BR112016022700B1

BR112016022700B1 - Derivados de piridina macrocíclicos e composição farmacêutica que os compreende

Info

Publication number: BR112016022700B1
Application number: BR112016022700-0A
Authority: BR
Inventors: Gaston Stanislas Marcella Diels; Bruno Schoentjes; Matthias Luc Aimé Versele; Didier Jean-Claude Berthelot; Marc Willems; Marcel Viellevoye; François Maria Sommen; Berthold Wroblowski; Lieven Meerpoel
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2014-04-03
Filing date: 2015-04-02
Publication date: 2022-01-11
Also published as: CN106132964A; MX369799B; AU2015239100A1; EP3126365A1; JP6420362B2; US20170022201A1; NZ725406A; PH12016501962A1; PE20161365A1; KR102390274B1; EA201692000A1; CA2942751A1; EA029758B1; JP2017509685A; EP3126365B1; AU2015239100B2; PH12016501962B1; SG11201608241UA; KR102390274B9; CA2942751C

Abstract

derivados de piridina macrocíclicos. a presente invenção refere-se a derivados de pirimidina macrocíclicos substituídos da fórmula (i) em que as variáveis têm o significado definido nas reivindicações. os compostos de acordo com a presente invenção têm atividade inibidora de ef2k e opcionalmente também atividade inibidora de vps34. a invenção se relaciona também com processos para preparação de tais compostos novos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como um ingrediente ativo bem como o uso dos referidos compostos como um medicamento.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a derivados de piridina ma-crocíclicos substituídos tendo atividade inibidora de EF2K e opcionalmente também atividade inibidora de Vps34. A invenção se relaciona adicionalmente com processos para preparação de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como um ingrediente ativo bem como o uso dos referidos compostos como um medicamento.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Em todos os tipos de células eucarióticas, o alongamento das proteínas é uma etapa crítica e energeticamente caro na síntese de novas proteínas. A taxa de alongamento das proteínas é, portanto, estritamente regulada para coordenar a disponibilidade de recursos (energia, aminoácidos) com a procura por proteínas recém- sintetizadas. O fator de alongamento eucariótico 2 (EF2) é essencial para o alongamento das proteínas: a sua afinidade pelo ribossomo, e consequentemente a taxa de alongamento das proteínas, é controlada pelo seu estado de fosforilação. A fosforilação de eEF2 em Treonina 56 pelo fator de alongamento 2 cinase (EF2K ou eEF2K) diminui a afinidade de EF2 pelo ribossomo, e reduz as taxas de alongamento das proteínas (Browne et al., Eur J Biochem. 2002, 269 (22): 5360-5368). Esta regulação é crítica sob várias formas de estresse celular, tais como limitação de nutrientes e hipóxia, ou condições de gasto energético aumentado, tais como exercício muscular. Adicionalmente, a regulação subcelular local da fosforilação de EF2 por EF2K nos cones de crescimento dos nervos ou na sinapse assegura tradução preferencial de certos fatores de crescimento dos nervos e neurotransmissores. A desregulação da fosforilação de EF2 (Thr56) foi associada a várias patologias devastantes, incluindo câncer e depressão. As células tu- morais experienciam frequentemente várias formas de estresse (hipó- xia, privação de nutrientes), e portanto ativam a atividade de eEF2K para equilibrar as taxas de alongamento das proteínas com a elevada procura por síntese de novo de proteínas. De fato, EF2 é altamente fosforilada em tecido tumoral em comparação com tecido normal como uma resposta adaptativa à limitação de nutrientes (Leprivier et al., Cell 2013, 153 (5): 1064-1079). Se pensa que a desregulação deste controle através da inibição de eEF2K aumenta fatalmente o gasto energético em células tumorais, e representa uma estratégia antitumoral através da indução de crises metabólicas (Hait et al., Clin Cancer Res. 2006, 12: 1961-1965; Jin et al., J Cell Sci. 2007, 120 (3): 379-83; Le- privier et al., Cell 2013, 153 (5): 1064-1079). A tradução local aumentada de proteínas sinápticas tais como BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) desempenha um papel crítico na atividade antide- pressiva de atuação rápida de antagonistas de NMDA (Ácido N-Metil- D-aspártico) (tais como cetamina); se pensa que os níveis de fosforila- ção reduzidos de EF2 são críticos para permitir tradução de BDNF, e consequentemente a inibição de EF2K foi proposta como uma terapia antidepressiva de atuação rápida (Kavalali et al., Am J Psychiatry 2012, 169 (11): 1150-1156).

[003] Consistente com o seu papel sob hipóxia e fome, EF2K é ativada por fosforilação direta por AMPK, a etapa que EF2K é regulada através da fosforilação inibidora por cinases do crescimento e ciclo celular, tais como S6K e CDK2. Adicionalmente, EF2K é uma cinase dependente de Ca2+/calmodulina; esta regulação pode ser chave para a regulação sináptica de EF2K. (Browne et al., Eur J Biochem. 2002, 269 (22): 5360-5368).

[004] EF2K é uma cinase atípica: a sequência primária do seu domínio catalítico está somente remotamente relacionada com aquela de cinases canônicas, tais como serina/treonina cinases, tirosina cina- ses, ou lípido cinases. Os compostos com atividade inibidora de EF2K podem prevenir a fosforilação induzida por estresse de eEF2 em células e em tumores xenoenxertados em camundongos.

[005] Adicionalmente à regulação estrita da síntese de proteínas sob estresse celular como descrito acima, muitos tipos de células utilizam a autofagia como um mecanismo de reciclagem para lidar com a baixa disponibilidade de nutrientes, hipóxia e outras formas de estresse celular. A autofagia é um processo catabólico, no qual o conteúdo citosólico, incluindo proteínas, agregados de proteínas e organelos inteiros, é engolfado em vesículas (autofagossomos) que se fundem com lisossomos para permitir degradação de macromoléculas para recuperar blocos de construção (aminoácidos, ácidos graxos, nucleotí- deos) e energia (Hait et al., Clin Cancer Res. 2006, 12: 1961-1965). A membrana dupla dos autofagossomos consiste criticamente em fosfa- tidilinositol-(3)-fosfato [PI(3)P], o produto da classe III PI3K, Vps34 (também chamada PIK3C3). Vps34, e a proteína adaptadora, Becli- na1, são ambas essenciais para a autofagia em células de mamífero (Amaravadi et al., Clin Cancer Res. 2011, 17: 654-666). A autofagia está sobrerregulada em tumores, e a inibição da autofagia usando as abordagens com agente lisosomotrópico, cloroquina (que inibe a fusão de lisossomos a autofagossomos), ou RNAi pode afetar a tumorigêne- se. Além do mais se mostrou que a inibição da autofagia sensibiliza os tumores a agentes quimioterapêuticos, radiação, inibidores do pro- teassoma, e inibidores de cinase (tais como as tirosinas cinases receptoras EGFR, PI3K de classe I, mTOR, e Akt) (Amaravadi et al., Clin Cancer Res. 2011, 17: 654-666). A utilidade clínica da cloroquina no tratamento de pacientes com malária, artrite reumatoide, lúpus e HIV sugere utilidade potencial de inibidores da autofagia para aquelas pa- tologias também (Ben-Zvi et al., Clin Rev Allergy Immunol. 2012, 42 (2): 145-53).

[006] A inibição de PI3K de classe III, Vps34, pode inibir a auto fagia em células cancerígenas sob estresse. Além do mais foi descoberto que as células cancerígenas, parcialmente deficientes na autofagia através do silenciamento de Beclina, são especialmente sensíveis à inibição de Vps34, sugerindo que os tumores deficientes em autofagia (p.ex., devido à deleção monoalélica de beclina1, como frequentemente encontrada em câncer da mama, ovários e próstata, ou outras lesões genéticas (Maiuri et al., Cell Death Differ. 2009, 16 (1): 87-93)) podem ser o mais suscetíveis à inibição de Vps34.

[007] WO 2009/112439 descreve 4-aril-2-anilino-pirimidinas como inibidores de PLK cinase.

[008] Existe uma forte necessidade para novos compostos que tenham atividade inibidora de EF2K e tenham também opcionalmente atividade inibidora de Vps34, abrindo deste modo novas avenidas para o tratamento do câncer. É um objetivo da presente invenção ultrapassar ou melhorar pelo menos uma das desvantagens da técnica prévia, ou proporcionar uma alternativa útil. É conformemente um objetivo da presente invenção proporcionar tais novos compostos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] Foi descoberto que os compostos da presente invenção têm atividade inibidora de EF2K e têm também opcionalmente atividade inibidora de Vps34. Os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos podem ser úteis para tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de doenças tais como câncer, depressão, e distúrbios da memória e aprendizagem. Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser úteis no tratamento de uma malignidade hematológica ou tumor sólido. Em uma modalidade específica, o referido tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em glioblastoma, meduloblastoma, câncer da próstata, câncer da mama, câncer dos ovários e câncer colorretal, e similares.

[0010] Esta invenção diz respeito a compostos da Fórmula (I)

[0011] seus tautômeros e formas estereoquimicamente isoméri-cas, em que

[0012] Xa, Xb e Xc representam cada um independentemente CH ou N;

[0013] -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilCi-4-(SO2)p3- ou

[0014] -(CH2)s-O-Xe-alcanodiilaCi-4-(SO2)p3-; em que cada uma das referidas frações de alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4;

[0015] -Xe- representa -C(R2)2- ou -C(=O)-;

[0016] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2-C(=O)- ou -C(=O)-NR4-C(R5b)2-;

[0017] b representa

[0018]

, em que o referido anel b pode conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte selecionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptanila, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonila;

[0019] Xd1 representa CH ou N;

[0020] Xd2 representa CH2 ou NH;

[0021] contanto que pelo menos um de Xd1 e Xd2 represente nitrogênio;

[0022] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -O-, -NR5a'-, -SO2-, ou -SO-;

[0023] o anel

representa fenila ou piridila;

[0024] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquini-laC2-4, cianoalquilaC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1-4, hi- droxialquilaC1-4, haloalquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, haloalquilaC1- 4oxialquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1- 4substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11;

[0025] cada R2 representa independentemente hidrogênio, alqui-laC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, hidroxialquilaC1-4, al- quilaC1-4oxialquilaC1-4, carboxila, -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que alqui- laC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH(alquila C1-4) em que alquilaC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, ou -C(=O)-N(alquila C1-4)2 em que cada alqui- laC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi;

[0026] ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alca- nodiilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada uma das referidas alca- nodiilaC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 subs- tituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2- NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8;

[0027] ou R1 e R12 são tomados em conjunto para formar alcano-diilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada um das referidas alcanodii- laC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituin- tes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8;

[0028] cada R3 representa independentemente hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilaC1-4; halo- alquilaC1-4; -(C=O)-alquilaC1-4;

[0029] -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que a referida alquilaC1-4 pode estar opcionalmente substituída por fenila;

[0030] alquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila,alquilaC1-4oxi, -C(=O)-O-alquilaC1-4, -O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, ou -SO2-Q; hidroxialqui- laC1-4oxialquilaC1-4; alquilaC1-4oxiidroxialquilaC1-4; hidroxialquilaC1-4oxiidroxialquilaC1-4; ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila, alquilaC1-4oxi, -C(=O)-O-alquilaC1-4, -O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, ou -SO2-R10; ou

[0031] dois substituintes de R3 anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p- O-(CH2)p-;

[0032] cada R3a e R3b representa independentemente hidrogênio; -(C=O)-alquilaC1-4; -SO2-NR3cR3d; ou alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi; ou

[0033] R3a e R3b são tomados em conjunto com o nitrogênio aoqual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroá- tomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4;

[0034] cada R3c e R3d representa independentemente hidrogênio,alquila C1-4 ou -(C=O)-alquilaC1-4; ou

[0035] R3c e R3d são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroá- tomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4;

[0036] cada R3e e R3d representa independentemente hidrogênio; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, -(C=O)- alquilaC1-4, ou -SO2-NR3cR3d;

[0037] R4 representa hidrogênio, alquilaC1-4 ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4;

[0038] cada R5a representa independentemente hidrogênio ou al- quilaC1-4; ou

[0039] dois substituintes de R5a anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-;

[0040] R5a' representa hidrogênio ou alquilaC1-4;

[0041] cada R5b representa independentemente hidrogênio; alqui-laC1-4; alquilaC1-4 substituída por NR5b1R5b2; alquilaC1-4oxialquilaC1-4; hidroxialquilaC1-4; hidroxila; cicloalquilaC3-6; ou fenila opcionalmente substituída por alquilaC1-4, halo, hidroxila ou alquilaC1-4oxi; ou

[0042] dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-;

[0043] R5b1 e R5b2 representam independentemente hidrogênio, alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, -(C=O)- alquilaC1-4, ou -SO2-NR5b3R5b4;

[0044] R5b3 e R5b4 representam independentemente hidrogênio, alquilaC1-4 ou -(C=O)-alquilaC1-4; ou

[0045] R5b3 e R5b4 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroá- tomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4;

[0046] cada R6 representa independentemente hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, alquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, hidroxi- alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, -NR6aR6b, ou - C(=O)NR6aR6b;

[0047] cada R6a e R6b representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4;

[0048] cada R7 e R8 representa independentemente hidrogênio, alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, ou cicloalquilaC3-6; ou

[0049] R7 e R8 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalqui- laC1-4;

[0050] R9 representa alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, ou cicloalquilaC3-6;

[0051] cada R10 representa independentemente um anel heterocí- clico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo até 2 heteroá- tomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocí- clico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila ou haloalqui- laC1-4;

[0052] cada R11 representa independentemente cicloalquilaC3-6,fenila, ou um anel heterocíclico monocíclico de 4 a 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxi- la, ou haloalquilaC1-4;

[0053] cada R12 representa independentemente hidrogênio ou al-quilaC1-4;

[0054] Q representa um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila ou haloalquilaC1-4;

[0055] n representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[0056] m representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[0057] p representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[0058] p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[0059] cada p2 representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[0060] r representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[0061] cada p3 representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1;

[0062] cada s representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[0063] e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[0064] A presente invenção diz também respeito a métodos para a preparação de compostos da presente invenção e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.

[0065] Se descobriu que os compostos da presente invenção ti nham atividade inibidora de EF2K e tinham também opcionalmente atividade inibidora de Vps34. Portanto, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de doenças tais como câncer, depressão, neuroplasticida- de (plasticidade sináptica e plasticidade não sináptica), e distúrbios da memória e aprendizagem; em particular doenças tais como câncer, depressão, e distúrbios da memória e aprendizagem. Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser úteis no tratamento de uma malignidade hematológica ou tumor sólido. Em uma modalidade específica, o referido tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em glioblastoma, meduloblastoma, câncer da próstata, câncer da mama, câncer dos ovários e câncer colorretal, e similares.

[0066] Tendo em vista a farmacologia acima mencionada dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, resulta que eles podem ser adequados para uso como um medicamento.

[0067] Em particular, os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, podem ser adequados no tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de câncer.

[0068] A presente invenção diz também respeito ao uso de com postos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de doenças tais como câncer, depressão, neuroplasticidade (plasticidade sináptica e plasticidade não sináptica), e distúrbios da memória e aprendizagem; em particular doenças tais como câncer, depressão, e distúrbios da memória e aprendizagem.

[0069] A presente invenção será agora adicionalmente descrita.Nas seguintes passagens, diferentes aspetos da invenção são definidos em mais detalhe. Cada aspeto assim definido pode ser combinado com qualquer outro aspeto ou aspetos, a não ser que claramente indicado em contrário. Em particular, qualquer característica indicada como sendo preferencial ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferenciais ou vantajosas.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0070] Na descrição dos compostos da invenção, os termos usados são para serem interpretados de acordo com as seguintes definições, a não ser que o contexto dite de outro modo.

[0071] As combinações de substituintes e/ou variáveis são permis-síveis apenas se essas combinações resultarem em compostos quimicamente estáveis. "Composto estável" se destina a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico.

[0072] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer Fórmula (p.ex., Fórmula (I)), sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em todas as outras ocorrências.

[0073] Sempre que um radical ou grupo for definido como estando "opcionalmente substituído" na presente invenção se significa que o referido radical ou grupo não está substituído ou está substituído.

[0074] As linhas desenhadas a partir de substituintes em sistemas de anel indicam que a ligação pode estar anexada a qualquer um dos átomos do anel adequados.

[0075] Sempre que o termo "substituído por 1 a 4 substituintes" for usado na presente invenção se significa indicar que de 1 ou 4 hidrogê- nios, em particular de 1 a 3 hidrogênios, preferencialmente de 1 a 2 hidrogênios, mais preferencialmente 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão usando "substituído", estão substituídos por uma seleção do grupo indicado, contanto que não seja excedida a valência normal, e que a substituição resulte em um composto quimicamente estável, i.e., um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico.

[0076] Sempre que o termo "substituído por" sem uma indicação do número de substituintes for usado na presente invenção se significa, a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto, indicar que 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão usando "substituído" está substituído por um substituinte do grupo indicado, contanto que a substituição resulte em um composto quimicamente estável, i.e., um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico. Por exemplo, "alquilaC1-4 substituída por ciano" significa um grupo alqui- laC1-4 substituído por um ciano. "AlquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano" significa alquilaC1-4 não substituída ou alquilaC1-4 substituída por um ciano.

[0077] O prefixo "Cx-y" (onde x e y são números inteiros) como usado aqui se refere ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo alquilaC1-4 contém de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo cicloalquilaC3-6 contém de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilaC1-4oxi contém de 1 a 4 átomos de carbono, e assim por diante.

[0078] O termo "halo" como um grupo ou parte de um grupo é genérico para flúor, cloro, bromo, iodo a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto.

[0079] O termo "alquilaC1-4" como um grupo ou parte de um grupo se refere a um radical hidrocarbila da Fórmula CnH2n+1 em que n é um número variando de 1 a 4. Os grupos alquilaC1-4 compreendem de 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 3 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 2 átomos de carbono. Os grupos alquilaC1- 4 podem ser lineares ou ramificados e podem estar substituídos como indicado aqui. Quando um subscrito é usado aqui após um átomo de carbono, o subscrito se refere ao número de átomos de carbono que o grupo denominado pode conter.

[0080] AlquilaC1-4 inclui todos os grupos alquila lineares, ou ramifi cados, com entre 1 e 4 átomos de carbono, e inclui assim metila, etila, n-propila, i-propila, 2-metil-etila, butila e seus isômeros (p.ex., n-butila, isobutila e terc-butila), e similares.

[0081] O termo "alquilaC1-4oxi" como um grupo ou parte de um grupo se refere a um radical tendo a Fórmula -ORc em que Rc é alqui- laC1-4. Exemplos não limitantes de alquilaC1-4oxi adequados incluem metilóxi (também metóxi), etilóxi (também etóxi), propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, sec-butilóxi e terc-butilóxi.

[0082] O termo "cicloalquilC3-6" sozinho ou em combinação se refere a um radical de hidrocarbonetos saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de cicloalquilaC3-6 adequadas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[0083] O termo "hidroxialquilaC1-4" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo alquila C1-4 como definido aqui em que um ou mais do que um átomo de hidrogênio estão substituídos por um grupo hidroxila. O termo "hidroxialquilaC1-4" inclui portanto mono-hidroxialquilC1-4 e também poliidroxialquilaC1-4. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um grupo hidroxila, logo a hidroxialquilC1-4 pode ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Exemplos de tais grupos incluem hidroximetila, hidro- xietila, hidroxipropila e similares.

[0084] Em uma modalidade, "hidroxialquilaC1-4" está limitado amono-hidroxialquilC1-4.

[0085] O termo "hidroxialquilaC1-4oxi" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo hidroxialquilaC1-4-O- em que "hidroxialquilaC1-4" é como definida antes.

[0086] O termo "hidroxialquilaC1-4oxialquilaC1-4" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo hidroxial- quilaC1-4-O-alquilaC1-4- em que "hidroxialquilaC1-4" e "alquilaC1-4" são como definidas antes.

[0087] O termo "alquilaC1-4oxiidroxialquilaC1-4" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo alquilaC1-4- O-hidroxialquilaC1-4- em que "hidroxialquilaC1-4" e "alquilaC1-4" são como definidas antes.

[0088] O termo "hidroxialquilaC1-4oxiidroxialquilaC1-4" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo hidro- xialquilaC1-4-O-hidroxialquilaC1-4- em que "hidroxialquilaC1-4" é como definida antes.

[0089] O termo "haloalquilaC1-4" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo alquilaC1-4 como definido aqui em que um ou mais do que um átomo de hidrogênio estão substituídos por um halogênio. O termo "haloalquilaC1-4" inclui portanto mo no-haloalquilaC1-4 e também poli-haloalquilaC1-4. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um halogê- nio, logo a haloalquilaC1-4 pode ter um, dois, três ou mais halogênios. Exemplos de tais grupos incluem fluoroetila, fluorometila, trifluorometila ou trifluoroetila e similares.

[0090] O termo "cianoalquilaC1-4" como usado aqui se refere a um grupo alquilaC1-4 como definido aqui que está substituído por um grupo ciano.

[0091] O termo "alcoxiC1-4alquilaC1-4" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo alquilaCi-4-O- alquilaC1-4 em que alquilaC1-4 é como definida antes. Exemplos de tais grupos incluem metoxietila, etoxietila, propoximetila, butoxipropila, e similares.

[0092] O termo "haloalquilaC1-4oxi" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo -O-alquilaCi-4 como definido aqui em que um ou mais do que um átomo de hidrogênio estão substituídos por um halogênio. O termo "haloalquilaC1-4oxi" inclui portanto mono-haloalquilaC1-4oxi e também polihaloalquilaC1-4oxi. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um halogênio, logo a haloalquilaC1-4oxi pode ter um, dois, três ou mais halogênios. Exemplos de tais grupos incluem 1-fluoroetilóxi, 2- fluoroetilóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi e similares.

[0093] O termo "haloalquilaC1-4oxialquilaC1-4" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo significa alquilaC1-4 substituída por um haloalquilaC1-4oxi. O termo "haloalquilaC1-4oxialquilaC1-4" se refere portanto a um grupo haloalquilaC1-4oxi-alquilaC1-4- em que halo- alquilaC1-4oxi e alquilaC1-4 são como definidos antes. Exemplos de tais grupos incluem 1-fluoroetiloximetila, 2-fluoroetiloximetila, 2-(2,2,2- trifluoroetóxi)-etila e similares.

[0094] O termo "alquenilaC2-4" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo de hidrocarbonetos linear ou ramificado contendo de 2 a 4 átomos de carbono e contendo uma ligação dupla carbono carbono tal como, mas não se limitando a, ete- nila, propenila, butenila, e similares.

[0095] O termo "alquinilaC2-4" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo de hidrocarbonetos linear ou ramificado tendo de 2 a 4 átomos de carbono e contendo uma ligação tripla carbono carbono.

[0096] Exemplos de anéis heterocíclicos monocíclicos saturados de 4 a 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2 (p.ex., na definição de R10) incluem, mas não estão limitados a, morfolinila, piperidinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, e similares.

[0097] Anéis heterocíclicos monocíclicos de 4 a 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2 (p.ex., na definição de R11) incluem sistemas de anel tanto aromáticos como não aromáticos. Estes incluem sistemas de anel heterocíclicos insaturados, parcialmente saturados e saturados. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, piridinila, pirimidinila, morfolinila, piperidinila, tetraidro- piranila, tetraidrofuranila, e similares.

[0098] O termo "alcanodiilaC1-4" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada bivalentes tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metileno ou metanodiila, etan-1,2-diila, etan-1,1-diila ou etili- deno, propan-1,3-diila, propan-1,2-diila, butan-1,4-diila, e similares.

[0099] O termo "alcanodiilaC2-5" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada bivalentes tendo de 2 a 5 átomos de carbono tais como, por exemplo, etan-1,2-diila, etan-1,1-diila ou etilideno, propan-1,3-diila, propan-1,2-diila, butan-1,4-diila, pentan-1,5-diila, pentan-1,1-diila, 2- metilbutan-1,4-diila, e similares.

[00100] O termo "alquenodiilaC2-4" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarbonetos insaturados bivalentes de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 4 átomos de carbono e tendo uma ligação dupla tal como 1,2-etenodiila, 1,3-propenodiila, 1,4- butenodiila, e similares.

[00101]

é uma representação alternativa de

[00102] As ligações através das quais, p.ex., o anel b está anexado ao restante da molécula são indicadas como:

[00103] Sempre que o anel b esteja substituído por um ou dois substituintes de R3, esses substituintes de R3 podem substituir qualquer átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono ou nitrogênio no anel b, incluindo átomos da ponte, incluindo grupos NH e CH na definição de Xd2, e incluindo grupos CH na definição de Xd1. Quando estão presentes dois substituintes de R3, estes podem estar presentes nos mesmos ou diferentes átomos. Por exemplo, quando Xd2 representa NH, então o substituinte de R3 pode estar presente no referido átomo de nitrogênio sempre que possível. No referido caso, Xd2 representa NR3. Ou, por exemplo, quando Xd1 ou Xd2 representa um átomo de carbono, então o substituinte de R3 pode estar presente no referido átomo de carbono. No referido caso, Xd1 pode representar CR3 e Xd2 pode representar CHR3 ou C(R3)2. Ou, por exemplo, quando p2 é diferente de 0, o substituinte de R3 pode estar presente em qualquer um dos átomos de carbono representados por (CH2)p2.

[00104] A não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto, o anel b pode estar anexado à variável "a" através da substituição de um átomo de hidrogênio em qualquer carbono ou átomo de nitrogênio no anel b, incluindo átomos de carbono e nitrogênio na definição de Xd2.

[00105] Em uma modalidade, no "substituinte b", o ligante com o "substituinte a" está presente em Xd2 ou está presente em um átomo de carbono na posição alfa de Xd2.

[00106] Em uma modalidade, no "substituinte b", o ligante com o "substituinte a" está presente em Xd2.

[00107] Na presente invenção, o anel b está ligado ao restante da molécula como se segue:

[00108] Na presente invenção, o ligante a (-a-) está ligado ao restante da molécula como ilustrado abaixo: -Xl-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-b-; -Xi-NR4-C(R5b)2-C(=O)-b-; -Xi-C(=O)-NR4-C(R5b)2-b-.

[00109] Na presente invenção, X1, sendo -(CHR12)s-NR1-Xe- alcanodiilaC1-4-(SO2)p3- ou -(CH2)s-O-Xe-alcanodiilaC1-4-(SO2)p3-, está anexado ao restante da molécula como se segue:

[00110] está anexado com o átomo de carbono, o átomo de nitrogênio (quando s é 0 na Fórmula (X1')) ou o átomo de oxigênio (quando s é 0 na Fórmula (X1'')) na posição α ao anel contendo Xa, Xb e Xc, e está anexado com o grupo na posição β ((SO2)p3 ou alcanodiilaC1-4 (quando p3 é 0)) à variável a. Em ambas as Fórmulas X1, alcanodii- laC1-4 está opcionalmente substituída de acordo com o escopo.

[00111] Por exemplo, quando -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe- alcanodiilaC1-4-(SO2)p3-, um composto da Fórmula (I') é formado:

[00112] O termo "sujeito" como usado aqui se refere a um animal, preferencialmente um mamífero (p.ex., gato, cão, primata ou ser hu-mano), mais preferencialmente um ser humano, que é ou foi o objeto de tratamento, observação ou experiência.

[00113] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio ou reversão dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.

[00114] O termo "composição" se destina a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades espe-cificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indi-retamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quan-tidades especificadas.

[00115] O termo "tratamento", como usado aqui, se destina a se referir a todos os processos em que possa existir um retardamento, interrupção, paragem ou terminação da progressão de uma doença, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.

[00116] O termo "compostos da invenção", como usado aqui, se destina a incluir os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos.

[00117] Como usado aqui, qualquer Fórmula química com ligações mostradas somente como linhas sólidas e não como ligações cunhadas sólidas ou cunhadas picotadas, ou de outro modo indicada como tendo uma configuração particular (p.ex., R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisômero possível, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[00118] Sempre que um dos sistemas de anel está substituído por um ou mais substituintes, esses substituintes podem substituir qualquer átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono ou nitrogênio do sistema de anel.

[00119] Anteriormente e doravante, o termo "composto da Fórmula (I)" se destina a incluir os seus estereoisômeros e as suas formas tau- toméricas.

[00120] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas" anteriormente ou doravante são usados indistintamente.

[00121] A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos da invenção como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[00122] Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens de espelho não sobreponíveis um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.

[00123] Atropisômeros (ou atropoisômeros) são estereoisômeros que têm uma configuração espacial particular, resultando de uma rotação restrita em torno de uma ligação simples, devido a grande impedimento estérico. Para os compostos da presente invenção, isto pode ser causado pelo ligante (-X1-a-b-c-) do macrociclo. Todas as formas atropisoméricas dos compostos da Fórmula (I) se destinam a estar incluídos dentro do escopo da presente invenção.

[00124] Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisôme- ros que não são enantiômeros, i.e., eles não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contém uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a con-figuração cis ou trans; por exemplo, se um composto conter um grupo cicloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, atropisôme- ros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que quimicamente possível.

[00125] O significado de todos estes termos, i.e., enantiômeros, di- astereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isô- meros trans e suas misturas é conhecido da pessoa perita.

[00126] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Os estereoisômeros resolvidos cuja confi-guração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual eles rodam luz polarizada plana. Por exemplo, os enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual esses rodam luz polarizada plana.

[00127] Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, i.e., associado a menos do que 50 %, preferencialmente menos do que 20 %, mais preferencialmente menos do que 10 %, ainda mais prefe-rencialmente menos do que 5 %, em particular menos do que 2 % e o mais preferencialmente menos do que 1 %, dos outros estereoisôme- ros. Assim, quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo es-pecificado como (R), isto significa que o composto está substancial-mente isento do isômero (S); quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo especificado como E, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero Z; quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo especificado como cis, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero trans.

[00128] Alguns dos compostos da Fórmula (I) podem também existir na sua forma tautomérica. Tais formas, na medida em que possam existir, se destinam a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[00129] Resulta que um único composto pode existir em ambas as formas estereoisomérica e tautomérica.

[00130] Para uso terapêutico, sais dos compostos da Fórmula (I) e seus solvatos são aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não são farmaceuti- camente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

[00131] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencionados anteriormente ou doravante se destinam a compreender as formas de sais de adição ácida e básica não tóxicas terapeutica- mente ativas que os compostos da Fórmula (I) e seus solvatos são capazes de formar. Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos halídricos, p.ex., ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, propanoi- co, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (i.e., etanodioico), malônico, succínico (i.e., ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartári- co, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p- toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e similares. Reciprocamente, as referidas formas de sais podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.

[00132] Os compostos da Fórmula (I) e seus solvatos contendo um protón ácido podem ser também convertidos em suas formas de sais de adição de metal ou amina não tóxicas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal básicas apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônia, os sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, p.ex., os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, p.ex., aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros da butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, di-isopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tri- metilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabami- na, e sais como aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Reciprocamente, a forma de sal pode ser convertida por tra-tamento com um ácido na forma de ácido livre.

[00133] O termo solvato compreende os hidratos e formas de adição de solvente que os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar, bem como seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais formas são, p.ex., hidratos, alcoolatos e similares.

[00134] Os compostos da invenção como preparados nos processos descritos abaixo podem ser sintetizados na forma de misturas de enantiômeros, em particular misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de re-solução conhecidos na técnica. Um modo de separar as formas enan- tioméricas dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farma- ceuticamente aceitáveis, e solvatos, envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoqui- micamente isoméricas puras podem ser também derivadas das cor-respondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos ma-teriais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereo- especificamente. Preferencialmente, se for desejado um estereoisôme- ro específico, o referido composto seria sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos empregarão vantajo-samente materiais de partida enantiomericamente puros.

[00135] No enquadramento deste pedido, um elemento, em particular quando mencionado em relação a um composto da Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas deste elemento, tanto ocorrendo naturalmente como sinteticamente produzido, tanto com abundância natural como em uma forma isotopicamente enriquecida. Os compostos radiomarcados da Fórmula (I) podem compreender um isótopo radioativo selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferencialmente, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C e 18F. Mais preferencialmen- te, o isótopo radioativo é 2H.

[00136] Em particular, os compostos deuterados se destinam a estar incluídos dentro do escopo da presente invenção.

[00137] Como usadas na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem também referentes plurais, a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. Por exemplo, "um composto" significa 1 composto ou mais do que 1 composto.

