6-tetrahidro- 4-piridinil, em que 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil pode opcionalmente ser substituído no átomo de N com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um, dois ou três átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 e Het8 contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e Het7; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, - OH, ciano, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2 e C1-4 alquil-OH; R11b representa hidrogênio; Het1e; C1-4 alquil; -C1-4 alquil-Het5; -C1-4 alquil-Het8; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6 cicloalquil, Het1d ou -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, Ar2 ou Het1c; Ar1 representa fenil opcionalmente substituído com um hidróxi; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; Het3a, Het3b, Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; eem que (c-1) pode opcionalmente ser substituído em um ou dois átomos de C dos átomos do anel com um ou dois substituintes, cada selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, alquil e C3-6 cicloalquil; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a e R19a, cada independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)-C1-4 alquil; C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O- C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; R20a e R20b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; p representa 1 ou 2; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[019] A presente invenção também está relacionada a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[020] Adicionalmente, a invenção está relacionada a um composto de Fórmula (I), um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, para uso como um medicamento, e a um composto de Fórmula (I), um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, para uso no tratamento ou na prevenção de câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes e distúrbios metabólicos como, por exemplo, diabetes e obesidade.
[021] Em uma modalidade particular, a invenção está relacionada a um composto de Fórmula (I), um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, para uso no tratamento ou na prevenção de uma malignidade hematológica ou tumor sólido.
[022] Em uma modalidade específica, a referida malignidade hematológica é selecionada do grupo que consiste em mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, leucemia de célula T, linfoma de tecido linfóide associado à mucosa, linfoma difuso de célula B grande e linfoma de célula do manto. Em outra modalidade específica da presente invenção, o tumor sólido é selecionado do grupo que consiste em câncer pancreático, câncer de mama, melanoma e câncer de pulmão de célula não pequena.
[023] A invenção também está relacionada ao uso de um composto de Fórmula (I), um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, em combinação com um agente farmacêutico adicional para uso no tratamento ou prevenção de câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes e distúrbios metabólicos como, por exemplo, diabetes e obesidade.
[024] Além disso, a invenção está relacionada a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de que um carreador farmaceuticamente aceitável está intimamente misturado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
[025] A invenção também está relacionada a um produto que compreende um composto de Fórmula (I), um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, e um agente farmacêutico adicional, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento ou prevenção de câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes, e distúrbios metabólicos como, por exemplo, diabetes e obesidade. Adicionalmente, a invenção está relacionada a um método de tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa celular em um animal de sangue quente que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, como definidos nesse relatório descritivo, ou uma composição farmacêutica ou combinação como definida nesse relatório descritivo.
[026] Alguns compostos da presente invenção podem passar por metabolismo até uma forma mais ativa in vivo (pró-fármacos).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[027] O termo “halo” ou “halogênio”, como usado nesse relatório descritivo, representa flúor, cloro, bromo e iodo.
[028] O prefixo “Cx-y” (em que x e y são números inteiros), como usado nesse relatório descritivo, se refere ao número de átomos de carbono em certo grupo. Dessa forma, um grupo C1-6 alquil contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo C3-6 cicloalquil contém de 3 a 6 átomos de carbono, e assim por diante.
[029] O termo “C1-4 alquil”, como usado nesse relatório descritivo como um grupo ou parte de um grupo, representa um radical hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que possui de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n- butil, s-butil, t-butil e semelhantes.
[030] O termo “C1-6 alquil”, como usado nesse relatório descritivo como um grupo ou parte de um grupo, representa um radical hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que possui de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, os grupos definidos para C1-4 alquil e n-pentil, n-hexil, 2-metilbutil e semelhantes.
[031] O termo “C2-6 alquenil”, como usado nesse relatório descritivo como um grupo ou parte de um grupo, representa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém de 2 a 6 átomos de carbono e que contém uma ligação dupla carbono-carbono como, por exemplo, sem limitação, etenil, propenil, butenil, pentenil, 1- propen-2-il, hexenil e semelhantes.
[032] O termo “C2-6 alquinil”, como usado nesse relatório descritivo como um grupo ou parte de um grupo, representa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que possui de 2 a 6 átomos de carbono e que contém uma ligação tripla carbono-carbono.
[033] O termo “C3-6 cicloalquil”, como usado nesse relatório descritivo como um grupo ou parte de um grupo, representa radicais hidrocarboneto saturados cíclicos que possuem de 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil.
[034] Em geral, sempre que o termo “substituído” é usado na presente invenção, ele visa, a menos que indicado de outro modo ou esteja claro pelo contexto, indicar que um ou mais hidrogênios, em particular, de 1 a 4 hidrogênios, mais particularmente de 1 a 3 hidrogênios, preferivelmente 1 ou 2 hidrogênios, mais preferivelmente 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão que usa “substituído” são substituídos com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto quimicamente estável, ou seja, um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico.
[035] Combinações de substituintes e/ou variáveis só são permissíveis se essas combinações resultam em compostos quimicamente estáveis. O termo “composto estável” visa indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico.
[036] Aqueles habilitados na técnica compreenderão que o termo “opcionalmente substituído” significa que o átomo ou radical indicado na expressão que usa “opcionalmente substituído” pode ou não ser substituído (isso significa substituído ou não substituído, respectivamente).
[037] Quando dois ou mais substituintes estão presentes em uma porção eles podem, quando possível e a menos que indicado de outro modo ou esteja claro pelo contexto, substituir hidrogênios no mesmo átomo ou eles podem substituir átomos de hidrogênio em átomos diferentes na porção.
[038] Será evidente para aqueles habilitados na técnica que, a menos que indicado de outro modo ou esteja claro pelo contexto, um substituinte on um grupo heterociclil pode substituir qualquer átomo de hidrogênio em um átomo de carbono do anel ou on um heteroátomo do anel (por exemplo, um hidrogênio em um átomo de nitrogênio pode ser substituído por um substituinte), por exemplo, em grupos heterociclil saturados ou anéis aromáticos de 5 membros, como usado na definição de R18. C(O) ou C(=O) representa uma porção carbonil. S(=O)2 ou SO2 representa uma porção sulfonil.
[039] Aqueles habilitados na técnica compreenderão que - S(=O)(=N-R20a)-Ci-4 alquil corresponde a
[040] Dentro do contexto dessa invenção, “saturado” significa “totalmente saturado”, se não especificado de forma diferente.
[041] Het1a, Het1c e Het1d podem estar anexados ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio disponível do anel, como apropriado, se não especificado de forma diferente.
[042] O anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N, como referido na definição de R18, pode estar anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio disponível do anel como, se não especificado de forma diferente.
[043] Será evidente que, caso uma porção cíclica saturada seja substituída em dois átomos de carbono do anel com um substituinte, dois substituintes ligados ao carbono no total estão presentes na porção cíclica saturada (um substituinte em cada átomo de carbono).
[044] Será evidente que, caso uma porção cíclica saturada seja substituída em dois átomos de carbono do anel com dois substituintes, quatro substituintes ligados ao carbono no total estão presentes na porção cíclica saturada (dois substituintes em cada átomo de carbono).
[045] Será evidente que, caso uma porção cíclica saturada seja substituída em três átomos de carbono do anel com dois substituintes, seis substituintes ligados ao carbono no total estão presentes na porção cíclica saturada (dois substituintes em cada átomo de carbono).
[046] Será evidente que, caso uma porção cíclica saturada seja substituída em dois átomos de N do anel com um substituinte, dois substituintes ligados ao N no total estão presentes na porção cíclica saturada (um substituinte em cada átomo de N).
[047] Será evidente que uma porção cíclica saturada pode, quando possível, ter substituintes tanto em átomos de carbono quanto de N, a menos que indicado de outro modo ou esteja claro pelo contexto.
[048] Dentro do contexto dessa invenção, grupos heterociclil saturados bicíclicos incluem heterociclos saturados fundidos, espiro e em ponte.
[049] Grupos bicíclicos fundidos são dois ciclos que compartilham dois átomos e a ligação entre desses átomos.
[050] Grupos bicíclicos espiro são dois ciclos que estão unidos em um único átomo.
[051] Grupos bicíclicos em ponte são dois ciclos que compartilham mais do que dois átomos.
[052] Exemplos de grupos heterociclil saturados bicíclicos fundidos de 6 a 11 membros ligados ao N incluem, sem limitação,
[053] Exemplos de grupos heterociclil saturados bicíclicos espiro de 6 a 11 membros ligados ao N incluem, sem limitação,
[054] Exemplos de grupos heterociclil saturados bicíclicos em ponte ligados ao N de 6 a 11 membros incluem, sem limitação,
[055] Aqueles habilitados na técnica perceberão que a definição de Het1a, Het1c e Het1d também inclui biciclos ligados ao C (anexados ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível).
[056] Deve ser subentendido que os grupos heterociclil saturados bicíclicos exemplificados citados acima podem opcionalmente ser substituídos, quando possível, em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das modalidades.
[057] Exemplos não limitantes de porções heterociclil saturadas monocíclicas de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N (como na definição de Het1a, Het1c e Het1d) são mostrados abaixo:
[058] Cada um dos quais podendo opcionalmente ser substituído, quando possível, em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das modalidades.
[059] Exemplos não limitantes de porções heterociclil saturadas monocíclicas de 4 a 7 membros, anexadas ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível (ligado ao C), e que contêm um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N (como na definição de Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 e Het8) são mostrados abaixo:
[060] Cada um dos quais podendo opcionalmente ser substituído, quando possível, em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das modalidades.
[061] Exemplos não limitantes de porções heterociclil saturadas monocíclicas ligadas ao N de 4 a 7 membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N (como na definição de (b-1) e (c-1)) são mostrados abaixo:
[062] Cada um dos quais podendo opcionalmente ser substituído, quando possível, em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das modalidades.
[063] Exemplos não limitantes de anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N, como referido na definição de R18 são mostrados abaixo:
[064] Cada um dos quais podendo opcionalmente ser substituído, quando possível, em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das modalidades.
[065] Sempre que substituintes são representados por estrutura química, “---” representa a ligação de adesão ao restante da molécula de Fórmula (I).
[066] Linhas (por exemplo, “---”) desenhadas em sistemas de anel indicam que a ligação pode estar anexada em qualquer um dos átomos do anel adequados.
[067] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.
[068] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer fórmula (por exemplo, Fórmula (I)), cada definição é independente.
[069] O termo “indivíduo”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um animal, preferivelmente um mamífero (por exemplo, gato, cão, primata ou humano), mais preferivelmente um humano, que é ou foi objeto de tratamento, observação ou experimento.
[070] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado nesse relatório descritivo, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que evoca a medicinal biológica ou resposta em um sistema de tecido, animal ou humano que é buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio ou reversão dos sintomas da doença ou distúrbio que está sendo tratado.
[071] O termo “composição” visa englobar um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[072] O termo “tratamento”, como usado nesse relatório descritivo, visa se referir a todos os processos nos quais pode haver redução da velocidade, interrupção, abolição ou parada da progressão de uma doença, mas não necessariamente indica uma eliminação total de todos os sintomas.
[073] O termo “composto(s) da (presente) invenção” ou “composto(s) de acordo com a (presente) invenção”, como usado nesse relatório descritivo, visa incluir os compostos de Fórmula (I) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos destes.
[074] Como usada nesse relatório descritivo, qualquer fórmula química com ligações mostradas apenas como linhas sólidas e não como ligações com cunhas sólidas ou com cunhas tracejadas, ou de outro modo indicadas com tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisômero possível, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.
[075] Como mencionado anteriormente ou a seguir, o termo “composto(s) de Fórmula (I)” visa incluir os tautômeros deste(s) e as formas estereoisoméricas desse(s).
[076] Os termos “estereoisômeros”, “formas estereoisoméricas” ou “formas estereoquimicamente isoméricas” mencionados anteriormente ou a seguir são usados de forma intercambiável.
[077] A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos da invenção como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros.
[078] Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens especulares não superponíveis entre elas. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.
[079] Atropisômeros (ou atropoisômeros) são estereoisômeros que possuem uma configuração espacial particular, resultante de uma rotação restrita em torno de uma ligação simples, em função de impedimento estérico grande. Todas as formas atropisoméricas dos compostos de Fórmula (I) visam ser incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[080] Diastereômeros (ou diastereômeros) são estereoisômeros que não são enantiômeros, ou seja, eles não estão relacionados como imagens especulares. Se um composto contém uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou na configuração Z.
[081] Substituintes em radicais cíclicos saturados ou parcialmente saturados bivalentes podem ter a configuração cis ou trans; por exemplo, se um composto contém um grupo cicloalquil dissubstituído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans.
[082] Portanto, a invenção inclui enantiômeros, atropisômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e misturas destes, sempre que quimicamente possível.
[083] Os significados de todos esses termos, ou seja, enantiômeros, atropisômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e misturas destes, são conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
[084] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Estereoisômeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-), dependendo da direção na qual eles giram o plano da luz polarizada. Por exemplo, enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual eles giram o plano da luz polarizada.
[085] Quando um estereoisômero específico é identificado, isso significa que o referido estereoisômero é substancialmente livre, ou seja, associado com menos do que 50%, preferivelmente menos do que 20%, mais preferivelmente menos do que 10%, ainda mais preferivelmente menos do que 5%, em particular, menos do que 2% e, principalmente, menos do que 1%, dos outros estereoisômeros. Dessa forma, quando um composto de Fórmula (I) é, por exemplo, especificado como (R), isso significa que o composto é substancialmente livre do isômero (S); quando um composto de Fórmula (I) é, por exemplo, especificado como E, isso significa que o composto é substancialmente livre do isômero Z; quando um composto de Fórmula (I) é, por exemplo, especificado como cis, isso significa que o composto é substancialmente livre do isômero trans.
[086] Alguns dos compostos de acordo com a Fórmula (I) também podem existir em sua forma tautomérica. Essas formas, na medida em que possam existir, embora não explicitamente indicadas na Fórmula (I) acima, visam ser incluídas dentro do escopo da presente invenção. Por conseguinte, um único composto pode existir tanto na forma estereoisomérica quanto na forma tautomérica.
[087] Sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida e sais de adição básica. Esses sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo, por reação de uma forma de ácido livre ou uma forma de base livre com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriada, opcionalmente em um solvente, ou em um meio no qual o sal seja insolúvel, seguido por remoção do referido solvente, ou do referido meio, com o uso de técnicas-padrão (por exemplo, in vacuo, por liofilização ou por filtração). Sais também podem ser preparados por troca de um contra-íon de um composto da invenção na forma de um sal com outro contra-íon, por exemplo, com o uso de uma resina de troca iônica adequada.
[088] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencionados anteriormente ou a seguir visam compreender as formas de sal de adição ácida ou básica terapeuticamente ativas atóxicas que os compostos de Fórmula (I) e solvatos destes são capazes de formar.
[089] Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácidos hidrohálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou hidrobrômico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos como, por exemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, lático, pirúvico, oxálico (ou seja, etanodioico), malônico, succínico (ou seja, ácido butanodioico), maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p- aminossalicílico, pamoico e semelhantes. Inversamente, as referidas formas de sal podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
[090] Os compostos de Fórmula (I) e solvatos destes que contêm um próton ácido também podem ser convertidos em suas formas de sal de adição de metal ou amina atóxicas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas.
[091] Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e de metal alcalino terroso, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias alifáticas e aromáticas como, por exemplo, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolino, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; os sais de benzatina, N-metil-D- glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos como, por exemplo, arginina, lisina e semelhantes. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com ácido na forma de ácido livre.
[092] O termo “solvato” compreende as formas de adição de solvente, bem como os sais destas, que os compostos de Fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos dessas formas de adição de solvente são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes.
[093] Os compostos da invenção, como preparados nos processos descritos abaixo, podem ser sintetizados na forma de misturas de enantiômeros, em particular, misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separadas umas das outras por procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Uma forma de separar as formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I), e sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos destes, envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas isoméricas estereoquimi- camente puras também podem ser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. De preferência, se um estereoisômero específico é desejado, o referido composto seria sintetizado por métodos de preparação estereoes- pecíficos. Esses métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
[094] A presente invenção também engloba compostos da presente invenção marcados isotopicamente que são idênticos àqueles citados nesse relatório descritivo, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa normalmente encontrado na natureza (ou aquele mais abundante encontrado na natureza).
[095] Todos os isótopos e misturas isotópicas de qualquer átomo ou elemento particular como especificados nesse relatório descritivo são contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção, de ocorrência natural ou produzidos sinteticamente, com abundancia natural ou em uma forma isotopicamente enriquecida. Isótopos exemplares que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fosforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, por exemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. De preferência, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C e 18F. Mais preferivelmente, o isótopo radioativo é 2H. Em particular, compostos deuterados visam ser incluídos dentro do escopo da presente invenção.
[096] Certos compostos da presente invenção marcados isotopicamente (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis no composto e para ensaios de distribuição tecidual de substrato. Isótopos tritiados (3H) e de carbono-14 (14C) são úteis por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados como, por exemplo, deutério (ou seja, 2H) pode gerar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas) e, dessa forma, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitron como, por exemplo, 15O, 13N, 11C e 18F, são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar a ocupação de receptor de substrato.
[097] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa Het3a, -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R6b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)- C1-4 alquil; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e - NR16aR16b; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, C1-4 alquil, -C1-4 alquil-NR8aR8b, - C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1 ou -C1-4 alquil-Het3b; R8a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R8b representa hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R9 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH e Het6; R16a e R16b, cada um independentemente, representam hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH- C(=O)-C1-4 alquil; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C14 alquil substituído com um R18; C2-6 alquenil; e C2-6 alquenil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR11aR11b ou Het2; R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R21 representa 3,6-diidro-2H-piran-4-il ou 1,2,3,6-tetrahidro- 4-piridinil, em que 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil pode opcionalmente ser substituído no átomo de N com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um, dois ou três átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)- C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e, Het1g e Het4, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e, Het1g e Het4 contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com C1-4 alquil; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, - OH, ciano, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2 e C1-4 alquil-OH; R11b representa hidrogênio; Het1e; C1-4 alquil; -C1-4 alquil-Het5; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6 cicloalquil, Het1d ou -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, Ar2 ou Het1c; Ar1 representa fenil opcionalmente substituído com um hidróxi; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; Het3a, Het3b, Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; e em que (c-1) pode opcionalmente ser substituído em um ou dois átomos de C dos átomos do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a e R19a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R20a e R20b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; p representa 1 ou 2; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[098] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4 ou N; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa halo, Het3a, -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R6b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)- C1-4 alquil; S(=O)2-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -NR16aR16b; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, C1-4 alquil, -C1-4 alquil-NR8aR8b, - C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1 ou -C1-4 alquil-Het3b; R8a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R8b representa hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R9 representa C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH e Het6; R16a e R16b, cada um independentemente, representam hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH- C(=O)-C1-4 alquil; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C14 alquil substituído com um R18; C2-6 alquenil; C2-6 alquenil substituído com um R13; C2-6 alquinil; e C2-6 alquinil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR11aR11b ou Het2; R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R21 representa 3,6-diidro-2H-piran-4-il ou 1,2,3,6-tetrahidro- 4-piridinil, em que 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil pode opcionalmente ser substituído no átomo de N com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e, Het1g, Het7 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e, Het1g, Het7 e Het8 contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e Het7; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, - OH, ciano, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2, e -C1-4 alquil-OH; R11b representa hidrogênio; Het1e; C1-4 alquil; -C1-4 alquil-Het5; -C1-4 alquil-Het8; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6 cicloalquil, Het1d ou -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, Ar2 ou Het1c; Ar1 representa fenil opcionalmente substituído com um hidróxi; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; Het3a, Het3b, Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil ou C36 cicloalquil; e em que (c-1) pode opcionalmente ser substituído em um ou dois átomos de C dos átomos do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a e R19a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)-C1-4 alquil; C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O- C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; R20a e R20b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; p representa 1 ou 2; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[099] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa Het3a, -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R6b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)- C1-4 alquil; S(=O)2-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -NR16aR16b; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, C1-4 alquil, -C1-4 alquil-NR8aR8b, - C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1 ou -C1-4 alquil-Het3b; R8a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R8b representa hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R9 representa C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH e Het6; R16a e R16b, cada um independentemente, representam hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH- C(=O)-C1-4 alquil; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C14 alquil substituído com um R18; C2-6 alquenil; e C2-6 alquenil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR11aR11b ou Het2; R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R21 representa 3,6-diidro-2H-piran-4-il ou 1,2,3,6-tetrahidro- 4-piridinil, em que 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil pode opcionalmente ser substituído no átomo de N com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e e Het1g, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e e Het1g contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com C1-4 alquil; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, - OH, ciano, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2 e C1-4 alquil-OH; R11b representa hidrogênio; Het1e; C1-4 alquil; -C1-4 alquil-Het5; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6 cicloalquil, Het1d ou -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, Ar2 ou Het1c; Ar1 representa fenil opcionalmente substituído com um hidróxi; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; Het3a, Het3b, Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; e em que (c-1) pode opcionalmente ser substituído em um ou dois átomos de C dos átomos do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a e R19a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R20a e R20b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; p representa 1 ou 2; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0100] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4 ou N; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa halo, Het3a, -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R6b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)- C1-4 alquil; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e - NR16aR16b; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, C1-4 alquil, -C1-4 alquil-NR8aR8b, - C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1 ou -C1-4 alquil-Het3b; R8a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R8b representa hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R9 representa C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH e Het6; R16a e R16b, cada um independentemente, representam hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH- C(=O)-C1-4 alquil; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C14 alquil substituído com um R18; C2-6 alquenil; C2-6 alquenil substituído com um R13; C2-6 alquinil; e C2-6 alquinil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR11aR11b ou Het2; R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R21 representa 3,6-diidro-2H-piran-4-il ou 1,2,3,6-tetrahidro- 4-piridinil, em que 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil pode opcionalmente ser substituído no átomo de N com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um, dois ou três átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 e Het8 contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e Het7; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH, ciano, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2 e C1-4 alquil-OH; R11b representa hidrogênio; Het1e; C1-4 alquil; -C1-4 alquil-Het5; -C1-4 alquil-Het8; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6 cicloalquil, Het1d ou -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, Ar2 ou Het1c; Ar1 representa fenil opcionalmente substituído com um hidróxi; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; Het3a, Het3b, Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; e em que (c-1) pode opcionalmente ser substituído em um ou dois átomos de C dos átomos do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a e R19a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)-C1-4 alquil; C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O- C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; R20a e R20b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; p representa 1 ou 2; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0101] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa Het3a, -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R6b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)- C1-4 alquil; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e - NR16aR16b; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, C1-4 alquil, -C1-4 alquil-NR8aR8b, - C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1 ou -C1-4 alquil-Het3b; R8a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R8b representa hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R9 representa C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH e Het6; R16a e R16b, cada um independentemente, representam hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH- C(=O)-C1-4 alquil; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C1- 4 alquil substituído com um R18; C2-6 alquenil; e C2-6 alquenil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR11aR11b ou Het2; R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R21 representa 3,6-diidro-2H-piran-4-il ou 1,2,3,6-tetrahidro- 4-piridinil, em que 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil pode opcionalmente ser substituído no átomo de N com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um, dois ou três átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e, Het1g e Het4, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e, Het1g e Het4 contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com C1-4 alquil; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH, ciano, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2 e C1-4 alquil-OH; R11b representa hidrogênio; Het1e; C1-4 alquil; C1-4 alquil-Het5; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6 cicloalquil, Het1d ou -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, Ar2 ou Het1c; Ar1 representa fenil opcionalmente substituído com um hidróxi; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; Het3a, Het3b, Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil ou C36 cicloalquil; e em que (c-1) pode opcionalmente ser substituído em um ou dois átomos de C dos átomos do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a e R19a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R20a e R20b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; p representa 1 ou 2; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0102] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4 ou N; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa halo, -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R6b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)- C1-4 alquil; S(=O)2-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -NR16aR16b; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, C1-4 alquil, -C1-4 alquil-NR8aR8b, - C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH ou -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1; R8a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R8b representa hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R9 representa C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2 e -COOH; R16a e R16b, cada um independentemente, representam hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH-C(=O)-C1-4 alquil; - NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C2-6 alquenil; C2-6 alquenil substituído com um R13; C2-6 alquinil; e C2-6 alquinil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, ou -NR11aR11b; R11b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, ou C3-6 cicloalquil; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil ou Ar2; Ar1 representa fenil opcionalmente substituído com um hidróxi; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a e R19a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)-C1-4 alquil; C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O- C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; R20a e R20b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0103] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R6b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)- C1-4 alquil; -S(=O)2-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -NR16aR16b; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, C1-4 alquil, -C1-4 alquil-NR8aR8b, - C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH ou -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1; R8a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R8b representa hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R9 representa C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2 e -COOH; R16a e R16b, cada um independentemente, representam hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH-C(=O)-C1-4 alquil; - NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C2-6 alquenil; e C2-6 alquenil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, ou -NR11aR11b; R11b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, ou C3-6 cicloalquil; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil ou Ar2; Ar1 representa fenil opcionalmente substituído com um hidróxi; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a e R19a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R20a e R20b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0104] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4 ou N; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa halo, -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio; R6b representa -C(=O)-C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, -C1-4 alquil-NR8aR8b, -C(=O)-R9, - S(=O)2-OH ou -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1; R8a representa hidrogênio; R8b representa C3-6 cicloalquil; R9 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH e Het6; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH-C(=O)-C1-4 alquil; -NH- C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C2-6 alquenil substituído com um R13; e C2-6 alquinil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR11aR11b ou Het2; R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, - O-C1-4 alquil e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e, Het1g, Het7 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e, Het1g, Het7 e Het8 contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, e halo; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O e N, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois átomos de N adicionais; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e Het7; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, ciano, C1-4 alquil e C1-4 alquil-OH; R11b representa Het1e; C1-4 alquil; -C1-4 alquil-Het5; -C1-4 alquil- Het8, C1-4 alquil substituído com um, dois ou três OH substituintes; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo e -OH; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6 cicloalquil, Het1d ou -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, Ar2 ou Het1c; Ar1 representa fenil; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a e R19a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)-C1-4 alquil; C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0105] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio; R6b representa -C(=O)-C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH ou -(C=O)- CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1; R9 representa C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH e Het6; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH-C(=O)-C1-4 alquil; -NH- C(=O)-Het1g; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; e C1-4 alquil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR11aR11b ou Het2; R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, - O-C1-4 alquil e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e e Het1g, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e e Het1g contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes de -OH; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um átomo de N adicional, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois átomos de N adicionais; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com C1-4 alquil; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, ciano e C1-4 alquil-OH; R11b representa Het1e; C1-4 alquil; -C1-4 alquil-Het5; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três OH substituintes; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo e -OH; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6 cicloalquil, Het1d ou -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, Ar2 ou Het1c; Ar1 representa fenil; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil; R11a, R14a, R14c, R15a, e R19a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um -O-C1-4 alquil; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0106] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio ou -C(=O)-R9; R9 representa C1-4 alquil; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH-C(=O)-C1-4 alquil; -NH-C(=O)- Het1g; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; e C1-4 alquil substituído com um R13; R10 representa -O-C1-4 alquil, -NR11aR11b ou Het2; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e e Het1g, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e e Het1g contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes de -OH; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um átomo de N adicional, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois átomos de N adicionais; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com C1-4 alquil; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, ciano e C1-4 alquil-OH; R11b representa Het1e; C1-4 alquil; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três OH substituintes; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo e -OH; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, C3-6 cicloalquil, Het1d ou -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, Ar2 ou Het1c; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; Het1f representa um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil; R11a, R14a, R14c, e R15a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, e R15b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; ou C3-6 cicloalquil; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0107] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio ou -C(=O)-R9; R9 representa C1-4 alquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte de -NH2; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2- C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; -O-C3-6 cicloalquil; -O-Het1b; -NH-C(=O)- Het1g; e C1-4 alquil substituído com um R13; R10 representa -NR11aR11b ou Het2; Het1g representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1g contendo um ou dois átomos de N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com a C1-4 alquil substituinte; Het1b representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b contendo um ou dois átomos de N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com a C1-4 alquil substituinte; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um átomo de C do anel com um substituinte de halo; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N; em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um átomo de C com um substituinte de -OH; R11b representa C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil; R12 representa -O-C1-4 alquil; R11a representa hidrogênio; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0108] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio ou -C(=O)-R9; R9 representa C1-4 alquil; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2- C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; -NH-C(=O)-Het1g; e C1-4 alquil substituído com um R13; R10 representa -NR11aR11b ou Het2; Het1g representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1g contendo um ou dois átomos de N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com a C1-4 alquil substituinte; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N; em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um átomo de C com um substituinte de -OH; R11b representa C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil; R12 representa -O-C1-4 alquil; R11a representa hidrogênio; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0109] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio ou -C(=O)-R9; R9 representa C1-4 alquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte de -NH2; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2- C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; -O-C3-6 cicloalquil; e C1-4 alquil substituído com um R13; R10 representa -NR11aR11b; R11b representa C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil; R12 representa -O-C1-4 alquil; R11a representa hidrogênio; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0110] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio ou -C(=O)-R9; R9 representa C1-4 alquil; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2- C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; -O-C3-6 cicloalquil; e C1-4 alquil substituído com um R13; R10 representa -NR11aR11b; R11b representa C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil; R12 representa -O-C1-4 alquil; R11a representa hidrogênio; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0111] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio ou -C(=O)-R9; R9 representa C1-4 alquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte de -NH2; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -O-C3-6 cicloalquil; e -O-Het1b; R10 representa -NR11aR11b; Het1b representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b contendo um ou dois átomos de N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com a C1-4 alquil substituinte; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um átomo de C do anel com um substituinte de halo; R11b representa C1-4 alquil; R11a representa hidrogênio; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0112] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-4 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2- C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; -O-C3-6 cicloalquil; -O-Het1b; -NH-C(=O)- Het1g; e C1-4 alquil substituído com um R13; R10 representa -NR11aR11b; Het1b representa a pirrolidina anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, em que o átomo de N é substituído com metil e um átomo de C do anel é substituído com um substituinte de halo; Het1g representa 4-piperidinil, em que o átomo de N é substituído com metil; R11b representa C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil; R12 representa -O-C1-4 alquil; R11a representa hidrogênio; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0113] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-4 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2- C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; -NH-C(=O)-Het1g; e C1-4 alquil substituído com um R13; em particular, R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; e C1-4 alquil substituído com um R13; R10 representa -NR11aR11b; Het1g representa 4-piperidinil, em que o átomo de N é substituído com metil; R11b representa C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil; R12 representa -O-C1-4 alquil; R11a representa hidrogênio; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0114] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio ou -C(=O)-R9; R9 representa C1-4 alquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2 e -COOH; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; e C1-6 alquil; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0115] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; e C1-6 alquil; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0116] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa metil; R2 representa metil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio ou -C(=O)-R9; R9 representa C1-4 alquil substituído com um substituinte de -NH2; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em ciano; e C1-6 alquil; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0117] A presente invenção está relacionada, em particular, aos compostos de Fórmula (I) como definidos nesse relatório descritivo, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, em que: R1 representa metil; R2 representa metil substituído com um R5; Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em ciano; e C1-6 alquil; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0118] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que: R5 representa -NR6aR6b ou -OR7; R6b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)- C1-4 alquil; -S(=O)2-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -NR16aR16b; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, C1-4 alquil, -C1-4 alquil-NR8aR8b, - C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH ou -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1.
[0119] Outra modalidade da presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades em que: Y representa CR4 ou N, em particular, em que Y representa CR4; e em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: (a) R5 representa halo, -NR6aR6b ou -OR7; em particular, R5 representa -NR6aR6b ou -OR7; (b) R6a representa hidrogênio; (c) R6b representa -C(=O)-C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; (d) R7 representa hidrogênio, -C1-4 alquil-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, ou -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1; em particular, R7 representa hidrogênio, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH ou -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1; (e) R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH-C(=O)-C1-4 alquil; -NH- C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C2-6 alquenil substituído com um R13; e C2-6 alquinil substituído com um R13; em particular, R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3- 6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH-C(=O)-C1-4 alquil; -NH-C(=O)-Het1g; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; e C1-4 alquil substituído com um R13; (f) R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil; (g) Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil e -N(C1-4 alquil)2; (h) Het1b, Het1e, Het1g, Het7 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e, Het1g, Het7 e Het8 contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, e halo; em particular, Het1b, Het1e e Het1g, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e e Het1g contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes de -OH; (i) Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O e N, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois átomos de N adicionais; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e Het7; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, ciano, C1-4 alquil e C1-4 alquil-OH; em particular, Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um átomo de N adicional, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois átomos de N adicionais; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com C1-4 alquil; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, ciano e C1-4 alquil-OH; (j) R11b representa Het1e; C1-4 alquil; -C1-4 alquil-Het5; -C1-4 alquil-Het8, C1-4 alquil substituído com um, dois ou três OH substituintes; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo e - OH; em particular, R11b representa Het1e; C1-4 alquil; -C1-4 alquil-Het5; C14 alquil substituído com um, dois ou três OH substituintes; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo e -OH; (k) R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, - NR19aR19b, C3-6 cicloalquil, Het1d ou -C(=O)-Het1f; (l) R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, Ar2 ou Het1c; (m) Ar1 representa fenil; (n) Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil; (o) R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)-C1-4 alquil; C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; em particular, R14b, R14d, R15b, e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um -O-C1-4 alquil.
[0120] Outra modalidade da presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades em que Y representa CR4 ou N, em particular, em que Y representa CR4; e em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: (a) R4 representa hidrogênio; (b) R5 representa -OR7; (c) R7 representa hidrogênio ou -C(=O)-R9; (d) R9 representa C1-4 alquil; (e) R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2- C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; -NH-C(=O)-Het1g; e C1-4 alquil substituído com um R13; (f) R10 representa -NR11aR11b ou Het2; (g) Het1g representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1g contendo um ou dois átomos de N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com a C1-4 alquil substituinte; (h) Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N; em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um átomo de C com um substituinte de -OH; (v) R11b representa C1-4 alquil; (w) R13 representa -O-C1-4 alquil; (x) R12 representa -O-C1-4 alquil; (y) R11a representa hidrogênio.
[0121] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um subgrupo de Fórmula (I), pelo presente denominados compostos de Fórmula (I’), e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes: em que R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil substituído com um R5; em particular, em que R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil substituído com um R5; R5 representa -OR7; mais particularmente, em que R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil substituído com um R5; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio; e em que todas as outras variáveis são definidas de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0122] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um subgrupo de Fórmula (I), pelo presente denominados compostos de Fórmula (I’’), e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes: em que R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil substituído com um R5; em particular, em que R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil substituído com um R5; R5 representa -OR7; mais particularmente, em que R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil substituído com um R5; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio; e em que todas as outras variáveis são definidas de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0123] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que: R1 representa metil; R2 representa metil ou -CH2-OH.
[0124] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 representa metil; R2 representa -CH2-OH.
[0125] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R3 representa fenil, que é substituído com um, dois ou três substituintes de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0126] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes de acordo com qualquer uma das outras modalidades, desde que, no entanto, os substituintes não sejam selecionados do grupo que consiste em -S(=O)2-C1-4 alquil; -S(=O)(=N- R20a)-C1-4 alquil; e -P(=O)-(C1-4 alquil)2.
[0127] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R4 é hidrogênio ou flúor.
[0128] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R4 é hidrogênio.
[0129] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R7 representa hidrogênio.
[0130] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que: R5 representa -OR7; e R7 representa hidrogênio.
[0131] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R9 representa C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, - COOH e Het6.
[0132] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R18 é anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de um átomo de carbono.
[0133] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R18 representa cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0134] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R18 representa cada um substituído no NH com C1-4 alquil.
