ES2330789T3 - Anilino-piridinotriazinas ciclicas como inhibidores de gsk-3. - Google Patents
Anilino-piridinotriazinas ciclicas como inhibidores de gsk-3. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (I): **(Ver fórmula)** las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde m representa un número entero de 1 a 4; n representa un número entero de 1 a 4; Z representa N o C; Y representa-NR2-alquilC1-6-CO-NR4-, -alquilC1-4-NR9-alquiloC1-4-, alquilC1-6-CO-Het10-, -Het11-CO-alquilo C1-6-, -Het12-alquiloC1-6, -CO-Het13-alquiloC1-6-, -CO-NR10-alquiloC1-6, -Het1-alquilC1-6-CO-NR5-, o -Het2- CO-NR6-, en donde el enlazador -alquilC1-6 en -NR2-alquilC1-6-CO-NR4- o -Het1-alquilC1-6-CO-NR5- está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, aminocarbonilo, halo, fenilo, indolilo, metilsulfuro, tiol, hidroxifenilo, cianofenilo, amino e hidroxicarbonilo; X1 representa un enlace directo, alquiloC1-4, alquiloxiC1-4-, alquilC1-4-CO-, alqueniloC2-4, alquiniloC2-4, o alquil C1-4-NR3-, en donde dicho alquiloC1-4 o alqueniloC2-4 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes halo; X2 representa un enlace directo, alquiloC1-4, alquiloxiC1-4, alquilC1-4-CO-, alqueniloC2-4, alquinilo2-4, o alquil C1-4-NR7-, en donde dicho alquiloC1-4 o alqueniloC2-4 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes halo; R1 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, Het14, ciano, halo, hidroxi, alcoxiC1-6-, alquiloC1-6- , mono- o di(alquilC1-4)amino-carbonilo-, mono- o di(alquilC1-4)amino-sulfonilo, alcoxiC1-6- sustituido con halo o R1 representa alquiloC1-6 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R2 y R9 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-4, alqueniloC2-4, Het3, Het4-alquiloC1-4-, Het5- alquilcarboniloC1-4-, mono- o di(alquilC1-4)amino-alquilC1-4-carbonilo- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxiC1-4-; R3 y R7 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-4, Het6, Het7-alquiloC1-4-, alquenilcarbonilo C2-4- sustituido opcionalmente con Het8-alquilaminocarboniloC1-4-, alquenilsulfoniloC2-4-, alquiloxiC1-4- alquiloC1-4- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxiC1-4-; R4, R5, R6 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquiloC1-4 sustituido opcionalmente con hidroxi, Het9, o alquiloxiC1-4; Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolidinilo o pirazolidinilo en donde dichos Het1 y Het2 están sustituidos opcionalmente con amino, hidroxi, alquiloC1-4, hidroxi-alquiloC1-4-, fenilo, fenil-alquiloC1-4-, alquiloxiC1-4-alquiloC1-4 mono- o di(alquilC1-4)amino- o amino-carbonilo-; Het3 y Het6 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo en donde dichos Het3 y Het6 están sustituidos opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, hidroxi-alquiloC1-4-, alquiloxiC1-4-alquiloC1-4 o polihidroxialquiloC1- Het4, Het7 y Het9 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dichos Het4, Het7 y Het9 están sustituidos opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquiloC3-6, hidroxialquiloC1-4, alquiloxiC1-4alquiloC1-4 o polihidroxialquiloC1-4-; Het5 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dicho Het5 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6, hidroxi-alquiloC1-4-, alquiloxiC1-4alquiloC1-4 o polihidroxialquiloC1-4-; Het10, Het11 y Het13 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolidinilo o pirazolidinilo en donde dichos Het10, Het11 y Het13 están sustituidos opcionalmente con amino, hidroxi, alquiloC1-4, hidroxialquiloC1-4-, fenilo, fenilalquiloC1- 4-, alquiloxiC1-4-alquiloC1-4-, aminocarbonilo- o mono- o di(alquilC1-4)amino-; Het12 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolidinilo, o pirazolidinilo en donde dicho Het12 está sustituido opcionalmente con amino, hidroxi, alquiloC1-4, hidroxialquiloC1-4-, fenilo, fenil-alquiloC1-4-, alquiloxiC1-4-alquiloC1-4-; mono- o di(alquilC1-4) amino- o amino-carbonilo-; Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; imidazolilo; pirrolilo; 2,3,4- triazapirrolilo; 1,2,3-triazolilo; pirazolilo; o piperidinilo en donde dicho Het14 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6; hidroxialquiloC1- 4-; alquiloxiC1-4alquiloC1-4 o polihidroxi-alquiloC1-4-.
Description
Anilino-piridinotriazinas
cíclicas como inhibidores de GSK-3.
La
glucogeno-sintasa-quinasa-3
(GSK-3) es una
serina/treonina-proteína-quinasa
descubierta primeramente como una de cierto de número de quinasas
capaces de fosforilar y desactivar la
glucógeno-sintasa, la enzima reguladora de la
síntesis de glucógeno en los mamíferos (Embi et al., Eur. J.
Biochem., 107, 519-527 (1980)). Existente en dos
isoformas, GSK-3\alpha y
GSK-3\beta, GSK-3 fosforila una
gran diversidad de proteínas in vitro. La diversidad de
estas proteínas sugiere un papel para GSK-3 en el
control del metabolismo celular, el crecimiento y el desarrollo.
La diabetes tipo I se caracteriza por una falta
de insulina resultante de la destrucción de las células promotoras
de insulina en el páncreas. La diabetes tipo II se caracteriza por
secreción y acción deficientes de la insulina. La fijación de
insulina a su receptor inicia una cascada de sucesos que dan como
resultado fosforilación e inhibición de GSK-3,
contribuyendo a la estimulación inducida por la insulina de la
síntesis de glucógeno y proteínas. Se ha demostrado que los
inhibidores de GSK-3 mimetizan las acciones de la
insulina (Coghlan et al., Chem. Biol., 7,
793-803 (2000)), incluyendo la capacidad de reducir
los niveles de glucosa en sangre in vivo (Norman, Drugs News
Perspect., 14, 242-247 (2001)). Estos recientes
descubrimientos sugieren que los inhibidores de
GSK-3 tienen potencial en el tratamiento de la
diabetes.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la
proteína Tau asociada a los microtúbulos existente en un estado
anormalmente hiperfosforilado (Cohen y Frame, Nature Reviews:
Molecular Cell Biology, 2, 769-776 (octubre 2001)).
GSK-3 fosforila muchos de los sitios
hiperfosforilados en Tau in vitro, impidiendo que la misma se
fije a los microtúbulos, y dejándola disponible para sufrir el
ensamblaje aberrante de filamentos que puede estar subyacente en la
degradación neuronal observada en la enfermedad de Alzheimer y otros
trastornos neurológicos.
Se ha demostrado que los inhibidores de
GSK-3, tales como la insulina y los iones litio,
inducen una desfosforilación parcial de Tau en las células
neuronales (Cross et al., J. Neurochem., 77,
94-102 (2001)). Estos descubrimientos sugieren que
los inhibidores de GSK-3 tienen un papel potencial
en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como la
enfermedad de Alzheimer.
El crecimiento del cabello está controlado por
el camino de señalización Wnt, en particular Wnt-3.
En sistemas modelo de cultivo de tejidos de la piel, la expresión
de mutantes no degradables de \beta-catenina
conduce a un aumento espectacular en la población de células madre
supuestas, que tienen mayor potencial proliferativo. Esta población
de células madre expresa un mayor nivel de
\beta-catenina no asociada a cadherina, lo que
puede contribuir a su mayor potencial proliferativo. Además, ratones
transgénicos que sobreexpresan una \beta-catenina
truncada en la piel sufren de nuevo morfogénesis en los folículos
pilosos, lo que normalmente se produce sólo durante la
embriogénesis. En cuanto a la \beta-catenina se
sabe que la misma es fosforilada por GSK-3, por lo
que aplicación ectópica de inhibidores de GSK-3
puede ser por tanto terapéuticamente útil en el tratamiento de la
calvicie y en el restablecimiento del crecimiento del cabello
después de alopecia inducida por quimioterapia.
Una de las otras proteínas reguladas por la
fosforilación de GSK-3\beta es la proteína de
señalización NF-kB. Estudios acerca de los
fibroblastos de ratones con GSK-3\beta silenciada
indican que la inhibición de GSK-3 puede ser útil
en el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias debidos
a la regulación negativa de la actividad de NF-kB.
Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes y enfermedades
inflamatorias tales como alergias y asma, escle-
rosis múltiple (MS), artritis reumatoide (RA), arterioesclerosis, artritis o Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBD).
rosis múltiple (MS), artritis reumatoide (RA), arterioesclerosis, artritis o Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBD).
Mientras que se identificó originalmente
GSK-3 como una
serina/treonina-quinasa dirigida por prolina que
fosforila la glucógeno-sintasa, se ha demostrado
ahora que GSK-3 fosforila numerosas proteínas in
vitro tales como la subunidad tipo-11 de la
proteína-quinasa dependiente de cAMP, la subunidad G
de fosfatasa-1,
ATP-citrato-liasa, la acetil
coenzima A-carboxilasa, la proteína básica mielina,
una proteína asociada a los microtúbulos, una proteína de
neurofilamentos, una molécula de adhesión a las células
N-CAM, el receptor del factor de crecimiento de los
nervios, el factor de transcripción c-Jun, el factor
de transcripción JunD, el factor de transcripción
c-Myb, el factor de transcripción
c-Myc, el factor de transcripción
L-Myc, la proteína Tau y la catenina \beta. Esta
diversidad de proteínas que pueden ser fosforiladas por
GSK-3 implica que GSK-3 está
implicada en numerosos procesos metabólicos y reguladores en las
células.
Los inhibidores de GSK-3 pueden
ser por tanto útiles en la prevención o el tratamiento de
enfermedades mediadas por la actividad de GSK-3
tales como el trastorno bipolar (en particular la depresión
maníaca), la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, la leucopenia,
FTDP-17 (demencia fronto-temporal
asociada a enfermedad de Parkinson), degeneración
cortico-basal, parálisis supranuclear progresiva,
atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de Pick, enfermedad de
Niemann-Pick tipo C, demencia pugilística, demencia
con madejas únicamente, demencia con madejas y calcificación,
síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo
parkinsonismo-demencia de Guam, demencia afín al
SIDA, parkinsonismo post-encefálico, enfermedades
priónicas con madejas, panencefalitis esclerosante subaguda,
degeneración del lóbulo frontal (FLD), enfermedad de granos
argirófilos, panencefalitis esclerotizante subaguda (SSPE)
(complicación tardía de infecciones virales en el sistema nervioso
central), enfermedades inflamatorias, depresión, cáncer, trastornos
dermatológicos tales como calvicie, neuroprotección, esquizofrenia,
y dolor, en particular dolor neuropático. Los inhibidores de
GSK-3 pueden utilizarse también para inhibir la
motilidad del semen y pueden utilizarse por tanto como
anticonceptivos masculinos.
En particular, los compuestos de la presente
invención son útiles en la prevención o el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer; diabetes, en particular diabetes tipo 2
(diabetes no dependiente de insulina); trastorno bipolar; cáncer;
dolor, en particular dolor neuropático; depresión; enfermedades
inflamatorias que incluyen alergias y asma, MS, RA,
arterioesclerosis, artritis o IBD. De modo más particular, los
compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o
el tratamiento de diabetes, en particular diabetes tipo 2 (diabetes
no dependiente de insulina); dolor, en particular dolor neuropático;
depresión; y enfermedades inflamatorias que incluyen MS, RA o
IBD.
Esta invención se refiere a macrociclos
derivados de anilino-(piridino)-triazina de fórmula
(I) que se ha encontrado tienen actividad inhibidora de las
quinasas y pueden ser valiosos, por ejemplo, en el tratamiento de
trastornos relacionados con la proliferación celular que incluyen
cáncer, psoriasis, hipertrofia prostática benigna,
arterioesclerosis y restenosis. En particular, se ha encontrado que
los compuestos de la presente invención tienen una actividad
inhibidora de GSK-3 y son, de acuerdo con ello,
útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal, por
ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en la prevención
o el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de
GSK-3 supra. La invención se refiere también
a procesos para la fabricación de dichos derivados de
anilino-(piridino)-triazina, a composiciones
farmacéuticas que contienen los mismos y a su uso en la fabricación
de medicamentos para uso en la prevención o el tratamiento de
enfermedades mediadas por la actividad de GSK-3.
La invención se refiere a compuestos de fórmula
(I)
las formas de N-óxido, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isómeras de los mismos, en
donde,
- m
- representa un número entero de 1 a 4; n representa un número entero de 1 a 4;
- Z
- representa N o C;
- Y
- representa-NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-, -alquilC_{1-4}-NR^{9}-alquiloC_{1-4}-, alquilC_{1-6}-CO-Het^{10}-, -Het^{11}-CO-alquiloC_{1-6}-, -Het^{12}-alquiloC_{1-6}, -CO-Het^{13}-alquiloC_{1-6}-, -CO-NR^{10}-alquiloC_{1-6}, -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}-, o -Het^{2}-CO-NR^{6}-, en donde el enlazador -alquilC_{1-6} en -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}- o -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, aminocarbonilo, halo, fenilo, indolilo, metilsulfuro, tiol, hidroxifenilo, cianofenilo, amino e hidroxicarbonilo;
- X^{1}
- representa un enlace directo, alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}-, alquilC_{1-4}-CO-, alqueniloC_{2-4}, alquiniloC_{2-4}, o alquilC_{1-4}-NR^{3}-, en donde dicho alquiloC_{1-4} o alqueniloC_{2-4} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes halo;
- X^{2}
- representa un enlace directo, alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}, alquilC_{1-4}-CO-, alqueniloC_{2-4}, alquinilo_{2-4}, o alquilC_{1-4}-NR^{7}-, en donde dicho alquiloC_{1-4} o alqueniloC_{2-4} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes halo;
R^{1} y R^{8} representan cada
uno independientemente hidrógeno, Het^{14}, ciano, halo, hidroxi,
alcoxiC_{1-6}-,
alquiloC_{1-6}-,
mono- o di(alquilC_{1-4})amino-carbonilo-, mono- o di(alquilC_{1-4})amino-sulfonilo, alcoxiC_{1-6}- sustituido con halo o R^{1} representa alquiloC_{1-6} sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo;
mono- o di(alquilC_{1-4})amino-carbonilo-, mono- o di(alquilC_{1-4})amino-sulfonilo, alcoxiC_{1-6}- sustituido con halo o R^{1} representa alquiloC_{1-6} sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo;
R^{2} y R^{9} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-4},
alqueniloC2-4, Het^{3},
Het^{4}-alquiloC_{1-4}-,
Het^{5}-alquilcarboniloC_{1-4}-,
mono- o
di(alquilC_{1-4})amino-alquilC_{1-4}-carbonilo-
o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o
más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o
alquiloxi
C_{1-4}-;
C_{1-4}-;
R^{3} y R^{7} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-4},
Het^{6},
Het^{7}-alquiloC_{1-4}-,
alquenilcarbonilo
C_{2-4}- sustituido opcionalmente con Het^{8}-alquilaminocarboniloC_{1-4}-, alquenilsulfoniloC_{2-4}-, alquiloxiC_{1-4}-
alquiloC_{1-4}- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxiC_{1-4}-;
C_{2-4}- sustituido opcionalmente con Het^{8}-alquilaminocarboniloC_{1-4}-, alquenilsulfoniloC_{2-4}-, alquiloxiC_{1-4}-
alquiloC_{1-4}- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxiC_{1-4}-;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4} sustituido opcionalmente con
hidroxi, Het^{9}, o
alquiloxiC_{1-4};
Het^{1} y Het^{2} representan
cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, imidazolidinilo o pirazolidinilo en donde dichos
Het^{1} y Het^{2} están sustituidos opcionalmente con amino,
hidroxi, alquiloC_{1-4},
hidroxi-alquiloC_{1-4}-, fenilo,
fenil-alquiloC_{1-4}-,
alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4}
mono- o di(alquilC_{1-4})amino- o
amino-carbonilo-;
Het^{3} y Het^{6} representan
cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de
pirrolidinilo o piperidinilo en donde dichos Het^{3} y Het^{6}
están sustituidos opcionalmente con uno o en caso posible dos o más
sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-4},
cicloalquiloC_{3-6},
hidroxi-alquiloC_{1-4}-,
alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4}
o
polihidroxi-alquiloC_{1-4}-;
Het^{4}, Het^{7} y Het^{9}
representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado
de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde
dichos Het^{4}, Het^{7} y Het^{9} están sustituidos
opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1-4},
cicloalquiloC_{3-6},
hidroxialquiloC_{1-4},
alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o
polihidroxialquiloC_{1-4}-;
- Het^{5}
- representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dicho Het^{5} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6}, hidroxi-alquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o polihidroxialquiloC_{1-4}-;
Het^{10}, Het^{11} y Het^{13}
representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado
de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, imidazolidinilo o pirazolidinilo en donde
dichos Het^{10}, Het^{11} y Het^{13} están sustituidos
opcionalmente con amino, hidroxi, alquiloC_{1-4},
hidroxialquiloC_{1-4}-, fenilo,
fenil-alquiloC_{1-4}-,
alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4}-,
aminocarbonilo- o mono- o
di(alquilC_{1-4})amino-;
- Het^{12}
- representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolidinilo, o pirazolidinilo en donde dicho Het^{12} está sustituido opcionalmente con amino, hidroxi, alquiloC_{1-4}, hidroxialquiloC_{1-4}-, fenilo, fenil-alquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4}-; mono- o di(alquilC_{1-4})amino- o amino-carbonilo-;
- Het^{14}
- representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; imidazolilo; pirrolilo; 2,3,4-triazapirrolilo; 1,2,3-triazolilo; pirazolilo; o piperidinilo en donde dicho Het^{14} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6}; hidroxi-alquiloC_{1-4}-; alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o polihidroxi-alquiloC_{1-4}-; en particular Het^{14} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo; pirrolidinilo; pirrolilo; 2,3,4-triazapirrolilo; piperazinilo o piperidinilo en donde dicho Het^{14} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6}, hidroxi-alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o polihidroxi-alquiloC_{1-4}-; de modo más particular, Het^{14} representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo; pirrolidinilo; piperazinilo o piperidinilo en donde dicho Het^{14} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6}, hidroxialquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4} o poli-hidroxi-alquiloC_{1-4}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utilizan en las definiciones que
anteceden y en lo sucesivo,
- halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y
yodo;
- alquiloC_{1-4} define
radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada
que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo,
2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y
análogos;
- alquiloC_{3-6} debe
entenderse que incluye alquiloC_{1-5} y los
homólogos superiores de los mismos que tienen 6 átomos de carbonos
tales como, por ejemplo, hexilo, 1,2-dimetilbutilo,
2-metilpentilo y análogos;
- alqueniloC_{2-4} define
radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que
contienen un enlace doble y que tienen de 2 a 4 átomos de carbono
tales como, por ejemplo, vinilo, 2-propenilo,
3-butenilo, 2-butenilo y
análogos;
- alquiniloC_{2-6} define
radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que
contienen un enlace triple y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono
tales como, por ejemplo, etinilo, 2-propinilo,
3-butinilo, 2-butinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
3-metil-2-butinilo,
3-hexinilo y análogos;
- cicloalquiloC_{3-6} es
genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y
ciclohexilo;
- alquiloxiC_{1-4} define
radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados tales
como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi,
1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y
análogos;
\newpage
- alquiloxiC_{1-6} debe
entenderse que incluye alquiloxiC_{1-4} y sus
homólogos superiores tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi,
1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y
análogos;
-
polihidroxi-alquiloC_{1-4} es
genérico para un alquiloC_{1-4} como se define
anteriormente en esta memoria, que tiene dos, tres o en caso posible
más sustituyentes hidroxi, tales como por ejemplo
trihidroximetilo;
-
polihalo-alquiloC_{1-4} es
genérico para un alquiloC_{1-4} como se define
anteriormente en esta memoria, que tiene dos, tres o en caso posible
más sustituyentes halo, tales como por ejemplo trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que los heterociclos que se
mencionan en las definiciones anteriores y en lo sucesivo, incluyen
todas las posibles formas isómeras de los mismos, por ejemplo
pirrolilo incluye también 2H-pirrolilo; triazolilo incluye
1,2,4-triazolilo y 1,3,4-triazolilo;
oxadiazolilo incluye 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo y
1,3,4-oxadiazolilo; tiadiazolilo incluye
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo y
1,3,4-tiadiazolilo; piranilo incluye
2H-piranilo y 4H-piranilo. Adicionalmente, los
heterociclos que se mencionan en las definiciones anteriores y en
lo sucesivo pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula
(I) por cualquier carbono o heteroátomo del anillo según sea
apropiado. Así, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo,
el mismo puede ser un 1-imidazolilo,
2-imidazolilo, 3-imidazolilo,
4-imidazolilo y 5-imidazolilo;
cuando el mismo es tiazolilo, puede tratarse de
2-tiazolilo, 4-tiazolilo y
5-tiazolilo; cuando es triazolilo, puede tratarse
de
1,2,4-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,4-triazol-5-ilo,
1,3,4-triazol-1-ilo
y
1,3,4-triazol-2-ilo;
cuando el mismo es benzotiazolilo, puede tratarse de
2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo,
5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo y
7-benzotiazolilo.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria debe
entenderse que comprenden las formas de sal de adición de ácido
terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los
compuestos de fórmula (I). Las últimas pueden obtenerse
convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido
apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo,
ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido
clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y los
ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
acético, propanoico, hidroxiacético, trifluoroacético, láctico,
pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido
butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables que se mencionan anteriormente en esta memoria debe
entenderse que comprenden las formas de sal de adición de base
terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los
compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales formas de sales de
adición de bases son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio y
calcio así como las sales con aminas farmacéuticamente aceptables
tales como, por ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina, aminoácidos, v.g, arginina, y lisina. Al contrario,
dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base
o un ácido apropiado en la forma de ácido o base libre.
El término sal de adición, como se utiliza
anteriormente en esta memoria comprende también los solvatos que
pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como las sales de
los mismos. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y
análogos.
El término formas estereoquímicamente isómeras
como se utiliza anteriormente en esta memoria define las diferentes
formas isómeras posibles así como las formas estructurales que
pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se
mencione o indique otra cosa, la designación química de los
compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímica y
estructuralmente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos
los diastereómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura
molecular básica. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de
los compuestos de fórmula (I) tanto en forma pura como en mezclas
entre ellos deben entenderse abarcadas dentro del alcance de la
presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) puede
existir también en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no se
indican explícitamente en la fórmula anterior deben entenderse
incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Las formas de N-óxido de los compuestos
de fórmula (I) debe entenderse que comprenden aquellos compuestos de
fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están
oxidados al denominado N-óxido.