[00138] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que

[00139] Xa, Xb e Xc representam cada um independentemente CH ou N;

[00140] -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilaCi-4-(SO2)p3—;

[00141] -Xe- representa -C(R2)2-;

[00142] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2-C(=O)-;

[00143] b representa

[00144]

[00145] Xd1 representa CH ou N;

[00146] Xd2 representa NH;

[00147] contanto que pelo menos um de Xd1 e Xd2 represente nitrogênio;

[00148] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a’-;

[00149] o anel

representa fenila ou piridila;

[00150] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquini- laC2-4, cianoalquilaC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1-4, hi- droxialquilaC1-4, haloalquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, haloalqui- loxiC1-4alquilC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1- 4substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11; em particular, R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, cianoalquilaC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1-4, haloalqui- laC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11;

[00151] cada R2 representa independentemente hidrogênio, alqui- laC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, hidroxialquilaC1-4, al- quilaC1-4oxialquilaC1-4, carboxila, -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que alqui- laC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH(alquila C1-4) em que alquilaC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi, ou -C(=O)-N(alquila CI-4)2 em que cada alqui- laC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi;

[00152] ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alca-nodiilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada uma das referidas alca- nodiilaC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 subs- tituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2- NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8;

[00153] ou R1 e R12 são tomados em conjunto para formar alcano- diilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada das referidas alcanodiilaC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, cia- no, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8;

[00154] cada R3 representa independentemente hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilaC1-4; halo- alquilaC1-4; -(C=O)-alquilaC1-4; -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que a referida alquilaC1-4pode estar opcionalmente substituída por fenila; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila, alquilaC1-4óxi, -C(=O)- O-alquila C1-4, -O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2- NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, ou -SO2-Q; hidroxialquilaC1-4oxialquilaC1-4; alqui- loxiC1-4-hidroxialquilC1-4; hidroxialquiloxiC1-4-hidroxialquilC1-4; ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila, alquilaC1-4óxi, -C(=O)-O-alquilaC1-4, -O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, ou -SO2-R10; ou

[00155] dois substituintes de R3 anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p- O-(CH2)p-;

[00156] cada R3a e R3b representa independentemente hidrogênio; - (C=O)-alquilaC1-4; -SO2-NR3cR3d; ou alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi; ou

[00157] R3a e R3b são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroá- tomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4;

[00158] cada R3c e R3d representa independentemente hidrogênio, alquila C1-4 ou -(C=O)-alquilaC1-4; ou

[00159] R3c e R3d são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroá- tomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4;

[00160] cada R3e e R3d representa independentemente hidrogênio; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi, -(C=O)- alquilaC1-4, ou -SO2-NR3cR3d;

[00161] R4 representa hidrogênio, alquilaC1-4 ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4;

[00162] cada R5a representa independentemente hidrogênio ou al- quilaC1-4; ou

[00163] dois substituintes de R5a anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-;

[00164] R5a' representa hidrogênio ou alquilaC1-4;

[00165] cada R5b representa independentemente hidrogênio; alqui- laC1-4; alquilaC1-4 substituída por NR5b1R5b2; alquilaC1-4oxialquilaC1-4; hidroxialquilaC1-4; hidroxila; cicloalquilaC3-6; ou fenila opcionalmente substituída por alquilaC1-4, halo, hidroxila ou alquilaC1-4óxi; ou

[00166] dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-;

[00167] R5b1 e R5b2 representam independentemente hidrogênio,alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi, -(C=O)- alquilaC1-4, ou -SO2-NR5b3R5b4;

[00168] R5b3 e R5b4 representam independentemente hidrogênio,alquilaC1-4 ou -(C=O)-alquilaC1-4; ou

[00169] R5b3 e R5b4 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroá- tomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4;

[00170] cada R6 representa independentemente hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, alquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, hidroxi- alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, -NR6aR6b, ou - C(=O)NR6aR6b;

[00171] cada R6a e R6b representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4;

[00172] cada R7 e R8 representa independentemente hidrogênio, alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, ou

[00173] cicloalquilaC3-6; ou

[00174] R7 e R8 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um indepen-dentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalqui- laC1-4;

[00175] R9 representa alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, ou cicloalquilaC3-6;

[00176] cada R10 representa independentemente um anel heterocí- clico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo até 2 heteroá- tomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocí- clico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um inde-pendentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila ou haloalqui- laC1-4;

[00177] cada R11 representa independentemente cicloalquilaC3-6, fenila, ou um anel heterocíclico monocíclico de 4 a 7 membros conten- do até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxi- la, ou haloalquilaC1-4;

[00178] cada R12 representa independentemente hidrogênio ou al- quilaC1-4;

[00179] Q representa um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila ou haloalquilaC1-4;

[00180] n representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00181] m representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00182] p representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00183] p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00184] cada p2 representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00185] r representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00186] cada p3 representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1;

[00187] cada s representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00188] e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00189] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que

[00190] Xa, Xb e Xc representam cada um independentemente CH ou N;

[00191] -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilaCi-4-(SO2)p3—;

[00192] -Xe- representa -C(R2)2-;

[00193] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2-C(=O)-;

[00194] b representa

[00195]

[00196] Xd1 representa CH ou N;

[00197] Xd2 representa NH;

[00198] contanto que pelo menos um de Xd1 e Xd2 represente nitrogênio;

[00199] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-;

[00200] o anel

representa fenila ou piridila;

[00201] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquini- laC2-4, cianoalquilaC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1-4, ha- loalquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11;

[00202] cada R2 representa independentemente hidrogênio, alqui- laC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, hidroxialquilaC1-4, al- quilaC1-4oxialquilaC1-4, carboxila, -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que alqui- laC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH(alquila C1-4) em que alquilaC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi, ou -C(=O)-N(alquila C1-4)2 em que cada alqui- laC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi;

[00203] ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alca-nodiilaC3-4 ou alquenodiilaC3-4, estando cada uma das referidas alca- nodiilaC3-4 e alquenodiilaC3-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 subs- tituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2- NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8;

[00204] cada R3 representa independentemente hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilaC1-4; halo- alquilaC1-4; -(C=O)-alquilaC1-4; -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que a referida alquilaC1-4pode estar opcionalmente substituída por fenila; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila, alquilaC1-4óxi, -C(=O)- O-alquila C1-4, -O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2- NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, ou -SO2-Q; hidroxialquilaC1-4oxialquilaC1-4; alqui- loxiC1-4-hidroxialquilC1-4; hidroxialquiloxiC1-4-hidroxialquilC1-4; ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila, alquilaC1-4óxi, -C(=O)-O-alquilaC1-4, -O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, ou -SO2-R10; ou

[00205] dois substituintes de R3 anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p- O-(CH2)p-;

[00206] cada R3a e R3b representa independentemente hidrogênio; - (C=O)-alquilaC1-4; -SO2-NR3cR3d; ou alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi; ou

[00207] R3a e R3b são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroá- tomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4;

[00208] cada R3c e R3d representa independentemente hidrogênio, alquila C1-4 ou -(C=O)-alquilaC1-4; ou

[00209] R3c e R3d são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroá- tomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4;

[00210] cada R3e e R3d representa independentemente hidrogênio; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi, -(C=O)- alquilaC1-4, ou -SO2-NR3cR3d;

[00211] R4 representa hidrogênio, alquilaC1-4 ou alquilaC1- 4oxialquilaC1-4;

[00212] cada R5a representa independentemente hidrogênio ou al- quilaC1-4; ou

[00213] dois substituintes de R5a anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-;

[00214] R5a' representa hidrogênio ou alquilaC1-4;

[00215] cada R5b representa independentemente hidrogênio; alqui- laC1-4; alquilaC1-4 substituída por NR5b1R5b2; alquilaC1-4oxialquilaC1-4; hidroxialquilaC1-4; hidroxila; cicloalquilaC3-6; ou fenila opcionalmente substituída por alquilaC1-4, halo, hidroxila ou alquilaC1-4óxi; ou

[00216] dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-;

[00217] R5b1 e R5b2 representam independentemente hidrogênio, alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi, -(C=O)- alquilaC1-4, ou -SO2-NR5b3R5b4;

[00218] R5b3 e R5b4 representam independentemente hidrogênio,alquilaC1-4 ou -(C=O)-alquilaC1-4; ou

[00219] R5b3 e R5b4 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroá- tomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4;

[00220] cada R6 representa independentemente hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, alquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, hidroxi- alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, -NR6aR6b, ou - C(=O)NR6aR6b;

[00221] cada R6a e R6b representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4;

[00222] cada R7 e R8 representa independentemente hidrogênio, alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, ou cicloalquilaC3-6; ou

[00223] R7 e R8 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um indepen-dentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalqui- laC1-4;

[00224] R9 representa alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, ou cicloalquilaC3-6;

[00225] cada R10 representa independentemente um anel heterocí- clico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo até 2 heteroá- tomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocí- clico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um inde- pendentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila ou haloalqui- laC1-4;

[00226] cada R11 representa independentemente cicloalquilaC3-6, fenila, ou um anel heterocíclico monocíclico de 4 a 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxi- la, ou haloalquilaC1-4;

[00227] cada R12 representa independentemente hidrogênio ou al- quilaC1-4;

[00228] Q representa um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila ou haloalquilaC1-4;

[00229] n representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00230] m representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00231] p representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00232] p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00233] cada p2 representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00234] r representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00235] cada p3 representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1;

[00236] cada s representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00237] e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00238] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que

[00239] Xa, Xb e Xc representam cada um independentemente CH ou N;

[00240] -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilaCi-4-(SO2)p3;

[00241] -Xe- representa -C(R2)2-;

[00242] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2-C(=O)-;

[00243] b representa

[00244]

, em que o referido anel b pode conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte selecionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila;

[00245] Xd1 representa CH ou N;

[00246] Xd2 representa NH;

[00247] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a’-;

[00248] o anel

representa fenila ou piridila;

[00249] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, hidroxi- alquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, alquilaC1-4substituída por R11, ou - C(=O)-R11; em particular, R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alque- nilaC2-4, alquilaC1-4 substituída por R11, ou -C(=O)-R11;

[00250] cada R2 representa independentemente hidrogênio, alqui- laC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, carboxila, -C(=O)-O- alquilaC1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilaC1-4);

[00251] ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alca- nodiilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada uma das referidas alca- nodiilaC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 substi- tuinte selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, -NR7R8, -NH-SO2- NR7R8;

[00252] ou R1 e R12 são tomados em conjunto para formar alcano- diilaC1-4;

[00253] cada R3 representa independentemente hidrogênio; hidroxi- alquilaC1-4; alquilaC1-4; ou

[00254] alquilaC1-4oxialquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano ou -NR3eR3f; ou

[00255] dois substituintes de R3 anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5;

[00256] cada R3e e R3f representa independentemente hidrogênio, ou -(C=O)-alquilaC1-4;

[00257] R4 representa hidrogênio ou alquilaC1-4;

[00258] cada R5a representa independentemente hidrogênio ou al- quilaC1-4; ou

[00259] dois substituintes de R5a anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-;

[00260] R5a' representa hidrogênio ou alquilaC1-4;

[00261] cada R5b representa independentemente hidrogênio; alqui- laC1-4; alquilaC1-4 substituída por NR5b1R5b2; alquilaC1-4oxialquilaC1-4; hidroxialquilaC1-4; hidroxila; cicloalquilaC3-6; ou fenila opcionalmente substituída por alquilaC1-4, halo, hidroxila ou alquilaC1-4óxi; ou

[00262] dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-;

[00263] R5b1 e R5b2 representam independentemente hidrogênio, -(C=O)-alquilaC1-4;

[00264] cada R6 representa independentemente hidrogênio, halo, ou -C(=O)NR6aR6b;

[00265] cada R6a e R6b representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4;

[00266] cada R7 e R8 representa independentemente hidrogênio;

[00267] cada R11 representa independentemente cicloalquilaC3-6;

[00268] cada R12 representa independentemente hidrogênio ou al- quilaC1-4;

[00269] n representa um número inteiro de valor 1;

[00270] m representa um número inteiro de valor 1;

[00271] p representa um número inteiro de valor 1;

[00272] p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00273] cada p2 representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00274] r representa um número inteiro de valor 1;

[00275] cada p3 representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1;

[00276] cada s representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1;

[00277] e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00278] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que

[00279] Xa é N;

[00280] Xb e Xc representam CH;

[00281] -Xi- representa -NH-(CH2)3-,

ou –X1- representa

[00282] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-;

[00283] b representa (b-1), (b-2), (b-3) ou (b-4):

[00284] c representa -[C(R5a)2]m- quando b representa (b-1), (b-2) ou (b-3); ou c representa -O- quando b representa (b-4);

[00285] o anel

representa fenila;

[00286] R4 representa hidrogênio;

[00287] cada R5a representa independentemente hidrogênio ou al- quilaC1-4; em particular, cada R5a representa hidrogênio;

[00288] cada R5b representa independentemente hidrogênio; ou dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são toma- dos em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p-O-(CH2)p-;

[00289] cada R6 representa independentemente hidrogênio, ou halo;

[00290] n representa um número inteiro de valor 1;

[00291] m representa um número inteiro de valor 1;

[00292] p representa um número inteiro de valor 1;

[00293] r representa um número inteiro de valor 1;

[00294] e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00295] Será claro para a pessoa perita que na modalidade acima em que

[00296] -Xi- representa, p.ex.

, o grupo -(CH2)2- está anexado à "variável a".

[00297] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: (i) Xa, Xb e Xc representam cada um independentemente CH ou N; (ii) -XI- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiilaC1-4- (SO2)p3; (iii) -Xe- representa -C(R2)2-; (iv) a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; (v) b representa

, em que o referido anel b pode conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte selecionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila; (vi) Xd1 representa CH ou N; (vii) Xd2 representa NH; (viii) c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a’-; (ix) o anel

representa fenila ou piridila; (x) R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, hi- droxialquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por R11, ou -C(=O)-R11; em particular hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquilaC1-4 substituída por R11, ou -C(=O)-R11; cada R2 representa independentemente hidrogênio, alqui- laC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, carboxila, -C(=O)-O- alquilaC1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilaC1-4); ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alca- nodiilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada uma das referidas alca- nodiilaC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 substi- tuinte selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, -NR7R8, -NH-SO2- NR7R8; (xi) cada R3 representa independentemente hidrogênio; hi- droxialquilaC1-4; alquilaC1-4; ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano ou -NR3eR3f; ou dois substituintes de R3 anexados ao mesmo átomo de car-bono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5; (xii) cada R3e e R3f representa independentemente hidrogênio, ou -(C=O)-alquilaC1-4; (xiii) R4 representa hidrogênio ou alquilaC1-4; (xiv) cada R5a representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; ou dois substituintes de R5a anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-; (xv) R5a' representa hidrogênio ou alquilaC1-4; (xvi) cada R5b representa independentemente hidrogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por NR5b1R5b2; alquilaC1- 4oxialquilaC1-4; hidroxialquilaC1-4; hidroxila; cicloalquilaC3-6; ou fenila opcionalmente substituída por alquilaC1-4, halo, hidroxila ou alquilaC1- 4óxi; ou dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-; (xvii) R5b1 e R5b2 representam independentemente hidrogênio, -(C=O)-alquilaC1-4; (xviii) cada R6 representa independentemente hidrogênio, halo, ou -C(=O)NR6aR6b; (xix) cada R6a e R6b representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; (xx) cada R7 e R8 representa independentemente hidrogênio; (xxi) cada R11 representa independentemente cicloalquilaC3- 6; (xxii) cada R12 representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; em particular hidrogênio; (xxiii) n representa um número inteiro de valor 1; (xxiv) m repr esenta um número inteiro de valor 1; (xxv) p representa um número inteiro de valor 1; (xxvi) p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2; (xxvii) cada p2 representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2; (xxviii) r representa um número inteiro de valor 1; (xxix) cada p3 representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1; (xxx) cada s representa independentemente um número in-teiro de valor 0 ou 1.

[00298] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: (i) Xa representa N; Xb e Xc representam CH; (ii) -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilaCi-4-; (iii) -Xe- representa -C(R2)2-; (iv) a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; em particular, a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; (v) b representa

, contanto que o ligante com o "substi- tuinte a" esteja presente em Xd2 ou esteja presente em um átomo de carbono na posição alfa de Xd2; (vi) c representa CH2; (vii) r é 1.

[00299] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que b re-presenta

[00300]

, em particular em que b representa

[00301] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que b re-presenta

[00302]

em que o referido anel b pode conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte; em particular em que b representa

em que o referido anel b po- de conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte.

[00303] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que b re-presenta

[00304] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que b re-presenta

[00305]

em que o referido anel b pode conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte.

[00306] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00307] r é 1;

[00308] -Xi- representa -(CHRi2)-NRi-Xθ-alcanodiilaCi-4- em que alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxi- alquilaC1-4; ou -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilaC2-4- em que alcano- diilaC2-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialqui- laC1-4;

[00309] m é 1;

[00310] R6 é diferente de alquilaC1-4;

[00311] R3 é diferente de hidroxialquilaC1-4oxialquilaC1-4; e

[00312] b representa

[00313] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00314] r é 1;

[00315] -Xi- representa -(CHRi2)-NRi-Xe-alcanodiilaCi-4- em que alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxi- alquilaC1-4; ou -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilaC2-4- em que alcano- diilaC2-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialqui- laC1-4;

[00316] c é CH2;

[00317] R6 é diferente de alquilaC1-4;

[00318] R3 é diferente de hidroxialquilaC1-4oxialquilaC1-4; e

[00319] b representa

[00320] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que b re-presenta

[00321] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que b re-presenta

[00322]

' em que o referido anel b pode conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte.

[00323] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que r é 1, e b representa

[00324] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que r é 1, e b representa

[00325]

[00326] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel b não contém ligações extra para formar um sistema de anel em ponte.

[00327] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que r é 1 e Xd2 é NH.

[00328] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que r é 1, Xd1 é N, e Xd2 é NH.

[00329] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xd1 é N, e Xd2 é NH; e c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2- , ou -SO-.

[00330] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xd1 é CH, e Xd2 é NH; e c representa -O-.

[00331] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que, quando Xd1 é N, então c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, ou -SO-; em particular, quando Xd1 é N, então c representa uma ligação ou -[C(R5a)2]m-; mais em particular, quando Xd1 é N, então c representa -[C(R5a)2]m-; ainda mais em particular, quando Xd1 é N, então c representa-CH2-.

[00332] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que, (R3)p1 quando b representa

, então c é diferente de -O-ou -NR5a'-.

[00333] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que, (R3)p1 quando b representa

, então c é diferente de -O-ou -NR5a'-.

[00334] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que c re-presenta uma ligação ou -[C(R5a)2]m- quando Xdi representa CH ou N;ou c pode também representar -O- ou -NR5a'- quando Xd1 representa CH.

[00335] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que c re-presenta uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, ou -SO- quando Xd1 representa CH ou N; ou c pode também representar -O- ou -NR5a'-quando Xd1 representa CH.

[00336] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xd1 representa CH e Xd2 representa NH.

[00337] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que s é 1.

[00338] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que p3 é 0.

[00339] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que s é 0 ou 1.

[00340] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que s é 0.

[00341] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que s é 0 e p3 é 0.

[00342] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que s é 1, p3 é 0 e R12 é H.

[00343] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que m é 1.

[00344] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que p2 é 1.

[00345] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N.

[00346] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N; Xb e Xc representam CH.

[00347] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que um de Xa, Xb e Xc é N; e os outros são CH.

[00348] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00349] Xa é N; Xb e Xc representam CH;

[00350] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquini- laC2-4, cianoalquilaC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1-4, ha- loalquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11;

[00351] cada R2 representa independentemente hidrogênio, alqui- laC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, hidroxialquilaC1-4, al- quilaC1-4oxialquilaC1-4, carboxila, -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que alqui- laC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi, ou -C(=O)- NH2; ou

[00352] R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodii-laC3-4 ou alquenodiilaC3-4, estando cada uma das referidas alcanodii- laC3-4 e alquenodiilaC3-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituin- tes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8;

[00353] R12 é hidrogênio.

[00354] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00355] Xa é N; Xb e Xc representam CH;

[00356] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquini- laC2-4, cianoalquilaC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1-4, ha- loalquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11;

[00357] cada R2 representa independentemente hidrogênio, alqui- laC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, hidroxialquilaC1-4, al- quilaC1-4oxialquilaC1-4, carboxila, -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que alqui- laC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi, ou -C(=O)- NH2; ou

[00358] R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodii- laC3-4 ou alquenodiilaC3-4, estando cada uma das referidas alcanodii- laC3-4 e alquenodiilaC3-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituin- tes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8;

[00359] s é 0.

[00360] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00361] Xa é N; Xb e Xc representam CH;

[00362] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alqui-laC1-4 substituída por R11, ou -C(=O)-R11;

[00363] cada R2 representa independentemente hidrogênio, alqui-laC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, carboxila, -C(=O)-O- alquilaC1-4, ou -C(=O)-NH2;

[00364] ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alca- nodiilaC3-4 ou alquenodiilaC3-4, estando cada uma das referidas alca- nodiilaC3-4 e alquenodiilaC3-4 opcionalmente substituída por 1 substi- tuinte selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, -NR7R8, ou -NH- SO2-NR7R8;

[00365] s é 0.

[00366] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel A é fenila.

[00367] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel A é piridila.

[00368] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, -C(=O)-alquilaC1-4, - C(=O)-haloalquilaC1-4, hidroxialquilaC1-4, haloalquilaC1-4, alquilaC1- 4oxialquilaC1-4, haloalquiloxiC1-4alquilC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4- R11.

[00369] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4; em particular, R1 representa alquilaC1-4, cicloalqueni- laC2-4, ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4.

[00370] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, cianoalqui- laC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1-4, haloalquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11.

[00371] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, cianoalqui- laC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1-4, haloalquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11; ou R1 é tomado em conjunto com um R2 ou R12.

[00372] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, -C(=O)-alquilaC1-4, - C(=O)-haloalquilaC1-4, hidroxialquilaC1-4, haloalquilaC1-4, alquilaC1- 4oxialquilaC1-4, haloalquiloxiC1-4alquilC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4- R11; ou R1 é tomado em conjunto com um R2 ou R12.

[00373] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, -C(=O)-alquilaC1-4, - C(=O)-haloalquilaC1-4, haloalquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, al- quilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11; ou R1 é tomado em conjunto com um R2 ou R12.

[00374] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 e R12 não são tomados em conjunto.

[00375] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00376] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alqui-laC1-4 substituída por R11, ou -C(=O)-R11;

[00377] cada R2 representa independentemente hidrogênio, alqui-laC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, carboxila, -C(=O)-O- alquilaC1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilaC1-4); ou

[00378] R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodii- laC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada uma das referidas alcanodii- laC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 substituinte selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, -NR7R8, -NH-SO2-NR7R8;

[00379] R12 é hidrogênio.

[00380] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00381] R1 é diferente de hidroxialquilaC1-4 ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4;

[00382] s é 0.

[00383] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00384] R1 é diferente de hidroxialquilaC1-4 ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4;

[00385] R1 e R12 não são tomados em conjunto;

[00386] R12 é hidrogênio.

[00387] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, cianoalqui- laC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1-4, haloalquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11; ou R1 é tomado em conjunto com um R2.

[00388] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, -C(=O)-alquilaC1-4, - C(=O)-haloalquilaC1-4, hidroxialquilaC1-4, haloalquilaC1-4, alquilaC1- 4oxialquilaC1-4, haloalquila C1-4oxialquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4- R11; ou R1 é tomado em conjunto com um R2.

[00389] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, -C(=O)-alquilaC1-4, - C(=O)-haloalquilaC1-4, haloalquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, al- quilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11; ou R1 é tomado em conjunto com um R2.

[00390] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, hidroxialquilaC1-4, alqui- laC1-4oxialquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por R11, ou -C(=O)-R11; em particular hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquilaC1-4 substituída por R11, ou -C(=O)-R11;

[00391] cada R2 representa independentemente hidrogênio, alqui- laC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, carboxila, -C(=O)-O- alquilaC1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilaC1-4); ou

[00392] R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodii- laC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada uma das referidas alcanodii- laC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 substituinte selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, -NR7R8, -NH-SO2- NR7R8.

[00393] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquilaC1-4 substituída por R11, ou -C(=O)-R11.

[00394] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquilaC1-4 substituída por R11, ou -C(=O)-R11; ou R1 é tomado em conjunto com um R2.

[00395] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 re-presenta hidrogênio, ou R1 é tomado em conjunto com um R2.

[00396] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é diferente de hidrogênio.

[00397] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que, quando R1 e R2 são tomados em conjunto, eles formam alcanodiilaC3-4 ou alquenodiilaC3-4, estando cada uma das referidas alcanodiilaC3-4 e alquenodiilaC3-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8.

[00398] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que, quando R1 e R12 são tomados em conjunto, eles formam alcanodiilaC3- 4 ou alquenodiilaC3-4, estando cada uma das referidas alcanodiilaC3-4 e alquenodiilaC3-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8.

[00399] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00400] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquini- laC2-4, cianoalquilaC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1-4, ha- loalquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11;

[00401] cada R2 representa independentemente hidrogênio, alqui- laC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, hidroxialquilaC1-4, al- quilaC1-4oxialquilaC1-4, carboxila, -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que alqui- laC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH(alquila C1-4) em que alquilaC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaCi-4Óxi, ou -C(=O)-N(alquila Ci-4)2 em que cada alqui- laC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4óxi; ou

[00402] R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodii- laC3-4 ou alquenodiilaC3-4, estando cada uma das referidas alcanodii- laC3-4 e alquenodiilaC3-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituin- tes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8; ou

[00403] R1 e R12 são tomados em conjunto para formar alcanodii- laC3-4 ou alquenodiilaC3-4, estando cada das referidas alcanodiilaC3-4 e alquenodiilaC3-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8.

[00404] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 re-presenta hidrogênio.

[00405] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 re-presenta hidrogênio; ou R1 e R2 são tomados em conjunto.

[00406] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC1-4 estando opcionalmente substituída por 1 substituinte de hidroxila; e em que as outras variáveis de R2 são hidrogênio.

[00407] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R4 re-presenta hidrogênio.

[00408] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R10 representa independentemente um anel heterocíclico monocíclico saturado de 6 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N ou O, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 substituinte de alquilaC1-4.

[00409] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R10 representa independentemente morfolinila ou piperazinila opcionalmente substituída por 1 substituinte de alquilaC1-4.

[00410] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R11 representa independentemente cicloalquilaC3-6.

[00411] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que CHR12 é CH2.

[00412] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R12 é H.

[00413] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que c re-presenta CH2.

[00414] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que c re-presenta -[C(R5a)2]m-.

[00415] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a re-presenta -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2-C(=O)-.

[00416] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a re-presenta -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-.

[00417] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a re-presenta -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; e r é 1.

[00418] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a re- presenta -NR4-C(R5b)2-C(=O)-.

[00419] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que, no "substituinte b", o ligante com o "substituinte a" está presente em Xd2 ou está presente em um átomo de carbono na posição alfa de Xd2.

[00420] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que, no "substituinte b", o ligante com o "substituinte a" está presente em Xd2.

[00421] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que, no "substituinte b", o ligante com o "substituinte a" está presente em Xd2; e em que p1 é 1.

[00422] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -X1- representa -(CHR12)-NR1-Xe-alcanodiilaC1-4- em que alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4; ou - X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilaC2-4- em que alcanodiilaC2-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4.

[00423] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -X1- representa -(CHRi2)-NRi-Xθ-alcanodiilaCi-4-; ou -Xi- representa -NRi- Xe-alcanodiilaC2-4-.

[00424] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que p é 1.

[00425] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R3 é H.

[00426] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é H.

[00427] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00428] -Xi- representa -CH2-NRi-CH2-alcanodiilaCi-4-, -NR1-CH2- alcanodiilaC2-4-, ou -Xi- representa um dos seguintes grupos em que - (CH2)2- está anexado à "variável a":

[00429] R1 representa alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, alqui- laC1-4oxialquilaC1-4; em particular, R1 representa alquilaC1-4, alqueni- laC2-4, ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4;

[00430] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; em particular, a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; mais em particular, a representa -NR4-C(=O)-CH2-.

[00431] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00432] -Xi- representa -NH-(CH2)3-, ou -Xi- representa um dos seguintes grupos em que -(CH2)2- está anexado à "variável a":

[00433] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; em particular, a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; mais em particular, a representa -NR4-C(=O)-CH2-.

[00434] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -X1- re-presenta -CH2-NRi-CH2-alcanodiilaCi-4- ou -NRi-CH2-alcanodiilaCi-4-.

[00435] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -X1- representa um dos seguintes grupos em que -(CH2)2- está anexado à "variável a":

[00436] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; em particular, a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; mais em particular, a representa -NR4-C(=O)-CH2-.

[00437] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -X1-representa um dos seguintes grupos em que -(CH2)2- está anexado à "variável a":

[00438] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; em particular, a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; mais em particular, a representa -NR4-C(=O)-CH2-.

[00439] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que, se R1 for tomado em conjunto com um R2, a ligação na direção do segundo substituinte de R2 está orientada como mostrado abaixo:

[00440] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que, se R1 for tomado em conjunto com um R2, então -XI- representa o seguinte grupo em que alcanodiilaC1-4 está anexada à "variável a":

[00441] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é sempre tomado em conjunto com um R2.

[00442] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é sempre tomado em conjunto com um R2, e a ligação na direção do se-gundo substituinte de R2 está orientada como mostrado abaixo:

[00443] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R3 representa independentemente hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilaC1-4; haloalquilaC1-4; -(C=O)- alquilaC1-4; -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que a referida alquilaC1-4 pode estar opcionalmente substituída por fenila; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila, alquilaC1-4óxi, -C(=O)-O-alquilaC1-4, - O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, ou -SO2-NR3eR3f; hi-droxialquilaC1-4oxialquilaC1-4; alquiloxiC1-4-hidroxialquilC1-4; hidroxial- quiloxiC1-4-hidroxialquilC1-4; ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila, alquilaC1-4óxi, -C(=O)-O-alquilaC1-4, -O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, ou -SO2-R10.

[00444] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R3 representa independentemente hidrogênio; hidroxialquilaC1-4; alqui- laC1-4; ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano ou -NR3eR3f; ou dois substituintes de R3 anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5.

[00445] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00446] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; e

[00447] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -O- ou -NR5a’-.

[00448] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00449] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e

[00450] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -O- ou -NR5a'-.

[00451] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00452] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e

[00453] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -O- ou -NR5a’-.

[00454] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00455] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e c representa - [C(R5a)2]m-.

[00456] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00457] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e c representa - [C(R5a)2]m-.

[00458] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00459] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e c representa - CH2-.

[00460] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00461] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e c representa - CH2-.

[00462] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p-O-(CH2)p-, em particular alcanodiilaC2-5.

[00463] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N; e em que dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar; alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-, em particular alcanodiilaC2-5.

[00464] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00465] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; e em que dois substi- tuintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p-O-(CH2)p-, em particular alcanodiilaC2-5.

[00466] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00467] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; e em que dois substi- tuintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p-O-(CH2)p-, em particular alcanodiilaC2-5.

[00468] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00469] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p-O-(CH2)p- , em particular alcanodiilaC2-5.

[00470] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00471] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p-O-(CH2)p- , em particular alcanodiilaC2-5.

[00472] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00473] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p-O-(CH2)p- , em particular alcanodiilaC2-5; e c representa -CH2-.

[00474] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00475] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p-O-(CH2)p- , em particular alcanodiilaC2-5; e c representa -CH2-.

[00476] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00477] -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilaC1-4- em que a referida fração de alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4;

[00478] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00479] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar alcanodiilaC1- 4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada das referidas alcanodiilaC1-4 e al- quenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8.

[00480] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00481] -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilaC1-4- em que a referida fração de alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4;

[00482] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00483] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar alcanodiilaC1- 4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada das referidas alcanodiilaC1-4 e al- quenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8.

[00484] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00485] -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilaC1-4- em que a referida fração de alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4;

[00486] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00487] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar alcanodiilaC1-4 substituída por 1 substituinte de hidroxila.

[00488] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00489] -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilaC1-4- em que a referida fração de alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4;

[00490] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00491] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar alcanodiilaC1- 4 substituída por 1 substituinte de hidroxila.

[00492] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo comomencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -X1-

representa R 2 2 < em que -(CH2)2- está anexado à "variável a".

[00493] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N; e -X1- representa

em que –(CH2)2- está anexadoà "variável a".

[00494] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -X1- representa um dos seguintes grupos em que -(CH2)2- está anexado à "variável a":

[00495] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N; e -Xi- representa um dos seguintes grupos em que -(CH2)2- está anexado à "variável a":

[00496] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00497] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5;

[00498] c representa -CH2-;

[00499] -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilaC1-4- em que a referida fração de alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4;

[00500] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00501] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar alcanodiilaC1- 4 substituída por 1 substituinte de hidroxila.

[00502] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00503] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5;

[00504] c representa -CH2-;

[00505] -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilaC1-4- em que a referida fração de alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4;

[00506] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00507] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar alcanodiilaC1- 4 substituída por 1 substituinte de hidroxila.

[00508] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00509] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5;

[00510] c representa -CH2-;

[00511] -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilaC1-4- em que a referida fração de alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4;

[00512] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00513] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar alcanodiilaC1- 4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada uma das referidas alcanodiilaC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8.

[00514] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00515] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5;

[00516] c representa -CH2-;

[00517] -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilaC1-4- em que a referida fração de alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4;

[00518] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00519] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar alcanodiilaC1- 4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada das referidas alcanodiilaC1-4 e al- quenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8.

[00520] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00521] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5;

[00522] c representa -CH2-; e

[00523] -XI- representa

em que -(CH2)2- está anexado à "variável a".

[00524] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00525] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são toma- dos em conjunto para formar alcanodiilaC2-5;

[00526] c representa -CH2-; e

[00527] -XI- representa

em que -(CH2)2— está anexado à "variável a".

[00528] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceu- ticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00529] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são toma- dos em conjunto para formar alcanodiilaC2-5;

[00530] c representa -CH2-; e

[00531] -Xi- representa um dos seguintes grupos em que -(CH2)2- está anexado à "variável a":

[00532] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é N;

[00533] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5;

[00534] c representa -CH2-; e

[00535] -Xi- representa um dos seguintes grupos em que -(CH2)2-está anexado à "variável a":

[00536] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com um subgrupo de compostos da Fórmula (I) como definidos nos esquemas de reação gerais.

[00537] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo nos compostos 2, 6, 10, 23, 33, 36, 44, 46, 47, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 62, 65, 66, 76, 104, e 107, seus tautômeros e formas estereoisoméricas,

[00538] e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00539] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo nos compostos 43, 107, 1, 62, 57, 56, 64, 20, 22, 81, 65, 53, 97, 11, 35, 52, 89, 96 e 50, seus tautômeros e formas estereoisoméricas,

[00540] e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00541] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em qualquer um dos compostos exemplificados,

[00542] seus tautômeros e formas estereoisoméricas,

[00543] e as suas bases livres, os sais de adição farmaceuticamen-te aceitáveis, e os solvatos.

[00544] Todas as combinações possíveis das modalidades acima indicadas são consideradas como estando abrangidas dentro do escopo da presente invenção.

MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA (I)

[00545] Em esta seção, como em todas as outras seções a não ser que o contexto indique de outro modo, as referências à Fórmula (I) incluem também todos os outros subgrupos e seus exemplos como definidos aqui.

[00546] A preparação geral de alguns exemplos típicos dos compostos da Fórmula (I) é descrita abaixo e nos exemplos específicos, e são geralmente preparados a partir de materiais de partida que estão comercialmente disponíveis ou são preparados por processos sintéticos padrão comummente usados por aqueles peritos na técnica. Os seguintes esquemas se destinam somente a representar exemplos da invenção e não se destinam de modo nenhum a ser um limite da in-venção.

[00547] Alternativamente, os compostos da presente invenção po- dem ser também preparados por protocolos de reação análogos como descritos nos esquemas gerais abaixo, combinados com processos sintéticos padrão comummente usados por aqueles peritos na técnica da química orgânica. Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser também preparados por protocolos de reação análogos como descritos nos esquemas gerais abaixo, combinados com métodos descritos em WO2009112439. Os materiais de partida podem ser também preparados por métodos como descritos na literatura por exemplo pelos procedimentos descritos WO2009150230, WO2004105765, WO2005058318, WO2005058913, WO2006061415, WO2006061417, WO2009016132, WO2008155421 e WO2007003525.

[00548] A pessoa perita se aperceberá de que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino (por exemplo, NHR4 em um intermediário da Fórmula (XXIII-a)), ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão. Isto é ilustrado nos exemplos específicos. Os grupos protetores podem ser removidos em uma etapa subsequente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.

[00549] A pessoa perita se aperceberá de que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser aconselhável ou necessário realizar a reação sob uma atmosfera inerte, tal como por exemplo sob atmosfera de gás de N2, por exemplo quando NaH é usado na reação.

[00550] Será aparente à pessoa perita que pode ser necessário resfriar a mistura reacional antes do processamento da reação (se refere à série de manipulações requeridas para isolar e purificar o(s) produ- to(s) de uma reação química tal como por exemplo extinção, cromato- grafia em coluna, extração).

[00551] A pessoa perita se aperceberá de que o aquecimento da mistura reacional sob agitação pode intensificar o resultado da reação. Em algumas reações pode ser usado aquecimento de micro-ondas em vez de aquecimento convencional para encurtar o tempo de reação global.

[00552] A pessoa perita se aperceberá de que outra sequência das reações químicas mostradas nos Esquemas abaixo pode também re-sultar no composto desejado da Fórmula (I).

[00553] A pessoa perita se aperceberá de que os intermediários e compostos finais mostrados nos esquemas abaixo podem ser adicio-nalmente funcionalizados de acordo com métodos bem conhecidos pela pessoa perita na técnica. São mostrados exemplos na parte experimental específica.

[00554] A pessoa perita se aperceberá de que mais Compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por uso de protocolos sintéticos análogos como descritos nos Esquemas abaixo. Por exemplo, esquemas gerais em que (SO2)p3 não está presente no ligante X1, podem ser tipicamente também usados para preparar compostos com (SO2)p3 como parte do ligante X1.

[00555] No caso de um dos materiais de partida estar disponível como uma forma de sal, a pessoa perita se aperceberá de que pode ser necessário tratar em primeiro lugar o sal com uma base, tal como por exemplo DIPEA.

[00556] Embora não mostrado nos esquemas gerais, os anéis na posição do anel b podem também conter ligações extra para formar um anel em ponte de acordo com o escopo.

[00557] Nos esquemas abaixo, a fração de alcanodiilaC1-4 nos in-termediários e nos compostos finais, tais como por exemplo na fração alcanodiilaC1-4 no ligante -X1-, está opcionalmente substituída como definido no escopo.

[00558] Todas as variáveis são definidas como mencionado anteri-ormente a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto.