[0135] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmacêuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam morfolinil, piperidinil, pirrolidinil, oxetanil, azetidinil, piperazinil, tetrahidro-2H-piranil, tetrahidrofuranil ou hexahidro-1,4-oxazepinil, cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0136] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam morfolinil, piperidinil, pirrolidinil, oxetanil, azetidinil, piperazinil, tetrahidro-2H-piranil, ou hexahidro-1,4-oxazepinil, cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0137] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmacêuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0138] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado modalidades, em que Het1a representa cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0139] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1c representa cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0140] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1d representa cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0141] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1b, Het1e, Het1g e Het4, cada um independentemente, representam morfolinil, piperidinil, pirrolidinil, oxetanil, azetidinil, piperazinil, tetrahidro-2H-piranil, tetrahidrofuranil ou hexahidro-1,4-oxazepinil, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0142] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1b, Het1e, Het1g e Het4, cada um independentemente, representam piperidinil, tetrahidro-2H-piranil, ou pirrolidinil, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0143] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1b, Het1e, Het1g e Het4, cada um independentemente, representam cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0144] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1g representa opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0145] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1e representa cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0146] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1b representa cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0147] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het2 representa cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0148] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het3a, Het3b, Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0149] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het4 representa pirrolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, azetidinil ou 1,1-dióxido-tiopiranil; cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0150] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het5 representa cada um opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0151] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het6 representa cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0152] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het1f representa cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou de nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0153] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het7 e Het8, cada um independentemente, representam opcionalmente substituído em átomos de carbono de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0154] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmacêutica-mente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que: Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2.
[0155] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que: Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (b-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, - OH, ciano, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2 e C1-4 alquil-OH.
[0156] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que: Het1a representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; ou, quando Het1c e Het1d estão anexados ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de um átomo de N, Het1c e Het1d, também podem representar um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2.
[0157] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Y representa CR4.
[0158] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um subgrupo de Fórmula (I), pelo presente denominados compostos de Fórmula (I-x), e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes: em que todas as variáveis são definidas de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0159] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada àqueles compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, ou a qualquer subgrupo destes, como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Y representa N.
[0160] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um subgrupo de Fórmula (I), pelo presente denominados compostos de Fórmula (I-y), e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes: em que todas as variáveis são definidas de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[0161] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um subgrupo de Fórmula (I), como definido nos esquemas de reação gerais.
[0162] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste nos compostos 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110, 125, 138, 155, 156 e 232, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, e as bases livres, quaisquer sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos destes.
[0163] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste nos compostos 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110, 125, 138, 155, 156 e 232.
[0164] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste nos compostos 1, 138, 155, 156 e 232, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, e as bases livres, quaisquer sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos destes.
[0165] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste nos compostos 1, 138, 155, 156 e 232.
[0166] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste nos compostos 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110 e 125, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0167] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste nos compostos 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110 e 125.
[0168] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em qualquer um dos compostos exemplificados, tautômeros e formas estereoisoméricas destes, e as bases livres, quais-quer sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos destes.
[0169] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em: tautômeros e formas estereoisoméricas destes, e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0170] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em tautômeros e formas estereoisoméricas destes,e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos destes.
[0171] Todas as combinações possíveis das modalidades indicadas acima são consideradas englobadas dentro do escopo dessa invenção.
Métodos para a preparação de compostos de Fórmula (I)
[0172] Nessa seção, bem como em todas as outras seções, a menos que o contexto indique de outro modo, referências à Fórmula (I) também incluem todos os outros subgrupos e exemplos desta, como definidos nesse relatório descritivo.
[0173] A preparação geral de alguns exemplos típicos dos compostos de Fórmula (I) é descrita nessa seção e nos exemplos específicos, e eles são geralmente preparados a partir de materiais de partida que estão disponíveis comercialmente ou são preparados por processos sintéticos padronizados comumente usados por aqueles habilitados na técnica. Os esquemas seguintes visam apenas representar exemplos da invenção e não visam de modo algum limitar a invenção.
[0174] Alternativamente, compostos da presente invenção também podem ser preparados por protocolos de reação análogos, como descrito nos esquemas gerais abaixo, combinados com processos sintéticos padronizados comumente usados por aqueles habilitados na técnica de química orgânica.
[0175] Aqueles habilitados na técnica perceberão que as reações de funcionalização ilustradas nos Esquemas abaixo para os compostos de Fórmula (I), em que Y é CR4, também podem ser realizadas para compostos nos quais Y é N. Aqueles habilitados na técnica perceberão que isso se aplica, por exemplo, e sem limitação, às etapas 3 e 4 do Esquema 2 e Esquema 18.
[0176] Aqueles habilitados na técnica perceberão que, nas reações descritas nos Esquemas, embora isso nem sempre seja explicitamente mostrado, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos (por exemplo, grupos hidróxi, amino ou carbóxi) quando esses são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Por exemplo, no Esquema 6, a porção NH no pirimidinil pode ser protegida com um grupo de proteção t-butoxicarbonil. Em geral, grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com prática-padrão. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio conveniente subsequente com o uso de métodos conhecidos da técnica. Isso é ilustrado nos exemplos específicos.
[0177] Aqueles habilitados na técnica perceberão que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser aconselhável ou necessário realizar a reação sob uma atmosfera inerte como, por exemplo, sob atmosfera de gás N2.
[0178] Ficará evidente para aqueles habilitados na técnica que pode ser necessário resfriar a mistura de reação antes do desenvolvimento da reação (se refere à série de manipulações necessárias para isolar e purificar o(s) produto(s) de uma reação química como, por exemplo, extinção, cromatografia em coluna, extração).
[0179] Aqueles habilitados na técnica perceberão que o aquecimento da mistura de reação sob agitação pode aumentar o resultado final da reação. Em algumas reações, o aquecimento em micro-ondas pode ser usado ao invés de aquecimento convencional para encurtar o tempo de reação global.
[0180] Aqueles habilitados na técnica perceberão que outra sequência das reações químicas mostradas nos Esquemas abaixo também pode resultar no composto de fórmula (I) desejado.
[0181] Aqueles habilitados na técnica perceberão que intermediários e compostos finais mostrados nos esquemas abaixo podem ainda ser funcionalizados de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Esquema 1
[0182] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é R2a sendo C1-6 alquil, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Ia), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1 seguinte. No Esquema 1, halo1 é definido como Cl, Br ou I; e PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-(butoxicarbonil). Todas as outras variáveis no Esquema 1 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0183] No Esquema 1, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 80°C, na presença de um ligante adequado como, por exemplo, 4,4’-di-terc-butil- 2,2’-dipiridil, um catalisador adequado como, por exemplo, bis(1,5- ciclooctadieno)di-μ-metoxidiiridio (I) ([Ir(OCH3)(C8Hi2)]2), e um solvente adequado como, por exemplo, heptano; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 85°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II), opcionalmente com diclorometano complexo, uma base adequada como, por exemplo, acetato de potássio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 85°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, paládio tetrakis (Pd(PPh3)4), uma base adequada como, por exemplo, carbonato de sódio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano; 4: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, em presença de uma base adequada como, por exemplo, hidreto de sódio, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 5: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 100°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado como, por exemplo, 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), uma base adequada como, por exemplo, carbonato de césio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação em micro-ondas; ou, alternativamente, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 95°C, na presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano; 6: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente ou refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou, alternativamente, na presença de sílica, em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 125°C, e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas. Esquema 2
[0184] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é R2a sendo C1-6 alquil, R3 é fenil substituído com -C(=O)-R10 e opcionalmente substituído com outros substituintes de acordo com o escopo da presente invenção, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Ib), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 2 seguinte. No Esquema 2, halo1 é definido como Cl, Br ou I; PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-(butoxicarbonil). Todas as outras variáveis no Esquema 2 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0185] No Esquema 2, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 100°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), uma base adequada como, por exemplo, carbonato de césio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação em micro-ondas; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 70°C, em presença de uma base adequada como, por exemplo, hidróxido de lítio, e um solvente adequado como, por exemplo, uma mistura de tetrahidrofurano e água; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, em presença de um reagente de acoplamento adequado como, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorfosfato (HATU), uma base adequada como, por exemplo, N,N-diisopropiletilamina, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 4: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente ou refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila, ou 1,4-dioxano, e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas. Esquema 3
[0186] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é R2b sendo C1-6 alquil substituído com um OH, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Ic), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 3 seguinte. No Esquema 3, halo1 é definido como Cl, Br ou I; PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-(butoxicarbonil) e PG2 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-butil-dimetilsilil. Todas as outras variáveis no Esquema 3 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0187] No Esquema 3, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 80°C, na presença de um ligante adequado como, por exemplo, 4,4’- di-terc-butil-2,2’-dipiridil, um catalisador adequado como, por exemplo, bis(1,5-ciclooctadieno)di-μ-metoxidiiridio (I) ([Ir(OCH3)(C8Hi2)]2), e um solvente adequado como, por exemplo, heptano; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 85°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II), opcionalmente com diclorometano complexo, uma base adequada como, por exemplo, acetato de potássio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 85°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, paládio tetrakis (Pd(PPh3)4), uma base adequada como, por exemplo, carbonato de sódio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4- dioxano; 4: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, em presença de uma base adequada como, por exemplo, hidreto de sódio, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 5: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 100°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), uma base adequada como, por exemplo, carbonato de césio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação em micro-ondas; 6: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente ou refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorome- tano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou, alternativamente, na presença de sílica, em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 125°C, e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas; 7: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, em presença de um agente de dessililação adequado como, por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamônio, e um solvente adequado como, por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano ou tetrahidrofurano; 8: em uma temperatura adequada como, por exemplo, refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano, e um tempo adequado como, por exemplo, 6 horas; 9: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 95°C, na presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano. Esquema 4
[0188] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é R2b sendo C1-6 alquil substituído com um OH, R3 é fenil substituído com - C(=O)-R10 e opcionalmente substituído com outros substituintes de acordo com o escopo da presente invenção, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Id), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 4 seguinte. No Esquema 4, halo1 é definido como Cl, Br ou I; PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-(butoxicarbonil) e PG2 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-butil-dimetilsilil. Todas as outras variáveis no Esquema 4 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0189] No Esquema 4, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 100°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), uma base adequada como, por exemplo, carbonato de césio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação em micro-ondas; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 70°C, em presença de uma base adequada como, por exemplo, hidróxido de lítio, e um solvente adequado como, por exemplo, uma mistura de tetrahidrofurano e água; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, em presença de um reagente de acoplamento adequado como, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorfosfato (HATU), uma base adequada como, por exemplo, N,N-diisopropiletilamina, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 4: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, em presença de um agente de dessililação adequado como, por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamônio, e um solvente adequado como, por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano ou tetrahidrofurano; 5: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente ou refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou, alternativamente, na presença de sílica, em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 125°C, e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas. 6: em uma temperatura adequada como, por exemplo, refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano, e um tempo adequado como, por exemplo, 6 horas. Esquema 5
[0190] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é R2c sendo C1-6 alquil substituído com um Het3a ou -NR6aR6b, em que R6b é R6ba sendo H, C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Ie) e Fórmula (If), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 5 seguinte. No Esquema 5, PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-(butoxicarbonil). Todas as outras variáveis no Esquema 5 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0191] No Esquema 5, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, - 78°C, na presença de cloreto de oxalila e sulfóxido de dimetila como reagentes, uma base adequada como, por exemplo, N,N- diisopropiletilamina, e um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, na presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido acético, um agente redutor adequado como, por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio, e um solvente adequado como, por exemplo, dicloroetano; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente ou refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou, alternativamente, na presença de sílica, em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 125°C, e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas. Esquema 6
[0192] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é C1-6 alquil substituído com um OR7a, R7a sendo -C(=O)-R9 ou -(C=O)-CH(NH2)-C1- 4 alquil-Ar1), Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Ig), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 6 seguinte. No Esquema 6, PG3 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, a terc- (butoxicarbonil), um terc-butil ou um benzil. Todas as outras variáveis no Esquema 6 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0193] No Esquema 6, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, na presença de um reagente de acoplamento adequado como, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorfosfato (HATU), na presença de uma base adequada como, por exemplo, N,N-diisopropiletilamina, e um solvente adequado como, por exemplo, uma mistura de tetrahidrofurano e dimetilformamida e, opcionalmente, seguido por uma etapa de desproteção usando um ácido adequado como, por exemplo, ácido clorídrico, em um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou, alternativamente, na presença de sílica, em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 125°C, e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas. Esquema 7
[0194] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é C1-6 alquil substituído com um OR7b, R7b sendo C1-4 alquil, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Ih), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 7 seguinte. No Esquema 7, halo1 é definido como Cl, Br ou I; PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-(butoxicarbonil) e PG2 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-butil-dimetilsilil; W representa um grupo abandonador como, por exemplo, um sulfonato de metano ou sulfonato de tolueno ou um halogênio (Cl, Br ou I). Todas as outras variáveis no Esquema 7 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0195] No Esquema 7, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, em presença de um agente de dessililação adequado como, por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamônio, e um solvente adequado como, por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano ou tetrahidrofurano; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, na presença de uma base adequada como, por exemplo, hidreto de sódio, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 4: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 85°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II), opcionalmente com diclorometano complexo, uma base adequada como, por exemplo, acetato de potássio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4- dioxano; 5: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 80°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, paládio tetrakis (Pd(PPh3)4), uma base adequada como, por exemplo, carbonato de sódio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano; 6: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 100°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), uma base adequada como, por exemplo, carbonato de césio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação em micro-ondas; 7: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente ou refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou, alternativamente, na presença de sílica, em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 125°C, e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas. Esquema 8
[0196] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é C1-6 alquil substituído com um OR7c, R7c sendo C1-4 alquil-NR8aR8b ou C1-4 alquil- Het3b, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Ii) e Fórmula (Ij), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 8 seguinte. No Esquema 8, halo1 é definido como Cl, Br ou I; PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-(butoxicarbonil); W1 representa um grupo abandonador como, por exemplo, um sulfonato de metano ou sulfonato de tolueno ou um halogênio (Cl, Br ou I); W2 representa um grupo abandonador como, por exemplo, um mesil ou um tosil. Todas as outras variáveis no Esquema 8 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0197] No Esquema 8, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, na presença de uma base adequada como, por exemplo, hidreto de sódio, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 55°C, em presença de agente redutor como, por exemplo, borohidreto de sódio, e um solvente adequado como, por exemplo, uma mistura de tetrahidrofurano e metanol; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 100°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II), opcionalmente com diclorometano complexo, uma base adequada como, por exemplo, acetato de potássio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4- dioxano; 4: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 85°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, paládio tetrakis (Pd(PPh3)4), uma base adequada como, por exemplo, carbonato de sódio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano; 5: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 120°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), uma base adequada como, por exemplo, carbonato de césio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação em micro-ondas; 6: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 5°C, na presença de uma base adequada como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano; 7: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 80°C, e um solvente adequado como, por exemplo, acetonitrila; 8: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente ou refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou, alternativamente, na presença de sílica, em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 125°C, e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas. Esquema 9
[0198] Em geral, intermediários de Fórmula (II) e (III) nos quais R2 é R2a sendo C1-6 alquil, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (II) e (III), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 9 seguinte. No Esquema 9, halo1 é definido como Cl, Br, I; halo2 é definido como Cl, Br, I; PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc- (butoxicarbonil); W1 representa um grupo abandonador como, por exemplo, um sulfonato de metano ou sulfonato de tolueno ou um halogênio (Cl, Br ou I). Todas as outras variáveis no Esquema 9 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0199] No Esquema 9, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 45°C, na presença de um reagente adequado como, por exemplo, dicarbonato de di-terc-butila, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), e um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 65°C e um solvente adequado como, por exemplo, metanol; 3: no caso de (XLIXa), em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, na presença de tri-n-butilfosfino e 1,1’-(azodicarbonil)piperidina, e um solvente adequado como, por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano; em caso de (XLIXb), em uma temperatura adequada como, por exemplo, 80°C, na presença de uma base adequada como, por exemplo, carbonato de potássio, um aditivo adequado como, por exemplo, iodeto de sódio, em um solvente adequado como, por exemplo, acetonitrila; 4: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 85°C, na presença de acetato de sódio, formato de sódio e cloreto de tetraetilamônio, um catalisador adequado como, por exemplo, acetato de paládio (Pd(OAc)2), e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 5: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 60°C, na presença de acetato de sódio, formato de sódio desidratado e cloreto de tetraetilamônio, um catalisador adequado como, por exemplo, cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, (II), opcionalmente com diclorometano complexo, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 6: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 40°C, na presença de N-halogênio-succinimida, e um solvente adequado como, por exemplo, acetonitrila. Alternativamente, na presença de um reagente adequado como, por exemplo, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, em um solvente adequado como, por exemplo, acetonitrila. Esquema 10
[0200] Em geral, intermediários de Fórmula (XII) e (XIII) nos quais R2 é R2b sendo C1-6 alquil substituído com um OH, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (XII) e (XIII), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 10 seguinte. No Esquema 10, halo1 é definido como Cl, Br, I; halo2 é definido como Cl, Br, I; PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-(butoxicarbonil) e PG2 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-butil- dimetilsilil. Todas as outras variáveis no Esquema 10 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0201] No Esquema 10, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: no caso de (XLIXc), em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, na presença de tri-n-butilfosfino e 1,1’-(azodicarbonil)piperidina, e um solvente adequado como, por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano; em caso de (XLIXd), em uma temperatura adequada como, por exemplo, 80°C, na presença de uma base adequada como, por exemplo, carbonato de potássio, um aditivo adequado como, por exemplo, iodeto de sódio, em um solvente adequado como, por exemplo, acetonitrila; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 85°C, na presença de acetato de sódio, formato de sódio e cloreto de tetraetilamônio, um catalisador adequado como, por exemplo, acetato de paládio (Pd(OAc)2), e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 60°C, na presença de acetato de sódio, formato de sódio desidratado e cloreto de tetraetilamônio, um catalisador adequado como, por exemplo, cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, (II) opcionalmente com diclorometano complexo, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 4: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 40°C, na presença de N-halogênio-succinimida, e um solvente adequado como, por exemplo, acetonitrila. Alternativamente, na presença de um reagente adequado como, por exemplo, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, em um solvente adequado como, por exemplo, acetonitrila. Esquema 11
[0202] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é como mostrado no esquema 11, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Ik) podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 11 seguinte. No Esquema 11, PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc- (butoxicarbonil). Todas as outras variáveis no Esquema 11 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0203] No Esquema 11, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, e um solvente adequado como, por exemplo, tetrahidrofurano; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente ou refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou, alternativamente, na presença de sílica, em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 125°C e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas. Esquema 12
[0204] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é como mostrado no esquema 12, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Il) podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 12 seguinte. No Esquema 12, PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc- (butoxicarbonil). Todas as outras variáveis no Esquema 12 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0205] No Esquema 12, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, na presença de álcool terc-butílico, 2-metil-2- buteno, diidrogenofosfato de sódio e água destilada; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, em presença de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorfosfato (HATU) e dimetil aminopiridina (DMAP), uma base adequada como, por exemplo, DIPEA, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, e um solvente adequado como, por exemplo, tetrahidrofurano; 4: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente ou refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou, alternativamente, na presença de sílica, em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 125°C e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas. Esquema 13
[0206] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é como mostrado no esquema 13, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Im) podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 13 seguinte. No Esquema 13, PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-(butoxicarbonil). Todas as outras variáveis no Esquema 13 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0207] No Esquema 13, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, na presença de álcool terc-butílico, 2-metil-2- buteno, diidrogenofosfato de sódio e água destilada; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, em presença de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorfosfato (HATU) e dimetil aminopiridina (DMAP), uma base adequada como, por exemplo, DIPEA, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, a 0°C, e um solvente adequado como, por exemplo, tetrahidrofurano (“AlD4Li” significa deuterídeo de lítio alumínio); 4: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente ou refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou, alternativamente, na presença de sílica, em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 125°C e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas. Esquema 14
[0208] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é C1-6 alquil substituído com um Het3a ou -NR6aR6b, em que R6a é H, R6b é -C(=O)- C1-4 alquil; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4 alquil, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (In), Fórmula (Io) e Fórmula (Ip), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 14 seguinte. No Esquema 14, PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-(butoxicarbonil). Todas as outras variáveis no Esquema 14 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0209] No Esquema 14, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, na presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido acético, na presença de um agente redutor adequado como, por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio, em um solvente adequado como, por exemplo, dicloroetano; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, na presença de uma base adequada como, por exemplo, trietilamina, em um solvente adequado como, por exemplo, tetrahidrofurano; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, na presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético, em um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano. Esquema 15
[0210] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é C1-6 alquil substituído com um Het3a ou -NR6aR6b, em que R6a é C1-4 alquil, R6b é - C(=O)-C1-4 alquil; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4 alquil, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Iq), Fórmula (Ir) e Fórmula (Is), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 15 seguinte. No Esquema 15, PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc- (butoxicarbonil). Todas as outras variáveis no Esquema 15 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0211] No Esquema 15, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, na presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido acético, na presença de um agente redutor adequado como, por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio, em um solvente adequado como, por exemplo, dicloroetano; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, na presença de uma base adequada como, por exemplo, trietilamina, em um solvente adequado como, por exemplo, tetrahidrofurano; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, na presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético, em um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano. Esquema 16
[0212] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é C1-6 alquil substituído com um OR7d, R7d sendo -S(=O)2-OH ou -P(=O)-(OH)2, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (It) e Fórmula (Iu), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 16 seguinte. Todas as outras variáveis no Esquema 16 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0213] No Esquema 16, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, em um solvente adequado como, por exemplo, tetrahidrofuran, na presença de uma base adequada como, por exemplo, hidróxido de sódio; 2: na presença de um reagente adequado como, por exemplo, tetrazol, na presença de um agente oxidante adequado como, por exemplo, ácido meta-cloroperbenzoico, em um solvente adequado como, por exemplo, acetonitrila; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, em temperatura ambiente, na presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido clorídrico, em um solvente adequado como, por exemplo, acetonitrila. Esquema 17
[0214] Em geral, intermediários de Fórmula (XII) nos quais todas as variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 17.
[0215] No Esquema 17, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: Em uma faixa de temperatura adequada entre -5°C e 5°C, na presença de uma base adequada como, por exemplo, sódio terc- butóxido em um solvente adequado como, por exemplo, tetrahidrofurano; 2: em uma temperatura adequada que variava entre 65 e 70°C, na presença de um reagente adequado como, por exemplo, dicarbonato de di-terc-butila, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), e um solvente adequado como, por exemplo, tetrahidrofurano; 3: em uma temperatura adequada que variava entre 45 e 50°C, na presença de acetato de sódio, formato de sódio desidratado e cloreto de tetraetilamônio, um catalisador adequado como, por exemplo, acetato de paládio ou cloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, (II) opcionalmente com diclorometano complexo, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida. Esquema 18
[0216] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é C1-6 alquil substituído com um R5, R5 sendo um flúor, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Iv), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 18 seguinte. Todas as outras variáveis no Esquema 18 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0217] No Esquema 18, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: na presença de um reagente de fluoração adequado como, por exemplo, trifluoreto de dietilaminoenxofre, um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente. Esquema 19
[0218] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é R2b sendo C1-6 alquil substituído com um OH, Y é N, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Iw), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 19 seguinte. No Esquema 19, halo1 é definido como Cl, Br ou I; PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc- (butoxicarbonil) e PG2 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-butil-dimetilsilil. Todas as outras variáveis no Esquema 19 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0219] No Esquema 19, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: na presença de uma base adequada como, por exemplo, diisopropiletilamina, em um solvente adequado como, por exemplo, acetonitrila; 2: na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II), opcionalmente com diclorometano complexo, uma base adequada como, por exemplo, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato em uma temperatura adequada como, por exemplo, 80°C; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 0°C ou temperatura ambiente ou refluxo, em presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico aquoso, com um solvente adequado como, por exemplo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou, alternativamente, na presença de sílica, em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno, em uma temperatura adequada como, por exemplo, 125°C, e um tempo adequado como, por exemplo, 3 horas; 4: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, em presença de um agente de dessililação adequado como, por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamônio, e um solvente adequado como, por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano ou tetrahidrofurano. Esquema 20
[0220] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é R2b sendo C1-6 alquil substituído com um OH, R3 é fenil substituído com -C(=O)-R10 e opcionalmente substituído com outros substituintes de acordo com o escopo da presente invenção, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Ida), (Idb) e (Idc) podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 20 seguinte. No Esquema 20, halo1 é definido como Cl, Br ou I; PG1 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-(butoxicarbonil) e PG2 representa um grupo de proteção adequado como, por exemplo, terc-butil-dimetilsilil. Todas as outras variáveis no Esquema 20 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[0221] No Esquema 20, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 120°C, na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), uma base adequada como, por exemplo, carbonato de césio, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação em micro-ondas; 2: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 60°C, em presença de uma base adequada como, por exemplo, hidróxido de lítio, e um solvente adequado como, por exemplo, uma mistura de tetrahidrofurano e água; 3: em uma temperatura adequada como, por exemplo, temperatura ambiente, em presença de um reagente de acoplamento adequado como, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorfosfato (HATU), uma base adequada como, por exemplo, N,N-diisopropiletilamina, e um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida ou diclorometano. Esquema 21
[0222] Em geral, compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é R2b sendo C1-6 alquil substituído com um OH, Y é CR4, e nos quais todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pelo presente denominados compostos de Fórmula (Ic), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 21 seguinte. Todas as outras variáveis no Esquema 21 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção ou as acima.
[0223] No Esquema 21, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em uma temperatura adequada como, por exemplo, 90°C, na presença de um ácido adequado como, por exemplo, ácido p- toluenossulfônico, e um solvente adequado como, por exemplo, 1,4- dioxano.
[0224] Será observado que, quando existem grupos funcionais apropriados, compostos de várias fórmulas ou quaisquer intermediários usados em sua preparação podem ainda ser derivatizados por um ou mais métodos sintéticos padronizados que empregam reações de condensação, substituição, oxidação, redução ou clivagem. Abordagens de substituição particulares incluem procedimentos convencionais de alquilação, arilação, heteroarilação, acilação, sulfonilação, halogenação, nitração, formilação e acoplamento.
[0225] Os compostos de Fórmula (I) podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de Fórmula (I) contendo um átomo de nitrogênio básico podem ser convertidos nas formas diastereoméricas de sal correspondentes por reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas diastereoméricas de sal são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada, e os enantiômeros são delas liberados por álcali. Uma forma alternativa de separação das formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma coluna quiral de fase estacionária. As referidas formas isoméricas estereoquimicamente puras também podem ser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespe- cificamente.
[0226] Na preparação de compostos da presente invenção, a proteção de funcionalidade remota (por exemplo, amina primária ou secundária) de intermediários pode ser necessária. A necessidade dessa proteção irá variar dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Grupos de proteção de amino (NH-Pg) adequados incluem acetil, trifluoracetil, t- butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (CBz) e 9- fluorenilmetilenooxicarbonil (Fmoc). A necessidade para essa proteção é facilmente determinada por aqueles habilitados na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu uso, veja T.W. Greene e P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a Edição, Wiley, Hoboken, Nova Jersey, 2007.
Farmacologia
[0227] Foi verificado que os compostos da presente invenção inibem quinase indutora de NF-KB (NIK - também conhecida como MAP3K14). Alguns dos compostos da presente invenção podem ser metabolizados até uma forma mais ativa in vivo (pró-fármacos). Portanto, os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêuticas que compreendem esses compostos podem ser úteis para o tratamento ou prevenção de doenças como, por exemplo, câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos, incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes. Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção e as composições farmacêuticas destes podem ser úteis no tratamento de uma malignidade hematológica ou tumor sólido. Em uma modalidade específica, a referida malignidade hematológica é selecionada do grupo que consiste em mieloma múltiplo, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia de célula T, linfoma de tecido linfóide associado à mucosa, linfoma difuso de célula B grande e linfoma de célula do manto. Em uma modalidade particular, linfoma de célula do manto. Em outra modalidade específica da presente invenção, o tumor sólido é selecionado do grupo que consiste em câncer pancreático, câncer de mama, melanoma e câncer de pulmão de célula não pequena.
[0228] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, sem limitação, um carcinoma, por exemplo, um carcinoma da bexiga, mama, cólon (por exemplo, carcinomas cólon-retais como, por exemplo, adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), renal, urotelial, do útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer de pulmão de pequena célula e carcinomas do pulmão de célula não pequena, câncer escamoso do pulmão), do esôfago, cabeça e pescoço, vesícula biliar, ovário, pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), do estômago, câncer gastrintestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores estromais gastrintestinais), do cérvice, do endométrio, tireóide, próstata, ou da pele (por exemplo, carcinoma de célula escamosa ou dermatofibrossarcoma protuberans); câncer da hipófise, um tumor hematopoiético de linhagem linfóide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de célula B (por exemplo, linfoma difuso de célula B grande, linfoma de célula do manto), leucemia/linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de célula pilosa, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mielóide, por exemplo, leucemias, leucemias mielógenas agudas e crônicas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodis- plásica ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tireóide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimal (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo, fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (por exemplo, glioblastoma multiforme) ou schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmento; ceratoa- cantoma; câncer folicular da tireóide; ou sarcoma de Kaposi.
[0229] Exemplos particulares de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem malignidades de célula B, por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, linfoma de célula do manto, linfoma difuso de célula B grande ou leucemia linfocítica crônica, com mutações na via de sinalização não-canônica de NFkB (por exemplo, nos genes de NIK (MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 ou BIRC3).
[0230] Dessa forma, a invenção está relacionada aos compostos de Fórmula (I), aos tautômeros e às formas estereoisoméricas destes, e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos destes, para uso como um medicamento.
[0231] A invenção também está relacionada ao uso de um composto de Fórmula (I), um tautômero ou uma forma estereoisomérica deste, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento.
[0232] A presente invenção também está relacionada a um composto de Fórmula (I), um tautômero ou uma forma estereoisomérica deste, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, para uso no tratamento, prevenção, melhora, controle ou redução do risco de distúrbios associados com disfunção de quinase indutora de NF-KB em um mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é afetado ou facilitado por inibição de quinase indutora de NF-kB.
[0233] Além disso, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de Fórmula (I), um tautômero ou uma forma estereoisomérica deste, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, melhora, controle ou redução do risco de distúrbios associados com disfunção de quinase indutora de NF-kB em um mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é afetado ou facilitado por inibição de quinase indutora de NF-kB.
[0234] A invenção também está relacionada a um composto de Fórmula (I), um tautômero ou uma forma estereoisomérica deste, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, para uso no tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente nesse relatório descritivo.
[0235] A invenção também está relacionada a um composto de Fórmula (I), um tautômero ou uma forma estereoisomérica deste, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, para uso no tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente nesse relatório descritivo.
[0236] A invenção também está relacionada ao uso de um composto de Fórmula (I), um tautômero ou uma forma estereoisomérica deste, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das condições de doença mencionadas anteriormente nesse relatório descritivo.
[0237] Os compostos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos, preferivelmente humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente nesse relatório descritivo.
[0238] Em vista da utilidade dos compostos de Fórmula (I), um tautômero ou uma forma estereoisomérica deste, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, é fornecido um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo humanos, que sofrem de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente nesse relatório descritivo.
[0239] O referido método compreende a administração, ou seja, a administração sistêmica ou tópica, preferivelmente a administração oral, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), um tautômero ou uma forma estereoisomérica deste, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, aos animais de sangue quente, incluindo humanos.
[0240] Portanto, a invenção também está relacionada a um método para o tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente nesse relatório descritivo, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção a um paciente necessitado.
[0241] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção é a quantidade suficiente para ter atividade terapêutica e que essa quantidade varia, inter alias, dependendo do tipo de doença, da concentração do composto na formulação terapêutica, e da condição do paciente. Geralmente, a quantidade de um composto da presente invenção a ser administrada como um agente terapêutico para o tratamento dos distúrbios citados nesse relatório descritivo será determinada caso-a-caso por um médico assistente.
[0242] Aqueles habilitados no tratamento dessas doenças poderiam determinar a quantidade terapêutica diária eficaz a partir dos resultados de testes apresentados a seguir nesse relatório descritivo. Uma quantidade terapêutica diária eficaz seria de cerca de 0,005 mg/kg até 50 mg/kg, em particular, 0,01 mg/kg até 50 mg/kg de peso corporal, mais particularmente de 0,01 mg/kg até 25 mg/kg de peso corporal, preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 15 mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 10 mg/kg, ainda mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 1 mg/kg, principalmente de cerca de 0,05 mg/kg até cerca de 1 mg/kg de peso corporal. Uma quantidade terapêutica diária eficaz particular poderia ser de cerca de 10 mg/kg de peso corporal até 40 mg/kg de peso corporal. Uma quantidade terapêutica diária eficaz particular pode ser 1 mg/kg de peso corporal, 2 mg/kg de peso corporal, 4 mg/kg de peso corporal, ou 8 mg/kg de peso corporal. A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também citado nesse relatório descritivo como o ingrediente ativo, que é necessária para obter um efeito terapêutico pode variar caso-a-caso, por exemplo, com o composto particular, a via de administração, a idade e condição do receptor, e o distúrbio ou doença particular que está sendo tratada. Um método de tratamento pode também incluir a administração do ingrediente ativo em um regime entre uma e quatro ingestões por dia. Nesses métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferivelmente formulados antes da administração. Como descrito nesse relatório descritivo abaixo, formulações farmacêuticas adequadas são preparadas por procedimentos conhecidos com o uso de ingredientes bem conhecidos e facilmente disponíveis.
[0243] A presente invenção também fornece composições para prevenção ou tratamento dos distúrbios citados nesse relatório descritivo. As referidas composições compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), um tautômero ou uma forma estereoisomérica deste, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0244] Embora seja possível que o ingrediente ativo seja administrado isoladamente, é preferível apresenta-lo como uma composição farmacêutica. Consequentemente, a presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a presente invenção, junto com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. O carreador ou diluente deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério aos seus receptores.
[0245] As composições farmacêuticas dessa invenção podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica de farmácia, por exemplo, com o uso de métodos tais como aqueles descritos em Gennaro e cols. “Remington’s Pharmaceutical Sciences” (18a Edição, Mack Publishing Company, 1990, veja especialmente a Parte 8: “Pharmaceutical Preparations and their Manufacture”). Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto particular, em forma de base ou em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo, é combinada em uma mistura íntima com um carreador farmacêuticamente aceitável, que pode assumir uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma de dosagem unitária adequadas, preferivelmente, para administração sistêmica como, por exemplo, administração oral, percutânea ou parenteral; ou administração tópica como, por exemplo, por meio de inalação, um spray nasal, colírios ou por meio de um creme, gel, shampoo ou semelhantes. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos habituais pode ser empregado como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes, no caso de preparações orais líquidas como, por exemplo, suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou carreadores sólidos como, por exemplo, amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, quando então carreadores farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o carreador normalmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o carreador compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis nas quais carreadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes podem ser empregados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o carreador opcionalmente compreende um agente de aumento da penetração e/ou um agente umidificante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em pequenas proporções, cujos aditivos não causam efeitos deletérios significantes na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de várias formas, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on ou como uma pomada.
[0246] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas mencionadas anteriormente em forma de dosagem unitária por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. O termo “forma de dosagem unitária”, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações, se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o carreador farmacêutico necessário. Exemplos dessas formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos ranhurados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e semelhantes, e múltiplos segregados destes.
[0247] Os presentes compostos podem ser usados para administração sistêmica como, por exemplo, administração oral, percutânea ou parenteral; ou administração tópica como, por exemplo, por meio de inalação, um spray nasal, colírios ou por meio de um creme, gel, shampoo ou semelhantes. Os compostos são administrados preferivelmente oralmente. A dosagem exata e a frequência de administração dependem do composto de Fórmula (I) particular usado, da condição que está sendo tratada particular, da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade, peso, sexo, extensão do distúrbio e da condição física geral do paciente particular, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser reduzida ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção.