Un primer grupo de compuestos de acuerdo con la
presente invención está constituido por aquellos compuestos de
fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones
siguientes:
- m
- representa un número entero de 1 a 4; n representa un número entero de 1 a 4;
- Z
- representa N o C;
- Y
- representa -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-, -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}-, o -Het^{2}-CO-NR^{6}- en donde el enlazador -alquilC_{1-6} en -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}- o -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, fenilo, indolilo, metilsulfuro, tiol, hidroxifenilo, amino e hidroxicarbonilo;
- X^{1}
- representa un enlace directo, alquilC_{1-4}, alqueniloC_{2-4}, alquiniloC_{2-4}, o alquilC_{1-4}-NR^{3}-, en donde en dicho alquiloC_{1-4} o alqueniloC_{2-4} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes halo;
- X^{2}
- representa un enlace directo, alquiloC_{1-4}, alqueniloC_{2-4}, alquiniloC_{2-4}, o alquilC_{1-4}-NR^{7}-, en donde dicho alquiloC_{1-4} o alqueniloC_{2-4} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes halo;
R^{1} y R^{8} representan cada
uno independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi,
alcoxiC_{1-6}-, alquiloC_{1-6}-,
mono- o
di(alquilC_{1-4})aminocarbonilo-,
mono- o
di(alquilC_{1-4})aminosulfonilo,
alcoxiC_{1-6}- sustituido con halo o R^{1}
representa alquiloC_{1-6} sustituido con uno o en
caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o
halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquiloC_{1-4}, Het^{3}, Het^{4}-alquiloC_{1-4}, Het^{5}-alquilcarboniloC_{1-4}-, mono- o di(alquilC_{1-4})amino-alquilcarboniloC_{1-4}- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxiC_{1-4}-;
R^{3} y R^{7} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-4},
Het^{6},
Het^{7}-alquiloC_{1-4}-,
alquenilcarbonilo
C_{2-4} sustituido opcionalmente con Het^{8}-alquilaminocarboniloC_{1-4}-, alquenilsulfoniloC_{2-4}-, alquiloxiC_{1-4}alquilo
C_{1-4}- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi-C_{1-4}-;
C_{2-4} sustituido opcionalmente con Het^{8}-alquilaminocarboniloC_{1-4}-, alquenilsulfoniloC_{2-4}-, alquiloxiC_{1-4}alquilo
C_{1-4}- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi-C_{1-4}-;
R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan cada uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4} sustituido opcionalmente con
hidroxi, Het^{9} o
alquiloxiC_{1-4};
Het^{1} y Het^{2} representan
cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, imidazolidinilo o pirazolidinilo en donde dicho
Het^{1} está sustituido opcionalmente con amino, hidroxi,
alquiloC_{1-4},
hidroxialquiloC_{1-4}-, fenilo,
fenilalquiloC_{1-4}-, alquiloxi
C_{1-4}alquiloC_{1-4}-, mono- o
di(alquilC_{1-4})amino o
aminocarbonilo-;
Het^{3}, Het^{6} y Het^{9}
representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado
de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperidinilo en donde
dichos Het^{3}, Het^{6} y Het^{9} están sustituidos
opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes
seleccionados de alquiloC_{1-4},
cicloalquiloC_{3-6},
hidroxialquiloC_{1-4}-,
alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o
polihidroxi-alquiloC_{1-4}-;
Het^{4} y Het^{7} representan
cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de
morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde
dichos Het^{4} y Het^{7} están sustituidos opcionalmente con uno
o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de
alquiloC_{1-4},
cicloalquiloC_{3-6},
hidroxialquiloC_{1-4}-,
alquiloxiC_{1-4}alquilo
C_{1-4} o polihidroxi-alquiloC_{1-4}-;
C_{1-4} o polihidroxi-alquiloC_{1-4}-;
- Het^{5}
- representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6}, hidroxialquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o polihidroxialquiloC_{1-4}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo grupo de compuestos de acuerdo con la
presente invención está constituido por aquellos compuestos de
fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones
siguientes:
- m
- representa 1; n representa 1; Z representa N o C, en particular N;
- Y
- representa -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-, -alquilC_{1-4}-NR^{9}-alquiloC_{1-4}-, alquilC_{1-6}-CO-Het^{10}-, -Het^{11}-CO-alquiloC_{1-6}-, Het^{12}-alquiloC_{1-6}-, -CO-Het^{13}-alquiloC_{1-6}-, -CO-NR^{10}-alquiloC_{1-6}-, -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}-, -Het^{2}-CO-NR^{6}- en donde el enlazador -alquilC_{1-6}- en -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}- o -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, aminocarbonilo, halo, cianofenilo y fenilo;
- X^{1}
- representa un enlace directo, -alquiloC_{1-4}-, alquil-oxiC_{1-4}- o alquilC_{1-4}-NR^{3};
- X^{2}
- representa un enlace directo, alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}-, alquilC_{1-4}-CO-, alqueniloC_{2-4}, alquiniloC_{2-4} o alquilC_{1-4}-NR^{7}- en donde dicho alquenilo C_{2-4} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes halo;
- R^{1}
- representa hidrógeno, Het^{14} o halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquiloC_{1-4}, alqueniloC_{2-4} o Het^{4}-alquiloC_{1-4}-;
R^{3} y R^{7} representan cada
uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4};
- R^{8}
- representa hidrógeno;
- R^{9}
- representa hidrógeno o alquiloC_{1-4}; en particular R^{9} representa hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo; de modo más particular hidrógeno, metilo o etilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4};
Het^{1} y Het^{2} representan
cada uno independientemente pirrolidinilo, piperidinilo o
piperazinilo en donde dicho Het^{1} o Het^{2} está sustituido
opcionalmente con hidroxi; en particular Het^{1} representa
pirrolidinilo o piperazinilo y Het^{2} representa piperidinilo,
piperazinilo o pirrolidinilo en donde dicho pirrolidinilo está
sustituido opcionalmente con
hidroxi;
- Het^{4}
- representa piperazinilo sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4};
Het^{10}, Het^{11}, Het^{12}
y Het^{13} representan cada uno independientemente pirrolidinilo,
piperidinilo o piperazinilo en donde dichos Het^{10}, Het^{11},
Het^{12} y het^{13} están sustituidos opcionalmente con hidroxi;
en particular Het^{10}, Het^{11}, Het^{12} y Het^{13}
representan
piperazinilo;
- Het^{14}
- representa morfolinilo; pirrolidinilo; pirrolilo; 1,2,3-triazolilo; 2,3,4-triazapirrolilo; piperidinilo o piperazinilo en donde dicho Het^{14} está sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4}; en particular Het^{14} representa morfolinilo; pirrolidinilo; piperidinilo o piperazinilo; de modo más particular Het^{14} representa morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer grupo de compuestos de acuerdo con la
presente invención está constituido por aquellos compuestos de
fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones
siguientes:
- m
- representa 1; n representa 1; Z representa N o C, en particular N;
- Y
- representa NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-, -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}-, -Het^{2}-CO-NR^{6}- en donde el enlazador -alquilC_{1-6}- en -NR^{2}-alquilC_{1-4}-CO-NR^{4}- o -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y fenilo;
- X^{1}
- representa -alquiloC_{1-4}- o alquilC_{1-4}-NR^{3};
- X^{2}
- representa un alquiloC_{1-4}, alqueniloC_{2-4}, alquiniloC_{2-4} o alquilC_{1-4}-NR^{7}-, en donde dicho alqueniloC_{2-4} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes halo;
- R^{1}
- representa hidrógeno o halo;
- R^{8}
- representa hidrógeno;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquiloC_{1-4}, o Het^{4}-alquiloC_{1-4}-;
R^{3} y R^{7} representan cada
uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4};
R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan cada uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4};
Het^{1} y Het^{2} representan
cada uno independientemente pirrolidinilo, piperidinilo o
piperazinilo, en donde dichos Het^{1} o Het^{2} está sustituido
opcionalmente con
hidroxi;
- Het^{4}
- representa piperazinilo sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo adicional de compuestos de acuerdo con
la presente invención está constituido por aquellos compuestos de
fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones
siguientes:
- -X^{1}-
- representa alquiloC_{1-4}, en particular metilo;
- -X^{2}-
- representa -alquiloC_{1-4}- o -alquilC_{1-4}-NR^{7}-, en particular propilo, -etil-NR^{7}- o -propil-NR^{7}-;
- -Y-
- representa -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-, -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- o -Het^{2}-CO-NR^{6}-, y en donde el enlazador -alquilC_{1-6}- de -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}- o -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y fenilo;
- R^{1}
- representa hidrógeno, cloro, fluoro o bromo;
- R^{2}
- representa -alquiloC_{1-4}-, en particular etilo o metilo;
- R^{7}
- representa hidrógeno;
- R^{8}
- representa hidrógeno;
R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan
hidrógeno;
- Het^{1}
- se selecciona de piperazinilo o piperidinilo, en particular piperazinilo;
- Het^{2}
- se selecciona de pirrolidinilo o piperidinilo, en particular pirrolidinilo en donde dicho pirrolidinilo está sustituido opcionalmente con hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Un cuarto grupo de compuestos de acuerdo con la
presente invención está constituido por aquellos compuestos de
fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones
siguientes:
- m
- representa 1; n representa 1; Z representa N o C, en particular N;
- Y
- representa -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-, -Het^{11}-CO-alquiloC_{1-6}-, -CO-Het^{13}-alquiloC_{1-6}-, -CO-NR^{10}-alquiloC_{1-6}-, -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}-, o -Het^{2}-CO-NR^{6}- en donde el enlazador -alquilC_{1-6}- en -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}- o -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- está sustituido opcionalmente con hidroxi;
- X^{1}
- representa -alquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}- o alquilC_{1-4}-NR^{3};
- X^{2}
- representa un enlace directo, alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4} o alquilC_{1-4}-NR^{7}-;
- R^{1}
- representa hidrógeno o halo;
- R^{8}
- representa hidrógeno o halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquiloC_{1-4}, o Het^{4}-alquiloC_{1-4}-;
R^{3} y R^{7} representan cada
uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4};
Het^{1} y Het^{2} representan
cada uno independientemente pirrolidinilo, piperidinilo o
piperazinilo en donde dicho Het^{1} o Het^{2} está sustituido
opcionalmente con
hidroxi;
- Het^{4}
- representa piperazinilo sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4};
- Het^{11}
- representa piperidinilo o piperazinilo; en particular piperazinilo;
- Het^{13}
- representa piperidinilo o piperazinilo; en particular piperazinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Es también un objeto de la presente invención
proporcionar aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican
una o más de las restricciones siguientes:
- m
- representa 1; n representa 1; Z representa N o C;
- Y
- representa -alquilC_{1-4}-NR^{9}-alquiloC_{1-4}-, -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-, -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- o Het^{2}-CO-NR^{6}- en donde el enlazador alquilC_{1-6} en -Y- está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, o fenilo;
- X^{1}
- representa alquiloC_{1-4} o alquiloxiC_{1-4}-; en particular etilo o etoxi;
- X^{2}
- representa alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}, o -NR^{7}-alquiloC_{1-4}; en particular propilo, -NR^{7}-etilo- o -NR^{7}-propilo-;
- R^{1}
- representa hidrógeno, cloro, fluoro o bromo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquiloC_{1-4} o alqueniloC_{2-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno; R^{5} representa hidrógeno o alquiloC_{1-4};
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquiloC_{1-4}; R^{7} representa hidrógeno o alquiloC_{1-4;} R^{8} representa hidrógeno, cloro, fluoro o bromo;
- R^{9}
- representa hidrógeno o alquiloC_{1-4};
- Het^{1}
- representa piperazinilo o piperidinilo;
- Het^{2}
- representa pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo en donde dicho Het^{2} está sustituido opcionalmente con hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional de la presente
invención, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo
constituido por:
14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,
23-nonaen-19-in-16-ona;
23-nonaen-19-in-16-ona;
(19Z)-19-cloro-14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,
8(26),9,11,19,21,23-decaen-16-ona;
8(26),9,11,19,21,23-decaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,
23-nonaen-16-ona;
23-nonaen-16-ona;
1,8,10,12,17,22,26,32-octaazapentaciclo-[24.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]tritriaconta-3(33),4,6,9(32),10,12,
14(31),15,17-nonaen-23-ona;
14(31),15,17-nonaen-23-ona;
1,8,10,12,17,22,25,31-octaazapentaciclo-[23.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]dotriaconta-3(32),4,6,9(31),10,12,
14(30),15,17-nonaen-23-ona;
14(30),15,17-nonaen-23-ona;
17-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,
23-nonaen-15-ona;
23-nonaen-15-ona;
18-metil-3,5,7,15,18,23,28-heptaazatetraciclo-[20.3.1.1\sim2,6\sim1\sim8,12\sim]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-nonaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,20,22,27-octaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,
21,23-nonaen-16-ona;
21,23-nonaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,21,23,28-octaazatetraciclo-[20.3.1.1\sim2,6\sim1\sim8,12\sim]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,
24-nonaen-16-ona;
24-nonaen-16-ona;
18-etil-3,5,7,15,18,23,28-heptaazatetraciclo-[20.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-
nonaen-16-ona;
nonaen-16-ona;
5-cloro-1,8,10,12,17,22,30-heptaazapentaciclo-[22.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14;18\sim]hentriaconta-3
(31),4,6,9(30),
10,12,14(29),15,17-nonaen-23-ona;
10,12,14(29),15,17-nonaen-23-ona;
5-cloro-1,8,10,12,17,22,25,31-octaazapentaciclo
[23.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]dotriaconta-3(32),4,6,9(31),
10,12,14(30),15,17-nonaen-23-ona;
10,12,14(30),15,17-nonaen-23-ona;
10-cloro-14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),
9,11,21,23-nonaen-16-ona;
9,11,21,23-nonaen-16-ona;
10-cloro-14-etil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,
11,21,23-nonaen-16-ona;
11,21,23-nonaen-16-ona;
22-oxa-3,5,7,14,19,31-hexaazapentaciclo-[21.2.2.2\sim14,17\sim.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]hentriaconta-2,4,6(31),8,10,12(30),
23,25,26-nonaen-18-ona;
23,25,26-nonaen-18-ona;
13-oxa-3,5,7,16,21,26-hexaazatetraciclo-[18.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]hexacosa-1(24),2,4,6(26),8,10,12(25),20,22-
nonaen-15-ona;
nonaen-15-ona;
13-oxa-3,5,7,16,19,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,
23-nonaen-17-ona,
23-nonaen-17-ona,
19-metil-;
1,5,10,12,14,21,24,30-octaazapentaciclo[22.2.2.1\sim4,8\sim.1-9,13\sim.1\sim15,19\sim]hentriaconta-4,6,8(31),9,
11,13(30),15,17,19(29)-nonaen-23-ona,
11,13(30),15,17,19(29)-nonaen-23-ona,
21-metil-;
21-oxa-1,6,11,13,15,24,30-heptaazapentaciclo-[22.2.2.1\sim5,9\sim.1\sim10,14\sim.1\sim16,20\sim]hentriaconta-5,7,
9(31),10,12,14(30),16,18,20(29)-nonaen-23-ona;
9(31),10,12,14(30),16,18,20(29)-nonaen-23-ona;
13,9-meteno-19,15-nitrilo-14H-pirido[3,2-g]-[1,3,5,9,12,15]hexaazacicloheneicosin-5(6H)-ona,
1,2,3,4,7,8-hexahidro-7-(2-propenil)-;
1,8,10,12,22,25,31-heptaazapentaciclo-[23.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]dotriaconta-3,5,7(32),9,11,13(31),14,
16,18(30)-nonaen-23-ona,
16,18(30)-nonaen-23-ona,
17-fluoro-;
3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1-2,6-.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),
21,23-nonaen-16-ona, 14-(1-metiletil)-;
21,23-nonaen-16-ona, 14-(1-metiletil)-;
3,5,7,14,17,27-hexaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]-heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-
15-ona, 22-fluoro-17-metil-;
15-ona, 22-fluoro-17-metil-;
3,5,7,14,17,27-hexaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]-heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-
16-ona, 10-cloro-22-fluoro-15-(hidroximetil)-, (15S)-;
16-ona, 10-cloro-22-fluoro-15-(hidroximetil)-, (15S)-;
3,5,7,14,17,21,28-heptaazatetraciclo-[20.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]octacosa-1(26),2,4,6(28),8,10,12(27),22,24-nona-
en-16-ona,
en-16-ona,
15-(fenilmetil)-,(15S)-;
11,7-meteno-6,2-nitrilo-1H-1,3,5,15,18-benzopentaaza-cicloheneicosin-17(12H)-ona,
13,
14,15,16,18,19-hexahidro-16-metil-, (16R)-;
14,15,16,18,19-hexahidro-16-metil-, (16R)-;
3,5,7,14,17,23,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nona-
en-16-ona;
en-16-ona;
1,8,10,12,16,22,25,31-octaazapentaciclo-[23.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.14,18\sim]dotriaconta-3,5,7(32),9,11,13(31),14,
16,18(30)-nonaen-23-ona;
16,18(30)-nonaen-23-ona;
3,5,7,14,17,23,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nona-
en-16-ona, 15-(hidroximetil)-, (15S)-;
en-16-ona, 15-(hidroximetil)-, (15S)-;
3,5,7,14,18,21,26-heptaazatetraciclo-[18.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]hexacosa-1(24),2,4,6(26),8,10,12(25),20,22-nona-
en-17-ona,
en-17-ona,
14-metil-;
3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),
21,23-nonaen-16-ona,
21,23-nonaen-16-ona,
14,17-dimetil-;
3,5,7,14,18,24,29-heptaazatetraciclo-[21.3.1.1\sim2,6.\sim1\sim8,12\sim]nonacosa-1(27),2,4,6(29),8,10,12
(28),23,25-nonaen-17-ona, 14-metil- (sal de HCl);
(28),23,25-nonaen-17-ona, 14-metil- (sal de HCl);
3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nona-
en-16-ona, 15-(hidroximetil)-, (15S)-;
en-16-ona, 15-(hidroximetil)-, (15S)-;
con inclusión de las formas de N-óxido, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente activas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización adicional, los compuestos de
fórmula (I) se seleccionan de las sales de ácido trifluoroacético
de:
18-etil-3,5,7,15,18,23,28-heptaazatetraciclo-[20.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-
nonaen-16-ona;
nonaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,21,23,28-octaazatetraciclo-[20.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11;22,
24-nonaen-16-ona;
24-nonaen-16-ona;
1,8,10,12,17,22,25,31-octaazapentaciclo-[23.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]dotriaconta-3(32),4,6,9(31),10,12,
14(30),15,17-nonaen-23-ona;
14(30),15,17-nonaen-23-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,20,22,27-octaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,
21,23-nonaen-16-ona;
21,23-nonaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,
21,23-nonaen-16-ona;
21,23-nonaen-16-ona;
1,8,10,12,22,25,31-heptaazapentaciclo
[23.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]dotriaconta-3,5,7(32),9,11,13(31),14,
16,18(30)-nonaen-23-ona,
16,18(30)-nonaen-23-ona,
\newpage
17-fluoro-;
3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),
21,23-nonaen-16-ona,
21,23-nonaen-16-ona,
14-(1-metiletil)-;
3,5,7,14,17,27-hexaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1-8,12\sim]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12
(26),21,23-nonaen-15-ona, 22-fluoro-17-metil-;
(26),21,23-nonaen-15-ona, 22-fluoro-17-metil-;
3,5,7,14,17,27-hexaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]-heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-
16-ona, 10-cloro-22-fluoro-15-(hidroximetil)-, (15S)-;
16-ona, 10-cloro-22-fluoro-15-(hidroximetil)-, (15S)-;
3,5,7,14,17,23,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nona-
en-16-ona;
en-16-ona;
1,8,10,12,16,22,25,31-octaazapentaciclo-[23.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]dotriaconta-3,5,7(32),9,11,13(31),
14,16,18(30)-nonaen-23-ona;
14,16,18(30)-nonaen-23-ona;
3,5,7,14,17,23,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]-heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-no-
naen-16-ona, 15-(hidroximetil)-, (15S)-; o
naen-16-ona, 15-(hidroximetil)-, (15S)-; o
1,8,10,12,17,22,26,32-octaazapentaciclo-[24.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13.\sim1\sim14,18-]tritriaconta-3(33),4,6,9(32),10,12,14
(31),15,17-nonaen-23-ona.
(31),15,17-nonaen-23-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo especial de compuestos son:
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -X^{1}- representa alquiloC_{1-4}, en particular metilo;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -X^{1}- representa -alquiloxiC_{1-4}-, en particular etoxi o propiloxi;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -X^{2}- representa -alquiloC_{1-4}, en particular propilo;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -X^{2}- representa -alquiloxiC_{1-4}-, en particular etoxi o propiloxi;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -X^{2}- representa -alquilC_{1-4}-NR^{7}-, en particular -etil-NR^{7}- y -propil-NR^{7}-;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde Y representa alquilC_{1-4}-NR^{9}-alquiloC_{1-4}- y R^{9} representa hidrógeno o etilo;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -Y- representa -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}- en donde dicho enlazador alquiloC_{1-6} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados se hidroxi, halo y fenilo; en particular aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -Y- representa -NR^{12}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-; en donde R^{2} representa hidrógeno, etilo, isopropilo, 2-propenilo o metilo y en donde R^{4} representa hidrógeno o metilo; de modo más particular, aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -Y- representa -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-; R^{2} representa hidrógeno, etilo o metilo y en donde R^{4} representa hidrógeno o metilo;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -Y- representa -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- donde Het^{1} se selecciona de piperazinilo o piperidinilo; R^{5} representa hidrógeno o metilo y en donde el enlazador -alquilC_{1-6} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y fenilo; en particular, Y representa -piperazinil-etil-CO-NR^{5}-;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -Y- representa -Het^{2}-CO-NR^{6}- en donde Het^{2} se selecciona de pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo y R^{6} se selecciona de hidrógeno o metilo, en particular Het^{2} representa pirrolidinilo en donde dicho pirrolidinilo está sustituido opcionalmente con hidroxi;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde Het^{1} representa piperazinilo o piperidinilo;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde Het^{2} representa pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, en donde dicho Het^{2} está sustituido opcionalmente con hidroxi;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} representa hidrógeno, cloro, fluoro o bromo;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{8} representa hidrógeno, cloro, fluoro o bromo;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{2} representa hidrógeno, -alquiloC_{1-4}- o alqueniloC_{2-4}, en particular hidrógeno, etilo, metilo o 2-propenilo, o R^{2} representa hidrógeno o alquiloC_{1-4}, de modo más particular hidrógeno, etilo o metilo;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el enlazador -alquilC_{1-6}- en -Y- está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi y fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional de la presente
invención, el sustituyente X^{1} se encuentra en la posición 3,
el sustituyente R^{1} representa hidrógeno o halo y se encuentra
en la posición 5, el anillo triazina está unido al anillo que
contiene Z en la posición 4' y el sustituyente X^{2} se encuentra
en la posición 2' de la estructura de fórmula (I). En otra
realización adicional, para aquellos compuestos de fórmula (I) en
donde Z representa C, el sustituyente X^{1} se encuentra en la
posición 3, el sustituyente R^{1} representa hidrógeno o halo y
se encuentra en la posición 5, el anillo de triazina está unido al
anillo que contiene Z en la posición 4', el sustituyente X^{2} se
encuentra en la posición 2' y el sustituyente R^{8} se encuentra
en la posición 1'.
En otra realización de la presente invención, el
sustituyente X^{1} se encuentra en la posición 3, el sustituyente
R^{1} representa hidrógeno o halo y se encuentra en la posición 5,
el anillo de triazina está unido al anillo que contiene Z en la
posición 5' y el sustituyente X^{2} se encuentra en la posición 3'
de la estructura de la fórmula (I). En otra realización adicional,
para aquellos compuestos de fórmula (I) en donde zeta representa C,
el sustituyente X^{1} se encuentra en la posición 3, el
sustituyente R^{1} representa hidrógeno o halo y se encuentra en
la posición 5, el anillo de triazina está unido al anillo que
contiene Z en la posición 5', el sustituyente X^{2} se encuentra
en la posición 3' y el sustituyente R^{8} se encuentra en la
posición 1'.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse por cualquiera de varios procesos estándar de síntesis
utilizados comúnmente por los expertos en la técnica de la química
orgánica e incluyen técnicas de química tanto en fase de solución y
en fase sólida. Como se ilustrará con mayor detalle en la parte de
ejemplos más adelante en esta memoria, los compuestos de la
presente invención se preparan generalmente a partir de
anilina-4-piridiltriazinas de
fórmula II o III en una reacción de tres pasos que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
en donde Z, n, X^{1}, X^{2} y
R^{1} se definen como para los compuestos de fórmula (I)
anteriormente en esta
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
i) en un primer paso, una conversión del alcohol
en un grupo más fácilmente eliminable, tal como por ejemplo por
mesilación con MeSO_{2}Cl (MsCl) para dar los mesilatos
correspondientes de fórmulas IV y V. Esta reacción de mesilación se
realiza típicamente en un disolvente apropiado inerte en la reacción
tal como por ejemplo CH_{3}CN o DMF en presencia de una base tal
como piridina o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), por
agitación de la mezcla de reacción durante 5-30
minutos, en particular 5 a 15 minutos a la temperatura ambiente;
ii) la aminación del mesilato así obtenido con
un éster de aminoácido apropiado de fórmula general (V) proporciona
los compuestos intermedios de fórmulas generales VI o VII. Esta
reacción de aminación se efectúa típicamente en un disolvente
inerte en la reacción tal como por ejemplo CH_{3}CN o DMF en
presencia de una base tal como dimetilamina o
N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y agitación de dicha mezcla
de reacción durante una noche a una temperatura elevada comprendida
en el intervalo de 50-70ºC, típicamente
60-65ºC. El exceso de amina se elimina finalmente
en la mezcla de reacción utilizando agentes de barrido de aminas
soportados en polímeros tales como un isocianato soportado en
polímero (PS-NCO) o anhídrido metilisatoico
soportado en polímero (PM-MIA);
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n, Z, X^{1}, X^{2} y
R^{1} se definen como para los compuestos de fórmula (I)
anteriormente en esta memoria, y en donde x representa 0, 1, 2 ó 3;
P representa un grupo protector tal como por ejemplo grupos
metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o
trialquilsililo; R representa R^{2} como se define para los
compuestos de fórmula (I) o, junto con el átomo de nitrógeno al cual
está unido forman los heterociclos Het^{1} o Het^{2} como se
definen para los compuestos de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
iii) La desprotección y el cierre de anillo de
los compuestos intermedios de fórmulas VII u VIII proporciona
finalmente los compuestos de la presente invención. La reacción de
desprotección se realiza usualmente utilizando TFA en condiciones
conocidas en la técnica, por ejemplo en TFA/DCM/TIS (49:49:2)
utilizando opcionalmente triflato de trimetilsililo (TMSOTf), por
ejemplo TMSOTf 1M/2,6-lutidina 1,5M en DCM. El
cierre del anillo final o reacción de macrolactamización se realiza
utilizando condiciones conocidas en la técnica, tales como por
ejemplo por adición lenta del precursor abierto a una mezcla de
reacción que comprende el reactivo de acoplamiento de péptidos
hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) y agitación de dicha mezcla de reacción durante al menos 1
hora a la temperatura ambiente.