[00559] Em geral, os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1: Esquema 1

[00560] No esquema 1, "halo1" é definido como Br, I ou Cl; "halo2" é definido como Cl ou F; "PG" é definido como um grupo protetor tal como por exemplo terc-butoxicarbonila (Boc), metoxicarbonila ou etoxi- carbonila; e "ra" é definido como 1 ou 2. Todas as outras variáveis no Esquema 1 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00561] No Esquema 1, as seguintes condições de reação se apli-cam: 1: em uma mistura adequada de solventes tal como por exemplo água/dioxano, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3, na presença de um catalisador tal como por exemplo tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)4); 2: (somente quando halo2 é Cl): Aminação de Buchwald- Hartwig; reação entre um intermediário da Fórmula (IV) e (V), tipicamente em um solvente adequado tal como por exemplo dioxano, na presença de uma base adequada tal como por exemplo Cs2CO3, na presença de um catalisador tal como por exemplo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)3), na presença de um ligando tal como por exemplo 2-diciclo-hexilfosfino-2‘,6‘- dimetoxibifenila (S-Phos); 3: na presença de um ácido tal como por exemplo ácido tri- fluoroacético (TFA) em um solvente tal como por exemplo DCM; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em um solvente tal como por exemplo 1,4-dioxano opci-onalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base tal como por exemplo NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo THF; 4: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (IV) com um intermediário da Fórmula (V) sob condições ácidas; tipicamente em um solvente adequado tal como por exemplo n- butanol, na presença de um ácido tal como HCl (p.ex., uma solução a 6 M de HCl em 2-propanol); 5: na presença de um agente de acoplamento tal como por exemplo cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H- benzotriazol-1-ilóxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino) metile- no]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridín-1-io (HATU) na presença de uma base tal como por exemplo trietilamina (Et3N) ou N,N-di- isopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado tal como por exemplo DMF.

[00562] Os intermediários da Fórmula (II), (III) e (V) estão comerci-almente disponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.

[00563] Um intermediário da Fórmula (IV) em que Xa é N e Xb e Xc são CH, deste modo denominado um intermediário da Fórmula (IV-a), pode ser alternativamente preparado de acordo com o método descrito no Esquema 1a:Esquema 1a

[00564] No esquema 1a, "halo2" é definido como F ou Cl; "PG" é definido como um grupo protetor tal como por exemplo terc- butoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxicarbonila; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00565] Os intermediários da Fórmula (VIII) e (IX) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por meios-padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.

[00566] Um intermediário da Fórmula (VII) em que Xa é N e Xb e Xc são CH, e em que R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, cada uma substituída por hidroxila, em que p3 é 0, e em que R4 é hidrogênio, deste modo denominado um intermediário da Fórmula (VII-a), pode ser alternativamente preparado de acordo com o método descrito no Esquema 1b:Esquema 1b

[00567] No esquema 1b, "halo2" é definido como Cl ou F; "PG" é definido como um grupo protetor tal como por exemplo terc- butoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxicarbonila; e todas as outras variáveis são definidas como mencionadas antes.

[00568] No Esquema 1, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (VIII) e (X) na presença de uma base tal como por exemplo Na2CO3, trietilamina (Et3N) ou N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado tal como por exemplo DMF; 2: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (XI) e (V) em um solvente adequado tal como por exemplo terc- butanol, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, na presença de um metal tal como (Pd2(dba)3), na presença de um ligando tal como X-Phos (diciclo-hexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'- bifenil]-2-il]-fosfina); 3: redução do grupo ciano na presença de atmosfera de gás de H2 em um solvente adequado tal como por exemplo metanol (MeOH) na presença de uma base tal como por exemplo NH4OH, na presença de um catalisador tal como por exemplo Níquel de Raney; 4: na presença de um ácido tal como por exemplo ácido tri- fluoroacético (TFA) em um solvente tal como por exemplo DCM; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em um solvente tal como por exemplo 1,4-dioxano opci-onalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base tal como por exemplo NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo THF.

[00569] Os intermediários da Fórmula (VIII) e (X) estão comercial- mente disponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.

[00570] Em geral, os compostos da Fórmula (I-b) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2:

[00571] No esquema 2, "PG" é como definido antes e este esquema pode ser adicionalmente também um grupo benzila; "LG" significa grupo lábil tal como por exemplo cloro ou mesilato; e todas as outras vari- áveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00572] A pessoa perita perceberá de que os grupos protetores podem ser facilmente convertidos uns nos outros por uso de reações bem conhecidas como ilustrado nos exemplos específicos.

[00573] No Esquema 2, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: desproteção do grupo hidroxila por adição de um agente desprotetor apropriado tal como por exemplo fluoreto de tetrabutilamô- nio, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo THF; 2: desproteção da fração de piperazinila na presença de atmosfera de gás de H2 e um catalisador tal como por exemplo Pd/C (por exemplo, 5 % em peso ou 10 % em peso) em um solvente adequado tal como por exemplo MeOH; 3: introdução de um grupo lábil (LG) usando cloreto de sul-fonila tais como por exemplo cloreto de metanossulfonila (MsCl) ou cloreto de p-toluenossulfonila (TsCl) na presença de uma base adequada tal como por exemplo DIPEA, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo DCM; 4: desproteção da fração de piperazinila na presença de um ácido tal como por exemplo TFA em um solvente tal como por exemplo DCM; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em um solvente tal como por exemplo 1,4-dioxano opci-onalmente na presença de água; 5: na presença de um agente desprotetor tal como por exemplo TBAF em THF; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em H2O; ou alternativamente na presença de CH3COOH opcionalmente na presença de água; 6: desproteção da fração de piperazinila na presença de um ácido tal como por exemplo TFA em um solvente tal como por exemplo DCM; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em um solvente tal como por exemplo 1,4-dioxano opci-onalmente na presença de água; 7: introdução de um grupo lábil (LG) usando por exemplo cloreto de tionila na presença de um solvente adequado tal como por exemplo 1,2-dicloroetano; 8: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo DMF;

[00574] Em geral, um intermediário da Fórmula (XVII) pode ser preparado de acordo com o Esquema 2b:

[00575] No esquema 2b, "PG" é como definido antes e em este esquema pode ser adicionalmente também um grupo benzila; "halo3" é definido como Br ou I; "halo2" é como definido antes nos esquemas de reação gerais; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00576] No Esquema 2b, as seguintes condições de reação se apli- cam: 1: em um solvente ou uma mistura de solventes tal como dioxano/THF, na presença de uma base adequada tal como Cs2CO3, na presença de um catalisador tal como por exemplo acetato de Pd (II), em conjunto com um ligando tal como 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno; 2: reação com um intermediário da Fórmula (XVI-a1):

opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3, opcionalmente na presença de um solvente adequado tal como por exemplo DMA ou NMP, ou em uma mistura de solventes tal como por exemplo DMA/DMSO ("DMSO" significa sul- fóxido de dimetila); 3: reação em primeiro lugar com um intermediário da Fór-mula (XVII-a) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo Et3N, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo CH3CN; e subsequentemente adição de (XVII-b) à mistura:

4: reação com um intermediário da Fórmula (XVI-a2):

na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo DMF.

[00577] Os materiais de partida no esquema 2b estão comercial- mente disponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.

[00578] Em geral, os compostos da Fórmula (I-c) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3:

[00579] No esquema 3, "halo2" e "halo3" são como definidos antes; "PG" é definido como um grupo protetor tal como por exemplo terc- butoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxicarbonila; "c1" é definido como uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, ou -SO-; e todas as outras variáveis são definidas como mencionadas antes.

[00580] No Esquema 3, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (XV) e (XXIII) em um solvente adequado tal como por exemplo CH3CN; 2: Aminação de Buchwald-Hartwig; reação entre um inter-mediário da Fórmula (XXIV) e (XXV), tipicamente em um solvente adequado tal como por exemplo dioxano, na presença de uma base adequada tal como por exemplo Cs2CO3, na presença de um catalisador tal como por exemplo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)3), na presença de um ligando tal como por exemplo S-Phos; 3: na presença de um ácido tal como por exemplo ácido tri- fluoroacético (TFA) em um solvente tal como por exemplo DCM; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em um solvente tal como por exemplo 1,4-dioxano opci-onalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base tal como por exemplo NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo THF; 4: na presença de um agente de acoplamento tal como por exemplo cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H- benzotriazol-1-ilóxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridín-1-io (HATU) na presença de uma base tal como por exemplo trietilamina (Et3N) ou N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado tal como por exemplo DMF.

[00581] Os materiais de partida no esquema 3 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.

[00582] Em geral, os compostos da Fórmula (I-d) podem ser preparados de acordo com o Esquema 4:

[00583] No esquema 4, "PG", "halo2" e "halo3" são como definidos antes, "PG-a" pode ser adicionalmente também um grupo benzila; e todas as outras variáveis são como definidas antes.

[00584] No Esquema 4, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em um solvente ou uma mistura de solventes tal como dioxano/THF, na presença de uma base adequada tal como Cs2CO3, na presença de um catalisador tal como por exemplo acetato de Pd (II), em conjunto com um ligando tal como 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno; 2: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (XXIX) e um intermediário da Fórmula (XXIII-a):

opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3, opcionalmente na presença de um solvente adequado tal como por exemplo N,N-dimetilacetamida (DMA) ou 1- metil-2-pirrolidinona (NMP) ou mistura de solventes tal como por exemplo DMA/DMSO ("DMSO" significa sulfóxido de dimetila); 3: em primeiro lugar, no caso de nenhum grupo protetor es tar presente ainda em NR4, um grupo protetor é introduzido em NR4 através de reação com anidrido de terc-butoxicarbonila em um solvente adequado tal como por exemplo DCM; depois uma reação de redução na presença de atmosfera de gás de H2 e um catalisador tal como por exemplo Pd/C (por exemplo, 5 % em peso ou 10 % em peso) em um solvente adequado tal como por exemplo MeOH ou THF; 4: um substrato com um grupo protetor é introduzido no átomo de nitrogênio da piperidinila por uso por exemplo de bromoace- tato de terc-butila, na presença de uma base tal como por exemplo K2CO3, em um solvente adequado tal como DMF; 5: na presença de um ácido tal como por exemplo ácido tri- fluoroacético (TFA) em um solvente tal como por exemplo DCM; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em um solvente tal como por exemplo 1,4-dioxano opcionalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base tal como por exemplo NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo THF; 6: na presença de um agente de acoplamento tal como por exemplo cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H- benzotriazol-1-ilóxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazól-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridín-1-io (HATU) na presença de uma base tal como por exemplo, trietilamina (Et3N) ou N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado tal como por exemplo DMF.

[00585] Em geral, os compostos da Fórmula (I-e) podem ser preparados de acordo com o Esquema 5:

[00586] No esquema 5, "PG" é como definido antes; "halo" é definido como Br, Cl ou F; e todas as outras variáveis são como definidas antes.

[00587] No Esquema 5, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: opcionalmente em um solvente adequado tal como por exemplo DMF, e opcionalmente na presença de uma base tal como por exemplo K2CO3; 2: na presença de cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila, na presença de uma base adequada tal como por exemplo Et3N ou DIPEA, em um solvente adequado tal como por exemplo DCM; 3: em primeiro lugar, reação entre um intermediário da Fórmula (XXXV) e um intermediário da Fórmula (XXVI) (PG pode ser tipicamente também benziloxicarbonila em um intermediário da Fórmula (XXXVI)), na presença de uma base adequada tal como por exemplo K2CO3 ou Cs2CO3 em um solvente adequado tal como por exemplo DMF; e subsequentemente na presença de um grupo desprotetor tal como por exemplo tiofenol; finalmente, grupos protetores são introduzidos com anidrido de terc-butoxicarbonila em um solvente adequado tal como por exemplo DCM;

4: através de reação na presença de atmosfera de gás de H2 e um catalisador tal como por exemplo Pd/C (por exemplo, 5 % em peso ou 10 % em peso) em um solvente adequado tal como por exemplo MeOH ou THF; 5: em primeiro lugar, na presença de um agente desprotetor tal como por exemplo fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) em THF; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em H2O; ou alternativamente na presença de CH3COOH opcionalmente na presença de água; em segundo lugar, introdução de um grupo lábil (LG) usan- do por exemplo cloreto de tionila na presença de um solvente adequado tal como por exemplo 1,2-dicloroetano; 6: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo DMF.

[00588] Em geral, os compostos da Fórmula (I-f) podem ser preparados de acordo com o Esquema 6:

[00589] No esquema 6, todas as variáveis são como definidas antes.

[00590] No Esquema 6, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em primeiro lugar, um grupo protetor é introduzido com por exemplo anidrido de terc-butoxicarbonila em um solvente adequado tal como por exemplo DCM; em segundo lugar, na presença de um agente desprotetor tal como por exemplo fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) em THF; 2: na presença de um agente oxidante tal como por exemplo MnO2, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo DCM; 3: na presença de um agente redutor tal como por exemplo triacetoxiboroidreto de sódio (NaBH(OAc)3), e na presença de um sol-vente adequado tal como por exemplo 1,2-dicloroetano (DCE); 4: na presença de um ácido tal como por exemplo ácido tri- fluoroacético (TFA) em um solvente tal como por exemplo DCM; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em um solvente tal como por exemplo 1,4-dioxano opci-onalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base tal como por exemplo NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo THF; 5: na presença de um agente de acoplamento tal como por exemplo cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H- benzotriazol-1-ilóxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazól-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridín-1-io (HATU) na presença de uma base tal como por exemplo trietilamina (Et3N) ou N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado tal como por exemplo DMF.

[00591] Em geral, os compostos da Fórmula (I-g) podem ser preparados de acordo com o Esquema 7:

[00592] No esquema 7, todas as variáveis são como definidas an-tes. A pessoa perita se aperceberá de que grupos protetores adicionais podem estar presentes se necessário.

[00593] No Esquema 7, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (XLV) e (XLVI), na presença de um catalisador adequado tal como por exemplo [1,1'-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaládio (PdCl2(dppf)), na presença de uma base adequada tal como por exemplo Na2CO3, na presença de uma mistura de solventes adequados tal como por exemplo água/1,4-dioxano; 2: na presença de um agente oxidante tal como por exemplo MnO2, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo DCM ou acetato de etila (EtOAc); 3: na presença de um agente redutor tal como por exemplo triacetoxiboroidreto de sódio (NaBH(OAc)3), e na presença de um sol-vente adequado tal como por exemplo DCM ou 1,2-dicloroetano (DCE); 4: na presença de um ácido tal como por exemplo ácido tri- fluoroacético (TFA) em um solvente tal como por exemplo DCM; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em um solvente tal como por exemplo 1,4-dioxano opci-onalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base tal como por exemplo NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo THF; 5:na presença de um agente de acoplamento tal como por exemplo cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H- benzotriazol-1-ilóxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazól-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridín-1-io (HATU) na presença de uma base tal como por exemplo trietilamina (Et3N) ou N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado tal como por exemplo DMF.

[00594] Um intermediário da Fórmula (XLVI) está comercialmente disponível ou pode ser preparado por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.

[00595] Em geral, os compostos da Fórmula (I-g) podem ser convertidos em compostos da Fórmula (I-g-2) como mostrado no Esquema 7b: Esquema 7b

[00596] No Esquema 7b, um composto da Fórmula (I-g) é reagido com um intermediário da Fórmula R1-Br, para resultar em um composto da Fórmula (I-g-2). Esta reação é tipicamente realizada na presença de uma base adequada tal como por exemplo DIPEA, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo DMF.

[00597] Reações de funcionalização análogas podem ser realizadas por substituição de R1Br, por exemplo, com cloretos de alquilsulfonila, cloretos de ácido ou sulfamidas. Outros grupos funcionais podem ser também introduzidos através de aminação redutora. Todas estas reações podem ser realizadas sob condições de reação padrão bem conhecidas pela pessoa perita.

[00598] Em geral, os compostos da Fórmula (I-h) podem ser preparados de acordo com o Esquema 8:

[00599] No esquema 8, "Ms" significa mesila (metanossulfonila), e todas as outras variáveis são como definidas antes.

[00600] No Esquema 8, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (XLV-a) e (XLVI), na presença de um catalisador adequado tal como por exemplo PdCl2(dppf), na presença de uma base adequada tal como por exemplo Na2CO3, na presença de um solvente adequado ou uma mistura de solventes adequados tal como por exemplo água/1,4-dioxano; 2: através de redução na presença de atmosfera de gás de H2 e um catalisador tal como por exemplo Pt/C ou Pd/C (por exemplo, 5 % em peso ou 10 % em peso) em um solvente adequado ou uma mistura de solventes adequados tal como por exemplo EtOAc/ácido acético; 3: na presença de um agente redutor tal como por exemplo triacetoxiboroidreto de sódio (NaBH(OAc)3), e na presença de um sol-vente adequado tal como por exemplo 1,2-dicloroetano (DCE) ou uma mistura de solventes adequados tal como por exemplo N,N- dimetilacetamida (DMA)/ácido acético; 4: em primeiro lugar, um grupo protetor é introduzido com por exemplo anidrido de terc-butoxicarbonila em um solvente adequado tal como por exemplo DCM, opcionalmente na presença de uma base tal como por exemplo Et3N; em segundo lugar, reação com cloreto de mesila em um solvente adequado tal como DCM na presença de uma base adequada tal como por exemplo Et3N ou DIPEA; 5: em primeiro lugar, uma reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (LVI) e (XLII) opcionalmente na presença de um solvente adequado tal como por exemplo DMF; em segundo lugar, remoção do grupo protetor na presença de um ácido tal como por exemplo ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente tal como por exemplo DCM; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em um solvente tal como por exemplo 1,4-dioxano opcionalmente na presença de água; ou alterna-tivamente em primeiro lugar na presença de uma base tal como por exemplo NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo THF; 6: na presença de um agente de acoplamento tal como por exemplo cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H- benzotriazol-1-ilóxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazól-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridín-1-io (HATU) na presença de uma base tal como por exemplo trietilamina (Et3N) ou N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado tal como por exemplo DMF.

[00601] Reações análogas como descritas no Esquema 7b podem ser também realizadas no composto da Fórmula (I-h).

[00602] Em geral, os compostos da Fórmula (I-i) podem ser preparados de acordo com o Esquema 9:

[00603] No esquema 9, "PG" é como definido antes; "halo2" é definido antes (Cl ou F); e todas as outras variáveis são como definidas antes.

[00604] No Esquema 9, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: em um solvente adequado tal como por exemplo 2-metil- 2-propanol ou NMP, e opcionalmente na presença de uma base tal como por exemplo DIPEA; 2: na presença de um agente oxidante tal como por exemplo MnO2, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo DCM; 3: na presença de um agente redutor tal como por exemplo triacetoxiboroidreto de sódio (NaBH(OAc)3), e na presença de um sol-vente adequado tal como por exemplo DCM ou 1,2-dicloroetano (DCE); 4: na presença de um ácido tal como por exemplo ácido tri- fluoroacético (TFA) em um solvente tal como por exemplo DCM; ou alternativamente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl em um solvente tal como por exemplo 1,4-dioxano opcionalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base tal como por exemplo NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido tal como por exemplo HCl, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo THF; 5: na presença de um agente de acoplamento tal como por exemplo cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol- 1-ilóxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazól-1-io (HBTU) ou hexafluo- rofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridín-1-io (HATU) na presença de uma base tal como por exemplo trietilamina (Et3N) ou N,N-di-isopropiletilamina (DI-PEA), em um solvente adequado tal como por exemplo DMF.

[00605] A pessoa perita se aperceberá de que, dependendo da escolha de (LIX) no esquema 9, as reações descritas no esquema 9 podem ser também usadas para preparar compostos em que Xa, Xb e Xc têm o significado como definido no escopo (Xa, Xb e Xc representam cada um independentemente CH ou N).

[00606] Os compostos da Fórmula (I-i) em que R2 representa - C(=O)-O-alquilaC1-4 podem ser convertidos em compostos em que R2 representa COOH (através, p.ex., de reação de hidrólise básica), os quais por seu turno podem ser convertidos por métodos conhecidos por aqueles peritos na técnica em compostos em que R2 representa uma amida.

[00607] Em geral, os intermediários da Fórmula (LXVI) podem ser preparados de acordo com o Esquema 10 começando a partir de in-termediários da Fórmula (LXIV) e (LXV), em que todas as variáveis são como definidas antes. Os intermediários da Fórmula (LXVI) podem ser adicionalmente reagidos até compostos finais da Fórmula (I) por uso de protocolos de reação análogos como descritos aqui antes nos outros esquemas gerais. Os intermediários da Fórmula (LXIV) e (LXV) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.

[00608] Em geral, os intermediários da Fórmula (LXX) podem ser preparados de acordo com o Esquema 11, em que todas as variáveis são como definidas antes. Os intermediários da Fórmula (LXX) podem ser adicionalmente reagidos até compostos finais da Fórmula (I) por uso de protocolos de reação análogos como descritos antes no Esquema 1b.

[00609] Os compostos da Fórmula (I) podem ser também convertidos uns nos outros através de reações ou transformações de grupos funcionais conhecidas na técnica.

[00610] Por exemplo, um composto da Fórmula (I), em que R6 representa aminocarbonila, pode ser convertido em um composto em que R6 representa carboxila, por reação com um ácido adequado tal como por exemplo HCl. Durante esta reação pode ocorrer abertura do anel do macrociclo. Em este caso é necessário reagir o resultado da reação com um agente de acoplamento tal como por exemplo ciano- fosfonato de dietila, na presença de uma base tal como por exemplo trietilamina (Et3N), em um solvente adequado tal como por exemplo DMF, para fechar o anel macrocíclico.

[00611] Os compostos da Fórmula (I) em que R1 e R2, ou R1 e R12, são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC1-4 ou alquenodii- laC2-4, e que estão substituídos por hidroxila na referida alcanodiilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, podem ser convertidos em outros compostos da Fórmula (I) pelas seguintes reações: - hidroxila em íon de azida: em um solvente adequado tal como THF, na presença de um ligando tal como trifenilfosfina (PPh3), uma fonte de azida tal como azida de difenilfosforila (DPPA) e na pre-sença de um azodicarboxilato tal como por exemplo azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD); - azida em NH2: através de reação de redução na presença de atmosfera de gás de H2 e um catalisador tal como por exemplo Pt/C ou Pd/C (por exemplo, 5 % em peso ou 10 % em peso) em um solvente adequado tal como por exemplo MeOH ou THF; - NH2 em NH2-S(=O)2-NH-: através de reação com sulfami- da em um solvente adequado tal como por exemplo dioxano; - hidroxila em oxo: Oxidação de Swern em uma cetona usando cloreto de oxalila, sulfóxido de dimetila (DMSO) e uma base orgânica tal como por exemplo Et3N; - hidroxila em ciano: em primeiro lugar, conversão do grupo hidroxila em CH3-S(=O)2-O- através de reação com cloreto de mesila em um solvente adequado tal como DCM na presença de uma base adequada tal como por exemplo DIPEA; segunda conversão de CH3- S(=O)2-O- no grupo ciano por reação com, p.ex., NaCN em um solvente adequado tal como por exemplo DMSO; - hidroxila em flúor: em um solvente adequado tal como THF na presença de uma base adequada (promotor) tal como por exemplo 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) na presença de um reagente de fluoração tal como tetrafluoroborato de (dietilami- no)difluorossulfônio (XtalFluor-E®).

[00612] Embora não mostrado explicitamente nos esquemas de reação gerais, a pessoa perita se aperceberá de que compostos em que NR1 está substituído por O podem ser preparados de acordo com protocolos de reação análogos como delineados anteriormente em combinação com métodos conhecidos pela pessoa perita.

[00613] Em todas estas preparações, os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, trituração e croma- tografia. Em particular, estereoisômeros podem ser isolados cromato- graficamente usando uma fase estacionária quiral tal como, por exemplo, Chiralpak® AD (carbamato de 3,5-dimetil-fenila de amilose) ou Chiralpak® AS, ambas adquiridas da Daicel Chemical Industries, Ltd, no Japão, ou por Cromatografia de Fluído Supercrítico (SFC).

[00614] As formas quiralmente puras dos compostos da Fórmula (I) formam um grupo preferencial de compostos. É portanto que as formas quiralmente puras dos intermediários e suas formas de sais são particularmente úteis na preparação de compostos quiralmente puros da Fórmula (I). Também misturas enantioméricas dos intermediários são úteis na preparação de compostos da Fórmula (I) com a configuração correspondente.

FARMACOLOGIA

[00615] Foi descoberto que os compostos da presente invenção têm atividade inibidora de EF2K e podem também ter opcionalmente atividade inibidora de Vps34.

[00616] Os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos podem ser úteis para tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de doenças tais como câncer, depressão, neuroplasticidade (plasticidade sináptica e plasticidade não sináptica), e distúrbios da memória e aprendizagem; em particular doenças tais como câncer, depressão, e distúrbios da memória e aprendizagem.

[00617] Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser úteis no tratamento ou na prevenção, em particular no tratamento, de uma malignidade hematológica ou tumor sólido.

[00618] Em uma modalidade específica, o referido tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em glioblastoma, meduloblastoma, câncer da próstata, câncer da mama, câncer dos ovários e câncer co- lorretal.

[00619] Exemplos de outros cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não estão limitados a, um carcinoma, por exemplo um carcinoma da bexiga, mama, cólon (p.ex., carcinomas co- lorretais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rim, urotelial, útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer do pulmão de pequenas células e carcinomas do pulmão de não pequenas células, câncer escamoso do pulmão), esófago, cabeça e pescoço, vesícula biliar, ovários, pâncreas (p.ex., carcinoma pancreático exócrino), estômago, câncer gastrointestinal (também co-nhecido como gástrico) (p.ex., tumores estromais gastrointestinais), colo do útero, endométrio, tiroide, próstata, ou pele (por exemplo, carcinoma de células escamosas ou dermatofibrossarcoma protuberante); câncer da pituitária, um tumor hematopoiético de linhagem linfoide, por exemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células B (p.ex., linfoma difuso de grandes células B), linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, lin- foma de células pilosas, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoié- tico de linhagem mieloide, por exemplo leucemias, leucemias mieloi- des agudas e crônicas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielo- displásico, ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tiroide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesênquimal (p.ex., sarcoma de Ewing), por exemplo fibrossarcoma ou rabdomios- sarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exem-plo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multifor-me) ou schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossar- coma; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; câncer folicular da tiroi- de; ou sarcoma de Kaposi. Em particular, câncer escamoso do pulmão, câncer da mama, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer do pulmão de pequenas células, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tiroide, câncer uterino, câncer gástrico, câncer hepatocelular, câncer do colo do útero, mieloma múltiplo, câncer da bexiga, câncer do endométrio, câncer urotelial, câncer do cólon, rab- domiossarcoma, câncer da glândula pituitária.

[00620] Os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos podem ser também úteis para tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de doenças tais como malária, artrite reumatoide, lúpus e HIV.

[00621] Os compostos da invenção e suas composições podem ser também usados no tratamento de doenças hematopoiéticas de prolife-ração anormal de células tanto pré-malignas como estáveis tais como doenças mieloproliferativas. As doenças mieloproliferativas ("MPD"s) são um grupo de doenças da medula óssea nas quais são produzidas células em excesso. Estão relacionadas com, e podem evoluir até, síndrome mielodisplásica. As doenças mieloproliferativas incluem poli- citemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Um distúrbio hematológico adicional é síndrome hipereosinofílica. As doenças linfoproliferativas de células T incluem aquelas derivadas de células Matadoras naturais.

[00622] Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para tratamento de uma doença ou afecção compreendendo crescimento anormal das células, a doença ou afecção compreendendo crescimento anormal das células em uma modalidade é um câncer.

[00623] Os compostos da presente invenção têm também aplicações terapêuticas na sensibilização de células tumorais para radioterapia e quimioterapia.

[00624] Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados como "radiossensibilizante" e/ou "quimiossensibili- zante" ou podem ser dados em combinação com outro "radiossensibi- lizante" e/ou "quimiossensibilizante".

[00625] O termo "radiossensibilizante", como usado aqui, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizan- te e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação ionizante.

[00626] O termo "quimiossensibilizante", como usado aqui, é defini- do como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamen- te eficazes para aumentar a sensibilidade de células à quimioterapia e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com quimioterapêuticos.

[00627] Vários mecanismos para o modo de ação de radiossensibi- lizantes foram sugeridos na literatura incluindo: radiossensibilizantes de células hipóxicas (p.ex., compostos de 2-nitroimidazol, e compostos de dióxido de benzotriazina) mimetizando oxigênio ou alternativamente se comportando como agentes biorreativos sob hipóxia; os radiossen- sibilizantes de células não hipóxicas (p.ex., pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases de DNA e se incorporam preferencialmente no DNA de células cancerígenas e promovem deste modo a desagregação induzida por radiação de moléculas de DNA e/ou previnem os mecanismos normais de reparação de DNA; e vários outros potenciais mecanismos de ação foram propostos para radiossensibili- zantes no tratamento de doença.

[00628] Muitos protocolos de tratamento contra o câncer empregam correntemente radiossensibilizantes em conjunção com radiação de raios X. Exemplos de radiossensibilizantes ativados por raios X incluem os, mas não estão limitados aos, seguintes: metronidazol, misoni- dazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mito- micina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5- bromodeoxiuridina (BUdR), 5- iododeoxiuridina (IUdR), bromodeoxici- tidina, fluorodeoxiuridina (FudR), hidroxiureia, cisplatina, e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.

[00629] A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres emprega luz visível como o ativador da radiação do agente sensibilizante. Exemplos de radiossensibilizantes fotodinâmicos incluem os seguintes, mas não estão limitados a: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estanho, feoborbídeo-a, bacterioclorofi- la-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinco, e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.

[00630] Os radiossensibilizantes podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo, mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizantes nas células alvo; compostos que controlam o fluxo de terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam no tumor com ou sem radiação adicional; ou outros compostos terapeuti- camente eficazes pra tratamento de câncer ou outras doenças.

[00631] Os quimiossensibilizantes podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizantes nas células alvo; compostos que controlam o fluxo de terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam no tumor ou outros compostos terapeuticamente eficazes pra tratamento de câncer ou outra doença. Se descobriu que antagonistas de cálcio, por exemplo verapamil, são úteis em combinação com agentes antineoplásicos para se estabelecer quimiossensibilidade em células tumorais resistentes a agentes quimioterapêuticos aceites e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a fármacos.

[00632] A invenção se relaciona com compostos da Fórmula (I) eseus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para uso como um medicamento.

[00633] A invenção se relaciona também com compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para uso na inibição de EF2K e opcionalmente também para uso na inibição de Vps34.

[00634] Os compostos da presente invenção podem ser "agentes anticancerígenos", cujo termo engloba também "agentes anticresci- mento de células tumorais" e "agente antineoplásicos".

[00635] A invenção se relaciona também com compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para uso no tratamento de doenças mencionadas acima.

[00636] A invenção se relaciona também com compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, das referidas doenças.

[00637] A invenção se relaciona também com compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para o tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de doenças ou condições mediadas por EF2K.

[00638] A invenção se relaciona também com compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para o tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de doenças ou afecções mediadas por EF2K e opcionalmente Vps34.

[00639] A invenção se relaciona também com o uso de compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para a fabricação de um medicamento.

[00640] A invenção se relaciona também com o uso de compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para a fabricação de um medicamento para a inibição de EF2K e opcionalmente também para a inibição de Vps34.

[00641] A invenção se relaciona também com o uso de compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, de qualquer uma das con- dições de doença mencionadas anteriormente.

[00642] A invenção se relaciona também com o uso de compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das condições de doença mencionadas anteriormente.

[00643] Os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farma- ceuticamente aceitáveis, e solvatos, podem ser administrados a mamí-feros, preferencialmente seres humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.

[00644] Os compostos da presente invenção podem ser também usados na otimização da produção industrial de proteínas.

[00645] Tendo em vista a utilidade dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, é pro-porcionado um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, sofrendo de ou um método para prevenir que animais de sangue quente, incluindo seres humanos, sofram de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.

[00646] Os referidos métodos compreendem a administração, i.e., a administração sistêmica ou tópica, preferencialmente administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, a animais de sangue quente, incluindo seres humanos.

[00647] Aqueles peritos no tratamento de tais doenças poderiam determinar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados de teste apresentados doravante. Uma quantidade diária terapêutica eficaz será de cerca de 0,005 mg/kg a 50 mg/kg, em particular 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais em particular de 0,01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ainda mais preferencialmente de cer- ca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, o mais preferencialmente de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal. A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido aqui como o ingrediente ativo, que é requerida para alcançar um efeito terapêutico irá, obviamente, variar caso a caso, por exemplo com o composto particular, a rota de administração, a idade e condição do recipiente, e o distúrbio ou doença particular sendo tratado.

[00648] Um método de tratamento pode também incluir administração do ingrediente ativo em um regime de entre uma e quatro tomas por dia. Em estes métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente formulados antes da administração. Como descrito aqui abaixo, formulações farmacêuticas adequadas são preparadas por procedimentos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis.

[00649] Os compostos da presente invenção, que podem ser adequados para tratar ou prevenir câncer ou afecções relacionadas com câncer, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A terapia de combinação inclui administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farma- ceuticamente aceitável, ou um solvato, e um ou mais agentes terapêu-ticos adicionais, bem como administração do composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, e cada agente terapêutico adicional em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, e um agente terapêutico podem ser administrados ao paciente em conjunto em uma única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas.

[00650] Embora seja possível que o ingrediente ativo seja administrado sozinho é preferencial apresentar o mesmo como uma composição farmacêutica.

[00651] Conformemente, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato.

[00652] O transportador ou diluente tem de ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério em relação aos seus recipientes.

[00653] Para facilidade de administração, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição far- maceuticamente aceitáveis, e solvatos, ou qualquer seu subgrupo ou combinação podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos.

[00654] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um transportador farmaceu- ticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, em particular, para administração oral, retal, percutaneamente, por injeção parenteral ou por inalação. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser em- pregue tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou transportadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e compri-midos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o transportador irá usualmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Soluções injetáveis contendo um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, podem ser formuladas em um óleo para ação prolongada. Óleos apropriados para este propósito são, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos graxos de cadeia longa e misturas destes e outros óleos. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues transportadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares. Estão também incluídas preparações em forma sólida que se destinam a serem convertidas, imediatamente antes de uso, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de várias maneiras, p.ex., como um emplastro trans- dérmico, como um adesivo, como uma pomada. Sais de adição ácida ou básica de compostos da Fórmula (I), devido à sua solubilidade aumentada em água em relação à correspondente forma de base ou ácido, são mais adequados na preparação de composições aquosas.

[00655] É especialmente vantajoso formular as composições farma-cêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para faci-lidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de do-sagem unitária como usada aqui se refere a unidades fisicamente dis-cretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao transportador farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, bolachas, supositórios, suspensões ou soluções injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.

[00656] De modo a se intensificar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamen- te aceitáveis, e solvatos, em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar a-, β- ou Y—ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas com hidroxialquila, p.ex., 2- hidroxipropil-β-ciclodextrina ou sulfobutil-β-ciclodextrina. Igualmente, cossolventes tais como álcoois podem também melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invenção em composições farmacêuticas.

[00657] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99 % em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70 % em peso, ainda mais pre-ferencialmente de 0,1 a 50 % em peso do composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, e de 1 a 99,95 % em peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9 % em peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9 % em peso de um transportador farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição.

[00658] Como outro aspeto da presente invenção é prevista uma combinação de um composto da presente invenção com outro agente anticancerígeno, especialmente para uso como um medicamento, mais especificamente para uso no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.