[0248] Os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A terapia combinada inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto de acordo com a presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, bem como a administração do composto de acordo com a presente invenção e cada agente terapêutico adicional em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto de acordo com a presente invenção e um agente terapêutico podem ser administrados ao paciente juntos em uma composição de dosagem oral única como, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas.
[0249] Portanto, uma modalidade da presente invenção está relacionada a um produto que contém como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como ingrediente ativo adicional um ou mais agentes medicinais, mais particularmente, com um ou mais agentes anticâncer ou adjuvantes, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.
[0250] Consequentemente, para o tratamento das condições mencionadas anteriormente nesse relatório descritivo, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregados em combinação com um ou mais outros agentes medicinais (também citados como agentes terapêuticos), mais particularmente, com outros agentes anticâncer ou adjuvantes em terapia do câncer. Exemplos de agentes anticâncer ou adjuvantes (que apóiam agentes na terapia) incluem, sem limitação: - Compostos de coordenação de platina, por exemplo, cisplatina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina; - Compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, partículas ligadas à proteína de paclitaxel (AbraxaneTM) ou docetaxel; - Inibidores da topoisomerase I como, por exemplo, compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecan, SN-38, topotecan, topotecan HCl; - Inibidores da topoisomerase II como, por exemplo, epipodofilotoxinas ou derivados de podofilotoxina antitumorais, por exemplo, etoposida, fosfato de etoposida ou teniposida; - Alcalóides da vinca antitumorais, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorelbina; - Derivados de nucleosídeo antitumorais, por exemplo, 5- fluoruracil, leucovorin, gemcitabina, gemcitabina HCl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - Agentes alquilantes como, por exemplo, mostarda nitrogenada ou nitrosouréia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, bussulfan, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracil; - Derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxano, doxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina HCl, valrubicina; - Moléculas que visam o receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina; - Derivados de tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A; - Glicocorticóides, por exemplo, prednisona; - Anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo para HER2), rituximab (anticorpo para CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328; - Antagonistas do receptor de estrogênio ou moduladores seletivos do receptor de estrogênio ou inibidores da síntese de estrogênio, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; - Inibidores de aromatase como, por exemplo, exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona e vorozol; - Agentes de diferenciação como, por exemplo, retinóides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo do ácido retinoico (RAMBA), por exemplo, Accutane; - Inibidores da DNA metil transferase, por exemplo, azacitidina ou decitabina; - Antifolatos, por exemplo, pemetrexed dissódico; - Antibióticos, por exemplo, actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; - Antimetabólitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinosida ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; - Agentes indutores de apoptose e agentes antiangiogênicos como, por exemplo, inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico; - Agentes de ligação à tubulina, por exemplo, combrestatina, colchicinas ou nocodazol; - Inibidores de quinase (por exemplo, inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de quinase multialvos), inibidores de mTOR), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus; - Inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib; - Inibidores de histona desacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA), depsipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, quisinostat, tricostatina A, vorinostat; - Inibidores da via de ubiquitina-proteassoma, por exemplo, PS-341, Velcade (MLN-341) ou bortezomib; - Yondelis; - Inibidores da telomerase, por exemplo, telomestatina; - Inibidores da metaloproteinase da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat; - Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileukin diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b; - Inibidores de MAPK; - Retinóides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína; - Trióxido arsênico; - Asparaginase; - Esteróides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona; - Agonistas ou antagonistas do hormônio de liberação de gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida; - Talidomida, lenalidomida; - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase; - Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-199; - Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040; - Análogos do fator estimulante de colônia, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou análogos desta (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledronato, ácido zoledrônico; fentanil; bisfosfonato; palifermina; - Um inibidor do citocromo esteroidal P450 17-alfa- hidroxilase-17,20-liase (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.
[0251] Os (um ou mais) outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em qualquer ordem. No último caso, os dois ou mais compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e de uma forma que sejam suficientes para assegurar que um efeito vantajoso ou sinérgico será obtido. Será observado que o método preferido e a ordem de administração e as respectivas quantidades e regimes de dosagem para cada componente da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e do composto da presente invenção que está sendo administrado, de sua via de administração, do tumor particular que está sendo tratado e do hospedeiro particular que está sendo tratado. O método ótimo e a ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem podem ser facilmente determinados por aqueles habilitados na técnica com o uso de métodos convencionais e à luz das informações apresentadas nesse relatório descritivo.
[0252] A proporção de peso do composto de acordo com a presente invenção e dos (um ou mais) outros agentes anticâncer quando dados como uma combinação pode ser determinada por aqueles habilitados na técnica. A referida proporção e a dosagem e frequência de administração exatas dependem do composto de acordo com a invenção e do outro(s) agente(s) anticâncer particulares usados, da condição que está sendo tratada particular, da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente particular, do modo de administração, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser reduzida ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. Uma particular proporção de peso para o presente composto de Fórmula (I) e do outro agente anticâncer pode variar de 1/10 até 10/1, mais particularmente de 1/5 até 5/1, ainda mais particularmente de 1/3 até 3/1.
[0253] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatina, em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e, para carboplatina, em cerca de 300 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[0254] O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel, em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e, para docetaxel, em cerca de 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[0255] O composto de camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecan, em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e, para topotecan, em cerca de 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[0256] O derivado de podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposida, em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e, para teniposida, em cerca de 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[0257] O alcalóide da vinca antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente para vinblastina, em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2 e, para vinorelbina, em uma dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[0258] O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2.500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 700 a 1.500 mg/m2, particularmente para 5-FU, em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina, em uma dosagem de cerca de 800 a 1.200 mg/m2 e, para capecitabina, em cerca de 1.000 a 2.500 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[0259] Os agentes alquilantes como, por exemplo, mostarda nitrogenada ou nitrosouréia, são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida, em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambucil, em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina, em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2 e, para lomustina, em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[0260] O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2 e, para idarrubicina, em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[0261] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente, dependendo do agente particular e da condição que está sendo tratada. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferivelmente 10 a 20 mg duas vezes ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico. Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez ao dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20-100 mg uma vez ao dia. Raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia. Exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez ao dia.
[0262] Anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. Trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[0263] Essas dosagens podem ser administradas por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por ciclo de tratamento, que pode ser repetido, por exemplo, a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
[0264] Os exemplos seguintes ilustram ainda mais a presente invenção.
Exemplos
[0265] Vários métodos para a preparação dos compostos dessa invenção são ilustrados nos exemplos seguintes. A menos que observado de forma diferente, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional.
[0266] Daqui por diante, os termos: “ACN” significa acetonitrila, “AcOH” significa ácido acético, “AcCl” significa cloreto de acetila, “Ar” significa argônio, “BINAP” significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, “BOC” ou “Boc” significa terc-butiloxicarbonil, “BOC2O” significa dicarbonato de di-terc-butila, “Celite®” significa terra diatomácea, “DCM” significa diclorometano, “DIEA” ou “DIPEA” significa diisopropiletilamina, “DiPE” significa éter diisopropílico, “h” significa horas(s), “min” significa minuto(s), “DMAP” significa dimetilaminopiridina, “DMF” significa dimetilformamida, “Et2O” significa éter dietílico, “EtOAc” ou “AcOEt” significa acetato de etila, “HPLC” significa cromatografia líquida de alto desempenho, “IPrNH2” significa isopropilamina, “iPrOH” significa álcool isopropílico, “KHMDS” significa bis(trimetilsilil)amida de potássio, “HATU” significa 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io 3-óxido hexafluorfosfato, “LC/MS” significa cromatografia líquida/espectrometria de massa, “LiHMDS” significa bis(trimetilsilil)amida de lítio, “Me” significa metil, “Me-THF” significa 2-metil-tetrahidrofurano, “MeOH” significa metanol, “NBS” significa N-bromossuccinimida, “NCS” significa N- clorosuccinimida, “RMN” significa ressonância magnética nuclear, “Pd/C 10%” significa carga de 10% de paládio sobre carbono, “Pd(OAc)2” significa acetato de paládio (II), “Pd(PPh3)2Cl2” significa cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II), “Pd(PPh3)4” significa tetrakis(trifenilfosfino)paládio (0), “Pd(dppf)Cl2” ou “PdCl2dppf” significa [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(H), “Pd(t-Bu3P)2” significa bis(tri-terc-butil-fosfino) paládio (0), “rt” significa temperatura ambiente, “SFC” significa cromatografia de fluido supercrítico, “ee” significa excesso enantiomérico, “TBAF” significa fluoreto de tetrabutilamônio, “tBDMS’, “TBDMS” ou “SMDBT” significa terc-butildimetilsilil, “TEA” ou “Et3N” significa trietilamina, “TFA” significa ácido trifluoracético, “THF” significa tetrahidrofurano, “CV” significa volumes de coluna, “Quant.” significa quantitativo, “o/n” significa de um dia para o outro, “@” significa em, “eq.” ou “equiv.” significa equivalente(s), “kPa” significa quilopascal (pressão), “M.P.”, “MP” ou “m.p.” significa ponto de fusão, “OR” significa rotação óptica, “DSC” significa calorimetria de varredura diferencial.
[0267] Quando um estereocentro é indicado com “RS”, isso significa que uma mistura racêmica foi obtida. Compostos como o composto 39 e o composto 124 que possuem dois estereocentros indicados com “RS” foram obtidos como uma mistura de diastereômeros.
[0268] É bem conhecido por aqueles habilitados na técnica que grupos de proteção como, por exemplo, TBDMS, podem ser rotineiramente removidos com TBAF em diversos solventes como, por exemplo, THF. Similarmente, as condições para remoção de grupos de proteção BOC são bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica, comumente incluindo, por exemplo, TFA em um solvente como, por exemplo, DCM, ou HCl em um solvente como, por exemplo, dioxano.
[0269] Aqueles habilitados na técnica perceberão que, em alguns casos nos quais uma camada orgânica foi obtida ao final de um protocolo experimental, foi necessário secar a camada orgânica com um agente de secagem típico como, por exemplo, MgSO4, ou por destilação azeotrópica, e para evaporar o solvente antes de usar o produto como um material de partida na etapa de reação seguinte. A. Preparação dos intermediários Exemplo A1 Preparação do intermediário 1:
[0270] A uma solução de 2,4-dibromo-6-cianoanilina (200,00 g, 724,82 mmol) e DMAP (17,71 g, 144,96 mmol) em DCM (3 litros), Boc2O (474,58 g, 2,17 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 45°C por 4 h. A mistura bruta foi sucessivamente lavada com NaHCO3 saturado (2 x 1 litro) e salmoura (2 x 1 litro), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar 323 g de intermediário 1 (56% de rendimento, sólido amarelo, 86% de pureza, avaliada por LC/MS). O produto foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. Preparação do intermediário 2:
[0271] Uma mistura de intermediário 1 (620,00 g, 1,30 mol) e K2CO3 (539,02 g, 3,90 mol) em MeOH (6 litros) foi agitada a 65°C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada até 25°C, filtrada e concentrada sob vácuo. A seguir, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (4 litros) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (2 litros), seca sobre MgSO4, e filtrada. O filtrado foi evaporado sob vácuo até 1/8 do solvente, filtrado para coletar o sólido e seco sob pressão reduzida para gerar 300 g de intermediário 2 (60% de rendimento, sólido amarelo). O produto foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. Preparação do intermediário 3:
[0272] Intermediário 2 (100,00 g, 265,93 mmol), 2-(((terc-butil- dimetil-silanil)óxi)metil)prop-2-en-1-ol (80,72 g, 398,90 mmol) e tributilfosfano (107,61 g, 531,86 mmol) foram dissolvidos em THF (2 litros) e resfriados até 0°C. Uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)- dipiperidina (147,61 g, 585,05 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada gota a gota sob N2 e agitada a 0°C por 1 h, e depois a 25°C por 12 h. A mistura resultante foi triturada com éter de petróleo (3 litros), filtrada e concentrada sob vácuo. A seguir, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (6 litros), lavado sucessivamente com água (2 x 2 litros) e salmoura (2 x 2 litros), seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob vácuo. Três reações (cada uma 100 g) foram realizadas em paralelo. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, fase móvel: éter de petróleo/EtOAc, 10:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 350 g de intermediário 3 (78% de rendimento, óleo amarelo). Preparação do intermediário 3a:
[0273] Trietilamina (196,3 ml; 1,408 mol) foi adicionada a uma solução de 2-(((terc-butil-dimetil-silanil)óxi) metil)prop-2-en-1-ol (114 g, 563,3 mmol) em DCM (1 litro) a 0°C. Cloreto de metanossulfonila (56,0 ml; 704,2 mmol) foi adicionado lentamente à mistura e essa mistura foi agitada por 2 h a 0°C. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml) e extraída com DCM (500 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila de 0/100 a 5/1) para gerar 50 g (32%; óleo amarelo claro) de intermediário 3a. Preparação alternativa de intermediário 3a:
[0274] Uma solução de 1,3-Hidróxi-2-metilenopropano (100 g) em THF seco (200 ml) foi adicionada gota a gota a 0°C a uma suspensão de hidreto de sódio (0,95 equivalente) em THF seco (600 ml). Após 30 min, uma solução de cloreto de terc-butildimetilsilila (0,95 equivalente) em THF seco (200 ml) foi adicionada gota a gota à mistura. Após aproximadamente 18 horas a 0-5°C, a reação estava completa por GC e água (500 ml) foi adicionada lentamente mantendo a temperatura entre 0-5°C. Após separação de fases, a camada aquosa foi extraída de volta com acetato de etila (500 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 ml). A fase orgânica foi concentrada até um resíduo, que foi seco de forma azeotrópica por co-evaporação com THF gerando 252,7 g do diol monoTBDMS-protegido bruto. Uma porção do diol monoTBDMS-protegido bruto (152,4 g) foi dissolvida em diclorometano seco (610 ml) e trietilamina (1,4 equivalente) foi adicionada. A mistura foi então agitada a 0°C por 30 min e anidrido metanossulfônico (1,2 equivalente) foi adicionado como uma solução em diclorometano (950 ml) e a mistura foi agitada por 1 h entre -5 e 5°C. Uma alíquota adicional de anidrido metanossulfônico (0,1 equivalente) e trietilamina (0,2 equivalente) foi adicionada e, após mais 1 hora, água (500 ml) foi adicionada. Após separação de fases, a camada orgânica foi lavada duas vezes com água (500 ml) e concentrada até um resíduo, que foi diluído novamente com THF e parcialmente concentrado para obter uma solução de intermediário 3a (311,1 g, 57% do peso de intermediário 3a na solução). Preparação alternativa de intermediário 3:
[0275] Intermediário 2 (140 g; 372,3 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1,3 litro). Intermediário 3a (104,4 g; 372,3 mmol), carbonato de potássio (128,6 g; 930,7 mmol) e iodeto de sódio (5,58 g; 37,2 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 80°C por 12 h, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (1 litro) e extraído com acetato de etila (1 litro x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1 litro), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar um produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 40/1) para gerar 180 g (86%; óleo transparente) de intermediário 3. Preparação do intermediário 4 e intermediário 4’:
[0276] Uma suspensão de intermediário 3 (120,00 g, 214,14 mmol), acetato de sódio (45,67 g, 556,76 mmol), formato de sódio (37,86 g, 556,76 mmol), Pd(OAc)2 (4,81 g, 21,41 mmol) e cloreto de tetraetilamônio (44,35 g, 267,67 mmol) em DMF (1,26 litros) foi desgaseificada sob vácuo, purgada com Ar três vezes, e agitada a 85°C por 2 h. A mistura resultante foi filtrada através de um bloco de Celite® e o sólido foi lavado com DCM (2 litros). O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (4 litros), lavado sucessivamente com água (2 x 2 litros) e salmoura (2 x 2 litros), seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob vácuo. A seguir, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, fase móvel: éter de petróleo/EtOAc, 15:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar uma mistura de intermediários 5 e 5’. Três reações (cada uma em 100-120 g de intermediário 3) foram realizadas em paralelo, o que gerou no total 160 g de uma mistura de intermediários 4 e 4’ contendo 38% de intermediário 4 (avaliado por LC/MS). Preparação alternativa de intermediário 4:
[0277] A uma mistura de intermediários 4 e 4’ em CH3CN (1,60 litros), 1-bromopirrolidina-2,5-diona (212,20 g, 1,19 mol) foi adicionada e agitada a 40°C por 16 h. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (2 litros), lavado sucessivamente com NaHCO3 (2 x 1 litro) e salmoura (2 x 1 litro), seco sobre MgSO4 e filtrado. O filtrado foi evaporado sob vácuo e purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, fase móvel: éter de petróleo/EtOAc, 50:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 110,00 g de intermediário 4 (56% de rendimento, óleo amarelo, 97% de pureza, avaliada por LC/MS). Preparação alternativa A de intermediário 4’:
[0278] A uma solução de intermediário 3 (295,00 g, 473,70 mmol), acetato de sódio (101,05 g, 1,23 mol), diidrato de formato de sódio (128,15 g, 1,23 mol) e complexo de cloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, (II) com diclorometano (19,34 g, 23,70 mmol) em DMF (2 litros), cloreto de tetra-N-butilamônio (164,60 g, 592,20 mmol) foi adicionado sob N2 em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 60°C, e depois filtrada através de um bloco de Celite® e o sólido foi lavado com DCM (400 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (4 litros) e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (2 litros) e salmoura (2 litros), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto como um óleo preto. Esse resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, fase móvel: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 155 g de intermediário 4’ (70% de rendimento, óleo amarelo). Preparação alternativa B de intermediário 4’:
[0279] Intermediário 550 (50,0 g) foi dissolvido em DMF (250 ml). Desidrato de formato de sódio (2,6 equivalentes), acetato de sódio (2,6 equivalentes), cloreto de tetraetilamônio (1,25 equivalente) e acetato de paládio (0,05 equivalente) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio (3 vezes) e foi então aquecida a 45-50°C até conversão completa (tipicamente 24 horas monitorado por HPLC). Água (350 ml) foi então adicionada, seguida por heptano (350 ml). A mistura foi filtrada e, após separação de fases, a camada aquosa foi extraída com heptano (350 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (250 ml) e depois filtradas em um bloco de diatomita (25 g; terra diatomácea). O filtrado foi concentrado até 100150 ml, resfriado até -10 a -5°C por 2 horas e filtrado para gerar 37,6 g de intermediário 4’. Uma quantidade adicional de intermediário 4’ podia ser recuperada por filtração dos licores—mãe em um bloco de sílica gel para remover impurezas, e subsequentemente cool resfriamento do filtrado até -10°C para retirar por cristalização uma quantidade adicional de intermediário 4’. Preparação do intermediário 4’R Intermediário 4’R
[0280] Intermediário 4’R foi obtido a partir de uma separação por cromatografia quiral de intermediário 4’ (coluna CHIRALPAK IC 5 cm x 25 cm; fase móvel: hexano/EtOH:80/20; Taxa de fluxo: 60,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 35°C). Preparação do intermediário 4R e intermediário 4S:
[0281] Intermediário 4 (500 g) foi purificado por meio de separação Quiral de Fase Normal (Fase estacionária: Daicel Chiralpak IC 2000 gramas 10 microhm, fase móvel: heptano/EtOH, Isocrática heptano 80%, EtOH 20%). As frações contendo os produtos foram misturadas e concentradas para gerar 266 g de intermediário 4R (53% de rendimento, ee > 98 %) e 225 g de intermediário 4S (45% de rendimento, ee > 98 %).
[0282] Alternativamente, intermediário 4 (10 g) foi purificado por SFC quiral (Fase estacionária: CHIRALPAK IC 5 μm 250 x 30 mm, fase móvel: CO2 85%, iPrOH 15%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 4,3 g de intermediário 4R (43% de rendimento, ee = 100%) e 4,5 g de intermediário 4S (45% de rendimento, ee = 100%). Preparação alternativa de intermediário 4R:
[0283] A uma solução de intermediário 4’R (10,0 g) em ACN (100 ml) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,75 equivalente) foi adicionada e a mistura foi agitada a 20°C por 24-28 horas, monitorando a conversão por HPLC. Após conversão completa, NaHCO3 5% aquoso foi adicionado (250 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Tolueno (250 ml) foi então adicionado e, após 30 min de agitação em temperatura ambiente, foi permitido que a mistura se depositasse e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (100 ml) e usada diretamente na etapa seguinte (conversão 99,6%). Exemplo A2 Preparação do intermediário 5:
[0284] A uma solução de intermediário 4 (127,00 g, 234,70 mmol) em 1,4-dioxano (1,2 litro), bis(pinacolato)diboro (74,50 g, 293,40 mmol) e acetato de potássio (69,11 g, 704,24 mmol) foram adicionados. A seguir, cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, (II) (8,59 g, 11,74 mmol) foi adicionado e agitado por 4 h a 85°C sob atmosfera de N2. A mistura foi resfriada, dividida entre EtOAc (2 litros) e água (500 ml) e filtrada através de um bloco de Celite®. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (300 ml), salmoura (300 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de DCM/EtOAc (90:10, 600 ml), filtrado através de um plugue de sílica gel instantânea, lavado com DCM/EtOAc (90:10, 3 litros). O filtrado foi evaporado para gerar 125 g de intermediário bruto 5 (óleo marrom), que foi usado diretamente na etapa seguinte. Preparação do intermediário 5R:
[0285] A uma solução de intermediário 4R (20,00 g, 41,50 mmol) em 1,4-dioxano (200 ml), bis(pinacolato)diboro (13,20 g, 51,90 mmol) e acetato de potássio (12,20 g, 124,60 mmol) foram adicionados. A seguir, complexo de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, (II) com diclorometano (1,70 g, 2,08 mmol) foi adicionado e agitado por 4 h a 85°C sob N2. A mistura foi resfriada, dividida entre EtOAc (200 ml) e água (100 ml), e filtrada através de um bloco de Celite®. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de DCM/EtOAc (90:10, 200 ml), filtrado através de um plugue de sílica gel instantânea e lavado com uma mistura de DCM/EtOAc (90:10, 1 litro). O filtrado foi evaporado para gerar 25 g de intermediário bruto 5R (óleo marrom), que foi usado diretamente na etapa seguinte. Preparação do intermediário 6:
[0286] Uma solução de intermediário 5 (160,00 g, 302,70 mmol) em 1,4-dioxano (1,2 litro) foi tratada com uma solução de NaHCO3 (76,30 g, 908,10 mmol) em água (400 ml). A seguir, 2,4-dicloropirimidina (67,64 g, 545,06 mmol) e Pd(PPh3)4 (17,50 g, 15,13 mmol) foram adicionados sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80°C sob N2.A mistura foi resfriada, dividida entre EtOAc (2 litros) e água (800 ml), e a mistura foi filtrada através de um bloco de Celite®. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (800 ml) e salmoura (500 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna em sílica gel (SiO2, fase móvel: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 100 g de intermediário 6 (71% de rendimento em 2 etapas, sólido amarelo). Preparação do intermediário 6R e intermediário 6S:
[0287] Intermediário 6 (52,00 g) foi purificado por SFC quiral (fase estacionária: CHIRALPAK IC 5 μm 250 x 30 mm, fase móvel: CO2 60%, MeOH 40%). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 25 g de intermediário 6R contendo pequenas impurezas (48% de rendimento) e 25,1 g de intermediário 6S (48% de rendimento).
[0288] Várias bateladas combinadas de Intermediário 6R (50,10 g no total) foram ainda purificadas por SFC quiral (fase estacionária: CHIRALPAK IA 5 μm 250 x 20 mm, fase móvel: CO2 87,5%, MeOH 12,5%). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 49,10 g de intermediário 6R. Preparação alternativa de intermediário 6R:
[0289] Uma solução de intermediário 5R (25,00 g, 41,90 mmol) em 1,4-dioxano (1,2 litro) foi tratada com uma solução de NaHCO3 (10,50 g, 125,72 mmol) em água (80 ml). A seguir, 2,4-dicloropirimidina (9,36 g, 62,86 mmol) e Pd(PPh3)4 (2,42 g, 2,09 mmol) foram adicionados sob N2. A mistura de reação foi agitada a 80°C sob N2. A mistura foi resfriada, dividida entre EtOAc (300 ml) e água (100 ml), e filtrada através de um bloco de Celite®. A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi combinado com 3 outras bateladas vindas de reações realizadas em 25 g de intermediário 5R. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna em sílica gel (SiO2, fase móvel: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 63 g de intermediário 6R (70% de rendimento ao longo de 2 etapas, sólido amarelo). Preparação alternativa de intermediário 6R:
[0290] A uma solução de intermediário 4R (50,0 g) em tolueno (400 ml) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (1,3 equivalente), acetato de potássio (3,0 equivalentes) e Pd(dppf)Cl2 (0,05 equivalente). A mistura foi desgaseificada 3 vezes com nitrogênio e aquecida até 90°C por 12-14 horas. Subsequentemente, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada em um bloco de Celite, que foi lavado com tolueno (150 ml). O filtrado foi lavado com água (250 ml) e foi então filtrado em um bloco de sílica (10 g) para gerar uma solução em tolueno contendo 49 g de intermediário 5R. A essa solução foram adicionados 2,4-dicloropirimidina (1,5 equivalente), NaHCO3 (3,0 equivalente), água (25 ml) e Pd(PPh3)4 (0,05 equivalente). Após desgaseificação três vezes com nitrogênio, a mistura foi agitada a 90°C monitorando a conversão por HPLC. Após conversão completa (24-48 horas), a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada em um bloco de Celite e lavada com água (250 ml). À camada orgânica foi adicionada resina de retirada de tiol sílica (10 g) e a mistura foi agitada a 90°C por 3 horas, e depois resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O solvente foi trocado completamente por isopropanol por destilação repetida até que cerca de 100 ml de solução de isopropanol permanecesse. A solução foi aquecida até 50°C e 250 ml de metanol foram adicionados. Após agitação a 50°C por 4 horas, a mistura foi resfriada até 0°C em 4 h, mantida na mesma temperatura por 16 horas e finalmente filtrada para obter 26 g de intermediário 6R. Preparação do intermediário 6a:
[0291] A uma solução de intermediário 5 (3,89 g, 4,92 mmol), 5-fluor- 2,4-dicloropirimidina (1,07 g, 6,40 mmol) e Cs2CO3 (4,81 g, 14,80 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml) e água destilada (2,5 ml), Pd(PPh3)4 (0,28 g, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida de um dia para o outro a 95°C. A mistura foi derramada em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (240 g, 15-40 μm, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 1:0 a 0:1). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 1,92 g de intermediário 6a (73% de rendimento).
[0292] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um início análogo a partir dos respectivos materiais de partida. Exemplo A3 Preparação do intermediário 7R:
[0293] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos, SiO2 (3570 μm) (200 g) foi adicionado a uma solução de intermediário 6R (45,00 g, 87,36 mmol) em tolueno (640 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluída (temperatura do banho de 125°C) por 6 h sob agitação mecânica. A seguir, SiO2 (35-70 μm) foi retirado por filtração, lavado sucessivamente com THF e EtOAc, e o filtrado foi evaporado até a secura para gerar 37,2 g de intermediário bruto 7R, que foi usado diretamente nas etapas seguintes. Preparação do intermediário 392:
[0294] Intermediário 392 foi preparado por utilização de um protocolo de reação análogo ao procedimento descrito acima para obter o intermediário 7R, mas partindo do intermediário 391 (310 mg; 98%). Preparação alternativa de intermediário 7R:
[0295] TFA (135 ml, 1,76 mol) foi adicionado gota a gota a -10°C (ao longo de 50 min) a uma solução de intermediário 6R (20,00 g, 38,82 mmol) em DCM (550 ml). A mistura de reação foi agitada abaixo de 0°C por mais 15 min, e depois derramada em uma mistura de gelo picado e uma solução aquosa saturada de K2CO3. Após extração com DCM (duas vezes), as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa de K2CO3, secas sobre MgSO4 e evaporadas até a secura. O resíduo (17,40 g) foi purificado por cromatografia em sílica gel (SiOH irregular, 80 g, fase móvel: NH4OH/MeOH/DCM, gradiente de NH4OH 0%, MeOH 0%, DCM 100% até NH4OH 0,2%, MeOH 2%, DCM 98%). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 12,1 g de intermediário 7R (75% de rendimento). Preparação do intermediário 7:
[0296] A uma solução de intermediário 6 (1,50 g, 2,91 mmol) em DCM (30 ml), TFA (7 ml, 91,50 mmol) foi adicionado a 0-5°C e agitada a 0-5°C por 1 h, e depois em temperatura ambiente por 1 h. O produto bruto foi derramado em uma mistura de gelo picado e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. Após extração com DCM (duas vezes), as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com a saturado solução de NaHCO3, secas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 μm, fase móvel: NH4OH/MeOH/DCM, gradiente de NH4OH 0%, MeOH 0%, DCM 100% até NH4OH 0,1%, MeOH 2%, DCM 98%). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 524 mg de intermediário 7 (65% de rendimento). Exemplo A4 Preparação do intermediário 150:
[0297] Uma solução de intermediário 6 (500,00 mg, 0,97 mmol) em THF (5,71 ml, 70,21 mmol) foi tratada com TBAF (1 M em THF) (1,16 ml, 1,16 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi derramada em EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com água e depois salmoura, secas sobre MgSO4 e evaporadas in vacuo. O resíduo (483 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 μm, 40 g, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, gradiente de DCM 100% até DCM 98%, MeOH 2%, NH4OH 0,2%). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar 358 mg de intermediário 150 (92% de rendimento). Exemplo A5 Preparação do intermediário 271:
[0298] Uma solução de intermediário 2 (10,00 g, 26,59 mmol) e 2- metil-2-propen-1-ol (4,50 ml, 53,69 mmol) em Me-THF (200 ml) foi resfriada com banho de EtOH/gelo sob N2 até uma temperatura interna de -5°C. Tri-n-butilfosfino (13,30 ml, 53,19 mmol) foi adicionado. A seguir, uma solução de 1,1’-(azodicarbonil)piperidina (14,80 g, 58,62 mmol) em Me-THF (120 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 25 min. A solução foi agitada por mais 5 min nessa temperatura, e depois o banho de resfriamento foi removido e a solução agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (20 g) foi recolhido com heptano e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado até 20 ml e purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 80 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 88:12). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 10,80 g de intermediário 271 (94% de rendimento). Preparação do intermediário 272 e intermediário 272’:
[0299] Uma mistura de intermediário 271 (10,80 g, 25,11 mmol), acetato de sódio (5,35 g, 65,28 mmol), formato de sódio (4,44 g, 65,28 mmol) e cloreto de tetraetilamônio (5,20 g, 31,38 mmol) em DMF (100 ml) foi desgaseificada por sonificação por 10 min sob uma corrente de Ar. Pd(OAc)2 (563,00 mg, 2,51 mmol) foi adicionado e a suspensão laranja resultante foi então agitada a 85°C (temperatura de bloqueio) por 4 h. O resíduo foi diluído com EtOAc e água, e depois filtrado através de um plugue de Celite®. A camada orgânica foi decantada, lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (8,3 g, mistura de intermediários 272 e 272’) foi dissolvido em CH3CN (230 ml) e NBS (4,47 g, 25,11 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 55°C (temperatura de bloqueio) por 18 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi recolhido com heptano/DCM. O precipitado foi retirado por filtração (1 g de derivado) e o filtrado (10 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 120 g, injeção em DCM, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 80:20). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 4 g de intermediário 272 (45% de rendimento). Preparação do intermediário 273:
[0300] [1,1‘-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (243,00 mg, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 272 (2,09 g, 5,95 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,90 g, 7,44 mmol) e acetato de potássio (1,75 g, 17,85 mmol) em 1,4-dioxano (45 ml) e a mistura de reação foi aquecida por 18 h a 85°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de um bloco de Celite®. O filtrado foi lavado com água, e a camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por DiPE e o precipitado foi filtrado e seco para gerar 1,85 g de intermediário 273 (78% de rendimento). Preparação do intermediário 274:
[0301] Uma suspensão desgaseificada de intermediário 273 (1,12 g, 2,81 mmol), 2,4-dicloropiridina (502,00 mg, 3,37 mmol), Pd(PPh3)4 (162,00 mg, 0,14 mmol) e uma solução de Na2CO3 2 M (4,20 ml, 8,14 mmol) em 1,4-dioxano (24 ml) foi aquecida até 85°C por 18 h. A mistura de reação foi dividida entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (2 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 70:30 a 50:50). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 933 mg de intermediário 274 (86% de rendimento, 85% de pureza com base em LC/MS). Preparação do intermediário 361:
[0302] TFA (6 ml) foi adicionado gota a gota a 5°C a uma solução de intermediário 274 (3,00 g, 7,79 mmol) em DCM (60 ml) e a mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e derramada sobre uma mistura de gelo e K2CO3 aquoso 10%. O material insolúvel foi filtrado, lavado com água e depois Et2O e seco, para gerar 1,93 g de intermediário 361 (87% de rendimento). M.P. = 207°C (K). Exemplo A6 Preparação do intermediário 8R:
[0303] Método A: Em um vaso lacrado, uma solução de intermediário 7R (14,75 g, 35,54 mmol) em 1,4-dioxano (285 ml) foi purgada com N2. 3-Amino-4-metilbenzonitrila (7 g, 53,312 mmol) e Cs2CO3 (23,16 g, 71.083 mmol) foram adicionados sucessivamente e a suspensão foi desgaseificada após cada adição. A seguir, Pd(OAc)2 (798,00 mg, 3,55 mmol) e BINAP (2,21 g, 3,55 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 120°C (banho pré-aquecido) por 3 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, derramada sobre água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada sobre um bloco de Celite® e concentrada a vácuo. O resíduo (30 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 400 g, fase móvel: DCM/EtOAc, gradiente de 100:0 a 85:15 (12 x 200 ml)). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 14,3 g de intermediário 8R (79% de rendimento contaminado por 7% de 3-amino- 4-metilbenzonitrila como avaliado por 1H-RMN). Esse sólido foi suspenso em Et2O/CH3CN e a mistura foi sonificada em temperatura ambiente por 15 min. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e seco para gerar 8,6 g de intermediário 8R (47% de rendimento). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 80 g, fase móvel: DCM/EtOAc, gradiente de 100:0 a 90:10). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O sólido resultante foi suspenso em Et2O/CH3CN e a mistura foi sonificada em temperatura ambiente por 15 min. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e seco para gerar mais 2,6 g de intermediário 8R (14% de rendimento). O rendimento global dessa reação foi de 62% (11,2 g). Método B:
[0304] SÍO2 35-70 μm (25 g) foi adicionado a uma solução de intermediário 9R (6,10 g, 10,00 mmol) em tolueno (75 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluída (temperatura do banho de 125°C) por 6 h sob agitação vigorosa. A seguir, SiO2 35-70 μm foi retirado por filtração, lavado sucessivamente com THF e EtOAc e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi recolhido com Et2O e o precipitado foi filtrado e seco para gerar 4,34 g de intermediário 8R (85% de rendimento).
[0305] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo ao descrito no Método A partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes do método inicial estão indicados na coluna “Método”. Preparação do intermediário 423:
[0306] Uma mistura de intermediário 422 (8,68 g, 47,6 mmol), intermediário 7R (13,18 g, 31,8 mmol) e Cs2CO3 (20,7 g, 63,5 mmol) em 1,4-dioxano (260 ml) foi purgada com N2. Pd(OAc)2 (713 mg, 3,18 mmol) e BINAP (1,98 g, 3,18 mmol) foram então adicionados. O frasco de fundo redondo foi lacrado e a mistura de reação foi purgada com N2 e foi agitada a 120°C por 3 horas. A mistura resultante foi derramada sobre água e DCM. A seguir, filtrada sobre Celite®, decantada e a camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo (22,5 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiOH irregular, 40 μm, 120 g, fase móvel: heptano/EtOAc/MeOH: 60/35/5). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar 10,66 g (60%) de intermediário 423 como uma espuma laranja pálida. Preparação do intermediário 430 e intermediário 431
[0307] Em um tubo lacrado, uma mistura de intermediário 7R (936 mg; 2,25 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml) foi purgada com N2. Uma mistura de intermediários 428 e 429 (758 mg; 3,38 mmol) e carbonato de césio (1,47 g; 4,51 mmol) foram adicionados sucessivamente e a suspensão foi desgaseificada após cada adição. A seguir, Pd(OAc)2 (51 mg; 0,226 mmol) e BINAP (140 mg; 0,226 mmol) foram adicionados. O frasco foi lacrado, a mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 120°C (banho pré-aquecido) por 4 horas.