\newpage
Esquema
3
en donde n, Z, X^{1}, X^{2} y
R^{1} se definen como para los compuestos de fórmula (I)
anteriormente en esta memoria, y en donde x representa 0, 1, 2 ó 3;
P representa un grupo protector tal como por ejemplo
metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o
grupos trialquilsililo; R representa R^{2} como se define para
los compuestos de fórmula (I) o junto con el átomo de nitrógeno al
que está unido forman los heterociclos Het^{1} o Het^{2} como se
definen para los compuestos de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Las anilino-triazinas que se
utilizan en esta memoria se preparan:
- -
- para aquellos compuestos en donde Z representa N y el anillo de triazina está unido al anillo que comprende Z en la posición 4' y el sustituyente X^{2} en la posición 2' de la estructura de fórmula (I), a partir de la 2-cloro-4-(2-cloro-4-piridinil)-1,3,5-triazina previamente descrita [333737-06-7] y
- -
- para otros compuestos en los que Z representa N y el anillo de triazina está unido al anillo que contiene Z en la posición 4' y el sustituyente X^{2} en la posición 2' de la estructura de fórmula (I) del éster metílico de ácido 4-(4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-2-piridina-2-carboxílico que se obtiene a partir del éster metílico de ácido 4-ciano-piridina-2-carboxílico disponible comercialmente como se proporciona en el Ejemplo A18 más adelante en esta memoria y
- -
- para aquellos compuestos en los que Z representa N y el anillo de triazina está unido al anillo que contiene Z en la posición 3' y el sustituyente X^{2} se encuentra en la posición 2' de la estructura de fórmula (I), a partir de la 2-cloro-4-(2-cloro-piridin)-3-il)-[1,3,5]triazina previamente descrita (333736-95-1) y
- -
- para aquellos compuestos en los que Z representa N y el anillo de triazina está unido al anillo que contiene Z en la posición 5' y el sustituyente X^{2} se encuentra en la posición 3' de la estructura de fórmula (I), a partir de 2-(5-bromo-piridin-3-il)-4-cloro-[1,3,5]triazina que se obtiene a partir del 5-bromonicotinonitrilo disponible comercialmente como se proporciona en el Ejemplo A26 más adelante en esta memoria y
- -
- para aquellos compuestos en los que Z representa C, X^{2} representa alquiloC_{1-4}-, y el anillo de triazina está unido al anillo que contiene Z en la posición 4' y el sustituyente X^{2} se encuentra en la posición 2' de la estructura de fórmula (I), a partir de 2-cloro-4-(2-bromofenil)[1,3,5]-triazina o 2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-4-cloro-[1,3,5]triazina que se obtiene a partir del 3-bromobenzonitrilo o 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo disponible comercialmente como se proporciona respectivamente en el Ejemplo A9 o A22 más adelante en esta memoria y
- -
- para aquellos compuestos en los que Z representa C, X^{2} representa alquilC_{1-4}-NH- con NH unido directamente al anillo de triazina, y el anillo de triazina está unido al anillo que contiene Z en la posición 4' y el X^{2} se encuentra en la posición 2' de la estructura de fórmula (I), a partir de 2-cloro-4-(3-nitrofenil)-[1,3,5]triazina que se obtiene a partir del 1-ciano-3-nitrobenceno disponible comercialmente como se proporciona respectivamente en el Ejemplo A12 más adelante en esta memoria y
- -
- para aquellos compuestos en los que Z representa C, X^{2} representa alquiloxiC_{1-4}- con O unido directamente al anillo de triazina, y el anillo de triazina está unido al anillo que contiene Z en la posición 4' y el X^{2} se encuentra en posición 1' de la estructura de fórmula (I), a partir del éster terc-butílico de ácido {2-[4-(4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-fenoxi]-etil}-carbámico que se obtiene a partir del 4-hidroxibenzonitrilo disponible comercialmente como se proporciona respectivamente en el Ejemplo A16 más adelante en esta memoria y
por adición de la anilina apropiada de fórmula
general (X) al cloro altamente reactivo de la triazina en
condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo por agitación en
CHCl_{3} en presencia de 2 eq. de DIPEA, obteniéndose las
anilino-ariltriazinas de fórmula (3):
Esquema
4
Boc, como se utiliza en esta memoria,
corresponde a t-butiloxicarbonilo-; tBu, como se
utiliza en esta memoria, corresponde a t-butilo
En el caso de los compuestos 3 en los que W es
un halógeno, se utilizó la reacción de Sonogashira para la síntesis
de compuestos intermedios de fórmula (II) o (III) donde X_{2} es
un alquiloC_{3-4.} La reacción de Sonogashira
consiste en el acoplamiento catalizado por paladio del alquinilo
apropiado a los halogenuros de arilo para dar los alquinilarenos de
fórmula (4). Esta reacción se efectúa en condiciones conocidas en la
técnica tales como por ejemplo por calentamiento del alquinilo
apropiado en presencia de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2},
PPh_{3}, CuI y Et_{2}NH a 60ºC durante 24 horas en atmósfera de
N_{2}.
Esquema
5
Compuestos intermedios particulares producidos
de acuerdo con lo anterior se resumen a continuación en la
Tabla 2.
Tabla 2.
Para aquellos compuestos en los que X^{2} está
limitado adicionalmente a alquiloC_{3-4}, los
compuestos de fórmula general (4) así obtenidos se redujeron en
condiciones conocidas en la técnica utilizando típicamente
hidrogenólisis con 10% Pd/C o 5% Pt/C como catalizador en un
disolvente alcalino tal como MeOH/NEt_{3} o THF/NEt_{3} para dar
compuestos de fórmula general (5).
Esquema
6
Compuestos intermedios particulares producidos
de acuerdo con lo anterior se resumen en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sustitución con amina para aquellos
compuestos de fórmula (II) en donde el anillo de triazina está unido
al anillo que contiene Z en la posición 4' y X^{2} es
-alquilC_{1-4}-NR^{7} en la
posición 2' puede realizarse por ejemplo por agitación del
2-cloropiridilo (3a) en una amina apropiada (6a)
como disolvente en condiciones de reflujo, tales como durante 1 hora
hasta toda la noche a 100-180ºC, proporcionándose
condiciones de reacción más específicas en los ejemplos que se dan
más adelante en esta memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
- Esquema 7.
- a) R^{12}-NH(CH_{2})_{n}CH_{2}NH_{2} (disolv.), reflujo, una noche (o = 1) o 160ºC, 1 h (o = 2)
- \quad
- b) Boc_{2}O, DCM/MeOH, 4 h.
- \quad
- en donde o es 0, 1, 2 ó 3; en donde R^{1} y R^{10} se definen como para los compuestos intermedios de fórmula (X) anteriormente en esta memoria, y donde R^{12} corresponde a R^{4}, R^{5} o R^{6} como se define para los compuestos de fórmula (I) anteriormente en esta memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, los compuestos de fórmula II en
donde el anillo de triazina está unido al anillo que contiene Z en
la posición 3' y X^{2} es
-alquilC_{1-4}-NR^{7} en la
posición 2' pueden obtenerse por ejemplo por agitación del
2-cloropiridilo (3k) en una amina apropiada (6b)
como disolvente en condiciones de irradiación con microondas, tales
como durante 1-3 horas hasta toda una noche a
100-140ºC, proporcionándose condiciones de reacción
más específicas en los ejemplos que se dan más adelante en esta
memoria.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Esquema
8
- Esquema 8,
- en donde o es 0, 1, 2, ó 3; en donde o es 0, 1, 2 ó 3; en donde R^{1} y R^{10} se definen como para los compuestos intermedios de fórmula (X) anteriormente en esta memoria, y donde R^{12} corresponde a R^{4}, R^{5} o R^{6} como se define para los compuestos de fórmula (I) anteriormente en esta memoria.
Alternativamente, para aquellos compuestos de
fórmula (I) donde Z representa C y X^{2} es
-alquilC_{1-4}-NR^{7}, los
derivados de anilina-triazina (10) se preparan a
partir de los nitroderivados (8) después de hidrogenación en
condiciones conocidas en la técnica, utilizando por ejemplo
hidrogenólisis con 10% Pd/C o 5% Pt/C como catalizador en un
disolvente alcalino tal como MeOH/NEt_{3} o THF/NEt_{3}, y una
alquilación reductora utilizando el aldehído apropiado (9) en
condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo utilizando
NaBH_{4} e isopropóxido de titanio(IV) como agentes
reductores en etanol o 1,2-dicloroetano como
disolvente.
Esquema
8
- Esquema 8.
- a) H_{2}, catalizador, MeOH o THF, NEt_{3}
- \quad
- b) NaBH_{4}, isopropóxido de titanio(IV)/1,2-dicloroetano, 3,5 h, en donde o es 0, 1, 2, ó 3; en donde o es 0, 1, 2 ó 3; en donde R^{1} y R^{10} se definen como para los compuestos intermedios de fórmula (X) más adelante en esta memoria, y donde R^{12} corresponde a R^{4}, R^{5} o R^{6} como se define para los compuestos de fórmula (I) anteriormente en esta memoria.
Compuestos intermedios particulares producidos
de acuerdo con el Esquema 8 se proporcionan en los ejemplos A14 y
A15 más adelante en esta memoria.
Los compuestos de fórmula II en donde X^{2}
está limitado a alquiloC_{2} se prepararon por la reacción de
Stille de 3a para dar el compuesto 11, seguido por adición de tipo
Michael de una amina adecuada, por ejemplo una
di-amina monoprotegida con Boc para formar 12, como
se muestra en el Esquema 9 y se ilustra en A19 más adelante en esta
memoria.
Esquema
9
- Esquema 9.
- a) (n-Bu)_{3}SnCH=CH_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, PPh_{3}, DMF, 80ºC, 48 h; b) diamina protegida en N con Boc (masa fundida), 70-100ºC; en donde ambos R^{12} corresponden independientemente a R^{4}, R^{5} o R^{6}, con una posible interconexión en el caso en que R^{12} es metilo y o = 1, 2 como se define para los compuestos de fórmula (I) anteriormente en esta memoria.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) en los cuales
X^{2} está limitado a metileno se prepararon por cianación del
compuesto 3a en condiciones conocidas en la técnica, tales como
calentamiento a 80ºC en presencia de Pd_{2}/dba)_{3},
dppf, Zn y Zn(CN)_{2} durante 2 h, seguido por
reducción del nitrilo en condiciones conocidas en la técnica tales
como hidrogenación en presencia de catalizador de níquel Raney y
protección subsiguiente con un grupo Boc, proporcionando 14, como se
muestra en el Esquema 10 y se ilustra en A30 más adelante en esta
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
- Esquema 10.
- a) Pd_{2}(dba)_{3}, dppf, Zn, Zn(CN)_{2}, DMA, 80ºC, 2 h; b) (i) RaNi, MeOH/NH_{3}, H_{2}, t.a., (ii) (Boc)_{2}O, CH_{2}Cl_{2}, MeOH, Na_{2}CO_{3} 10%, t.a., 1 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (III) en los cuales
X^{2} está limitado a metileno se prepararon por reducción del
compuesto 3i al alcohol correspondiente 15, como se muestra en el
Esquema 11 y se ilustra en A18 más adelante en esta memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
- Esquema 11.
- a) NaBH_{4}, CaCl_{2}, MeOH, -15 a -10ºC
\vskip1.000000\baselineskip
En caso necesario o deseado, puede realizar uno
cualquiera o más de los pasos adicionales siguientes, en cualquier
orden:
- (i)
- eliminar cualesquiera grupos protectores remanentes;
- (ii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto adicional de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (iii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (iv)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (v)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (vi)
- en el caso en que el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R y S), resolver la mezcla para obtener el enantiómero deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I), N-óxidos,
sales de adición, aminas cuaternarias y formas isómeras
estereoquímicas de los mismos pueden convertirse en otros compuestos
de acuerdo con la invención utilizando procedimientos conocidos en
la técnica.
Será apreciado por los expertos en la técnica
que en los procesos arriba descritos los grupos funcionales de los
compuestos intermedios pueden precisar estar bloqueados por grupo
protectores.
Grupos funcionales que es deseable proteger,
incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores
adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (v.g.
terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o
trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores
adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbonilo o
benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido
carboxílico incluyen grupos éster alquiloC_{1-6} o
bencilo.
La protección y desprotección de grupos
funcionales puede tener lugar antes o después de un paso de
reacción. El uso de grupos protectores se describe detalladamente en
"Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W.
Greene & P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1999).
Adicionalmente, los átomos N en los compuestos
de fórmula (I) pueden estar metilados por métodos conocidos en la
técnica utilizando CH_{3}-I en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, 2-propanona,
tetrahidrofurano o dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
también unos en otros siguiendo procedimientos de transformación de
grupos funcionales conocidos en la técnica, de los cuales se
mencionan más adelante en esta memoria varios ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
también en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción
de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción
del material de partida de fórmula (I) con
3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina
o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos
inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de
hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo,
v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos
apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo,
ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido
con halógeno, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de t-butilo. Disolventes
adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol
y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y
algunos de los compuestos intermedios de la presente invención
pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas
estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos
compuestos intermedios pueden obtenerse por aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los
diastereoisómeros pueden separarse por métodos físicos tales como
técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, v.g.
distribución en contracorriente, cromatografía líquida y medios
análogos. Los enantiómeros pueden obtenerse a partir de mezclas
racémicas por conversión en primer lugar de dichas mezclas
racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por
ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos
diastereómeros; seguido por separación física de dichas mezclas de
sales o compuestos diastereómeros mediante, por ejemplo,
cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g.
cromatografía líquida y métodos análogos; y finalmente, conversión
de dichas sales o compuestos diastereómeros separados en los
enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente
isómeras puras pueden obtenerse también a partir de las formas
estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y
materiales de partida apropiados, con tal que las reacciones que
intervienen tengan lugar estereoespecíficamente.
Una manera alternativa de separar las formas
enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) y compuestos
intermedios implica cromatografía líquida, en particular
cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Algunos de los compuestos intermedios y
materiales de partida utilizados en los procedimientos de reacción
mencionados anteriormente en esta memoria son compuestos conocidos y
pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar de
acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Sin embargo, en
la síntesis de los compuestos de fórmula (I), la presente invención
proporciona adicionalmente:
a) los compuestos intermedios de fórmula (X)
las sales de adición
farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos, en
donde
- n
- representa un número entero de 1 a 4;
- R^{1}
- representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, alcoxiC_{1-6}-, alquiloC_{1-6}-, mono- o di(alquilC_{1-4})aminocarbonilo-, mono- o di(alquilC_{1-4})aminosulfonilo, alcoxiC_{1-6}- sustituido con halo, o R^{1} representa alquiloC_{1-6} sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo;
- R^{10}
- representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, alcoxiC_{1-6}-, alquiloC_{1-6}, o alquiloC_{1-6} sustituido con uno o en caso posible dos o más residuos seleccionados de hidroxi y NR^{13}R^{14};
R^{13} y R^{14} representan
cada uno independientemente hidrógeno,
alquiloC_{1-6},
alquiloxicarboniloC_{1-6}, o
alquiloxicarbonil
C_{1-6}-alquiloC_{1-4}.
C_{1-6}-alquiloC_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, los compuestos intermedios de
fórmula (X) en donde se aplican una o más de las restricciones
siguientes:
- i)
- n representa 1;
- ii)
- R^{1} representa hidrógeno o halo, en particular hidrógeno o cloro;
- iii)
- R^{10} representa alquiloC_{1-6} sustituido con uno o en caso posible dos o más residuos seleccionados de hidroxi y NR^{13}R^{14};
- iv)
- R^{13} y R^{14} representa cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alquiloxicarboniloC_{1-6}, o alquilo-xicarbonilC_{1-6}-alquiloC_{1-4}-.
b) los compuestos intermedios de fórmula
(XI)
las sales de adición
farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente
isómeras de las mismas, en
donde
- n
- representa un número entero de 1 a 4; m representa un número entero de 1 a 4;
- Z
- representa N o C;
P_{1} y P_{2} representan cada
uno independientemente hidroxi, halo, hidroxicarbonilo,
halocarbonilo, alquiloxicarbonilo
C_{1-4}- o alquiloxicarbonilC_{1-6}-alquiloC_{1-4}-;
C_{1-4}- o alquiloxicarbonilC_{1-6}-alquiloC_{1-4}-;
- X^{3}
- representa alquiloC_{1-6} o alquilC_{1-6}-NR^{20};
- X^{4}
- representa alquiloC_{1-6} o alquil-C_{1-6}-NR^{21};
R^{1} y R^{8} representan cada
uno independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi,
alcoxiC_{1-6}-, alquiloC_{1-6}-,
mono- o
di(alquilC_{1-4})aminocarbonilo-,
mono- o
di(alquilC_{1-4})amino-sulfonilo,
alcoxiC_{1-6}- sustituido con halo, o R^{1}
representa alquiloC_{1-6} sustituido con uno o en
caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o
halo;
R^{20} y R^{21} representan
cada uno independientemente hidrógeno,
alquiloC_{1-4}, Het^{20},
Het^{21}-alquiloC_{1-4},
opcionalmente sustituido con
Het^{22}-C_{1-4}alquilaminocarbonilo-,
alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4}
o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o
más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o
alquiloxiC_{1-4}-;
- Het^{20}
- representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, o piperidinilo en donde dicho Het^{20} está sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6}, hidroxialquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4} o poli-hidroxi-alquiloC_{1-4}-;
- Het^{21}
- representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo en donde dicho Het^{21} está sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4}, cicloalquilo-C_{3-6}, hidroxialquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o polihidroxi-alquiloC_{1-4}-;
- Het^{22}
- representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperidinilo en donde dicho Het^{22} está sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6}, hidroxi-alquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o polihidroxi-alquiloC_{1-4}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona los compuestos intermedios de fórmula (XI) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- m
- representa 1; n representa 1; Z representa N o C, en particular N;
P_{1} y P_{2} representan cada
uno independientemente hidroxi,
alquiloxicarboniloC_{1-6} o
alquiloxicarbonilC_{1-6}-alquiloC_{1-4};
- X^{3}
- representa -alquiloC_{1-4}- o alquilC_{1-4}-NR^{20};
- X^{4}
- representa -alquiloC_{1-4}- o alquilC_{1-4}-NR^{21};
- R^{1}
- representa hidrógeno, polihaloalquiloC_{1-4} o halo; en particular hidrógeno, trifluorometilo, fluoro, cloro o yodo;
- R^{8}
- representa hidrógeno, polihaloalquiloC_{1-4} o halo; de modo más particular hidrógeno;
R^{20} y R^{21} representan
cada uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros grupos de compuestos intermedios
especiales son:
- -
- aquellos compuestos intermedios de fórmula (XI) en donde Z representa N;
- -
- aquellos compuestos intermedios de fórmula (XI) en donde X^{3} representa metilo, etil-NR^{20} o metil-NR^{20};
- -
- aquellos compuestos intermedios de fórmula (XI) en donde X^{4} representa metilo, etil-NR^{21} o metil-NR^{21};
- -
- aquellos compuestos intermedios de fórmula (XI) en donde P^{1} representa hidroxi, alquiloxicarboniloC_{1-6} o alquiloxicarbonilC_{1-6}-alquiloC_{1-4}-, en particular hidroxi, t-butiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonil-metilo-;
- -
- aquellos compuestos intermedios de fórmula (XI) en donde P^{2} representa hidroxi, alquiloxicarboniloC_{1-6} o alquiloxicarbonilC_{1-6}-alquiloC_{1-4}-, en particular hidroxi, t-butiloxicarbonilo, y t-butiloxicarbonil-metilo-;
- -
- aquellos compuestos intermedios de fórmula (XI) en donde R^{20} representa hidrógeno o metilo;
- -
- aquellos compuestos intermedios de fórmula (XI) en donde R^{21} representa hidrógeno o metilo;
- -
- aquellos compuestos intermedios de fórmula (XI) en donde R^{1} representa hidrógeno, cloro, fluoro o bromo;
- -
- aquellos compuestos intermedios de fórmula (XI) en donde R^{8} representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
De interés particular son aquellos compuestos
intermedios de fórmula (XI) en donde el sustituyente X^{3} se
encuentra en la posición 3, el sustituyente R^{1} representa
hidrógeno o halo y se encuentra en la posición 5, el anillo de
triazina está unido al anillo que contiene Z en la posición 4', y el
alquinilo se encuentra en la posición 2' del compuesto intermedio
de fórmula (XI). Para aquellos compuestos intermedios de fórmula
(XI) en la que Z representa C, el sustituyente R^{8} se encuentra
en posición 1', el sustituyente X^{3} se encuentra en posición 3,
el sustituyente R^{1} representa hidrógeno o halo y se encuentra
en la posición 5, el anillo de triazina está unido al anillo que
contiene Z en la posición 4' y el alquinilo se encuentra en la
posición 2' del compuesto intermedio de fórmula (XI).
Los compuestos intermedios de fórmula (XI) se
encontró que tienen efectos inhibidores de GSK-3 y
se proporcionan de acuerdo con ello para uso como medicamento, en
particular en la prevención o el tratamiento de enfermedades
mediadas por la actividad de GSK-3 supra.
Es también un objeto de la presente invención
proporcionar el uso de los compuestos intermedios de fórmula (X),
(XI) en la síntesis de un inhibidor de las quinasas macrocíclicas
tales como para los compuestos de fórmula (I).
Como se describe en la parte experimental más
adelante en esta memoria, el efecto inhibidor de las quinasas y el
efecto inhibidor de GSK-3 de los presentes
compuestos ha sido demostrado in vitro, en ensayos de
fosforilación utilizando un sustrato peptídico apropiado y ATP
radiomarcado como se proporciona con mayor detalle en el Ejemplo C1
& C3 más adelante en esta memoria. Además de los ensayos
enzimáticos, la actividad celular de los presentes compuestos se
demostró en un ensayo basado en la capacidad de
GSK-3 para desactivar la
glucógeno-sintasa en las células hepáticas. En este
ensayo, ejemplo C2 más adelante en esta memoria, se demostró que
los compuestos de la presente invención aumentan la incorporación de
^{14}C-D-glucosa en el glucógeno
de las células de Chang.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona los compuestos de fórmula (I), los compuestos
intermedios de fórmula (VI) y sus N-óxidos farmacéuticamente
aceptables, sales de adición, aminas cuaternarias y formas
estereoquímicamente isómeras para uso en terapia. Más
particularmente, en el tratamiento o la prevención de enfermedades
mediadas por serina/tirosina-quinasas. A los
compuestos de fórmula (I), los compuestos intermedios de fórmula
(VI) y sus N-óxidos farmacéuticamente aceptables, sales de
adición, aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente
isómeras puede hacerse referencia más adelante en esta memoria como
compuestos de acuerdo con la invención.
Trastornos para los cuales los compuestos de
acuerdo con la invención son particular útiles son trastornos
proliferativos de células supra, complicaciones diabéticas,
enfermedad de Alzheimer, enfermedades autoinmunes y enfermedades
inflamatorias con inclusión de alergias y asma, esclerosis múltiple
(MS), artritis reumatoide (RA), arterioesclerosis, artritis o
Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBD).
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos
de acuerdo con la invención, se proporciona un método de
tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, complicaciones
diabéticas, enfermedad de Alzheimer, enfermedades autoinmunes y
enfermedades inflamatorias con inclusión de alergias y asma,
esclerosis múltiple (MS), artritis reumatoide (RA),
arterioesclerosis, artritis o enfermedad inflamatoria del intestino
(IBD), comprendiendo el método administrar a un animal que se
encuentra en necesidad de dicho tratamiento, por ejemplo, un
mamífero con inclusión de los humanos, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente
invención.
Dicho método comprende la administración
sistémica o tópica de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo
con la invención, a animales, con inclusión de los humanos. Un
experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente
eficaz de los inhibidores de quinasas de la presente invención es la
cantidad suficiente para inducir el efecto inhibidor de las
quinasas y que está cantidad varía inter alia, dependiendo de
la concentración del compuesto en la formulación terapéutica, y la
condición del paciente. Generalmente, una cantidad de inhibidor de
las quinasas a administrar como agente terapéutico para el
tratamiento de un trastorno proliferativo celular tal como
arterioesclerosis, restenosis y cáncer, será determinada caso por
caso por el médico encargado del tratamiento.
Generalmente, una dosis adecuada es una que da
como resultado una concentración del inhibidor de las quinasas en
el sitio de tratamiento comprendida en el intervalo de 0,5 nM a 200
\muM, y más usualmente 5 nM a 10 \muM. Para obtener estas
concentraciones, se administrarán a un paciente que se encuentra en
necesidad de tratamiento probablemente entre 0,01 mg/kg y 500 mg/kg
de peso corporal, en particular desde 10 mg/kg a 250 mg/kg de peso
corporal. Como se ha indicado arriba, las cantidades anteriores
pueden variar sobre una base casuística. En estos métodos de
tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan
preferiblemente antes de la admisión. Como se describe más
adelante, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan por
procedimientos conocidos utilizando ingredientes bien conocidos y
fácilmente disponibles.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera
de los trastornos o indicaciones proliferativos celulares
mencionados anteriormente.