[00659] Para o tratamento das afecções acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregues em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticancerígenos ou adjuvantes em terapia contra o câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos ou adjuvantes (apoiando agentes na terapia) incluem mas não estão limitados a: - compostos de coordenação de platina, por exemplo, cis-platina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxa- liplatina; - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, partículas ligadas a proteínas do paclitaxel (AbraxaneTM) ou docetaxel; - inibidores da topoisomerase I tais como compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecano, SN-38, topotecano, topoteca- no hcl; - inibidores da topoisomerase II tais como derivados de epi- podofilotoxinas ou podofilotoxinas antitumorais, por exemplo, etoposí- deo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo; - alcaloides da vinca antitumorais, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorelbina; - derivados de nucleosídeo antitumorais, por exemplo, 5- fluorouracil, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - agentes alquilantes tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tio- tepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, bussulfan, dacarbazi- na, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mes- na, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracil; - derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, dau- norrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexra- zoxano, doxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina; - moléculas que visam o receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina; - derivados da tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A; - glucocorticoides, por exemplo, prednisona; - anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo para HER2), rituximab (anticorpo para CD20), gemtuzumab, ozogamicina de gemtuzumab, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, tiuxetana de ibritumomab, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328; - antagonistas de receptores do estrogênio ou moduladores ou inibidores de receptores do estrogênio seletivos, por exemplo, ta- moxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; - inibidores da aromatase, tais como exemestano, anastro- zol, letrazol, testolactona e vorozol; - agentes de diferenciação, tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo de ácido reti- noico (RAMBA), por exemplo, acutano; - inibidores da ADN metiltransferase, por exemplo, azaciti- dina ou decitabina; - antifolatos, por exemplo, premetrexed dissódico; - antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mi- tomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, pli- camicina, mitramicina; - antimetabolitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, arabinosídeo ou metotrexato de citosina, azacitidina, citarabina, floxu- ridina, pentostatina, tioguanina; - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogêni- cos tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico; - agentes de ligação à tubulina, por exemplo, combrestati- na, colquicinas ou nocodazol; - inibidores de cinase (p.ex., inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de cinase com múltiplos alvos), inibidores de mTOR), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapati- nib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus; - inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib; - inibidores de histona deacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, ácido hidroxâmico da suberoílanilida (SAHA), depsi- peptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricos- tatina A, vorinostat; - Inibidores da via da ubiquitina-proteassoma, por exemplo, PS-341, MLN.41 ou bortezomib; - Yondelis; - Inibidores da telomerase, por exemplo, telomestatina; - Inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat; - Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b; - Inibidores de MAPK; - Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretino- ína; - Trióxido arsénico; - Asparaginase; - Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexa- metasona; - Agonistas ou antagonistas de hormônio de liberação de gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida; - Talidomida, lenalidomida; - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pe- gaspargase, rasburicase; - Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-737; - Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040; - análogos do fator estimulador de colônias, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou seus análogos (p.ex., darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledronato, ácido zoledrônico; fentanil; bisfosfonato; palifermin; - um inibidor da 17alfa-hidroxilase-17,20-liase do citocromo P450 esteroide (CYP17), p.ex., abiraterona, acetato de abiraterona; - Inibidores da glicólise, tais como 2-deoxiglucose; - Inibidores de mTOR tais como rapamicinas e rapálogos, e inibidores de mTOR cinase; - Inibidores PI3K e inibidores duais de mTOR/PI3K; - inibidores da autofagia, tais como cloroquina e hidroxi- cloroquina; - Inibidores de B-raf, p.ex., vemurafenib; - fármacos antagonistas do receptor de androgênio, p.ex., enzalutamida ou ARN-509.

[00660] A presente invenção se relaciona adicionalmente com um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como ingrediente ativo adicional um ou mais agentes anticancerígenos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes sofrendo de câncer.

[00661] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultaneamente (p.ex., em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em este último caso, os dois ou mais compostos serão administrados no espaço de um período e em uma quantidade e modo que sejam suficientes para assegurar que é alcançado um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método e ordem de administração e as quantidades e regimes de dosagem respectivos preferenciais para cada componente da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e composto da presente invenção sendo administrados, sua via de administração, do tumor particular sendo tratado e do hospedeiro particular sendo tratado. O método e ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem ótimos podem ser prontamente determinados por aqueles peritos na técnica usando métodos convencionais e tendo em vista a informação apresentada aqui.

[00662] A razão de pesos entre o composto de acordo com a invenção e o um ou mais outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) quando dados como uma combinação pode ser determinada pela pessoa perita na técnica. A referida razão e dosagem e frequência exatas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) usado(s), da afecção particular sendo tratada, da gravidade da afecção sendo tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, momento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido daqueles peritos na técnica. Adicionalmente é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. Uma razão de pesos particular para o presente composto da Fórmula (I) e outro agente anticancerígeno pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.

[00663] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 400 mg/m2, par-ticularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00664] O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00665] O composto de camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00666] O derivado de podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 250 mg/m2, par-ticularmente para etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00667] O vinca alcaloide antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2, e para vinorelbina em dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00668] O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00669] Os agentes alquilantes tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambucil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosa-gem de cerca de 150 a 200 mg/m2, e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00670] O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 15 a 60 mg/m2, par-ticularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2, e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00671] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente dependendo do agente particular e da afecção sendo tratada. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, pre-ferencialmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20-100 mg uma vez por dia. Raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia. Exemes- tano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez por dia.

[00672] Anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. Trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00673] Estas dosagens podem ser administradas por exemplo uma vez, duas vezes ou mais por ciclo de tratamento, que pode ser repeti- do por exemplo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.

[00674] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. No caso de não ser indicada nenhuma estereoquímica específica para um estereocentro de um composto ou um intermediário, isto significa que o composto ou o intermediário foi obtido como uma mistura dos enan- tiômeros R e S.

[00675] Quando um intermediário é indicado como "sal de HCl" ou "sal de TFA", isto significa que o número de equivalentes de HCl ou TFA não foi determinado.

EXEMPLOS

[00676] Doravante, o termo "NaH" significa hidreto de sódio (60 % em óleo mineral); "DCM" significa diclorometano; "aq." significa aquoso; "TFE" significa 2,2,2-trifluoroetanol; "q.s." significa quantum sufficit; "MTBE" significa éter de terc-butila e metila; "Int." significa intermediário; "TBAF" significa fluoreto de tetrabutilamônio; "DPPA" significa azi- da de difenilfosforila; "XtalFluor-E®" significa tetrafluoroborato de (die- tilamino)difluorossulfônio; "DBU" significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7; "AcOH" significa ácido acético; "tBuOH" significa terc-butanol; "Co." significa composto; "r.t." significa tempera-tura ambiente; "DCE" significa 1,2-dicloroetano; "DIPE" significa éter de di-isopropila; "DIAD" significa azodicarboxilato de di-isopropila; "Boc" significa terc-butoxicarbonila; "(BOC)2O" significa dicarbonato de di-terc-butila; "ACN" significa acetonitrila; "NH4Ac" significa acetato de amônio; "X-Phos" significa diciclo-hexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'- bifenil]-2-il]-fosfina; "S-Phos" significa 2-diciclo-hexilfosfino-2‘,6‘- dimetoxibifenila; "DEA" significa dietanolamina; "BDS" significa sílica desativada de base; "NMP" significa 1-metil-2-pirrolidinona; "DMA" significa N,N-dimetilacetamida; "MeOH" significa metanol; "LC" significa cromatografia líquida; "LCMS" significa Cromatografia Líqui- da/Espectrometria de massa; "HATU" significa hexafluorofosfato de 3- óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridín-1- io; "HPLC" significa cromatografia líquida de elevado desempenho; "BINAP" significa [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (racêmica); "TFA" significa ácido trifluoroacético; "m.p." significa ponto de fusão; "N2" significa nitrogênio; "RP" significa fase reversa; "min" significa mi- nuto(s); "h" significa hora(s); "EtOAc" significa acetato de etila; "Et3N" significa trietilamina; "PE" significa éter de petróleo; "Xantphos" significa (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina]; "EtOH" significa etanol; "THF" significa tetraidrofurano; "Celite®" significa terra diatomá- cea; "DMF" significa formamida de N,N-dimetila; "DMSO" significa sul- fóxido de dimetila; "DECP" significa cianofosfonato de dietila; ‘iPrOH" significa 2-propanol; "iPrNH2" significa isopropilamina; "SFC" significa Cromatografia de Fluído Supercrítico; "DIPEA" significa N,N-di- isopropiletilamina; "Pd(PPh3)4" significa tetraquis(trifenilfosfina)paládio; "HBTU" significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io; "p/v" significa pe- so/volume; "NaBH(OAc)3" significa triacetoxiboroidreto de sódio; "PPh3" significa trifenilfosfina; "Et2O" significa éter de dietila; "Pd/C" significa paládio em carbono; "Pt/C" significa platina em carbono; "Pd(OAc)2" significa acetato de paládio (II); "Pd2(dba)3" significa tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio; "Et" significa etila; "Me" significa metila; "PdCl2(dppf)-DCM" significa [1,1'-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaládio-diclorometanp (1:1); "PdCh(dppf)" significa [1,1'-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaládio; e "TLC" significa cromatografia em camada delgada. A. PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS EXEMPLO A1 a) Preparação de Int. 1

[00677] 2-Cloro-5-bromopirimidina (23,4 g; 121 mmol) foi dissolvido em EtOH (450 mL). Éster de terc-butila do ácido N-(3- aminopropil)carbâmico (52,7 g; 302,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi submetida ao refluxo durante 6 h, depois resfriada até à r.t. A mistura foi filtrada. A torta de filtração foi lavada com Na2CO3 aq. e seco ori- ginando 45 g de intermediário 1 (100 %).

[00678] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados de acordo com um protocolo de reação análogo como usado para Int. 1:

b) Preparação de Int. 4

[00679] NaH 60 % (603 mg; 15,081 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Int. 3 (1,7 g; 5,027 mmol) em DMF (9,7 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 20 min. 1-Bromo-3- metoxipropano (1 g; 6,535 mmol) foi adicionado a 0 °C. Se permitiu que a mistura reacional agitasse à r.t. durante 1 h, foi hidrolisada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (irregular 15-40 μm 90 g Merck). Fase móvel (heptano a 85 %, EtOAc a 15 %). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar Int. 4 (1,66 g; 79 %).Os intermediários na tabela abaixo foram preparados de acordo com um protocolo de reação análogo como usado para Int. 4:

c) Preparação de Int. 8

[00680] O Int. 1 (34,4 g; 104 mmol) foi dissolvido em dioxano (1000 mL). Ácido 2-cloropiridina-4-borônico (18 g; 114 mmol), Pd(PPh3)4 (6,12 g; 2,12 mmol) e Na2CO3 (solução aq. a 2 M) (235 mL) foram adicionados sob atmosfera de gás de N2. A mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: PE / EtOAc 10/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado originando 19 g de Int. 8 (53,0 %).

[00681] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados de acordo com um protocolo de reação análogo como usado para Int. 8:

[00682] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 1 e Int. 8:

EXEMPLO A2-A a) Preparação de Int. 14

[00683] Uma mistura de 2-fluoro-3-nitrotolueno (33 g; 213 mmol), N- bromossuccinimida (41,7 g; 234,3 mmol) e uma quantidade catalítica de azobisisobutironitrila em tetracloreto de carbono (300 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 24 h. A mistura foi filtrada. O solvente orgânico foi evaporado in vacuo para originar 50 g de Int. 14 (100 %).b) Preparação de Int. 15

[00684] Éster de terc-butila do ácido piperazina-1-acético (42,6 g, 213 mmol) foi adicionado a uma suspensão de Int. 14 (50 g, 213 mmol) e carbonato de potássio em ACN (200 mL). A mistura foi agitada à r.t. durante 2 h. A mistura foi filtrada. O solvente orgânico foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (PE/EtOAc 8/1 a EtOAc puro). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para originar 38 g de Int. 15 (50 %).c) Preparação de Int. 16

[00685] O Int. 15 (38 g; 108 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (120 mL), água (60 mL) e MeOH (60 mL). Fe (60,3 g; 1080 mmol) e cloreto de amônio (57,8 g; 1080 mmol) foram adicionados. A mistura foi submetida ao refluxo durante 2 h. A mistura foi filtrada. Salmoura e DCM foram adicionados ao filtrado. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e evaporada até à secura para dar 26 g de Int. 16 (74 %).EXEMPLO A2-B a) Preparação de Int. 17

[00686] Uma solução de éster de metila do ácido 2-bromometil-4- nitrobenzoico (110 g, 401 mmol), éster de terc-butila do ácido piperazi- na-1-acético (81 g, 405 mmol) e K2CO3 (q.s.) em ACN (1000 mL) foi agitada durante 6 h a 50 °C. O precipitado foi separado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente com gradiente: PE/EtOAc de 10/1 a 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 130 g de Int. 17 (93 %). b) Preparação de Int. 18

[00687] Uma solução de Int. 17 (91 g, 231,3 mmol) e LiOH (1 mol/L em água; 693,9 mL, 693,9 mmol) em THF (700 mL) foi agitada durante 3 h à r.t.. O pH da reação foi ajustado para pH 4-5 por adição de HCl a 2 N. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura foi resfriada até à r.t., e o precipitado foi separado por filtração e seco para dar 70 g de Int. 18 (80 %).c) Preparação de Int. 19

[00688] Uma solução de Int. 18 (33 g, 87 mmol), cloridrato de amô- nio (6,52 g, 121,8 mmol), 1-hidróxi-1H-benzotriazol hidratado (14,11 g, 104,4 mmol), 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.HCl (20,01 g, 104,4 mmol) e Et3N (35,21 g, 348 mmol) em DMF (250 mL) foi agitada durante a noite à r.t.. A mistura foi evaporada in vacuo, água foi adicionada ao resíduo e esta mistura aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O solvente foi evaporado e o produto em bruto foi purificado por cro- matografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: EtOAc). As frações de-sejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 18,8 g de Int. 19 (57 %).

[00689] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados de acordo com um protocolo de reação análogo como usado para Int. 19:

d) Preparação de Int. 21

[00690] Pt/C (5 %) (1 g, 5,1 mmol) foi adicionada a uma solução de Int. 19 (18,8 g, 49,7 mmol) em EtOH (350 mL) e a suspensão resultante foi hidrogenada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 15 h a 40 °C. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Rendimento: 16,0 g de Int. 21 (92 %).

[00691] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados de acordo com um protocolo de reação análogo como usado para Int. 21:

EXEMPLO A2-C a) Preparação de Int. 23

[00692] Uma solução de 3-oxetanona (4 g; 55 mmol), trimetilsililcia- neto (5,46 g; 55 mmol) e ZnI2 (0,010 g) em éter de metila e terc-butila (10 mL) foi agitada durante a noite. Depois, ácido 1- piperazinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila, acetato (1:1) foi adicionado e a solução foi adicionalmente agitada durante a noite. O solvente foi removido. O produto foi diretamente usado como tal para o seguinte etapa de reação. Rendimento: 14 g de Int. 23 (98 %). b) Preparação de Int. 24

[00693] Uma solução de Int. 23 (14 g; 52 mmol) em NaOH a 2 M (aquoso; 50 mL) e MeOH (100 mL) foi submetida ao refluxo durante 6 horas e depois concentrada. A solução restante foi resfriada até 0 °C, acidificada até pH 5 pela adição de HCl concentrado, e depois extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados para dar o produto como um sólido branco. Rendimento: 14 g de Int. 24 (94 %).c) Preparação de Int. 25

[00694] A uma mistura de Int. 24 (10 g; 34,92 mmol) e Cs2CO3 (16,9 g; 52 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado MeI (10,50 g; 74 mmol) à r.t.. Após agitação durante 12 h, a mistura foi filtrada sobre Celite®. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (eluente: PE/EtOAc a 100/10) sobre sílica-gel. A fração desejada foi coletada e o solvente foi removido para dar 7,2 g de Int. 25 como sólido branco que foi usado como tal na seguinte etapa de reação.d) Preparação de Int. 26

[00695] O Int. 25 (1,2 g; 4 mmol) em TFA a 20 % em DCM (10 mL) foi agitado durante 1 h. O solvente foi removido para dar o produto em bruto, que foi diretamente usado como tal para o seguinte etapa de reação.e) Preparação de Int. 27

[00696] Uma mistura de Int. 26 (em bruto; aproximadamente 4 mmol), 3-nitrobenzilbrometo (0,86 g; 4 mmol), K2CO3 (2,2 g; 16 mmol) e ACN (20 mL) foi agitada durante a noite à r.t. Após filtração, o solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna sobre sílica-gel (eluente: EtOAc). A fração desejada foi coletada e o solvente foi removido para dar o produto. Rendimento: 0,67 g de Int. 27.f) Preparação de Int. 28

[00697] O Int. 27 (0,67 g; 2 mmol) com Pt/C (0,1 g) como um catalisador em MeOH (10 mL) foi hidrogenado sob H2 (20 Psi) à r.t. durante 16 h. Depois, o catalisador foi separado por filtração e o solvente foi evaporado para dar Int. 28 (0,6 g; rendimento de 92 %).EXEMPLO A2-D a) Preparação de Int. 29

[00698] A uma solução de 2-fluoro-3-nitro-benzeno-1-etanol (4,6 g; 23,602 mmol) em DCM (50 mL) foram adicionados DIPEA (10,611 mL; 61,572 mmol) e cloreto de mesila (2,383 mL; 30,786 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à r.t. durante 2 h. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado e EtOAc foi adicionado para extrair o produto. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O solvente foi removido in vacuo para dar 5 g de Int. 29 (80 %).b) Preparação de Int. 30

[00699] Ácido 1-(1-piperazinil)-ciclopropanocarboxílico, éster de me- tila.HCl (3,521 g; 15,955 mmol) foi adicionado a uma mistura de Int. 29 (4,2 g; 15,955 mmol) e K2CO3 (8,832 g; 64 mmol) em DMF (50 mL) e a mistura reacional foi agitada à r.t. durante 4 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com sal-moura, seca, filtrada e evaporada in vacuo. O bruto foi dissolvido em DCM e 10 mL de HCl/dioxano (4 M) foram adicionados. O precipitado foi filtrado e foi depois dissolvido em H2O e ajustado até pH > 7. A camada de água foi extraída com EtOAc e evaporada. O resíduo foi separado por Coluna de HPLC: Chiralpak OJ-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 μm, Fase móvel: metanol (etanolamina a 0,05 %) em CO2 de 5 % a 40 %, Caudal: 2,35 mL/min. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 150 mg de int. 30 (40 %).c) Preparação de Int. 31

[00700] A mistura de int. 30 (2,8 g; 7,969 mmol), Fe (4,768 g; 85,38 mmol), NH4Cl (4,567 g; 85,38 mmol) em MeOH/H2O/THF 1/1/2 (60 mL) foi submetida ao refluxo durante 30 min. O solvente orgânico foi remo-vido in vacuo. O resíduo foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi coletada e evaporada in vacuo para dar 2,473 g de int. 31 que foi usado como tal para o seguinte etapa de reação.EXEMPLO A2-E a) Preparação de Int. 32

[00701] 2,2-Dimetilpiperazina (2,3 g; 20 mmol) e K2CO3 (5,5 g; 40 mmol) foram dissolvidos em ACN (50 mL) a 25 °C. Brometo de 3- nitrobenzila (4,3 g; 20 mmol) foi adicionado gota a gota a 25 °C e a re-ação foi agitada durante outras 16 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado por coluna de cromato- grafia (DCM/MeOH 5/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar um sólido amarelo. Rendimento: 2 g de Int. 32 (40 %). b) Preparação de Int. 33

[00702] O Int. 32 (2 g; 8 mmol) e K2CO3 (2,5 g; 18 mmol) foram agitados em ACN (30 mL) a 25 °C. Ácido 2-bromo-acético, éster de 1,1- dimetiletila (1,9 g; 9 mmol) foi adicionado gota a gota a 25 °C e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado por coluna de cromatografia (PE/EtOAc 5/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar um sólido amarelo. Rendimento: Int. 33 (1,6 g; 63 %).c) Preparação de Int. 34

[00703] Sob atmosfera de gás de H2, Pt/C (0,2 g) foi adicionado ao Int. 33 (1,6 g; 4,4 mmol) dissolvido em MeOH (20 mL) e a mistura foi hidrogenada a 20 °C durante 12 h. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para dar um óleo. Rendimento: Int. 34 (1,5 g; 81,7 %).

[00704] O Intermediário 73 foi preparado por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 32, Int. 33, Int. 34 e Int. 35, começando a partir de 4,7-diazaespiro[2.5]octano, cloridrato (1:2) e brometo de 3-nitrobenzila:

EXEMPLO A2-F a) Preparação de Int. 35

[00705] A mistura de 2,2-dimetil-piperazina (2 g; 17,5 mmol), ácido 2-bromo-acético, éster de 1,1-dimetiletila (3,4 g; 17,5 mmol) e Na2CO3 (3,7 g; 35 mmol) em ACN (30 mL) foi agitada à r.t. durante a noite. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado para dar produto em bruto. Rendimento: 4,0 g de Int. 35 (100 %). b) Preparação de Int. 36

[00706] A mistura de Int. 35 (4 g; 17,5 mmol), brometo de 3- nitrobenzila (3,8 g; 17,5 mmol) e Na2CO3 (3,7 g; 35 mmol) em ACN (30 mL) foi agitada à r.t. durante a noite. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado para dar produto em bruto. Rendimento: 4,5 g de inter-mediário 36 (70,3 %).c) Preparação de Int. 37

[00707] O Int. 36 (4,4 g; 12 mmol) em EtOH (100 mL) foi hidrogena- do sob atmosfera de gás de H2 (20 Psi) com Pt/C (0,5 g) como catalisador à r.t. Após consumo de 3 eq. de H2, o catalisador foi separado por filtração e o filtrado evaporado para dar o produto desejado. Rendimento: 4 g de Int. 37 (100 %).

[00708] O Intermediário 74 foi preparado por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 35, Int. 36 e Int. 37, começando a partir de 4,7-diazaespiro[2.5]octano, cloridrato (1:2) e ácido 2-bromo-acético, éster de 1,1-dimetiletila:

EXEMPLO A2-G a) Preparação de Int. 40

[00709] O protocolo de síntese foi conduzido duas vezes nas mesmas quantidades de 1-(3-nitrobenzil)piperazina (20 g; 84,74 mmol).

[00710] NaH (60 % em óleo mineral) (8,7 g; 216,94 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 1-(3- Nitrobenzil)piperazina (40 g; 180,784 mmol) em DMF (190 mL) à r.t.. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. Bromoacetato de terc-butila (26,5 mL; 180,784 mmol) foi adicionado gota a gota a 5 °C. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. Água e EtOAc foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada até à secura. O sólido foi purificado por LC preparativa (SiOH Irregular 20-45 μm 1000 g DAVISIL). Fase móvel (Heptano a 60 %, MeOH a 3 %, EtOAc a 37 %). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado.

[00711] Rendimento total: 44,5 g de Int. 40 (73 %). b) Preparação de Int. 41

[00712] O protocolo de síntese foi conduzido duas vezes nas mesmas quantidades de Int. 40 (9 g; 26.833 mmol).

[00713] Uma mistura de Int. 40 (18 g; 53,667 mmol) em MeOH (650 mL) foi hidrogenada sob atmosfera de gás H2 à r.t. na presença de níquel Raney (19 g; 322,819 mmol) como um catalisador. O catalisador foi separado por filtração em uma almofada de Celite® e o filtrado foi evaporado. Rendimento total 15,3 g de Int. 41 (93 %). EXEMPLO A2-H a) Preparação de Int. 62

[00714] Uma mistura de ácido 1-piperazinacarboxílico, éster de 1,1- dimetiletila, acetato (1:1) (9,5 g; 50,8 mmol), ácido 2-bromo-3-metoxi- propanoico, éster de metila (10,0 g; 50,8 mmol) e K2CO3 (10,5 g; 76,2 mmol) em ACN (150 mL) foi agitada durante a noite à r.t.. Depois, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica- gel (eluente: DCM/EtOAc 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para originar 13,9 g de Int. 62 (51 %).b) Preparação de Int. 63

[00715] Uma solução de Int. 62 (2,6 g; 8,6 mmol) em HCl/dioxano (15 mL) foi agitada durante 16 horas à r.t. A mistura reacional foi con-centrada sob vácuo. Foram obtidos 2 g de Int. 63 em bruto que foi usado como tal na seguinte etapa de reação.c) Preparação de Int. 64

[00716] Uma solução de Int. 63 (2 g) em ACN (15 mL) foi agitada à r.t.. Depois, K2CO3 (4,6 g; 33,6 mmol) foi adicionado. Após 10 minutos, cloreto de 3-nitrobenzila (2 g; 9,26 mmol) foi adicionado. A mistura re- acional foi agitada durante 20 h. Depois, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi absorvido em água e extraído com EtOAc. A ca-mada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (PE/EtOAc 3/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,2 g de Int. 64.d) Preparação de Int. 65

[00717] Uma mistura de Int. 64 (2,2 g; 6,5 mmol) com Pt/C (0,2 g) como um catalisador em MeOH (15 mL) foi hidrogenada à r.t. durante 20 h sob fluxo de gás de H2. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi usado como tal na seguinte etapa de reação. Rendimento: 2 g de Int. 65 (100 %).

[00718] O Intermediário 66 foi preparado por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 62, Int. 63, Int. 64 e Int. 65, começando a partir de ácido 2-bromo-3-hidroxi-propanoico, éster de metila e ácido piperazinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila, acetato (1:1):

EXEMPLO A2-I a) Preparação de Int. 67

[00719] A mistura de ácido (3R)-3-(hidroximetil)-1-piperazinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila (2,41 g; 11,15 mmol), brometo de 3-nitrobenzila (2,53 g; 11,7 mmol) e K2CO3 (1,34 g; 29 mmol) em ACN (50 mL) foi agitada à r.t. durante 12 h. O precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado in vacuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE/EtOAc 4/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendi-mento: 3,1 g de Int. 67 (rendimento de 88 %).b) Preparação de Int. 68

[00720] A mistura de Int. 67 (3,1 g; 8,83 mmol) em HCl (4 M em dioxano) (30 mL) foi agitada à r.t. durante 3 h. O solvente foi removido in vacuo para dar 4 g de Int. 68 em bruto que foi usado como tal na seguinte etapa de reação.c) Preparação de Int. 69

[00721] A mistura de Int. 68 (4 g), ácido 2-bromo-acético, éster de 1,1-dimetiletila (1,8 g; 9,3 mmol) e K2CO3 (3,6 g; 25,5 mmol) em ACN (60 mL) foi agitada à r.t. durante 12 h. O precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado in vacuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE/EtOAc 4/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,8 g de Int. 69 (rendimento de 88 % durante os dois etapas). d) Preparação de Int. 70

[00722] Uma mistura de Int. 69 (2,8 g; 7,66 mmol) em MeOH (20 mL) foi hidrogenada à r.t. sob pressão atmosférica de gás de H2 com Pt/C (0,1 g) como um catalisador. Após captação de H2 (3 eq.), o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. Rendimento: 2,4 g de Int. 70 (93 %).

[00723] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 67, Int. 68, Int. 69 e Int. 70:

EXEMPLO A2-J a) Preparação de Int. 75

[00724] A mistura de ácido (3S)-3-(hidroximetil)-1-piperazinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila (3,5 g; 16,183 mmol), brometo de 3-nitrobenzila (5,243 g; 24,27 mmol), K2CO3 (6,71 g; 48,55 mmol) e ACN (50 mL) foi agitada à r.t. durante 12 h. O sólido foi sepa-rado por filtração. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna curta em sílica-gel (PE/EtOAc 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 2,5 g de Int. 75 (88 %). b) Preparação de Int. 76

[00725] Iodeto de tetrabutilamônio (0,665 g; 1,8 mmol) foi adicionado à mistura de Int. 75 (5 g; 14,229 mmol) em NaOH (80 mL; 640 mmol) e tolueno (8 mL) à r.t. Depois, acrilonitrila (20,4 g; 384,5 mmol) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada à r.t. durante 0,5 hora, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca e evaporada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em co-luna curta em sílica-gel (PE/EtOAc 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 5,7 g de Int. 76 (95 %).c) Preparação de Int. 77

[00726] Uma mistura de Int. 76 (5 g; 11,75 mmol), TFA (9 mL) e DCM (27 mL) foi agitada à r.t. durante 2 h. O solvente foi removido para se obterem 5,17 g de Int. 77.d) Preparação de Int. 78

[00727] A mistura de Int. 77 (5,172 g), ácido 2-bromo-acético, éster de 1,1-dimetiletila (3,511 g; 18 mmol), K2CO3 (8,28 g; 60 mmol) e ACN (100 mL) foi agitada à r.t. durante 12 h. O sólido foi separado por filtração. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna curta em sílica-gel (PE/EtOAc 4/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 3,5 g de Int. 78.e) Preparação de Int. 79

[00728] O Int. 78 (3,5 g; 7,95 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL), MeOH (25 mL) e água (25 mL). Ferro (4,4 g; 79 mmol) e NH4Cl (4,23 mmol; 79 mmol) foram adicionados. A mistura foi submetida ao refluxo durante 2 h. A mistura foi filtrada. Salmoura e DCM foram adicionados ao filtrado. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. Rendimento: 3 g de Int. 79 (92 %). EXEMPLO A3 a) Preparação de Int. 38

[00729] O Int. 8 (727,693 mg; 2 mmol) e Int. 16 (905,55 mg; 2,8 mmol) foram dissolvidos em dioxano (6 mL). Pd2(dba)3 (183,147 mg; 0,2 mmol), S-phos (82,1 mg; 0,2 mmol) e Cs2CO3 (1303,277 mg; 4 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 160 °C durante 55 min. A mistura reacional foi vertida em dioxano (100 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente. Rendimento: 740 mg de Int. 38 (56,9 %).b) Preparação de Int. 39

[00730] Uma solução de Int. 38 (740 mg; 1,137 mmol) em TFA (9,326 g; 81,789 mmol) e DCM (18,652 mL) foi agitada à r.t. durante 48 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi usado como tal na seguinte etapa. Rendimento 1,211 g de Int. 39.

[00731] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso em primeiro lugar de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 38, seguido por um protocolo de reação análogo como usado para Int. 39.

EXEMPLO A4-A a) Preparação de Int. 57

[00732] 2-Clorometil-4-nitropiridina (2,75 g; 15,936 mmol) foi adicionada à mistura de ácido 1-piperazina-acético, éster de 1,1-dimetiletila (3,2 g; 15,978 mmol) e K2CO3 (4,4 g; 31,837 mmol) em ACN (50 mL). A mistura resultante foi agitada à r.t. durante 16 h. O precipitado foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE/EtOAc 3/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 4 g de Int. 57 (74 %).b) Preparação de Int. 58

[00733] O Int. 57 (4 g; 11,778 mmol) foi dissolvido em THF (60 mL), MeOH (30 mL) e água (15 mL).

[00734] Ferro (6,577 g; 117,78 mmol) e NH4Cl (6,3 g; 117,78 mmol) foram adicionados. A mistura foi submetida ao refluxo durante 1 h.EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado. Água foi adicionada e a mistura foi basificada com solução aquosa de NaHCO3 a 10 % até pH > 7. A mistura foi extraída com DCM e MeOH (DCM/MeOH 5/1).

[00735] A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada para dar 3 g de Int. 58 (76 %).

[00736] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso em primeiro lugar de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 57, seguido por um protocolo de reação análogo como usado para Int. 58.

EXEMPLO A5A a) Preparação de Int. 92

[00737] A uma solução de ácido (3R)-3-metil-1- piperazinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila (10 g; 49,93 mmol), brometo de 3- nitrobenzila (10,79 g; 49,93 mmol) em ACN (200 mL) foi adicionado K2CO3 (13,8 g; 99,86 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 18 g de Int. 92 (100 %). b) Preparação de Int. 93

[00738] O Int. 92 (18 g; 53,67 mmol) foi dissolvido em DCM (150 mL). HCl em dioxano (60 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante a noite, e o solvente foi evaporado. O resíduo em bruto (15 g) (contendo Int. 93) foi usado como tal na seguinte etapa de reação. c) Preparação de Int. 94

[00739] A uma solução de Int. 93 (15 g) e ácido 2-bromo-acético, éster de 1,1-dimetiletila (11,31 g; 57,96 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionada DIPEA (21,4 g; 165,6 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (PE/EtOAc 2/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 14 g de Int. 94.d) Preparação de Int. 95

[00740] Uma mistura de Int. 94 (14 g; 40,07 mmol) com Pt/C (0,9 g) como um catalisador em MeOH (140 mL) foi hidrogenada sob uma pressão de 40 psi de gás de H2 durante 5 h. O catalisador foi separado por filtração em uma almofada de Celite® que foi lavada várias vezes com MeOH. Os filtrados combinados foram evaporados até à secura. Rendimento: 12 g de Int. 95 (94 %).

[00741] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 92, Int. 93, Int. 94 e Int. 95.

EXEMPLO A5B a) Preparação de Int. 97

[00742] Éster de terc-butila do ácido piperazina-1-acético (25,67 g, 128 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromometil-4- fluoronitrobenzeno (Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37 (9), 1362-70) (30 g, 128 mmol) e K2CO3 (35,3 g, 256 mmol) em ACN (400 mL). A mistura foi agitada à r.t. durante 2 h e foi depois filtrada. O filtrado foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (PE/EtOAc 8/1 a EtOAc puro). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 28 g de Int. 97 (rendimento de 62 %).b) Preparação de Int. 98

[00743] O Int. 97 (28 g, 79,2 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (40 mL), H2O (40 mL) e MeOH (80 mL). Fe (44,2 g, 792 mmol) e NH4Cl (42,3 g, 792 mmol) foram adicionados. A mistura foi submetida ao refluxo durante 2 h. Após resfriamento, a mistura foi filtrada. Salmoura e DCM foram adicionados ao filtrado. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4e evaporada até a secura. Rendimento: 24,3 g de Int. 98 (95 %). EXEMPLO A5C a) Preparação de Int. 99

(2S,(65) ,6-dimetil-piperazina (1,142 g; 10 mmol) foi agitada em THF (q.s.).

[00744] Em primeiro lugar, DIPEA (5,17 mL; 30 mmol) e depois bromoacetato de terc-butila (1,624 mL; 11 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante a noite à r.t.. A mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 2 h. A mistura reacional foi evaporada, dissolvida em DCM e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3, seca MgSO4 e evaporada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (eluente: gradiente DCM 100 % a 90 % / MeOH-NH3 0 % a 10 %). As frações puras foram coletadas e evaporadas. Rendimento: 0,56 g de Int. 99 (24,5 %).b) Preparação de Int. 100

[00745] Uma mistura de Int. 99 (0,56 g; 0,00245 mol), brometo de 3- nitrobenzila (0,583 g; 2,698 mmol) e DIPEA (1,268 mL; 7,358 mmol) em DMF (23,738 mL) foi agitada a 75 °C durante 18 h. A mistura rea- cional foi evaporada. Uma solução de NaHCO3 em água foi adicionada ao resíduo. O produto foi extraído duas vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna em sílica-gel (eluente: gradiente DCM 100 % a 90 % / MeOH-NH3 0 % a 10 %). A fração pura foi coletada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em heptanos e filtrado. O filtrado foi evaporado. Rendimento: 0,59 g de Int. 100 (66 %). c) Preparação de Int. 101

[00746] O Int. 100 (0,59 g; 1,266 mmol) com Pt/C 5 % (0,2 g) como um catalisador foi hidrogenado à r.t. em THF (25,762 mL) sob atmosfera de hidrogênio até 3 eq. de hidrogênio terem sido absorvidos. O catalisador foi removido por filtração sobre Dicalite®. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: gradiente DCM 100 % a 90 % / MeOH-NH3 0 % a 10 %). As frações puras foram coletadas e evaporadas. Rendimento: 0,4 g de Int. 101 (94,7 %).

[00747] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 100 e Int. 101 (para Int. 102), e Int. 99, Int. 100 e Int. 101 (para Int. 103).

EXEMPLO A5D a) Preparação de Int. 104

[00748] A uma mistura de ácido (2R,5S)-2,5-dimetil-1-piperazinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila (1 g; 3,99 mmol) em DMF (30,877 mL) foi adicionada DIPEA (2,749 mL; 15,951 mmol) e a mistura foi agitada durante 5 min. Brometo de 3-nitrobenzila (0,948 g; 4,387 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 75 °C durante 18 h. A mistura reacional foi evaporada, dissolvida em DCM e uma solução de NaHCO3 em água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e evaporada.