[0308] A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, derramada sobre água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada sobre Celite® e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 80 g; fase móvel: gradiente de EtOAc 20%, heptano 80% até EtOAc 40%, heptano 60%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 451 mg (33%) de intermediário 430 (33%) e 530 mg (39%) de intermediário 431. Preparação do intermediário 618:
[0309] Em um vaso lacrado, uma mistura de intermediário 7R (184 mg; 0,443 mmol) em dioxano (11 ml) foi purgada com N2. Intermediário 616 (156 mg; 0,663 mmol) e carbonato de césio (289 mg; 0,886 mmol) foram adicionados sucessivamente e a suspensão foi desgaseificada após cada adição. A seguir, Pd(OAc)2 (10 mg; 0,044 mmol) e BINAP (27 mg; 0,044 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 120°C (banho pré-aquecido) por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, derramada sobre água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com água e depois salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 50 g; fase móvel: gradiente MeOH 0%, DCM 100% até MeOH 5%, DCM 95%). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 234 mg (86% de rendimento, 87% de pureza, avaliada por LCMS) de intermediário 618.
[0310] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo ao descrito no Método B partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes em relação ao método de referência estão indicados na coluna “Método”. Exemplo A7 Preparação do intermediário 9R: Método C:
[0311] Em um vaso lacrado, uma mistura de 6R (5,15 g, 10,00 mmol) em 1,4-dioxano (80 ml) foi purgada com N2. 3-Amino-4- metilbenzonitrila (2,00 g, 15,00 mmol) e Cs2CO3 (6,51 g, 20,00 mmol) foram adicionados sucessivamente e a suspensão foi desgaseificada após cada adição. A seguir, Pd(OAc)2 (224,45 mg, 1,00 mmol) e BINAP (622,53 mg, 1,00 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 120°C (banho pré-aquecido) por 3 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, derramada sobre água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada sobre um bloco de Celite® e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 120 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 85:15 a 70:30). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 4,17 g de intermediário 9R (68% de rendimento). Método D:
[0312] NaH (60% de dispersão em óleo mineral) (0,90 g, 22,49 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de N-(5-ciano- 2-metilfenil)-formamida (2,40 g, 15,00 mmol) em DMF (100 ml) sob uma atmosfera de N2 em temperatura ambiente e agitada por 30 min. A seguir, intermediário 6R (5,15 g, 1,00 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. O produto bruto resultante foi derramado em água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada sucessivamente com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura para gerar 7,8 g de intermediário bruto 9R, que foi usado sem nenhuma purificação adicional na etapa seguinte.
[0313] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo ao descrito no Método C partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes em relação ao método de referência estão indicados na coluna “Método”. Exemplo A8 Preparação do intermediário 154:
[0314] Uma mistura de intermediário 150 (300,00 mg, 0,75 mmol), intermediário 153 (198,67 mg, 0,82 mmol) e Cs2CO3 (609,59 mg, 1,87 mmol) em 1,4-dioxano (12,77 ml) foi purgada com N2. Uma quantidade catalítica de Pd(OAc)2 (13,44 mg, 59,87 μmol) e BINAP (37,28 mg, 59,87 μmol) foram então adicionados no tubo lacrado. A mistura de reação foi purgada com N2 e foi agitada a 120°C usando micro-ondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência de saída que varia de 0 a 400 W por 30 min. A mistura resultante foi derramada sobre água e DCM. A seguir, foi filtrada sobre Celite®, decantada e a camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo (948 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 μm, 40 g, fase móvel: heptano/EtOAc/MeOH/NH4OH, gradiente de heptano 50%, EtOAc 50% até heptano 40%, MeOH 10%, EtOAc 50%, NH4OH 1%). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar 300 mg de intermediário 154 (66% de rendimento).
[0315] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 154 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A9 Preparação do intermediário 277:
[0316] A uma solução de intermediário 274 (0,10 g, 0,24 mmol), intermediário 276 (56,70 mg, 0,24 mmol), BINAP (14,90 mg, 0,024 mmol), Cs2CO3 (237,00 mg, 0,73 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi adicionado Pd(OAc)2 (5,39 mg, 0,024 mmol) e a mistura de reação foi aquecida por 30 min a 95°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo para gerar 227 mg de intermediário 277 (65% de pureza com base em LC/MS, óleo amarelo) e usado como tal na etapa seguinte.
[0317] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 277 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A10 Preparação do intermediário 362:
[0318] Em um tubo lacrado, Pd(OAc)2 (16,00 mg, 70,20 μmol) e BINAP (44,00 mg, 70,20 mmol) foram adicionados a uma solução previamente desgaseificada de intermediário 361 (200,00 mg, 0,70 mmol), intermediário 360 (250,00 mg, 0,78 mmol) e Cs2CO3 (686,00 mg, 2,11 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 120°C usando micro-ondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência de saída que varia de 0 a 400 W por 20 min. A mistura de reação foi reunida com outra batelada (50,00 mg de intermediário 361) para o desenvolvimento, diluída com EtOAc e derramada sobre água. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 24 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 60:40). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 168 mg de intermediário 362 (34% de rendimento). Exemplo A11 Preparação do intermediário 10R: Método E
[0319] Uma mistura de intermediário 9R (5,30 g, 8,68 mmol) e TBAF (1 M em THF, 17,3 ml, 17,35 mmol) em Me-THF (90 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3, diluída com EtOAc e depois com uma solução saturada de NaCl (para ajudar a decantação). A camada orgânica foi decantada, lavada novamente com solução aquosa 10% de K2CO3 (+ 100 ml de uma solução saturada de NaCl), e depois com uma solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi recolhido com CH3CN e o precipitado foi filtrado e seco para gerar 2,72 g de intermediário 10R (63% de rendimento).
[0320] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo ao descrito no Método E partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes em relação ao método de referência estão indicados na coluna “Método”. Exemplo A12 Preparação do intermediário 225:
[0321] TBAF (em sílica gel 1,5 mmol/g) (1,08 g, 1,62 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 224 (329,00 mg, 0,54 mmol) em Me-THF (13,5 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. No dia seguinte, a reação foi verificada e ela tinha terminado. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, duas vezes com água e NaCl. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo (300 mg) foi reunido com outra batelada (400 mg) para purificação. Ambos os brutos foram purificados por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 96:4). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 632 mg de intermediário 225 (pó rosa claro).
[0322] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método de partida análogo àquele usado para a preparação do intermediário 225 a partir dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (mg)”. Exemplo A13 Preparação do intermediário 13 e intermediário 14: Método F
[0323] A uma solução de intermediário 11 e intermediário 12 (85/15) (1,11 g, 1,55 mmol) em DCM (35 ml), TFA (3,50 ml, 45,70 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi diluída com DCM e derramada em uma solução aquosa de NaHCO3. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo (960 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 1540 μm, 50 g, carregamento seco em Celite®, fase móvel: heptano/EtOAc/MeOH, gradiente de heptano 85%, EtOAc 15%/MeOH (9:1) até heptano 60%, EtOAc 40%/MeOH (9:1)). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 695 mg de uma mistura de intermediário 13 e intermediário 14 (85/15) (73% de rendimento).
[0324] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo ao descrito no Método F partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes em relação ao método de referência estão indicados na coluna “Método”. Exemplo A14 Preparação do intermediário 354:
[0325] Em um frasco de fundo redondo, intermediário 352 (0,10 g, 0,18 mmol) foi diluído em uma mistura de THF (1 ml) e água (1 ml). A seguir, LiOH (37,90 mg, 0,89 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 70°C por 5 h 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM e acidificada com HCl aquoso 1 M. A camada orgânica foi separada rapidamente (para evitar qualquer clivagem de Boc), seca sobre MgSO4 e concentrada, para gerar 98 mg de intermediário 354 (rendimento quantitativo). Intermediário 354 foi usado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. Preparação do intermediário 355:
[0326] Em um frasco de fundo redondo, intermediário 354 (98,00 mg, 0,18 mmol) e 4-aminotetrahidropirano (18,60 mg, 0,18 mmol) foram diluídos em DMF (2,5 ml) em temperatura ambiente. A seguir, HATU (135,00 mg, 0,36 mmol) e DIEA (92,10 μl, 0,53 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A seguir, a mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (Irregular SiO2, 24 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5). A fração contendo o produto foi misturada e concentrada para gerar 80 mg de intermediário 355 (71% de rendimento).
[0327] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 355 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A15 Preparação do intermediário 363:
[0328] Em um frasco de fundo redondo, intermediário 354 (0,10 g, 0,17 mmol) e amino-2-propanol (14,60 µl, 0,19 mmol) foram misturados em DMF (2,33 ml). A seguir, EDC-HCl (53,1 mg, 0,34 mmol) e DIEA (147,00 µl, 0,85 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 3 h. Como a conversão estava muito lenta, HATU (0,13 g, 0,34 mmol) e DIEA (2 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 48 h. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, e depois com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 96:4). As frações contendo o produto foram misturadas e concentradas para gerar 81 mg de intermediário 363 (78% de rendimento). Exemplo A16 Preparação do intermediário 15:
[0329] Em um reator de Schlenck, uma mistura de 2-bromo-4- (metilsulfonil)anilina (2,00 g, 8,00 mmol), etinilciclopropano (1,06 g, 16,00 mmol) e TEA (5,56 ml, 40,00 mmol) em DMF seco (40 ml) foi purgada com N2. A seguir, Pd(PPh3)2Cl2 (281,00 mg, 0,40 mmol) e CuI (152,00 mg, 0,80 mmol) foram adicionados. A mistura foi purgada com N2 e agitada a 100°C por 2 h. A seguir, mais etinilciclopropano (1,06 g, 16,00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (281 mg, 0,4 mmol) e CuI (152,00 mg, 0,80 mmol) foram adicionados. A mistura foi purgada com N2 e agitada a 100°C por 1 h. A seguir, mais etinilciclopropano (1,06 g, 16,00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (281 mg, 0,4 mmol) e CuI (152,00 mg, 0,80 mmol) foram adicionados. A mistura foi purgada com N2 e agitada a 100°C por 1 h. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e evaporada sob vácuo. O resíduo (7 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 15-40 µm, 220 g, carregamento seco em Celite®, fase móvel: DCM/EtOAc, gradiente de 100:0 a 98:2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 1,59 g de intermediário 15 (84% de rendimento, contendo 21% 2-bromo-4- (metilsulfonil)anilina de acordo com 1H-RMN, sólido laranja). Preparação do intermediário 16 e intermediário 17:
[0330] Em um tubo lacrado, uma solução de intermediário 15 (930,00 mg, 3,95 mmol), formato de amônio (15,00 g, 237,14 mmol) e Pd/C (10% do peso) (2,50 g, 2,37 mmol) em uma mistura de iPrOH (32 ml) e Me-THF (16 ml) foram adicionados e agitados a 70°C por 30 min. O produto bruto foi filtrado através de um bloco de Celite® e a torta foi lavada com EtOAc e iPrOH. O filtrado foi evaporado sob vácuo e o óleo residual foi recolhido em DCM e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, retirada por filtração e concentrada sob vácuo. O resíduo (880 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 15-40 µm, 50 g, carregamento seco em Celite®, fase móvel: heptano/EtOAc/MeOH, gradiente de heptano 85%, EtOAc 13,5% e MeOH 1,5% até heptano 30%, EtOAc 63% e MeOH 7%). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 552 mg de uma mistura de intermediário 16 e intermediário 17 (58% de rendimento, óleo amarelo pálido, 85/15 avaliando por 1H-RMN). Exemplo A17 Preparação do intermediário 22:
[0331] A uma solução de 2-metoxietanol (721,00 µl, 9,09 mmol) em THF (24 ml), LiHMDS (1,5 M em tolueno, 6,06 ml, 9,09 mmol) foi adicionado gota a gota a 5°C. Após 30 min, 4-fluor-3- nitrobromobenzeno (1,11 ml, 9,09 mmol) foi rapidamente adicionado e foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e ela foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com água e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, 120 g, 15-40 µm, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 1,923 g de intermediário 22 (77% de rendimento).
[0332] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 22 partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (g)”. Preparação do intermediário 614 e intermediário 615
[0333] Uma solução de LiHMDS 1,5 M em THF (5,6 ml; 8,42 mmol) foi adicionada gota a gota a 5°C a uma solução de intermediário 614a (590 mg; 4,95 mmol) em Me-THF (18,4 ml). Após 30 min, 4-fluor-3- nitrobenzonitrila (823 mg; 4,95 mmol) foi rapidamente adicionada e foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente ela foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi derramada sobre água gelada, uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (1,16 g; sólido amarelo) foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiO2, 40 g, eluente: de DCM 98%, MeOH 2%, NH4OH 0,2% até DCM 95%, MeOH 5%, NH4OH 0,5%). As frações contendo os produtos foram coletadas e o solvente foi evaporado para gerar 486 mg de sólido amarelo de produto racêmico trans (37%). O produto racêmico trans foi purificado por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: CO2 95,7%, MeOH 4,3% (iPrNH2 0,3%)). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para gerar 177 mg (13%) de intermediário 614 (Trans A; RR ou SS; eluído primeiro) e 174 mg (13%) de intermediário 615 (Trans B; SS ou RR; eluído em segundo). Preparação do intermediário 614a:
[0334] Formaldeído (10,6 ml; 141,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de trans-4-fluor-3-hidroxipirrolidina (1 g; 7,06 mmol) e ácido acético (809 µl; 14,13 mmol) em metanol (55 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e depois triacetoxiborohidreto de sódio (3,74 g; 17,66 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi alcalinizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 a 5°C.
[0335] A mistura foi diluída com éter dietílico e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. A seguir, a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (3 vezes), mas o intermediário 614a ainda estava na camada aquosa. A seguir, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 vezes), mas o intermediário 614a ainda estava na camada aquosa. A seguir, a camada aquosa foi extraída com DCM (3 vezes). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado em temperatura ambiente para gerar 1,09 g de intermediário 614a como um óleo incolor volátil usado sem nenhuma purificação adicional na etapa seguinte. Exemplo A18 Preparação do intermediário 23:
[0336] Em um tubo lacrado, uma solução de intermediário 22 (500,00 mg, 1,81 mmol), óxido de dimetilfosfino (167,00 mg, 1,99 mmol) e K3PO4 (423,00 mg, 1,99 mmol) em DMF seco (7,5 ml) foi purgada com N2. A seguir, Pd(OAc)2 (40,70 mg, 0,18 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (105 mg, 0,18 mmol) foram adicionados. A mistura foi purgada com N2 e agitada a 130°C por 3 h. A reação foi realizada duas vezes na mesma quantidade de intermediário 22. As 2 bateladas foram combinadas. A mistura resultante foi filtrada em um bloco de Celite® e a torta foi lavada com EtOAc. O filtrado foi evaporado sob vácuo para gerar um óleo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 15-40 µm, 80 g, carregamento seco em Celite®, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 99,5:0,5 a 95:5). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 0,895 g de intermediário 23 (90% de rendimento, óleo laranja).
[0337] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 23 partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa”. Preparação do intermediário 24:
[0338] A uma solução de intermediário 23 (877,00 mg, 3,21 mmol) em MeOH (23 ml), níquel de Raney (19,00 mg, 0,32 mmol) foi adicionado sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob 1,5 bar (150 kPa) de H2 por 3 h. A mistura foi filtrada em um bloco de Celite® e a torta foi lavada com EtOH. O filtrado foi evaporado sob vácuo para gerar 726 mg de intermediário 24 (93% de rendimento).
[0339] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um início análogo àquele usado para a preparação do intermediário 24 a partir dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa”. Exemplo A19 Preparação do intermediário 28:
[0340] A uma solução de 3-amino-4-iodobenzonitrila (0,50 g, 2,05 mmol) em THF (10 ml), uma solução pré-misturada desgaseificada de Pd(t-Bu3P)2 (105 mg, 0,20 mmol) em uma solução de brometo de n- propil-zinco em THF (0,5 M, 8,20 ml, 0,41 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e EtOAc foi adicionado. O produto bruto foi filtrado através de um bloco de Celite® e a camada orgânica foi decantada, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 24 g, fase móvel: heptano/EtOAc: gradiente de heptano 90%, EtOAc 10% até heptano 70%, EtOAc 30%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 250 mg de intermediário 28 (76% de rendimento).
[0341] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 28 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A20 Preparação do intermediário 31:
[0342] 4-fluor-3-nitrobenzonitrila (1,00 g, 6,02 mmol) e 2-(terc- butildimetilsiloxi)etanol (1,32 ml, 6,62 mmol) foram dissolvidos em THF destilado (7 ml) (para gerar uma solução de 0,1 - 0,2 M) sob Ar e resfriados até 0°C. KHMDS (6,62 ml, 6,62 mmol) dissolvido em THF destilado (5,3 ml) (para gerar uma solução de 0,5 M) foi adicionado gota a gota, resultando em uma mudança de incolor para escura. Essa solução foi agitada de 0°C até a temperatura ambiente ao longo de 3 h e a mistura de reação foi então diluída com DCM e lavada uma vez com NH4Cl aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída de volta uma vez com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, concentradas. O resíduo (1,5 g, óleo preto) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 80 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de heptano 100%, EtOAc 0% até heptano 70%, EtOAc 30%). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 0,30 g de intermediário 31 (15% de rendimento, pó laranja). No entanto, não purificadas novamente por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 80 g, depósito sólido, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 70:30). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 0,659 g de intermediário 31 (34% de rendimento, pó laranja) com um rendimento global de 49%.
[0343] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 31 partindo dos respectivos materiais de partida. Preparação do intermediário 32:
[0344] Pó de ferro (0,83 g, 14,87 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 31 (0,96 g, 2,97 mmol), NH4Cl (0,64 g; 11,90 mmol) em EtOH (8,34 ml) e água destilada (4,19 ml). A mistura de reação foi agitada a 75°C por 3 h. A mistura de reação foi filtrada sobre um bloco de Celite® e lavada com DCM. Uma solução saturada de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para gerar 701 mg de intermediário 32 (81% de rendimento, óleo marrom). Preparação do intermediário 422:
[0345] Uma mistura de intermediário 421 (10,47 g; 49,35 mmol), pó de ferro (13,78 g; 246,72 mmol) e cloreto de amônio (10,56 g; 197,38 mmol) em EtOH (350 ml) e água (118 ml) foi aquecida a 80°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM, filtrada sobre Celite® e alcalinizada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado para gerar 8,68 g (97%) de intermediário 422 como um sólido laranja que foi usado sem nenhuma purificação adicional na etapa seguinte.
[0346] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo partindo dos respectivos materiais de partida que aqueles usados para a preparação do intermediário 32. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (mg)”. Preparação do intermediário 397:
[0347] Intermediário 396 (2,1 g; 10 mmol) foi dissolvido em THF (40 ml), metanol (20 ml) e água (20 ml). Ferro (2,8 g; 50,18 mmol) e NH4Cl (2,68 g; 50,18 mmol) foram adicionados. A mistura foi refluída por 2 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A fase orgânica foi lavada por água (20 ml), salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada em vácuo para gerar 1,75 g (97%) de intermediário 397 como um óleo marrom. Preparação do intermediário 481:
[0348] O Intermediário 481 foi preparado seguindo um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 397, partindo do intermediário 480 (5,5 g; 99%). Preparação do intermediário 616:
[0349] Uma mistura de intermediário 614 (177 mg; 0,667 mmol), pó de ferro (186 mg; 3,337 mmol) e cloreto de amônio (143 mg; 2,67 mmol) em etanol (6 ml) e água (1 ml) foi aquecida a 70°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM, filtrada sobre Celite® e alcalinizada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura gerando 156 mg (99%) de intermediário 616. Exemplo A21 Preparação do intermediário 36:
[0350] Em um tubo lacrado, uma solução de 3-amino-4- iodobenzonitrila (1,70 g, 6,97 mmol), ciclopropilacetileno (1,50 ml, 17,42 mmol) e TEA (3,00 ml, 20,90 mmol) em DMF (50 ml) foi desgaseificada (borbulhamento de N2). Pd(PPh3)2Cl2 (244,00 mg; 0,35 mmol) e CuI (267,00 mg; 1,39 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi derramada sobre água e extraída com Et2O/EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de heptano 80%, EtOAc 20% até heptano 60%, EtOAc 40%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 1,13 g de intermediário 36 (89% de rendimento).
[0351] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 36 partindo dos respectivos materiais de partida. Preparação do intermediário 37:
[0352] Uma suspensão de carvão ativado (uma colher) e intermediário 36 (1,10 g, 6,04 mmol) em MeOH (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente ao longo do fim de semana. Os sólidos foram removidos por filtração sobre Celite® e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH (30 ml) e Pd/C (10% do peso, 220 mg) foi adicionado. A suspensão foi hidrogenada sob pressão atmosférica de H2 em temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de heptano 90%, EtOAc 10% até heptano 70%, EtOAc 30%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 509 mg de intermediário 37 (45% de rendimento).
[0353] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 37 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A22 Preparação do intermediário 43:
[0354] Uma solução de 2-fluor-4-metilbenzonitrila (5,50 g, 40,70 mmol) em H2SO4 (45 ml) foi resfriada a 0°C. KNO3 (8,23 g, 81,40 mmol) foi então adicionado em porções. Após agitação a 0°C por 2 h, a mistura de reação foi derramada em uma solução agitada de NaHCO3 (103,00 g, 1,22 mol) em 1 litro de água gelada. A mistura heterogênea foi filtrada em uma frita de vidro. O precipitado foi lavado duas vezes com água e coletado. O sólido foi seco in vacuo a 50°C por 12 h para gerar 6,68 g de intermediário 43 (91% de rendimento, sólido branco). Preparação do intermediário 44:
[0355] Uma solução de intermediário 43 (2,00 g, 11,10 mmol) em Me-THF (20 ml) e EtOH (20 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente sob 1 bar (100 kPa) de H2 em presença de uma quantidade catalítica de Pd/C (10% do peso, 591,00 mg, 0,55 mmol) por 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite® e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi solubilizado em Me-THF (20 ml) e EtOH (20 ml) foi hidrogenado em temperatura ambiente sob 1 bar (100 kPa) de H2 em presença de uma quantidade catalítica de Pd/C (10% do peso, 591,00 mg, 0,55 mmol) por 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite® e o filtrado foi evaporado sob vácuo para gerar um sólido preto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 15-40 μm, 80 g, carregamento líquido, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente: de heptano 80%, EtOAc 20% até heptano 60%, EtOAc 40%). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 610 mg de intermediário 44 (37% de rendimento, sólido amarelo pálido). Exemplo A23 Preparação do intermediário 65:
[0356] Uma mistura de 4-bromo-2-fluor-1-nitrobenzeno (3,00 g, 13,60 mmol) e Cs2CO3 (13,50 g, 41,40 mmol) em iPrOH (30 ml) foi agitada e refluída por 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada em um bloco de Celite®. A torta foi lavada com iPrOH e o filtrado foi evaporado in vacuo. O resíduo foi recolhido em EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, retirada por filtração e evaporada in vacuo para gerar um líquido laranja. O resíduo (3,6 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 15-40 μm, 120 g, carregamento seco em Celite®, fase móvel: heptano/DCM, gradiente: de heptano 80%, DCM 20% até heptano 50%, 50% DCM). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 3,12 g de intermediário 65 (88% de rendimento, líquido amarelo (que se cristalizou mediante repouso)). Preparação do intermediário 67:
[0357] Pd/C (10% do peso, 310,00 mg, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 66 (750,00 mg, 2,92 mmol) em EtOH (30 ml) sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 (P atm) por 3 h. A mistura foi filtrada em um bloco de Celite® e a torta foi lavada com EtOH. O filtrado foi evaporado in vacuo para gerar 630 mg de intermediário 67 (89% de rendimento, óleo verde escuro).
[0358] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 67 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A24 Preparação do intermediário 72:
[0359] Uma mistura de intermediário 71 (2,35 g, 9,30 mmol), éster pinacólico de ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico (3,00 g, 14,30 mmol) e K2CO3 (1,64 g, 11,80 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (80 ml) e água destilada (15 ml) foi purgada com N2. Dicloreto de 1,1’-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (630,00 mg, 0,97 mmol) foi adicionado e a mistura foi purgada com N2 e agitada a 90°C por 18 h. A mistura foi dividida entre com EtOAc/água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, evaporada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular 15-40 μm, 120 g, injeção líquida (DCM), fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:05 em 10 CV) para gerar 1,86 g de intermediário 72 (66% de rendimento, sólido marrom).
[0360] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 72 partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (mg)”. Preparação do intermediário 73:
[0361] Uma mistura de intermediário 72 (0,80 g, 2,66 mmol) e Pd/C (10% do peso, 140,00 mg, 0,13 mmol) em MeOH (25 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 por 2 h 15 min. A mistura foi filtrada sobre um bloco de Celite® e enxaguada com MeOH para gerar 525 mg de intermediário 73 (72% de rendimento, sólido branco). A seguir, o Celite® foi enxaguado novamente com uma mistura de DCM/MeOH (80:20) para gerar 200 mg de uma mistura de intermediários 72 e 73.
[0362] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 73 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A25 Preparação do intermediário 83:
[0363] A uma solução de ácido 3-metóxi-4-nitrobenzoico (0,50 g, 2,54 mmol), HATU (1,25 g, 3,30 mmol) e DIEA (1,32 ml, 7,61 mmol) em DCM (10 ml), 4-aminotetrahidropirano (0,26 g, 2,54 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado em uma quantidade mínima de DCM, o sólido formado foi recuperado por filtração e seco in vacuo para gerar intermediário 83 (72% de rendimento, sólido amarelo pálido).
[0364] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 83 partindo dos respectivos materiais de partida. Preparação do intermediário 84:
[0365] Uma suspensão de intermediário 83 (0,51 g, 1,84 mmol), Pd/C (10% do peso, 0,26 g) e formato de amônio (1,16 g, 18,37 mmol) em EtOH (50 ml) foi agitada por 2 h a 80°C. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite® e a solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi carregado sobre um cartucho Isolute® SCX-2 (cromatografia de troca de cátions), que foi lavado com MeOH e depois o produto foi eluído com 2 M de amônia em MeOH. Os 2 M de amônia em solução em MeOH foram concentrados in vacuo para gerar intermediário 84 (96% de rendimento, sólido branco).
[0366] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 84 partindo dos respectivos materiais de partida. Preparação do intermediário 86:
[0367] A uma solução de 4-cloro-5-fluor-2-nitrofenol (10,00 g, 52,21 mmol) em DMF seco (50 ml), K2CO3 foi adicionado (11,00, 79,60 mmol), seguido por iodometano (4,00 ml, 64,25 mmol) e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 dias. A suspensão laranja escura resultante foi concentrada in vacuo para remover o solvente de DMF, e o resíduo dividido entre EtOAc (300 ml) e 1 N HCl (100 ml). O resultante foi separado e a camada orgânica lavada sucessivamente com 1 M de NaOH (100 ml), água (100 ml) e salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar 10,34 g de intermediário 86 (96% de rendimento, sólido laranja escuro). Preparação do intermediário 87:
[0368] Uma suspensão de intermediário 86 (0,35 g, 1,70 mmol), 4- (dimetilamino)piperidina (0,41 g, 1,87 mmol) e CsCO3 (1,10 g, 3,41 mmol) em DMF (4 ml) foi aquecida até 80°C por 15 min. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para gerar os 553 mg de intermediário 87 (rendimento quantitativo, óleo amarelo).
[0369] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 87 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A27 Preparação do intermediário 94:
[0370] Uma suspensão de ácido 3-metóxi-4-nitrobenzoico (0,50 g, 2,73 mmol) e NCS (0,41 g, 3,00 mmol) em CH3CN (5 ml) foi aquecida até 80°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (Si-PPC, 40 g, fase móvel ciclohexano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 20:80). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 460 mg de intermediário 94 (77% de rendimento, sólido amarelo). Exemplo A28 Preparação do intermediário 98:
[0371] NaH (60% disp. em óleo mineral) (0,41 g, 10,19 mmol) foi adicionado a uma solução de N-metil-4-piperidinol (1,08 g, 9,34 mmol) em DMF (9 ml) a 0°C e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente por 15 min. 5-Cloro-2-fluornitrobenzeno (1,49 g, 8,49 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 2 h. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (Si-PPC, 40 g, fase móvel: DCM/2 M de amônia em MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 1,69 g de intermediário 94 (74% de rendimento, óleo amarelo).
[0372] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 98 partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Estrutura”. Exemplo A29 Preparação do intermediário 125:
[0373] Borohidreto de sódio (0,54 g, 14,36 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de N-ciclopropil-4-piperidinona (1,00 g, 7,18 mmol) em uma mistura de DCM (33 ml) e MeOH (3,3 ml) a 0°C sob Ar. A mistura foi agitada por 1 h e foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente. A mistura de cor amarelo pálido foi derramada em 1 M de NaOH (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e o solvente evaporado sob pressão reduzida para obter 1,25 g de intermediário 125 (óleo amarelo). O resíduo foi usado sem purificação adicional para a etapa seguinte. Exemplo A30 Preparação do intermediário 129:
[0374] Uma solução de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoreto (1,00 g, 3,704 mmol) e éster pinacólico de ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico (1,01 g, 4,82 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (15,28 ml) e água destilada (2,59 ml) foi tratada com K2CO3 (2,36 g, 11,11 mmol) e purgada com N2. Dicloro [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio II, aduto de DCM (303,20 mg, 370,36 μmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi purgada novamente com N2 e agitada a 120°C usando micro-ondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência de saída que varia de 0 a 400 W por 10 minutos [tempo de retenção fixo]. A seguir, água foi adicionada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 μm, fase móvel DCM, DCM 100%). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar 900 mg de intermediário 129. Preparação do intermediário 130:
[0375] Uma solução de intermediário 129 (690,00 mg, 2,53 mmol) em MeOH (10,23 ml) foi hidrogenada a 60°C com Pd/C (10% do peso, 71,64 mg, 67,30 μmol) como um catalisador sob 8 bar (800 kPa) de pressão por 24 h. O catalisador foi retirado por filtração em um bloco de Celite® e o filtrado foi evaporado para gerar 609 mg de intermediário 130. Exemplo A31 Preparação do intermediário 138:
[0376] Uma mistura de intermediário 137 (0,67 g, 2,65 mmol) foi hidrogenada em temperatura ambiente em EtOAc (15,50 ml) e MeOH (15,60 ml) com Pd/C (10% do peso, 0,12 g, 0,11 mmol) como um catalisador em um reator de vaso de pressão Parr® sob 4 bar (400 kPa) de H2. Após 4 h, o catalisador foi retirado por filtração em um bloco de Celite®. O solvente foi evaporado até a secura para gerar 535 mg de intermediário 138 (91% de rendimento). Esse produto foi usado sem purificação adicional para a etapa seguinte. Exemplo A32 Preparação do intermediário 147:
[0377] A uma solução de 1-bromo-2-cloro-4-nitrobenzeno (1,00 g, 4,42 mmol) e ácido piridina-4-borônico, éster pinacólico (1,10 g, 5,36 mmol), K3PO4 (2,70 g, 12,72 mmol), dicloro [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio II, aduto de DCM (0,350 g, 0,43 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (15,00 ml) e água destilada (2,50 ml) foi purgada novamente com N2. A mistura de reação foi agitada a 110°C usando micro-ondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência de saída que varia de 0 a 400 W por 10 min [tempo de retenção fixo]. Esse procedimento foi feito com três bateladas de 1 g de 1-bromo-2- cloro-4-nitrobenzeno. As três reações foram combinadas e água foi adicionada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo (4,40 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 μm, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 60:40 a 50:50). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar 1,97 g de intermediário 147 (66% de rendimento), usado como tal para a etapa seguinte. Preparação do intermediário 148:
[0378] Iodoetano (2,80 ml, 35,01 mmol) foi adicionado a uma mistura de intermediário 147 (1,95 g, 8,31 mmol) em tolueno (20 ml). Essa reação foi agitada em um tubo lacrado no refluxo (115°C) por 7 h. Essa reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Iodoetano (1,50 ml, 18,75 mmol) foi adicionado novamente e a mistura foi agitada por mais 5 h no refluxo (120°C). O solvente foi concentrado até a secura para gerar 2,89 g de intermediário 148 (89% de rendimento), usado como tal para a etapa seguinte. Preparação do intermediário 149:
[0379] Uma mistura de intermediário 148 (1,00 g, 2,56 mmol) foi hidrogenada em temperatura ambiente em EtOH (35 ml) com óxido de platina (IV) (300 mg, 1,30 mmol) como um catalisador a 3 bar (300 kPa). Após uma noite, o catalisador foi retirado por filtração em um bloco de Celite® e o solvente foi concentrado até a secura. Esse resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 μm, 40 g, fase móvel: NH4OH/DCM/MeOH, forma de gradiente: NH4OH 0,5%, DCM 95%, MeOH 5% até NH4OH 1%, DCM 90%, MeOH 10%). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura para gerar 0,690 g de intermediário 149 (98% de rendimento, pureza = 84% determinada por LC/MS), usado como tal para a etapa seguinte. Exemplo A33 Preparação do intermediário 152:
[0380] Uma mistura de brometo de 4-isopropilbenzila (4,18 g, 19,61 mmol), 3-nitrofenol (3,00 g, 21,57 mmol), K2CO3 (4,06 g, 29,41 mmol) em DMF foi aquecida a 100°C. Após o término, água e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com água, decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi recristalizado com DiPE para gerar 2,87 g de intermediário 152 (54% de rendimento). M. P. = 88°C (K). Preparação do intermediário 153:
[0381] A uma solução de intermediário 152 (2,80 g, 10,32 mmol) em uma mistura de 1,4 dioxano (20 ml) e água (5 ml), pó de ferro (5,80 g, 103,20 mmol) e heptahidrato de sulfato de ferro (II) (6,30 g, 41,28 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi retirada por filtração em um bloco de Celite® e lavada com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e K2CO3, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para gerar 2,35 g de intermediário 153 (94% de rendimento). Exemplo A34 Preparação do intermediário 158:
[0382] TEA (3,52 ml, 25,00 mmol) foi adicionado a uma solução de Boc2O (3,00 g, 13,77 mmol) e 2-(metilamino)etanol (1,00 ml, 12,52 mmol) em DCM (80 ml) e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar 2,40 g de intermediário 158 (óleo incolor). Exemplo A36 Preparação do intermediário 175:
[0383] A uma suspensão de 2-metil-5-nitrobenzotrifluoreto (14,00 g, 68,25 mmol) em AcOH (58,60 ml, 1,02 mol), NBS (12,75 g, 71,66 mmol) e peróxido de benzoíla (1,65 g, 6,83 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida no refluxo de um dia para o outro (120°C). Após resfriamento, o solvente foi removido in vacuo, EtOAc e NaHCO3 aquoso foram adicionados, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada, para gerar 18 g de intermediário 175 (93% de rendimento). Ele foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Preparação do intermediário 176 (CIS):
[0384] Cis-2,6-dimetilpiperazina (1,00 g, 8,49 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de intermediário 175 (3,62 g, 12,74 mmol) e TEA (4,72 ml, 33,98 mmol) em DCM (10,88 ml) em temperatura ambiente por 48 h. A mistura de reação foi lavada com uma solução de K2CO3 10%. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 15-40 μm, 80 g, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, gradiente de DCM: 100% até DCM: 98%, MeOH: 2%, NH4OH: 0,1%) para gerar 1,82 g de intermediário 176 (68% de rendimento). Preparação do intermediário 177 (CIS):
[0385] Cianoborohidreto de sódio (403,89 mg, 6,43 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de intermediário 176 (1,70 g, 5,36 mmol) e formaldeído (37% do peso em água) (481,96 μl, 6,43 mmol) em uma mistura de MeOH (6,39 ml, 157,64 mmol) e AcOH (756,69 μl, 13,22 mmol) em temperatura ambiente sob N2 e agitada em temperatura ambiente por 2 h. A seguir, a mistura de reação foi derramada sobre água, tornada básica com pó de K2CO3, extraída com DCM, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para gerar intermediário 177 (96% de rendimento). Ele foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Preparação do intermediário 178: (CIS)
[0386] Intermediário 177 (500,00 mg, 1,51 mmol) em MeOH (12,41 ml) foi hidrogenado com RaNi (329,95 mg, 5,62 mmol) como um catalisador em temperatura ambiente sob 3 bar (300 kPa) de pressão por 12 h. O catalisador foi retirado por filtração em um bloco de Celite® e o filtrado foi evaporado para gerar 489 mg de intermediário 178. Exemplo A37 Preparação do intermediário 185:
[0387] Sob N2 em temperatura ambiente, uma solução de dimetilamina em THF (2,0 M, 1,18 ml, 2,37 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoico (340,00 mg, 1,58 mmol), HBTU (598,09 mg, 1,58 mmol) e DIPEA (679,42 μl, 3,94 mmol) em DMF (9,77 ml, 126,16 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. A solução foi derramada em água gelada, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (2,07 g) foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (SiO2, 40 g, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, forma de gradiente DCM 100% até DCM 97%, MeOH 3%, NH4OH 0,3%). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até a secura para gerar 315 mg de intermediário 185 (82% de rendimento).