La cantidad de un compuesto de acuerdo con la
presente invención, al que se hace referencia también en esta
memoria como el ingrediente activo, que se requiere para alcanzar un
efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto
particular, la ruta de administración, la edad y el estado del
receptor, y el trastorno o enfermedad particular que se esté
tratando. Una dosis diaria adecuada sería de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg
de peso corporal, en particular de 10 mg/kg a 250 mg/kg de peso
corporal. Un método de tratamiento puede incluir también
administrar el ingrediente activo en un régimen comprendido entre 1
y 4 tomas al día.
Si bien es posible que el ingrediente activo se
administre solo, preferiblemente el mismo está presente como una
composición farmacéutica. De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El
vehículo o diluyente tiene que ser "aceptable" en el sentido de
ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no
deletéreo para los receptores de la misma.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden prepararse por cualesquiera métodos bien conocidos
en la técnica de la farmacia, por ejemplo, utilizando métodos tales
como los descritos en Gennaro et al. Remington's
Pharmaceutical Sciences (edición 18ª, Mack Publishing Company, 1990,
véase especialmente la parte 8: Preparaciones Farmacéuticas y su
Fabricación). Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto
particular, en forma de base o forma de sal de adición, como el
ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una gran diversidad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para
administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran
deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente,
para administración sistémica tal como administración oral,
percutánea o parenteral; o administración tópica tal como por vía
de inhalación, una pulverización nasal, gotas oftálmicas o mediante
una crema, gel, champú o análogos. Por ejemplo, en la preparación
de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso
de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes,
elixires y soluciones: o vehículos sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes
y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas
representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en
cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos.
Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá
usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden
incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la
solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse soluciones inyectables
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa.
Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se
pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión
y análogos. En las composiciones adecuadas para administración
percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador
de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados
opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en
menores proporciones, aditivos que no causen efecto deletéreo
significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la
administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las
composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de
diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque o
como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de
dosificación unitaria para facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria como
se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones
adjuntas hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación
unitarias son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas,
soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té,
cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En lo sucesivo, el término "P" significa
producto, "MP-NCO" significa resina de
isocianato macroporosa, "DIPEA" significa
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina,
"DMF" significa N,N-dimetilformamida,
"CH_{2}Cl_{2}" significa diclorometano, "CH_{3}CN"
significa acetonitrilo, "TIS" significa
tris(1-metiletil)silano, "TFA"
significa ácido trifluoroacético, "Et_{3}N" significa
trietilamina, "EtOAc" significa acetato de etilo, "HBTU"
significa
1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazoliohexafluoro-fosfato(1-)3-óxido,
"MeOH" significa metanol, "MgSO_{4}" significa sulfato
de magnesio, "DIPE" significa diisopropil-éter,
"NaBH_{4}" significa tetrahidroborato de sodio (-1),
"Cs_{2}CO_{3}" significa carbonato de cesio,
"NaOCH_{3}" significa sal de sodio de metanol,
"H_{2}N-CN" significa metanodiimina,
"CaCl_{2}" significa cloruro de calcio,
"Pd(OAc)_{2}" significa sal de
paladio(2+) de ácido acético, "NaHCO_{3}" significa
sal monosódica de ácido carbónico, "Na_{2}CO_{3}" significa
sal disódica de ácido carbónico, y "NaCl" significa cloruro de
sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-cloro-4-(2-cloro-4-piridinil)-1,3,5-triazina
(0,02 mol) y 3-aminobencenometanol (0,02 mol) en
triclorometano (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se
añadió DIPEA (0,04 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó
durante 5 horas a 60ºC (resultó un precipitado amarillo). Se añadió
DIPEA (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la
temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se
lavó con DIPEA, a continuación con hexano, y se secó luego (vacío,
65ºC), obteniéndose 4,77 g (76%; p.f.:
157,4-159,6ºC) de compuesto intermedio 1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,001
mol), 1,1-dimetiléster de ácido
2-propinil-carbámico (0,0011 mol),
N-etiletanamina (1,5 ml),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,00005 mol),
yoduro de cobre(I) (0,00005 mol) y trifenilfosfina (0,0002
mol) en un tubo, se añadió DMF (10 ml). Se borboteó N_{2} gaseoso
a través de la mezcla durante 5 minutos. Se selló el tubo y se
agitó la mezcla a 60ºC durante 24 horas en atmósfera de N_{2}.
Después de enfriar, se añadieron agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separó
la capa orgánica, se secó y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía en columna "short pad" sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100/0 a 95/5). Las fracciones de
producto se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó en CH_{3}CN/MeOH. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,3554 g (82%; p.f.:
154,4-176,2ºC) de compuesto intermedio 2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de compuesto intermedio
2 (0,00075 mol) en CH_{3}CN seco (10 ml) se añadieron cloruro de
metanosulfonilo (0,0009 mol) y DIPEA (0,0045 mol). Se añadió una
cantidad adicional de cloruro de metanosulfonilo (0,0002 mol) para
efectuar la mesilación completa. Después de 5 minutos, se añadió
hidrocloruro del éster
N-metilglicina-1,1-dimetiletílico
(0,0015 mol) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 3,5 horas. Se
añadieron
1-etenil-4-(isocianatometil)benceno,
polímero con etenilbenceno (0,0015 mol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y
la mezcla de reacción se agitó mediante sacudidas durante 5 horas a
la temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el residuo del
filtro se lavó con CH_{2}Cl_{2}, a continuación con MeOH y luego
nuevamente con CH_{2}Cl_{2}. El disolvente del filtrado se
evaporó, obteniéndose el compuesto intermedio 3 (utilizado en el
paso de reacción siguiente sin purificación ulterior).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 3 (0,00075
mol) en TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2) (15 ml) se agitó durante
una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente,
obteniéndose el compuesto intermedio 4 como una sal de TFA
(.C_{2}HF_{3}O_{2}) (cuantitativo; LCMS 4a: 70%, 4b: 30%;
utilizado en el paso de reacción siguiente sin purificación
adicional).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,0092
mol) y Et_{3}N (2 ml) en MeOH (150 ml) se hidrogenó durante una
noche con Pd/C (10%) (1 g) como catalizador en presencia de una
solución de tiofeno (0,5 ml). Después de la absorción de H_{2} (2
equiv.), el catalizador se separó por filtración y se evaporó el
filtrado. El residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} y se filtró
a través de un taco de gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100/0, y a continuación 94/6). Las fracciones
de producto deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 3,7406 g (93%, sólido amarillo; p.f. =
161,5-162,3ºC) de compuesto intermedio 5.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de compuesto intermedio 5
(0,00025 mol) en CH_{3}CN seco (5 ml) se añadió DIPEA (6 equiv.).
A continuación, se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,2 equiv.).
Después de 5-15 minutos, se añadió sal de ácido
clorhídrico del éster
N-metil-\beta-alanina-1,1-dimetiletílico
(1:1) (3 equiv.) y la solución resultante se agitó durante una
noche a 65ºC. A continuación, se enfrió la mezcla a la temperatura
ambiente y se añadió CH_{2}Cl_{2} (5 ml) seguido por
MP-NCO (4 equiv.). Después de mantener la agitación
mediante sacudidas durante toda una noche, la resina se separó por
filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), MeOH (5 ml) y de
nuevo CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Seguidamente se concentró la mezcla,
obteniéndose el producto intermedio bruto 6 (utilizado en el paso
de reacción siguiente sin purificación ulterior).
El compuesto intermedio 6a se preparó
análogamente a partir del compuesto intermedio 80 utilizando
dihidrocloruro de ácido
1,1-dimetiletil-éster-1-piperazina-carboxílico.
El compuesto intermedio 6b se preparó análogamente a partir del
compuesto intermedio 112 utilizando hidrocloruro del éster
N-metilglicina-1,1-dimetiletílico.
El compuesto intermedio 6c se preparó
análogamente a partir del compuesto intermedio 114 utilizando la sal
de ácido clorhídrico del éster
N-metil-\beta-alanina-1,1-dimetiletílico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 6 se disolvió en
TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2) (5 ml) y se agitó mediante
sacudidas durante 5 horas a la temperatura ambiente. A
continuación, se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto
intermedio 7 (sal de TFA, utilizada en el paso de reacción siguiente
sin purificación ulterior).
El compuesto intermedio 7a se preparó
análogamente al compuesto intermedio 6a.
El compuesto intermedio 7b se preparó
análogamente al compuesto intermedio 6b.
El compuesto intermedio 7c se preparó
análogamente al compuesto intermedio 6c.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 1 (0,0075 mol) se
disolvió en 1,2-etanodiamina (100 ml). La solución
se agitó a reflujo (117-118ºC) durante una noche. Se
evaporó el disolvente. Se añadió xileno al residuo, y se coevaporó
luego dos veces más, obteniéndose el compuesto intermedio 8, que se
utilizó como tal para el paso de reacción siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio bruto 8 (0,0075 mol) se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se añadió
bis(1,1-dimetiletil)-éster-ácido dicarbónico
(0,01125 mol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente. Se añadió MeOH (100 ml) a fin de obtener una disolución
completa. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la
temperatura ambiente. Se añadió más
bis(1,1-dimetiletil)-éster-ácido dicarbónico
(0,01125 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de
semana a la temperatura ambiente. Se añadió NH_{3} 7N/MeOH (100
ml). Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre un taco
de gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 100/0 a 0/100). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó
ulteriormente por cromatografía líquida de alta resolución en fase
inversa (tampón de acetato de amonio), obteniéndose 0,62 g de
compuesto intermedio 9 (19%, p.f. >315ºC (descomp.)) y 0,49 g de
compuesto intermedio 10 (14%, p.f.:
184,6-184,8ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de compuesto intermedio 9
(0,000125 mol) en DMF (5 ml) se añadió DIPEA (6 equiv.). A
continuación, se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,2 equiv.).
Después de 5-15 minutos, se añadió hidrocloruro del
éster
N-metilglicina-1,1-dimetiletílico
(3 equiv.) y la solución resultante se agitó durante una noche a
65ºC. A continuación, se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente
y se añadió MP-NCO (6 equiv.). Después de mantener
en agitación mediante sacudidas durante una noche, se separó la
resina por filtración y se lavó con DMF (4 x 5 ml). A continuación,
se concentró la mezcla, obteniéndose el compuesto intermedio 11
bruto (utilizado en el paso de reacción siguiente sin purificación
ulterior).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 11 (compuesto bruto) se
disolvió en TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2) (5 ml) y se mantuvo
en agitación mediante sacudidas durante 1 hora a 40ºC. A
continuación, se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto
intermedio bruto 12 (sal de TFA, utilizada en el paso de reacción
siguiente sin purificación ulterior).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 1 (0,00768 mol) se
disolvió en 1,2-propanodiamina (100 ml). La solución
se agitó durante 2 horas a 160ºC, y se enfrió luego a la temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente. Se añadió xileno al residuo, y
se evaporó nuevamente a continuación, obteniéndose el compuesto
intermedio 13, que se utilizó como tal para el paso de reacción
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
bis(1,1-dimetiletil)éster-ácido dicarbónico
(0,023 mol) al compuesto intermedio 13 (0,00768 mol), disuelto en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (100 ml/100 ml). La mezcla se reacción se
agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se añadió más
bis(1,1-dimetiletil)éster-ácido dicarbónico
(0,023 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la
temperatura ambiente. Se separó el precipitado por filtración. El
filtrado se purificó sobre un taco de gel de sílice en un filtro de
vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 100/0 a 0/100). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó ulteriormente por cromatografía líquida de alta
resolución en fase inversa (tampón de acetato de amonio). El
producto precipitó a partir del componente acuoso del eluyente. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua destilada, y
se secó, obteniéndose 0,58 g de compuesto intermedio 14 (17%; p.f.
183,5-184,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de compuesto intermedio
14 (0,000125 mol) en DMF (5 ml) se añadió DIPEA (6 equiv.). A
continuación, se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,2 equiv.).
Después de 5-15 minutos, se añadió hidrocloruro del
éster
N-metilglicina-1,1-dimetiletílico
(3 equiv.), y la solución resultante se agitó durante una noche a
65ºC. A continuación, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente
y se añadió MP-NCO (6 equiv.). Después de mantener
en agitación mediante sacudidas durante toda la noche, se filtró la
resina y se lavó con DMF (4 x 5 ml). A continuación, se concentró
la mezcla, obteniéndose el producto intermedio bruto 15 (utilizado
en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 15 (compuesto bruto) se
disolvió en TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2) (5 ml) y se agitó
mediante sacudidas durante 1 hora a 40ºC. A continuación, se evaporó
el disolvente, obteniéndose el producto intermedio bruto 16 (sal de
TFA, utilizada en el paso de reacción siguiente sin purificación
ulterior).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-cloro-4-(2-cloro-4-piridinil)-1,3,5-triazina
(0,01 mol) y 1,1-dimetiletil-éster de ácido
[2-(3-aminofenil)etil]carbámico (0,01
mol) en triclorometano (30 ml) se agitó a la temperatura ambiente.
Se añadió DIPEA (0,02 mol) y la mezcla de reacción resultante se
agitó durante una noche a 60ºC. Se añadió DIPEA (90 ml) y la mezcla
de reacción se agitó durante 2,5 horas a la temperatura ambiente. Se
separó el precipitado por filtración, se lavó con hexano, y se secó
luego (vacío, 65ºC), obteniéndose 4,46 g (100%; p.f.:
144,1-147,0ºC) de compuesto intermedio 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 17 (0,0095
mol), N-etiletanamina (15 ml),
diclorobis(difenilfosfina)-paladio (0,00048
mol), yoduro de cobre(I) (0,00048 mol) y trifenilfosfina
(0,00190 mol) en DMF (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente.
Se borboteó nitrógeno gaseoso a través de la mezcla durante 10
minutos. Se añadió
2-propin-1-ol
(0,01425 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC (atmósfera de
nitrógeno) durante 20 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de
enfriar, se añadió agua (10 ml). Se evaporó el disolvente, y el
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se purificó
sobre gel de sílice (eluyente: primeramente CH_{2}Cl_{2}, y a
continuación EtOAc). Las fracciones de producto deseadas se
recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
CH_{3}CN y se mantuvo a 0ºC durante una noche, dando como
resultado la precipitación de cristales pardos. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,64 g (62%; p.f.:
155,5-158,0ºC) del compuesto intermedio 18.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 18 (0,00025 mol) se
disolvió en DMF (10 ml). Se añadió DIPEA (0,0015 mol). Se añadió
cloruro de metanosulfonilo (0,000375 mol) mientras se agitaba. Se
añadió hidrocloruro del éster
N-metilglicina-1,1-dimetiletílico
(0,00075 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4,5 horas a
65ºC. A continuación, se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente
y se añadió MP-NCO (6 equiv.). Después de agitar
mediante sacudidas durante toda una noche, se separó la resina por
filtración y se lavó con DMF (4 x 5 ml). Después de evaporación del
disolvente, se obtuvo el compuesto intermedio 19 bruto (LCMS: 93%
P) (utilizado en el paso de reacción siguiente sin purificación
ulterior).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 19 (0,00025
mol) en DMF (cant. suf.) se hidrogenó durante 4 horas a la
temperatura ambiente (presión atmosférica) con níquel Raney (cant.
suf.) como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (2
equiv.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el
filtrado, obteniéndose el producto intermedio 20 bruto (utilizado en
el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de compuesto intermedio 20 (0,00025
mol) en TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2) (10 ml) se agitó durante
45 minutos a 45ºC. Se evaporó el disolvente y el residuo se
redisolvió en DMF, obteniéndose el compuesto intermedio 21 bruto
(sal de TFA, utilizada en el paso de reacción siguiente sin
purificación ulterior).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-cloro-4-(2-cloro-4-piridinil)-1,3,5-triazina
(0,01 mol), 1,1-dimetiletil-éster de ácido
[(3-aminofenil)metil)carbámico (0,01
mol) y DIPEA (0,02 mol) en triclorometano (40 ml) se agitó a 60ºC.
Se añadió DIPEA adicional (120 ml), y la mezcla de reacción
resultante se agitó durante 75 minutos a la temperatura ambiente.
El precipitado se separó por filtración, se lavó con DIPEA, a
continuación con hexano, y posteriormente se secó (vacío, 65ºC),
obteniéndose 4,05 g (98%; cristales amarillos; p.f.
144,0-145,6ºC) de compuesto intermedio 22.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 22 (0,0095
mol), 2-propin-1-ol
(0,01425 mol), N-etiletanamina (1,468 ml),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,00048 mol),
yoduro de cobre(I) (0,00048 mol) y trifenilfosfina (0,00190
mol) en DMF (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se borboteó
N_{2} gaseoso a través de la mezcla durante 15 minutos. La mezcla
de reacción se agitó luego a 60ºC (atmósfera de nitrógeno) durante
24 horas. Se añadieron nuevas cantidades de
2-propin-1-ol
(0,01425 mol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio
(0,000048 mol). Se añadió N-etiletanamina adicional (15 ml) y
la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60ºC. Después de
enfriar, se añadió agua (15 ml) y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, gradiente desde 100/0 a 95/5), y a
continuación se purificó sobre un taco de gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(NH_{3} 7N/MeOH) 98/2). Las fracciones de
producto deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El
residuo se cristalizó en MeOH, se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 2,22 g (54%; p.f.: 129,1-130,5ºC) de
compuesto intermedio 23.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 23 (0,00025 mol) se
disolvió en DMF (10 ml). Se añadió cloruro de metanosulfonilo
(0,000375 mol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a la
temperatura ambiente. Se añadió hidrocloruro del éster
N-metilglicina-1,1-dimetiletílico
(0,000750 mol) mientras se agitaba. Se añadió DIPEA (0,0015 mol) y
la mezcla se reacción se agitó durante 22 horas a 65ºC. Se obtuvo el
producto deseado.
Se añadió
1-etenil-4-(isocianatometil)benceno,
polímero con etenilbenceno (0,001 mol) y la mezcla se agitó
mediante sacudidas durante 24 horas a la temperatura ambiente. La
resina se separó por filtración, se lavó con DMF (20 ml) y el
filtrado que contenía el compuesto intermedio 24 bruto se utilizó
como tal en el paso de reacción siguiente.
El compuesto intermedio 24a se preparó
análogamente a partir del compuesto intermedio 82 utilizando el
hidrocloruro de
N-metilglicina-1,1-dimetiletil-éster.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 24 (0,00025
mol) en DMF (40 ml) se hidrogenó durante una noche con Pd/C (10%)
(0,1 g) como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (2
equiv.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el
filtrado, obteniéndose el compuesto intermedio bruto 25 (utilizado
en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior).
El compuesto intermedio 25a se preparó
análogamente a partir del compuesto intermedio 24a.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto intermedio 25
(0,00025 mol) en TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2) (10 ml) se agitó
durante 60 minutos a la temperatura ambiente, y luego durante 1 hora
a 50ºC. Se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto
intermedio 26 (sal de TFA, utilizada en el paso de reacción
siguiente sin purificación ulterior).
El compuesto intermedio 26a se preparó
análogamente a partir del compuesto intermedio 25a.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto intermedio 5 (0,00229
mol) en DMF (20 ml). Se añadieron DIPEA (0,01374 mol), y a
continuación cloruro de metanosulfonilo (0,00275 mol). La mezcla se
agitó durante 5 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió
hidrocloruro del éster
N-metilglicina-1,1-dimetiletílico
(0,00458 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a
65ºC. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió
MP-NCO (0,00458 mol) y la mezcla se agitó mediante
sacudidas durante el fin de semana a la temperatura ambiente. La
resina se separó por fil-
tración, se lavó con DMF (4 x 5 ml) y se evaporó el disolvente del filtrado, obteniéndose el compuesto intermedio 27.
tración, se lavó con DMF (4 x 5 ml) y se evaporó el disolvente del filtrado, obteniéndose el compuesto intermedio 27.
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Una solución de compuesto intermedio 27 (0,00229
mol) en TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2) (20 ml) se agitó mediante
sacudidas durante 60 minutos a 40ºC. Se añadió más
TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2) (10 ml) y la mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora más a 40ºC. Se evaporó el disolvente,
obteniéndose el compuesto intermedio bruto 28 como una sal de TFA
(utilizada como tal en el paso de reacción siguiente).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metóxido de sodio (0,30 g, 0,0055 mol)
a una solución de
1-bromo-3-cianobenceno
(10,00 g, 0,055 mol) en metanol (55 ml) y la mezcla resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, se
añadió cianamida (3,46 g, 0,0082 mol), y la mezcla se agitó durante
una noche a t.a. Se añadió luego diclorometano (200 ml) y la
solución resultante se lavó con salmuera (3 x 200 ml). El secado
sobre mgSO_{4}, la filtración y la evaporación del disolvente
proporcionaron 10,62 g de compuesto intermedio 31 (sólido blanco,
rendimiento: 86%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de compuesto intermedio 31 (2,63
g, 0,012 mol) en CH_{3}CN (25 ml) se añadieron lentamente 2,25 g
(0,018 mol) de cloruro de
N-(clorometileno)-N-metilmetanaminio. Después de 5
minutos de agitación a la temperatura ambiente, la mezcla se volvió
homogénea, y después de 30 minutos apareció un precipitado. La
mezcla de reacción se agitó durante una hora más y se extinguió
luego por adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase
acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas
orgánicas reunidas se secaron sobre mgSO_{4}. La filtración y la
evaporación del disolvente proporcionaron 2,98 g de compuesto
intermedio 32 (sólido amarillo, rendimiento: 94%), que se utilizó
como tal para el paso de reacción siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió alcohol
3-aminobencílico (0,27 g, 0,0022 mol) a una solución
de compuesto intermedio 32 (0,49 g, 0,0018 mol) en
1,4-dioxano (9 ml). Se añadió luego DIPEA (0,24 g,
0,0018 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
3 horas. A continuación, se añadieron 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20
ml de agua, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x
20 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre mgSO_{4}.
La filtración y evaporación del disolvente proporcionaron 0,53 g de
compuesto intermedio 33 (sólido blanco, rendimiento: 82%), que se
utilizó como tal para el paso de reacción siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 33 (2,32 g, 0,0065 mol),
1,1-dimetiletil-éster de ácido
2-propinil-carbámico
[92136-39-5] (2,52 g, 0,016 mol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,456 g, 0,0006
mol), yoduro de cobre(I) (0,124 g, 0,0006 mol) y
trifenilfosfina (0,681 g, 0,0026 mol) se disolvieron en DMF (80 ml).
Se borboteó N_{2} gaseoso a través de la mezcla durante 10
minutos, después de lo cual se añadió N-etiletanamina (10,2
ml, 0,097 mol). La reacción se agitó luego a 60ºC durante 18 horas
en atmósfera de N_{2}. Después de enfriar a la temperatura
ambiente, se añadió CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la capa orgánica se
lavó con 3 x 20 ml de salmuera y se secó luego sobre mgSO_{4}. Se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía
súbita en columna utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1) como
eluyente. La evaporación de las fracciones de producto reunidas
proporcionó 2,24 g de compuesto intermedio 34 (sólido amarillo,
80%).
\vskip1.000000\baselineskip
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Una mezcla de compuesto intermedio 34 (5,44 g,
0,013 mol) y Et_{3}N (2,5 ml, 0,018 mol) en MeOH (190 ml) se
hidrogenó (1 atm H_{2}) durante 15 horas con 10% Pd/C (0,544 g)
como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (2 equiv.) se
filtró la reacción sobre Celita y se concentró el filtrado. Se
obtuvo el compuesto intermedio 35 por filtración después de
trituración con éter diisopropílico (sólido amarillo pálido, 5,00 g,
rendimiento: 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de compuesto intermedio 35 (1,85
g, 0,00425 mol) y DIPEA (4,33 ml, 0,0255 mol) en DMF (80 ml) se
añadieron 0,493 ml (0,00638 mol) de cloruro de mesilo. Esta mezcla
se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 5 ml
(0,00025 mol) de esta solución al éster del aminoácido, en tal caso
hidrocloruro del éster 1,1-dimetiletílico de
glicina (0,00125 mol), y la mezcla resultante se agitó durante una
noche a 65ºC. A continuación, se enfrió la mezcla a la temperatura
ambiente y se añadió resina de
4-formilfenoxipoliestireno (1,00 g, 0,0021 mol).
Después de mantener en agitación durante el fin de semana, se separó
la resina por filtración y se lavó con MeOH y MeOH/CH_{2}Cl_{2}
alternativamente (porciones de 5 ml). La evaporación del disolvente
proporcionó el compuesto intermedio 36, que se utilizó como tal
para el paso de reacción siguiente.
El compuesto intermedio 36a se preparó
análogamente a partir del compuesto intermedio 85 utilizando el
hidrocloruro del éster terc-butílico de ácido
2-amino-3-terc-butoxi-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 36 (compuesto bruto) se
disolvió en TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2) (5 ml) y se agitó
mediante sacudidas a t.a. A continuación, se evaporó el disolvente,
obteniéndose el compuesto intermedio 37 (sal de TFA), que se utilizó
como tal para el paso de reacción siguiente.
El compuesto intermedio 37a se preparó
análogamente a partir del compuesto intermedio 36a.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metóxido de sodio (0,35 g, 0,0064 mol)
a una solución de
1-ciano-3-nitrobenceno
(9,48 g, 0,064 mol) en metanol (64 ml), y la mezcla resultante se
agitó a t.a. durante 4 horas. A continuación, se añadió cianamida
(4,00 g, 0,096 mol), y la mezcla se agitó durante una noche a t.a.