[00749] O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: gradiente DCM 100 % a 90 % / MeOH-NH3 0 % a 10 %). As frações puras foram coletadas e evaporadas. Rendimento: 1,22 g de Int. 104 (87,5 %).b) Preparação de Int. 105

[00750] O Int. 104 (1,22 g; 0,00349 mol) foi dissolvido em iPrOH (80 mL). HCl (6 M em iPrOH) (8,728 mL) foi adicionado. A mistura reacio- nal foi agitada durante 1,5 h à temperatura de refluxo e foi evaporada. Rendimento: 0,87 g de Int. 105.c) Preparação de Int. 106

[00751] O Int. 105 (0,75 g) foi suspenso em ACN (47,136 mL). DIPEA (1,037 mL; 0,00602 mol) foi adicionada, e bromoacetato de terc- butila (0,645 g; 0,00331 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura rea- cional foi agitada durante 5 h à r.t. e foi depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM e uma solução de NaHCO3 em água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca MgSO4 e evaporada. Rendimento: 1,22 g de Int. 106.d) Preparação de Int. 107

[00752] O Int. 106 (1,22 g; 2,618 mmol) com Pt/C 5 % (0,2 g) como um catalisador foi hidrogenado à r.t. em THF (53,27 mL) sob atmosfera de hidrogênio até 3 eq. de hidrogênio terem sido absorvidos. O catalisador foi removido por filtração sobre Dicalite®. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: gradiente DCM 100 % a 85 % / MeOH-NH3 0 % a 15 %). As frações puras foram coletadas e evaporadas. Rendimento: 0,88 g de Int. 107 (100 %). EXEMPLO A5E a) Preparação de Int. 108

[00753] Ácido (3S)-3-metil-1-piperazinacarboxílico, éster de 1,1- dimetiletila (17,13 g; 85,6 mmol) foi dissolvido em ACN (150 mL). Bro-meto de 3-nitrobenzila (15,57 g; 77 mmol) e K2CO3 (13,6 g; 171,3 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à r.t. durante a noite. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado. Rendimento: 28,2 g de Int. 108.b) Preparação de Int. 109

[00754] O Int. 108 (28,2 g; 84 mmol) foi dissolvido em HCl/EtOAc (200 mL). A mistura foi agitada à r.t. durante 1 h. O precipitado foi filtrado e seco in vacuo. Rendimento: 11 g de Int. 109.c) Preparação de Int. 110

[00755] O Int. 109 (0,73 g) foi dissolvido em DCM (20 mL). Bromoa- cetato de terc-butila (1,17 g; 3,7 mmol) e Et3N (1,2 g; 9,3 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à r.t. durante 3 h. A mistura foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 2,4 g de Int. 110 em bruto que foi usado como tal na seguinte etapa de reação.d) Preparação de Int. 111

[00756] O Int. 110 (2,4 g) foi dissolvido em MeOH (10 mL). Pt/C (0,2 g) foi adicionada. A mistura foi hidrogenada a 40 °C sob atmosfera de gás de hidrogênio (40 psi). O catalisador foi filtrado. O filtrado foi con-centrado. Rendimento: 0,2 g de Int. 111. EXEMPLO A6 a) Preparação de Int. 87

[00757] A mistura de 3,6-dicloro piridazina (3,0 g; 20 mmol) e éster de terc-butila do ácido N-(3-aminopropil)carbâmico (7,0 g; 40 mmol) em MeOH (30 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi evaporada em vácuo para dar o intermediário em bruto. Este inter-mediário em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 10/1). As frações desejadas foram co-letadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,5 g de Int. 87 (79 %). b) Preparação de Int. 88

[00758] Uma mistura de Int. 87 (2,55 g; 8,89 mmol), ácido 2- fluoropiridina-4-borônico (1,87 g; 13,3 mmol), Pd(PPh3)4 (0,2 g; 0,18 mmol) e Na2CO3 a 2 M (18 mL; 36 mmol) em dioxano (60 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 12 h. Depois, 100 mL de H2O foram adicionados e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (PE/EtOAc 5/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado.Rendimento: 2 g de Int. 88 (65 %).

[00759] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso em primeiro lugar de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 87, seguido por um protocolo de reação análogo como usado para Int. 88.

Exemplo A7 a) Preparação de Int. 90

[00760] Uma mistura de Int. 8 (1,41 g; 3,604 mmol) e Int. 41 (1,79 g; 5,406 mmol) em n-butanol (11 mL) e HCl (6 M em iPrOH) (6,007 mL) foi agitada e aquecida a 140 °C durante 3 h usando irradiação de micro-ondas. Os solventes foram evaporados. Rendimento: 3,17 g de Int. 90 que foi usado como tal na seguinte etapa de reação.

[00761] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 90.

EXEMPLO A8A a) Preparação de Int. 120

[00762] Uma solução de ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (31,6 g; 200 mmol), 2-cloro-4-bromopiridina (40,4 g; 209 mmol) e Na2CO3 (42,4 g) em dioxano (1000 mL) foi desgaseificada com N2 durante 30 min. Pd(PPh3)4 foi adicionado e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura foi filtrada sobre Celite® e vertida em água. O precipitado foi filtrado e lavado com éter de metila e terc-butila. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE / EtOAc 2/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 12 g de Int. 120 (26,7 %). b) Preparação de Int. 121

[00763] A uma solução de ácido [2-(2S)-2-pirrolidiniletil]-carbâmico, éster de 1,1-dimetiletila (1,90 g; 8,85 mmol) em ACN (80 mL) foram adicionados Int. 120 (2 g; 8,85 mmol) e DIPEA (10 mL) à r.t.. A mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (PE/EtOAc 4/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,40 g de Int. 121 (39 %).

[00764] O Int. 121b

foi preparado de acordo com um protocolo de reação análogo, mas foi usado ácido [2-(2R)-2- pirrolidiniletil]-carbâmico, éster de 1,1-dimetiletila como material de partida. EXEMPLO A8B a-1) Preparação de Int. 122

[00765] A mistura de Int. 120 (3 g; 13,271 mmol), KF (2,503 g; 43,084 mmol) e 18-coroa-6 (350,747 mg; 1,327 mmol) em ACN (40 mL) foi agitada a 40 °C durante a noite sob atmosfera de N2. A mistura foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna sobre sílica-gel (eluente: PE/EtOAc 4/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar o produto. Rendimento: 2,8 g de Int. 122 (90 %).a-2) Preparação de Int. 123

[00766] Uma mistura de (2S)-1-(fenilmetil)-2-azetidinametanol (1,77 g; 10 mmol), cloreto de mesila (1374,612 mg; 12 mmol) e Et3N (2,168 mL; 15 mmol) em DCM (60 mL) foi agitada à r.t. durante 10 h. A solução foi lavada com NaHCO3 aq., água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar 2,55 g de Int. 123 como um óleo pegajoso.b) Preparação de Int. 124

[00767] Uma mistura de Int. 123 (2553,33 mg; 10 mmol), NaCN (1470,3 g; 30 mmol) e KI (0,1 mg) em DMSO (10 mL) foi aquecida até 50 °C durante 10 h. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e eva-porada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: EtOAc/PE 4/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido para dar um sólido pegajoso. Rendimento: 700 mg de Int. 124 (37,6 %). c) Preparação de Int. 125

[00768] A uma solução de Int. 124 (800 mg; 4,3 mmol), ácido dicar- bônico, éster de C,C'-bis(1,1-dimetiletil) (1876,924 mg; 8,6 mmol) e NiCl.6H2O (868,621 mg; 4,295 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado NaBH4 (816,694 mg; 21,475 mmol) a 0 °C em porções. A agitação foi continuada durante 30 minutos, e depois o solvente foi removido e o resíduo foi vertido em água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar o produto em bruto que foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: hexano/EtOAc 10/1).

[00769] A fração desejada coletada e evaporada para dar 300 mg do produto desejado como um óleo (24 %).d) Preparação de Int. 126

[00770] Uma mistura de Int. 125 (300 mg; 1 mmol) em MeOH (20 mL) foi hidrogenada à r.t. sob pressão atmosférica de gás de H2 com Pd/C (0,3 g) como um catalisador. Após captação de H2 (1 eq.), o cata-lisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. Rendimento: 200 mg de Int. 126 (99 %).e) Preparação de Int. 127

[00771] Uma solução de Int. 126 (200,278 mg; 1 mmol), Int. 122 (209,607 mg; 1 mmol) e Et3N (151,785 mg; 1,5 mmol) em THF (5 mL) foi agitada durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: PE/EtOAc 4/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi removido para dar o produto desejado. Rendimento: 310 mg de Int. 127 (65 %). EXEMPLO A9A a) Preparação de Int. 136

[00772] Ácido (2S,4S)-4-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila (134 g; 404,195 mmol) foi dissolvido em piridina (330 mL). Cloreto de mesila (61,9 g; 540,371 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 2 h à r.t.. Depois, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 a 10 %. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para dar o produto em bruto que foi usado como tal na seguinte etapa de reação sem purificação. Rendimento: 146,0 g de Int. 136. b) Preparação de Int. 137

[00773] NaCN (73,5 g; 1499,78 mmol) foi adicionado a uma solução de Int. 136 (163 g; 397,937 mmol) em DMSO (300 mL) e a mistura re- acional foi aquecida até 60 °C durante 6 h. Após completação da reação, a mistura foi dissolvida em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O intermediário em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: PE/EtOAc 20/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 108,0 g de Int. 137.c) Preparação de Int. 138

[00774] Uma mistura de Int. 137 (40 g; 117,463 mmol) e TFA (133,935 g; 1174,63 mmol) em DCM (400 mL) foi agitada durante a noite à r.t.. A mistura foi tratada com NaHCO3 saturada, e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada em vácuo para dar o intermediário em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: PE/EtOAc 2/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 21,0 g de Int. 138 (70,6 %).

[00775] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 136, Int. 137, e Int. 138.

d) Preparação de Int. 140

[00776] A mistura de Int. 120 (11,754 g; 51,993 mmol), Int. 138 (21 g; 87,348 mmol) e DIPEA (33,599 g; 259,965 mmol) em DMF (150 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. À mistura foi adicionada água e a camada de água foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada em vácuo para dar o intermediário em bruto que foi purificado por cromato- grafia em coluna sobre sílica-gel (eluente: PE/EtOAc 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 12,0 g de Int. 140 (52,6 %).

[00777] O Int. 142

foi preparado de acordo com um protocolo de reação análogo, mas foram usados Int.120 e Int. 139 como materiais de partida. e) Preparação de Int. 141

[00778] Sob atmosfera de N2, Pd2(dba)3 (192 mg; 0,21 mmol) foi adicionada à mistura de Int. 140 (1 g; 2,093 mmol), Int. 98 (0,787 g; 2,093 mmol), X-Phos (400 mg; 0,839 mmol) e K2CO3 (580 mg; 4,197 mmol) em tBuOH (30 mL) e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. O precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por coluna (eluente: PE/EtOAc 1/4). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,05 g de Int. 141 (50,45 %; sólido).f) Preparação de Int. 143

[00779] Uma solução de Int. 141 (1,05 g; 1,336 mmol) em MeOH (30 mL) foi hidrogenada a 85 °C (pressão atmosférica) com Ni Raney (1 g) como um catalisador na presença de NH4OH (6 mL). Após consumo de H2 (2 eq.), o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado para dar 830 mg de Int. 143. g) Preparação de Int. 144

[00780] O Int. 143 (800 mg; 1,037 mmol) foi tratado com HCl a 4 N em dioxano (20 mL). A mistura foi agitada durante a noite à r.t.. A mistura foi evaporada em vácuo para dar 610 mg de Int. 144.

[00781] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 141, Int. 143, e Int. 144.

EXEMPLO A9B a) Preparação de Int. 128

[00782] A uma solução de Int. 121 (1,20 g; 2,97 mmol) em dioxano (50 mL) foram adicionados Int. 41 (1,00 g; 3,27 mmol), S-phos (0,617 g; 1,485 mmol), Pd2(dba)3 (0,135 g; 0,1485 mmol) e Cs2CO3 (1,94 g; 5,94 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 3 h. EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi coletado e foi evaporado. O produto em bruto foi purificado por croma- tografia em coluna sobre sílica-gel (PE/EtOAc razão 1/5). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,48 de Int. 128 (74 %). b) Preparação de Int. 129

[00783] Uma solução de Int. 128 (1,48 g; 2,20 mol) em CF3COOH a 20 % em DCM (30 mL) foi agitada durante 2 h. O solvente foi evaporado. Uma solução de NaHCO3 foi adicionada para ajustar o pH até 7-8. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e evaporada. Rendimento: 1,13 g de Int. 129 (99 %).

[00784] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso em primeiro lugar de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 128, seguido por um protocolo de reação análogo como usa-do para Int. 129.

EXEMPLO A10 a) Preparação de Int. 190

[00785] O Composto 55 (102,9 mg; 0,2 mmol) e DIPEA (155 mg;1,2 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados a 5 °C. Cloreto de mesila (144,5 mg; 1 mmol) foi adicionado gota a gota. A agitação foi continuada durante 1 h à r.t. Foi adicionada água. A mistura reacional foi extraída com DCM e a camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada originando Int. 190 que foi usado como tal na seguinte etapa de reação.

[00786] O Int. 191 (usado para Co. 79)

foi preparado de acordo com um protocolo de reação análogo, mas foi usado o Composto 57 como material de partida. EXEMPLO A11A a) Preparação de Int. 192a

[00787] Uma solução de 1-etil-1-metil-4-oxo-piperidínio, iodeto (1:1) (30 g) em H2O (70 mL) foi adicionada ao longo de um período de 30 min a uma mistura em refluxo de ácido 1-amino- ciclopropanocarboxílico, éster de metila, cloridrato (1:1) (11,253 g, 74,233 mmol) e K2CO3 (1,026 g, 7,423 mmol) em MeOH (200 mL) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi aquecida até à temperatura de refluxo durante 1 h. Depois, mais 1-etil-1-metil-4-oxo-piperidínio, iodeto (1:1) (12 g) em H2O (20 mL) foi adicionado ao longo de um período de 10 min à mistura em refluxo. A mistura reacional foi agitada novamente durante 1 h e foi depois lentamente resfriada até à r.t. (sendo agitada durante 2 h). A solução foi concentrada e o concentrado foi diluído com H2O. A mistura aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca e evaporada. O produto em bruto foi purificado sobre sílica-gel com cromatografia rápidarápida (eluente: PE/EtOAc 9/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,32 g de Int. 192a (29 %). b) Preparação de Int. 192

[00788] A uma solução de Int. 192a (10 g; 50,7 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado NaBH4 (2,88 g; 76,05 mmol) fração a fração à r.t.. O solvente foi evaporado e água foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, coletada, seca e evaporada. Rendimento: 10,102 g de Int. 192 (95 %).c) Preparação de Int. 193

[00789] A uma solução de Int. 192 (3,49 g; 17,5 mmol), 2- fluoro-3- hidroxinitrobenzeno (2,5 g; 15,9 mmol) e PPh3 (4,59 g; 17,5 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado DEAD (3,05 g; 17,5 mmol) a 0 °C sob at-mosfera de N2. A mistura foi depois aquecida até à r.t. e agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica (eluente: PE/EtOAc 5/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,2 g de Int. 193 (50,7 %).d) Preparação de Int. 202

[00790] O Int. 193 (2,4 g; 4,97 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (20 mL), água (10 mL) e MeOH (10 mL). Fe (2,38 g; 42,56 mmol) e NH4Cl (2,28 g; 42,56 mmol) foram adicionados. A mistura foi submetida ao refluxo durante 2 h e foi depois filtrada. Salmoura e DCM foram adicionados ao filtrado.

[00791] A camada orgânica foi coletada, seca e evaporada. O produto em bruto foi purificado sobre sílica-gel em cromatografia rápida (eluente: PE/EtOAc 3/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,38 g de Int. 202 (88,3 %).

[00792] O Int. 212

foi preparado começando a partir do Int. 197 de acordo com um protocolo de reação análogo como foi usado para Int. 202. e) Preparação de Int. 203

[00793] A uma solução de Int. 202 (1,38 g; 4,38 mmol) em tBuOH (100 mL) foram adicionados Int. 8 (1,77 mg; 4,38 mmol), K2CO3 (1,21 g; 0,439 mmol), X-phos (209,1 mg; 0,439 mmol) e Pd2(dba)3 (200,8 mg; 0,219 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. A reação foi filtrada e evaporada. O produto em bruto foi purificado sobre sílica-gel em cromatografia rápida (eluente: PE/EtOAc 1/10). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,7 g de Int. 203 (57,9 %). f) Preparação de Int. 204 sal de TFA

[00794] O Int. 203 (1,7 g; 2,54 mol) em TFA 25 % em DCM (100 mL) foi agitado à r.t. durante 2 h. O solvente foi evaporado. Rendimento. 1,737 g de Int. 204. g) Preparação de Int. 205. sal de HCl

[00795] O Int. 204 (1,637 g) em HCl a 6 N (50 mL) foi agitado a 100 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo (1,406 g) foi usado como tal na seguinte etapa de reação.

[00796] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 202, Int. 203, Int. 204 e Int. 205.

EXEMPLO A11B a) Preparação de Int. 194

[00797] 4-(3-Nitrofenóxi)-piperidina, cloridrato (1:1) (4,8 g; 18,55 mol) foi dissolvida em ACN (150 mL). Ácido 2-bromo-acético, éster de 1,1-dimetiletila (4 g; 20,5 mmol) e DIPEA (6 g; 46,51 mmol) foram adi-cionados. A mistura foi agitada à r.t. durante a noite. A mistura foi con-centrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia (eluente: PE/EtOAc 3/1). As frações desejadas foram coletadas e concentradas. Rendimento: 5,2 g de Int. 194 (83,2 %).EXEMPLO A11C a) Preparação de Int. 195

[00798] A uma solução de ácido 4-hidroxi-1-piperidinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila (3,52 g; 17,5 mmol), 2- fluoro-3- hidroxinitrobenzeno (2,5 g; 15,9 mmol) e PPh3 (4,59 g; 17,5 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado DEAD (3,049 g; 17,5 mmol) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi depois aquecida até à r.t. e agitada durante a noite. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado sobre sílica-gel em cromatografia rápida (eluente: PE/EtOAc 5/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,2 g de Int. 195 (52,8 %). b) Preparação de Int. 196

[00799] O Int. 195 (4,2 g; 8,0 mol) em HCl (50 mL) em dioxano foi agitado à r.t. durante 2 h. O solvente foi evaporado. DCM foi adicionado e o sólido foi separado por filtração, lavado com DCM e seco. Rendimento: 2,31 g de Int. 196 (110 %).c) Preparação de Int. 197

[00800] Ácido 2-bromo-acético, éster de 1,1-dimetiletila (3,284 g; 16,8 mmol) foi adicionado à mistura de Int. 196 (2,31 g; 7,93 mmol) e K2CO3 (3,49 g; 25,25 mmol) em ACN (100 mL) à r.t.. A mistura reacio- nal foi agitada durante a noite e foi depois filtrada. O filtrado foi evaporado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O produto em bruto foi purificado sobre sílica-gel por cromatografia rápida (eluente: PE/EtOAc 3/2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,8 g de Int. 197 (64,0 %).

[00801] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 195, Int. 196 e Int. 197.

EXEMPLO A12A a) Preparação de Int. 213

[00802] A uma solução de Int. 212 (1 g; 2,93 mmol) em tBuOH (60 mL) foram adicionados Int. 140 (1,26 g; 2,93 mmol), K2CO3 (0,191 g; 0,586 mmol), X-phos (140 mg; 0,293 mmol) e Pd2(dba)3 (134 mg; 0,146 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite e foi depois filtrada e evaporada. O produto em bruto foi purificado sobre sílica-gel em cromatografia rápida (eluente: PE/EtOAc 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,68 g de Int. 213 (30,7 %). b) Preparação de Int. 214

[00803] A uma solução de Int. 213 (0,68 g; 0,9 mmol) em MeOH (50 mL) foram adicionados NH4OH (5 mL) e Níquel de Raney (0,5 g) sob atmosfera de H2. A mistura foi hidrogenada a 50 °C durante a noite. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. Rendi-mento: 0,55 g de Int. 214 (76,2 %). c) Preparação de Int. 215

[00804] O Int. 214 (550 mg; 0,686 mol) em TFA 30 % em DCM (30 mL) foi agitado à r.t. durante a noite. A mistura reacional foi evaporada. Rendimento: 0,507 g de Int. 215.

[00805] O Int. 216

(sal de TFA) foi preparado começando a partir de Int. 194 por uso sucessivo de proto-colos de reação análogos como usados para Int. 212, Int. 213, Int. 214 e Int. 215. d) Preparação de Int. 215a e Int. 216a

[00806] O Int. 215a e Int. 216a foram preparados respectivamente a partir de Int. 215 e Int. 216 seguindo um protocolo de reação análogo como foi descrito para o Composto 89 (B5). EXEMPLO A12B a) Preparação de Int. 217

[00807] A uma solução de Int. 202 (1,4 g; 4,22 mmol) em dioxano (70 mL) foram adicionados Int. 140 (1,82 g; 4,22 mmol), Cs2CO3 (2,75 g; 8,446 mmol), S-phos (86,68 mg; 0,211 mmol) e Pd2(dba)3 (96,67 mg; 0,106 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi submetida ao refluxo durante 3 h. A reação foi filtrada e evaporada. O produto em bruto foi purificado sobre sílica-gel em cromatografia rápida (eluente: PE/EtOAc 3/2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,8 g de Int. 217 (59,8 %).b) Preparação de Int. 218

[00808] A uma solução de Int. 217 (1,8 g; 2,53 mmol) em MeOH (100 mL) foram adicionados NH4OH (9 mL) e Níquel de Raney (1 g) sob atmosfera de H2. A mistura foi hidrogenada a 50 °C durante a noite. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. Rendimento: 1,78 g de Int. 218 (95 %).c) Preparação de Int. 219

[00809] O Int. 218 (1,783 g; 2,4 mmol) em HCl a 6 N (70 mL) foi agi- tado a 100 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi usado como tal na seguinte etapa de reação. Rendimento: 1,556 g de Int. 219 (usado para Co. 96).

[00810] O Int. 220 (sal de HCl) (usado para Co. 97)

foi preparado começando a partir de Int. 201 por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 202, Int. 217, Int. 218 e Int. 219. EXEMPLO A13A a) Preparação de Int. 221

[00811] A uma solução de Int. 192a (3 g; 15 mmol), e 3-nitro-anilina (1,73 g; 12,55 mmol) em DCE (60 mL) foi adicionado ácido acético (1,055 g; 17,6 mmol), e a solução foi agitada durante 1 h. Depois, tria- cetoxiboroidreto de sódio (3,457 g; 16,31 mmol) foi adicionado e a mis- tura reacional foi agitada à r.t. durante a noite. Depois foi adicionada água e a mistura reacional foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em co-luna sobre sílica-gel (DCM/EtOAc 20/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,2 g de Int. 221 (54 %). EXEMPLO A13B a) Preparação de Int. 222

[00812] Ácido acético (4,32 g; 72 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-nitroanilina (5,53 g; 40 mmol), ácido 4-oxo-1- piperidinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila (9,56 g; 48 mmol) em DCM (50 mL) e a agitação foi continuada durante 30 min. Depois, tria- cetoxiboroidreto de sódio (10,17 g; 48 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 16 h. Depois foi adicionada água e a mistura foi extraída 2x com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. Este produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (eluente: PE/EtOAc 2/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 12,87 g de Int. 222 (100 %).b) Preparação de Int. 223

[00813] A uma solução de Int. 222 (8 g; 24,893 mmol) em DMF (240 mL) a 0 °C sob atmosfera de gás de N2 foi adicionado NaH 60 % (5 g), e a mistura foi agitada durante 1 h à r.t.. Depois, CH3I (19,4 g; 136,68 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite à r.t.. A mistura foi decomposta com água, e extraída com EtOAc. A fase orgâ-nica foi lavada com água, salmoura, e seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada in vacuo para dar o intermediário em bruto. Rendimento: 8,35 g de Int. 223 (100 %). c) Preparação de Int. 224. sal de HCl

[00814] Uma mistura de Int. 223 (8,35 g; 24,896 mmol) e MeOH/HCl (150 mL) em DCM (150 mL) foi agitada durante a noite à r.t.. A mistura foi evaporada in vacuo. Este intermediário em bruto foi usado diretamente para o seguinte etapa de reação. Rendimento: 7,67 g de Int. 224.d) Preparação de Int. 225

[00815] A mistura de Int. 224 (7,67 g), ácido 2-bromo-acético, éster de 1,1-dimetiletila (7,28 g; 37,33 mmol) e K2CO3 (17,19 g; 124,43 mmol) em ACN (200 mL) foi agitada durante a noite à r.t. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar o intermediário em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: PE/EtOAc 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento 7,5 g de Int. 225. EXEMPLO A13C a) Preparação de Int. 226

[00816] A uma solução de Int. 221 (0,65 g; 2,035 mmol) em DMF (30 mL) a 0 °C sob atmosfera de gás de N2 foi adicionado NaH 60 % (0,407 g; 10,175 mmol), e a mistura foi agitada durante 1 h à r.t. Depois, CH3I (1,44 g; 10,175 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite à r.t.. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, e seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada in vacuo para dar o intermediário em bruto que foi usado como tal na seguinte etapa de reação. Rendimento: 0,692 g de Int. 226 (100 %). EXEMPLO A13D a) Preparação de Int. 227

[00817] Uma mistura de 2-fluoro-3-nitroanilina (5 g; 32 mmol), Int. 192a (6,3 g; 32 mmol) e ácido acético (2,885 g; 48 mmol) em DCE (50 mL) foi agitada durante 1 h à r.t.. Triacetoxiboroidreto de sódio (10,1 g; 48 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à r.t. durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi coletada, seca e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna sobre sílica-gel (eluente: PE/EtOAc 3/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3 g de Int. 227.b) Preparação de Int. 228

[00818] À solução de Int. 227 (2,4 g; 7,11 mmol) em MeOH (30 mL) foram adicionados formaldeído (1,73 g; 21,34 mmol), cianoboroidreto de sódio (3,14 g; 50 mmol) e ácido acético (1,58 g; 26,32 mmol). A mistura foi agitada à r.t. durante a noite. A mistura reacional foi particionada entre DCM e NaCl sat. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE/EtOAc 5/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2 g de Int. 228.EXEMPLO A13E a) Preparação de Int. 229

[00819] 3-Nitro-anilina (5,0 g; 36,2 mmol) foi dissolvida em DCE (75 mL). 4-Oxopiperidina-1-acetato de terc-butila (15,4 g; 72,4 mmol) e ácido acético (4,3 g; 72,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à r.t. durante 1 h, depois acetoxiboroidreto de sódio (15,3 g; 72,4 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada à r.t. durante a noite. A mistura foi lavada com água, salmoura, seca, e concentrada para dar 3,0 g de Int. 229 (69,5 %). EXEMPLO A14A b) Preparação de Int. 230

[00820] A uma solução de Int. 221 (0,67 g; 2,098 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionada Pt/C (0,3 g) sob atmosfera de H2. A reação foi agitada durante a noite, depois filtrada e evaporada. Rendimento: 0,57 g de Int. 230 (93 %).

[00821] O Int. 226b (usado para Int. 237)

foi preparado de acordo com um protocolo de reação análogo, mas foi usado Int. 226 como material de partida.

[00822] O Int. 228b (usado para Int. 240)

foipreparado de acordo com um protocolo de reação análogo, mas foi usado Int. 228 como material de partida.c) Preparação de Int. 231

[00823] A uma solução de Int. 230 (570 mg; 1,97 mmol) em dioxano (50 mL) foram adicionados Int. 8 (788,5 mg; 2,167 mmol), Cs2CO3 (1,28 g; 3,93 mmol), S-phos (40,4 mg; 0,0985 mmol) e Pd2(dba)3 (45,099 mg; 0,0493 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi submetida ao refluxo durante 3 h. EtOAc foi adicionado, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado. O intermediário em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (PE/EtOAc 1/9). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,59 g de Int. 231 (43 %).d) Preparação de Int. 232 . sal de HCl

[00824] O Int. 231 (0,59 g; 0,861 mol) em HCl em dioxano (30 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em HCl aquoso a 6 N (50 mL) e submetido ao refluxo durante a noite. A mistura foi evaporada e o Int. 232 em bruto (0,52 g) foi usado como tal na seguinte etapa de reação.

[00825] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 230, Int. 231 e Int. 232.

EXEMPLO A14B a) Preparação de Int. 237

[00826] A uma solução de Int. 140 (0,875 g; 2,035 mmol) em dioxano (40 mL) foram adicionados Int. 226b (0,65 g; 2,035 mmol), Cs2CO3 (1,33 g; 4,07 mmol), S-phos (0,0423 g; 0,102 mmol) e Pd2(dba)3 (0,047 g; 0,051 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 3 h. A reação foi filtrada e evaporada. O intermediário em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: PE/EtOAc 3/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,6 g de Int. 237 (41 %). b) Preparação de Int. 238

[00827] A uma solução de Int. 237 (0,6 g; 0,85 mmol) em MeOH (50 mL) foram adicionados NH4OH (3 mL) e Níquel Raney (0,5 g) sob atmosfera de H2. A mistura foi hidrogenada a 50 °C durante a noite. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. Rendimento: 0,597 g de Int. 238 (100 %).c) Preparação de Int. 239

[00828] Uma solução de Int. 238 (597 mg; 0,85 mmol) em HCl a 6 N (50 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi usado diretamente para o seguinte etapa de reação. Rendimento: 0,529 g de Int. 239 (usado para Co. 104).

[00829] O Int. 240 (usado para Co. 105)

sal de HCl foi preparado por uso su- cessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 237, Int. 238 e Int. 239, começando a partir de Int. 228b. EXEMPLO A15 a) Preparação de Int. 176

[00830] A uma solução de ácido N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]-carbâmico, éster de 1,1-dimetiletila (34 g; 90,258 mmol) em dioxano (200 mL) foi adicionada 2 cloro-5- bromopirimidina (9,699 g; 50,143 mmol). PdCl2(dppf) (1,101 g; 1,504 mmol) e 20 mL de Na2CO3 aq. a 2 M foram adicionados sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 3 h. A mistura foi filtrada e evaporada. DCM foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca. A solução foi filtrada e evaporada. O resíduo foi agitado em éter de metila e terc-butila e o sólido foi separado por filtração e seco. Rendimento: 11 g de Int. 176 (60,7 %). b) Preparação de Int. 177

[00831] O Int. 176 (11 g; 30,481 mmol) em HCl em dioxano (100 mL) foi agitado à r.t. durante 2 h. O sólido foi separado por filtração, lavado com DCM e seco. Rendimento: 6,2 g de Int. 177.c) Preparação de Int. 178

[00832] Uma mistura de Int. 177 (20 g) e éster de terc-butila do ácido N-(3-aminopropil)carbâmico (20,238 g; 116,147 mmol) em ACN (200 mL) foi agitada a 80 °C durante 18 h. A reação foi extinta pela adição de água. O produto foi extraído 3 x a partir da mistura com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi separado por filtração, lavado com DIPE e seco in vacuo a 50 °C. Rendimento: 20,93 g de Int. 178. EXEMPLO A16 a) Preparação de Int. 179

[00833] Uma mistura de 1-(3-bromofenil)-ciclopropanamina, clori- drato (1:1) (2,5 g; 10,058 mmol) e N,N-bis(2-cloroetil)-p-toluenossulfonamida (3,277 g; 11,064 mmol) em DIPEA (10 mL) foi agitada a 120 °C durante 20 h. A mistura reacional foi resfriada até à r.t. e dissolvida em DCM. Esta camada orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purifi-cado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 120 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando hep- tanos, DCM e MeOH como eluentes em um gradiente começando a partir de heptanos a 50 % e DCM a 50 % indo para DCM a 100 % e terminando com MeOH a 5 % e DCM a 95 %. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados originando 2,31 g de Int. 179 (52,75 %). b) Preparação de Int. 180

[00834] Uma mistura de Int. 179 (1,9 g; 4,364 mol) e HBr a 33 % em AcOH (25 mL) foi agitada a 80 °C durante 3 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi separado por filtração, lavado 3 x com DIPE e depois seco ao ar originando 2,021 g de Int. 180.c) Preparação de Int. 181

[00835] Uma mistura de Int. 180 (1,33 g), bromoacetato de terc- butila (0,618 mL; 4,188 mmol) e Et3N (1,94 mL; 13,96 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada à r.t. durante 1 h. A reação foi extinta pela adição de água. O produto foi extraído 3 x a partir da mistura com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados originando 1,35 g de Int. 181.

[00836] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 179, Int. 180 e Int. 181.

EXEMPLO A17 a) Preparação de Int. 185

[00837] Uma mistura de Int. 181 (1,35 g; 3,415 mmol), Int. 178 (1,278 g; 3,415 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxi-bifenila (0,28 g; 0,683 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,313 g; 0,341 mmol) e carbonato de césio (4,45 g; 13,659 mmol) em dioxano (15 mL) foi purgada com gás de N2. Após 15 minutos, o frasco foi fechado e agitado e aquecido a 100 °C durante 18 h. Os solventes foram evapo-rados. DCM e água foram adicionados. O produto foi extraído 3x a partir da mistura com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado foram evapo-rados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, em um sistema de pu-rificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente começando a partir de DCM a 100 % e terminando com MeOH a 5 % e DCM a 95 %. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados originando Int. 185 (0,668 g; 26,425 %).b) Preparação de Int. 186

[00838] HCl (4 M em dioxano) (2,256 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Int. 185 (0,668 g; 0,902 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) à r.t.. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 2 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi separado por filtração, lavado com DIPE e depois dissolvido em MeOH. Os solventes foram evaporados originando Int. 186 (0,534 g).

[00839] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 185 e Int. 186.