[0388] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 185 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A38 Preparação do intermediário 201:
[0389] Uma mistura de intermediário 200 (68,00 mg, 0,21 mmol) e nitrato de sódio (18,00 mg; 0,21 mmol) em TFA (0,70 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. A mistura foi derramada em uma mistura de gelo e NaHCO3 aquoso, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo (60 g, óleo preto) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 15-40 μm, 12 g, injeção líquida (DCM), fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de: 100:0 a 95:05 em 10 CV) para gerar 40 mg de um resíduo como um óleo amarelo claro 2 contendo intermediário 201 (66% de pureza). Purificação adicional por SFC aquiral (Fase estacionária: CYANO 6 μm 150 x 21,2 mm, fase móvel: CO2 95%, MeOH 5%) foi obtida para gerar 17 mg de intermediário 201 (30% de rendimento, sólido branco). Preparação do intermediário 202:
[0390] Uma mistura de intermediário 201 (650,00 mg, 2,41 mmol) e óxido de platina (IV) (130,00 mg, 0,57 mmol) em uma mistura de MeOH (20 ml) e THF (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 por 20 min (purgada com H2, 3 vezes (tempo de reação total: 1 h)). A mistura foi filtrada sobre um bloco de Celite®. A camada orgânica foi evaporada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 15-40 μm, 80 g, injeção líquida (DCM), fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100 em 10 CV). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até a secura para gerar 174 mg de intermediário 202 (30% de rendimento, sólido branco). Exemplo A39 Preparação do intermediário 207:
[0391] NaH (60% de dispersão em óleo mineral) (182,00 mg, 4,55 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C a 2-metoxietanol (0,36 ml, 4,55 mmol) em THF (20 ml). A mistura foi agitada sob N2 a 0°C por 30 min. 4-Bromo-2-fluornitrobenzeno (1,00 g, 4,55 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada e aquecida lentamente até a temperatura ambiente por 5 h. A mistura foi neutralizada com HCl 1 N (pH = 7) e depois extraída com uma mistura de EtOAc/NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, evaporada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 15-40 μm, 80 g, injeção líquida (DCM), fase móvel; heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 50:50 em 10 CV) para gerar 1,13 g de intermediário 207 (90% de rendimento, sólido branco). Exemplo A40 Preparação do intermediário 214:
[0392] Ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoico (3,00 g, 13,91 mmol), difenilfosforil azida (4,49 ml, 20,87 mmol) e TEA (2,71 ml, 19,48 mmol) em uma mistura de Me-THF (3,75 ml, 37,44 mmol) e 2-metil-2-propanol (3,91 ml, 41,74 mmol) foram refluídos em 3 h. A mistura foi derramada em NH4Cl e a camada orgânica foi extraída duas vezes com EtOAc, seca sobre MgSO4 e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (5,08 g) foi recolhido em EtOAc e a precipitado apareceu e foi filtrado (impurezas). O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo (4,77 g) foi recolhido em CH3CN, e um precipitado apareceu e foi filtrado. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (SiOH irregular e Si 60 15-40 μm, 40 μm, 80 g, depósito sólido, fase móvel: Heptano/EtOAc, 80:20). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar 3,42 g de intermediário 214 (86% de rendimento). Preparação do intermediário 215:
[0393] A uma solução agitada de intermediário 214 (200,00 mg, 0,70 mmol) em AcOH (8 ml), ferro (389,56 mg, 6,98 mmol) foi adicionado e agitado a 70°C por 2 h. A mistura bruta foi diluída com EtOAc, filtrada sobre Celite®, e a torta foi lavada com EtOAc. Água foi adicionada ao filtrado, e depois pó de K2CO3 até pH básico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo (180 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 μm, 24 g, fase móvel: heptano/EtOAc, 60:40). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar 95 mg de intermediário 215 (53% de rendimento). Preparação do intermediário 216:
[0394] Intermediário 215 (1,00 g, 3,89 mmol), cloreto de acetila (0,35 ml, 4,87 mmol) e TEA (3,25 ml, 23,37 mmol) em DCM (50 ml) foram adicionados a 0°C agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi derramada em NH4Cl e a camada orgânica foi extraída com DCM, lavada com NaCl, e seca. O precipitado foi filtrado para gerar 483 mg de intermediário 216 (42% de rendimento). O filtrado foi evaporado até a secura e o resíduo (750 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 98:2). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar 236 mg de intermediário 216 (20% de rendimento). As duas bateladas foram reunidas para gerar 719 mg de intermediário 216 (62% de rendimento). Preparação do intermediário 217:
[0395] A 0°C, uma solução de 4 M de HCl em dioxano (2,76 ml, 11,04 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de intermediário 216 (660,00 mg, 2,21 mmol) em CH3CN (49,5 ml). A mistura foi agitada a 0°C por 30 min e em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi derramada em água gelada e alcalinizada com NH4OH. A camada orgânica foi extraída duas vezes com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi recolhido em DCM, lavado com salmoura, evaporado e purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 24 g, depósito sólido, fase móvel: heptano/MeOH/EtOAc/NH4OH, 60:38:2:0,1). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar 210 mg de intermediário 217 (48% de rendimento).
[0396] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 217 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A41 Preparação do intermediário 221:
[0397] Uma mistura de intermediário 220 (334,00 mg, 1,46 mmol), zinco (953,00 mg, 14,60 mmol) e AcOH (0,83 ml, 14,60 mmol) em MeOH (8 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi filtrada em um bloco de Celite®, e depois uma extração foi realizada com EtOAc e 1 N HCl. A camada aquosa foi alcalinizada com 1 N NaOH e extraída com EtOAc (10 vezes). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4 e evaporadas para gerar 226 mg de intermediário 221 (78% de rendimento, óleo marrom).
[0398] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A42 Preparação do intermediário 234:
[0399] Uma solução de HATU (2,02 g, 5,32 mmol), DIPEA (1,85 ml, 10,63 mmol) e etil 1-metil-4-piperidina carboxilato, sal de HCl (827,80 mg, 4,61 mmol) em Me-THF (9,10 ml, 90,86 mmol) foi agitada a 70°C por 2 h. A seguir, intermediário 215 (910,00 mg, 3,54 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70°C de um dia para o outro. A mistura foi derramada sobre água e a camada orgânica foi extraída duas vezes com DCM, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (776 mg) foi recolhido em MeOH e DCM, triturado e filtrado. O precipitado foi seco até a secura para gerar 315 mg de intermediário 234 (23% de rendimento). Exemplo A43 Preparação do intermediário 238:
[0400] DIAD (3,00 ml, 15,28 mmol) foi adicionado gota a gota a 5°C a uma mistura de 5-fluor-2-nitrofenol (1,60 g, 10,18 mmol), 2- metoxietanol (807,00 μl, 10,18 mmol) e PPh3 (1,4 mmol/g em poliestireno) (10,90 g, 15,28 mmol) em THF (30 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 60:40). As frações foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 954 mg de intermediário 238 (43% de rendimento). Exemplo A44 Preparação do intermediário 244:
[0401] Di(1-adamantil)-N-butilfosfino (157,00 mg, 0,44 mmol) e Pd(OAc)2 (98,00 mg, 0,44 mmol) foram adicionados a uma solução desgaseificada em N2 de 4-cloro-3-nitrobenzonitrila (800,00 mg, 4,38 mmol), ciclopropil-trifluorborato de potássio (972,00 mg, 6,57 mmol) e CsCO3 (2,85 g, 8,76 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (18 ml) e água destilada (4 ml). A mistura de reação foi agitada e aquecida a 100°C por 18 h. A seguir, ela foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM e derramada sobre água. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada sobre Celite® e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 24 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 98:2). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 546 mg de intermediário 244 (66% de rendimento). Exemplo A45 Preparação do intermediário 249:
[0402] A uma solução de 4-fluor-2-metóxi-1-nitrobenzeno (2,00 g, 11,70 mmol) em MeOH (38 ml), uma solução de tiometóxido de sódio (1,50 g, 21,00 mmol) foi adicionada gota a gota em água destilada (6,5 ml) e MeOH (38 ml) e a mistura resultante foi agitada no refluxo sob N2 de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado em uma mistura de DCM e MeOH (1:1) e o sólido foi retirado por filtração. O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (15-40 μm, 240 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 50:50). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 2,11 g de intermediário 249 (91% de rendimento).
[0403] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 249 partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (mg)”. Preparação do intermediário 250:
[0404] Uma solução de intermediário 249 (2,11 g, 10,60 mmol) em DCM (106 ml) sob uma atmosfera de Ar foi tratada com mCPBA (5,49 g, 31,80 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi retirada por filtração. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, carregamento seco, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 1:0 a 0:1). As frações puras foram combinadas e concentradas até a secura para gerar 1,65 g de intermediário 250 (67% de rendimento, sólido cristalino amarelo pálido).
[0405] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 250 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A46 Preparação do intermediário 257:
[0406] A uma solução de 2-bromo-4-metilbenzonitrila (2,00 g, 10,20 mmol) em H2SO4 (7 ml) a 0°C, uma solução de KNO3 em H2SO4 (5 ml) foi adicionada (1,03 g, 10,20 mmol). Após agitação a 0°C por 1,5 h, a mistura de reação foi derramada em 500 ml de água gelada. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com quantidades copiosas de água. O precipitado foi seco para fornecer 2,01 g de intermediário 257 (82% de rendimento, pó branco). Preparação do intermediário 258:
[0407] Em um tubo lacrado, uma solução de intermediário 257 (1,00 g, 4,15 mmol), éster pinacólico de ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico (1,05 g, 4,98 mmol) e K3PO4 (1,76 g, 8,30 mmol) em uma mistura de 1,4- dioxano (29 ml) e água destilada (3,86 ml) foi desgaseificada sob N2. [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (340,00 mg, 0,41 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi desgaseificada novamente sob N2 e aquecida a 80°C por 5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, derramada sobre água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (2 g, óleo preto) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 80 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 75:25). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 0,787 g de intermediário 258 (78% de rendimento, pó branco). Preparação do intermediário 259:
[0408] Uma mistura de intermediário 258 (0,79 g, 3,22 mmol) e Pd/C (10% do peso, 72,00 mg, 0,067 mmol) em EtOAc (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 de um dia para o outro. A mistura foi filtrada sobre um bloco de Celite® e evaporada até a secura para gerar intermediário 259 (sólido branco). Esse resíduo foi usado como tal na etapa de reação seguinte. Preparação do intermediário 260:
[0409] Uma mistura de intermediário 259 (0,70 g, 3,27 mmol) e Pd/C (10% do peso, 174,00 mg, 0,16 mmol) em EtOH (11,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 de um dia para o outro. A mistura foi filtrada sobre um bloco de Celite®. A camada orgânica foi evaporada para gerar 512 mg de intermediário 260 (72% de rendimento, 90% de pureza com base em LC/MS, sólido branco).
[0410] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 259 partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes em relação ao procedimento original estão indicados na coluna “Massa” Exemplo A47 Preparação do intermediário 267:
[0411] AcCl (19,5 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de ácido 3-nitro-5-(trifluormetil)benzoico (19,50 g, 83,00 mmol) em MeOH (195 ml) em temperatura ambiente e agitada por 18 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, lavada com uma solução de 10% de K2CO3, extraída duas vezes com DCM, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar 19 g de intermediário 267 (92% de rendimento). Exemplo A48 Preparação do intermediário 278:
[0412] Uma mistura de 1-bromo-2-cloro-5-metóxi-4-nitrobenzeno (1,00 g, 3,75 mmol), morfolino (395,00 μl, 4,12 mmol), K2CO3 (1,04 g, 7,51 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada e aquecida a 80°C por 18 h. Mais morfolino (35,00 μl, 0,40 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada e aquecida a 80°C por mais 23 h. A mistura de reação foi adicionada a gelo/água e agitada para gerar um precipitado amarelo. Ele foi retirado por filtração, lavado com água e EtO2, seco sobre MgSO4 e concentrado in vacuo para gerar um sólido amarelo. O filtrado foi ainda extraído com EtOAc (duas vezes) e os orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água, e salmoura saturada, secos sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi removido in vacuo para gerar um sólido marrom (100 mg) que foi combinado com o precipitado e purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (cartucho de sílica de 80 g, fase móvel: ciclohexano/EtOAc contendo EtOAc 0-40%) para gerar 703 mg de intermediário 278 (69% de rendimento, sólido amarelo). Exemplo A49 Preparação do intermediário 283:
[0413] Glicolato de etila (0,91 ml, 9,61 mmol) foi dissolvido em dimetilamina (40% em água) (10 ml) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em EtOH e evaporado sob pressão reduzida (duas vezes) para gerar um óleo incolor. O resíduo (950 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, 25 g, fase móvel DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para gerar 576 mg de intermediário 283 (58 % de rendimento, óleo incolor). Preparação do intermediário 284:
[0414] A uma solução de intermediário 283 (376,00 mg, 3,65 mmol) em THF (20 ml), NaH (60% disperso em óleo mineral) (145,92 mg, 3,65 mmol) foi adicionado em porções e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 30 min. Intermediário 86 (0,50 g, 2,43 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 1 h. A reação foi extinta com 1 M de NH4Cl aquoso e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram separadas, combinadas, secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, 40 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para gerar 619 mg de intermediário 284 (88% de rendimento, sólido esbranquiçado).
[0415] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 284 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A50 Preparação do intermediário 294:
[0416] Uma suspensão de 3-metóxi-4-nitro-fenil-metanol (1,00 g, 5,46 mmol) e NCS (1,14 g, 8,54 mmol) em CH3CN (10 ml) foi aquecida até 80°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, fase móvel: ciclohexano/EtOAc, gradiente de 1:0 a 1:1). As frações desejadas foram coletadas para gerar 1,093 g de intermediário 294 (89% de rendimento, sólido amarelo). Preparação do intermediário 295:
[0417] Uma mistura agitada de intermediário 294 (0,60 g, 2,76 mmol), CBr4 (1,19 g, 3,59 mmol), PPh3 (0,94 g, 3,59 mmol) e THF (5,5 ml) sob atmosfera de N2 a 0°C foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 min. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, fase móvel: ciclohexano/EtOAc, gradiente de 1:0 a 0:1). As frações desejadas foram coletadas para gerar 714 mg de intermediário 295 (95% de rendimento, sólido esbranquiçado). Preparação do intermediário 296:
[0418] Uma mistura agitada de intermediário 295 (0,41 g, 1,45 mmol), 1-etilpiperazina (0,41 ml, 3,20 mmol), K2CO3 (0,44 g, 3,20 mmol) e DMF (6 ml) foi aquecida a 80°C por 30 min. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, fase móvel: pentano e EtOAc (1:1 a 0:1), seguidos por DCM e MeOH (1:0 a 9:1)). As frações desejadas foram coletadas para gerar 421 mg de intermediário 296 (92% de rendimento, óleo amarelo). Exemplo A51 Preparação do intermediário 299:
[0419] A uma suspensão agitada de intermediário 294 (100,00 mg, 0,46 mmol) e Cs2CO3 (0,450 g, 1,38 mmol) em uma mistura de THF (0,5 ml) e DMF (0,5 ml) sob uma atmosfera de Ar, foi adicionado iodometano (286 μl, 4,60 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos sobre Na2SO4, e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, cartucho de sílica de 12 g, fase móvel: ciclohexano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 70:30). As frações desejadas foram coletadas para gerar 39 mg de intermediário 299 (36% de rendimento, sólido amarelo muito pálido). Exemplo A52 Preparação do intermediário 316:
[0420] Uma solução de 5-bromo-4-metil-2-nitroanisol (60,00 mg, 0,24 mmol) e N-Boc éster pinacólico de ácido 1,2,5,6-tetrahidropiridina- 4-borônico (202,00 mg, 0,65 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de Ar através da solução agitada em um frasco de reação com tampa rosqueada de 10 ml por 10 min. Dois M de carbonato de sódio aquoso recém preparados (0,50 ml, 1,0 mmol), desgaseificados por borbulhamento de N2 através da solução agitada por 15 min, foram adicionados, seguidos pelo catalisador [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (20,00 mg, 0,027 mmol). O frasco de reação foi lacrado sob Ar e a mistura aquecida até 100°C (temperatura de bloqueio) por 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (50 ml) e água (25 ml). A camada aquosa foi separada e adicionalmente extraída com EtOAc (25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 ml), salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas através de um plugue de Celite® e evaporadas para gerar uma goma vermelha. Esse resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, 4 g, cartucho de 50 μm, fase móvel: ciclohexano/EtOAc, 1 CV de ciclohexano 100%, e depois gradiente linear de 1:0 a 0:1). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para gerar 94 mg de intermediário 316 (rendimento quantitativo, vidro vermelho). Preparação do intermediário 317:
[0421] Uma solução de intermediário 316 (850,00 mg, 2,40 mmol) e TFA (1,90 ml, 24,80 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia de troca de cátions (cartucho de 50 g Isolute SCX-2, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 1:0 (200 ml), 1:1 (100 ml) até 0:1 (50 ml). O frasco receptor foi trocado e o produto liberado do cartucho com uma solução de 2 M de amônia em MeOH (150 ml). A solução de produto vermelho resultante foi evaporada até a secura para gerar 566 mg de intermediário 317 (93% de rendimento, vidro de cor vermelha). Preparação do intermediário 318:
[0422] Uma solução de intermediário 317 (566,00 mg, 2,28 mmol), 2-bromo-1-metoxietano (520,00 μl, 2,77 mmol) e DIEA (1,20 ml, 7,01 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A reação não estava completa, e também 260 μl (2,77 mmol) de 2- bromo-1-metoxietano foram adicionados em porções novamente e a agitação continuou por mais 7 h. A seguir, a mistura ficou em repouso em temperatura ambiente ao longo do fim de semana. A mistura de reação foi então diluída com DCM (20 ml) e purificada diretamente por cromatografia de troca de cátions (cartucho de 50 g Isolute SCX-2, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 1:0 (100 ml), 1:1 (100 ml) até 0:1 (50 ml). O frasco receptor foi trocado e o cartucho eluído com uma solução de 2 M de amônia em MeOH para liberar o produto como uma solução vermelha. Os solventes foram evaporados e o produto bruto purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2, 12 g, cartucho de SiO2 de 15 μm, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5). Frações relevantes foram combinadas e evaporadas para gerar 461 mg de intermediário 318 (66% de rendimento, goma de cor amarelo pálido). Preparação do intermediário 319:
[0423] Uma suspensão de intermediário 318 (461,00 mg, 1,51 mmol), e Pd/C (10% do peso, 100 mg) em DCM (15 ml) e MeOH (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite® e concentrada in vacuo. O resíduo foi ressuspenso em DCM (15 ml) e MeOH (5 ml) com Pd/C (10% do peso, (100 mg) e agitada sob uma atmosfera de H2 por mais 72 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite® e concentrada in vacuo para gerar 420 mg de intermediário 319 (rendimento quantitativo, óleo amarelo). Exemplo A53 Preparação do intermediário 334:
[0424] NaBH4 (0,54 g, 14,36 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de N-ciclopropil-4-piperidina (1,00 g, 7,18 mmol) em uma mistura de DCM (33 ml) e MeOH (3,3 ml) a 0°C sob Ar. A mistura foi agitada por 1 h e foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente. A mistura de cor amarelo pálido foi derramada em 1 M de NaOH (20 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e o solvente evaporado sob pressão reduzida para obter 1,25 g de intermediário 334 (óleo amarelo). O resíduo foi usado como tal para a etapa seguinte. Exemplo A54 Preparação do intermediário 348:
[0425] NaH (60% dispersos em óleo mineral) (1,28 g, 31,99 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 4-cloro-3-metil-6-nitrofenol (5,00 g, 26,66 mmol) em DMF (60 ml) a 0°C e a mistura foi agitada por 15 min nessa temperatura. Iodometano (1,83 ml, 29,33 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 24 h. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (Si-PPC, 80 g, fase móvel: ciclohexano/EtOAc, gradiente de 1:0 a 4:1). As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para gerar 4,09 g de intermediário 348 (76% de rendimento, sólido amarelo pálido). Preparação do intermediário 349:
[0426] Uma suspensão de intermediário 348 (4,00 g, 19,80 mmol) e KMnO4 (6,27 g, 39,70 mmol) em água destilada (400 ml) foi aquecida no refluxo por 24 h. Uma segunda porção de KMnO4 (6,27 g, 39,70 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado por mais 24 h. A seguir, a mistura de reação foi resfriada até 0°C e acidificada até pH 2 com HCl concentrado. A camada aquosa foi extraída várias vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi recolhido com DCM e o precipitado foi filtrado para gerar 1,81 g de intermediário 349 (23% de rendimento com base em uma pureza de 60% avaliada por 1H-RMN). O Intermediário 349 foi usado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. Preparação do intermediário 350:
[0427] Intermediário 349 (1,81 g, 4,69 mmol) foi dissolvido em MeOH (90 ml). A seguir, H2SO4 concentrado (1,81 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo por 18 h. A seguir, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, misturada com outra batelada (de 498 mg de intermediário 349) e dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2 irregular, 80 g, fase móvel: heptano/EtOAc, 80:20). As frações contendo os produtos foram misturadas e o solvente foi concentrado para gerar 830 mg de intermediário 350 (77% de rendimento). Exemplo A55 Preparação do intermediário 358:
[0428] Uma mistura de ácido 2-nitrobenzoico (1,00 g, 5,98 mmol), 3-pirrolidinol (727,00 μl, 8,97 mmol), HATU (3,40 g, 8,97 mmol) e TEA (2,50 ml, 17,95 mmol) em uma mistura de DCM/THF (40 ml, 1:1, v/v) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (2,6 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 24 g, fase móvel: NH4OH/MeOH/DCM, gradiente de NH4OH 0%, MeOH 0%, DCM 100% até NH4OH 1%, MeOH 10%, DCM 90%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 2 g de intermediário 358 usado como tal para a etapa seguinte. Preparação do intermediário 359:
[0429] Uma solução de TBDMS-Cl (1,08 g, 7,18 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada a uma mistura de intermediário 358 (1,41 g, 5,98 mmol) e imidazol (1,22 g, 17,95 mmol) em Me-THF (25 ml) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e derramada sobre água. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 97:3). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 921 mg de intermediário 359 (44% de rendimento). O Intermediário 359 foi usado como tal para a etapa seguinte. Exemplo A56 Preparação do intermediário 376:
[0430] Em um frasco de fundo redondo, 5-cloro-2-iodoanilina (2,00 g, 7,89 mmol), metil propargil éter (1,00 ml, 11,84 mmol) e TEA (1,92 ml, 13,41 mmol) foram diluídos em DMF. A mistura foi desgaseificada (borbulhamento de N2) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,28 g, 0,39 mmol) e CuI (0,30 g, 1,58 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiO2 irregular, 40 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 90:10 a 80:20). As frações de produto foram concentradas para gerar 1,013 g de intermediário 376 (70% de rendimento, líquido laranja que se solidifica mediante repouso). Preparação do intermediário 377 e intermediário 378:
[0431] Em um frasco de fundo redondo, intermediário 376 (1,01 g, 5,58 mmol) foi diluído em MeOH (50,8 ml). A seguir, a solução foi desgaseificada com N2 e Pd/C (10% do peso, 0,50 g, 4,74 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi então hidrogenada a 1 bar (100 kPa) por 4 h. A mistura de reação foi filtrada sobre um bloco de Celite® e o filtrado foi concentrado. A seguir, o resíduo foi diluído em MeOH (50 ml) e desgaseificada com N2. Pd/C (10% do peso, 0,50 g, 4,74 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi então hidrogenada a 1 bar (100 kPa) por 4 h. A mistura de reação foi filtrada sobre um bloco de Celite® e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 80 g, fase móvel: heptano/EtOAc, gradiente de 95:5 a 80:20). As frações contendo o produto foram mistu-radas e concentradas para gerar 336 mg de uma mistura de intermediários 377 e 378 (21% de rendimento, pureza 70:30 com base em RMN). Exemplo A57 Preparação do intermediário 380:
[0432] DCM (30 ml) foi resfriada até -78°C e cloreto de oxalila (4,53 ml, 9,06 mmol) foi adicionado, seguido por sulfóxido de dodecilmetila (2,11 g, 9,06 mmol). Após 30 min, uma suspensão de intermediário 10R (3,00 g, 6,04 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 30 min a -78°C, e depois DIPEA (5,21 ml, 30,21 mmol) foi adicionado. A agitação foi continuada por 3 h a - 78°C e foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e ela foi agitada de um dia para o outro. Uma solução diluída de NH4Cl foi adicionada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo foi cristalizado por Et2O e o precipitado foi filtrado, lavado com DiPE e seco para gerar 2,62 g de intermediário 380 (87% de rendimento). Preparação do intermediário 381:
[0433] Intermediário 380 (600,00 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em uma mistura de álcool terc-butílico (44 ml) e 2-metil-2-buteno (22 ml). A seguir, água destilada (44 ml) foi adicionada, seguida por diidrogenofosfato de sódio (2,18 g, 18,20 mmol) e NaO2Cl (2,19 g, 24,26 mmol). A suspensão foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi derramada em NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado para gerar 619 mg de intermediário 381 (100% de rendimento). Preparação do intermediário 382:
[0434] Uma mistura de EtOH (0,28 ml, 4,85 mmol), intermediário 381 (0,62 g, 1,21 mmol), HATU (0,51 mg, 1,33 mmol), DIPEA (0,52 ml, 3,03 mmol) e DMAP (14,80 mg, 0,12 mmol) em DMF (14,4 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A solução foi derramada sobre água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (15-40 μm, 40 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 98:2). As frações puras foram combinadas e evaporadas até a secura para gerar 239 mg de intermediário 382 (37% de rendimento, 98% de pureza com base em LC/MS). Preparação do intermediário 383:
[0435] Em um frasco de fundo redondo, intermediário 382 (0,18 g, 0,34 mmol) foi diluído em THF (33 ml). A seguir, a solução foi resfriada até 0°C e brometo de metilmagnésio (0,42 ml, 1,36 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada permitindo que a temperatura elevasse a temperatura ambiente. Mais brometo de metilmagnésio (0,42 ml, 1,36 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por mais 2 h. A mistura foi derramada em uma solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (15-40 μm, 24 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 178 mg de intermediário 383 (100% de rendimento, 90% de pureza com base em LC/MS). Exemplo A58 Preparação do intermediário 384:
[0436] Em um frasco de fundo redondo, intermediário 382 (164,00 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em THF (5,2 ml). A seguir, a mistura de reação foi resfriada até 0°C e deuterídeo de lítio alumínio (34,72 mg, 0,61 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 h a 0°C. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso 10% e misturada com outra batelada (de 87 mg de intermediário 382). A seguir, a mistura foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 24 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 99:1 a 95:5). As frações contendo o produto foram misturadas e concentradas para gerar intermediário 384 (168 mg; 72% com base nessas duas bateladas). Exemplo A59 Preparação do intermediário 385:
[0437] Uma mistura de composto 1 (4 g; 10,1 mmol), Boc-Glicina (4,4 g; 25,22 mmol), HATU (9,6 g; 25,22 mmol), DIPEA (8,7 ml; 50,45 mmol) e DMAP (67 mg; 0,546 mmol) em DMF (120 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução foi derramada sobre água gelada. A seguir, o precipitado foi filtrado e lavado com água. O sólido foi dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, e depois salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 120 g; fase móvel: 65% Heptano, MeOH 5% (+ NH4OH 10%), AcOEt 35%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 3,57 g (64%) de intermediário 385. Preparação do intermediário 386:
[0438] Uma mistura de composto 1 (2,1 g; 5,30 mmol), Boc-L- Alanina (2,5 g; 13,24 mmol), HATU (5 g; 13,24 mmol), DIPEA (4,5 ml; 26,48 mmol) e DMAP (35 mg; 0,29 mmol) em DMF (63 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução foi derramada sobre água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, e depois salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 150 g; fase móvel: 65% Heptano, MeOH 5% (+ NH4OH 10%), AcOEt 35%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 2,73 g (91%) de intermediário 386.
[0439] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo ao relatado para a preparação de intermediários 385 e 386, partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A60 Preparação do intermediário 393:
[0440] Deuterídeo de lítio alumínio (263 mg; 6,27 mmol) foi adicionado em porções a 5°C a uma solução de metil-5-amino-2-fluor- 4-metilbenzoato (383 mg; 2,09 mmol) em THF (20 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi extinta cuidadosamente por adição de EtOAc e derramada sobre água gelada. A seguir, mais EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado para gerar 337 mg (quant.) de um sólido marrom, que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Exemplo A61 Preparação do intermediário 395:
[0441] Uma mistura de álcool 4-metil-3-nitrobenzílico (2,5 g; 14,95 mmol) e cloreto de tionila (10 ml) em DCM (40 ml) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura foi evaporada em vácuo.
[0442] O composto bruto (3 g) foi purificado por cromatografia em sílica gel em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila: 10/1). As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para gerar 2,7 g (97%) de intermediário 395 como um sólido amarelo. Preparação do intermediário 396:
[0443] Uma mistura de intermediário 395 (2,7 g; 14,55 mmol) e sódio isopropóxido (8,63 g; 105,14 mmol) em isopropanol foi agitada a 100°C de um dia para o outro. Água (100 ml) foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (150 ml x 2). A camada orgânica foi lavada por salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada em vácuo.
[0444] O composto bruto (3 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila : 10/1). As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para gerar 2,1 g (69%) de intermediário 396 como um óleo transparente. Exemplo A62 Preparação do intermediário 399:
[0445] A uma solução de metil 3-amino-4-metilbenzoato (5g; 30,27 mmol) e trietilamina (4,59 g; 45,4 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de acetila (3,09 g; 39,35 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml) foi adicionada. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada por água (30 ml x 2) e éter de petróleo (30 ml x 2). A torta foi seca em vácuo para gerar 5,6 g (88%) de intermediário 399 como um sólido branco. Preparação do intermediário 400:
[0446] A uma solução de intermediário 399 (3,4 g; 16,24 mmol) em uma mistura 1/2 de THF/água (30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (3,25 g; 81,2 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas e derramada em uma mistura de água (30 ml) e acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi separada e acidificada por HCl (12M) até pH = 2. O precipitado sólido foi filtrado e seco para gerar 2,7 g (86%) de intermediário 400 como um sólido branco. Preparação do intermediário 401:
[0447] A uma solução de intermediário 400 (2,7 g; 13,97 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado gota a gota cloroformato de isobutila (2,3 g; 16,8 mmol) a 0°C. A seguir, DIPEA (5,42 g; 41,93 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas.
[0448] A mistura foi diluída com acetato de etila (30 ml) e a camada orgânica foi lavada com água (15 ml x 3). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para gerar 3,87 g (94%) de intermediário 401 como um sólido amarelo claro. Preparação do intermediário 402:
[0449] A uma solução de intermediário 401 (2g; 6,82 mmol) em metanol deuterado (50 ml) foi adicionado, lentamente a 0°C, borodeuterídeo de sódio (1,43 g; 34,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: petróleo/acetato de etila: de 100:0 a 0:100. As frações contendo o produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para gerar 988 mg (80%) de intermediário 402 como um sólido branco. Preparação do intermediário 403:
[0450] Uma mistura de intermediário 402 (980 mg; 5,41 mmol) e hidróxido de sódio (18,2 g; 324,45 mmol) em uma mistura 4/1 de metanol/água (20 ml) foi agitada a 90°C por 48 horas. A mistura foi concentrada, diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (15 ml x 3). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para gerar 650 mg (86%) de intermediário 403 como um sólido amarelo claro. Exemplo A63 Preparação do intermediário 405:
[0451] A uma solução de intermediário 399 (1 g; 4,82 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado, gota a gota a -78°C sob N2, brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O; 8,04 ml; 24,13 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma solução saturada de NH4Cl (60 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). A camada orgânica foi lavada por salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada em vácuo para gerar o composto bruto.
[0452] O composto bruto (0,9 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila : 1/3). As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para gerar 700 mg (70%) de intermediário 405 como um sólido branco. Preparação do intermediário 406:
[0453] Intermediário 406 foi preparado seguindo um procedimento similar àquele usado para a preparação do intermediário 403, partindo do intermediário 405 (490 mg; 89%; sólido amarelo). Exemplo A64 Preparação do intermediário 408:
[0454] A uma solução de ácido 2-fluor-4-metilbenzoico (1 g; 6,5 mmol) em ácido sulfúrico (15 ml) foi adicionada, gota a gota ao longo de 3 minutos a 0°C, uma mistura de C (0,415 ml) e B (0,44 ml: 10,5 mmol) recém preparados. A mistura foi agitada a 0°C por 3 horas e adicionada cuidadosamente a 66 ml de gelo/água gelada. A mistura resultante foi agitada por 1 hora. O precipitado obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 50°C para gerar 1,26 g (98%) de intermediário 408 como um sólido branco. Preparação do intermediário 409:
[0455] Intermediário 408 (1,26 g; 6,32 mmol) foi dissolvido em THF (15,7 ml). Complexo de Borano-THF (1 M; 19 ml; 19 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada de um dia para o outro a 50°C. A mistura foi extinta com 60 ml de NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (80 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre MgSO4 e filtrada. O solvente foi removido sob vácuo para gerar 1,17 g (100%) de intermediário 409 como um sólido amarelo. Exemplo A65 Preparação do intermediário 413 e intermediário 414
[0456] Bis(trimetilsilil)amida de sódio (28,15 ml; 28,15 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de isopropanol (2,15 ml; 28,15 mmol) e THF (150 ml) a 0°C e a reação foi agitada por 10 minutos. A solução resultante foi adicionada a uma solução de etil-4-fluor-3- nitrobenzoato (4 g; 18,76 mmol) em THF (50 ml) a 0°C e a mistura de reação agitada de um dia para o outro. Água (80 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para gerar um sólido amarelo.