Se añadió luego dietil-éter (200 ml). El precipitado resultante se
recogió por filtración, se lavó con éter y se secó0, obteniéndose
11,53 g de compuesto intermedio 38 (sólido blanco, rendimiento:
95%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de compuesto intermedio 38 (11,53
g, 0,061 mol) en CH_{3}CN (120 ml) se añadieron lentamente 11,60
g (0,091 mol) de cloruro de
N-clorometileno)-N-metilmetanaminio. Después de 5
minutos de agitación a t.a. , la mezcla se volvió homogénea, y
después de 30 minutos apareció un precipitado. La reacción se agitó
durante 1 hora más y se extinguió luego por adición de bicarbonato
de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron
sobre mgSO_{4}. La filtración y evaporación del disolvente
proporcionaron 12,60 g de compuesto intermedio 39 (sólido amarillo
pálido, rendimiento: 88%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió alcohol
3-aminobencílico (1,19 g, 0,0096 mol) a una solución
de compuesto intermedio 39 (1,90 g, 0,0080 mol) en
1,4-dioxano (40 ml). Se añadió luego DIPEA (1,05 g,
0,0081 mol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 horas. A
continuación, se vertió la mezcla en agua con hielo, y el
precipitado resultante se lavó con agua (50 ml), y luego con
dietil-éter frío (50 ml). El secado a vacío proporcionó 2,36 g de
compuesto intermedio 40 (sólido amarillo pálido, rendimiento:
89%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de compuesto intermedio 40
(4,52 g, 0,014 mol) en MeOH (85 ml) se añadió Et_{3}N (1,9 ml,
0,014 mol). La mezcla resultante se hidrogenó (1 atm, H_{2})
durante 48 horas con 10% Pd/C (0,45 g) como catalizador. Después de
la absorción de H_{2} (3 equiv), se añadieron 100 ml de
1,4-dioxano/MeOH (4:1) y la solución resultante se
filtró sobre un lecho de Celita. La evaporación del disolvente
proporcionó el compuesto intermedio 41 como un sólido amarillo
pálido (3,07 g, rendimiento: 75%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 41 (5,00 g,
0,017 mol), éster terc-butílico de ácido
(2-oxetil)carbámico (3,26 g, 0,020 mol) e
isopropóxido de titanio(IV) (7,26 g, 0,026 mol) en
1,2-dicloroetano (250 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 3,5 horas. Se añadió luego ácido acético (3,07 g,
0,051 mol), seguido por 7,95 g (0,0375 mol) de
triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla resultante se agitó
durante 15 horas a t.a. A continuación, se extinguió la reacción
con carbonato de potasio saturado acuoso. La capa orgánica se
separó, y la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml). Las
capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (250 ml) y se
secaron sobre mgSO_{4}. Después de la separación del disolvente,
se llevó a cabo una purificación utilizando cromatografía súbita en
columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/Et_{3}N, gradiente 99:0:1
a 98:1:1). La evaporación de las fracciones de producto reunidas
proporcionó el compuesto intermedio bruto 42, que se trituró con
éter diisopropílico. La filtración y secado del sólido resultante
proporcionaron 3,00 g de compuesto intermedio 42 (sólido amarillo
pálido, rendimiento: 40%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de compuesto intermedio 42 (0,982
g, 0,00225 mol) y DIPEA (2,30 ml, 0,0135 mol) en DMF (42 ml) se
añadieron 0,209 ml (0,00270 mol) de cloruro de mesilo. Esta mezcla
se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 5 ml
(0,00025 mol) de esta solución al éster del aminoácido, en tal caso,
hidrocloruro del éster 1,1-dimetiletílico de
N-metilglicina (0,00075 mol), y la mezcla resultante se agitó
durante una noche a 65ºC. A continuación, se enfrió la mezcla a la
temperatura ambiente y se añadió MP-NCO (6 equiv).
Después de mantener en agitación mediante sacudidas durante una
noche, se separó la resina por filtración y se lavó con DMF (2 x 5
ml). La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto
intermedio 43, que se utilizó como tal para el paso de reacción
siguiente.
El compuesto intermedio 43a se preparó
análogamente a partir del compuesto intermedio 45 utilizando el
hidrocloruro del éster terc-butílico de ácido
2-amino-3-fenil-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 43 (compuesto bruto) se
disolvió en TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2) (5 ml) y se agitó
mediante sacudidas durante una noche a t.a. A continuación, se
evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio 44 como
una sal de TFA, que se utilizó como tal para el paso de reacción
siguiente.
El compuesto intermedio 44a se preparó
análogamente a partir del compuesto intermedio 43a.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 41 (1,60 g,
0,0055 mol), éster terc-butílico de ácido
(3-oxopropil)carbámico (2,38 g, 0,014 mol) e
isopropóxido de titanio(IV) (3,21 g, 0,011 mol) en
1,2-dicloroetano (82 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 3,5 horas. Se añadió a continuación ácido acético
(1,15 g, 0,019 mol), seguido por 3,14 g (0,015 mol) de
triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla resultante se agitó
durante 15 horas a t.a. A continuación, se extinguió la reacción con
carbonato de potasio acuoso saturado. La emulsión resultante con el
precipitado se filtró. La capa orgánica del filtrado se separó y la
torta del filtro se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CHCl_{3} (3 x 50
ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (250 ml) y
se secaron sobre mgSO_{4}. Después de la separación del
disolvente, se llevó a cabo una purificación utilizando
cromatografía súbita en columna (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NEt_{3}, gradiente 99:0:1 a 98,8:0,2:1). La
evaporación de las fracciones de producto reunidas proporcionó el
compuesto intermedio bruto 45, que se trituró con diisopropil-éter.
La filtración y el secado del sólido resultante proporcionaron 0,67
g de compuesto intermedio 45 (sólido amarillo, rendimiento:
27%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (0,250 mol) a una
solución de 4-hidroxibenzonitrilo (0,125 mol) en DMF
(380 ml), agitada a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió
(2-bromoetil)-1,1-dimetiléster
de ácido carbámico (0,187 mol) y la mezcla de reacción se agitó
durante una noche a la temperatura ambiente. Se separó el
precipitado por filtración, se lavó con EtOAc, y a continuación se
añadió una mezcla de EtOAc y salmuera. Se separaron las capas. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó a continuación
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/EtOAc 10/1 a 6/1). Las fracciones de producto se
recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 23,44 g
(rendimiento 73%; sólido blanco) del compuesto intermedio 46.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaOCH_{3} (0,0553 mol) a una
solución de compuesto intermedio 46 (0,0276 mol) en MeOH (83 ml).
la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se
añadió cianamida (0,0553 mol) en una sola porción. La mezcla de
reacción se agitó durante 48 horas a la temperatura ambiente.
Durante un periodo de 7 días, se añadió cada día NaOCH_{3}
adicional (1 equiv) así como cianamida adicional (6 equiv). El
precipitado resultante se separó por filtración, y se lavó luego
con metanol y dietil-éter. Se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/EtOAc 30/10 pasando a 20/10 hasta 10/10). Las
fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente. El
residuo se secó a vacío a la temperatura ambiente, obteniéndose 2,8
g (rendimiento: 33%; sólido blanco) de compuesto intermedio 47.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto intermedio 47 (0,0092
mol) en CH_{3}CN (20 ml). Se añadió cloruro de
N-(clorometileno)-N-metil-metanaminio
(0,0138 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a la
temperatura ambiente. La reacción se extinguió por adición de agua.
Se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las capas. La fase acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron las capas orgánicas,
se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporó el disolvente. El residuo se secó a vacío a la temperatura
ambiente, obteniéndose 1,5 g (sólido amarillo, utilizado en el paso
de reacción siguiente, sin purificación ulterior) de compuesto
intermedio 48.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto intermedio 48 (0,0043
mol) en 1,4-dioxano (20 ml). Se añadió
3-aminobencenometanol (0,0051 mol). Se añadió DIPEA
(0,0086 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a la
temperatura ambiente. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y
salmuera (20 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó a continuación
con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc desde 3:1 a 1:1). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el
disol-
vente. El residuo se secó a vacío a la temperatura ambiente, obteniéndose 1,5 g (38%) de compuesto intermedio 49.
vente. El residuo se secó a vacío a la temperatura ambiente, obteniéndose 1,5 g (38%) de compuesto intermedio 49.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (2,7 ml) a una solución agitada
de compuesto intermedio 49 (0,00265 mol) en DMF (50 ml). Se añadió
cloruro de metanosulfonilo (0,349 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añadió más
cloruro de metanosulfonilo (0,103 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente, produciéndose una
solución de reacción bruta que contenía el compuesto intermedio 50
que se utilizó en el paso de reacción siguiente, sin purificación
ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1,1-dimetil-éter-éster
de ácido 4-piperidinacarboxílico (0,0005 mol) a una
parte (5 ml) de la solución de reacción bruta del compuesto
intermedio 50 en DMF (50 ml) y DIPEA (2,7 ml). La mezcla de reacción
se agitó durante una noche a 70ºC. Se añadió agente de barrido de
isocianato de bencilo macroporoso (0,00075 mol), y la mezcla se
agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se separó la
resina por filtración, se lavó con metanol, a continuación con
MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1/10 y se evaporó el disolvente del filtrado,
obteniéndose el compuesto intermedio 51 que se utilizó como tal en
el paso de reacción siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 51 bruto (max. 0,000250
mol) en TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS 49/49/2 (5 ml). La mezcla se agitó
mediante sacudidas durante 5 horas a la temperatura ambiente. Se
evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio bruto
52 (sal de TFA, utilizada en el paso de reacción siguiente sin
purificación ulterior).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-cloro-4-(2-cloro-4-piridinil)-1,3,5-triazina
(0,05 mol),
(3-aminofenoxi)-1,1-dimetiletil-éster
de ácido acético (0,05 mol), DIPEA (0,2 mol) en CHCl_{3} (500 ml)
se agitó durante 4 horas a 60ºC. La mezcla de reacción se lavó dos
veces con H2O (250 ml; agua destilada). La capa orgánica separada se
secó (Na2SO_{4}) y se evaporó el disolvente del filtrado. El
residuo se recristalizó en CH3CN/H2O, obteniéndose 15,30 g (74%;
p.f.: 121,5ºC a 122,7ºC; estructura confirmada por NMR) del
compuesto intermedio 53).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 53 (0,005 mol),
2-propinil-1,1-dimetiletil-éster
de ácido carbámico (0,006 mol), dietilamina (0,075 mol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,00025 mol),
yoduro de cobre(I) (0,00025 mol) y trifenilfosfina (0,001
mol) se disolvieron en DMF (50 ml) y se borboteó N2 en la mezcla de
reacción durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante
16 horas a 60ºC (atmósfera de nitrógeno). Se añadió agua (10 ml) a
la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH desde 100/0 a 90/10). Se recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo
se recristalizó en DIPE, obteniéndose 1,8034 g (68%; p.f.: 161,2ºC a
162,5ºC) del compuesto intermedio 54.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 54 (0,0028
mol) en THF (50 ml) se hidrogenó con níquel Raney (cantidades
catalíticas) como catalizador. Después de 20 horas y de la absorción
de H2 (2 equiv; 140 ml), se separó el catalizador por filtración.
El disolvente se evaporó del filtrado. El residuo se recristalizó en
DIPE, obteniéndose 1,3161 g (88%; p.f. 146,5 a 148,4ºC) de compuesto
intermedio 55.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 55 (0,002 mol) se
disolvió en una mezcla de TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2, 20 ml)
y se agitó durante 2,5 horas a la temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó y se coevaporó tres veces con CH3CN,
obteniéndose (LCMS: 94%; producto bruto utilizado como tal en el
paso de reacción siguiente) del compuesto intermedio 56 como una sal
de TFA (.C2HF3O2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó éster etílico de ácido
4-ciano-2-piridinacarboxílico
(0,090 mol) en MeOH (100 ml). Se agitó NaOCH3 (0,00905 mol) durante
1 hora a la temperatura ambiente y la mezcla se volvió homogénea. Se
añadió H2N-CN (0,135 mol) y la mezcla de reacción
se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente. Se añadieron
cantidades adicionales de NaOCH3 (0,5 equiv) y
H2N-CN (0,75 equiv) y la mezcla de reacción se agitó
durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró.
Se añadió al filtrado más NaOCH3 (0,05 equiv) y dicha mezcla se
agitó durante 3 horas y el precipitado resultante se separó de
nuevo por filtración. Se purificó el filtrado por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 30/1).
Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 9 g de compuesto intermedio 57 (49%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió el compuesto intermedio 57 (0,044
mol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se añadió cloruro de
N-(clorometileno)-N-metil-metanaminio
(0,066 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente. Se lavó la mezcla de reacción con una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo luego con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 10,42 g (95%) del
compuesto intermedio 58.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto intermedio 58 (0,021
mol) en una mezcla de 1,4-dioxano (90 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió después
[2-(3-aminofenoxi)etil]-1,1-dimetiletil-éster
de ácido carbámico (0,024 mol). Se añadió DIPEA (0,042 mol) y la
mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la solución orgánica con una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/EtOAc desde 1/1 a 0/1). Se recogieron las fracciones de
producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 8,50 g (87%) del
compuesto intermedio 59.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se añadió CaCl2 (0,012 mol) a MeOH (180 ml). Se
agitó la mezcla y se enfrió a -10ºC, en atmósfera de N2. Se añadió
NaBH4 (0,018 mol) y se continuó la agitación durante 20 minutos. Se
enfrió una solución del compuesto intermedio 59 (0,018 mol) en MeOH
(90 ml) a -10ºC, y se añadió luego a CaCl2/NaBH4/MeOH a -10ºC. La
mezcla de reacción resultante se agitó, dejando que la temperatura
se elevara hasta la temperatura ambiente. Se añadió
2-propanona. Se evaporó el disolvente. El residuo se
lavó en NaOH 1M, y se extrajo luego dos veces con CH_{2}Cl_{2}.
La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexano 1/2, y a
continuación CH_{2}Cl_{2}/MeOH 30/1 hasta 20/1). Se
recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,205 g (66%) del compuesto intermedio 60.
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,205 g (66%) del compuesto intermedio 60.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMF (90 ml) al compuesto intermedio 60
(0,00450 mol) en DIPEA (4,59 ml). Se añadió cloruro de
metanosulfonilo (0,52 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora, obteniéndose una solución de reacción bruta, que contenía
compuesto intermedio 61, que se utilizó en el paso de reacción
siguiente sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio bruto 61 en 5 ml de DMF
(0,00025 mol) y DIPEA (4,59 ml) se añadieron a hidrocloruro del
éster 1,1-dimetiletílico de
N-metilglicina (0,0005 mol). La mezcla de reacción
se agitó durante una noche a 65ºC. Se añadió agente de barrido de
isocianato de bencilo macroporoso en exceso, y la mezcla se agitó
durante una noche a la temperatura ambiente. Se separó la resina
por filtración, se lavó con metanol, a continuación con
metanol/CH_{2}Cl_{2} 1/4 y se evaporó el disolvente del
filtrado, obteniéndose el compuesto intermedio 62 que se utilizó
como tal en el paso siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se absorbió el producto intermedio bruto 62
(max. 0,000250 mol) en TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS 49/49/2 (5 ml). La
mezcla se agitó mediante sacudidas durante una noche a la
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, obteniéndose el
producto intermedio bruto 63 (sal de TFA, utilizada en el paso de
reacción siguiente sin purificación ulterior).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,016
mol) en DMF extra seca (240 ml), se añadieron en primer lugar
Pd(PPh3)4 (0,0008 mol) y trifenilfosfina (0,0016 mol),
y a continuación tributiletenilestannano (0,024 mol). La mezcla de
reacción se agitó durante 48 horas a 80ºC. Se evaporó el disolvente,
y se añadieron a continuación CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa
orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El producto se recogió en CH3CN, y el precipitado
resultante se separó por filtración y se secó (vacío), obteniéndose
3,45 g (71%) del compuesto intermedio 64.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 64 (0,00984
mol) y
1,1-dimetiletil-éster-1-piperazinacarboxílico
(0,074 mol) se calentó durante 18 horas a 100ºC (masa fundida). A
continuación, se purificó el producto por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: gradiente 0 a 10%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones de producto y
se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}
y se lavó varias veces con H2O (3 litros en total). Se secó la capa
orgánica separada (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El producto se purificó ulteriormente por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente
CH_{2}Cl_{2} hasta 10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El producto se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió MP-NCO
(0,010 mol). Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura
ambiente durante 1 hora. Se eliminó por filtración el agente de
barrido y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1 g (20%) del
compuesto intermedio 65.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,014 mol) a una mezcla de
compuesto intermedio 65 (0,0010 mol) en DMF (50 ml). Se añadió
luego cloruro de metanosulfonilo (0,0031 mol) en pequeñas porciones
durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se añadió
N-metil-1,1-dimetiletil-éster
de glicina (0,003 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18
horas a 60ºC. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y
finalmente se añadió agente de barrido de isocianato de bencilo
macroporoso (0,006 mol). La mezcla de reacción se agitó durante una
noche a la temperatura ambiente. Se separó por filtración el agente
de barrido y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y agua y se añadió Na_{2}CO_{3}. La capa
orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,630 g (100%) de compuesto intermedio
66.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 66 (0,00102
mol) en una solución al 50% de TFA en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se
agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó el
disolvente y se evaporó de nuevo dos veces con CH_{2}Cl_{2},
obteniéndose el compuesto intermedio 67 como una sal de TFA
(.C2HF3O2, el producto se utilizó sin purificación ulterior).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se borboteó N2 durante 5 minutos en una mezcla
de compuesto intermedio 53 (0,010 mol),
2-propin-1-ol (0,015
mol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,0005
mol), trifenilfosfina (0,002 mol), dietilamina (0,015 mol), y
yoduro de cobre(I) (0,0005 mol) en DMF (100 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 20 horas a 60ºC (atmósfera de nitrógeno).
Se añadió más
2-propin-1-ol (0,015
mol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 24 horas a 60ºC
(atmósfera de nitrógeno). Se añadieron a la mezcla de reacción agua
(200 ml) y CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Se separó la capa orgánica y
se lavó dos veces con salmuera. La capa orgánica separada se secó
(Na2SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH desde 100/0 a 90/10). Se recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo
se agitó en CH3CN (60ºC) y carbono activado, y se filtró luego sobre
dicalita. Se evaporó el disolvente del filtrado y el residuo se
recristalizó en DIPE/CH3CN. El precipitado se separó por filtración,
obteniéndose 1,033 g (24%; p.f.: 141,1ºC a 142,9ºC) del compuesto
intermedio 68.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron primeramente DIPEA (0,006 mol), y a
continuación cloruro de metanosulfonilo (0,0015 mol) a una solución
de compuesto intermedio 68 (0,001 mol) en DMF (15 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 5 minutos y se añadió luego
1,1-dimetiletil-éster de ácido
1-piperazinocarboxílico (0,0015 mol). La mezcla de
reacción se agitó durante 22 horas a 65ºC. Se enfrió la mezcla de
reacción a la temperatura ambiente y se añadió resina
PS-NCO (0,001 mol). La mezcla se agitó durante una
noche a la temperatura ambiente, se filtró y se lavó 4 veces con DMF
(5 ml). Se evaporó el disolvente del filtrado, obteniéndose
(producto bruto utilizado como tal en el paso de reacción siguiente)
el compuesto intermedio 69.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio bruto 69
(0,001 mol) en THF (50 ml) se hidrogenó con níquel Raney (cantidad
catalítica) como catalizador. Después de absorción de H2 (2 equiv;
50 ml), se separó el catalizador por filtración. Se evaporó el
disolvente del filtrado. El residuo se purificó por cromatografía
súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH desde 100/0 a 90/10). Se recogieron las
fracciones del producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,320 (53%) del compuesto intermedio 70.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto intermedio 70 (0,00053
mol) en una mezcla de TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2, 20 ml) y se
agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el
disolvente, obteniéndose (producto bruto utilizado como tal en el
paso de reacción siguiente) el compuesto intermedio 71 como una sal
de TFA (.C2HF3O2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (10 ml) a la temperatura
ambiente a una mezcla de
2-cloro-4-(2-cloro-3-piridinil)-1,3,5-triazina
(0,0142 mol) y 3-aminobencenometanol (0,0142 mol) en
CHCl_{3} (100 ml) y se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente. El precipitado se separó por filtración y el residuo del
filtro se secó, obteniéndose 2,54 g 58%) del compuesto intermedio
72.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 72 (0,0159
mol),
(2-aminoetil)-1,1-dimetiletil-éster
de ácido carbámico (0,047 mol) y DIPEA (10 ml) en CH3CN (50 ml) se
calentó en un horno microondas a 120ºC durante 2 horas. La mezcla
de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se evaporó el
disolvente. El residuo se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (150
ml). La capa orgánica separada se lavó con agua (20 ml) y se lavó
luego con salmuera (20 ml). Esta capa orgánica separada se secó
(Na2SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en CH3CN a 45ºC. La mezcla se enfrió luego a la temperatura
ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío),
obteniéndose 3,9 g (56%) del compuesto intermedio 73.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(0,00086 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto
intermedio 73 (0,00057 mol) y DIPEA (0,00342 mol) en DMF (7 ml). Se
añadió luego
N-2-propenil-1,1-dimetiletil-éster
de glicina (0,0014 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante
una noche a 70ºC. Se añadió agente de barrido de isocianato de
bencilo macroporoso (0,0025 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
mediante sacudidas durante una noche. La mezcla de reacción se
filtró y se evaporó el disolvente del filtrado (vacío), obteniéndose
(producto bruto utilizado como tal en el paso de reacción
siguiente) el compuesto intermedio 74.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto intermedio 74 bruto
(0,00057 mol) a la temperatura ambiente en CH_{2}Cl_{2}/TFA/TIS
(49/49/2, 50 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta que se
consumió totalmente el compuesto intermedio 74. Se evaporó el
disolvente (vacío), obteniéndose (producto bruto utilizado como tal
en el paso de reacción siguiente, el compuesto intermedio 75 como
una sal de TFA (.C2HF3O2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaOCH3 (0,1 equiv., 0,005 mol) a una
solución de
3-bromo-4-fluorobenzonitrilo
(0,050 mol) en MeOH (50 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas a
la temperatura ambiente. Se añadió cianamida (1,5 equiv., 0,075
mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} y salmuera. Se
separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}
anhidro), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se secó
(vacío, temperatura ambiente), obteniéndose 10,51 g (87%; sólido
blanco) de compuesto intermedio 76.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
N-(clorometileno)-N-metil-metanaminio
(0,0335 mol) a una solución de compuesto intermedio 76 (0,0237 mol)
en CH3CN (50 ml). Después de 5 minutos de agitación, la mezcla se
volvió homogénea y en 30 minutos apareció un precipitado. La mezcla
de reacción se agitó durante 1 hora más. La reacción se extinguió
por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se
separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 50 ml). La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se secó (vacío,
temperatura ambiente), obteniéndose 6,25 g (91%, sólido blanco) de
compuesto intermedio 77.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
3-amino-bencenometanol (0,0154 mol)
en una sola porción a una solución de compuesto intermedio 77
(0,0128 mol) en 1,4-dioxano (65 ml). Se añadió DIPEA
(0,0154 mol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 5
horas a la temperatura ambiente. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} (50
ml) y agua (50 ml). Se separaron las capas. La fase acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron las capas orgánicas, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente,
obteniéndose (utilizado como tal en el paso de reacción siguiente)
el compuesto intermedio 78.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción en atmósfera de N2. Una mezcla de
compuesto intermedio 78 (0,032 mol),
2-propinil-1,1-dimetil-etiléster
de ácido carbámico (0,080 mol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,0032 mol),
yoduro de cobre(I) (0,0032 mol) y trifenilfosfina (0,0127
mol) en DMF (385 ml) se agitó y se dejó borbotear N2 gaseoso a su
través durante 10 minutos. Se añadió dietilamina (0,480 mol) y la
mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 horas a 60ºC
(atmósfera de nitrógeno). Se añadió CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La
mezcla se lavó con salmuera. La fase de salmuera se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El
residuo se secó (vacío, temperatura ambiente), obteniéndose 4,1 g
(28%) de compuesto intermedio 79.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Et3N (0,0127 mol) a una solución del
compuesto intermedio 79 (0,0091 mol) en THF (140 ml) y se hidrogenó
está mezcla durante 48 horas a la temperatura ambiente con Pt/C al
10% (2 g) como catalizador. Después que hubo cesado la absorción de
H2, se separó por filtración el catalizador sobre un lecho de
celita. Se evaporó el disolvente del filtrado y se secó el residuo.
Se repitió el procedimiento anterior dos veces para efectuar la
reducción completa. El residuo así obtenido se trituró con DIPE, se
separó por filtración el precipitado resultante, se lavó con DIPE, y
se secó luego obteniéndose 1,88 g (46%) del compuesto intermedio
80.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
[(3-aminofenil)metil]-1,1-dimetiletil-éster
de ácido carbámico (0,0286 mol) en una sola porción a una solución
de compuesto intermedio 77 (0,0238 mol) en
1,4-dioxano (120 ml). Se añadió DIPEA (0,0286 mol).