EXEMPLO A18A a) Preparação de Int. 241

[00840] Uma solução de ácido 6-(acetilamino)-2-bromo-hexanoico (9,5 g; 37,7 mmol) e HClO4 (1,5 mL) em ácido acético, éster de 1,1- dimetiletila (400 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com uma solução sat. de NaHCO3, seca sobre Na2SO4, e evaporada in vacuo para dar 5,5 g de Int. 241 como um bruto (37,9 %). b) Preparação de Int. 242

[00841] Uma mistura de Int. 241 (5,5 g; 17,85 mmol), 1-(fenilmetil)- piperazina (3,145 g) e K2CO3 (7,4 g; 53,5 mmol) em ACN (200 mL) foi agitada durante a noite à r.t. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evapo-rado. Este intermediário em bruto foi purificado por HPLC (condição de HPLC: Coluna BASE: gemini, Caudal: 80 mL/min, Fase Móvel B: ACN, Gradiente: 24-54 % (% B) a partir de 0-9 min). A fração desejada cole-tada, evaporada e basificada com solução aquosa saturada de NaHCO3. O precipitado foi filtrado para dar 1,5 g de Int. 242 (20,8 %).c) Preparação de Int. 243

[00842] Uma mistura de Int. 242 (2,4 g; 5,947 mmol) em MeOH (100 mL) foi hidrogenada a 20 °C sob uma atmosfera de gás de H2 (50 psi) com Pd/C (1,5 g) como um catalisador. Após captação de 1 eq. de gás de H2, o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado para dar 1,74 g de Int. 243 (93,3 %) que foi usado diretamente para o seguinte etapa de reação. EXEMPLO A18B a) Preparação de Int. 244

[00843] Uma mistura de ácido (3R)-3-(hidroximetil)-1- piperazinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila (3 g; 13,87 mmol), ben- zaldeído (1,77 g; 16,65 mmol) e ácido acético (1, 3 g; 20,8 mmol) em DCE (20 mL) foi agitada durante 1 h à r.t. Acetoxiboroidreto de sódio (3,52 g; 16,65 mmol) foi adicionado. A mistura resultante agitada durante a noite, vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi coletada, seca e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna sobre sílica-gel (eluente: PE/EtOAc 3/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, originando 3 g de Int. 244 (70,6 %).b) Preparação de Int. 245

[00844] O Int. 244 (3 g; 9,8 mmol) foi adicionado a uma mistura de acrilonitrila (2,6 g; 49 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (400 mg) em NaOH aquoso a 40 % (30 mL) e tolueno (10 mL) à r.t. A mistura resul-tante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi coletada, seca e evapo-rada in vacuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (elu- ente: PE/EtOAc 3/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3 g de Int. 245 (85 %).c) Preparação de Int. 246

[00845] A mistura de Int. 245 (3 g; 8,346 mmol) em HCl/dioxano (20 mL) foi agitada à r.t. durante 4 h. O solvente foi removido in vacuo, originando 2,77 g de Int. 246 que foi usado diretamente para o seguinte etapa de reação.d) Preparação de Int. 247

[00846] Ácido 2-bromo-acético, éster de 1,1-dimetiletila (1,95 g; 10 mmol) foi adicionado à mistura de Int. 246 (2,756 g) e K2CO3 (3,44 g; 25 mmol) em ACN (50 mL). A mistura resultante foi agitada à r.t. durante a noite. O sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE/EtOAc 3/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado originando 1,8 g de Int. 247.e) Preparação de Int. 248

[00847] A uma solução de Int. 247 (1,8 g; 4,8 mmol) em DCE (100 mL) foi adicionado ácido carbonoclorídico, éster de 1-cloroetila (1,373 g; 9,6 mmol). A mistura foi submetida ao refluxo durante a noite e foi depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH e submetido ao refluxo durante 1 h. O solvente foi removido e o resíduo foi absorvido em uma solução aquosa sat. de NaHCO3 e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, filtrada e evaporada in vacuo. Foram obtidos 1,16 g de Int. 248 em bruto que foi usado diretamente para o seguinte etapa de reação. EXEMPLO A19 a) Preparação de Int. 249

[00848] Uma mistura de ácido 2-fluoro-4-borônico (15 g; 106,5 mmol), álcool de 3-aminobenzila (14,4 g; 117 mmol) e HCl em dioxano a 4 N (26,6 mL) em dioxano (100 mL) e água (20 mL) foi agitada a 100 °C durante 64 h. A mistura reacional foi resfriada e NaHCO3 (18 g) foi lentamente adicionada. Depois, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida até um volume de 50 mL. O resíduo foi tratado com H2O (300 mL) e EtOAc (200 mL). Os sólidos não se dissolvendo em H2O e EtOAc foram separados por filtração. Os sólidos foram lavados com PIDE e secos in vacuo. Rendimento: 17,9 g de Int. 249. b) Preparação de Int. 250

[00849] Uma mistura de Int. 249 (1 g; 4,097 mmol), Int. 1 (1,493 g; 4,507 mmol), PdCl2(dppf) (0,3 g; 0,41 mmol) e Na2CO3 (1,303 g; 12,292 mmol) em água (3,8 mL) e 1,4-dioxano (38 mL) foi purgada com gás de N2 durante 15 min. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 2 h e depois resfriada até à r.t. A mistura reacional foi vertida em gelo/água. A mistura foi agitada durante 20 min e depois o precipitado foi separado por filtração, lavado com água e depois seco ao ar. O precipitado foi dissolvido em uma mistura de DCM/MeOH e depois os solventes foram evaporados. Rendimento: 1,84 g de Int. 250 (99,7 %).c) Preparação de Int. 251

[00850] MnO2 (1,78 g; 20,4 mmol) foi adicionado fração a fração a uma solução de Int. 250 (0,46 g; 1 mmol) em EtOAc (40 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 1 dia. A mistura foi filtrada sobre um tampão de Dicalite®. O resíduo foi lavado 5x com EtOAc. Os solventes do filtrado foram evaporados originando 0,56 g de Int. 251.d) Preparação de Int. 252

[00851] Acetoxiboroidreto de sódio (0,794 g; 3,746 mmol) foi adicionado fração a fração a uma mistura agitada de Int. 251 (0,56 g; 1,249 mmol) e ácido 1-(1-piperazinil)-ciclopropanocarboxílico, éster de metila (0,318 g; 1,498 mmol) em DCM (5,6 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl. Foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente começando a partir de DCM a 100 % até MeOH a 5 % e DCM a 95 %. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados originando 0,29 g de Int. 252.e) Preparação de Int. 253

[00852] HCl (4 M em dioxano) (3,385 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Int. 252 (0,29 g; 0,451 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 20 h. Os solventes foram evaporados. HCl (37 % em H2O) (8 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi agitada a 80 °C durante 18 h. Os solventes foram evaporados originando 337 mg de Int. 253.

[00853] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados a partir de Int. 251 por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 252 e Int. 253.

EXEMPLO A20 a) Preparação de Int. 256

[00854] Um frasco foi carregado com 2-amino-4-bromopiridina (19,1 g; 110,5 mmol), 1-[[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]metil]-3-iodo-benzeno (38,5 g; 110,5 mmol), Cs2CO3 (126,0 g; 386,8 mmol), dioxano (545 mL) e THF (90 mL). A atmosfera de gás de N2, Xantphos (3,84 g; 6,63 mmol) e Pd(OAc)2 (1,24 g; 5,53 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 3 h. A mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 15/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 34 g de Int. 256 (78 %).b) Preparação de Int. 257

[00855] Um frasco foi carregado com Int. 256 (32,0 g; 81 mmol), ácido 2-cloropirimidina-5-borônico (15,4 g; 97 mmol), Na2CO3 (aquoso a 2 M) e dioxano (q.s.). Bis[tris(1,1-dimetiletil)fosfina]-paládio (2,1 g; 4,1 mmol) foi adicionado à mistura reacional e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi evaporada in vacuo para dar o intermediário em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 20/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 32 g de Int. 257 (92 %).c) Preparação de Int. 258 e Int. 258a

[00856] A mistura de Int. 257 (32,0 g; 75 mmol) e TBAF (29,5 g; 113 mmol) em THF (400 mL) foi agitada durante a noite. A fase orgânica foi evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC (condição de DPLC: Coluna: YMC PACK QDS-AQ 150*30 mm, 5 μm, Caudal: 50 mL/min, Fase Móvel A: Água purificada (contendo TFA a 0,075 %), Fase Móvel B: ACN, Gradiente: 24-54 % (% B) a partir de 0-9 min. Duas frações de produto diferentes foram coletadas, evaporadas in vacuo e tornadas alcalinas com uma solução saturada de NaHCO3 (aquosa). As misturas foram filtradas e evaporadas. Rendimento: 9,5 g de Int. 258a (41 %) e 2,7 g de Int. 258 (12 %).d) Preparação de Int. 259

[00857] A mistura de Int. 258 (1,5 g; 5,06 mmol), ácido (2S)-2- amino-4-[[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-amino]-butanoico, éster de metila, cloridrato (1:1) (1,35 g; 5,06 mmol) e DIPEA (5 mL) em NMP (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura resultante foi vertida em água em extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (eluente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,9 g de Int. 259 (74 %).e) Preparação de Int. 260

[00858] A mistura de Int. 259 (1,9 g; 3,74 mmol) e MnO2 (3,25 g; 37,4 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada à r.t. durante a noite. O MnO2 foi separado por filtração sobre Celite®. O filtrado foi evaporado in va-cuo, originando 1,6 g de Int. 260 (84,4 %).f) Preparação de Int. 261

[00859] Uma mistura de ácido 1-piperazinaacético, éster de 1,1- dimetiletila (0,76 g; 3,79 mmol), Int. 260 (1,6 g; 3,16 mmol) e CH3COOH (0,28 g; 4,74 mmol) em DCE foi agitada durante 1 h à r.t. NaBH(OAc)3 (0,80 g; 3,79 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. e salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada in vacuo. O resíduo foi pu-rificado por cromatografia em coluna (eluente: EtOAc a 100 %). As fra-ções desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,3 g de Int. (59 %).

[00860] O Int. 262

foi preparado por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usado para Int. 259, Int. 260 e Int. 261, começando a partir de Int. 258 e ácido (2R)-2-amino-4-[[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]amino]-butanoico, éster de metila, cloridrato (1:1). EXEMPLO A21 a) Preparação de Int. 263

[00861] Uma mistura de Int. 261 (1,3 g; 1,88 mol) e TFA (4 mL) em DCM (12 mL) foi agitada à r.t. durante a noite. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi usado diretamente na seguinte etapa de rea- ção. Rendimento: 1,5 g de Int. 263.

[00862] O Int. 264 (usado para Co. 118)

foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 263 começando a partir de Int. 262.EXEMPLO A22 a) Preparação de Int. 265

[00863] O Int. 258a (1 g; 3,2 mmol) e EtOAc (100 mL) foram agitados à r.t. MnO2 (5 g) foi adicionado fração a fração. A agitação foi continuada durante 16 h. O catalisador foi separado por filtração a quente (repetida 3x). Os filtrados combinados foram evaporados até à secura originando 790 mg de Int. 265 que foi usado como tal na seguinte etapa de reação. b) Preparação de Int. 266

[00864] Ácido 1-piperazinaacético, éster de 1,1-dimetiletila, ácido clorídrico (1/2) (0,865 mg; 3,17 mmol) foi suspenso em DCM (50 mL), acetato de sódio (0,487 g; 5,94 mmol) e ácido acético (5 mL). O Int. 265 (0,82 g) foi adicionado e agitado durante 10 min. NaBH(OAc)3 (1,395 g; 6,60 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1,5 h e depois NaBH(OAc)3 adicional (1,5 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 4 h e foi depois vertida em uma solução sat. de NaHCO3 (aquosa). Esta mistura foi extraída com DCM/iPrOH. A camada orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (gradiente de eluentes DCM 100 % a 85 % / MeOH-NH3 0 % a 15 %). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas originando 0,25 g de Int. 266.c) Preparação de Int. 267

[00865] β-Amino-ciclopropanobutanonitrila (0,224 g; 1,394 mmol) foi suspensa em ACN (10 mL). Foi adicionada DIPEA (0,32 mL). A mistura reacional foi agitada durante 5 min. Int. 266 (0,23 g; 0,456 mmol) em ACN (10 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida 80 h a 130 °C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaHCO3 (aquosa), e água e foi depois seca e evaporada, originando 0,17 g de Int. 267 (62,8 %).d) Preparação de Int. 268

[00866] Níquel Raney (24 mg) foi suspenso em NH3 a 7 N em MeOH (50 mL) sob atmosfera de N2. O Int. 267 (0,25 g; 0,412 mmol) dissolvido em MeOH (20 mL) foi adicionado à r.t. A mistura reacional foi hidrogenada sob uma pressão atmosférica de gás de H2. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (gradiente de elu- entes DCM 100 % a 85 % / MeOH-NH3 0 % a 15 %). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas originando 0,15 g de Int. 268 (62 %).e) Preparação de Int. 269

[00867] O Int. 268 (0,15 g; 0,256 mmol) foi dissolvido em dioxano (30 mL) e HCl (4 M em dioxano; 1 mL). A mistura reacional foi aqueci- da durante 18 h a 100 °C. A mistura reacional foi evaporada e seca in vacuo durante a noite. O composto em bruto assim obtido foi usado como tal na seguinte etapa de reação.EXEMPLO A23 a) Preparação de Int. 270

[00868] Uma mistura de Int. 120 (1,4 g; 6,23 mmol) e 2-amino- etanossulfonamida, cloridrato (1/1) (1 g; 6,23 mmol) em Et3N (1,82 mL; 13,1 mmol) e ACN (50 mL) foi agitada a 60 °C durante 48 h. A mistura reacional foi resfriada até à r.t. O precipitado que foi formado foi sepa-rado por filtração, lavado com ACN e seco in vacuo a 45 °C originando 1,47 g de Int. 270 (72,2 %).b) Preparação de Int. 271

[00869] Uma mistura de Int. 270 (0,47 g; 1,44 mmol) e Int. 41 (0,66 g; 2,16 mmol) em n-butanol (4,5 mL) e HCl (6 M em iPrOH) (3 mL) foi agitada e aquecida a 140 °C durante 3 h usando irradiação de micro-ondas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente, originando 0,20 g de Int. 271 (26,4 %).EXEMPLO A24 a) Preparação de Int. 272

[00870] 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (0,75 g; 1,022 mmol) foi adicionado a Int. 249 (8 g; 32,779 mmol) e 5-bromopirimidina-2-carbonitrila (7,237 g; 39,335 mmol) em dioxano (160 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 30 min. Uma solução de Na2CO3 em H2O (24,584 mL; 49,169 mmol) foi adicionada à mistura reacional a 80 °C. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura reacional foi vertida em gelo/água. A camada de água foi agitada à r.t. durante 1 h. O precipitado foi separado por filtração e seco sob vácuo originando 9,2 g de Int. 272 (92,53 %).b) Preparação de Int. 273

[00871] Uma suspensão de Int. 272 (4,3 g; 14,176 mmol) e Pd 5 % em peso em carbono ativo, úmido, tipo Degussa (430,0 mg; 4,041 mmol) em EtOAc/ácido acético (1/1) (150 mL) foi hidrogenada à r.t. sob pressão atmosférica de H2 durante 16 h. O catalisador foi separado por filtração e foi lavado com MeOH (250 mL). O filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo foi dissolvido em água (200 mL). A camada de água foi basificada com uma solução saturada de NaHCO3 (aquosa). A camada de água foi filtrada através de Dicalite®. O filtrado foi agitado à r.t. durante 16 h. O precipitado foi separado por filtração e seco originando Int. 273 (2,2 g; 50,5 %).c) Preparação de Int. 274

[00872] O Int. 273 (2,2 g; 7,158 mmol) e N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butila (11,394 mL; 7,158 mmol) foram agitados em DMA (50 mL) à r.t. durante 30 min. A mistura reacional foi adicionada gota a gota ao longo de 30 min a uma solução de NaBH(OAc)3 (4,551 g; 21,474 mmol) em ácido acético à r.t. A mistura reacional foi agitada 1 h à r.t. e foi depois vertida em gelo/água. A camada de água foi vertida à r.t. durante 1 h. A camada de água foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em DIPE (250 mL). O precipitado foi separado por filtração. O precipitado foi dissolvido em MeOH (150 mL). A camada de MeOH foi filtrada através de Dicalite®. O filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 600 mg de Int. 274 (18,6 %).d) Preparação de Int. 275

[00873] Dicarbonato de di-terc-butila (871,952 mg; 3,995 mmol) foi adicionado a Int. 274 (600 mg; 1,332 mmol) e Et3N (1,111 mL; 7,99 mmol) em DCM (13,833 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 1 h e foi depois concentrada. O resíduo foi agitado em DIPE (30 mL). A camada de DIPE foi decantada. O resíduo foi seco sob vácuo a 50 °C. Rendimento: 650 mg de Int. 275 (88,6 %).e) Preparação de Int. 276

[00874] Cloreto de metanossulfonila (0,274 mL; 3,541 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Int. 275 (650 mg; 1,18 mmol) e Et3N (0,656 mL; 4,722 mmol) em DCM (15 mL) a 0 °C. A mistura re- acional foi agitada durante 30 min a 0 °C originando uma mistura rea- cional contendo Int. 276 que foi usado como tal na seguinte etapa de reação.f) Preparação de Int. 277

[00875] Ácido 1-piperazina-acético, éster de 1,1-dimetiletila (1,779 g; 8,26 mmol) foi adicionado à mistura reacional do etapa prévio (contendo Int. 276) à r.t. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 3 h. A mistura reacional foi lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel. Eluentes: DCM/MeOH // gradiente 99,5/0,5 a 96/4. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida originando 582 mg de Int. 277 (67,3 %).g) Preparação de Int. 278

[00876] HCl (4 M em dioxano) (0,5 mL; 2 mmol) foi adicionado a Int. 277 (60 mg; 0,0819 mmol) em 1,4-dioxano (3,974 mL) a 60 °C. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado duas vezes com tolueno (2 x 50 mL) e o Int. 278 em bruto foi usado como tal na seguinte etapa de reação. EXEMPLO A25A a) Preparação de Int. 324

[00877] Uma mistura de 2-amino-4-bromopiridina (91,4 g; 528,3 mmol), ácido 4-[(3-iodofenil)metil]-1-piperazinacarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila (220 g; 528,3 mmol), Pd(OAc)2 (3,56 g; 0,03 eq.) Xan- tphos (9,15 g; 0,03 eq.) e Cs2CO3 (516,1 g; 1585 mmol) foi agitada em dioxano (2,2 L). A mistura foi carregada com gás de N2 durante 15 min e depois aquecida entre 95 oC e 105 oC durante 21 h. A mistura reaci- onal foi resfriada, vertida em água e a mistura foi depois extraída 3x com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, originando 140 g de Int. 324 (46,8 %).b) Preparação de Int. 325

[00878] Uma mistura de int. 324 (130 g; 281,7 mmol), 2,2'-Bi-1,3,2- dioxaborolano, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- (77,27 g; 281,7 mmol) e acetato de potássio (96,8 g, 3 eq.) foi agitada em DMF (1,3 L). A mistura foi carregada com gás de N2 durante 30 minutos. Depois, Pd(dppf)2Cl2 (6,186 g, 0,03 eq) foi adicionado e depois a reação foi aquecida a 80 oC durante 12 horas. A rm foi resfriada, vertida em água e a mistura foi depois extraída 3 vezes com etilacetato. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo em bruto foi recristalizado a partir de MTBE e hexano, originando 100 g de Int. 325 (64,9 %). EXEMPLO A25B a) Preparação de Int. 279

[00879] Cloreto de metanossulfonila (6,14 mL; 79,4 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de 5-bromo-2- pirimidinametanol (5 g; 26,45 mmol) em uma mistura de DCM (300 mL) e Et3N (11 mL; 79,4 mmol) a 0 °C. Após adição, a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 h. A reação foi extinta pela adição de 100 mL de água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados. Rendimento: 7,82 g de Int. 279 (92,3 %) que foi usado como tal na seguinte etapa de reação.b) Preparação de Int. 280

[00880] Uma solução de Int. 279 (7,82 g; 29,28 mmol) em ACN (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de N-(2- aminoetil)carbamato de terc-butila (13,85 mL; 87,8 mmol) e Na2CO3 (3,72 g; 35,1 mmol) em ACN (480 mL). Após adição, a mistura reacio- nal foi agitada à r.t. durante 18 h. A reação foi extinta pela adição de água. Foi adicionado DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente começando a partir de DCM a 100 % e terminando com MeOH a 5 % e DCM a 95 %. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados. Rendimento: 4,44 g de Int. 280 (38 %). c) Preparação de Int. 281

[00881] Uma mistura de Int. 280 (4,44 g; 11,12 mmol), Int. 325 (6,22 g; 12,23 mmol), dicloro(difenil-fosfinoferroceno)paládio (0,814 g; 1,113 mmol) e Na2CO3 (3,538 g; 33,379 mmol) em água (9,8 mL) e 1,4- dioxano (98,5 mL) foi purgada com gás de N2. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 1 h e depois resfriada até à temperatura ambiente. A reação foi diluída com água e a mistura foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 4 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente começando a partir de DCM a 100 % e terminando com MeOH a 5 % e DCM a 95 %. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (Fase estacionária: RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas e repurificadas por HPLC Prep (Fase estacionária: Uptisphere C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm) (Fase móvel: gradiente solução aq. de TFA a 0,1 % ACN a 95 % / 5 % a ACN a 100 %). Rendimento: 1,72 g de Int. 281 (19,8 %).d) Preparação de Int. 282

[00882] Uma solução de éter de metila e 2-bromoetila (0,0609 g; 0,64 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de Int. 281 (0,5 g; 0,64 mmol) e DIPEA (0,44 mL; 2,56 mmol) em DMF (9 mL) a 50 °C ao longo de um período de 1 h. Após adição, a mistura reacional foi agitada durante 18 h a 50 °C. Água (50 mL) e DCM (300 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada vigorosamente. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e etanol como eluentes em um gradiente começando a partir de diclorometano a 100 % e terminando com MeOH a 5 % e DCM a 95 %. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando 70 mg de Int. 282 que foi usado como tal na seguinte etapa de reação.

[00883] O Int. 283

foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 282 começando a partir de Int. 281 e brometo de alila.

[00884] O Int. 284

foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 282 começando a partir de Int. 281 e cloreto de ciclopropanocarbonila. EXEMPLO A26 a) Preparação de Int. 285

[00885] HCl (4 M em dioxano) (0,6 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Int. 282 (70 mg; 0,077 mmol) em 1,4-dioxano (5,9 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 2 h. Os solventes foram evaporados originando 86 mg de Int. 285.

[00886] O Int. 286 (usado para Co. 130)

foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 285 começando a partir de Int. 283.

[00887] O Int. 287 (usado para Co. 131)

foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 285 começando a partir de Int. 284. EXEMPLO A27A a) Preparação de Int. 288

[00888] A mistura de 1-(5-bromo-2-pirimidinil)-etanona (10 g; 50 mmol) e ácido N-(2-aminoetil)-carbâmico, éster de 1,1-dimetiletila (8 g; 50 mmol) foi agitada em TFE (60 mL). Depois, NaBH4 (5,675 g; 150 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob r.t. Após completação da reação, a mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com TFE (2 mL). O solvente foi separado por filtração. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: PE/EtOAc 2/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado até Int. 288 (7 g; 40 %).b) Preparação de Int. 289

[00889] Ácido dicarbônico, éster de C,C'-bis(1,1-dimetiletil) (3,42 g; 15,7 mmol) foi adicionado à mistura de Int. 288 (7 g; 20,3 mmol) em Et3N (5 mL) e DCM (50 mL) à r.t. A mistura foi agitada durante a noite. Ácido cítrico sat. foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 min. e foi depois extraído com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada in vacuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE/EtOAc 4/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 6,5 g de Int. 289 (72 %).EXEMPLO A27B a) Preparação de Int. 290

[00890] (2S)-2-Pirrolidinacarboximidamida (10 g; 40 mmol) foi dissolvida em EtOH (500 mL). 3-(Dimetilamino)-2-iodo-2-propenal (10,8 g; 48 mmol) e NaHCO3 foram adicionados. A mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM e a camada orgânica foi depois lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (eluente: EtOAc/PE 10/80). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 5,5 g de Int. 290 (36,6 %; racêmico).b) Preparação de Int. 291

[00891] O Int. 290 (4 g; 10, 66 mmol) foi dissolvido em HCl/dioxano (100 mL). A mistura foi agitada à r.t. durante 2 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi agitado em éter de t-butila e metila e o sólido foi separado por filtração e seco. Rendimento: 3,54 g de Int. 291.c) Preparação de Int. 292

[00892] O Int. 291 (2 g) foi dissolvido em ACN (150 mL). K2CO3 (2,21 g; 16 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à r.t. durante 20 min. Ácido N-(2-bromoetil)-carbâmico, éster de 1,1-dimetiletila (2,88 g; 12,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (eluente: EtOAc/PE 1/1). As frações desejadas foram coletadas e concentradas. Rendimento: 2,0 g de Int. 292. EXEMPLO A28 a) Preparação de Int. 293

[00893] A mistura de Int. 289 (6,5 g; 14,6 mmol), Ácido B-(2-cloro-4- piridinil)-borônico (2,4 g; 15,3 mmol), Pd(PPh3)4 (1,69 g; 1,46 mmol) e Na2CO3 aq. sat. (20 mL) em dioxano (60 mL) foi submetida ao refluxo durante 3 h sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi vertida em água e o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE/EtOAc 3/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 5,5 g de Int. 293 (79 %).

[00894] O Int. 294

foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 293 co- meçando a partir de Int. 292 e ácido B-(2-cloro-4-piridinil)-borônico.b) Preparação de Int. 295

[00895] Uma mistura de Int. 293 (5,5 g; 11,5 mmol), Int. 41 (3,5 g; 11,5 mmol), Pd2dba3 (526,537 mg; 0,575 mmol), S-phos (961,536 mg; 2,314 mmol) e Cs2CO3 (7,539 g; 23,14 mmol) em dioxano (100 mL) foi submetida ao refluxo durante 4 h sob atmosfera de N2. O precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado in vacuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE/EtOAc 1/3). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 6,12 g de Int. 295 (64 %).c) Preparação de Int. 296

[00896] Uma mistura de Int. 295 (6,1 g; 8,03 mol) em TFA (30 mL) e DCM (90 mL) foi submetida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido para dar 6,70 g de Int. 296.

[00897] O Int. 297 (usado para Co. 135)

foi preparado por uso de protocolos de reação análogos como usados para Int. 295 e Int. 296 começando a partir de Int. 294 e Int. 41.EXEMPLO A29 a) Preparação de Int. 159

[00898] A reação foi realizada em 4 lotes das mesmas quantidades.

[00899] Uma solução de ácido 6-cloropiridina-3-borônico (5 g; 31,773 mmol), 2-amino-4-bromopiridina (5,5 g; 31.773 mmol), K2CO3 (11,9 g, 85,788 mmol), água (16 mL) em THF (50 mL) foi desgaseifi- cada com fluxo de N2 à r.t. durante 15 min. Trifenilfosfina (833 mg, 3,177 mmol) e acetato de paládio (II) (214 mg, 0,953 mmol) foram adi-cionados e a mistura reacional foi agitada a 70 °C durante 6 h. As mis-turas reacionais combinadas foram vertidas em água e EtOAc foi adi-cionada. A mistura reacional foi filtrada em uma pequena almofada de Celite®. A camada orgânica foi lavada com água, depois salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, e o solvente foi evaporado para dar um sólido amarelo que foi agitado em uma mistura de DCM/MeOH, separado por filtração e seco originando 9,9 g de Int. 159 (80 %). b) Preparação de Int. 160

[00900] Uma mistura de Int. 159 (4,75 g; 18,478 mmol), 1-[[(1,1- dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3-iodo-benzeno (6,4 g; 18,478 mmol), carbonato de césio (21,1 g; 64,674 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (1,28 g; 2,217 mmol) e acetato de paládio (II) (Pd a 47 %) (414 mg; 1,848 mmol) em dioxano (30 mL) e THF (5 mL) foi agitada a 90 °C durante 9 h . A mistura reacional foi vertida em água e DCM foi adicionado. A mistura foi filtrada através de Celite®. O filtrado foi extraído com DCM (3x). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar um óleo laranja. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (SiOH Irregular 2045 μm 450 g MATREX). Fase móvel (heptano a 70 %, EtOAc a 30 %). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3,7 g de Int. 160 (47 %).c) Preparação de Int. 161

[00901] A reação foi realizada em um micro-ondas (biotage) em um tubo selado (monomodo, 400 W) em 3 quantidades iguais de Int. 160 (2 g, 4,7 mmol).

[00902] Uma mistura de Int. 160 (2 g; 4,7 mol), 1,3-diaminopropano (2 mL; 23,5 mmol) em NMP (12 mL) foi agitada a 170 °C durante 90 min. As 3 misturas reacionais foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (Sílica de Estabilidade 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel (Gradiente de DCM a 100 % a NH4OH a 1 %, DCM a 85 %, MeOH a 14 %). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,3 g de Int. 161 (66 %).d) Preparação de Int. 162

[00903] Uma solução de Int. 161 (4,3 g; 9,273 mmol) e (BOC)2O (3 g, 13,91 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada durante 6 h à r.t.. Água e DCM foram adicionados. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa em (Sílica de Estabilidade 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel (Gradiente) (DCM a 100 % a NH4OH a 0,1 %, DCM a 96 %, MeOH a 4 %). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 5,3 g de Int. 162.

[00904] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso em primeiro lugar de um protocolo de reação análogo como usado para Int. 161, seguido por um protocolo de reação análogo como usa-do para Int. 162.

EXEMPLO A30 a) Preparação de Int. 167

[00905] Fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M (10,43 mL, 10,34 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de uma mistura de Int. 162 (5,3 g) em THF (120 mL) à r.t. e agitado durante a noite. Água foi adi- cionada e o solvente orgânico foi evaporado. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa em (Sílica de Estabilidade 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel (Gradiente) (DCM a 98 %, MeOH a 2 % a NH4OH a 0,5 %, DCM a 90 %, MeOH a 10 %). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 2,1 g de Int. 167 (50 %).b) Preparação de Int. 168

[00906] Uma solução de Int. 167 (2,1 g; 3,503 mmol) em DCM (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente e dióxido de manganês (16,8 g; 192,87 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada à r.t. durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Ce- lite®, o resíduo foi lavado com DCM e o filtrado foi evaporado para dar Int. 168 (1,32 g; 84 %).c) Preparação de Int. 169

[00907] A reação foi realizada em um micro-ondas (biotage) em um tubo selado (monomodo, 400 W).

[00908] Acetoxiboroidreto de sódio (938 mg, 4,424 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Int. 168 (1,32 g, 2,949 mmol) e ácido 1-piperazinaacético, éster de 1,1-dimetiletila (1,18 g, 5,899 mmol) em DCM (16 mL) e DIPEA (1 mL, 5,899 mmol). A mistura foi agitada a 120 °C durante 20 min. Água, K2CO3 a 10 % e DCM foram adicionados. A mistura reação foi extraída 3 vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto em bruto foi agitado em uma mistura de ACN e DIPE e o pre-cipitado foi separado por filtração e seco para dar Int. 169 (1,5 g; 80 %).d) Preparação de Int. 170

[00909] HCl (37 % em H2O) (991 μL; 11,87 mmol) e água (3,2 mL) foram adicionados a uma solução de Int. 169 (1,5 g; 2,374 mmol) em dioxano (40 mL). A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 2 h. A solução foi evaporada sob pressão reduzida para dar 1,9 g de Int. 170 como um óleo amarelo. O produto em bruto foi usado como tal sem purificação adicional para o seguinte etapa de reação.

[00910] Os intermediários na tabela abaixo foram preparados por uso sucessivo de protocolos de reação análogos como usados para Int. 167, Int. 168, Int. 169 e Int. 170.

EXEMPLO A31 a) Preparação de Int. 298

[00911] Uma suspensão de brometo de [(3-iodofenil)metil]trifenil- fosfônio (29,3 g; 52,39 mmol), 1-benzil-4-piperidona (9,4 mL; 52,39 mmol) e K2CO3 (11,6 g; 83,83 mmol) em iPrOH (229 mL) foi aquecida sob refluxo durante 24 h. Após resfriamento até à r.t., água e DCM foram adicionados. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC pre- parativa (450 g de SiOH irregular de 20-45 μm da MATREX). Fase móvel (Heptano a 80 %, EtOAc a 20 %). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 7,8 g de Int. 298 como um óleo amarelo (38 %). b) Preparação de Int. 299

[00912] Uma mistura de Int. 159 (2 g; 9,73 mmol), Int. 298 (3,8 g; 9,73 mmol), carbonato de césio (11 g; 34,04 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (675 mg; 1,17 mmol) e acetato de Pd (II) (218 mg; 0,97 mmol) em dioxano (12,5 mL) e THF (2 mL) foi agitada a 90 °C durante a noite. Após resfriamento até à r.t., água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX). Fase móvel (MeOH a 2 %, heptano a 60 %, EtOAc a 38 %). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,08 g de Int. 299 como um óleo amarelo (27,5 %).c) Preparação de Int. 300

[00913] O Int. 299 (1,96 g; 2,52 mol) e 1,3-diaminopropano (14,3 mL; 12,59 mmol) em NMP (2 mL) foram agitados a 140 °C durante 4 h. Foi adicionada água. O precipitado foi separado por filtração e seco originando 2,38 g de intermediário em bruto. Parte do bruto (100 mg) foi purificada por LC preparativa (Sílica de Estabilidade 30-45 μm, 10 g, Gradiente da Fase móvel (de DCM a 100 % a DCM a 95 %, MeOH a 5%, NH4OH a 0,1 %)). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Este resíduo foi repurificado por LC preparativa em (irregular 15-40 μm 30 g Merck). Fase móvel (NH4OH a 1 %, DCM a 84 %, MeOH a 15 %). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, originando um óleo incolor que foi liofilizado com dioxano originando 42 mg de Int. 300 como um sólido branco.d) Preparação de Int. 301

[00914] Ácido dicarbônico, éster de C,C'-bis(1,1-dimetiletil (862 mg; 3,95 mmol) foi adicionado a uma solução de Int. 300 (2,06 g, 3,59 mmol) em DCM (14 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 1 h. Água e DCM foram adicionados. Um precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi separado e a camada de água foi extraída adicionalmente com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK). Fase móvel (Heptano a 40 %, MeOH a 8 %, EtOAc a 52 %). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, ori- ginando 600 mg de Int. 301 como um óleo incolor (28 %).e) Preparação de Int. 302

[00915] Uma mistura de Int. 301 (436 mg; 0,72 mmol) foi hidroge- nada a 50 °C em MeOH (5 mL) com Pd/C (10 %) (100 mg) como catalisador aos 3 bars de atmosfera de gás de H2 em um reator de vaso de pressão durante 5 h. O catalisador foi separado por filtração em uma almofada de Celite®. Celite® foi lavada com uma mistura de DCM/MeOH (3x). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por LC preparativa em (Sílica de Estabilidade 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel (Gradiente de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 a NH4OH/DCM/MeOH 1,8/82/18). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, originando 150 mg de Int. 302 como um óleo incolor (40 %).f) Preparação de Int. 303

[00916] Bromoacetato de terc-butila (41 μL; 0,28 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Int. 302 (144 mg; 0,28 mmol) e K2CO3 (58 mg; 0,42 mmol) em DMF (615 μL) à r.t. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 90 min. Água e EtOAc foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (Sílica de Estabilidade 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel (Gradiente de NH4OH/DCM/MeOH 0/100/0 a NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, originando 85 mg de Int. 303 como um óleo amarelo (48 %).g) Preparação de Int. 304

[00917] HCl (37 % em H2O) (46 μL; 0,55 mmol) e água (0,6 mL) foram adicionados a uma solução de Int. 303 (81 mg; 0,11 mmol) em dioxano (3,2 mL). A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 2 h. A solução foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco in vacuo a 70 °C originando 108 mg de Int. 304 como um óleo amarelo, usado como tal na seguinte etapa de reação. EXEMPLO A32 a) Preparação de Int. 305

[00918] Cloreto de cloroacetila (723 μL; 9,1 mmol) em ACN (6 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 2-(aminoetil)-1-N- boc-pirrolidina (1,5 g; 7 mmol) e Et3N (1,9 mL; 14 mmol) em ACN (18 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada durante 1 h. 1- Benzilpiperazina (3,7 g; 21 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 2 h. Água foi adicionada e a mistura reaci- onal foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC preparativa (450 g de SiOH irregular de 20-45 μm da MATREX). Fase móvel (Gradiente de Heptano a 40 %, MeOH a 7 %, EtOAc a 53 % a heptano a 40 %, MeOH a 10 %, EtOAc a 50 %). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,3 g de Int. 305.b) Preparação de Int. 306

[00919] TFA (8 mL; 107 mmol) foi adicionado a uma solução de Int. 305 (2,3 g; 5,3 mmol) em DCM (40 mL) a 0-5 °C. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 4 h. TFA (8 mL; 107 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 24 h. Água e K2CO3 foram adicio-nados. A mistura foi extraída com DCM, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar 1,9 g de Int. 306. EXEMPLO A33 a) Preparação de Int. 307

[00920] O Int. 160 (700 mg; 1,6 mmol), Int. 306 (1 g; 3 mmol) e K2CO3 (1,1 g; 8,2 mmol) em DMF (3 mL) foram agitados a 100 °C durante 2 dias. Foi adicionada água e a mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm 40 g). Fase móvel (de DCM a 100 % a NH4OH/DCM/MeOH 0,5/90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 570 mg de Int. 307 (48,2 %). b) Preparação de Int. 308