[0457] O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 60/40). As frações contendo o produto foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 3,2 g de uma mistura indeterminada de intermediários 413 e 414 como um sólido amarelo. Preparação do intermediário 415:
[0458] Hidreto de lítio alumínio (0,7 g; 18,44 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediários 413 e 414 (3,2 g) em THF (60 ml) a 0°C. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A 0°C, água (0,49 ml) foi adicionada, seguida por uma solução aquosa a 10% de NaOH (0,49 ml) e mais água (1,47 ml). A mistura foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 60/40). As frações contendo o produto foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob vácuo para gerar 420 mg (32%) de intermediário 415 como um óleo amarelo. Preparação do intermediário 416
[0459] Uma mistura de intermediário 415 (500 mg; 2,37 mmol) em metanol (10 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente (15 Psi) com platina sobre carvão ativado como um catalisador. Após captação de H2 (3 equivalentes), a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi evaporado para gerar 400 mg (93%) de intermediário 416 como um óleo marrom. Preparação do intermediário 418:
[0460] A uma solução de intermediário 417 (340 mg; 0,41 mmol) em DCM foi adicionado ácido trifluoracético (0,8 ml; 10,45 mmol). A mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente, e depois derramada sobre água (15 ml) e o pH foi ajustado até 10 com Na2CO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída com DCM (30 ml x 3), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para gerar 420 mg (59%) de intermediário 418 como um sólido amarelo. Preparação do intermediário 419:
[0461] Uma mistura de intermediário 418 (400 mg; 0,36 mmol) e carbonato de potássio (178,5 mg; 1,29 mmol) em metanol (5 ml) foi agitada por 30 min a 80°C. A suspensão foi filtrada através de um bloco de Celite, que foi lavado com EtOAc (10 ml x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para gerar 320 mg (95%) de intermediário 419 como um óleo amarelo. Exemplo A66 Preparação do intermediário 420:
[0462] Essa reação foi feita duas vezes em 5 g de ácido 2-fluor-4- metilbenzoico. Uma mistura de ácido 2-fluor-4-metilbenzoico (5 g; 32,4 mmol), HATU (13,6 g; 35,7 mmol) e DIPEA (12,3 ml; 71,4 mmol) foi agitada em DCM (129 ml) por 30 min e metilamina (17,8 ml g; 35,7 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (15-40 μm, 120 g, eluente: heptano/EtOAc: 80/20 a 10/90). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 9,07 g (84%) de intermediário 420.
[0463] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo ao relatado para a preparação de intermediários 420, partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes em relação ao procedimento existente estão indicados na coluna “Massa”. Preparação do intermediário 421:
[0464] Uma mistura de ácido nítrico fumegante (3,3 ml; 79,28 mmol) em ácido sulfúrico (4 ml) foi adicionada gota a gota a 5°C ao longo de 3 minutos (banho de gelo) a uma solução de intermediário 420 (9 g; 53,83 mmol) em ácido sulfúrico (120 ml) [sem exotermia]. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 3 horas e extinta cuidadosamente com gelo/gelo- água (500 ml) a 0-5°C. A mistura foi vigorosamente agitada por 1 h. O precipitado foi filtrado, lavado com água gelada (3 x 300 ml) e seco. O sólido obtido foi solubilizado com DCM e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado para gerar 10,47 g (92%) de intermediário 421 como um sólido branco. Exemplo A67 Preparação do intermediário 424:
[0465] Uma mistura de ácido 2,4-difluorbenzoico (2 g; 12,65 mmol), HATU (5,3 g; 13,915 mmol) e DIPEA (4,8 ml; 27,83 mmol) em DCM (50 ml) foi agitada por 30 min e 2 N metilamina em THF (7 ml; 13,915 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, derramada sobre água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, filtrada através de Chromabond® e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 40 g; gradiente: EtOAc 20%, heptano 80% até EtOAc 40%, heptano 60%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 1,68 g (77%) de intermediário 424. Preparação do intermediário 425:
[0466] Uma mistura de ácido nítrico fumegante (0,6 ml; 14,456 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (1 ml) foi adicionada gota a gota a 5°C a uma solução de intermediário 424 (1,68 g; 9,816 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (21 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 4 horas e derramada sobre água gelada. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco gerando 1,38 g (65%) de intermediário 425.
[0467] Os intermediários na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo ao relatado para a preparação de intermediários 425, partindo dos respectivos materiais de partida. Preparação do intermediário 426 e intermediário 427
[0468] Uma mistura de intermediário 425 (1,15 g; 5,32 mmol), ciclopropanol (337 μl; 5,32 mmol) e carbonato de césio (3,5 g; 10,64 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi aquecida a 80°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, e diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, filtrada através de Chromabond® e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 50 g; fase móvel: gradiente de EtOAc 20%, heptano 80% até EtOAc 40%, heptano 60%). As frações contendo os produtos foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 860 mg (63%) de uma mistura de intermediários 426 e 427 usada diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. Preparação do intermediário 428 e intermediário 429
[0469] Uma mistura de intermediário 426 e 427 (860 mg; 3,38 mmol), pó de ferro (945 mg; 16,91 mmol) e cloreto de amônio (724 mg; 13,53 mmol) em etanol (22 ml) e água (5,6 ml) foi aquecida a 70°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM, filtrada sobre Celite® e alcalinizada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura gerando 791 mg de uma mistura de intermediários 428 e 429 usada diretamente na etapa seguinte. Exemplo A68 Preparação do intermediário 455:
[0470] A uma solução de 2-bromo-4-metilbenzonitrila (4,0 g; 20,40 mmol) em ácido sulfúrico (6 ml) a 0°C foi adicionado nitrato de potássio (2,063 g; 20,40 mmol) em ácido sulfúrico (18 ml). Após agitação a 0°C por 1,5 hora, a mistura de reação foi derramada em 500 ml de água gelada. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com quantidades copiosas de água. O precipitado foi seco para gerar 4,5 g (91%) de intermediário 455. Preparação do intermediário 456:
[0471] Uma mistura de intermediário 455 (500 mg; 2,07 mmol), N- boc-propargilamina (483 mg; 3,11 mmol), tri-terc-butilfosfino (0,0287 ml; 0,122 mmol), diisopropilamina (0,33 ml; 2,41 mmol), iodeto de cobre (I) (4,7 mg; 0,024 mmol) e diclorobis(trifenilfosfino)paládio (57 mg; 0,081 mmol) em 1,4-dioxano (8,8 ml) foi purgada com N2 três vezes e foi aquecida a 45°C por 1 h. A mistura foi derramada em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (80 g; 15-40 μm, eluente: heptano/EtOAc: 100/0 a 0/100). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 0,594 g (91%) de intermediário 456. Preparação do intermediário 457:
[0472] Uma mistura de intermediário 456 (555 mg; 1,76 mmol) e Pd (10%) sobre carvão ativado (187 mg) em EtOAc (11 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente sob 1 bar (100 kPa) de H2 de um dia para o outro. A mistura foi filtrada sobre Celite e o filtrado foi evaporado até a secura para gerar 0,352 g (69%) de intermediário 457. Exemplo A69 Preparação do intermediário 465:
[0473] Uma mistura de intermediário 455 (0,5 g; 2,074 mmol), 2- vinil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,528 ml; 3,11 mmol) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (120 mg; 0,104 mmol) em 2 N Na2CO3 (1,82 ml; 3,63 mmol) e 1,4-dioxano (5,2 ml) foi desgaseificada e depois aquecida a 100°C de um dia para o outro. A mistura foi derramada em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (80 g, 15-40 μm, eluente: heptano/EtOAc: 100/0 a 0/100). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 0,181 g (46%) de intermediário 465. Preparação do intermediário 466:
[0474] Uma mistura de intermediário 465 (250 mg; 1,33 mmol) e morfolino (821 mg; 6,64 mmol) em MeOH (4,7 ml) foi agitada a 60°C por 1 h em um tubo lacrado. A mistura foi derramada em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (15-40 μm, 24 g, eluente: DCM/MeOH: 100/0 a 95/5). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 0,329 g (90%) de intermediário 466. Preparação do intermediário 469:
[0475] Intermediário 469 foi preparado usando um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 466, partindo do intermediário 465 e cloridrato de 3-fluorazetidina (247 mg; 67%). Exemplo A70 Preparação do intermediário 472:
[0476] Uma mistura de intermediário 455 (500 mg; 2,07 mmol), éster pinacólico de ácido 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-borônico (509 mg; 2,28 mmol) e fosfato de potássio (881 mg; 41,5 mmol) em 1,4- dioxano (7 ml) e água (4 ml) foi desgaseificada com N2. 1,1'-Bis (difenilfosfino)ferroceno-paládio (ii) dicloreto diclorometano (17 mg; 0,0207 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120°C por 15 min usando micro-ondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência de saída que varia de 0 a 400 W. A mistura foi derramada sobre água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 80 g; fase móvel: DCM/MeOH: 100/0 a 95/5). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 0,515 g (96%) de intermediário 472. Preparação do intermediário 475:
[0477] O Intermediário 475 foi sintetizado por utilização do mesmo método que aquele usado para a preparação do intermediário 472 partindo do intermediário 455 e terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato (1,45 g; 93%). Preparação do intermediário 473:
[0478] Uma solução de intermediário 472 (0,478 mg; 1,86 mmol) em MeOH (21,9 ml) foi hidrogenada sob 2 bar (200 kPa) de H2 em temperatura ambiente em presença de paládio 10% sobre carvão ativado (54,8 mg) de um dia para o outro. A mistura foi filtrada sobre Celite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (40 g, 15-40 μm, eluente: DCM/MeOH: 100/0 a 90/10). As frações contendo o produto foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 0,155 g (36%) de intermediário 473. Exemplo A71 Preparação do intermediário 476:
[0479] TFA (4,4 ml; 58 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 475 (1,45 g; 4,22 mmol) em DCM (22 ml) e a mistura agitada por 30 minutos, e depois derramada em gelo, alcalinizada com K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado gerando 0,89 g (87%) de intermediário 476. Preparação do intermediário 477:
[0480] Formaldeído (0,54 ml; 7,24 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 476 (0,873 g; 3,59 mmol) e acetato de sódio (0,295 g; 3,6 mmol) em MeOH (30 ml) e DCM (15 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (1,53 g; 7,19 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada por 1 h. A mistura foi derramada em gelo, alcalinizada com K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (15-40 μm, 80 g, eluente: DCM/MeOH: 100/0 a 90/10). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 1,15 g (99%) de intermediário 477. Preparação do intermediário 478:
[0481] O Intermediário 478 foi sintetizado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 473 partindo do intermediário 477 (1,04 g; 84% de pureza com base em LC/MS). Exemplo A72: Preparação do intermediário 488:
[0482] Uma mistura de intermediário 40 (575 mg; 2,816 mmol) em HCl concentrado (11 ml) foi aquecida a 100°C por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, derramada sobre água gelada e extraída com Et2O. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura gerando 632 mg de intermediário 488. Exemplo A73: Preparação do intermediário 492:
[0483] Uma solução de nitrato de potássio (2,46 g; 0,024 mol) em ácido sulfúrico concentrado (36 ml) foi adicionada gota a gota em uma temperatura abaixo de 5°C a uma solução de 3-bromo-4-fluortolueno (2,52 ml; 0,02 mol) em ácido sulfúrico concentrado (4 ml). A mistura foi agitada a 5°C por 2 horas, e depois derramada sobre água gelada. O precipitado obtido foi filtrado e seco gerando 3,94 g (84%) de intermediário 492. Preparação do intermediário 493:
[0484] Em uma autoclave (300 ml) purgada com N2 foi adicionado intermediário 492 (2,93 g; 12,5 mmol) em MeOH (117 ml). Trietilamina (3,58 ml; 25 mmol) foi adicionada, e depois dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) (0,615 g; 0,751 mmol). A autoclave foi purgada e a mistura foi agitada de um dia para o outro sob 30 bar (3000 kPa) de monóxido de carbono a 90°C. A mistura foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (15-40 μm, 90 g, eluente: heptano/EtOAc: 100/0 a 0/100). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 1,22 g (28%) de intermediário 493. Preparação do intermediário 494:
[0485] Uma solução de hidróxido de lítio (0,9 g; 21,4 mmol) em água (4,4 ml) foi adicionada a uma solução de intermediário 494 (0,982 g; 5,36 mmol) em THF (47 ml). A mistura de reação foi refluída de um dia para o outro. A mistura foi derramada em gelo, acidificada com 3 N HCl aquoso e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado gerando 907 mg de intermediário 494 usado diretamente na etapa seguinte. Exemplo A74: Preparação do intermediário 497:
[0486] Em um tubo lacrado, uma solução de 2-bromo-4-metil-5- nitrobenzonitrila (1,0 g; 4,15 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,29 g; 6,22 mmol) e K3PO4 (2,64 g; 12,44 mmol) em 1,4-dioxano (30,8 ml) e água destilada (9,7 ml) foi purgada com N2. PdCl2dppf (340 mg; 415 μmol) foi adicionado, a mistura de reação foi purgada novamente com N2 e aquecida a 80°C por 18 h. A mistura de reação foi derramada em uma solução aquosa de K2CO3 e extraída com EtAOc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 40 g; fase móvel: gradiente de EtOAc 0%, heptano 100% até EtOAc 40%, heptano 60%). As frações foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 800 mg (80%) de intermediário 497.
[0487] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados usando um método análogo ao descrito para o intermediário 497 partindo dos respectivos materiais de partida. Intermediário 499:
[0488] Uma mistura de intermediário 497 (800 mg; 3,30 mmol) e Pd/C (10% do peso; 176 mg) em MeOH (8,3 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob 1 atm. de H2 de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada sobre Celite® e o filtrado foi evaporado até a secura gerando 700 mg de intermediário 499.
[0489] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados usando um método análogo ao descrito para a preparação do intermediário 499, partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A75: Intermediário 500A:
[0490] Uma mistura de 2-nitro-4-bromo tolueno (1 g; 4,629 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borônico (874 mg; 6,94 mmol), K2CO3 (1,024 g; 7,406 mmol), PdCl2dppf (339 mg; 0,463 mmol) em DMF (19 ml) foi agitada a 85°C por 18 h. A mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi dissolvido com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e depois salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (fase móvel: gradiente de EtOAc 0%, heptano 100% até EtOAc 30%, heptano 70%). As frações foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 870 mg (87%) de intermediário 500A. Exemplo A76 Intermediário 510:
[0491] Uma solução de hidreto de lítio alumínio 1 M em THF (1,5 ml; 1,56 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C a uma solução de éster metílico de ácido 3-amino-5-ciano-2-metil-benzoico (297 mg; 1,56 mmol) em THF (10 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi derramada sobre água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura gerando 216 mg (85%) de intermediário 510. Intermediário 512:
[0492] Uma mistura de intermediário 510 (341 mg; 2,10 mmol) e dióxido de manganês (913 mg; 10,51 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi aquecida a 100°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com DCM, filtrada através de um bloco de Celite® e evaporada até a secura gerando 300 mg (89%) de intermediário 512, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0493] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados usando um método análogo ao descrito para a preparação do intermediário 512 partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes em relação ao método original estão indicados na coluna “Quantidade”. Preparação do intermediário 513:
[0494] Uma mistura de intermediário 512 (551 mg; 3,44 mmol), cis- 2,6-dimetilmorfolino (847 μl; 6,88 mmol) e AcOH (387 μl; 6,76 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A seguir, triacetoxiborohidreto de sódio (1,45 g; 6,88 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente ao longo do fim de semana. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, filtrada através de Chromabond® e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiOH irregular, 24 g; fase móvel: gradiente de EtOAc 20%, heptano 80% até EtOAc 40%, heptano 60%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 632 mg (52%, pureza 73% com base em LC/MS) de intermediário 513 que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0495] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados usando um método análogo ao descrito para a preparação do intermediário 513, partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A77 Preparação do intermediário 519:
[0496] Deuterídeo de lítio alumínio (203 mg; 4,832 mmol) foi adicionado em porções a 5°C a uma solução de intermediário 521b (400 mg; 1,61 mmol) em THF (16 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi extinta cuidadosamente por adição de EtOAc e derramada sobre água gelada e mais EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 12 g; fase móvel: gradiente de MeOH 0%, DCM 100% até MeOH 5%, DCM 95%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 286 mg (75%) de intermediário 519. Exemplo A78 Preparação do intermediário 523:
[0497] Uma mistura de 1-Boc-piperazina (5 g; 26,845 mmol), iodometano-D3 (1,7 ml; 26,845 mmol) e carbonato de potássio (11 g; 80,54 mmol) em ACN (200 ml) foi aquecida até 85°C por 18 h. A suspensão foi filtrada e o material insolúvel foi lavado com EtOAc. Os filtrados combinados foram evaporados até a secura. O resíduo foi recolhido com DCM e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 40 g; fase móvel: gradiente de MeOH 5%, DCM 95% até MeOH 10%, DCM 90%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 3,25 g (59%) de intermediário 523. Preparação do intermediário 524:
[0498] Uma solução de HCl 4 N em 1,4-dioxano (11 ml; 44,27 mmol) foi adicionada a uma solução de intermediário 523 (3 g; 14,757 mmol) em ACN (70 ml) e a mistura de reação foi agitada por 18 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN, e depois Et2O e seco gerando 2,54 g (98%) de intermediário 524. Exemplo A79 Preparação do intermediário 525:
[0499] Uma solução de cloro terc-butildimetilsilano (391 mg; 2,59 mmol) em DCM (1,7 ml) foi adicionada gota a gota a 5°C a uma solução de 2,4-difluor-5-nitro-benzenometanol (490 mg; 2,59 mmol) e Et3N (720 μl; 5,18 mmol) em DCM (3 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
[0500] Alternativamente, a mesma reação foi realizada usando as mesmas condições partindo de 2,4-difluor-5-nitro-benzenometanol (500 mg; 2,644 mmol) e éster terc-butildimetilsilílico de ácido trifluormetanos- sulfônico (0,607 ml; 2,64 mmol).
[0501] As duas misturas de reação foram combinadas para o desenvolvimento:
[0502] DCM foi adicionado e a suspensão foi derramada sobre uma solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada orgânica foi decantada, lavada com água e depois com uma solução aquosa a 10% de K2CO3, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 40 g; fase móvel: gradiente de EtOAc 10%, heptano 90% até EtOAc 30%, heptano 70%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 858 mg de intermediário 525 (quantitativo). Preparação do intermediário 526:
[0503] Uma mistura de intermediário 525 (858 mg; 2,83 mmol), ciclopropanol (717 μl; 11,3 mmol) e carbonato de césio (1,84 g; 5,66 mmol) em 1,4-dioxano (9,5 ml) foi aquecida a 100°C por 2 h. A mistura de reação foi aquecida a 100°C de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente e diluída com DCM. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 40 g; fase móvel: gradiente de EtOAc 10%, heptano 90% até EtOAc 20%, heptano 80%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 581 mg (60%) de intermediário 526.
[0504] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado usando um método análogo ao descrito para a preparação do intermediário 526 partindo do respectivo material de partida. O pequeno desvio mais relevante em relação ao procedimento original é indicado na coluna “Rendimento”. Preparação do intermediário 527:
[0505] Uma mistura de intermediário 526 (527 mg; 1,543 mmol), pó de ferro (431 mg; 7,717 mmol) e NH4Cl (330 mg; 6,174 mmol) em EtOH (10 ml) e água destilada (2,5 ml) foi aquecida a 70°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM, filtrada sobre Celite® e alcalinizada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura gerando 485 mg (quantitativo) de intermediário 527 usado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional.
[0506] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado usando um método análogo ao descrito para a preparação do intermediário 527 partindo do respectivo material de partida. Exemplo A80 Preparação do intermediário 532:
[0507] Em um frasco seco, zinco (4,05 g; 62 mmol) foi suspenso em dimetilacetamida seca (200 ml) sob N2. A suspensão foi aquecida até 65°C, e depois dibromoetano (0,45 g; 2,39 mmol) e clorotrimetilsilano (0,207 g; 1,91 mmol) foram adicionados, e depois agitados a 65°C por 0,5 hora. 1-terc-Butoxicarbonil-3-iodoazetidina (13,5 g; 47,68 mmol) em dimetilacetamida (100 ml) foi adicionada gota a gota a 65°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O produto bruto foi usado diretamente sem desenvolvimento e purificação na etapa de reação seguinte. Preparação do intermediário 533:
[0508] Uma mistura de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenzeno (6,06 g; 28,08 mmol), intermediário 532 (16,62 g; 47,68 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (703 mg; 0,86 mmol) e iodeto de cobre (I) (323,7 mg; 1,7 mmol) em dimetilacetamida (300 ml) foi agitada a 90°C de um dia para o outro sob N2. Água (900 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (600 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas em vácuo. O intermediário bruto (8 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 3/1). As frações contendo o produto foram misturadas e evaporadas em vácuo para gerar 5 g de intermediário 533 (61%) como um óleo amarelo. Preparação do intermediário 534:
[0509] Uma solução de intermediário 533 (5g; 17,1 mmol) e 4 M de HCl em dioxano (50 ml; 200 mmol) em dioxano (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi evaporada em vácuo para gerar 3,91 g de intermediário bruto 534, que foi usado diretamente na etapa de reação seguinte sem nenhuma purificação adicional. Preparação do intermediário 535:
[0510] Uma mistura de intermediário 534 (3,9 g; 17,10 mmol), paraformaldeído (3 g; 102,62 mmol) e acetato de sódio (1,4 g; 17,10 mmol) em MeOH (150 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Triacetoxiborohidreto de sódio (21,7 g; 102,62 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi lentamente alcalinizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (400 ml) e extraída com DCM (2 X 300 ml). A camada orgânica foi lavada por salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (fase móvel: éter de petróleo/ EtOAc (1/2)). As frações desejadas foram evaporada até a secura gerando 1,58 g (45%) de intermediário 535. Preparação do intermediário 536:
[0511] Intermediário 535 (1,58 g; 7,66 mmol) foi dissolvido em THF (20 ml), MeOH (10 ml) e água destilada (10 ml). Pó de ferro (2,1 g; 38,35 mmol) e NH4Cl (2 g; 38,30 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi refluída de um dia para o outro, filtrada através de Celite® e a torta do filtro foi lavada com 80 ml de uma mistura EtOAc/MeOH (8/1). O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (fase móvel: EtOAc/ MeOH (5/1)). As frações desejadas foram evaporada até a secura gerando 880 mg (65%) de intermediário 536. Exemplo A81 Preparação alternativa de intermediário 380:
[0512] DCM (5 ml) foi resfriado até -78°C e cloreto de oxalila (3 ml; 6,04 mmol) foi adicionado, seguido por DMSO (865 μl; 12,1 mmol). Após 30 min, uma suspensão de intermediário 10R (2 g; 4,03 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 30 min a -78°C, e depois DIPEA (4,1 ml; 24,17 mmol) foi adicionado. A agitação foi continuada por 3 horas a -78°C e foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e ela foi agitada por 30 min. Uma solução diluída aquosa de NH4Cl foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). As camadas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por Et2O e o precipitado foi filtrado, lavado com DiPE e seco gerando 2 g de intermediário 380. Preparação do intermediário 540:
[0513] Uma solução de intermediário 380 (2 g; 4,044 mmol), 2,4- dimetoxibenzilamina (3,6 ml; 24,26 mmol) e AcOH (1,4 ml; 24,26 mmol) em DCE (100 ml) foi agitada por 3 horas e NaBH(OAc)3 (8,5 g; 40,44 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 80 g; fase móvel: gradiente de EtOAc 40%, heptano 60% até MeOH 2%, EtOAc 60%, heptano 40%). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 1 g (38%) de intermediário 540 e 855 mg de intermediário 380. Preparação do intermediário 541:
[0514] Uma mistura de intermediário 540 (500 mg; 0,77 mmol), cloreto de acetila (66 μl; 0,93 mmol) e EtβN (215 μl; 1,55 mmol) em THF (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 24 g; fase móvel: gradiente de MeOH 0%, DCM 100% até MeOH 6%, DCM 94%). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 540 mg (quantitativo) de intermediário 541. Preparação do intermediário 542:
[0515] Uma mistura de intermediário 540 (415 mg; 0,64 mmol), cloreto de metanossulfonila (74 μl; 0,96 mmol) e Et3N (223 μl; 1,61 mmol) em THF (8 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 40 g; fase móvel: NH4OH 0,1%, DCM 99,5%, MeOH 0,5%). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 318 mg (68%) de intermediário 542. Exemplo A82 Preparação do intermediário 543:
[0516] DIPEA (1 ml; 5,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 3- amino-4-metilbenzonitrila (661 mg; 5 mmol) e 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (750 mg; 5 mmol) em ACN (30 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com água, e depois salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular; fase móvel: gradiente de EtOAc 0%, éter de petróleo 100% até EtOAc 50%, éter de petróleo 50%). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 700 mg (57%) de intermediário 543.
[0517] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado usando um método análogo ao descrito para a preparação de intermediário 243, partindo dos respectivos materiais de partida. O pequeno desvio mais relevante em relação ao método original é indicado na coluna “Quantidade”. Preparação do intermediário 544:
[0518] Uma solução de intermediário 5R (1,58 g; 3 mmol), intermediário 243 (663 mg; 2,7 mmol) e 2 M de NaHCO3 aquoso (6 ml; 12 mmol) em 1,4-dioxano (24 ml) foi purgada com N2. PdCl2dppf (219 mg; 0,3 mmol) foi adicionado, a mistura de reação foi purgada novamente com N2 e aquecida a 80°C por 10 h. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular; fase móvel: gradiente de EtOAc 0%, éter de petróleo 100% até EtOAc 50%, éter de petróleo 50%). As frações foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 600 mg (32%) de intermediário 544.
[0519] O intermediário na Tabela abaixo foi preparado usando um método análogo ao descrito para a preparação do intermediário 544, partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A83 Preparação do intermediário 549:
[0520] A uma solução de 2-amino-3-bromobenzonitrila (30,0 g) em THF (240 ml) foi adicionado terc-butóxido de sódio (1,1 equivalente) e a mistura foi agitada a -5 a 5°C por 1 hora. Uma solução de intermediário 3a em THF (85,0 g) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi agitada por 2-4 horas monitorando a conversão por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Água (210 ml) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi concentrada para remover a maior parte do THF. Heptano (300 ml) foi então adicionado e a mistura foi agitada por 30 min. Após separação de fases, a camada orgânica foi lavada com água (210 ml), concentrada até 2-3 volumes e filtrada através de um bloco de sílica gel (60 g), lavando o bloco com heptano (300 ml), gerando 63,3 g de intermediário 549. Preparação do intermediário 550:
[0521] A uma solução de intermediário 549 (50,0 g) em THF seco (500 ml) foi adicionada dimetilaminopiridina (0,5 equivalente) e a temperatura foi ajustada até 65-70°C. Di-terc-butildicarbonato (2,2 equivalentes) foi então adicionado e a mistura foi agitada por 2 horas monitorando a conversão por HPLC. Água (350 ml) foi adicionada e a mistura foi concentrada até 350-400 ml. Heptano (500 ml) foi adicionado e o pH foi ajustado por adição de AcOH aquoso 20% a 4-6. As camadas foram separadas e água (350 ml) foi adicionada. Após ajuste do pH até 7-8 com NaHCO3 aquoso 8%, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (350 ml) e concentrada, para gerar 64 g (quantitativo) de intermediário 550. Exemplo A84 Preparação do intermediário 553 e intermediário 554
[0522] Cloreto de metanossulfonila (377 μl; 4,87 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário 8 (1,5 g; 2,44 mmol) e Et3N (848 μl; 6,09 mmol) em DCM (24 ml) a 5°C sob fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 h, e depois 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em água gelada e DCM foi adicionado. A camada orgânica foi filtrada através de CHROMABOND® e o solvente foi evaporado (30°C) para gerar 1,86 g de espuma laranja de intermediário 553 e intermediário 554. O produto bruto foi usado sem purificação adicional na etapa de reação seguinte. Preparação do intermediário 555 e intermediário 556
[0523] Em um tubo lacrado, uma mistura de intermediário 553 e intermediário 554 (269 mg; 0,39 mmol), pirrolidina (0,32 ml; 3,88 mmol) em ACN (2 ml) foi aquecida a 140°C usando micro-ondas de modo único (Anton Parr®) com uma potência de saída que varia de 0 a 400 W por 1 h. A mistura foi derramada em água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (160 mg, óleo amarelo) foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (40 g de sílica pura irregular, fase móvel: NH4OH 0,4%, DCM 96%, MeOH 4%). As frações contendo os produtos foram coletadas e o solvente foi evaporado para gerar 59 mg de intermediário 555 (23%) e 39 mg de mistura de intermediário 555 e intermediário 556. As duas frações foram combinadas para a etapa de reação seguinte. Preparação do intermediário 560 e intermediário 561
[0524] Em um tubo lacrado, uma mistura de intermediário 553 e intermediário 554 (850 mg; 1,23 mmol), cloridrato de 3,3-difluorazetidina (476 mg; 3,68 mmol) e DIPEA (844 μl; 4,9 mmol) em ACN (10 ml) foi aquecida a 140°C usando micro-ondas de modo único (Anton Parr) com uma potência de saída que varia de 0 a 400 W por 1 h tempo de retenção fixo. A mistura foi derramada em água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secu-ra. O resíduo (1,05 g; óleo laranja) foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (40 g de sílica pura irregular; fase móvel: DCM 99%, MeOH 1%). As frações contendo os produtos foram coletadas e o solvente foi evapora-do para gerar 555 mg de mistura de intermediário 560 e intermediário 561. Preparação do intermediário 562 e intermediário 563
[0525] Intermediário 562 e intermediário 563 foram preparados de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese de uma mistura de intermediário 560 e intermediário 561, usando uma mistura de intermediário 553 e intermediário 554 e cloridrato de 3-fluorazetidina como materiais de partida (289 mg; mistura de óleo amarelo de intermediário 562 e intermediário 563). Preparação do intermediário 557 e intermediário 558
[0526] Intermediário 557 e intermediário 558 foram preparados de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese de uma mistura de intermediário 555 e intermediário 556, usando uma mistura de intermediário 553 e intermediário 554 e 2-metoxietilamina como materiais de partida (485 mg). Preparação do intermediário 559 e intermediário 559bis
[0527] Intermediário 559 (145 mg; 10%) e intermediário 559bis (168 mg; 10%) foram preparados de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese de uma mistura de intermediário 555 e intermediário 556, usando uma mistura de intermediário 553 e intermediário 554 e ciclopropilamina como materiais de partida. O tempo da reação foi reduzido para 5 min em função da pressão excessiva. Exemplo A85 Preparação do intermediário 564:
[0528] Complexo de dimetil sulfeto de borano (9,9 ml; 19,87 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de ácido 4-metil-2- nitrobenzoico (3 g; 16,56 mmol) em THF (18 ml) e a mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e uma solução aquosa de 3 M de HCl foi adicionada gota a gota no sistema de reação até que não fosse mais observada efervescência. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de Na2CO3 e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e removida sob pressão reduzida para gerar 2,46 g (89%) de intermediário 24. Preparação do intermediário 565:
[0529] Tribrometo de fósforo foi adicionado a uma solução de intermediário 564 (2,46 g; 14,70 mmol) em éter dietílico (150 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A seguir, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada gota a gota à mistura de reação até que fosse obtido pH neutro. A mistura foi extraída com éter dietílico e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para gerar 2,39 g (71%) de intermediário 656. Preparação do intermediário 567:
[0530] Uma mistura de intermediário 566 (1,17 g; 5,09 mmol), 4- hidroxipiperidina (1,03 g; 10,17 mmol) e Et3N (2,13 ml; 15,26 mmol) em ACN (25 ml) foi agitada a refluxo 1 h, e depois agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi removida sob pressão reduzida para gerar 1 g (78%) de intermediário 567, que foi usado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. Preparação do intermediário 570:
[0531] Tetrahidro-1,4-oxazina (574 μl; 6,52 mmol) foi adicionado ao intermediário 565 (500 mg; 2,17 mmol) em ACN (10 ml) e a solução foi aquecida a 80°C por 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e removida sob pressão reduzida para gerar 500 mg (97%) de intermediário 570. Exemplo A86 Preparação do intermediário 578:
[0532] Uma mistura de 3-nitro-p-tolunitrila (1,2 g; 7,40 mmol), N- bromossuccinimida (2,6 g; 14,80 mmol) e peróxido de benzoíla (182 mg; 0,75 mmol) em ácido acético (15 ml) em um tubo lacrado foi aquecida a 140°C usando micro-ondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60®) com uma potência de saída que varia de 0 a 400 W for 40 min. A mistura foi derramada em água gelada, K2CO3 sólido e EtOAc foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido com tolueno e o solvente foi evaporado para gerar 1,47 g de óleo marrom de uma mistura de intermediário 578 e 3-nitro-p-tolunitrila, que foi usado na etapa de reação seguinte sem nenhuma purificação adicional. Preparação do intermediário 579:
[0533] Et3N (1,71 ml; 12,20 mmol) foi adicionado a uma solução de uma mistura de intermediário 578 e 3-nitro-p-tolunitrila (1,47 g; 6,10 mmol) e morfolino (0,8 ml; 9,15 mmol) em DCM (20 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água e DCM foram adicionados. A mistura foi extraída com DCM (3X). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (3,07 g) foi recolhido com DCM e a mistura foi retirada por filtração. A torta foi lavada com DCM (duas vezes) e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo (1,33 g; óleo marrom) foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiO2; 40 g, eluente: de heptano 90%, EtOAc 10% até heptano 80%, EtOAc 20%). As frações contendo o produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para gerar 226 mg (15%) intermediário 579 como um óleo amarelo. Preparação do intermediário 582:
[0534] Ciclopropilamina (367 μl; 5,29 mmol) foi adicionado a uma mistura de intermediário 578 (500 mg; 1,76 mmol) em ACN (6 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O bruto foi diluído com EtOAc e lavado com NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e removida sob pressão reduzida para gerar um bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com DCM-MeOH para gerar 350 mg (91%) de intermediário 582. Preparação do intermediário 586:
[0535] Intermediário 578 (400 mg; 1,66 mmol) foi adicionado a uma mistura de N- metilpiperazina (502 μl; 3,32 mmol) e EtβN (694 μl; 4,98 mmol) em ACN (5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido e o bruto foi dissolvido em EtOAc e extinto com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia instantânea com o uso de heptano e DCM. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para gerar 250 mg (58%) de intermediário 586.
[0536] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação de, partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A87 Preparação do intermediário 598:
[0537] Em um tubo lacrado, uma mistura de 4-etenil-3- nitrobenzonitrila (353 mg; 2,03 mmol), cloridrato de 3-fluorazetidina (678 mg; 6,08 mmol) e Et3N (1,1 ml; 8,11 mmol) em MeOH (9 ml) foi refluída por 1 h. A mistura de reação foi derramada sobre água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (519 mg) foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 24 g; fase móvel: gradiente de NH4OH 0,2%, MeOH 2%, DCM 98% até NH4OH 0,5%, MeOH 5%, DCM 95%). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para gerar 431 mg (85%) de intermediário 598. Exemplo A88 Preparação do intermediário 602:
[0538] Em um frasco de fundo redondo contendo intermediário 601 (440 mg; 1,20 mmol) e 1,4-dioxano (7 ml) foram adicionados 4 M de solução de HCl em dioxano (7,5 ml; 30,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente de um dia para o outro. O bruto foi concentrado e foi extinto com uma solução saturada de NaHCO3 e extraído com DCM. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para gerar 300 mg de intermediário 602 (94%).