La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 horas a la
temperatura ambiente. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} y salmuera. Se
separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
secó, obteniéndose (47%) del compuesto intermedio 81.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción en atmósfera de N2. Una mezcla de
compuesto intermedio 81 (0,0111 mol),
2-propin-1-ol (0,028
mol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,00111
mol), yoduro de cobre(I) (0,000111 mol) y trifenilfosfina
(0,00447 mol) en DMF (135 ml) se agitó y se dejó borbotear a su
través N2 gaseoso durante 10 minutos; se añadió
dietil-amina (0,168 mol) y la mezcla de reacción
resultante se agitó durante 18 horas a 60ºC (atmósfera de
nitrógeno). Se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se añadió salmuera
(50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 50 ml). Se
reunieron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente:
gradiente hexano/EtOAc 5/1 hasta 1/3). Se recogieron las fracciones
de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró con
DIPE, se separó por filtración el precipitado resultante, se lavó
con DIPE, y se secó a continuación (vacío, temperatura ambiente),
obteniéndose 1,36 g (27%) del compuesto intermedio 82.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
3-amino-5-cloro-bencenometanol
(0,0194 mol) en una sola porción a una solución de compuesto
intermedio 77 (0,0162 mol) en 1,4-dioxano (80 ml).
Se añadió DIPEA (0,0194 mol). La mezcla de reacción resultante se
agitó durante 8 horas a la temperatura ambiente. Se añadieron
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y salmuera (50 ml). Se separaron las
capas. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 20 ml). Se
reunieron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 6 g (90%) del
compuesto intermedio 83.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 83 (0,0107
mol),
2-propinil-1,1-dimetiletil-éster
de ácido carbámico (0,0267 mol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,00107 mol),
yoduro de cobre(I) (0,00107 mol) y trifenilfosfina (0,00428
mol) en DMF (130 ml) se agitó y se dejó borbotear a su través
N_{2} gaseoso durante 10 minutos. Se añadió dietilamina (0,160
mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 horas a
60ºC (atmósfera de nitrógeno). Se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 ml)
y esta solución se lavó con salmuera (3 x 50 ml). Se reunieron las
capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó
el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en
columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente hexano/EtOAc desde
5/1 a 1/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó
el disolvente. El residuo se secó (vacío, temperatura ambiente),
obteniéndose 4,16 g (80%) de compuesto intermedio 84.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Et_{3}N (0,012 mol) a una solución
de compuesto intermedio 84 (0,0086 mol) en THF (130 ml) y esta
mezcla se hidrogenó durante 12 horas a la temperatura ambiente con
Pt/C 5% (0,832 g) como catalizador. Se separó el catalizador por
filtración a través de un lecho de celita. Se lavó la celita con THF
y se evaporó el disolvente del filtrado, después de lo cual se secó
el residuo. Este procedimiento se repitió (las mismas cantidades de
todos los productos). Después que hubo cesado el consumo de H_{2},
se separó el catalizador por filtración a través de un lecho de
celita. Se lavó la celita con THF y se evaporó el disolvente del
filtrado a presión reducida. Se repitió de nuevo el procedimiento
(3 x). El residuo se trituró bajo DIPE, se separó por filtración, se
lavó con DIPE, y se secó luego, obteniéndose 3,26 g (78%) del
compuesto intermedio 85.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
[(2-aminofenil)metil]-1,1-dimetiletil-éster
de ácido carbámico (0,031 mol) a una mezcla de compuesto intermedio
32 (0,026 mol) en 1,4-dioxano (80 ml). Se añadió
DIPEA (0,052 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una
noche. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (200
ml), y se lavó luego con una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 11,86 g de compuesto
intermedio 86.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de compuesto intermedio 86 (0,026
mol), yoduro de cobre(I) (0,0026 mol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,0026 mol) y
trifenilfosfina (0,0052 mol), se añadió DMF (200 ml) y se agitó la
mezcla. Se añadieron a continuación
2-propin-1-ol (0,065
mol) y dietilamina (0,39 mol). Se borboteó N_{2} gaseoso a través
de la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a
60ºC (atmósfera de nitrógeno). Se añadieron cantidades adicionales
de 2-propin-1-ol
(0,5 equiv), dietilamina (5 equiv), yoduro de cobre(I) (0,10
equiv) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,05
equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60ºC
(atmósfera de nitrógeno). Se añadió agua (10 ml). Se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc 2/1). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 10,2
g (91%) de compuesto intermedio 87.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto intermedio 87 (0,00748
mol) en Et_{3}N (0,07485 mol) y MeOH (70 ml) bajo N_{2}. Se
añadió Pt/C 5% (2,92 g) y la mezcla de reacción se hidrogenó (1
atmósfera, H_{2}) a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se
filtró la mezcla de reacción sobre un taco de celita y se evaporó el
disolvente del filtrado. El residuo se recogió en Et_{3}N (10,5
ml) y MeOH (70 ml) en atmósfera de N_{2}. Se añadió una cantidad
adicional de Pt/C al 5% (2,92 g) y la mezcla de reacción se
hidrogenó a la temperatura ambiente durante 24 horas más (1 atm,
H_{2}). Se filtró la mezcla de reacción sobre un taco de celita.
Se evaporó el disolvente del filtrado. El residuo se purificó por
cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/EtOAc 50/50). Se recogieron las fracciones de producto y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 2,11 g (65%) de compuesto
intermedio 88.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 88 (0,00229 mol) se
suspendió en DIPEA (0,022 mol) y CH_{3}CN (50 ml). Se añadió una
solución de cloruro de metanosulfonilo (0,00688 mol) en DMF (2 ml).
La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la temperatura
ambiente. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla se lavó con
una solución acuosa 1M de Na_{2}CO_{3} (50 ml). Se separaron
las capas. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/EtOAc 1/1). Se recogieron las fracciones de producto y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 0,870 g (75%) del compuesto
intermedio 89.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 89 (0,00021 mol) se
disolvió en DMF (5 ml) y se añadió a
1,1-dimetiletil-éster de D-alanina
y DIPEA (0,0015 mol) en 5 ml de DMF. La mezcla de reacción
resultante se agitó durante una noche a 65ºC. Después de enfriar,
se añadió PS-CHO (2,1 mmol/g), y se agitó la mezcla
a la temperatura ambiente durante 24 horas. Las resinas se
separaron por filtración, y se lavaron luego con MeOH y con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4/1. Se evaporó el disolvente del filtrado,
obteniéndose el compuesto intermedio 90 que se utilizó en el paso de
reacción siguiente sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se absorbió el compuesto intermedio 90 (0,00025
mol; residuo bruto) en una mezcla de TFA/TIS/CH_{2}Cl_{2} (5 ml;
49/49/2). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, obteniéndose el
producto intermedio bruto 91 (sal de TFA), utilizada en el paso de
reacción siguiente sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
5-bromo-3-piridinacarbonitrilo
(0,002732 mol) en MeOH (3 ml). Se añadió NaOCH_{3} (0,0002732 mol)
y la mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente,
después de lo cual la mezcla se volvió homogénea. Se añadió
H_{2}N-CN (0,004098 mol) y la mezcla de reacción
resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente
(después de 1 hora, se inició una precipitación). El precipitado
resultante se separó por filtración, se lavó con dietil-éter (3 x 5
ml), y se secó, obteniéndose 0,513 g (83%, sólido blanco) de
compuesto intermedio 92.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
N-(clorometileno)-N-metil-metanaminio
(0,043 mol) a una mezcla de compuesto intermedio 92 (0,028 mol) en
CH_{3}CN. La mezcla se agitó durante 3 horas. 200 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 150 ml de una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (sic). Se separaron las fases y la fase acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (cant. suf.). Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se secó, obteniéndose 7,153 g (94%) de
compuesto intermedio 93.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,4 mol) a una suspensión del
compuesto intermedio 93 (0,2 mol) y
3-aminobencenometanol) (0,2 mol) en CHCl_{3}
(1000 ml) y se agitó durante 3 horas a 60ºC. Se añadieron DIPE (1000
ml) y DIPEA (200 ml) a la mezcla de reacción mantenida en
agitación. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
y se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante el fin de
semana. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y solución acuosa al
10% de Na_{2}CO_{3} (500 ml). El precipitado se separó por
filtración, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O (agua
destilada). El residuo del filtro se cristalizó en EtOH y el
precipitado resultante se separó por filtración, obteniéndose 20,14
g (28%) de compuesto intermedio 94.
\vskip1.000000\baselineskip
Se borboteó N_{2} durante 2 minutos a través
de una mezcla de compuesto intermedio 94 (0,015 mol),
2-propinil-1,1-dimetiletil-éster
de ácido carbámico (0,015 mol), dietilamina (0,015 mol),
Pd(PPh_{3})_{4} (0,00075 mol) y yoduro de
cobre(I) (200 ml) en trifenilfosfina (0,0003 mol). La mezcla
de reacción se agitó durante una noche a 75ºC. Se filtró la mezcla
de reacción y se evaporó el disolvente del filtrado. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El
residuo se recristalizó en CH_{3}CN, obteniéndose 11,25 g (58%)
del compuesto intermedio 95.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 95 (0,032
mol) en MeOH (250 ml) se hidrogenó con níquel Raney como
catalizador. Después de la absorción de H_{2} (cant. suf.), se
separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El
residuo, cloruro de metanosulfonilo (0,0384 mol) y DIPEA (0,192 mol)
en DMF (150 ml) se agitó hasta que se consumió el residuo. Se
añadió a continuación [52537-21-4]
(0,064 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a
70ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice. Se recogieron las fracciones de
producto y se evaporó el disolvente. El producto bruto se utilizó
como tal en el paso de reacción siguiente, obteniéndose una mezcla
racémica como compuesto intermedio 96.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el compuesto intermedio 96 a
TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2, 300 ml) y se agitó luego a 40ºC
hasta que se consumió el producto bruto. Se evaporó el disolvente.
El producto bruto se utilizó como tal en el paso de reacción
siguiente, obteniéndose una mezcla racémica como compuesto
intermedio 97 (sal de TFA).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
bromo-1,1-dimetiletil-éster de ácido
acético (1 ml) disuelto en EtOH (500 ml) gota a gota a una solución
enfriada en hielo de
2-propen-1-amina (3
mol) y Et_{3}N (1 mol) en EtOH (1000 ml). La mezcla de reacción
se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 20
horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se redisolvió en
EtOAc. La mezcla se re-extrajo dos veces con
solución acuosa 1N de ácido cítrico (500 ml). Se añadió poco a poco
Na_{2}CO_{3} a las capas acuosas separadas reunidas hasta pH =
10. Esta mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc (500 ml). Las capas
orgánicas separadas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se evaporó el disolvente del filtrado. Este residuo se
disolvió en hexano, se separó por filtración el precipitado y se
lavó con hexano. Se evaporó el disolvente del filtrado y se añadió
HCl 1N en 2-propanol (500 ml) mientras se enfriaba
en un baño de hielo. Se evaporó parcialmente el disolvente y se
añadió de nuevo HCl 1N en 2-propanol (1200 ml),
mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se añadió a la mezcla DIPE
(1500 ml). El precipitado se separó por filtración y se lavó con
DIPE, obteniéndose 152,38 g (73%) del compuesto intermedio 98 como
una sal de ácido clorhídrico (.HCl).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Et_{3}N (0,152 mol) a una mezcla de
compuesto intermedio 95 (0,015 mol) en EtOH/MeOH (1/1, 75 ml). Se
añadió Pt/C 5% (3 g) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó
durante el fin de semana en atmósfera de H_{2} (1 atm). Se filtró
el precipitado, se lavó con MeOH (cant. suf.) y DMF (cant. suf.). Se
evaporó el disolvente y se repitió el procedimiento anterior. El
residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones de
producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,05 g (75%) del
compuesto intermedio 99.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DIPEA (0,012 mol) y luego cloruro
de metanosulfonilo (0,00309 mol) a una solución de compuesto
intermedio 99 (0,00206 mol) en DMF (20 ml) y se agitó durante 5
minutos. Se añadió el compuesto intermedio 98 (0,00619 mol) y la
mezcla de reacción se agitó durante una noche a 65ºC. Se evaporó el
disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml).
Esta mezcla se lavó tres veces con agua (10 ml) y se lavó luego dos
veces con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica
separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente obteniéndose el compuesto intermedio 100 (utilizado como
tal en el paso de reacción siguiente).
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Una solución de compuesto intermedio 100 bruto
(0,00206 mol) en TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (49/49/2, 20 ml) se añadió
con agitación mediante sacudidas durante 3 horas a 30ºC. Se evaporó
el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida de
alta resolución en fase inversa (elución estándar en gradiente con
tampón de NH_{4}HCO_{3}). Se recogieron las fracciones de
producto, se evaporó el disolvente y se co-evaporó
con MeOH, obteniéndose 1,57 g (utilizado como tal en el paso de
reacción siguiente) del compuesto intermedio 101.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota el compuesto intermedio
bruto 101 (0,00206 mol) disuelto en DMF (50 ml) a una solución de
HBTU (0,00824 mol) y DIPEA (0,0412 mol) disueltos en DMF (100 ml).
Se añadió NH_{3} en MeOH 7N (20 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Se evaporó el
disolvente. El residuo se disolvió en MeOH/CH_{2}Cl_{2} (100 ml,
10/90). Se añadieron solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y agua
a la mezcla y se agitó durante el fin de semana a la temperatura
ambiente. La capa acuosa se extrajo tres veces con
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (50 ml, 10/90) y las capas orgánicas reunidas
se secaron (K_{2}CO_{3} anhidro), se filtraron y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(NH_{3} 7N
en MeOH)/MeOH) 90/5/5). Se recogieron las fracciones de producto y
se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en MeOH, se
separó el precipitado por filtración y se secó (vacío, 80ºC),
obteniéndose 0,3234 g (38%, p.f.: 233,9ºC a 234,1ºC) de compuesto
intermedio 102.
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Se mezclaron compuesto intermedio 99 (0,00425
mol) y DIPEA (0,025 mol) en DMF (80 ml). Se añadió cloruro de
metanosulfonilo (0,00673 mol). La mezcla de reacción se agitó
durante 60 minutos a la temperatura ambiente. Se utilizó la solución
resultante en el paso de reacción siguiente como compuesto
intermedio 103, sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron el compuesto intermedio 103 bruto
(max. 0,000250 mol) en DIPEA (max. 0,255 ml) y DMF (4,7 ml) a
1,1-dimetiletil-éster de ácido
1-piperazinaacético (0,0005 mol). La solución de
reacción se agitó mediante sacudidas durante 24 horas a 65ºC. Se
evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio 104
bruto (utilizado en el paso de reacción siguiente, sin purificación
ulterior).
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió el compuesto intermedio 104 (max.
0,00025 mol; residuo bruto) en una mezcla de
TFA/CH_{2}Cl_{2}/TIS (5 ml; 49/49/2). La mezcla de reacción se
agitó mediante sacudidas durante 24 horas a la temperatura ambiente.
Se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio bruto
105, sal de TFA, utilizada en el paso de reacción siguiente sin
purificación ulterior).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,015
mol),
tris[\mu-[(1,2-\eta:4,5-\eta)-(1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]di-paladio
(0,015 mol),
1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno
(0,015 mol), Zn (cantidad catalítica) y Zn(CN)_{2}
(200 ml) en DMA se calentó durante 2 horas a 80ºC en un horno
microondas. La mezcla de reacción se vertió en agua. Esta mezcla se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó tres veces con
agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se resuspendió en CH_{3}CN. El precipitado se separó por
filtración, se lavó con CH_{3}CN y se secó (vacío, 50ºC),
obteniéndose 6,2 g (54%; p.f.: 171ºC a 174ºC) de compuesto
intermedio 106.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 106 (0,0032
mol) en NH_{3} en MeOH (100 ml) se hidrogenó con níquel Raney
(0,050 g) como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (2
equiv.), se separó el catalizador por filtración sobre dicalita y se
evaporó el filtrado, obteniéndose 0,970 g (98%, producto bruto que
se utilizó como tal en el paso de reacción siguiente sin
purificación ulterior) de compuesto intermedio 107.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron MeOH (10 ml) y a continuación una
solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} (10 ml) a una mezcla de
compuesto intermedio 107 (0,0032 mol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml).
Se añadió gota a gota
bis(1,1-dimetiletil)éster de ácido
dicarbónico (0,0042 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a la mezcla de
reacción y se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se
añadieron CH_{2}Cl_{2} y agua a la mezcla de reacción. Después
de la extracción, la capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,74 g (57%; p.f.
: 167ºC a 169ºC) de compuesto intermedio 108.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,0086 mol) a una mezcla de
compuesto intermedio 108 (0,00086 mol) en DMF
extra-seca (50 ml). Se añadió poco a poco cloruro
de metanosulfonilo (0,00325 mol) durante 3 horas a la mezcla de
reacción. Se añadió hidrocloruro de
N-metil-1,1-dimetiletil-éster
de \beta-alanina (0,00258 mol) a la mezcla de
reacción y se agitó durante 24 horas a 60ºC. Se evaporó el
disolvente. El concentrado se lavó con agua y a continuación se
lavó dos veces con solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3}. La
capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 0,490 g (producto bruto que se utilizó
como tal en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior)
de compuesto intermedio 109.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó durante una noche el compuesto
intermedio 109 (0,00086 mol, bruto) en una solución de TFA al 50% en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml), durante una noche a la temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente y se co-evaporó
dos veces con CH_{3}CN. El residuo se purificó por cromatografía
líquida de alta resolución en fase inversa (elución estándar en
gradiente con tampón de NH_{4}HCO_{3}). Se recogieron las
fracciones de producto, se evaporó el disolvente y se
co-evaporó con DMF, obteniéndose 0,150 g (44%) de
compuesto intermedio 110.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de compuesto intermedio
1 (0,0125 mol),
metil-2-propinil-1,1-dimetiletil-éster
de ácido carbámico (0,01875 mol), dietilamina (0,1875 mol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,000625 mol),
yoduro de cobre(I) (0,000625 mol) y trifenilfosfina (0,0025
mol) en DMF (125 ml). Se borboteó N_{2} gaseoso a través de la
solución durante 5 minutos mientras se agitaba y a continuación se
agitó la solución durante una noche a 60ºC (atmósfera de
nitrógeno). Se añadió luego agua (10 ml) y se evaporó el disolvente
hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía súbita en
columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc desde 100/0 a 0/100). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El
residuo se disolvió en CH_{3}CN y la solución se agitó durante el
fin de semana (precipitado amarillo). Se separó el precipitado por
filtración, se lavó con CH_{3}CN y se secó, obteniéndose 4,25 g
(76%) del compuesto intermedio 111.
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Una mezcla de compuesto intermedio 111 (0,00951
mol) en MeOH (250 ml) se hidrogenó a 50ºC con Pt/C al 5% (0,5 g)
como catalizador. Después de 2 días (absorción de 2 equiv H_{2}),
se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado.
Loa mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se lavó con hexano
y se secó (vacío). El residuo se disolvió en CH_{3}CN y la
solución se enfrió durante una noche a 0ºC. El precipitado amarillo
resultante se separó por filtración, obteniéndose 3,9154 g (91%;
p.f.: 89,3-91,7ºC) de compuesto intermedio 112.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de compuesto intermedio
1 (0,0125 mol),
3-butinil-1,1-dimetiletil-éster
de ácido carbámico (0,01875 mol), dietilamina (0,1875 mol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,000625 mol),
yoduro de cobre(I) (0,000625 mol) y trifenilfosfina (0,0025
mol) en DMF (125 ml). Se borboteó N_{2} gaseoso a través de la
solución durante 5 minutos mientras se agitaba, y a continuación se
agitó la solución durante una noche a 60ºC (atmósfera de
nitrógeno). Se añadió luego más
3-butinil-1,1-dimetiletil-éster
de ácido carbámico (0,001875 mol) y siguió agitándose la solución a
60ºC (atmósfera de nitrógeno). Se añadió luego agua (20 ml) y se
evaporó el disolvente hasta sequedad. Se trituró el residuo durante
el fin de semana con MeOH. El precipitado se separó por filtración
(polvo amarillo), obteniéndose 2,19 g (LCMS: 94% P) de compuesto
intermedio 113. El disolvente se evaporó también del filtrado y el
residuo se purificó por cromatografía súbita (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc desde 100/0 a 0/100). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se añadió
CH_{3}CN al residuo y la mezcla se trituró durante una noche
(precipitado amarillo). El precipitado se separó por filtración,
obteniéndose otros 3,35 g de compuesto intermedio 113 (rendimiento
total: 99%, p.f.: 159,4-160,3ºC).
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Una mezcla de compuesto intermedio 113 (0,0075
mol) en MeOH (150 ml) se hidrogenó con Pt/C al 5% (1 g) como
catalizador en presencia de H_{2} (375 ml). Después de dos días,
se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se
añadió CH_{3}CN y se agitó esta solución a la temperatura
ambiente. Después de 24 horas se separó por filtración un
precipitado blanco y se secó, obteniéndose 2,7122 g (80%; sólido
blanco; p.f.: 137,3-138,7ºC) del compuesto
intermedio 114).
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A una mezcla de los compuestos intermedios 4a y
4b brutos (relación 70/30 de acuerdo con LCMS, 0,00075 mol en total)
en DMF (20 ml), se añadió DIPEA (0,018 mol). Esta solución se añadió
gota a gota a una mezcla de HBTU (0,00225 mol) en DMF (10 ml). Se
evaporó el disolvente. Se añadió una mezcla de agua y una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50/50). La mezcla se
extrajo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} (10/90). Se separó la fase
orgánica, se secó (carbonato de potasio anhidro), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía
líquida de alta resolución en fase inversa (tampón de acetato de
amonio) proporcionando 0,0038 g de compuesto 1 (LCMS: 99%P; p.f.:
267,5-269,3ºC) y 0,0031 g de compuesto 2 (LSMC:
99%P; NMR: geometría (Z) confirmada).
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Se añadió DIPEA (10-30 equiv) a
una solución del compuesto intermedio 7 (0,00025 mol) en DMF (10
ml). Se añadió gota a gota la solución a HBTU (3 equiv) en DMF (10
ml). A continuación, se evaporó el disolvente y el residuo se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase
inversa (tampón de acetato de amonio) y se desaló con tampón de TFA,
obteniéndose 0,011 g de compuesto 3 como una sal de TFA
(.C_{2}HF_{3}O_{2}).
La Tabla F2 enumera los compuestos que se
prepararon de acuerdo con el ejemplo anterior. Se utilizaron en las
tablas las abreviaturas siguientes: .C_{2}HF_{3}O_{2}
significa la sal trifluoroacetato, .HCl significa la sal
hidrocloruro.
Se añadió gota a gota una solución de compuesto
intermedio 12 (0,000125 mol) en DMF (10 ml) a una solución de HBTU
(3 equiv) y DIPEA (30 equiv) en DMF (10 ml). A continuación, se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía
líquida de alta resolución en fase inversa (tampón de acetato de
amonio) y se desaló con tampón de TFA, obteniéndose 0,0003 g del
macrociclo (compuesto 4) como una sal de TFA
(.C_{2}HF_{3}O_{2}).
La Tabla F3 enumera los compuestos que se
prepararon de acuerdo con el ejemplo anterior. Se utilizaron en las
tablas las abreviaturas siguientes: .C_{2}HF_{3}O_{2}
significa la sal trifluoroacetato.
Se añadió gota a gota una solución del compuesto
intermedio 16 (0,000125 mol) en DMF (10 ml) a una solución de HBTU
(3 equiv) y DIPEA (30 equiv) en DMF (10 ml). A continuación, se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía
líquida de alta resolución en fase inversa (tampón de acetato de
amonio) y se desaló con tampón de TFA, obteniéndose 0,0004 g del
macrociclo (compuesto 5) como una sal de TFA
(.C_{2}HF_{3}O_{2}).
La Tabla F-4 enumera los
compuestos que se prepararon de acuerdo con el ejemplo anterior. Se
utilizaron en las tablas las abreviaturas siguientes:
.C_{2}HF_{3}O_{2} significa la sal trifluoroacetato.
Se añadió gota a gota la solución bruta del
compuesto intermedio 21 (0,00025 mol) en DMF (10 ml) a una solución
de HBTU (0,00075 mol) y DIPEA (0,0100 mol) en DMF (10 ml). Se
evaporó el disolvente, y a continuación se purificó esta fracción
por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (tampón
de acetato de amonio) y se desaló con tampón de TFA. Se recogieron
las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,0149 g de compuesto 6 (15%; p.f.:
263,1-264,3ºC).
La Tabla F-5 enumera los
compuestos que se prepararon de acuerdo con el ejemplo anterior. Se
utilizaron en las Tablas las abreviaturas siguientes:
.C_{2}HF_{3}O_{2} significa la sal trifluoroacetato.