[00921] Uma mistura de Int. 307 (570 mg; 0,79 mmol) foi hidroge- nada a 50 °C em MeOH (10 mL) com Pd/C (10 %) (55 mg) como catalisador aos 5 bars de atmosfera de gás de H2 em um reator de vaso de pressão durante 24 h. O catalisador foi separado por filtração em uma almofada de Celite®. Celite® foi lavada com uma mistura de DCM/MeOH (3x). O filtrado foi evaporado para dar 474 mg de Int. 308 (oleoso; 95,2 %). c) Preparação de Int. 309

[00922] Fluoreto de tetrabutilamônio 1 M (1,5 mL; 1,51 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Int. 308 (474 mg; 0,75 mmol) em THF (10 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 3 h. Foi adicionada água e o THF foi evaporado. A camada de água foi ex-traída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (Sílica de Estabilidade 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel (Gradiente de NH4OH/DCM/MeOH 0,5/95/5 a NH4OH/DCM/MeOH 1,8/82/18). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 167 mg de Int. 309 como um óleo incolor (40 %). d) Preparação de Int. 310

[00923] SOCl2 (1,09 mL; 14,90 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Int. 309 (167 mg; 0,30 mmol) em DCE (39 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 6 h. O solvente foi evaporado até à secura originando 249 mg de Int. 310 em bruto que foi usado como tal na seguinte etapa de reação.EXEMPLO A34 a) Preparação de Int. 311

[00924] Uma mistura de Int. 160 (700 mg; 1,6 mmol) e etilenodiami- na (1,1 mL; 16 mmol) em um tubo selado foi aquecida a 170 °C usando micro-ondas de um único modo (Biotage Initiator EXP 60) com uma saída de potência variando de 0 a 400 W durante 90 min. A mistura foi vertida em água. A goma foi decantada, absorvida em DCM/MeOH 95/5, seca sobre MgSO4 e evaporada, originando 740 mg de Int. 311 (oleoso).b) Preparação de Int. 312

[00925] Cloreto de 2-Nitrobenzenossulfonila (401 mg; 1,81 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de Int. 311 (740 mg; 1,65 mmol) e Et3N (0,34 mL; 2,5 mmol) em DCM (45 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada durante 1 h. Foi adicionada água. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK). Fase móvel (NH4OH, DCM, MeOH 0,1/97,5/2,5). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para dar 760 mg (72,7 %) de Int. 312 como uma espuma marrom.c) Preparação de Int. 313

[00926] O Int. 312 (580 mg; 0,91 mmol), ácido 4-(2-cloroacetil)-1- piperazinacarboxílico, éster de fenilmetila (0,44 g; 1,2 mmol) e K2CO3 (0,25 g; 1,8 mmol) em DMF (9 mL) foram agitados à r.t. durante 90 min. Tiofenol (0,28 mL; 2,7 mmol) foi adicionado a mistura foi agitada à r.t. durante 3 h. Foi adicionada água e a mistura reacional foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK). Fase móvel (NH4OH/DCM/MeOH 0,1/93/7). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para dar 380 mg de Int. 313 (58,5 %).d) Preparação de Int. 314

[00927] O Int. 313 (370 mg; 0,52 mmol) e dicarbonato de di-terc- butila (227 mg; 1 mmol) em DCM (10 mL) foram agitados à r.t. durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa (Sílica de Estabilidade 5 μm 150 x 30,0 mm, fase móvel Gradiente de DCM puro, a DCM/MeOH/NH4OH 85/15/0,5). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado originando 380 mg de Int. 314 (80,1 %).e) Preparação de Int. 315

[00928] Uma solução de Int. 314 (380 mg; 0,42 mmol) em MeOH (12 mL) foi hidrogenada à r.t. com Pd/C (35 mg) como um catalisador à pressão atmosférica de gás de H2. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 12 h. O filtrado foi separado por filtração em uma almofada de Celite®. A Celite® foi lavada com DCM/MeOH. O filtrado foi evaporado originando 260 mg de Int. 315 (oleoso).f) Preparação de Int. 316

[00929] Fluoreto de tetrabutilamônio 1 M (0,67 mL; 0,67 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Int. 315 (0,26 g; 0,34 mmol) em THF (10 mL) à r.t. A mistura reacional agitada à r.t. durante 1 h. Foi adicionada água e o THF foi evaporado. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-45 μm 24 g). Fase móvel (de DCM puro a NH4OH/DCM/MeOH 0,5/82/20). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar 150 mg de Int. 316 (67,6 %).g) Preparação de Int. 317

[00930] SOCl2 (827 μL; 11,3 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Int. 316 (150 mg; 0,23 mmol) em DCE (25 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 3 h. O solvente foi evaporado até à secura originando 133 mg de Int. 317 em bruto que foi usado como tal sem purificação para a seguinte etapa de reação.EXEMPLO A35 a) Preparação de Int. 318

[00931] Ácido N-(2-aminoetil)-carbâmico, éster de 1,1-dimetiletila (17,73 g; 110,64 mmol) e MgSO4 (19,025 g; 158,06 mmol) foram adicionados a uma solução de carboxaldeído de 5-bromo-2-piridina (20 g; 105,37 mmol) em DCM (500 mL). A mistura reacional foi agitada 1 h à r.t. sob atmosfera de N2. NaBH(OAc)3 (29,033 g; 136,985 mmol) foi adicionado fração a fração. A mistura reacional foi agitada ao longo da noite. Foi adicionada água e a camada orgânica foi coletada, seca e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 9/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 18,3 g de Int. 318 (51,5 %).b) Preparação de Int. 319

[00932] Ácido dicarbônico, éster de C,C'-bis(1,1-dimetiletil) (267,174 g; 1224,18 mmol) foi adicionado a uma solução de Int. 318 (210 g; 489,672 mmol) em DCM (1500 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite à r.t. Foi adicionada água e a camada orgânica foi separada, seca e evaporada. O intermediário em bruto foi agitado com éter de metila e terc-butila, filtrado, e o sólido foi seco. Rendimento: 126 g de Int. 319 (58 %).c) Preparação de Int. 320

[00933] Uma mistura de Int. 319 (10 g; 23,238 mmol), Int. 249 (6,8 g; 25,076 mmol), PdCl2(dppf) (1,7 g; 2,323 mmol) e Na2CO3 (7,37 g; 69,535 mmol) em dioxano (225 mL) e água (75 mL) foi agitada a 90 °C durante 3 h sob fluxo de N2. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (elu- ente: EtOAc/PE 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 11,5 g de Int. 320 (90 %).d) Preparação de Int. 321

[00934] O Int. 320 (21,5 g; 39,115 mmol) foi dissolvido em DCM (500 mL). MnO2 (28 g; 322,061 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à r.t. durante a noite. A mistura foi submetida ao refluxo durante 4 h. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado. Rendimento: 19 g de Int. 321 (88,6 %).e) Preparação de Int. 322

[00935] O Int. 321 (19 g; 34,694 mmol) foi dissolvido em DCE (300 mL). Ácido 1-piperazina-acético, éster de 1,1-dimetiletila (11,78 g; 58,818 mmol) e ácido acético (4,24 g; 70,605 mmol) foram adicionados. A mistura foi submetida ao refluxo durante 6 h e depois resfriada até à r.t. NaBH(OAc)3 (10 g; 47,183 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à r.t. durante a noite. A mistura foi tratada com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca e concentrada. O intermediário em bruto foi usado diretamente para o seguinte etapa de reação sem purificação adicional. Rendimento: 33 g de Int. 322.f) Preparação de Int. 323. sal de TFA

[00936] O Int. 322 (24 g; 32,79 mmol) foi dissolvido em TFA (70 mL) e DCM (200 mL). A mistura foi agitada à r.t. durante a noite. A mistura foi concentrada para dar 15 g de intermediário em bruto 323 que foi diretamente usado como tal para o seguinte etapa de reação.B. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS FINAIS EXEMPLO B1 Preparação de Composto 1

[00937] DECP (0,73 mL; 4,88 mmol) foi adicionado a uma solução de Int. 39 (1,211 g) e Et3N (0,679 mL; 4,88 mmol) em DMF (72,477 mL) à r.t. A r.m. foi agitada à r.t. durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de água. A camada de água foi alcalinizada com solução sat. de NaHCO3 (aquosa). A camada de água foi extraída com DCM (2 x 50 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente. Rendimento: 103 mg de composto 1. EXEMPLO B2 Preparação de Composto 33

[00938] Cianofosfonato de dietila (1,039 mL; 6,254 mmol) foi adicionado a uma solução de Int. 90 (3,17 g) e Et3N (8,694 mL; 62,545 mmol) em DMF (140 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 18 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à mistura reacional. Esta mistura foi agitada durante 10 min e foi depois diluída com água e uma mistura de MeOH a 10 % e DCM a 90 %. A camada orgânica foi separada. A camada de água foi extraída duas vezes adicionais com uma mistura de MeOH a 10 % e DCM a 90 %. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4Ac a 0,5 % em água + ACN a 10 %, ACN). As frações combinadas foram alcalinizadas com amônia e evaporadas até água. O precipitado foi separado por filtração e lavado com água. Rendimento: 152 mg de composto 33. EXEMPLO B3 Preparação de Composto 43

[00939] Uma solução de Int. 129 (1,13 g; 2,20 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de DECP (1,80 mL; 11,0 mmol) e DIPEA (5 mL) em DMF (50 mL) à r.t. sob atmosfera de N2 ao longo de um período de 1 h. O solvente foi evaporado. O composto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho (Coluna: synergi 20 * 250 mm, Fase Móvel A: Água purificada (contendo TFA a 0,1 %), Fase Móvel B: ACN, Gradiente: 0-25 % (% B). Uma solução de NaHCO3 foi adicionada para ajustar o pH >7. O solvente foi concentrado e extraído com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas desejadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado in vacuo. Rendimento: Composto 43 (0,4427 g; 40%). EXEMPLO B4 Preparação de Compostos 77 e 78

[00940] O Int. 190 (118,5 mg; 0,2 mmol), NaCN (100 mg; 2,041 mmol) e DMSO (2 mL) foram agitados a 90 °C durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo (150 mg) foi purificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente. Este segundo resíduo continha ainda 2 isômeros. O segundo resíduo foi purificado por SFC Prep (Fase estacionária: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm), Fase móvel: CO2, EtOH com iPrNH2 a 0,2 %). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente, originando 1 mg de Composto 78 (1 %) e 18 mg de Composto 77 (17 %). EXEMPLO B5 Preparação de Composto 89

[00941] Uma solução de Int. 205 (1,406 g) em DMF (70 mL) foi adi-cionada gota a gota a uma solução agitada de DECP (1,71 g; 10,5 mmol) e DIPEA (2,71 g) em DMF (80 mL) à r.t. sob atmosfera de N2 ao longo de um período de 1 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi evaporado e o sólido foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho (Coluna: Gemini 150 * 30 mm, 5 μm, Caudal: 35 mL/min, Fase Móvel A: Água purificada (contendo TFA a 0,1 %), Fase Móvel B: ACN, Gradiente: 12-42 % (% B). Solução de NaHCO3 foi adicionada para ajustar o pH>7. Este solvente foi concentrado e o precipitado foi separado por filtração e seco. Rendimento: 217,90 mg de Composto 89. EXEMPLO B5A Preparação de Composto 98

[00942] O Int. 215a (0,4 g; 0,309 mmol) em HCl a 1 N (20 mL) foi agitado à r.t. durante 30 min.

[00943] A camada aquosa foi lavada com DCM. Uma solução de NaHCO3 foi adicionada à camada aquosa para ajustar o pH até 7-8. A camada aquosa foi extraída com DCM e a camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho (Coluna: Gemini 250 * 20 mm, 5 μm, Caudal: 25 mL/min, Fase Móvel A: Água purificada (contendo TFA a 0,1 %), Fase Móvel B: ACN, Gradiente: 2-32 % (% B). Uma solução de NaHCO3 foi adicionada para ajustar o pH>7. Este solvente foi concentrado e o pre-cipitado foi separado por filtração, lavado com água e seco in vacuo. Rendimento: 46,50 mg de Composto 98 (28,1 %). EXEMPLO B6 Preparação de Composto 100

[00944] Uma solução de Int. 232 (480,99 mg) em DMF (50 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de DECP (780,5 mg; 4,785 mmol) e DIPEA (1,237 g; 9,57 mmol) em DMF (50 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 ao longo de um período de 1 h. O solvente foi evaporado. O bruto foi purificado por HPLC (Coluna: Synergi 150 * 30 mm, 5 μm, Caudal: 30 mL/min, Fase Móvel A: Água purificada (contendo TFA a 0,1 %), Fase Móvel B: ACN, Gradiente: 333 % (% B). Solução de NaHCO3 foi adicionada para ajustar o pH>7. Este solvente foi concentrado e o precipitado foi separado por filtração e lavado com água. O sólido foi seco. Rendimento: 0,1162 g de Composto 100. EXEMPLO B7 Preparação de Composto 73

[00945] Cianofosfonato de dietila (0,487 mL; 2,932 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Int. 186 (0,801 g) e Et3N (1,019 mL; 7,331 mmol) em DMF (30 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 1 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC Prep em (Uptisphere C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN), originando Composto 73 (100 mg). EXEMPLO B8 Preparação de Composto 107

[00946] Cianofosfonato de dietila (0,137 mL; 0,827 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Int. 253 (337 mg) e Et3N (0,574 mL; 4,133 mmol) em DMF (20 mL) à r.t. Após adição, a mistura reacio- nal foi agitada durante 1 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM com algum MeOH e depois lavado com uma solução aquosa de Na2CO3 a 10 %, lavado com água, seco com MgSO4, filtrado e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 4 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM, MeOH e NH3 a 7 N em MeOH como eluentes em um gradiente começando a partir de DCM a 100 % indo até MeOH a 5 % e DCM a 95 % e terminando com MeOH a 5 % e NH3 a 7 N a 5 % em MeOH e DCM a 90 %. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados originando 151 mg de Composto 107. EXEMPLO B9 Preparação de Composto 116

[00947] Sob atmosfera de N2, o Int. 263 (1,5 g) em DMF (75 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de DECP (1,53 g; 9,4 mmol) e DIPEA (3,3 mL; 18,8 mmol) em DMF (75 mL) à r.t. ao longo de 1 h. A mistura resultante foi agitada durante 30 min. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi vertido em água. O precipitado foi separado por filtração e seco para dar 1,1 g de produto em bruto. 0,3 g de produto em bruto foram purificados por HPLC prep Coluna: YMC-pack ODS- AQ 150 * 30 mm * 5 μm. Fase Móvel: 10-30 % ACN % (TFA a 0,1 %). Caudal: 30 mL/min. As frações desejadas foram coletadas e ACN foi removida in vacuo. A camada aquosa foi ajustada até pH >7 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo para dar 100,2 mg de Composto 116. EXEMPLO B10 Preparação de Composto 125

[00948] Cianofosfonato de dietila (0,0851 mL; 0,512 mmol) foi adicionado a DMF (50 mL). Uma solução de Int. 269 (0,20 g) em DMF (100 mL) e Et3N (0,712 mL; 5,12 mmol) foram adicionados gota a gota ao longo de um período de 30 min à r.t. A mistura reacional foi agitada durante 5 horas à r.t.

[00949] A mistura reacional foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em solução de NaHCO3 sat., DCM e iPrOH. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel: gradiente de eluentes DCM 100 % a 85 % / MeOH-NH3 0 % a 15 %. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi repurificado por SFC Prep (Fase estacionária: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm), Fase móvel: CO2, iPrOH com iPrNH2 a 0,2 %). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente. Rendimento: 6 mg de Composto 125. EXEMPLO B11 Preparação de Composto 126

[00950] Uma mistura de Int. 271 (0,15 g; 0,285 mol) e HATU (0,162 g; 0,427 mmol) em DIPEA (0,245 mL; 1,42 mmol) e DMF (7,5 mL) foi agitada à r.t. durante 18 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC Prep em RP XBridge Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm. Fase móvel: Solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, MeOH. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 7 mg de Composto 126 (4,8 %). EXEMPLO B12 Preparação de Composto 127

[00951] Cianofosfonato de dietila (0,0272 mL; 0,164 mmol) foi adicionado a uma solução de Int. 278 (39,08 mg) e Et3N (0,228 mL; 1,64 mmol) em DMF (3,671 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada à r.t. durante 1 h para dar uma mistura reacional contendo Composto 127 que foi usado como tal na seguinte etapa de reação. EXEMPLO B13 Preparação de Composto 129

[00952] Cianofosfonato de dietila (23,5 μL; 0,142 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Int. 285 (86 mg) e Et3N (98,4 μL; 0,708 mmol) em DMF (4 mL) à r.t. Após adição, a mistura reacional foi agitada durante 1 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (Fase estacionária: RP SunFire Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm) (Fase móvel: solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 8 mg de Composto 129. EXEMPLO B14 Preparação de Composto 132

[00953] O Int. 296 (6,69 mg; 8 mmol) em DMF (300 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de DECP (6, 55 g; 40 mmol) e DIPEA (13,66 mL; 80 mmol) em DMF (300 mL) à r.t. ao longo de 1 h sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada durante 30 min. O sol- vente foi removido in vacuo e o resíduo foi vertido em água. O precipi-tado foi filtrado e seco. O bruto foi lavado com NaHCO3 aq., H2O, MTBE e DCM para dar 1,2 g de Composto 132. EXEMPLO B15 Preparação de Composto 67

[00954] Cianofosfonato de dietila (1,08 mL; 7,191 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de Int. 170 (1,9 g) e DIPEA (4,1 mL; 23,97 mmol) em DMF (340 mL). Após a adição, a mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 4 h e foi depois evaporada. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK). Fase móvel (NH4OH a 0,5 %, DCM a 93 %, MeOH a 7 %) e depois repurificado por SFC aquiral em (AMINO 6 μm 150 x 21,2 mm). Fase móvel (isopropilamina a 0,3 %, CO2 a 75 %, MeOH a 25 %). As frações puras foram coletadas, evaporadas e agitadas em DIPE/ACN. O precipitado foi separado por filtração e seco, originando 412 mg de Composto 67. EXEMPLO B16 Preparação de Composto 140

[00955] Cianofosfonato de dietila (70 μL; 0,47 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Int. 304 (108 mg) e DIPEA (268 μL; 1,55 mmol) em DMF (66 mL). Após adição, a mistura reacional foi aquecida até 100 °C durante 4 h. Depois, o DMF foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (Sílica de Estabilidade 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel (Gradiente de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 a NH4OH/DCM/MeOH 1,2/88/12). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi liofilizado com água/ACN, originando 18 mg de Composto 140 como um pó branco. EXEMPLO B17 Preparação de Composto 141

[00956] K2CO3 (1,18 g; 8,51 mmol) foi adicionado a uma solução de Int. 310 (249 mg) em DMF (50 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 3 h. Água e DCM foram adicionados. A mistura foi extraída com DCM (3 x). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (Sílica de Estabilidade 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel (Gradiente de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 a NH4OH/DCM/MeOH 1,2/88/12). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 86 mg de Composto 141 como um pó esbranquiçado. EXEMPLO B18 Preparação de Composto 144

[00957] K2CO3 (686 mg; 5 mmol) foi adicionado a uma solução de Int. 317 (133 mg) em DMF (35 mL) à r.t. A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 3 h e depois a 70 °C durante 18 h. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo foi purificado por LC preparativa (Sílica de Estabilidade 5 μm 150 x 30,0 mm, fase móvel Gradiente de DCM puro a DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1). As frações puras foram evaporadas e o solvente evaporado. Este resíduo foi repurificado por LC preparativa em (Sílica de Estabilidade 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel (Gradiente de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 a NH4OH/DCM/MeOH 1,2/88/12). As frações puras foram evaporadas e o solvente evaporado até à secura para dar 19 mg de Composto 144. EXEMPLO B19 Preparação de Composto 145a

[00958] A uma solução de DECP (22,488 mL; 150 mmol) e DIPEA (60 mL; 344,467 mmol) em DMF (750 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de Int. 323 (15 g) em DMF (750 mL) durante 2 h. A mistura foi agitada à r.t. durante 30 minutos e foi depois concentrada. O re- síduo foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho sobre DYA101810 C18 (tipo de coluna C18) (eluente: (NH3 a 0,5 % em H2O)/ACN 35/65 v/v). As frações de produto foram coletadas e o sol-vente foi evaporado. Rendimento: 1,992 g de Composto 145a. C. REAÇÕES DE CONVERSÃO E SEPARAÇÕES QUIRAIS DE COMPOSTOS FINAIS EXEMPLO C1 a) Preparação de Compostos 5 e 6

[00959] O Composto 31 (200 mg) foi separado por separação de SFC em Chiralcel OJ, 20 μm; CO2 Supercrítico / MeOH (DEA a 0,2 %), v/v, 200 mL/min). A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,05 g de composto 6 (S ou R) e 0,04 g de composto 5 (R ou S). b) Preparação de Compostos 25 e 26

[00960] O Composto 24 (500 mg) foi separado por separação de SFC em Chiralcel OJ, 20 μm; CO2 Supercrítico / MeOH (DEA a 0,2 %), v/v, 200 mL/min). A fração desejada foi coletada e o solvente foi eva- porado. Rendimento: 0,14 g de composto 26 e 0,148 g de composto 25. c) Preparação de Compostos 22 e 23

[00961 O Composto 21 foi separado por SFC (Coluna: OD-H 250 × 30 mm I.D, 10 μm, Caudal: 80 mL/min, Fase Móvel A: CO2 Supercrítico / MeOH (NH3H2O a 0,2 %) 50/50. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,4 g de composto 22 e 0,12 g de composto 23. d) Preparação de Compostos 2 e 3

[00962] Por métodos de separação de SFC similares como descrito acima, o composto 30 foi separado em seus enantiômeros, compostos 2 (37,9 mg) e 3 (49 mg).e) Preparação de Compostos 11 e 12

[00963] Por métodos de separação de SFC similares como descrito acima, o composto 32 (500 mg) foi separado em seus enantiômeros, compostos 11 (210 mg) e 12 (36 mg).f) Preparação de Compostos 65 e 66

[00964] Por métodos de separação de SFC similares como descrito acima, o composto 58 foi separado nos compostos 65 (345,6 mg) e 66 (93,4 mg).g) Preparação de Compostos 109 e 110

[00965] Por métodos de separação de SFC similares como descrito acima, o composto 108 foi separado nos compostos 109 e 110.h) Preparação de Compostos 138 e 139

[00966] Por métodos de separação de SFC similares como descrito acima, o composto 135 foi separado nos compostos 138 e 139. i) Preparação de Compostos 142 e 143

[00967] O Composto 141 foi separado por SFC quiral (Coluna: Chi- ralpak AD-H 5 μm 250 x 20 mm). Fase móvel: isopropilamina a 0,3 %, CO2 a 55 %, iPrOH a 45 %. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 30 mg de composto 142 e 30 mg de composto 143.j) Preparação de Compostos 133 e 134

[00968] O Composto 132 foi separado nos compostos 133 e 134 por HPLC quiral. (O Composto 134 foi usado para a preparação de Composto 137).

EXEMPLO C2 a) Preparação de Compostos 80 e 81

[00969] O Composto 55 (514,6 mg; 1 mmol) em THF (10 mL) foi agitado a -78 °C sob fluxo de N2. DBU (2283,6 mg; 15 mmol) foi adicionado. Depois, XtalFluor-E® (1144 mg; 5 mmol) foi adicionado. A agitação foi continuada a -78 °C durante 30 min e depois a mistura reaci- onal foi agitada à r.t. durante 2 h. A mistura reacional foi vertida em água, basificada com NaHCO3 e extraída 3 x com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo purificado por cromatografia rápida em sílica (eluentes: DCM/MeOH 90/10). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas. O resíduo (2,8 g) foi repurificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente, originando 41 mg de Composto 80 (8 %) e 64 mg de Composto 81 (13 %).b) Preparação de Composto 82

[00970] O Composto 55 (514,6 mg; 1 mmol), PPh3 (2623 mg; 10 mmol) e DPPA (2752 mg; 10 mmol) foram agitados em THF (25 mL) à r.t. DIAD (2022 mg; 10 mmol) foi adicionado gota a gota. A agitação foi continuada durante 16 h. A mistura reacional foi evaporada até à secura. O resíduo foi agitado em DIPE e o precipitado foi separado por filtração. O precipitado foi agitado em ACN durante 16 h e filtrado. O filtrado foi evaporado até à secura. Este resíduo (2,8 g) foi purificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, MeOH). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente. Esta fração foi repurificada usando ACN em vez de MeOH como solvente. Rendimento: 292 mg de Composto 82 (54 %).

[00971] O Composto 83 foi preparado de acordo com um protocolo de reação análogo. c) Preparação de Composto 84

[00972] O Composto 82 (156 mg, 0,289 mmol) foi hidrogenado em 20 mL de MeOH sob 1 atm. de gás de H2 à r.t. com 100 mg de Pt 5 % em carvão vegetal ativado como catalisador. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (Fase estacionária: RP SunFire Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm), Fase móvel: solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, originando 47 mg de Composto 84 (31,6 %).

[00973] O Composto 85 foi preparado de acordo com um protocolo de reação análogo.d) Preparação de Composto 86

[00974] O Composto 84 (65 mg; 0,127 mmol) e sulfamida (121,6 mg; 1,265 mmol) foram agitados em 1,4-dioxano (3 mL) a 80 °C durante 16 h. A mistura reacional foi evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (Fase estacionária: RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel: solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dis- solvidas em MeOH e evaporadas novamente. Rendimento: 50 mg de Composto 86 (66,7 %).

[00975] O Composto 87 foi preparado de acordo com um protocolo de reação análogo.e) Preparação de Composto 88

[00976] Cloreto de oxalila (5 mL, solução a 2 M em DCM; 10 mmol) foi agitado em DCM (10 mL) a -78 °C sob atmosfera de N2. DMSO (1562,7 mg; 20 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado gota a gota. Após 5 min., o Composto 55 (103 mg; 0,2 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 1 h. Depois, Et3N (3035,7 mg; 30 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado gota a gota. A temperatura foi aumentada até à rt durante 16 h. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo (200 mg) foi purificado por HPLC Prep (Fase estacionária: RP SunFire Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm), Fase móvel: solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas.

[00977] O resíduo foi repurificado por SFC Prep (Fase estacionária: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm), Fase móvel: CO2, MeOH com iPrNH2 a 0,2 %). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente, originando 9 mg de Composto 88 (8,8 %).EXEMPLO C3 a) Preparação de Composto 112

[00978] Uma solução de Composto 110 (170 mg; 0,297 mmol) em HCl a 4 M (17 mL) foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura reacional foi evaporada in vacuo. O resíduo foi repurificado em SFC Prep fase estacionária: Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, Fase móvel: CO2, MeOH com iPrNH2 a 0,2 %. As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente, originando 45 mg de composto desejado 112.EXEMPLO C4 a) Preparação de Composto 114

[00979] Uma mistura de Composto 111 (350 mg; 0,646 mmol) em MeOH (20 mL) foi hidrogenada a 50 °C sob pressão atmosférica de gás de H2 com níquel de Raney (100 mg) como um catalisador na pre-sença de NH4OH (1 mL). Após captação de H2 (2 eq.), o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. O bruto foi purificado por SFC Coluna: Chiralcel OD-H 150 x 4,6 mm I.D., 5 μm, Fase móvel: etanol a 40 % (etanolamina a 0,1 %) em CO2, Caudal: 2,35 mL/min e repurificado por HPLC prep. Condições para HPLC prep: Coluna: DYA101810 C18 - 10 μm (tipo de coluna C18 com tamanho de partículas 10 μm). Fase Móvel: gradiente ACN de 5 a 35 % e 95 a 65 % (sol. de TFA a 0,1 % em água). Caudal: 80 mL/min. A fração desejada foi coletada e ACN foi removida in vacuo. A camada aquosa foi ajustada até pH>7 e o precipitado foi filtrado e seco in vacuo para dar 130 mg de Composto 114 (37 %).b) Preparação de Composto 115

[00980] O Composto 114 (50 mg; 0,0916 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL). Anidrido acético (9,3 mg; 0,092 mmol) e DIPEA (23,8 mg;0,184 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à r.t. durante 2 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de EtO- Ac originando 12,2 mg de Composto 115 (22 %). EXEMPLO C5 a) Preparação de Composto 117

[00981] NaOH (0,15 g) foi adicionado ao Composto 116 (0,8 g) em MeOH/H2O 1/1 (10 mL). A mistura foi agitada à r.t. durante 4 h. MeOH foi removido in vacuo. Depois, o pH foi ajustado até aproximadamente 7. A mistura resultante foi evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e filtrado. O filtrado foi purificado por HPLC prep. Coluna: YMC-pack ODS-AQ 150 * 30 mm * 5 μm. Fase Móvel: gradiente ACN de 5 a 25 % e 95 a 75 % (sol. de TFA a 0,1 % em água). A fração desejada foi coletada e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi agitado em HCl/dioxano (4 M) durante 30 min. O solvente foi removido in vacuo para dar 300 mg de Composto 117.

[00982] O Composto 119 (começando a partir de Composto 118) e Composto 120 foram preparados por uso de um protocolo de reação análogo como foi usado para Composto 117.b) Preparação de Composto 121

[00983] Uma mistura de Composto 117 (150 mg), 4 M sol. de amô- nia em THF (0,61 mL) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano (187 mg; 0,294 mmol) em DIPEA (0,218 mL; 1,225 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada a 20 °C durante a noite. O DMF foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC sobre Synergi (eluente: ACN/(TFA a 0,5 % em H2O) 1 % a 8 %). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 6,3 mg de Composto 121.

[00984] O Composto 122 foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como foi usado para Composto 121, mas foram usados Composto 117 e metilamina como materiais de partida.

[00985] O Composto 123 foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como foi usado para Composto 121, mas foi usado Composto 119 como material de partida.

[00986] O Composto 124 foi preparado por uso de um protocolo de reação análogo como foi usado para Composto 121, mas foram usados Composto 119 e metilamina como materiais de partida. EXEMPLO C6 a) Preparação de Composto 128

[00987] Brometo de ciclopropilmetila (44,281 mg; 0,328 mmol) foi adicionado à mistura reacional contendo composto 127 a 70 °C. A mis-tura reacional foi agitada a 80 °C durante 4 h e foi depois concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente, originando 4,8 mg de Composto 128. EXEMPLO C7 a) Preparação de Composto 136

[00988] Brometo de ciclopropilmetila (288 mg; 2,13 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 133 (101 mg; 0,214 mmol) e DIPEA (0,737 mL; 4,274 mmol) em DMF (7 mL). A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 48 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC Prep (Fase estacionária: RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm), Fase móvel: solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas e o sol-vente foi evaporado, originando 55 mg de Composto 136 (48,8 %).EXEMPLO C8 a) Preparação de Composto 146

[00989] Brometo de ciclopropilmetila (44,65 mg; 0,331 mmol) dissolvido em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota ao composto 145 (.4 HCl) (99,785 mg) e DIPEA (0,228 mL; 1,323 mmol) em DMF (8 mL) a 60 °C ao longo de 30 min. A mistura reacional foi agitada a 70 °C durante 16 h e foi depois evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente, originando 45 mg de Composto 146 (53,18 %). EXEMPLO C9 a) Preparação de Composto 147

[00990] NaBH(OAc)3 (210,7 mg; 0,994 mmol) foi adicionado fração a fração a uma suspensão de composto 145 (.4 HCl) (200 mg; 0,33 mol) e propionaldeído (38,5 mg; 0,66 mol) em DMF (6 mL) à r.t. A mistura reacional foi adicionalmente agitada à r.t. durante 1 h e foi depois concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (Fase estacionária: RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm), Fase móvel: solução de NH4HCO3 a 0,25 % em água, ACN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente, originando 94 mg de composto 147 (56,76 %). EXEMPLO C10 a) Preparação de Composto 148

[00991] Uma mistura de Composto 29 (1 g; 1,30 mmol) em MeOH (30 mL) foi hidrogenada a 50 °C sob uma pressão de gás de H2 de 50 psi com Níquel de Raney (0,5 g) como um catalisador na presença de NH4OH a 25 % (0,5 mL) durante a noite. Após captação de H2 (2 eq.), o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por SFC (Coluna: Chiralcel OD 250 x 30 mm I.D. , 10 μm; Fase móvel: CO2 Supercrítico/EtOH (NH3H2O a 0,2 %) 60/40; Caudal: 80 mL/min, comprimento de onda: 220 nm). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,06 g de Composto 148 (8 %).b) Preparação de Composto 149

[00992] Uma mistura de Composto 148 (100 mg; 0,183 mol), anidri- do acético (18,68 mg; 0,183 mmol), Et3N (64,64 mg; 0,64 mmol) e THF (10 mL) foi agitada à r.t. durante 2 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por SFC (Coluna: Chiralcel OD 250 x 30 mm I.D. ,10 μm; Fase móvel: CO2 Supercrítico/EtOH (NH3H2O a 0,2 %) 60/40; Caudal: 80 mL/min; comprimento de onda: 220 nm). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,042 g de Composto 149 (37,2 %).

[00993] Por uso de protocolos de reação análogos como descritos nos exemplos anteriores, os compostos listados na Tabela abaixo foram preparados.

[00994] "Método" se refere ao número do Exemplo em analogia a cujo protocolo o composto foi sintetizado.

[00995] No caso de não ser indicada nenhuma estereoquímica específica para um estereocentro de um composto, isto significa que o composto foi obtido como uma mistura dos enantiômeros R e S.

[00996] Os valores da estequiometria de sal ou conteúdo de ácido nos compostos como proporcionados aqui são aqueles obtidos expe-rimentalmente e podem variar dependendo do método analítico usado (para os compostos na Tabela 1, foi usada análise de 1H NMR e/ou elementar). No caso de não ser indicada nenhuma forma de sal, o composto foi obtido como uma base livre. Tabela 1: compostos ("TFA" significa ácido trifluoroacético)

PARTE ANALÍTICA LCMS (Cromatografia Líquida/Espectrometria de massa) Procedimento Geral de LCMS

[00997] A medição por Cromatografia Líquida de Elevado Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba LC, um arranjo de díodos (DAD) ou um detector de UV e uma coluna como especificada nos respectivos métodos. Se necessário foram incluídos detectores adicionais (ver tabela de métodos abaixo).

[00998] O fluxo da coluna foi conduzido ao espectrômetro de massas (MS) que foi configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Está dentro do conhecimento da pessoa perita ajustar os parâmetros de ajuste (p.ex., gama de rastreio, tempo de permanência...) de modo a se obterem íons permitindo a identificação do peso molecular (MW) monoisotrópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.

[00999] Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Rt) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde à [M+H]+ (molécula protonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). No caso de o composto não ser diretamente ionizável é especificado o tipo de aduc- to (i.e., [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (p.ex., Br, Cl..), o valor relatado é aquele obtido para a massa de isótopo mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comummente associadas ao método usado.

[001000] Doravante, "SQD" significa Detector de Quadropolo Único, "MSD" Detector Seletivo de Massa, "RT" temperatura ambiente, "BEH" híbrido em ponte de etilsiloxano/sílica, "DAD" Detector de Arranjo de Díodos, "HSS" sílica de Elevada Resistência. Tabela 2: Códigos dos Métodos de LCMS (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em °C; Tempo de operação em minutos).

PONTOS DE FUSÃO

[001001] Para os compostos 14, 15, 70, 71 e 144, os pontos de fusão (m.p.) foram obtidos com uma barra quente de Kofler, consistindo em uma placa aquecida com gradiente linear de temperatura, um ponteiro deslizante e uma escala de temperaturas em graus Celsius.

[001002] Para os compostos 7 e 106, os pontos de fusão foram de-terminados com um aparelho de pontos de fusão WRS-2A que foi ad-quirido da Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd. Os pontos de fusão foram medidos com uma taxa de aquecimento linear de 0,2-5,0 °C/minuto. Os valores relatados são gamas de fusão. A temperatura máxima foi 300 °C.