[0539] O composto na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 602, partindo dos respectivos materiais de partida. Preparação do intermediário 603:
[0540] A uma solução de intermediário 602 (300 mg; 1,13 mmol) em MeOH foram adicionados formaldeído (184 μl; 2,26 mmol) e depois ácido fórmico (427 μl; 0,01 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 1 h. A seguir, triacetoxiborohidreto de sódio (300 mg; 1,41 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 1 h. A seguir, a mistura de reação foi cuidadosamente extinta por adição de solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada até a secura e carregada em uma coluna de sílica gel (acetato de etila 100%). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para gerar 250 mg (79%) de intermediário 603.
[0541] O composto na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação do intermediário 603 partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo A89 Preparação do intermediário 623:
[0542] 4-Metil-2-nitrofenol (1 g; 6,53 mmol) foi dissolvido em ACN (50 ml), produzindo uma solução amarela brilhante, transparente. K2CO3 (4,5 g; 32,65 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada até que a cor escurecesse até um vermelho profundo. 1,2-Dibromoetano (2,8 ml; 32,65 mmol) foi adicionado e a reação foi refluída 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O bruto (óleo amarelo) foi purificado em uma coluna de sílica gel, eluindo com EtOAc 5%/heptano para gerar 1,37 g (80%) de intermediário 623. Preparação do intermediário 624:
[0543] Intermediário 624 foi preparado seguindo um protocolo similar àquele usado para a preparação do intermediário 570 partindo do intermediário 623 e ciclopropilamina (600 mg; 48%). Preparação do intermediário 625:
[0544] A uma solução de intermediário 624 (550 mg; 2,33 mmol) em DCM (10 ml) a 0°C foi adicionado Boc2O (559 mg; 2,56 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O bruto foi diluído com DCM e lavado com água, seco sobre MgSO4 e removido sob pressão reduzida para gerar um bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com DCM-MeOH. As frações contendo o produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para gerar 704 mg (90%) de intermediário 625. Exemplo A90 Preparação do intermediário 628:
[0545] Em um frasco de fundo redondo, 2-bromo-5-nitrobenzeno carbaldeído (29,17 g, 0,127 mol), ortoformato de trimetila (21 ml, 0,192 mol), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (2,4 g, 12,6 mmol) foram misturados em MeOH (600 ml). A seguir, a mistura de reação foi refluída por 8 horas. A reação foi resfriada e o solvente foi removido. O resíduo foi recolhido com água, K2CO3 e DCM. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para gerar 34 g (97%) de intermediário 628. Preparação do intermediário 629:
[0546] Uma mistura de intermediário 628 (15 g; 54,33 mmol), éster pinacólico de ácido 1,2,3,6-tetrahidropiran-4-borônico (13,8 g; 65,7 mmol), fosfato de potássio (34,8 g; 0,164 mol), PdCl2dppf.DCM (4,5 g; 5,5 mmol) em dioxano (210 ml) e água (60 ml) foi desgaseificada com N2 em um tubo lacrado e aquecida a 80°C por 16 horas. A mistura foi derramada em uma mistura de água e K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (25,5 g) foi purificado por cromatografia em sílica gel (330 g de SiOH 35-40 μm, gradiente de heptano 90% EtOAc 10% até heptano EtOAc 40%-60%). As frações foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 12,21 g (80%) de intermediário 629. Preparação do intermediário 630:
[0547] HCl (3M em água; 58,28 ml; 0,175 mol) foi adicionado a uma solução de intermediário 630 (12,21 g; 43,72 mmol) em 1,4-dioxano (233 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas. Água e depois EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para gerar 8,97 g (88%) de intermediário 630. Preparação do intermediário 631:
[0548] Uma solução de intermediário 630 (8,97 g; 38,5 mmol), dimetilamina (9,7 ml; 76,6 mmol) em ACN (240 ml) foi agitada por 30 min. A seguir, triacetoxiborohidreto de sódio (16,3 g; 76,9 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 15 horas. Água foi adicionada e a mistura de reação foi alcalinizada com K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. A purificação do resíduo (8,24 g) foi realizada por cromatografia em sílica gel (Fase estacionária: SiOH irregular 15-40 μm 120 g, Fase móvel: gradiente de DCM 100% até DCM 95%, MeOH 5%, NH4OH 0,1%). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado até a secura para gerar 2,15 g de intermediário 631 e 4,22 g de uma fração impura, que foi purificada por cromatografia em sílica gel (Fase estacionária: SiOH irregular 15-40 μm 80 g, Fase móvel: gradiente de DCM 100% até DCM 95%, MeOH 5%, NH4OH 0,1%). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado até a secura para gerar mais 2,65 g de intermediário 631. Rendimento global: 47%. Preparação do intermediário 632:
[0549] Uma mistura de intermediário 632 (2,15 g; 8,2 mmol), Pd/C 10% (0,43 g) em MeOH (50 ml) foi hidrogenada com 3 bar (300 kPa) de H2 em temperatura ambiente por 15 horas. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite® e o filtrado foi evaporado até a secura para gerar 1,76 g (92%) de intermediário 632. Exemplo A91 Preparação do intermediário 635:
[0550] Em um vasilhame de vidro lacrado, uma mistura de 1-bromo- 2-nitrobenzeno (800 mg; 3,96 mmol), N-Boc-2,3-diidro-1H-pirrol (938 mg; 5,54 mmol) e carbonato de potássio (1,6 g; 11,88 mmol) em DMF seco (30 ml) foi borbulhada com nitrogênio (10 minutos). A seguir, trifenilfosfino (207 mg; 0,792 mmol) e Pd(OAc)2 (89 mg; 0,396 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida até 100°C de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente, derramada sobre água e extraída com EtOAc. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite® e a camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 40 g; fase móvel: gradiente de EtOAc 20%, heptano 80% até EtOAc 40%, heptano 60%). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 482 mg (42%) de intermediário 635. Preparação do intermediário 636:
[0551] Uma mistura de intermediário 635 (482 mg; 1,66 mmol) e catalisador de Adam (óxido de platina (IV)) (75 mg; 0,332 mmol) em EtOH (40 ml) foi hidrogenada sob 2 bar (200 kPa) de H2 por 2 h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite® e o filtrado foi evaporado até a secura gerando 437 mg de intermediário 636. Exemplo A92 Preparação do intermediário 638 e intermediário 639
[0552] Os Intermediários 638 e 639 foram obtidos por meio de uma separação por SFC realizada no intermediário 637 (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250 x 20 mm; fase móvel: CO2 80%, iPrOH 20%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 169 mg de intermediário 638 e 177 mg de intermediário 639. Exemplo A93 Preparação do intermediário 640:
[0553] Triacetoxiborohidreto de sódio (133 mg; 0,63 mmol) foi adicionado a uma mistura de intermediário 559bis (164 mg; 0,25 mmol), formaldeído (375 μl; 5,01 mmol), ácido acético (28,7 μl; 0,50 mmol) em MeOH (2 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro. A mistura foi alcalinizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo (209 mg) foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiO2, 4 g; eluente: de DCM 99%, MeOH 1%, NH4OH 0,1% até DCM 99%, MeOH 1%, NH4OH 0,1%). As frações contendo o produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para gerar 106 mg (63%) de intermediário 640 como um óleo amarelo. Exemplo A94 Preparação do intermediário 642:
[0554] Cloreto de etanossulfonila (1,28 ml; 13,5 mmol) foi adicionado em uma solução de terc-butil-(3-(metilamino)fenil)carbamato (2 g, 9 mmol), trietilamina (3,79 ml, 26,99 mmol) em ACN (100 ml) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado.
[0555] O resíduo (3,2 g) foi purificado por cromatografia em sílica gel (SiOH irregular, 40 μm, 80 g, Fase móvel: gradiente de DCM 90%, Heptano 10% até DCM 97%, MeOH 3%, NH4OH 0,3%. As frações foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar 2,55 g de uma fração impura, que foi repurificada por cromatografia em sílica gel (SiOH irregular, 40 μm, 80 g, Fase móvel: gradiente de 70%: DCM, Heptano 30% até DCM 97%, MeOH 3%, NH4OH 0,3%. As frações foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar 1,24 g (39%, 88% de pureza com base em LC/MS) de intermediário 642 (39% puros a 88%). Preparação do intermediário 643:
[0556] Uma solução de intermediário 642 (1,24 g, 3,47 mmol) em TFA (2,66 ml, 34,71 mmol) e DCM (22,1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. O solvente foi evaporado.
[0557] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (SiOH irregular, 15-40 μm, 40 g, fase móvel: de DCM: 100% até DCM: 97%, MeOH: 3%, NH4OH: 0,3%) para gerar 1,17 g de intermediário 643. B. Preparação dos compostos finais Exemplo B1 Preparação do composto 1:
[0558] Uma mistura de intermediário 8R (36,00 g, 71,08 mmol) e TBAF (1 M em THF, 142,15 ml, 142,15 mmol) em Me-THF (0,7 litros) foi agitada em temperatura ambiente por 3 h 30 min. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 (700 ml), diluída com EtOAc (700 ml). A seguir, 100 ml de uma solução saturada de NaCl foram adicionados (para ajudar a decantação). A camada orgânica foi decantada, lavada novamente com 300 ml de uma solução aquosa a 10% de K2CO3 (+ 100 ml de uma solução saturada de NaCl), e depois com uma solução saturada de NaCl (200 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi recolhido 3 vezes com 300 ml de EtOH e evaporado até a secura. O resíduo foi recolhido com CH3CN e agitado a 50°C. A seguir, o precipitado foi filtrado e seco (50°C sob vácuo por 5 h) para gerar 27 g de composto 1 (96% de rendimento). A seguir, diferentes bateladas de composto 1 vindas de diferentes reações (batelada 1: 36,8 g, batelada 2: 27 g, batelada 3: 5,7 g, batelada 4: 7,45 g e batelada 5: 6,7 g) foram misturadas juntas em CH3N (250 ml) e a suspensão foi agitada por 15 min. O precipitado foi filtrado e seco a 50°C de um dia para o outro para gerar 81,1 g de composto 1 (97,1% de rendimento). M.P.: 222°C (DSC). Preparação do composto 4:
[0559] Uma solução de intermediário 19 (403,00 mg, 0,74 mmol) em Me-THF (8,9 ml) foi tratada com TBAF (1 M em THF) (0,82 ml, 0,82 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 17 h. Celite® foi adicionado e a mistura bruta foi evaporada in vacuo para gerar uma carga seca, que foi purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g, fase móvel: DCM/(MeOH contendo NH3 aquoso 5%), gradiente de 98:2 até 85:15). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas até a secura para gerar um sólido. Esse sólido foi recristalizado por EtOH. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada em uma frita de vidro. O sólido foi lavado com Et2O, coletado e seco in vacuo para gerar 191 mg de composto 4 (60% de rendimento ao longo de 2 etapas, sólido amarelo pálido). M.P. = 193°C (DSC). Preparação do composto 68:
[0560] Uma mistura de intermediário 237 (132,00 mg, 0,20 mmol) e TBAF (1 M em THF) (0,30 ml, 1 M, 0,30 mmol) em Me-THF (1,60 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi derramada sobre água e a camada orgânica foi extraída com EtOAc, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura (batelada 1, 52 mg). A fase aquosa foi extraída novamente com DCM e MeOH. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura (batelada 2, 770 mg). Um produto insolúvel na camada aquosa foi filtrado sobre Celite®. O Celite foi lavado sucessivamente com DCM e MeOH. Essa camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura (batelada 3, 300 mg). As bateladas foram combinadas e purificadas por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, depósito sólido, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (84 mg) foi recolhido em EtOH, triturado, filtrado e seco para gerar 31 mg de composto 68 (28% de rendimento).
[0561] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele relatado para a preparação de composto 1, partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (mg)”. Preparação do composto 155:
[0562] Uma solução de intermediário 423 (10,66 g, 19 mmol) em Me- THF (210 ml) foi tratada com TBAF (1 M em THF) (38 ml, 38 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e concentrada. DCM/MeOH (9/1) foi adicionado e a mistura foi lavada com K2CO3 aquoso 10% (3 x 400 ml), água (2 x 200 ml) e com salmoura (2 x 400 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido sob refluxo em CH3CN (800 ml + 200 ml). Foi permitido que a solução resfriasse até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A seguir, o precipitado foi filtrado e seco para gerar 6,37 g de composto 155 (75%) como um sólido esbranquiçado. M.P.: 218°C (DSC). Preparação do composto 156:
[0563] TBAF (1 M em THF) (1,5 ml; 1,5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário 430 (451 mg; 0,748 mmol) em Me- THF (15 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 aquoso 10% (2 X 30 ml), água (30 ml) e salmoura (30 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e seco gerando 295 mg (81%) de composto 156. M.P.: 206°C (DSC). Preparação do composto 232:
[0564] TBAF (1 M em THF; 0,65 ml; 0,65 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário 618 (234 mg; 0,328 mmol) em Me- THF (10 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 aquoso 10% (2 x 30 ml), água (30 ml) e salmoura (30 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por ACN e o precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e seco gerando 133 mg de um composto intermediário, que foi suspenso em MeOH a 50°C e agitado por 30 min. O precipitado foi filtrado e seco gerando 77 mg (47%) de composto 232. M.P.: 167°C (DSC). Preparação do composto 221:
[0565] Triidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (164,4 mg; 0,52 mmol) foi adicionado a uma mistura de intermediário 569 (260 mg; 0,43 mmol) em Me-THF (2 ml) e agitado de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta por adição de NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado com por cromatografia em sílica gel heptano e acetato de etila como eluente começando com heptano e aumentando a proporção de EtOAc. As frações contendo o produto foram misturadas e concentradas gerando 170 mg (81%) de composto 221. M.P. = 181°C (MP50).
[0566] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele relatado para a preparação de composto 221, partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (mg)”. Exemplo B2 Preparação alternativa A de composto 1:
[0567] A uma solução de intermediário 7R (231 g, 0,556 mol) em 1,4-dioxano (2,3 litros), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (179 g, 0,95 mol) e 3-amino-4-metilbenzonitrila (110 g, 0,83 mol) foram adicionados, purgada três vezes com N2 e agitada a 95°C por 12 h. A seguir, a mistura de reação foi resfriada até 20°C, e uma solução de NaHCO3 foi adicionada para neutralizar a mistura. O precipitado sólido formado foi filtrado e combinado com outro precipitado vindo de uma reação realizada em 179 g de intermediário 7R. O sólido resultante foi dissolvido em Me-THF (5 litros), lavado com água três vezes (3 x 5 litros). Uma resina de silanotiol [de Shanghai Meryer CO., LTD] (60 g) foi adicionada à mistura e refluída por 1,5 h. A seguir, a mistura resultante foi filtrada através de um bloco de Celite® e concentrada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em EtOH (5 litros) de um dia para o outro, filtrado e dissolvido em THF (3 litros). Metil terc-butiléter (6 litros) foi adicionado ao THF e o sólido foi precipitado, filtrado e seco para gerar 243 g de composto 1. Preparação alternativa B de composto 1:
[0568] Uma solução de intermediário 6R (10,0 g) e ácido p- toluenossulfônico (3,0 eq) em dioxano (100 ml) foi seca de forma azeotrópica até que o teor de água fosse <0,1% (determinado por titulação de KF). 3-Amino-4-metilbenzonitrila (1,3 equivalente) foi então adicionada e a mistura foi seca de forma azeotrópica até que o teor de água fosse <0,3% (determinado por titulação de KF) e o volume foi de aproximadamente 50 ml. A mistura foi então aquecida até 90°C por 24 horas monitorando a conversão por HPLC. Após conversão completa, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e água (50 ml) foi adicionada. Após 1 hora de agitação, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada até aproximadamente 50 ml e metil terc-butiléter (100 ml) foi adicionado ao longo de 2 horas a 50°C. A mistura foi resfriada até 10°C ao longo de 4 horas, e depois filtrada gerando após secagem 5 g (pureza 98% avaliada por HPLC) de composto 1. Recristalização de composto 1:
[0569] A uma solução de composto 1 (270 g) em THF (1350 ml) em temperatura ambiente, metil terc-butiléter (2160 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi filtrada e o produto foi seco sob vácuo a 50°C, para obter 210 g (99,4% de pureza avaliada por HPLC) de composto 1 como um sólido amarelo. Preparação alternativa de composto 148:
[0570] Composto 148 também foi preparado seguindo um procedimento similar àquele da preparação alternativa A de composto 1 partindo do intermediário 7R e intermediário 393 (151 mg; 24%). Preparação alternativa de composto 152:
[0571] Composto 152 também foi preparado seguindo um procedimento similar àquele da preparação alternativa A de composto 1 partindo do intermediário 7R e intermediário 410. Preparação do composto 200:
[0572] Uma mistura de intermediário 7R (415 mg; 1 mmol), éster metílico de ácido 3-amino-5-ciano-2-metil-benzoico (285 mg; 1,5 mmol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (323 mg; 1,7 mmol) em 1,4- dioxano (5 ml) foi aquecida a 95°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com uma mistura de DCM/MeOH. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi recolhido com ACN e o precipitado foi filtrado e seco gerando 216 mg (47%) de composto 200. M.P.: 260°C (Kofler). Exemplo B3 Preparação do composto 15:
[0573] TBAF (1,5 mmol/g em sílica) (1,60 g, 2,46 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução de intermediário 57 (340,00 mg, 0,61 mmol) em Me-THF (15 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A reação não estava completa. Além disso, uma solução de TBAF (1 M em THF) (1,00 ml, 1,00 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de papel e derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, lavada com água, e depois salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel NH4OH/MeOH/EtOAc/heptano, NH4OH 0,5%, MeOH 10%, EtOAc 50%, heptano 40%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi recolhido com Et2O e o precipitado foi filtrado e seco para gerar 134 mg de composto 15 (50% de rendimento). M.P. (goma) = 110°C (K). Preparação do composto 73:
[0574] Em um frasco de fundo redondo, intermediário 253 (221,00 mg, 0,38 mmol) foi diluído em Me-THF (10,3 ml). A seguir, a solução foi resfriada até 0°C e TBAF (em sílica gel 1,5 mmol/g, 1,52 ml, 2,29 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 3 h permitindo que a temperatura alcançasse a temperatura ambiente e depois foi dividida entre uma solução saturada de NaHCO3 e DCM. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída novamente com DCM. As camadas orgânicas foram misturadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo (225 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel: NH4OH/DCM/MeOH, gradiente de NH4OH 0,2%, MeOH 2%, DCM 98% até NH4OH 1%, MeOH 10%, DCM 90%). As frações puras foram coletadas, evaporadas até a secura. O resíduo (79 mg, 44%) foi cristalizado por Et2O. O precipitado foi filtrado e seco para gerar 54 mg de composto 73 (30% de rendimento). M.P. = 201°C (DSC). Preparação do composto 74:
[0575] TBAF (em sílica gel 1,5 mmol/g) (3,70 g, 5,57 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 256 (1,20 g, 1,39 mmol) em Me- THF (35 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. TBAF (1 M em THF) (2,80 ml, 2,78 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por mais 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM, filtrada através de papel e derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel DCM/MeOH/NH4OH, gradiente de NH4OH 0,3%, MeOH 3%, DCM 97% até NH4OH 1%, MeOH 10%, DCM 90%). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura e o resíduo foi purificado uma segunda vez por croma- tografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel DCM/MeOH/NH4OH com NH4OH 0,5%, MeOH 5%, DCM 95%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (520 mg, 54%) foi cristalizado por CH3CN/Et2O e o precipitado foi filtrado e seco para gerar 443 mg de composto 74 (46% de rendimento). M.P. = 124°C (K).
[0576] O composto na Tabela abaixo foi preparado por utilização de um método análogo partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (mg)”. Exemplo B4 Preparação do composto 7:
[0577] TFA (1,50 ml, 19,60 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário 30 (270,00 mg, 0,51 mmol) em DCM (estabilizado com amileno 10 ml) a 5°C e a mistura de reação foi agitada por 1 h nessa temperatura. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por CH3CN e o precipitado foi filtrado e seco para gerar 165 mg de composto 7 (75% de rendimento). M.P.: 215°C (DSC). Preparação alternativa de composto 1:
[0578] TFA (3,93 ml, 51,35 mmol) foi adicionado a 5°C a uma solução de intermediário 10R (1,16 g, 2,33 mmol) em DCM (25,4 ml). A mistura de reação foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM e derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (1.200 mg, sólido amarelo) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, depósito sólido, 30 g, fase móvel: NH4OH/DCM/MeOH, gradiente de DCM 100% até DCM 95% MeOH 5%, NH4OH 0,5%). As frações contendo os produtos foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar três bateladas (batelada 1: 167 mg, batelada 2: 568 mg e batelada 3: 253 mg como um pó amarelo). As bateladas 2 e 3 foram reunidas e purificadas por meio de SFC quiral (Fase estacionária: CHIRALPAK IC 5 μm 250 x 30 mm, fase móvel: CO2 60%, EtOH 36%, DCM 4%). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas até a secura. O resíduo (388 mg) foi combinado com duas outras bateladas de composto 1 (517 mg e 200 mg) e recolhido com CH3CN para fornecer 1,165 g de composto 1 (pó amarelo claro). Preparação do composto 66:
[0579] TFA (0,47 ml, 6,12 mmol) foi adicionado a 5°C a uma solução de intermediário 229 (227,00 mg, 0,41 mmol) em DCM (10 ml, estabilizado com amileno). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h, diluída com DCM e derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi suspenso em EtOH e a mistura foi aquecida a 50°C por 2 h. O precipitado foi filtrado e seco para gerar 114 mg de composto 66 (61% de rendimento). M.P. = 165°C (K).
[0580] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àqueles relatados para a preparação de compostos 7, 1 ou 66 partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (mg)”. Preparação do composto 21:
[0581] A uma solução de intermediário 85 (0,28 g, 0,29 mmol) em DCM (3 ml), TFA (3 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A solução foi concentrada in vacuo e TFA puro (3 ml) foi adicionado, a mistura de reação foi agitada por mais 4 h. A mistura de reação foi agitada por mais 1 h e a solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com K2CO3 (0,24 g, 1,75 mmol) em DMF (2 ml) por 2 h a 50°C. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água, e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por sistema de autopurificação desencadeado por massa. Exemplo B6 Preparação do composto 23:
[0582] HCl (3 M em H2O) (2,18 ml, 6,55 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 93 (698,00 mg, 0,65 mmol) em MeOH (10 ml) e a mistura de reação foi agitada 6 h no refluxo. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM e cuidadosamente neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3. A seguir, poucos ml de MeOH foram adicionados para solubilizar o precipitado. A mistura de reação foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM/MeOH (9/1). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo (620 mg) foi recolhido com DCM/MeOH (9/1). O precipitado foi filtrado e recolhido novamente com 15 ml de DCM/MeOH (9/1). A suspensão pastosa resultante foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e seco. O resíduo resultante (226 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (SiOH irregular, depósito sólido, 40 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 98:2 até 94:6). As frações contendo o produto foram concentradas para gerar duas bateladas de composto 23: batelada A (131 mg, 38% de rendimento) e batelada B (23 mg, 6% de rendimento). A batelada A, contendo um pouco de solventes, foi solubilizada em DCM/MeOH, concentrada e recolhida com CH3CN. O precipitado foi filtrado para gerar, após secagem, a batelada C de composto 23 (112 mg), mas ainda contendo algum some solvente. Finalmente, a batelada C foi dissolvida em DCM/EtOH, concentrada e recolhida com CH3CN. O precipitado foi filtrado e seco para gerar mais 93 mg de composto 23 (27% de rendimento). M.P.: > 260°C (K). O rendimento global foi de 33%. Preparação do composto 45:
[0583] HCl (3 M em H2O) (1,32 ml, 3,95 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 164 (269,00 mg, 0,40 mmol) em MeOH (6,0 ml) e a mistura de reação foi agitada 10 h no refluxo. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para fornecer um pó laranja. O resíduo (220 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 25 g, depósito sólido, fase móvel NH4OH/DCM/MeOH, gradiente de NH4OH 0%, MeOH 0%, DCM 100% até NH4OH 1%, MeOH 10%, DCM 90%). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 69 mg de um sólido amarelo. Esse sólido foi recolhido em Et2O para fornecer 62 mg de composto 45 (34% de rendimento, pó branco). M.P. = 169°C (K).
[0584] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àqueles relatados para a preparação de compostos 23 ou 45, partindo dos respectivos materiais de partida. Preparação do composto 170:
[0585] HCl 4 N em 1,4-dioxano (0,19 ml; 0,759 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução de intermediário 461 (84 mg; 0,152 mmol) em acetonitrila (2,4 ml) e a mistura de reação foi agitada por 3 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco a 50°C sob vácuo para gerar 0,068 g (82%) de composto 170. M.P. = 207°C (Kofler). Preparação do composto 171:
[0586] Composto 171 análogo àquele usado para a preparação de composto 170, partindo do intermediário 464 (235 mg; 99%; M.P. = 249°C, Kofler). Preparação do composto 180:
[0587] Composto 180 foi sintetizado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação de composto 170, partindo do intermediário 482bis (162 mg; 81%; M.P. = goma a 194°C, Kofler). Preparação do composto 184:
[0588] Composto 184 foi sintetizado por utilização de um método análogo (usando HCl 3 N em éter ciclopentilmetílico) àquele usado para a preparação de composto 170, partindo do intermediário 487 (223 mg; 60%; M.P. = goma a 134°C, Kofler). Preparação do composto 235:
[0589] Em um frasco de fundo redondo contendo intermediário 627 (500 mg; 0,64 mmol) e 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionado HCl 4 M/dioxano (3,5 ml; 14,01 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O bruto foi concentrado e foi extinto com uma solução saturada de NaHCO3 e extraído com DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para gerar um bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com DCM (75%):MeOH (25%). As frações contendo o produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para gerar 95 mg (32%) de composto 235. Preparação do composto 237:
[0590] Composto 237 foi sintetizado por utilização de um método análogo (usando DCM como solvente) àquele usado para a preparação de composto 235 partindo do intermediário 639 (123 mg; 86%). Preparação do composto 238:
[0591] Composto 238 foi sintetizado por utilização de um método análogo (usando DCM como solvente) àquele usado para a preparação de composto 235 partindo do intermediário 638 (116 mg; 88%). Exemplo B7 Preparação do composto 78:
[0592] A uma solução de intermediário 277 (227,00 mg, 0,242 mmol) em DCM (3 ml), TFA (3 ml) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 2 h. A solução foi concentrada in vacuo para gerar um óleo laranja. O resíduo foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (coluna C18, Fase móvel: H2O + HCO2H 0,1%/CH3CN, gradiente 30% a 80% em CH3CN). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar 32 mg de composto 78 (26%, sólido amarelo). Preparação do composto 110:
[0593] Intermediário 357 (500 mg, 0,83 mmol) foi agitado em DCM (37,5 ml). A essa solução, TFA (12,5 ml) foi adicionado a 0°C e agitado em temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação resultante, NaHCO3 foi adicionado até pH = 8. Alguns sólidos se precipitaram e foram filtrados para gerar o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alto desempenho (Waters Xbridge Prep OBD C18 100 x 19 mm x 5 μm, fase móvel: CH3CN/H2O (10 mM de NH4HCO3) de 30% até 60% de CH3CN em 12 min, e depois 100% de CH3CN em 2 min, taxa de fluxo = 25 ml/min). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado sob vácuo. A camada aquosa foi liofilizada para gerar 102 mg de composto 110 (24% de rendimento, sólido branco).
[0594] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àqueles relatados para a síntese de compostos 78 ou 110 partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (mg)”. Exemplo B8 Preparação do composto 80:
[0595] HCl (3 M em H2O) (1,72 ml, 5,16 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 281 (304,00 mg, 0,52 mmol) em EtOAc (19,3 ml) e a mistura de reação foi agitada 2 h em temperatura ambiente. A reação foi verificada por LC/MS após 2 h, mas nenhuma conversão foi observada. Além disso, a reação foi aquecida a 45°C de um dia para o outro. A fim de acelerar a conversão, a temperatura foi elevada até 65°C por mais um dia. Após o término da reação, a mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (183 mg, óleo amarelo) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 24 g, fase móvel: NH4OH/MeOH/DCM, gradiente de NH4OH 0%, MeOH 0%, DCM 100% até NH4OH 1,5%, MeOH 15%, DCM 85%). As frações contendo o produto foram evaporadas. O resíduo (103 mg, óleo amarelo) foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (Fase estacionária: X-Bridge-C18, 5 μm 30 x 150 mm, fase móvel: gradiente de 40% NH4HCO3 0,5%, 60% MeOH até 0% NH4HCO3 0,5%, MeOH 100%). As frações contendo o produto foram concentradas para gerar um óleo incolor. O resíduo (60 mg) foi precipitado com Et2O para gerar 54 mg de composto 78 (21% de rendimento, pó branco). M.P. = 192°C (K).
[0596] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele relatado para a preparação de composto 80 partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (mg)”. Exemplo B9 Preparação do composto 110:
[0597] Uma mistura de intermediário 357 (160,00 mg, 0,26 mmol) em HCl/Dioxano (4 M) foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi evaporada sob vácuo e purificada por cromatografia líquida de alto desempenho (Coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30, 5 μm, fase móvel: água (0,05 % hidróxido de amônia v/v)/CH3CN, gradiente de 33% até 63% de CH3CN em 10 min, e depois 100% de CH3CN em 3 min com uma taxa de fluxo de 25 ml/min). As frações desejadas foram coletadas, e o solvente foi concentrado em vácuo para gerar 38 mg de composto 110 (28% de rendimento). Exemplo B10 Preparação do composto 111:
[0598] TBAF (1 M em THF) (0,59 ml, 0,59 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 362 (168,00 mg, 0,29 mmol) em Me-THF (5 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e derramada sobre uma solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por CH3CN/DiPE e o precipitado foi filtrado e seco para gerar 102 mg de composto 111 (76% de rendimento). M.P. = 219°C (K). Exemplo B11 Preparação do composto 135:
[0599] TFA (0,88 ml, 11,50 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário 383 (178,00 mg, 0,34 mmol) em DCM (estabilizado com amileno) (6 ml) a 5°C e a mistura de reação foi agitada por 30 min nessa temperatura. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 24 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 97:3 a 95:5). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (98 mg) foi purificado por cromatografia sobre sílica gel por SFC aquiral (Fase estacionária: 2-etilpiridina 6 μm 150 x 21,2 mm, fase móvel: CO2 75%, MeOH 25% (iPrNH2 0,3%)). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (52 mg) foi cristalizado por Et2O, filtrado e seco para gerar 25 mg de composto 135 (17% de rendimento). Preparação do composto 136:
[0600] TFA (0,77 ml, 10,02 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário 384 (147,00 mg, 0,29 mmol) em DCM (estabilizado com amileno) (5 ml) a 5°C e a mistura de reação foi agitada por 1 h nessa temperatura. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 24 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 97:3 a 95:5). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (44 mg) foi purificado por fase reversa (fase estacionária: YMC- Actus Triart-C18, 10 μm, 30 x 150 mm, fase móvel: gradiente de 60% NH4HCO3 0,2%, MeOH 40% até 0% NH4HCO3 0,2%, MeOH 100%). A mistura foi recolhida por CH3CN, filtrada e seca, para gerar 24 mg de composto 136 (20% de rendimento). Exemplo B12 Preparação do composto 137:
[0601] HCl (4 M em dioxano) (8 ml; 32,24 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução de intermediário 385 (3,57 g; 6,45 mmol) em ACN (95 ml) e a mistura de reação foi agitada por 3 horas. A suspensão foi sonificada por 15 min, e depois o precipitado foi filtrado, lavado com ACN e seco a 50°C sob vácuo gerando 2,92 g (86%) de composto 137, M.P.: 290°C (DSC). Preparação do composto 138:
[0602] HCl (4 M em dioxano) (35,2 ml; 140,93 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução de intermediário 386 (16 g; 28,19 mmol) em ACN (400 ml) e a mistura de reação foi agitada por 3 horas. A seguir, a suspensão foi sonificada por 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN e seco gerando 14,21 g (93%) de composto 138.
[0603] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo ao relatado para a preparação compostos 137 e 138, partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo B13 Preparação do composto 182:
[0604] Uma solução de hidróxido de lítio (213 mg; 5,074 mmol) em água (5 ml) foi adicionada a uma solução de intermediário 483 (570 mg; 1,015 mmol) em THF (25 ml) e a mistura de reação foi agitada por 18 horas. Uma solução de hidróxido de lítio (213 mg; 5,074 mmol) em água (2 ml) foi adicionada novamente e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por mais 24 horas. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 4 horas. A mistura de reação foi acidificada com 3 N HCl aquoso, diluída com ACN e concentrada. O resíduo foi cristalizado por água. O precipitado foi filtrado e seco para gerar 402 mg (84%) de composto 182. Preparação do composto 202:
[0605] Composto 202 foi preparado seguindo um método análogo àquele usado para a preparação de composto 182 partindo do intermediário 522 (491 mg; 84%). C. Conversão dos compostos finais Exemplo C1 Preparação do composto 125:
[0606] DIPEA (2,16 ml, 12,51 mmol) foi adicionado gota a gota a 5°C a uma mistura de composto 1 (992,00 mg, 2,50 mmol), ácido acético (0,28 ml, 5,00 mmol) e HATU (3,80 g, 10,01 mmol) em uma mistura de THF (4,07 ml) e DMF (3,88 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A seguir, água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (2 g, óleo amarelo) foi purificado por coluna cromatografia em sílica gel (SiOH irregular, 120 g, fase móvel: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 98:2). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 566 mg de uma primeira batelada de composto 125 (58% de pureza com base em LC/MS, óleo amarelo). As outras frações foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar uma segunda batelada de composto 125 (800 mg, óleo amarelo). Essa batelada foi purificada novamente por cromatografia em coluna em sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvel: DCM, 100%). As frações contendo os produtos foram reunidas e evaporadas. O resíduo (563 mg, pó amarelo) foi recolhido com CH3CN para fornecer 393 mg de composto 125 (36% de rendimento, pó amarelo). M.P. = 213°C (K).
[0607] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados por utilização de um método análogo àquele relatado para o composto 125 partindo dos respectivos materiais de partida. Os pequenos desvios mais relevantes desvios para o método de referência são indicados como informação adicional na coluna “Massa (mg)”. Exemplo C2 Preparação do composto 129:
[0608] HCl (4 M em dioxano) (126,00 μl, 0,50 mmol) foi adicionado gota a gota a 5°C a uma suspensão de composto 1 (200,00 mg, 0,50 mmol) em CH3CN (20 ml). Foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e ela foi agitada de um dia para o outro. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e seco a 50°C sob vácuo ao longo do fim de semana para gerar 204 mg de composto 129 (93% de rendimento). M.P. = 190°C (K). Exemplo C3 Preparação do composto 130:
[0609] H2SO4 aquoso (3 M) (168,00 μl, 0,50 mmol) foi adicionado gota a gota a 5°C a uma suspensão de composto 1 (200,00 mg, 0,50 mmol) em CH3CN (20 ml). Foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e ela foi agitada de um dia para o outro. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e seco a 50°C sob vácuo ao longo do fim de semana para gerar 214 mg de composto 130 (83% de rendimento). M.P. = 264°C (K). Exemplo C4 Preparação do composto 131:
[0610] Ácido fosfórico (3M) (168,00 μl, 0,50 mmol) foi adicionado gota a gota a 5°C a uma suspensão de composto 1 (200,00 mg, 0,50 mmol) em CH3CN (20 ml). Foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e ela foi agitada de um dia para o outro. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e seco a 50°C sob vácuo ao longo do fim de semana para gerar 228 mg de composto 131 (75% de rendimento). M.P. = 174°C (K). Exemplo C5 Preparação do composto 132:
[0611] Ácido metanossulfônico (33,00 μl, 0,50 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de composto 1 (200,00 mg, 0,50 mmol) em CH3CN (20 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e seco a 50°C sob vácuo para gerar 115 mg de composto 132 (46% de rendimento). M.P. = 234°C (K). Exemplo C6 Preparação do composto 133:
[0612] Uma solução de ácido p-toluenossulfônico, monoidrato (96,00 mg, 0,50 mmol) em água (0,5 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de composto 1 (200,00 mg, 0,50 mmol) em CH3CN (20 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e seco a 50°C sob vácuo para gerar 229 mg de composto 133 (79% de rendimento). M.P. = 262°C (K). Exemplo C7 Preparação do composto 134:
[0613] Uma solução de ácido maléico (58,56 mg, 0,50 mmol) em CH3CN (0,50 ml) e água (0,50 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de composto 1 (200,00 mg, 0,50 mmol) em CH3CN (20 ml). Foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e seco a 50°C sob vácuo para gerar 169 mg de composto 134 (65% de rendimento). M.P. = 190°C (K). Exemplo C8 Preparação do composto 143:
[0614] Composto 1 (200 mg; 0,504 mmol) foi adicionado a uma suspensão de trióxido de piridina enxofre (48-50%) (163 mg; 0,504 mmol) em THF (2 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução de hidróxido de potássio (28 mg; 0,504 mmol) em água (0,5 ml) foi adicionada e a solução resultante foi resfriada a 5°C antes da adição de acetona. O produto se precipitou mediante repouso. A seguir, ele foi filtrado e lavado com acetona gerando 250 mg da Fração A (>100%).