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Se añadió gota a gota una solución del compuesto
intermedio 26 (0,00025 mol) en DMF (10 ml) a una solución de HBTU
(0,00075 mol) y DIPEA (0,0025 mol) en DMF (10 ml). Se evaporó el
disolvente y el residuo se purificó por cromatografía líquida de
alta resolución en fase inversa (tampón de acetato de amonio). Se
recogieron las fracciones de producto y se extrajo el compuesto como
una base libre, obteniéndose 0,0276 g de compuesto 7 (28%; p.f.:
201,9-203,3ºC).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto intermedio 28
(0,00229 mol) en DMF (100 ml) se añadió gota a gota a una solución
de HBTU (0,00458 mol) y DIPEA (0,069 mol) en DMF (200 ml), mientras
se agitaba enérgicamente. La reacción se extinguió con NH_{3}
7N/MeOH (50 ml) y se agitó durante 30 minutos a la temperatura
ambiente. A continuación se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase
inversa (tampón de acetato de amonio) y se cristalizó
subsiguientemente en CH_{3}CN, obteniéndose 0,328 g (37%; LCMS:
99% P: P.F.: 257,3-258,9ºC) de compuesto 8.
La Tabla F-6 enumera los
compuestos que se prepararon de acuerdo con el ejemplo anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto intermedio 30
(0,00229 mol) en DMF (100 ml) se añadió gota a gota a una solución
de HBTU (0,00458 mol) y DIPEA (0,069 mol) en DMF (200 ml), mientras
se agitaba enérgicamente. La reacción se extinguió con NH_{3}
7N/MeOH (50 ml) y se agitó durante 30 minutos a la temperatura
ambiente. A continuación, se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase
inversa (tampón de acetato de amonio). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente. El concentrado acuoso se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el disolvente del extracto,
obteniéndose 0,296 g (29%; cristales amarillos; LCMS: 98% P; P.F.:
250,4-252,1ºC) de compuesto 9.
La Tabla F-7 enumera los
compuestos que se prepararon de acuerdo con el ejemplo anterior. Se
utilizaron en las tablas las abreviaturas siguientes:
.C_{2}HF_{3}O_{2} significa la sal trifluoroacetato.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 37 (compuesto
bruto) y DIPEA (2,00 ml, 0,012 mol) en 10 ml de DMF se añadió gota a
gota a HBTU (0,284 g, 0,00075 mol) en 10 ml de DMF. Después de la
adición, se evaporó el disolvente y los residuos se redisolvieron en
10 ml de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1). Se añadió resina Amberlyst
A-26 (5,5 g) para eliminar los componentes ácidos y
la mezcla se agitó con sacudidas durante 24 horas. La filtración
proporcionó el producto bruto, que se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 15:1 a
50:1), proporcionando 0,018 g de compuesto 42 (19% a partir del
compuesto intermedio 35, LCMS: 91% P).
La Tabla F-8 enumera los
compuestos que se prepararon de acuerdo con el ejemplo anterior.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 44 (compuesto
bruto) y DIPEA (1,27 ml, 0,0075 mol) en 10 ml de DMF se añadió gota
a gota a HBTU (0,284 g, 0,00075 mol) en 20 ml de DMF. Después de la
adición, se evaporó el disolvente y los residuos se redisolvieron en
10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió resina Amberlyst
A-26 (5,5 g) para eliminar los componentes ácidos y
la mezcla se agitó con sacudidas durante un fin de semana. La
filtración proporcionó el producto bruto, que se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 15:1 a 20:1), proporcionando 0,021 g de
compuesto 43 (21% a partir del compuesto intermedio 43, LCMS: 90%
P).
La Tabla F-9 enumera los
compuestos que se prepararon de acuerdo con el ejemplo anterior.
\newpage
Compuesto
B11
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de compuesto intermedio (máx.
0,00025 mol) en DMF (10 ml) se añadió gota a gota a una solución de
HBTU (0,000750 mol) y DIPEA (0,0075 mol) en DMF (10 ml). Después de
la adición, la mezcla de reacción se agitó durante una hora a la
temperatura ambiente. Se añadió Na_{2}CO_{3} y la mezcla se
agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente, y se filtró luego.
Se evaporó el disolvente del filtrado. El residuo se recogió en THF
(10 ml). Se añadió Amberlyst^{TM} A26 OH (7 g) y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se separó la
resina por filtración, se lavó con una mezcla de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10/1, y se evaporó el disolvente del filtrado.
El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel
de sílice (eluyente: mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Se recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,0077 g (99% por LCMS) de
compuesto 73.
compuesto 73.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota el compuesto intermedio
(0,002 mol) disuelto en DMF (50 ml) a una mezcla de HBTU (0,004 mol)
y DIPEA (0,040 mol) en DMF (200 ml). Se evaporaron el disolvente y
DIPEA. EL residuo se trituró en MeOH (50 ml). Se separó el
precipitado por filtración y se lavó con MeOH, agua y luego
nuevamente con MeOH. Este residuo de filtración se trituró en
solución acuosa de NaHCO_{3} al 10% durante una noche. El
precipitado se separó por filtración y se lavó con MeOH, agua y
luego nuevamente con MeOH. Este residuo se secó (vacío, 65ºC),
obteniéndose0,7343 g (100%; LCMS: 96%; P.F.: > 350ºC) de
compuesto 74. Una parte del compuesto (0,050 g) se disolvió en HCl
6N en 2-propanol (15 ml). La mezcla se trató por
ultrasonidos durante 1 hora y se mantuvo luego durante una noche en
el frigorífico. El precipitado se separó por filtración y se secó
(vacío, 65ºC), obteniéndose 0,0518 g (85%, LCMS: 95%) de compuesto
75 como una sal de ácido clorhídrico (.0,85 HCl).
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se añadió gota a gota una solución del compuesto
intermedio (max. 0,00025 mol) en DMF (10 ml) a una solución de HBTU
(0,000750 mol) y DIPEA (0,01176 mol) en DMF (10 ml). Después de la
adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la
temperatura ambiente. Se añadió Na_{2}CO_{3} (2 g) y la mezcla
se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente, y se filtró
luego. Se evaporó el disolvente del filtrado. El residuo se recogió
en THF/MeOH 10/1. Se añadió resina Amberlyst A26 OH y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se separó la
resina por filtración y se evaporó el disolvente del filtrado. El
residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en
fase inversa. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 0,031 g de compuesto 76.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una mezcla de compuesto
intermedio (max. 0,00102 mol) en DMF (50 ml) a una solución de HBTU
(0,00306 mol) y DIPEA (0,0306 mol) en DMF (300 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se
concentró la mezcla de reacción, y se repartió el residuo entre
solución CH_{2}Cl_{2}/Na_{2}CO_{3} (2x). La capa orgánica
separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución
en fase inversa (tampón NH_{4}CO_{3}), obteniéndose 0,060 g
(13%; P.F.: 246-249ºC; LCMS: 99%) de compuesto
77.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota el compuesto intermedio
(0,00053 mol) disuelto en DMF (50 ml) a una mezcla de HBTU (0,00106
mol) y DIPEA (0,0053 mol) en DMF (100 ml). Se añadió NH_{3} 7N en
MeOH (20 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 minutos.
Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3}
y se agitó luego durante una noche a la temperatura ambiente. Se
separó la capa orgánica y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice
(eluyente: desde 100% CH_{2}Cl_{2} hasta
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 7N en MeOH 95/2,5/2,5). Se recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó en CH3CN, obteniéndose 0,1513 g (66%; LCMS: 100%; P.F.:
266,9ºC a 268,1ºC; estructura confirmada por NMR) de compuesto
78.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota el compuesto intermedio 75
(0,00057 mol) disuelto en DMF (10 ml) a una mezcla de HBTU (0,000170
mol) y DIPEA (2 ml) en DMF (20 ml). Cuando se hubo consumido todo el
compuesto intermedio, se extinguió la mezcla de reacción con
solución saturada NH_{3}/MeOH (5 ml). Se evaporó el disolvente
(vacío). Se purificó el residuo por cromatografía líquida de alta
resolución en fase inversa, obteniéndose 0,030 g (estructura
confirmada por NMR) del compuesto 79.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución del compuesto
intermedio (max. 0,00025 mol) en DMF (10 ml) a una solución de HBTU
(0,000750 mol) y DIPEA (0,01176 mol) en DMF (10 ml). Después de la
adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la
temperatura ambiente. Se añadió Na_{2}CO_{3} (2 g) y la mezcla
se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, y se filtró
luego. Se evaporó el disolvente del filtrado. El residuo se recogió
en THF/MeOH 9/1 (10-15 ml). Se añadió
Amberlyst^{TM} A26 OH (6-7 g) y la mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró la resina y se
evaporó el disolvente del filtrado. El residuo se purificó por HPLC
en fase inversa. Se recogieron las fracciones de producto y se
evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto 80 (8 mg; LCMS:
93%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió el compuesto intermedio como una
mezcla (0,0118 mol) en DMF (200 ml). Se añadió esta suspensión gota
a gota a una mezcla de HBTU (0,0472 mol) y DIPEA (125 ml) en DMF
(100 ml). La mezcla de reacción se extinguió con NH_{3} 7 N en
MeOH. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en agua. El
precipitado se separó por filtración y el residuo del filtro se
disolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Se añadió sílice a la solución y
se evaporó luego el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó luego por cromatografía líquida de alta resolución en fase
inversa quiral. Las dos fracciones de producto se recogieron y se
evaporaron los disolventes, obteniéndose 0,560 g de compuesto 81
(configuración S) y 0,250 g de compuesto 82 (configuración R).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el compuesto intermedio (0,0006 mol)
disuelto en CH_{2}Cl_{2} extraseco (20 ml) y se desgasificó con
N_{2} durante 5 minutos. Se añadieron
1,3-dimetil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidinatriona
(0,0018 mol) y a continuación Pd(PPh_{3})_{4}
(0,035 g) a la mezcla de reacción y se agitó durante 24 horas a la
temperatura ambiente (atmósfera de N_{2}). Se añadieron a la
mezcla de reacción Na_{2}CO_{3} en solución acuosa al 10% y
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90/10). La mezcla bifásica resultante se
filtró y se reservó el precipitado. La capa orgánica del filtrado
bifásico se separó y la capa acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90/10). El disolvente se evaporó y el residuo
se trituró con CH_{3}CN a 80ºC durante dos horas. El precipitado
se separó por filtración, se combinó con el precipitado obtenido
anteriormente y se secó, obteniéndose 0,1593 g (70%; LCMS: 96%;
p.f.: 306,1ºC a 307,7ºC; estructura confirmada por NMR) del
compuesto 83.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó en DMF (10 ml) una solución del
compuesto intermedio (max. 0,00025 mol). Se añadió DIPEA (0,011
mol). La solución resultante se añadió gota a gota a una solución de
HBTU (0,000750 mol) y DIPEA (0,01176 mol) en DMF (10 ml). Después de
una hora, se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1. Se añadió Amberlyst^{TM} A26 OH
(6-7 g) y la mezcla se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente. El residuo se separó por filtración y se
evaporó el disolvente del filtrado. El residuo se purificó por HPLC
en fase inversa, obteniéndose 0,030 g (27% en el total de los pasos)
de compuesto 84.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio (0,00038 mol) en DMF (80
ml) se añadió gota a gota a una solución de HBTU (0,00114 mol) y
DIPEA (0,0019 mol) en DMF (80 ml). Se añadió a la mezcla de reacción
NH_{3} 7N en MeOH (50 ml). Se evaporó el disolvente y el residuo
se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase
inversa (elución estándar en gradiente con tampón de NH_{4}Ac). Se
recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El
residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y solución acuosa al 10%
de Na_{2}CO_{3}. La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}),
se filtró, se evaporó el disolvente y se co-evaporó
con CH_{3}CN. El residuo se secó, obteniéndose 0,033 g (23%; LCMS:
99%; P.F.: 240ºC a 241ºC; estructura confirmada por NMR) del
compuesto 85.
\vskip1.000000\baselineskip
El gradiente de HPLC fue suministrado por un
sistema Waters Alliance HT 2790 con una bomba cuaternaria provista
de desgasificador, tomamuestras automático, equipo calentador de la
columna ajustado a 40ºC y detector DAD. El flujo procedente de la
columna se repartió a un detector de red de fotodiodos Waters 996
(PDA) y un espectrómetro de masas Waters-Micromass
ZQ con una fuente de ionización por pulverización electrónica que
operaba en modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de
masas se adquirieron por barrido desde 100 a 1000 en 1 segundo
utilizando un tiempo de residencia de 0,1 segundo. El voltaje de la
aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a
140ºC. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de
datos se realizó con un sistema de datos
Waters-Micromass
MassLynx-OpenLyns.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
Se llevó a cabo la HPLC en fase inversa en una
columna XTerra MS C18 (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6
ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A 95% acetato de
amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase
móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde
100% A a 50% B y 50% C en 6,5 minutos, a 100% B en un minuto, 100% B
durante un minuto y reequilibración con 100% A durante 1,5 minutos.
Se utilizó un volumen de inyección de 10 \mul.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
2
Se llevó a cabo una HPLC en fase inversa en un
Chromolith (sic) (4,6 x 25 mm) con un caudal de 3 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A 95% acetato de amonio 25
mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C:
metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde 96% A, 2% B
y 2% C, hasta 49% B y 49% C en 0,9 minutos, hasta 100% B en 0,3
minutos y mantenimiento durante 0,2 minutos. Se utilizó un volumen
de inyección de 2 \mul. El voltaje del cono era 10 V para modo
ionización positivo y 20 V para modo de ionización negativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
3
Se llevó a cabo una HPLC en fase inversa en una
columna XTerra MS C18 (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6
ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A metanol/agua;
fase móvil B: ácido fórmico al 0,1%) para ejecutar una condición de
gradiente desde 100% B hasta 5% B en 12 minutos. Se utilizó un
volumen de inyección de 10 \mul.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
4
Se llevó a cabo una HPLC en fase inversa en una
columna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 x
50 mm) con un caudal de 2,6 ml/min. Se utilizó una operación en
gradiente desde 95% agua y 5% acetonitrilo hasta 95% acetonitrilo en
6,80 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
5
Se llevó a cabo una HPLC en fase inversa en una
columna SB-C18 Crt (2,1 x 30 mm, 1,8 \mum) con un
caudal de 5 ml/min. Se utilizó una operación en gradiente desde 95%
agua y 5% acetonitrilo hasta 95% acetonitrilo en 2 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la rotación óptica utilizando un
polarímetro ([\alpha]_{D}^{20} indica la rotación
óptica medida con luz para la longitud de onda de la línea D (589
nm) del sodio a una temperatura de 20ºC. A continuación del valor
real se mencionan la concentración y el disolvente de la solución
que se utilizó para medir la rotación óptica.
\vskip1.000000\baselineskip
El sistema analítico SFC de Berger Instruments
(Newark, DE, EE.UU.) está constituido por un módulo dual de control
de bomba (FCM-1200) para suministro de dióxido de
carbono (CO_{2}) y modificador, un modo de control térmico para
calentamiento de la columna (TCM2100) con control de temperatura en
el intervalo de 1-150ºC y válvulas de selección de
columna (Valco VICI, Houston, TX, EE.UU.) para seis columnas
diferentes. El detector de la red de fotodiodos (Agilent 1100,
Waldbronn, Alemania) está equipado con una celda de flujo a alta
presión (hasta 400 bar) y configurado con un tomamuestras automático
CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, EE.UU.). Un
espectrómetro de masas ZQ (Waters, Milford, MA, EE.UU.) con una
interfaz ortogonal de electropulverización en Z está acoplado con el
sistema SFC. El control del instrumento, la recogida de los datos y
el procesamiento se realizaron con una plataforma integrada
constituida por el software SFC ProNTo y software Masslynx.
\newpage
Método
1
Se llevó a cabo SFC-MS en una
columna CHIRALCEL OJ-H (500 x 4,6 mm) con un caudal
de 0,3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A:
CO_{2}, fase móvil B: 2-propanol que contenía 0,2%
de 2-propilamina) para realizar una condición de
gradiente desde 10% B a 40% B en 18 minutos y hasta 50% B en 2
minutos, con mantenimiento de B durante 2 minutos. La temperatura de
la columna se ajustó a 50ºC. La contrapresión se mantuvo a 110
bar.
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Método
2
Se llevó a cabo SFC-MS en una
columna CHIRALCEL OJ-H (500 x 4,6 mm) con un caudal
de 3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO_{2},
fase móvil B: metanol que contenía 0,2% de
2-propilamina) para realizar una condición de
gradiente desde 10% B a 40% B en 18 minutos hasta 50% B en 2
minutos, con mantenimiento de B durante 2 minutos. La temperatura de
la columna se ajustó a 50ºC. La contrapresión se mantuvo a 110
bar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron ensayos in vitro de
GSK-3 a la temperatura ambiente en un volumen de
reacción de 100 \mul de Tris 25 mM (pH 7,4) que contenía
mgCl_{2}\cdot6H_{2}O 10 mM, DTT 1 mM, BSA 0,1 mg/ml, glicerol
al 5%, 5,7 ng/\mul de GSK-3\beta o 0,25
ng/\mul de GSK-3\alpha, péptido CREB biotinilado
5 \muM, ATP 1 \muM, 0,85 \muCi/ml de
^{33}P-ATP y una cantidad adecuada de un compuesto
de test. Después de una hora, se terminó la reacción por adición de
70 \mul de mezcla Stop (ATP 0,1 mM, 5 mg/ml de estreptavidina
recubierta con cuentas PVT SPA, pH 11,0). Se dejó que las cuentas se
sedimentaran durante una noche y se contó la radiactividad fijada a
las cuentas en un contador de centelleo de placa de microtitulación
y se comparó con los resultados obtenidos en un experimento de
control (sin la presencia de un compuesto de test) a fin de
determinar el porcentaje de inhibición de GSK-3. El
valor CI_{50}, es decir la concentración (M) del compuesto de
test para la cual se inhibe el 50% de GSK-3, se
calculó a partir de la curva de respuesta a la dosis obtenida por
realización de ensayo de GSK-3 arriba descrito en
presencia de cantidades diferentes del compuesto del test. Registro
1 = valor pCI_{50} < 6, registro 2: pCI_{50} de 6 a 7,
registro 3 = valor pCI_{50} de 7 a 8, registro 4:
valor pCI_{50} > 8.
valor pCI_{50} > 8.
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Se testaron compuestos de test respecto a su
capacidad para aumentar la incorporación de
^{14}C-D-glucosa en glucógeno en
células vivas. Para hacer esto, se cultivaron células Chang (360.000
células/pocillo) en 0,5 ml de medio MEM Rega 3 complementado con 10%
de suero de ternero fetal, 1% de L-glutamina y 2% de
carbonato de sodio. Después de 3 días, se lavaron las células con
0,5 ml de solución salina tamponada con fosfato y se recubrieron con
1 ml de medio DMEM exento de suero y de glucosa. A continuación, se
añadieron 2 \mul de compuesto en DMSO y 50 \mul de sustrato
(glucosa 3 mM y 0,5 \muCi
^{14}C-D-glucosa) y los cultivos
se incubaron durante 90 min. Se extrajeron luego las células con 0,5
ml de KOH al 20% durante 60 min a 37ºC y los lisados de células se
transfirieron a tubos de 10 ml que contenían 300 \mul de glucógeno
de concentración 1 mg/ml como proteína portadora. Después de la
adición de 2 ml de etanol, se precipitó el glucógeno total durante
una noche a -20ºC y se recuperaron los precipitados por
centrifugación. Los precipitados se resuspendieron luego en 1 ml de
agua y se transfirieron a viales de contadores de centelleo, y la
cantidad de incorporación de
^{14}C-D-glucosa en glucógeno se
midió por recuento de centelleo. Los registros para los compuestos
de acuerdo con la invención, se obtuvieron a una concentración de
test de 10^{-6} M. Registro 1: aumento de 10-30%;
registro 2: = aumento de 30-60%, registro 3: aumento
de 60-80% y registro 4 = aumento > 80% en la
incorporación de D-glucosa.
La tabla siguiente proporciona los registros
para los compuestos de acuerdo con la invención obtenidos en los
ensayos de GSK-3 arriba mencionados.
\newpage
La inhibición in vitro de un panel de
quinasas se evaluó utilizando la tecnología del filtro de fibras de
vidrio como ha sido descrita por Davies, S.P. et al., Biochem
J. (2000), 351; p. 95-105. En la tecnología del
filtro de fibras de vidrio, se mide la actividad de la quinasa de
interés utilizando un sustrato apropiado que se incuba con la
proteína-quinasa arriba mencionada en presencia de
ATP radiomarcado con (^{33}P). La fosforilación con (^{33}P) del
sustrato se mide subsiguientemente como radioactividad fijada en un
filtro de fibra de vidrio.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las quinasas se
pre-diluyen a una concentración de trabajo 10x antes
de la incorporación en el ensayo. La composición del tampón de
dilución para cada quinasa se detalla a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los sustratos se disuelven y se diluyen a
stocks de trabajo en agua desionizada, aparte de la histona H1 que
se guarda en stock de trabajo 10x en MOPS 20 mM, pH 7,4.
\vskip1.000000\baselineskip
En un volumen final de reacción de 25 \mul, se
incuba Aurora-A(h) (5-10 mU)
con MOPS 8 mM de pH 7,0, EDTA 0,2 mM, LRRASLG 200 \muM (Kemptide),
acetato de mg 10 mM y
[\gamma-^{33}P-ATP] (actividad
específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se requiera). La
reacción se inicia por adición de la mezcla mgATP. Después de
incubación durante 40 minutos a la temperatura ambiente, se detiene
la reacción por adición de 5 \mul de una solución de ácido
fosfórico al 3%. Se aplican luego por puntos 10 \mul de la
reacción sobre una esterilla de filtración P30 y se lavan 3 veces
durante 5 minutos en ácido fosfórico 50 mM y una sola vez en metanol
antes de secado y recuento de
centelleo.
centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un volumen final de reacción de 25 \mul, se
incuba CDK1/ciclinaB (h) (5-10 mU) con MOPS 8 mM de
pH 7,0, EDTA 0,2 mM, 0,1 mg/ml de histona H1, acetato de mg 10 mM y
[\gamma-^{33}P-ATP] (actividad
específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se requiera). Se
inicia la reacción por adición de la mezcla mgATP. Después de
incubación durante 40 minutos a la temperatura ambiente, se detiene
la reacción por adición de 5 \mul de una solución de ácido
fosfórico al 3%. Se aplican luego por puntos 10 \mul de la
reacción sobre una esterilla de filtración P30 y se lavan 3 veces
durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una sola vez en metanol
antes de secado y recuento de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un volumen final de reacción de 25 \mul, se
incuba CDK2/ciclinaA (h) (5-10 mU) con MOPS 8 mM de
pH 7,0, EDTA 0,2 mM, 0,1 mg/ml de histona H1, acetato de mg 10 mM y
[\gamma-^{33}P-ATP] (actividad
específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se requiera).
La reacción se inicia por adición de la mezcla mgATP. Después de
incubación durante 40 minutos a la temperatura ambiente, la reacción
se detiene por adición de 5 \mul de una solución de ácido
fosfórico al 3%. Se aplican luego por puntos 10 \mul de la
reacción sobre una esterilla de filtración P30 y se lavan 3 veces
durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una sola vez en metanol
antes de secado y recuento de centelleo.
\newpage
En un volumen final de reacción de 25 \mul, se
incuba CDK2/ciclinaE (h) (5-10 mU) con MOPS 8 mM de
pH 7,0, EDTA 0,2 mM, 0,1 mg/ml de histona H1, acetato de mg 10 mM y
[\gamma-^{33}P-ATP] (actividad
específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se requiera). La
reacción se inicia por adición de la mezcla mgATP. Después de
incubación durante 40 minutos a la temperatura ambiente, la reacción
se detiene por adición de 5 \mul de una solución de ácido
fosfórico al 3%. Se aplican luego por puntos 10 \mul de la
reacción sobre una esterilla de filtración P30 y se lavan 3 veces
durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una sola vez en metanol
antes de secado y recuento de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un volumen final de reacción de 25 \mul, se
incuba CDK3/ciclinaE (h) (5-10 mU) con MOPS 8 mM de
pH 7,0, EDTA 0,2 mM, 0,1 mg/ml de histona H1, acetato de mg 10 mM y
[\gamma-^{33}P-ATP] (actividad
específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se requiera).
La reacción se inicia por adición de la mezcla mgATP. Después de
incubación durante 40 minutos a la temperatura ambiente, la reacción
se detiene por adición de 5 \mul de una solución de ácido
fosfórico al 3%. Se aplican luego por puntos 10 \mul de la
reacción sobre una esterilla de filtración P30 y se lava 3 veces
durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una sola vez en metanol
antes de secado y recuento de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un volumen final de reacción de 25 \mul, se
incuba CDK5/p35 humana (5-10 mU) con MOPS 8 mM de pH
7,0, EDTA 0,2 mM, 0,1 mg/ml de histona H1, acetato de magnesio 10
mM y [\gamma-^{33}P-ATP]
(actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se
requiera). La reacción se inicia por la adición de la mezcla mgATP.