[001003] Os resultados das medições analíticas estão mostrados na tabela 3.Tabela 3: Tempo de retenção (Rt) em min, pico de [M+H]+ (molécula protonada), método de LCMS e m.p. (ponto de fusão em °C).

OR (Rotação Ótica) Composto 2: +140° (590 nm; 20 °C; 2,21 p/v %; DCM) Composto 3: -142° (590 nm; 20 °C; 2,11 p/v %; DCM) Composto 5: -16,7° (589 nm; 20 °C; 5,10 p/v %; DCM) Composto 6: +10,02° (589 nm; 20 °C; 3,12 p/v %; DCM) Composto 11: -57° (589 nm; 20 °C; 0,018 p/v %; MeOH/DCM 1/2) Composto 12: -134° (589 nm; 20 °C; 0,016 p/v %; MeOH/DCM 1/2) Composto 22: +48,5° (589 nm; 20 °C; 0,2 p/v %; DCM) Composto 23: -47,5° (589 nm; 20 °C; 0,16 p/v %; DCM) Composto 43: +118,14° (589 nm; 20 °C; 0,25225 p/v %; DMSO) Composto 65: +154,17° (589 nm; 20 °C; 0,072 p/v %; MeOH) Composto 66: +100,00° (589 nm; 20 °C; 0,060 p/v %; MeOH) Composto 105: +294° (589 nm; 20 °C; 0,12 p/v %; MeOH a 30 % em DCM) Composto 133: -276° (589 nm; 20 °C; 0,308 p/v %; MeOH) Composto 134: -4,5° (589 nm; 20 °C; 0,150 p/v %; MeOH) Composto 138: +24,62° (589 nm; 20 °C; 0,052 p/v %; DCM) Composto 139: -57,27° (589 nm; 20 °C; 0,044 p/v %; DCM) Composto 142: +128,99° (589 nm; 20 °C; 0,238 p/v %; DMF) Composto 143: -127,78° (589 nm; 20 °C; 0,234 p/v %; DMF)

SFC-MS

[001004] Para SFC-MS foi usado um sistema de SFC analítica da Berger Instruments (Newark, DE, EUA) compreendendo um módulo de controle de bomba dual (FCM-1200) para distribuição de CO2 e modificador, um módulo de controle térmico para aquecimento da coluna (TCM2100) com controle de temperatura na gama de 1-150 °C e válvulas de seleção de coluna (Valco, VICI, Houston, TX, EUA) para 6 colunas diferentes. O detector de arranjo de fotodíodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemanha) está equipado com uma célula de fluxo de elevada pressão (até 400 bar) e configurado com um autoamostrador CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, EUA). Um es- pectrômetro de massa ZQ (Waters, Milford, MA, EUA) com uma interface de Z-eletropulverização ortogonal está acoplado ao sistema de SFC. O controle dos instrumentos, coleta e processamento de dados foram realizados com uma plataforma integrada consistindo no software SFC ProNTo e software Masslynx.

[001005] No. de Co. 112-113: SFC-MS foi levada a cabo em uma coluna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com um caudal 3 mL/min. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: MeOH contendo isopropilamina (iPrNH2) a 0,2 %). Foi aplicado um gradiente de B a 10 % a B a 50 % em 18,75 min. Depois foi aplicado um gradiente de B a 40 % a B a 50 % em 2 min, e B a 50 % foi mantido durante 3,6 min. A temperatura da coluna foi fixada a 30 °C. Sob estas condições, o No. de Co. 113 teve um Rt mais curto na coluna do que o No. de Co. 112. A medição foi comparada contra a mistura dos compostos.

RMN

[001006] Para um número de composto, os espectros de 1H NMR foram registrados em um espectrômetro Bruker DPX-400 operando a 400 MHz, em um Bruker DPX-360 operando a 360 MHz, em um es- pectrômetro Bruker Avance 600 operando a 600 MHz, ou um Bruker Avance 500 III operando a 500 MHz usando travamento de deutério interno. Como solventes foram usados CLOROFÓRMIO-d (clorofórmio deuterado, CDCl3) ou DMSO-d6 (DMSO deuterado, sulfóxido de dime- tila-d6). Os desvios químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS), que foi usado como padrão interno. Composto 1: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,62 (s l, 2 H) 2,58 (s l, 8 H) 2,91 (s l, 3 H) 3,23 (s l, 3 H) 3,62 (s, 2 H) 6,35 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1 H) 7,15 - 7,28 (m, 3 H) 7,62 (t, J=6,2 Hz, 1 H) 7,71 (t, J=6,2 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 8,32 (s l, 1 H) 8,69 (s l, 1 H) 8,82 (s, 1 H) Composto 13: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 - 1,89 (m, 2 H) 2,17 - 2,56 (m, 8 H-parcialmente obscurecido pelo solvente) 2,70 - 3,16 (m, 6 H) 3,22 - 3,44 (m, 5 H-parcialmente obscurecido pelo solvente) 6,68 - 7,08 (m, 3 H) 7,10 - 7,33 (m, 2 H) 7,33 - 7,46 (m, 1 H) 7,47 - 7,65 (m, 1 H) 8,01 - 8,25 (m, 1 H) 8,31 - 8,70 (m, 2 H) 8,72 - 8,92 (m, 1 H) Composto 14: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 - 1,97 (m, 4 H) 2,26 - 2,67 (m, 9 H-parcialmente obscurecido pelo solvente) 2,99 - 3,27 (m, 8 H) 3,37 - 3,44 (m, 5 H) 3,48 - 3,79 (m, 4 H) 6,67 - 7,32 (m, 5 H) 7,34 - 7,52 (m, 1 H) 8,06 - 8,25 (m, 1 H) 8,28 - 9,07 (m, 3 H) Composto 15: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 - 3,30 (m, 16 H-parcialmente obscurecido pelo solvente) 3,37 - 5,13 (m, 10 H) 6,67 - 7,31 (m, 5 H) 7,36 - 7,52 (m, 1 H) 8,12 - 8,25 (m, 1 H) 8,35 - 8,78 (m, 2 H) 8,80 - 9,02 (m, 1 H) Composto 16: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,62 - 1,96 (m, 4 H) 1,99 - 2,82 (m, 9 H-parcialmente obscurecido pelo sol-vente) 3,04 - 3,17 (m, 4 H) 3,21 - 3,32 (m, 2 H) 3,39 - 3,50 (m, 4 H) 3,52 - 3,75 (m, 4 H) 4,52 (m, 1 H) 6,70 - 7,63 (m, 6 H) 8,05 - 8,26 (m, 1 H) 8,34 - 9,06 (m, 3 H) Composto 17: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,62 - 1,83 (m, 2 H) 2,59 - 3,31 (m, 9 H) 3,40 - 3,52 (m, 3 H) 3,62 - 4,08 (m, 7 H) 4,12 - 4,99 (m, 3 H) 6,23 - 7,73 (m, 6 H) 8,03 - 8,28 (m, 1 H) 8,35 - 9,15 (m, 2 H) 9,72 (s l, 1 H) Composto 33: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,76 - 1,86 (m, 2 H) 2,56 - 2,75 (m, 8 H) 3,07 (s, 2 H) 3,33 - 3,42 (m, 2 H) 3,49 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 3,55 (s, 2 H) 5,55 (t, J=6,7 Hz, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 6,90 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1 H) 6,93 - 7,00 (m, 1 H) 7,12 (d, J=0,8 Hz, 1 H) 7,16 (ddd, J=7,5, 1,0, 0,8 Hz, 1 H) 7,33 - 7,44 (m, 3 H) 8,22 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 8,52 (s, 2 H) Composto 43: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (dddd, J=15,5, 7,7, 5,0, 2,4 Hz, 1 H) 1,81 - 1,92 (m, 2 H) 1,93 - 2,06 (m, 3 H) 2,55 - 2,75 (m, 8 H) 2,84 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 2,95 - 3,02 (m, 1 H) 2,99 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 3,31 (d, J=12,5 Hz, 1 H) 3,43 - 3,61 (m, 3 H) 3,66 (d, J=12,1 Hz, 1 H) 4,04 - 4,18 (m, 1 H) 6,96 - 7,05 (m, 3 H) 7,08 (s, 1 H) 7,29 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,44 (s l, 1 H) 8,15 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,59 (s, 2 H) Composto 67: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 - 1,65 (m, 2 H) 2,53 - 2,71 (m, 8 H) 2,90 (s, 2 H) 3,10 - 3,15 (m, 2 H) 3,22 - 3,30 (m, 2 H) 3,43 (s, 2 H) 6,46 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,90 - 7,03 (m, 4 H) 7,18 (s, 1 H) 7,30 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 7,35 (s l, 1 H) 7,65 (t, J=6,0 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 8,76 (s, 1 H) Composto 68: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 - 1,98 (m, 2 H) 2,06 - 2,71 (m, 8 H-parcialmente obscurecido pelo pico de solvente) 2,75 - 3,27 (m, 10 H) 3,33 - 3,45 (m, 2 H) 3,48 - 3,73 (m, 2 H) 6,37 - 7,06 (m, 4 H) 7,10 - 7,46 (m, 3 H) 7,64 - 7,91 (m, 1 H) 8,03 - 8,22 (m, 1 H) 8,27 - 8,42 (m, 1 H) 8,65 - 8,90 (m, 1 H) Composto 69: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 - 1,93 (m, 2 H) 2,34 - 2,47 (m, 8 H) 2,74 - 2,97 (m, 4 H) 3,27-3,37 (m, 5 H) 3,40 (s l, 2 H) 6,43 - 6,57 (m, 1 H) 6,59 - 6,70 (m, 1 H) 6,75 - 7,03 (m, 3 H) 7,13 (s l, 1 H) 7,17 - 7,31 (m, 1 H) 7,39 (s l, 1 H) 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,23 (s l, 1 H) 8,40 (s l, 1 H) Composto 70: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,03 - 2,45 (m, 8 H) 2,72 (s, 2H) 3,18 - 3,27 (m, 2 H) 3,45 (s l, 2 H) 3,50 - 3,55 (m, 2 H) 6,46 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,74 (t, J=5,2 Hz, 1 H) 6,83 - 6,88 (m, 1 H) 6,91 (dd, J=5,2, 1,4 Hz, 1 H) 6,94 (dd, J=8,8, 1,3 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,26 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,56-7,61 (m, 2 H) 8,13 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H) Composto 72: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 - 1,70 (m, 2 H) 2,53 - 2,72 (m, 8 H-parcialmente obscurecido pelo pico de solvente) 2,91 (s, 2 H) 2,99 (s, 3 H) 3,10 - 3,22 (m, 2 H) 3,43 (s, 2 H) 3,47 - 3,55 (m, 2 H) 6,60 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,95 - 7,00 (m, 2 H) 7,02 (dd, J=5,4, 1,3 Hz, 1 H) 7,20 (s l, 1 H) 7,30 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 7,35 (s l, 1 H) 7,73 (t, J=6,3 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,77 (s, 1 H) Composto 76: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (d, J=6,2 Hz, 3 H) 1,52 - 1,68 (m, 2 H) 2,53 (s l, 8 H) 2,78 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 2,96 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 2,99 - 3,09 (m, 1 H) 3,09 - 3,19 (m, 1 H) 3,21 - 3,32 (m, 2 H) 3,44 - 3,55 (m, 1 H) 6,90 - 7,09 (m, 4 H) 7,25 - 7,39 (m, 2 H) 7,50 - 7,59 (m, 1 H) 7,62 - 7,72 (m, 1 H) 8,15 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,45 (s l, 1 H) 8,66 (s l, 1 H) 8,78 (s, 1 H) Composto 83: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0,97 (m, 2 H) 0,97 - 1,10 (m, 2 H) 1,48 - 1,66 (m, 1 H) 1,94 (ddd, J=13,8, 2,8, 2,7 Hz, 1 H) 2,17 - 2,32 (m, 1 H) 2,32 - 2,41 (m, 1 H) 2,41 - 2,47 (m, 2 H) 2,55 - 2,70 (m, 6 H) 2,88 - 3,02 (m, 1 H) 3,11 (s l, 1 H) 3,54 (dd, J=12,5, 2,0 Hz, 1 H) 3,61 - 3,67 (m, 1 H) 3,70 (d, J=11,7 Hz, 1 H) 3,89 (dd, J=12,5, 6,1 Hz, 1 H) 4,01 - 4,17 (m, 1 H) 4,47 (tdd, J=6,0, 6,0, 2,9, 2,8 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 6,99 (dt, J=8,1, 1,0 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1 H) 7,22 - 7,31 (m, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,85 (dd, J=9,3, 2,8 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 8,74 (s, 2 H) Composto 107: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 - 0,94 (m, 2 H) 1,01 - 1,09 (m, 2 H) 1,59 - 1,71 (m, 2 H) 2,41 - 2,56 (m, 4 H) 2,67 - 2,79 (m, 4 H) 3,15 - 3,19 (m, 2 H) 3,34 - 3,39 (m, 2 H) 3,41 (s l, 2 H) 6,89 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,00 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 7,25 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,36 - 7,42 (m, 1 H) 7,48 (s l, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 8,18 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 8,66 (s l, 1 H) 8,71 (s, 2 H) Composto 126: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,62 - 2,76 (m, 4 H) 2,89 - 3,02 (m, 4 H) 3,35 (s, 2 H) 3,40 - 3,48 (m, 2 H) 3,55 (s, 2 H) 3,61 - 3,69 (m, 2 H) 6,94 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 6,98 - 7,08 (m, 3 H) 7,20 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 7,29 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 8,16 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 8,47 (s l, 1 H) 8,51 (s, 2 H) Composto 129: 1H RMN (360 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,59 (s, 4 H) 2,54 (s, 4 H) 2,80 (t, J=5,7 Hz, 2 H) 2,86 (t, J=5,7 Hz, 2 H) 3,07 (s, 2 H) 3,28 (s, 3 H) 3,39 - 3,50 (m, 4 H) 3,54 (s, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 6,94 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J=8,1, 1,1 Hz, 1 H) 7,09 - 7,21 (m, 3 H) 7,32 - 7,41 (m, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,69 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,88 (s, 2 H) Composto 140: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 - 1,51 (m, 3 H) 1,56 - 1,65 (m, 2 H) 1,69 - 1,79 (m, 2 H) 2,00 (t, J=10,6 Hz, 2 H) 2,45 - 2,51 (m, 2 H-parcialmente obscurecido pelo pico de solvente) 2,87 (s, 2 H) 3,00 (d, J=10,6 Hz, 2 H) 3,11 - 3,20 (m, 2 H) 3,21 - 3,29 (m, 2 H) 6,47 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J=5,4, 0,9 Hz, 1 H) 7,00 (t, J=6,0 Hz, 1 H) 7,16 - 7,32 (m, 3 H) 7,64 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1 H) Composto 141: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 - 1,32 (m, 2 H) 1,70 - 2,11 (m, 3 H) 2,22 - 2,81 (m, 9 H-parcialmente obscurecido pelo pico de solvente) 2,89-2,98 (m, 1 H) 3,10 (d, J=15,8 Hz, 1 H) 3,16 (d, J=12,0 Hz, 1 H) 3,19 - 3,26 (m, 1 H) 3,28 - 3,32 (m, 1 H-parcialmente obscurecido pelo pico de solvente) 3,37 - 3,61 (m, 2 H) 3,69 (d, J=12,0 Hz, 1 H) 3,83 - 4,06 (m, 1 H) 6,45 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 6,91 - 7,05 (m, 3 H) 7,13 (s, 1 H) 7,30 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,37 (t, J=2,4 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=9,1 Hz, 2 H) 8,13 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,33 (s l, 1 H) 8,77 (s, 1 H) Composto 142: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 - 1,32 (m, 2 H) 1,70 - 2,11 (m, 3 H) 2,22 - 2,81 (m, 9 H-parcialmente obscurecido pelo pico de solvente) 2,89-2,98 (m, 1 H) 3,10 (d, J=15,8 Hz, 1 H) 3,16 (d, J=12,0 Hz, 1 H) 3,19 - 3,26 (m, 1 H) 3,28 - 3,32 (m, 1 H-parcialmente obscurecido pelo pico de solvente) 3,37 - 3,61 (m, 2 H) 3,69 (d, J=12,0 Hz, 1 H) 3,83 - 4,06 (m, 1 H) 6,45 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 6,91 - 7,05 (m, 3 H) 7,13 (s, 1 H) 7,30 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,37 (t, J=2,4 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=9,1 Hz, 2 H) 8,13 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,33 (s l, 1 H) 8,77 (s, 1 H) Composto 143: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 - 1,32 (m, 2 H) 1,70 - 2,11 (m, 3 H) 2,22 - 2,81 (m, 9 H-parcialmente obscurecido pelo pico de solvente) 2,89-2,98 (m, 1 H) 3,10 (d, J=15,8 Hz, 1 H) 3,16 (d, J=12,0 Hz, 1 H) 3,19 - 3,26 (m, 1 H) 3,28 - 3,32 (m, 1 H-parcialmente obscurecido pelo pico de solvente) 3,37 - 3,61 (m, 2 H) 3,69 (d, J=12,0 Hz, 1 H) 3,83 - 4,06 (m, 1 H) 6,45 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 6,91 - 7,05 (m, 3 H) 7,13 (s, 1 H) 7,30 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,37 (t, J=2,4 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=9,1 Hz, 2 H) 8,13 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,33 (s l, 1 H) 8,77 (s, 1 H) Composto 144 :1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,30 - 2,43 (m, 4 H) 2,53 - 2,59 (m, 2 H) 3,36 - 3,67 (m, 11 H) 6,51 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,84 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,89 - 7,04 (m, 3 H) 7,14 - 7,31 (m, 2 H) 7,49 (s, 1 H) 7,71 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 8,87 (s, 1 H)

FARMACOLOGIA Ensaio bioquímico de cinase à base de lisato de EF2K

[001007] Células LN-229 foram compradas da ATCC (CRL-2611); estas são células de glioblastoma. Lisatos de células de LN229 foram usados em este ensaio de cinase para proporcionar tanto a cinase como o substrato (EF2). O ensaio de detecção AlphaLISA p-eEF2 (Thr56) foi desenvolvido usando um formato de ensaio em sanduíche com dois anticorpos específicos reconhecendo diferentes epítopos do alvo, incluindo um anticorpo contra o local de fosforilação de interesse. Um anticorpo anti-eEF2 foi conjugado com as esférulas Aceitadoras de AlphaLISA, enquanto o segundo anticorpo foi biotinilado e capturado por esférulas Dadoras revestidas por estreptavidina.

[001008] O composto foi misturado com lisatos de células LN-229 na presença de um tampão de cinase (p.ex., HEPES) a um pH de 6,6, contendo Mg2+ a 10 mM (p.ex., acetato de magnésio) e adenosina-tri- fosfato (ATP) a 10 mM e incubado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A reação de cinase foi parada com sal dissódico de ácido eti- lenodiaminatetra-acético e o anticorpo antifosfo eEF2 biotinilado (3 nM) foi adicionado durante 1 hora. Depois, as esférulas aceitadoras anti-EF2 (10 μg/mL) bem como as esférulas doadoras revestidas por estreptavidina (20 μg/mL) foram adicionadas durante 1 hora, e o sinal de AlphaLISA foi medido em um instrumento Envision uma vez, deixado durante a noite, e medido novamente para a leitura final.

Ensaio à base de células de EF2K

[001009] Em este ensaio, 2-deoxiglucose a 2,5 mM foi usada para esgotar ATP intracelular e ativar a proteína cinase ativada por 5' ade- nosina monofosfato (AMPK) nas linhas de células da mama epiteliais imortalizadas, MCF10A. As células MCF 10A foram compradas da ATCC (CRL-10317). Isto resultou em uma rápida ativação de eEF2K e um aumento na fosforilação de EF2 em Thr 56, que foi determinado usando um ELISA específico quanto a fosfo (AlphaLISA) como descrito acima no ensaio de cinase EF2k à base de lisato.

[001010] As células MCF10A são inoculadas a uma densidade de 1,25 x 10 5 Células/mL a 100 μL/poço em uma placa de 96 poços e incubadas durante 24 horas (37 °C, CO2 a 5 %). O composto é adicionado durante 1 hora, e as células são estimuladas com 2,5 mM de 2- deoxi-glucose durante 4 horas. O meio é depois removido, e as células são lisadas em um tampão gelado M-PER (Thermo Scientific, 78501), contendo inibidores de protease e fosfatase. Os níveis de P-EF2 são determinados em estes lisatos usando o P-EF2 AlphaLISA descrito acima.

Ensaio bioquímico de lípido cinase Vps34

[001011] Um ensaio de cinase não radiométrico (ADP-Glo™ Assay, Promega, Madison, Wi, EUA) foi usado para medição da atividade de cinase da lípido cinase PIK3C3. Todos os ensaios de cinase foram realizados em placas de microtitulação de meia-área de 96 poços em um volume de reação de 25 μL. O cocktail de reação foi pipetado em 3 etapas na seguinte ordem: 10 μL de solução de ATP (em tampão de ensaio, ver abaixo) 5 μL de amostra de teste em DMSO a 5 % 10 μL de mistura enzima/substrato

[001012] Todos os ensaios de lípido cinase continham HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico) -NaOH a 50 mM, pH 7,5, EGTA (ácido tetraacético de etileno glicol) a 1 mM, NaCl a 100 mM, CHAPS (3-[(3-Colamidopropil)dimetilamônio]-1- propanossulfonato) a 0,03 %, DTT (Ditiotreitol) a 2 mM, ATP a 20 μM (correspondendo à Km aparente de ATP), cinase (7,6 nM) e substrato (50 μM). O ensaio para PIK3C3 continha adicionalmente MnCl2a 3 mM.

[001013] Os coquetéis de reação foram incubados a 30 °C durante 60 minutos. A reação foi parada com 25 μL de reagente ADP-Glo™ por po-ço. As placas foram incubadas durante 40 minutos à temperatura ambi-ente, seguida por adição de 50 μL de reagente de detecção de cinase por poço e incubação durante 60 minutos à temperatura ambiente. O sinal foi determinado com um leitor de luminescência em microplacas (Victor, Perkin Elmer). O ensaio foi realizado usando uma única dose de composto (concentração final de 1 μM na reação do ensaio) com os da-dos resultantes expressos como atividade residual em comparação com controle (DMSO), ou usando uma diluição em série (half-log) de com-postos começando em 10 μM e para baixo até 0,3 nM (concentrações finais no ensaio) com os dados expressos como a pIC50.

[001014] Os resultados dos ensaios acima descritos estão mostrados na tabela 4:(pIC50 é -logIC50 onde IC50 representa a concentração expressa em M à qual o composto de teste dá 50 % de inibição)

EXEMPLOS DE COMPOSIÇÕES

[001015] "Ingrediente ativo" (a.i.) como usado ao longo destes exemplos se relaciona com um composto da Fórmula (I), incluindo qualquer seu tautômero ou forma estereoisomérica, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato; em particular com qualquer um dos compostos exemplificados.

[001016] Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como se segue:1. Comprimidos

2. Suspensão

[001017] Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral tal que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de ingrediente ativo, 50 mg de celulose de carboximetila de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 mL.3. Injetável

[001018] Uma composição parenteral é preparada por agitação de 1,5 % (peso/volume) de ingrediente ativo em solução de NaCl a 0,9 % ou em propileno glicol a 10 % por volume em água. 4. Pomada

[001019] Em este Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)

um seu tautômero ou uma forma estereoisomérica, em que Xa, Xb e Xc representam cada um independentemente CH ou N; -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilaCi-4-(SO2)p3- ou -(CH2)s-O-Xe-alcanodiilaCi-4-(SO2)p3-; em que cada uma das referidas frações de alcanodiilaC1-4 está opcionalmente substituída por hidroxila ou hidroxialquilaC1-4; -Xe- representa -C(R2)2- ou -C(=O)-; a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)- ou -C(=O)-NR4-C(R5b)2-; b representa

, em que o referido anel b pode conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte selecionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptanila, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonila; Xd1 representa CH ou N; Xd2 representa CH2 ou NH; contanto que pelo menos um de Xd1 e Xd2 represente nitrogênio; c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -O-, -NR5a'- , -SO2-, ou -SO-; o anel

representa fenila ou piridila; R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, cianoalquilaC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1- 4, hidroxialquilaC1-4, haloalquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, haloalquilaC1-4oxialquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11; cada R2 representa independentemente hidrogênio, alquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, hidroxialquilaC1- 4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, carboxila, -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que alquilaC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4) em que alquilaC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, ou -C(=O)-N(alquila C1-4)2 em que cada alquilaC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi; ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada uma das referidas alcanodiilaC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2- NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8; ou R1 e R12 são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada uma das referidas alcanodiilaC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2- NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8; cada R3 representa independentemente hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilaC1-4; haloalquilaC1-4; -(C=O)-alquilaC1-4; -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que a referida alquilaC1-4 pode estar opcionalmente substituída por fenila; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila, alquilaC1- 4oxi, -C(=O)-O-alquilaC1-4, -O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)- NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, ou -SO2-Q; hidroxialquilaC1- 4oxialquilaC1-4; alquilaC1-4oxiidroxialquilaC1-4; hidroxialquilaC1- 4oxiidroxialquilaC1-4; ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila, alquilaC1-4oxi, -C(=O)-O-alquilaC1-4, - O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, - C(=O)-R10, ou -SO2-R10; ou dois substituintes de R3 anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-; cada R3a e R3b representa independentemente hidrogênio; - (C=O)-alquilaC1-4; -SO2-NR3cR3d; ou alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi; ou R3a e R3b são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4; cada R3c e R3d representa independentemente hidrogênio, alquila C1-4 ou -(C=O)-alquilaC1-4; ou R3c e R3d são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4; cada R3e e R3d representa independentemente hidrogênio; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, -(C=O)- alquilaC1-4, ou -SO2-NR3cR3d; R4 representa hidrogênio, alquilaC1-4 ou alquilaC1- 4oxialquilaC1-4; cada R5a representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; ou dois substituintes de R5a anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-; R5a' representa hidrogênio ou alquilaC1-4; cada R5b representa independentemente hidrogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por NR5b1R5b2; alquilaC1- 4oxialquilaC1-4; hidroxialquilaC1-4; hidroxila; cicloalquilaC3-6; ou fenila opcionalmente substituída por alquilaC1-4, halo, hidroxila ou alquilaC1- 4oxi; ou dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-; R5b1 e R5b2 representam independentemente hidrogênio; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, -(C=O)- alquilaC1-4, ou -SO2-NR5b3R5b4; R5b3 e R5b4 representam independentemente hidrogênio, alquilaC1-4 ou -(C=O)-alquilaC1-4; ou R5b3 e R5b4 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4; cada R6 representa independentemente hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, alquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, hidroxialquilaC1-4, haloalquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, -NR6aR6b, ou -C(=O)NR6aR6b; cada R6a e R6b representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; cada R7 e R8 representa independentemente hidrogênio, alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, ou cicloalquilaC3-6; ou R7 e R8 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4; R9 representa alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, ou cicloalquilaC3- 6; cada R10 representa independentemente um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila ou haloalquilaC1-4; cada R11 representa independentemente cicloalquilaC3-6, fenila, ou um anel heterocíclico monocíclico de 4 a 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4; cada R12 representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; Q representa um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila ou haloalquilaC1-4; n representa um número inteiro de valor 1 ou 2; m representa um número inteiro de valor 1 ou 2; p representa um número inteiro de valor 1 ou 2; p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2; cada p2 representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2; r representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2; cada p3 representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1; cada s representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2; ou um seu N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xa, Xb e Xc representam cada um independentemente CH ou N; - Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilaCi-4-(SO2)p3-; - Xe- representa -C(R2)2-; a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; b representa

, em que o referido anel b pode conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte selecionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptanila, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonila; Xd1 representa CH ou N; Xd2 representa NH; contanto que pelo menos um de Xd1 e Xd2 represente nitrogênio; c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a’-; o anel

representa fenila ou piridila; R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, cianoalquilaC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1- 4, haloalquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11; cada R2 representa independentemente hidrogênio, alquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, hidroxialquilaC1- 4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, carboxila, -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que alquilaC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4) em que alquilaC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaCi-4θxi, ou -C(=O)-N(alquila Ci-4)2 em que cada alquilaC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi; ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC3-4 ou alquenodiilaC3-4, estando cada uma das referidas alcanodiilaC3-4 e alquenodiilaC3-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2- NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8; cada R3 representa independentemente hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilaC1-4; haloalquilaC1-4; -(C=O)-alquilaC1-4; -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que a referida alquilaC1-4 pode estar opcionalmente substituída por fenila; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila, alquilaC1- 4oxi, -C(=O)-O-alquilaC1-4, -O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)- NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, ou -SO2-Q; hidroxialquilaC1- 4oxialquilaC1-4; alquilaC1-4oxiidroxialquilaC1-4; hidroxialquilaC1- 4oxiidroxialquilaC1-4; ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano, carboxila, alquilaC1-4oxi, -C(=O)-O-alquilaC1-4, - O-C(=O)-alquilaC1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, - C(=O)-R10, ou -SO2-R10; ou dois substituintes de R3 anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-; cada R3a e R3b representa independentemente hidrogênio; - (C=O)-alquilaC1-4; -SO2-NR3cR3d; ou alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi; ou R3a e R3b são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4; cada R3c e R3d representa independentemente hidrogênio, alquila C1-4 ou -(C=O)-alquilaC1-4; ou R3c e R3d são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4; cada R3e e R3d representa independentemente hidrogênio; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, -(C=O)- alquilaC1-4, ou -SO2-NR3cR3d; R4 representa hidrogênio, alquilaC1-4 ou alquilaC1- 4oxialquilaC1-4; cada R5a representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; ou dois substituintes de R5a anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou -(CH2)p-O-(CH2)p-; R5a' representa hidrogênio ou alquilaC1-4; cada R5b representa independentemente hidrogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por NR5b1R5b2; alquilaC1- 4oxialquilaC1-4; hidroxialquilaC1-4; hidroxila; cicloalquilaC3-6; ou fenila opcionalmente substituída por alquilaC1-4, halo, hidroxila ou alquilaC1- 4oxi; ou dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-; R5b1 e R5b2 representam independentemente hidrogênio; alquilaC1-4 opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, -(C=O)- alquilaC1-4, ou -SO2-NR5b3R5b4; R5b3 e R5b4 representam independentemente hidrogênio, alquilaC1-4 ou -(C=O)-alquilaC1-4; ou R5b3 e R5b4 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4; cada R6 representa independentemente hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, alquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, hidroxialquilaC1-4, haloalquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, -NR6aR6b, ou -C(=O)NR6aR6b; cada R6a e R6b representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; cada R7 e R8 representa independentemente hidrogênio, alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, ou cicloalquilaC3-6; ou R7 e R8 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4; R9 representa alquilaC1-4, haloalquilaC1-4, ou cicloalquilaC3- 6; cada R10 representa independentemente um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila ou haloalquilaC1-4; cada R11 representa independentemente cicloalquilaC3-6, fenila, ou um anel heterocíclico monocíclico de 4 a 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila, ou haloalquilaC1-4; cada R12 representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; Q representa um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, estando o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de alquilaC1-4, halo, hidroxila ou haloalquilaC1-4; n representa um número inteiro de valor 1 ou 2; m representa um número inteiro de valor 1 ou 2; p representa um número inteiro de valor 1 ou 2; p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2; cada p2 representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2; r representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2; cada p3 representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1; cada s representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xa, Xb e Xc representam cada um independentemente CH ou N; -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilaCi-4-(Sθ2)p3; -Xe- representa -C(R2)2-; a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; b representa

, em que o referido anel b pode conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte selecionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila; Xd1 representa CH ou N; Xd2 representa NH; c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a’-; o anel

representa fenila ou piridila; R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, hidroxialquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, alquilaC1-4substituída por R11, ou -C(=O)-R11; em particular, R1 representa hidrogênio, alquilaC1- 4, alquenilaC2-4, alquilaC1-4 substituída por R11, ou -C(=O)-R11; cada R2 representa independentemente hidrogênio, alquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, carboxila, - C(=O)-O-alquilaC1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilaC1-4); ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada uma das referidas alcanodiilaC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 substituinte selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, -NR7R8, - NH-SO2-NR7R8; ou R1 e R12 são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC1-4; cada R3 representa independentemente hidrogênio; hidroxialquilaC1-4; alquilaC1-4; ou alquilaC1-4oxialquilaC1-4 opcionalmente substituída por ciano ou -NR3eR3f; ou dois substituintes de R3 anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5; cada R3e e R3f representa independentemente hidrogênio, ou -(C=O)-alquilaC1-4; R4 representa hidrogênio ou alquilaC1-4; cada R5a representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; ou dois substituintes de R5a anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-; R5a' representa hidrogênio ou alquilaC1-4; cada R5b representa independentemente hidrogênio; alquilaC1-4; alquilaC1-4 substituída por NR5b1R5b2; alquilaC1- 4oxialquilaC1-4; hidroxialquilaC1-4; hidroxila; cicloalquilaC3-6; ou fenila opcionalmente substituída por alquilaC1-4, halo, hidroxila ou alquilaC1- 4oxi; ou dois substituintes de R5b anexados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC2-5 ou - (CH2)p-O-(CH2)p-; R5b1 e R5b2 representam independentemente hidrogênio, - (C=O)-alquilaC1-4; cada R6 representa independentemente hidrogênio, halo, ou -C(=O)NR6aR6b; cada R6a e R6b representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; cada R7 e R8 representa independentemente hidrogênio; cada R11 representa independentemente cicloalquilaC3-6; cada R12 representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-4; n representa um número inteiro de valor 1; m representa um número inteiro de valor 1; p representa um número inteiro de valor 1; p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2; cada p2 representa independentemente um número inteiro de valor 0, 1 ou 2; r representa um número inteiro de valor 1; cada p3 representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1; cada s representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xa é N; Xb e Xc representam CH; R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4, cianoalquilaC1-4, -C(=O)-alquilaC1-4, -C(=O)-haloalquilaC1- 4, haloalquilaC1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilaC1-4 substituída por R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-alquilaC1-4-R11; cada R2 representa independentemente hidrogênio, alquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, hidroxialquilaC1- 4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, carboxila, -C(=O)-O-alquilaC1-4 em que alquilaC1-4 está opcionalmente substituída por alquilaC1-4oxi, ou - C(=O)-NH2; ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC3-4 ou alquenodiilaC3-4, estando cada uma das referidas alcanodiilaC3-4 e alquenodiilaC3-4 opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilaC1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2- NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8; R12 é hidrogênio.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -Xi- representa -CH2-NRi-CH2-alcanodiilaCi-4-, -NR1-CH2- alcanodiilaC2-4-, ou -Xi- representa um dos seguintes grupos em que - (CH2)2- está anexado à "variável a":

R1 representa alquilaC1-4, alquenilaC2-4, alquinilaC2-4,alquilaC1-4oxialquilaC1-4; a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2-C(=O)-.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, se R1 for tomado em conjunto com um R2, a ligação na direção do segundo substituinte de R2 está orientada como mostrado abaixo:

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que b representa

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, alquilaC1-4, alquenilaC2-4, hidroxialquilaC1-4, alquilaC1-4oxialquilaC1-4, alquilaC1-4substituída por R11, ou -C(=O)-R11; cada R2 representa independentemente hidrogênio, alquilaC1-4, alquilaC1-4 substituída por cicloalquilaC3-6, carboxila, - C(=O)-O-alquilaC1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilaC1-4); ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar alcanodiilaC1-4 ou alquenodiilaC2-4, estando cada uma das referidas alcanodiilaC1-4 e alquenodiilaC2-4 opcionalmente substituída por 1 substituinte selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, -NR7R8, - NH-SO2-NR7R8.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que c é CH2.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que Xa é N; Xb e Xc representam CH.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou afecção selecionada de câncer, depressão, e distúrbios da memória e aprendizagem.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção é selecionada de glioblastoma, meduloblastoma, câncer da próstata, câncer da mama, câncer dos ovários e câncer colorretal.