[0615] A Fração A foi recolhida com tolueno, e depois EtOH e o solvente foram evaporados até a secura. O precipitado foi recolhido com ACN, filtrado e seco gerando 233 mg da Fração B (97%).
[0616] A Fração B foi suspensa em água e agitada por 15 minutos, e depois filtrada e seca gerando 159 mg (59%) de composto 143, M.P.: >270°C (Kofler). Preparação do composto 144:
[0617] Composto 65 (200 mg; 0,504 mmol) foi adicionado a uma suspensão de trióxido de piridina enxofre (164 mg; 0,504 mmol) em THF (2 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução de hidróxido de potássio (28 mg; 0,504 mmol) em água (0,5 ml) foi adicionada e a solução foi resfriada até 5°C antes da adição de acetona. O produto se precipitou mediante repouso. A seguir, ele foi filtrado e lavado com acetona gerando 249 mg de Fração A (>100%).
[0618] A Fração A foi lavada com água e depois acetona e seca gerando 127 mg (51%) de composto 144. Exemplo C9: Preparação do composto 145:
[0619] Uma mistura de composto 1 (250 mg; 0,63 mmol), ácido 4- metil-1-piperazina-acético (249 mg; 1,58 mmol), HATU (599 mg; 1,58 mmol), DIPEA (543 μl; 3,15 mmol) e DMAP (4 mg; 0,034 mmol) em DMF (7,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução foi derramada sobre água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, e depois salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 24 g; fase móvel: NH4OH 0,2%, MeOH 2%, DCM 98% até NH4OH 0,5%, MeOH 5%, DCM 95%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura gerando 395 mg de uma fração intermediária, que foi dissolvida em ACN (15 ml). A solução foi resfriada até 5°C e HCl (4 M em dioxano) (473 μl; 1,89 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada por 3 horas e o precipitado foi filtrado e seco gerando 203 mg (54%) de composto 145, M.P.: goma a 216°C (Kofler). Preparação do composto 146:
[0620] Composto 146 foi preparado seguindo um procedimento similar àquele usado para a preparação de composto 145 partindo de composto 1 e ácido 4-metil-1-morfolino acético. Oitenta e seis mg (22%) de composto 146 foram obtidos, como uma goma a 186°C (Kofler). Exemplo C10 Preparação do composto 164:
[0621] Trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,247 ml; 2,02 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 1 (200 mg; 0,504 mmol) em THF (7 ml) a -78°C. Após 2 horas, trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,247 ml; 2,02 mmol) foi adicionado novamente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi derramada em gelo. O precipitado obtido foi retirado por filtração. A camada-mãe foi alcalinizada por carbonato de potássio e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (50 g, 15-40 μm, depósito sólido, eluente: DCM/MeOH: 100/0 a 95/5). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante (0,05 g) foi purificado por meio de SFC aquiral (fase estacio-nária: dietilaminopropil 5 μm 150 x 21,2 mm, fase móvel: 85% CO2, MeOH 15%). As frações puras foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar 0,02 g (10%) de composto 164. M.P. = 194°C (Kofler). Exemplo C11 Preparação do composto 172:
[0622] Uma mistura de composto 170 (39 mg; 0,086 mmol), ácido propanoico (0,095 ml; 0,0946 mmol), HATU (36 mg; 0,0946 mmol) e DIPEA (0,0445 ml; 0,258 mmol) em DCM (0,8 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução foi derramada sobre água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 4 g; fase móvel: DCM/MeOH: 100/0 a 95/5). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para gerar 20 mg (46%) de composto 172. M.P. = 193°C (Kofler). Preparação do composto 176:
[0623] Composto 176 foi sintetizado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação de composto 172 acima, partindo de composto 171 (21 mg; 20%). Preparação do composto 181:
[0624] Composto 181 foi sintetizado por utilização de um método análogo àquele usado para a preparação de composto 172, partindo de composto 180 (4 mg; 18%). Preparação do composto 183: Composto 183 foi sintetizado por utilização de um método análogo (solvente: DCM/THF/DMF: 50/50/5) àquele usado para a preparação de composto 172, partindo de composto 182 (280 mg; 65%; M.P. = 209°C; DSC). Preparação do composto 185:
[0625] Composto 184 foi sintetizado por utilização de um método análogo (solvente: DCM/THF) àquele usado para a preparação de composto 172, partindo de composto 184 (35 mg; 45%; M.P. = goma a 156°C; Kofler). Preparação do composto 203:
[0626] Uma mistura de composto 201 (260 mg; 0,38 mmol), 1- metilpiperazina (63 μl; 0,57 mmol), HATU (159 mg; 0,42 mmol) e DIEA (265 μl; 1,52 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM. A camada orgânica foi filtrada através de Chromabond® e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado (180 mg) por cromatografia sobre sílica gel (SiOH irregular, 10 g; fase móvel: gradiente de NH4OH 0,3%, MeOH 3%, DCM 97% até NH4OH 1,5%, MeOH 15%, DCM 85%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi recolhido com ACN e o precipitado foi filtrado e seco gerando 72 mg (36%) de composto 203. M.P.: 294°C (DSC).
[0627] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados usando um método análogo ao descrito para a preparação de composto 203, partindo dos respectivos materiais de partida. Exemplo C12 Preparação do composto 178 e composto 179
[0628] Composto 178 e composto 179 foram obtidos por uma purificação por SFC aquiral (fase estacionária: Chiralpak IC 5 μm 250 x 20 mm, fase móvel: 50%, CO2 50% EtOH (iPrNH2 0,3%)). As frações contendo os produtos foram misturadas e o solvente foi evaporado para gerar respectivamente 47 mg de composto 178 e 43 mg de composto 179. Exemplo C13 Preparação do composto 201:
[0629] Uma solução de LiOH.H2O (77 mg; 1,83 mmol) em água destilada (2 ml) foi adicionada a uma solução de composto 8 (166 mg; 0,365 mmol) em THF (10 ml) e a mistura de reação foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi acidificada com 6 N HCl aquoso, diluída com ACN e concentrada. O resíduo foi cristalizado por água/ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco gerando 118 mg (72%) de composto 201. M.P.: 220°C (goma, Kofler). Preparação do composto 202:
[0630] Composto 202 foi preparado seguindo um método análogo àquele usado para a preparação de composto 501 partindo do intermediário 522 (491 mg; 84%).
Parte analítica LCMS (cromatografia líquida/espectrometria de massa)
[0631] A medição por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba de LC, um arranjo de diodo (DAD) ou um detector UV e uma coluna como especificado nos respectivos métodos. Se necessário, detectores adicionais foram incluídos (veja a tabela de métodos abaixo).
[0632] O fluxo pela coluna foi levado ao Espectrômetro de Massa (MS) que foi configurado com uma fonte de íon em pressão atmosférica. Faz parte do conhecimento daqueles habilitados na técnica configurar os parâmetros finos (por exemplo, amplitude de varredura, tempo de residência etc.) a fim de obter íons que permitam a identificação do peso molecular monoisotópico nominal do composto (MW). A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.
[0633] Os compostos são descritos por seus tempos de retenção (Rt) e íons experimentais. Se não especificado diferentemente na Tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). Caso o composto não fosse diretamente ionizável, o tipo de aduto é especificado (ou seja, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl..), o valor relatado é aquele obtido para a massa do menor isótopo. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comumente associadas ao método usado.
[0634] Daqui por diante, “SQD” significa Detector de Quadrupolo Único, “RT” temperatura ambiente, “BEH” hibrido em ponte de etilsiloxano/sílica, “HSS” Sílica de Alta Resistência, “DAD” Detector de Arranjo de Diodo. Tabela: Códigos do Método de LCMS (fluxo expresso em ml/min; temperatura da coluna (T) em °C; Tempo de execução em minutos).
Pontos de fusão
[0635] Para diversos compostos, os pontos de fusão (MP) foram determinados com um DSC1 (Mettler-Toledo). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 10°C/minuto. A temperatura máxima foi de 350°C. Os valores são valores de pico. Indicados na Tabela como DSC.
[0636] Para diversos compostos, os pontos de fusão foram obtidos com uma bancada quente de Kofler (indicado com (K) na tabela analítica), que consiste em uma placa aquecida com gradiente de temperatura linear, um indicador deslizante e uma escala de temperatura em graus Celsius.
[0637] Para diversos compostos, os pontos de fusão foram obtidos com um Aparelho de Ponto de Fusão automático Point WRS-2A (indicado com WRS-2A na tabela analítica). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 5°C por minuto partindo da temperatura ambiente até um valor máximo de 320°C.
[0638] Para diversos compostos, os pontos de fusão foram obtidos com um aparelho Mettler Toledo MP50 (indicado com MP50 na tabela analítica). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 10°C por minuto partindo de 50°C (tempo de espera de 10 segundos) até um valor máximo de 300°C. Tabela: N° do Comp. significa número do composto; Tempo de retenção (Rt) em min; M.P. significa ponto de fusão (°C); dec significa decomposição; n.d. significa não determinado.
OR
[0639] A rotação óptica é medida com um polarímetro como, por exemplo, 341 Perkin Elmer, um polarímetro automático Autopol IV (Rodolph Research Analytical) ou um P-2000 (Jasco).
[0640] Rotação específica (OR): [α]θx = (100 x a) / (c * l) α (rotação medida) no ângulo através do qual o plano da luz polarizada é girado por uma solução de concentração de massa c e extensão de trajetória l. A concentração é em gramas por 100 ml; a extensão de trajetória l é em decímetros e é de 1.000 decímetros.
[0641] θ é a temperatura (°C) e À o comprimento de onda da luz usada.
[0642] A menos que indicado de forma diferente, a temperatura é de 20°C, e é usada a linha D de sódio D (589 nanômetros). Dados de OR: Solvente: DMF (a menos que indicado de forma diferente); temperatura: 20°C (a menos que indicado de forma diferente); comprimento de onda: 589 nm (a menos que indicado de forma diferente); “Conc.” Significa concentração da amostra em gramas por 100 ml; “OR” significa rotação óptica (rotação específica); “N° do Comp.” significa número do composto.
SFC-MS Método: Procedimento geral para o método de SFC-MS
[0643] A medição por SFC foi realizada usando um sistema de cromatografia Analítica de Fluido Supercrítico (SFC) composto por uma bomba binária para liberação de carbono dióxido (CO2) e modificador, um auto-amostrador, um forno de coluna, um detector de arranjo de diodo equipado com a uma célula de fluxo de alta pressão que suporta até 400 bar (40000 kPa). Se configurado com um Espectrômetro de Massa (MS), o fluxo da coluna era levado até o (MS). Faz parte do conhecimento daqueles habilitados na técnica ajustar os parâmetros finos (por exemplo, amplitude de varredura, tempo de residência etc.) a fim de obter íons que permitam a identificação do peso molecular monoisotópico nominal do composto (MW). A aquisição de dados foi realizada com software apropriado. Tabela: Métodos de SFC-MS analítica (fluxo expresso em ml/min; temperatura da coluna (T) em °C; Tempo de execução em minutos, Pressão retrograda (BPR) em bar. Tabela: D ados de SFC-M S analítica - Rt significa tempo de retenção (em minutos), método se refere ao método usado para análise por MS (SFC) de compostos enantiomericamente puros.
RMN
[0644] Os experimentos de RMN foram realizadas usando um Bruker Avance 500 III usando trava de deutério interna e equipado com cabeça de sonda de ressonância tripla reversa (1H, 13C, 15N TXI) ou usando um espectrômetro Bruker Avance DRX 400 em temperatura ambiente, usando trava de deutério interna e equipado com cabeça de sonda de ressonância dupla reversa (1H, 13C, SEI) com gradientes z e operando a 400 MHz para o próton e 100 MHz para carbono. Os deslocamentos químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm). Os valores J são expressos em Hz.
[0645] Composto 1: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,92 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,48 - 7,40 (m, 3 H), 7,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,98 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J = 10,7 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 3,34 - 3,39 (m, 1 H, parcialmente obscurecido por pico de solvente), 3,29 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H).
[0646] Composto 4: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,80 (s, 1 H), 8,33 - 8,37 (m, 2 H), 8,20 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 7,9 Hz, 1,9 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,30 - 7,22 (m, 2 H), 4,95 (br s, 1 H), 3,70 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,42 (dd, J = 9,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 3,34 - 3,39 (m, 1 H, parcialmente obscurecido por pico de solvente), 3,27 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 2,77 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H).
[0647] Composto 45: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H), 5,01 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,24 - 4,20 (m, 2 H), 3,74 - 3,69 (m, 3 H), 3,46 (dd, J = 10,7 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 3,42 - 3,34 (m, 4 H), 3,31 - 3,37 (m, 1H, parcialmente obscurecido por pico de solvente), 1,30 (s, 3 H).
[0648] Composto 66: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,51 - 7,45 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,97 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,34 - 4,30 (m, 2 H), 3,77 - 3,74 (m, 2 H), 3,71 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J = 10,7 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 3,38 (dd, J = 10,7 Hz, 5,7 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,31 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 1,30 (s, 3 H).
[0649] Composto 68: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (s, 1 H) 8,90 (s, 1 H) 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,32 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 4,99 (br t, J = 5,2 Hz, 1 H) 3,69 (br d, J = 9,8 Hz, 1 H) 3,50 - 3,35 (m, 2 H, parcialmente obscurecido por pico de solvente) 3,29 (br d, J = 10,1 Hz, 1 H) 2,81 (br d, J = 11,0 Hz, 2 H) 2,31 - 2,40 (m, 1 H) 2,16 (s, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 1,87 (br t, J = 11,2 Hz, 2 H) 1,78 (br d, J = 11,0 Hz, 2 H) 1,58 - 1,73 (m, 2 H) 1,27 (s, 3 H).
[0650] Composto 73: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,16 (d, J =1,6 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,5 Hz, 1,9 Hz, 1 H), 7,46 - 7,50 (m, 3 H), 5,04 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,68 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J = 10,7 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J = 10,4 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 3,29 - 3,33 (m, 1 H, parcialmente obscurecido por pico de solvente), 3,21 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H).
[0651] Composto 74: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,92 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,97 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J = 10,4 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 3,33 - 3,38 (m, 1 H, parcialmente obscurecido por pico de solvente), 3,27 - 3,31 (m, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 2,79 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,78 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,27 (s, 3 H).
[0652] Composto 110: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,19 (br. s., 1 H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 5,80 (br. s., 1 H), 4,52 (m, 1 H), 4,23 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,93 (s, 3 H), 3,76 (m, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 1,33 (s, 6 H).
[0653] Composto 125: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,90 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,00 - 4,14 (m, 2 H), 3,62 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 1,94 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H).
[0654] Composto 138: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,47 (br s, 1H) 8,51 (br s, 2H) 8,47 (d, J = 5,7 Hz, 1H) 8,22 (s, 1H) 8,20 (d, J = 1,3 Hz, 1H) 8,08 (s, 1H) 7,57 - 8,03 (m, 1H) 7,46 - 7,56 (m, 3H) 5,20 - 7,15 (m, 1H) 4,35 (d, J = 10,7 Hz, 1H) 4,14 (d, J = 10,7 Hz, 1H) 3,95 - 4,09 (m, 1H) 3,73 (d, J = 10,7 Hz, 1H) 3,47 (d, J = 10,7 Hz, 1H) 2,39 (s, 3H) 1,40 (s, 3H) 1,25 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
[0655] Composto 137: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,24 (br s, 1H) 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 8,36 (br s, 3H) 8,20 (s, 1H) 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H) 7,63 (br s, 1H) 7,48 - 7,53 (m, 1H) 7,42 - 7,48 (m, 2H) 6,34 (br s, 2H) 4,22 (s, 2H) 3,76 - 3,89 (m, 2H) 3,70 (d, J = 10,6 Hz, 1H) 3,42 (d, J = 10,6 Hz, 1H) 2,38 (s, 3H) 1,39 (s, 3H)
[0656] Composto 148: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,72 (s, 1H) 8,30 (br d, J = 5,0 Hz, 1H) 8,03 (s, 1H) 7,91 (s, 1H) 7,57 (br d, J = 7,3 Hz, 1H) 7,35 (s, 1H) 7,23 (br d, J = 5,4 Hz, 1H) 7,02 (br d, J = 10,7 Hz, 1H) 5,15 (s, 1H) 4,99 (br t, J = 5,0 Hz, 1H) 3,67 (br d, J = 9,8 Hz, 1H) 3,39 - 3,46 (m, 1H) 3,34 - 3,39 (m, 1H) 3,28 (br d, J = 9,8 Hz, 1H) 2,21 (s, 3H) 1,26 (s, 3H).
[0657] Composto 155: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,86 (s, 1 H) 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H) 8,12 - 8,20 (m, 1H) 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 8,01 (br d, J = 7,3 Hz, 1H) 7,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H) 7,43 (s, 1H) 7,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H) 7,23 (d, J = 11,3 Hz, 1H) 5,01 (t, J = 5,4 Hz, 1H) 3,75 (d, J = 9,5 Hz, 1H) 3,46 - 3,53 (m, 1H) 3,41 (dd, J = 10,7, 5,7 Hz, 1H) 3,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H) 2,85 (d, J = 4,4 Hz, 3H) 2,34 (s, 3H) 1,31 (s, 3H).
[0658] Composto 156: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,53 (br d, J = 7,9 Hz, 1H) 8,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H) 8,06 - 8,13 (m, 2H) 7,93 - 8,06 (m, 2H) 7,40 (s, 1H) 7,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 12,3 Hz, 1H) 4,93 (t, J = 5,4 Hz, 1H) 3,99 - 4,07 (m, 1H) 3,72 (br d, J = 9,8 Hz, 1H) 3,47 - 3,53 (m, 1H) 3,40 (br dd, J = 10,6, 5,5 Hz, 1H) 3,29 (br d, J = 9,8 Hz, 1H) 2,81 (d, J = 4,4 Hz, 3H) 1,29 (s, 3H) 0,67 - 0,91 (m, 4H).
[0659] Composto 232: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,72 (s, 1H) 8,45 - 8,56 (m, 2H) 8,12 (s, 1H) 7,97 (s, 1H) 7,52 (br d, J = 8,2 Hz, 1H) 7,43 - 7,48 (m, 2H) 7,22 (br d, J = 8,5 Hz, 1H) 5,23 - 5,42 (m, 1H) 5,05 - 5,17 (m, 1H) 4,97 (br t, J = 5,0 Hz, 1H) 3,71 (br d, J = 9,8 Hz, 1H) 3,44 - 3,52 (m, 1H) 3,38 (br dd, J = 10,6, 5,5 Hz, 1H) 3,28 - 3,33 (m, 2H, parcialmente obscurecido por pico de solvente) 3,25 (br dd, J = 9,8, 6,6 Hz, 1H) 2,74 - 2,95 (m, 2H) 2,28 (s, 3H) 1,30 (s, 3H).
Parte farmacológica Ensaio biológico A Inibição de autofosforilação de atividade de quinase indutora de NF-kappa B humano (NIK/MAP3K14) recombinante (AlphaScreen®)
[0660] A atividade de autofosforilação de NIK/MAP3K14 foi medida usando o formato AlphaScreen® (α-Screen) (Perkin Elmer). Todos os compostos testados foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) e diluições adicionais foram feitas em tampão de ensaio. A concentração final de DMSO foi de 1% (v/v) em ensaios. O tampão de ensaio foi 50 mM de Tris pH 7,5 contendo 1 mM de EGTA (etileno glicol- ácido tetraacético), 1 mM de DTT (ditiotreitol), 0,1 mM de NaaVO4, 5 mM de MgCl2, Tween® 20 0,01%. Os ensaios foram realizados em Alphaplates de 384 poços (Perkin Elmer). As incubações consistiram em composto, 25 μM de Adenosina-5'-trifosfato (ATP) e 0,2 nM de NIK/MAP3K14. As incubações foram iniciadas por adição de enzima NIK/MAP3K14 GST- tagged, realizadas por 1 h a 25°C e terminadas por adição de tampão de parada contendo anticorpo anti-fosfo-IKK Ser176/180. Glóbulos Aceptores de Proteína A e Doadores de Glutationa foram adicionados antes da leitura usando uma Leitora de Placas Multilabel EnVision® (Perkin Elmer). O sinal obtido nos poços contendo amostras em branco foi subtraído de todos os outros poços e as ICÕQS foram determinadas por ajuste de uma curva sigmoidal para % de inibição de controle versus concentração Logio de composto.
Ensaio biológico B Efeito de compostos sobre os níveis de P-IKKα em células L363 (de mieloma múltiplo translocadas NIK)
[0661] Todos os compostos testados foram dissolvidos em DMSO e diluições adicionais foram feitas em meio de cultura. A concentração final de DMSO foi de 1% (v/v) em ensaios de células. As células L363 humanas (ATCC) foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com GlutaMax e soro fetal de bezerro 10% (PAA). As células foram rotineiramente mantidas em densidades de 0,2 x 106 células por ml - 1 x 106 células por ml a 37°C em uma atmosfera umidificada de CO2 5%. As células foram repicadas duas vezes por semana dividindo de volta para obter a densidade baixa. As células foram semeadas em placas de 96 poços (Nunc 167008) a 2 x 106 por ml de meio em um volume de 75 μl por poço mais 25 μl de 1 μg/ml de fator de ativação de célula B humana recombinante (BAFF/BLyS/TNFSF13B). As células semeadas foram incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada de CO2 5% por 24 horas. Fármacos e/ou solventes foram adicionados (20 μl) até um volume final de 120 μl. Após tratamento por 2 horas, as placas foram removidas da incubadora e a lise de células foi obtida pela adição de 30 μl de 5x tampão de lise, seguido por agitação em uma agitadora de placas a 4°C por 10 min. Ao final dessa incubação, as células lisadas foram centrifugadas a 800 x g por 20 min a 4°C e o lisado foi avaliado quanto aos níveis de P-IKKα por imunoensaio em sanduíche realizado em placas Mesoscale revestidas com anticorpo anti-coelho. Dentro de um experimento, os resultados para cada tratamento foram a média de 2 poços replicados. Para fins de seleção inicial, os compostos foram testados usando uma curva de diluição de 8 pontos (diluições seriais 1:3). Para cada experimento, controles (contendo MG132 e BAFF, mas não fármaco de teste) e uma incubação em branco (contendo MG132 e BAFF e 10 μM ADS125117, uma concentração de teste que sabidamente gera inibição total) foram executados em paralelo. O valor da incubação em branco foi subtraído de todos os valores de controle e de amostras. Para determinar a IC50, uma curva sigmoidal foi ajustada ao gráfico de % de inibição de níveis de P-IKKα de controle versus concentração Log10 de composto. Observação: Os Compostos 237 e 238 foram testados em uma concentração superior máxima de 823 nM.
Ensaio biológico C Determinação da atividade antiproliferativa em células de mieloma múltiplo JJN-3 (NIK translocadas) e KMS12-BM (NIK WT)
[0662] Todos os compostos testados foram dissolvidos em DMSO e diluições adicionais foram feitas em meio de cultura. A concentração final de DMSO foi de 0,3% (v/v) em ensaios de proliferação celular. A viabilidade foi avaliada usando o kit de ensaio de viabilidade celular CellTiter-Glo (Promega). As células JJN-3 e KMS12-BM humanas (DSMZ) foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com 2 mM de L-glutamina e soro fetal de bezerro 10% (PAA). As células foram rotineiramente mantidas como células em suspensão a 37°C em uma atmosfera umidificada de CO2 5%. As células foram repicadas em uma densidade de semeadura de 0,2 x 106 /ml duas vezes por semana. As células foram semeadas em placas pretas de cultura de tecido de 96 poços tratadas (Perkin Elmer). As densidades usadas para o plaqueamento variaram de 15.000 (JJN3) a 20.000 (KMS12BM) células por poço em um volume total de 135 μl de meio. Fármacos e/ou solventes foram adicionados (15 μl) até um volume final de 150 μl. Após 96 horas de tratamento, as placas foram removidas da incubadora e foi permitido que equilibrassem até a temperatura ambiente por aproximadamente 10 min. Setenta e cinco μl de reagente CellTiter-Glo foram adicionados a cada poço, que era então coberto (Perkin Elmer Topseal) e agitado em uma agitadora de placas por 10 min. A luminescência foi medida em um HTS Topcount (Perkin Elmer). Dentro de um experimento, os resultados para cada tratamento foram a média de 2 poços replicados. Para fins de seleção inicial, os compostos foram testados usando uma curva de diluição de 9 pontos (diluições seriais 1:3). Para cada experimento, controles (sem fármaco) e uma incubação em branco (contendo células lidas no momento da adição de composto) foram executados em paralelo. O valor em branco foi subtraído de todos os valores de controle e de amostras. Para cada amostra, o valor médio para crescimento celular (em unidades luminosas relativas) foi expresso como uma percentagem do valor médio para crescimento celular do controle.
[0663] Dados para os compostos da invenção nos ensaios acima são fornecidos na Tabela A (os valores na Tabela são valores ponderados em relação a todas as medições em todas as bateladas de um composto). (“n.c.” significa “não calculado”) Tabela A:
Exemplos proféticos de composições
[0664] O termo “ingrediente ativo” (a.i.), como usado ao longo desses exemplos, está relacionado a um composto de Fórmula (I), incluindo qualquer tautômero ou forma estereoisomérica deste, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste; em particular, a qualquer um dos compostos exemplificados.
[0665] Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são os seguintes: 1. Comprimidos Ingrediente ativo Fosfato dicálcico 5 a 50 mg 20 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio Amido de batata 2. Suspensão 5 mg ad 200 mg 1. Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral de modo que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de ingrediente ativo, 50 mg de carboximetilcelulose sódica, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 ml. 3. Injetável 2. Uma composição parenteral é preparada por agitação de 1,5% (peso/volume) de ingrediente ativo em solução de NaCl 0,9% ou em 10% por volume de propileno glicol em água. 4. Pomada Ingrediente ativo Álcool estearílico 5 a 1.000 mg 3 g Lanolina 5 g Vaselina branca Água 15 g ad 100 g 3. Nesse Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído com a mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular, pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.

Claims (24)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): um tautômero do mesmo, em que: R1 representa C1-4 alquil; R2 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um R5; Y representa CR4 ou N; R4 representa hidrogênio ou halo; R5 representa halo, Het3a, -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R6b representa hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil;-C(=O)- C1-4 alquil; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -NR16aR16b; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, C1-4 alquil, -C1-4 alquil-NR8aR8b, - C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1 ou -C1-4 alquil-Het3b; R8a representa hidrogênio ou C1-4 alquil; R8b representa hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R9 representa C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH e Het6; R16a e R16b, cada um independentemente, representam hidrogênio, C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH- C(=O)-C1-4 alquil; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C14 alquil substituído com um R18; C2-6 alquenil; C2-6 alquenil substituído com um R13; C2-6 alquinil; e C2-6 alquinil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR11aR11b ou Het2; R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; R21 representa 3,6-diidro-2H-piran-4-il ou 1,2,3,6-tetrahidro- 4-piridinil, em que 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil pode opcionalmente ser substituído no átomo de N com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um, dois ou três átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ou o referido heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 e Het8 contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6cicloalquil, e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e Het7; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, - OH, ciano, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2 e C1-4 alquil-OH; R11b representa hidrogênio; Het1e; C1-4 alquil; -C1-4 alquil-Het5; -C1-4 alquil-Het8; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6 cicloalquil, Het1d ou -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, Ar2, ou Het1c; Ar1 representa fenil opcionalmente substituído com um hidróxi; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; Het3a, Het3b, Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil; e em que (c-1) pode opcionalmente ser substituído em um ou dois átomos de C do anel átomos com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, C14 alquil e C3-6 cicloalquil; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a e R19a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)-C1-4 alquil; C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; -C(=O)-C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O- C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; R20a e R20b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; p representa 1 ou 2; ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Y representa CR4; R5 representa Het3a, -NR6aR6b ou -OR7; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH- C(=O)-C1-4 alquil; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C14 alquil substituído com um R18; C2-6 alquenil; e C2-6 alquenil substituído com um R13; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com C1-4 alquil; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, - OH, ciano, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2 e C1-4 alquil-OH; R11b representa hidrogênio; Het1e; C1-4 alquil; C1-4 alquil-Het5; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil; e R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4 alquil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R5 representa halo, -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio; R6b representa -C(=O)-C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, -C1-4 alquil-NR8aR8b , -C(=O)-R9, - S(=O)2-OH ou -(C=O)-CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1; R8a representa hidrogênio; R8b representa C3-6 cicloalquil; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH-C(=O)-C1-4 alquil; -NH- C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; C1-4 alquil substituído com um R13; C2-6 alquenil substituído com um R13; e C2-6 alquinil substituído com um R13; R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, - O-C1-4 alquil e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e, Het1g, Het7 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e, Het1g, Het7 e Het8 contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, e halo; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O e N, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois átomos de N adicionais; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e Het7; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, ciano, C1-4 alquil e C1-4 alquil-OH; R11b representa Het1e; C1-4 alquil; -C1-4 alquil-Het5; -C1-4 alquil- Het8, C1-4 alquil substituído com um, dois ou três OH substituintes; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo e -OH; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, C3-6cicloalquil, Ar2, ou Het1c; Ar1 representa fenil; Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (c-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil; e R14b, R14d, R15b, R17b e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; -C(=O)-C1-4 alquil; C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R5 representa -NR6aR6b ou -OR7; R6a representa hidrogênio; R6b representa -C(=O)-C1-4 alquil; ou -S(=O)2-C1-4 alquil; R7 representa hidrogênio, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH ou -(C=O)- CH(NH2)-C1-4 alquil-Ar1; R9 representa C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -COOH e Het6; R3 representa fenil opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; C3-6 cicloalquil; -O-C3-6 cicloalquil; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4 alquil)2; -NH-C(=O)-C1-4 alquil; -NH- C(=O)-Het1g; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três átomos de halo; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três substituintes de -OH; e C1-4 alquil substituído com um R13; R10 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR11aR11b ou Het2; R18 representa um anel aromático de 5 membros que contém um, dois ou três átomos de N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil; Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, - O-C1-4 alquil e -N(C1-4 alquil)2; Het1b, Het1e e Het1g, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b, Het1e e Het1g contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil e C3-6 cicloalquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes de -OH; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um átomo de N adicional, ou um heterociclil bicíclico saturado de 6 a 11 membros ligado ao N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte contendo, opcionalmente, um ou dois átomos de N adicionais; em que, caso (b-1) contenha um ou dois átomos de N adicionais, os referidos (um ou dois) átomos de N podem opcionalmente ser substituídos com C1-4 alquil; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, ciano e C1-4 alquil-OH; R11b representa Het1e; C1-4 alquil; C1-4 alquil-Het5; C1-4 alquil substituído com um, dois ou três OH substituintes; ou C3-6 cicloalquil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo e -OH; R13 representa -O-C1-4 alquil, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6 cicloalquil, Het1d, ou -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-C1-4 alquil, -NR14aR14b, - C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4 alquil, C3-6cicloalquil, Ar2, ou Het1c; Ar1 representa fenil; Ar2 representa fenil opcionalmente substituído com um C1-4 alquil; Het5, Het6 e Het1f, cada um independentemente, representam um heterociclil de fórmula (c-1): (C-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O e N; em que, caso (c-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N adicional pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil; R11a, R14a, R14c, R15a, e R19a, cada um independentemente, representam hidrogênio ou C1-4 alquil; R14b, R14d, R15b, e R19b, cada um independentemente, representam hidrogênio; C1-4 alquil; C3-6 cicloalquil; ou C1-4 alquil substituído com um -O-C1-4 alquil.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: Y representa CR4; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio ou -C(=O)-R9; R9 representa C1-4 alquil; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2- C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; -O-C3-6 cicloalquil; -O-Het1b; -NH-C(=O)- Het1g; e C1-4 alquil substituído com um R13; R10 representa -NR11aR11b ou Het2; Het1g representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1g contendo um ou dois átomos de N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com a C1-4 alquil substituinte; Het1b representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1b contendo um ou dois átomos de N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com a C1-4 alquil substituinte; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um átomo de C do anel com um substituinte de halo; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N, em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um átomo de C com um substituinte de -OH; R11b representa C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil; R12 representa -O-C1-4 alquil; e R11a representa hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio ou -C(=O)-R9; R9 representa C1-4 alquil; R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; C1-6 alquil; -O-C1-4 alquil; -C(=O)-R10; -S(=O)2- C1-4 alquil; -O-C1-4 alquil-R12; -NH-C(=O)-Het1g; e C1-4 alquil substituído com um R13; R10 representa -NR11aR11b ou Het2; Het1g representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros, anexado ao restante da molécula de Fórmula (I) por meio de qualquer átomo de carbono do anel disponível, o referido Het1g contendo um ou dois átomos de N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com a C1-4 alquil substituinte; Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N, em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um átomo de C com um substituinte de -OH; R11b representa C1-4 alquil; R13 representa -O-C1-4 alquil; R12 representa -O-C1-4 alquil; e R11a representa hidrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R2 representa C1-6 alquil substituído com um R5; R4 representa hidrogênio; R5 representa -OR7; R7 representa hidrogênio; e R3 representa fenil substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo; ciano; e C1-6 alquil.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: R1 representa metil; R2 representa metil ou -CH2-OH.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R4 é hidrogênio.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: R5 representa -OR7; e R7 representa hidrogênio.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: Het1a, Het1c e Het1d, cada um independentemente, representam um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O)p e N; em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído, quando possível, em um ou dois átomos de N do anel com um substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil e C1-4 alquil substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OH e -O-C1-4 alquil; e em que o referido heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em -OH, halo, C1-4 alquil, ciano, -C(=O)-C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)2.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: Het2 representa um heterociclil de fórmula (b-1): (b-1) representa um heterociclil monocíclico saturado de 4 a 7 membros ligado ao N contendo, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O, S, S(=O)p e N; em que, caso (b-1) contenha um átomo de N adicional, o referido átomo de N pode opcionalmente ser substituído com C1-4 alquil; em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos de C do anel com um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, - OH, ciano, C1-4 alquil, -O-C1-4 alquil, -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2 e C1-4 alquil-OH.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de: tautômeros dos mesmos, e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é usado como um medicamento.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é usado na prevenção ou tratamento de câncer.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que é usado na prevenção ou tratamento de malignidades de célula B.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a malignidade de célula B é selecionada de mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, e linfoma de célula do manto, linfoma difuso de célula B grande ou leucemia linfocítica crônica.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que é usada na prevenção ou tratamento de câncer.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que é usado na prevenção ou tratamento de malignidade hematológica.
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