Después de incubación durante 40 minutos a la temperatura ambiente,
se detiene la reacción por adición de 5 \mul de una solución de
ácido fosfórico al 3%. Se aplican luego por puntos 10 \mul de la
reacción sobre una esterilla de filtración P30 y se lava 3 veces
durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una sola vez en metanol
antes de secado y recuento de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un volumen final de reacción de 25 \mul, se
incuba CDK6/ciclinaD3 humana (5-10 mU) con MOPS 8 mM
de pH 7,0, EDTA 0,2 mM, 0,1 mg/ml de histona H1, acetato de mg 10
mM y [\gamma-^{33}P-ATP]
(actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se
requiera). La reacción se inicia por la adición de la mezcla mgATP.
Después de incubación durante 40 minutos a la temperatura ambiente,
la reacción se detiene por la adición de 5 \mul de una solución
de ácido fosfórico al 3%. Se aplican luego por puntos 10 \mul de
la reacción sobre una esterilla de filtración P30 y se lava 3 veces
durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una sola vez en metanol
antes de secado y recuento de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un volumen final de reacción de 25 \mul, se
incuba CDK7/ciclinaH/MAT1 (h) (5-10 mU) con MOPS 8
mM de pH 7,0, EDTA 0,2 mM, péptido 500 \muM, acetato de mg 10 mM
y [\gamma-^{32} P-ATP]
(actividad específica aprox. 500 cpm/mol, concentración según se
requiera). La reacción se inicia por la adición de la mezcla mgATP.
Después de incubación durante 40 minutos a la temperatura ambiente,
la reacción se detiene por la adición de 5 \mul de una solución
de ácido fosfórico al 3%. Se aplican luego por puntos 10 \mul de
la reacción sobre una esterilla de filtración P30 y se lava 3 veces
durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una sola vez en metanol
antes de secado y recuento de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un volumen final de reacción de 25 \mul, se
incuba cSRC (h) (5-10 mU) con MOPS 8 mM de pH 7,0,
EDTA 0,2 mM, KVEKIGEGTYGVVYK (péptido Cdc2) 250 \muM, acetato de
magnesio 10 mM y
[\gamma-^{33}P-ATP] (actividad
específica aprox. 500 cpm/mol, concentración según se requiera). La
reacción se inicia por la adición de la mezcla mgATP. Después de
incubación durante 40 minutos a la temperatura ambiente, la reacción
se detiene por la adición de 5 \mul de una solución acuosa de
ácido fosfórico al 3%.
Se aplica luego por puntos 10 \mul de la
reacción sobre una esterilla de filtración P30 y se lava 3 veces
durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol
antes de secado y recuento de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un volumen de reacción final de 25 \mul, se
incuba Yes (h) (5-10 mU) con MOPS 8 mM de pH 7,0,
EDTA 0,2 mM, 0,1 mg/ml de poli(Glu, Tyr) 4:1, Acetato de mg
10 mM y [\gamma-^{33}P-ATP]
(actividad específica aprox. 500 cpm/mol, concentración según se
requiera). La reacción se inicia por la adición de la mezcla mgATP.
Después de incubación durante 40 minutos a la temperatura ambiente,
la reacción se detiene por la adición de 5 \mul de una solución
de ácido fosfórico al 3%. Se aplican luego por puntos 10 \mul de
la reacción sobre una esterilla de filtración A y se lava 3 veces
durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol
antes de secado y recuento de centelleo.
Las tablas siguientes proporcionan los registros
de los compuestos de acuerdo con la invención, obtenidos para una
concentración de test de 10^{-6} M utilizando los ensayos de
quinasas mencionados anteriormente.
Registro 1 = inhibición 10-30%,
registro 2 = inhibición 30-60%, registro 3 =
inhibición 60-80% y registro 4 = inhibición <
80%.
\newpage
Las formulaciones siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para administración
sistémica a individuos animales y humanos de acuerdo con la presente
invención.
"Ingrediente activo" (I.A.) como se utiliza
a lo largo de estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula
(I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mixtura de I.A. (100 g), lactosa (570 g) y
almidón (200 g) se mezcló bien y se humidificó después de ello con
una solución de dodecil-sulfato de sodio (5 g) y
polivinil-pirrolidona (10 g) en aproximadamente 200
ml de agua. La mezcla húmeda de polvos se tamizó, secó y tamizó
nuevamente. Se añadieron luego celulosa microcristalina (100 g) y
aceite vegetal hidrogenado (15 g). Se mezcló bien el todo y se
comprimió en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las
cuales contenía 10 mg del ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de metil-celulosa
(10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se añadió una solución de
etilcelulosa (5 g) en DCM (150 ml). Se añadieron luego DCM (75 ml) y
1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Se fundió
polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). Se
añadió la última solución a la primera y se cubrieron luego
octadecanoato de magnesio (2,5 g),
polivinil-pirrolidona (5 g) y suspensión concentrada
de colorante (30 ml), y se homogeneizó el todo. Los núcleos de las
tabletas se recubrieron con la mezcla así obtenida en un aparato de
recubrimiento.
Claims (14)
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
las formas de N-óxido, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isómeras de los mismos, en
donde
- m
- representa un número entero de 1 a 4; n representa un número entero de 1 a 4;
- Z
- representa N o C;
- Y
- representa-NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-, -alquilC_{1-4}-NR^{9}-alquiloC_{1-4}-, alquilC_{1-6}-CO-Het^{10}-, -Het^{11}-CO-alquiloC_{1-6}-, -Het^{12}-alquiloC_{1-6}, -CO-Het^{13}-alquiloC_{1-6}-, -CO-NR^{10}-alquiloC_{1-6}, -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}-, o -Het^{2}-CO-NR^{6}-, en donde el enlazador -alquilC_{1-6} en -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}- o -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, aminocarbonilo, halo, fenilo, indolilo, metilsulfuro, tiol, hidroxifenilo, cianofenilo, amino e hidroxicarbonilo;
- X^{1}
- representa un enlace directo, alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}-, alquilC_{1-4}-CO-, alqueniloC_{2-4}, alquiniloC_{2-4}, o alquilC_{1-4}-NR^{3}-, en donde dicho alquiloC_{1-4} o alqueniloC_{2-4} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes halo;
- X^{2}
- representa un enlace directo, alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}, alquilC_{1-4}-CO-, alqueniloC_{2-4}, alquinilo_{2-4}, o alquilC_{1-4}-NR^{7}-, en donde dicho alquiloC_{1-4} o alqueniloC_{2-4} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes halo;
R^{1} y R^{8} representan cada
uno independientemente hidrógeno, Het^{14}, ciano, halo, hidroxi,
alcoxiC_{1-6}-, alquiloC_{1-6}-,
mono- o
di(alquilC_{1-4})amino-carbonilo-,
mono- o
di(alquilC_{1-4})amino-sulfonilo,
alcoxiC_{1-6}- sustituido con halo o R^{1}
representa alquiloC_{1-6} sustituido con uno o en
caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o
halo;
R^{2} y R^{9} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-4},
alqueniloC_{2-4}, Het^{3},
Het^{4}-alquiloC_{1-4}-,
Het^{5}-alquilcarboniloC_{1-4}-,
mono- o
di(alquilC_{1-4})amino-alquilC_{1-4}-carbonilo-
o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o
más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o
alquiloxiC_{1-4}-;
R^{3} y R^{7} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-4},
Het^{6},
Het^{7}-alquiloC_{1-4}-,
alquenilcarbonilo
C_{2-4}- sustituido opcionalmente con Het^{8}-alquilaminocarboniloC_{1-4}-, alquenilsulfoniloC_{2-4}-, alquiloxiC_{1-4}-
alquiloC_{1-4}- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxiC_{1-4}-;
C_{2-4}- sustituido opcionalmente con Het^{8}-alquilaminocarboniloC_{1-4}-, alquenilsulfoniloC_{2-4}-, alquiloxiC_{1-4}-
alquiloC_{1-4}- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxiC_{1-4}-;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4} sustituido opcionalmente con
hidroxi, Het^{9}, o
alquiloxiC_{1-4};
Het^{1} y Het^{2} representan
cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, imidazolidinilo o pirazolidinilo en donde dichos
Het^{1} y Het^{2} están sustituidos opcionalmente con amino,
hidroxi, alquiloC_{1-4},
hidroxi-alquiloC_{1-4}-, fenilo,
fenil-alquiloC_{1-4}-,
alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4}
mono- o di(alquilC_{1-4})amino- o
amino-carbonilo-;
Het^{3} y Het^{6} representan
cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de
pirrolidinilo o piperidinilo en donde dichos Het^{3} y Het^{6}
están sustituidos opcionalmente con uno o en caso posible dos o más
sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-4},
cicloalquiloC_{3-6},
hidroxi-alquiloC_{1-4}-,
alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4}
o
polihidroxi-alquiloC_{1-4}-;
Het^{4}, Het^{7} y Het^{9}
representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado
de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde
dichos Het^{4}, Het^{7} y Het^{9} están sustituidos
opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1-4},
cicloalquiloC_{3-6},
hidroxialquiloC_{1-4},
alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o
polihidroxialquiloC_{1-4}-;
- Het^{5}
- representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dicho Het^{5} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6}, hidroxi-alquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o polihidroxialquiloC_{1-4}-;
Het^{10}, Het^{11} y Het^{13}
representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado
de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, imidazolidinilo o pirazolidinilo en donde
dichos Het^{10}, Het^{11} y Het^{13} están sustituidos
opcionalmente con amino, hidroxi, alquiloC_{1-4},
hidroxialquiloC_{1-4}-, fenilo,
fenil-alquiloC_{1-4}-,
alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4}-,
aminocarbonilo- o mono- o
di(alquilC_{1-4})amino-;
- Het^{12}
- representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolidinilo, o pirazolidinilo en donde dicho Het^{12} está sustituido opcionalmente con amino, hidroxi, alquiloC_{1-4}, hidroxialquiloC_{1-4}-, fenilo, fenil-alquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4}-; mono- o di(alquilC_{1-4})amino- o amino-carbonilo-;
- Het^{14}
- representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; imidazolilo; pirrolilo; 2,3,4-triazapirrolilo; 1,2,3-triazolilo; pirazolilo; o piperidinilo en donde dicho Het^{14} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6}; hidroxi-alquiloC_{1-4}-; alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o polihidroxi-alquiloC_{1-4}-.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde:
- m
- representa 1; n representa 1; Z representa N o C, en particular N;
- Y
- representa -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-, -alquilC_{1-4}-NR^{9}-alquiloC_{1-4}-, alquilC_{1-6}-CO-Het^{10}-, -Het^{11}-CO-alquiloC_{1-6}-, Het^{12}-alquiloC_{1-6}-, -CO-Het^{13}-alquiloC_{1-6}-, -CO-NR^{10}-alquiloC_{1-6}-, -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}-, -Het^{2}-CO-NR^{6}- en donde el enlazador -alquilC_{1-6}- en -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}- o -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, aminocarbonilo, halo, cianofenilo y fenilo;
- X^{1}
- representa un enlace directo, -alquiloC_{1-4}-, alquil-oxiC_{1-4}- o alquilC_{1-4}-NR^{3};
- X^{2}
- representa un enlace directo, alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4}-, alquilC_{1-4}-CO-, alqueniloC_{2-4}, alquiniloC_{2-4} o alquilC_{1-4}-NR^{7}- en donde dicho alquenilo C_{2-4} está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes halo;
- R^{1}
- representa hidrógeno, Het^{14} o halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquiloC_{1-4}, alqueniloC_{2-4} o Het^{4}-alquiloC_{1-4}-;
R^{3} y R^{7} representan cada
uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4};
- R^{8}
- representa hidrógeno;
- R^{9}
- representa hidrógeno o alquiloC_{1-4}; en particular R^{9} representa hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo; de modo más particular hidrógeno, metilo o etilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4};
Het^{1} y Het^{2} representan
cada uno independientemente pirrolidinilo, piperidinilo o
piperazinilo en donde dicho Het^{1} o Het^{2} está sustituido
opcionalmente con hidroxi; en particular Het^{1} representa
pirrolidinilo o piperazinilo y Het^{2} representa piperidinilo,
piperazinilo o pirrolidinilo en donde dicho pirrolidinilo está
sustituido opcionalmente con
hidroxi;
- Het^{4}
- representa piperazinilo sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4};
Het^{10}, Het^{11}, Het^{12}
y Het^{13} representan cada uno independientemente pirrolidinilo,
piperidinilo o piperazinilo en donde dichos Het^{10}, Het^{11},
Het^{12} y Het^{13} están sustituidos opcionalmente con hidroxi;
en particular Het^{10}, Het^{11}, Het^{12} y Het^{13}
representan
piperazinilo;
- Het^{14}
- representa morfolinilo; pirrolidinilo; pirrolilo; 1,2,3-triazolilo; 2,3,4-triazapirrolilo; piperidinilo o piperazinilo en donde dicho Het^{14} está sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde:
- m
- representa 1; n representa 1; Z representa N o C, en particular N;
- Y
- representa -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-, -Het^{11}-CO-alquiloC_{1-6}-, -CO-Het^{13}-alquiloC_{1-6}-, -CO-NR^{10}-alquiloC_{1-6}-, -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}-, o -Het^{2}-CO-NR^{6}- en donde el enlazador -alquilC_{1-6}- en -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}- o -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- está sustituido opcionalmente con hidroxi;
- X^{1}
- representa -alquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}- o alquilC_{1-4}-NR^{3};
- X^{2}
- representa un enlace directo, alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4} o alquilC_{1-4}-NR^{7}-;
- R^{1}
- representa hidrógeno o halo;
- R^{8}
- representa hidrógeno o halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquiloC_{1-4}, o Het^{4}-alquiloC_{1-4}-;
R^{3} y R^{7} representan cada
uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{10} representan cada uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-4};
Het^{1} y Het^{2} representan
cada uno independientemente pirrolidinilo, piperidinilo o
piperazinilo en donde dicho Het^{1} o Het^{2} está sustituido
opcionalmente con
hidroxi;
- Het^{4}
- representa piperazinilo sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4};
- Het^{11}
- representa piperidinilo o piperazinilo; en particular piperazinilo;
- Het^{13}
- representa piperidinilo o piperazinilo; en particular piperazinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde:
- m
- representa 1; n representa 1; Z representa N o C;
- Y
- representa -alquilC_{1-4}-NR^{9}-alquiloC_{1-4}-, -NR^{2}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{4}-, -Het^{1}-alquilC_{1-6}-CO-NR^{5}- o Het^{2}-CO-NR^{6}- en donde el enlazador alquilC_{1-6} en -Y- está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, o fenilo;
- X^{1}
- representa alquiloC_{1-4} o alquiloxiC_{1-4}-; en particular etilo o etoxi;
- X^{2}
- representa alquiloC_{1-4}, alquiloxiC_{1-4} o -NR^{7}-alquiloC_{1-4}; en particular propilo, -NR^{7}-etilo- o -NR^{7}-propilo-;
- R^{1}
- representa hidrógeno, cloro, fluoro o bromo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquiloC_{1-4} o alqueniloC_{2-4};
- R^{4}
- representa hidrógeno; R^{5} representa hidrógeno o alquiloC_{1-4};
- R^{6}
- representa hidrógeno o alquiloC_{1-4}; R^{7} representa hidrógeno o alquiloC_{1-4;}
- R^{8}
- representa hidrógeno, cloro, fluoro o bromo;
- R^{9}
- representa hidrógeno o alquiloC_{1-4};
- Het^{1}
- representa piperazinilo o piperidinilo;
- Het^{2}
- representa pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo en donde dicho Het^{2} está sustituido opcionalmente con hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo constituido
por:
14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,
23-nonaen-19-in-16-ona;
23-nonaen-19-in-16-ona;
(19Z)-19-cloro-14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,
5,8(26),9,11,19,21,23-decaen-16-ona;
5,8(26),9,11,19,21,23-decaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,
23-nonaen-16-ona;
23-nonaen-16-ona;
1,8,10,12,17,22,26,32-octaazapentaciclo-[24.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]tritriaconta-3(33),4,6,9(32),10,12,
14(31),15,17-nonaen-23-ona;
14(31),15,17-nonaen-23-ona;
1,8,10,12,17,22,25,31-octaazapentaciclo-[23.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]dotriaconta-3(32),4,6,9(31),10,12,
14(30),15,17-nonaen-23-ona;
14(30),15,17-nonaen-23-ona;
17-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,
23-nonaen-15-ona;
23-nonaen-15-ona;
18-metil-3,5,7,15,18,23,28-heptaazatetraciclo-[20.3.1.1\sim2,6\sim1\sim8,12\sim]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,
24-nonaen-16-ona;
24-nonaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,20,22,27-octaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,
21,23-nonaen-16-ona;
21,23-nonaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,21,23,28-octaazatetraciclo-[20.3.1.1\sim2,6\sim1\sim8,12\sim]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,
24-nonaen-16-ona;
24-nonaen-16-ona;
18-etil-3,5,7,15,18,23,28-heptaazatetraciclo-[20.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-
nonaen-16-ona;
nonaen-16-ona;
5-cloro-1,8,10,12,17,22,30-heptaazapentaciclo-[22.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14;18\sim]hentriaconta-3
(31),4,6,9(30),
10,12,14(29),15,17-nonaen-23-ona;
10,12,14(29),15,17-nonaen-23-ona;
5-cloro-1,8,10,12,17,22,25,31-octaazapentaciclo
[23.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]dotriaconta-3(32),4,6,9(31),
10,12,14(30),15,17-nonaen-23-ona;
10,12,14(30),15,17-nonaen-23-ona;
10-cloro-14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),
9,11,21,23-nonaen-16-ona;
9,11,21,23-nonaen-16-ona;
10-cloro-14-etil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),
9,11,21,23-nonaen-16-ona;
9,11,21,23-nonaen-16-ona;
con inclusión de las formas de N-óxido,
las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente activas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde dicho compuesto se selecciona de las sales de ácidos
trifluoroacético de:
18-etil-3,5,7,15,18,23,28-heptaazatetraciclo-[20.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-
nonaen-16-ona;
nonaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,21,23,28-octaazatetraciclo-[20.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,
24-nonaen-16-ona;
24-nonaen-16-ona;
1,8,10,12,17,22,25,31-octaazapentaciclo-[23.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]dotriaconta-3(32),4,6,9(31),10,12,
14(30),15,17-nonaen-23-ona;
14(30),15,17-nonaen-23-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,20,22,27-octaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,
21,23-nonaen-16-ona;
21,23-nonaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo-[19.3.1.1\sim2,6\sim.1\sim8,12\sim]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,
23-nonaen-16-ona o
23-nonaen-16-ona o
1,8,10,12,17,22,26,32-octaazapentaciclo-[24.2.2.1\sim3,7\sim.1\sim9,13\sim.1\sim14,18\sim]tritriaconta-3(33),4,6,9(32),10,12,
14(31),15,17-nonaen-23-ona.
14(31),15,17-nonaen-23-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, para uso como medicamento.
\newpage
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades
mediadas por la actividad de GSK-3.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7.
10. Un compuesto intermedio de fórmula (XI):
las sales de adición
farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente
isómeras del mismo, en
donde
- n
- representa un número entero de 1 a 4; m representa un número entero de 1 a 4;
- Z
- representa N o C;
P_{1} y P_{2} representan cada
uno independientemente hidroxi, halo, hidroxicarbonilo-,
halocarbonilo-, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}- o alquiloxicarbonilC_{1-6}-alquiloC_{1-4}-;
C_{1-6}- o alquiloxicarbonilC_{1-6}-alquiloC_{1-4}-;
- X^{3}
- representa alquiloC_{1-6} o alquilC_{1-6}-NR^{20};
- X^{4}
- representa alquiloC_{1-6} o alquil-C_{1-6}-NR^{21};
R^{1} y R^{8} representan cada
uno independientemente hidrógeno, ciano, halo, hidroxi,
alcoxiC_{1-6}-, alquiloC_{1-6}-,
mono- o
di(alquilC_{1-4})aminocarbonilo-,
mono- o
di(alquilC_{1-4})amino-sulfonilo,
alcoxiC_{1-6}- sustituido con halo, o R^{1}
representa alquiloC_{1-6} sustituido con uno o en
caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o
halo;
R^{20} y R^{21} representan
cada uno independientemente hidrógeno,
alquiloC_{1-4}, Het^{20},
Het^{21}-alquiloC_{1-4},
alquenilcarbonilo
C_{2-4} opcionalmente sustituido con Het^{22}- alquilaminocarboniloC_{1-4}, alquenilsulfoniloC_{2-4}, alquiloxiC_{1-4}-alqui-
loC_{1-4} o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxiC_{1-4}-;
C_{2-4} opcionalmente sustituido con Het^{22}- alquilaminocarboniloC_{1-4}, alquenilsulfoniloC_{2-4}, alquiloxiC_{1-4}-alqui-
loC_{1-4} o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxiC_{1-4}-;
- Het^{20}
- representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dicho Het^{20} está sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6}, hidroxialquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}-alquiloC_{1-4} o poli-hidroxi-alquiloC_{1-4}-;
- Het^{21}
- representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo en donde dicho Het^{21} está sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4}, cicloalquilo-C_{3-6}, hidroxialquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o polihidroxi-alquiloC_{1-4}-;
- Het^{22}
- representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperidinilo en donde dicho Het^{22} está sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6}, hidroxi-alquiloC_{1-4}-, alquiloxiC_{1-4}alquiloC_{1-4} o polihidroxi-alquiloC_{1-4}-.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto intermedio de acuerdo con la
reivindicación 10 en donde,
- m
- representa 1; n representa 1; Z representa N o C, en particular N;
P_{1} y P_{2} representan cada
uno independientemente hidroxi, alquiloxicarbonilo
C_{1-6} o alquiloxicarbonil
C_{1-6}-alquilo
C_{1-4};
- X^{3}
- representa -alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}-NR^{20}-;
- X^{4}
- representa alquilo C_{1-4}- o alquilo C_{1-4}-NR^{21}-;
- R^{1}
- representa hidrógeno o halo;
- R^{8}
- representa hidrógeno;
R^{20} y R^{21} representan
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto intermedio de acuerdo con la
reivindicación 10 ó 11, para uso como medicamento.
13. Uso de un compuesto intermedio de acuerdo
con la reivindicación 10 ó 11 en la fabricación de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por la
enfermedad de GSK-3.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto intermedio de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 11.
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| AU2007206944B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| AU2007206942B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| US8741643B2 (en) | 2006-04-28 | 2014-06-03 | Lifescan, Inc. | Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage |
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| US8623648B2 (en) | 2008-04-24 | 2014-01-07 | Janssen Biotech, Inc. | Treatment of pluripotent cells |
| CA2722326A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| EP2138488A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases |
| CA2729121C (en) | 2008-06-30 | 2019-04-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Differentiation of pluripotent stem cells |
| JP2012507289A (ja) | 2008-10-31 | 2012-03-29 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | ヒト胚性幹細胞の膵内分泌系への分化 |
| AU2009308967C1 (en) | 2008-10-31 | 2017-04-20 | Janssen Biotech, Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage |
| MX2011005288A (es) | 2008-11-20 | 2011-06-01 | Centocor Ortho Biotech Inc | Celulas madre pluripotentes en microportadores. |
| CN102257132B (zh) | 2008-11-20 | 2014-09-03 | 森托科尔奥索生物科技公司 | 用于在平面基底上进行细胞附着和培养的方法和组合物 |
| WO2010085597A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| ES2693088T3 (es) | 2009-07-20 | 2018-12-07 | Janssen Biotech, Inc. | Diferenciación de células madre embriónicas humanas |
| WO2011011349A2 (en) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells |
| JP6219568B2 (ja) | 2009-07-20 | 2017-10-25 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | ヒト胚性幹細胞の分化 |
| RU2586506C2 (ru) | 2009-12-23 | 2016-06-10 | Янссен Байотек, Инк. | Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток |
| BR112012017761A2 (pt) | 2009-12-23 | 2015-09-15 | Centocor Ortho Biotech Inc | diferenciação das células-tronco embrionárias humanas |
| US9969981B2 (en) | 2010-03-01 | 2018-05-15 | Janssen Biotech, Inc. | Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells |
| MX351515B (es) | 2010-05-12 | 2017-10-17 | Janssen Biotech Inc | Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas. |
| ES2658146T3 (es) | 2010-08-31 | 2018-03-08 | Janssen Biotech, Inc. | Diferenciación de células madre embrionarias humanas |
| BR112013004616A2 (pt) | 2010-08-31 | 2016-07-05 | Janssen Biotech Inc | diferenciação das células tronco embrionárias humanas |
| RU2599420C2 (ru) | 2010-08-31 | 2016-10-10 | Янссен Байотек, Инк. | Дифференцирование плюрипотентных стволовых клеток |
| CN103119035B (zh) | 2010-09-27 | 2015-09-30 | 雅培股份有限两合公司 | 杂环化合物和它们作为糖原合成酶激酶-3抑制剂的用途 |
| US9090592B2 (en) | 2010-12-30 | 2015-07-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
| KR102090751B1 (ko) | 2011-12-22 | 2020-03-19 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 인간 배아 줄기 세포의 단일 인슐린 호르몬 양성 세포로의 분화 |
| WO2013134378A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Janssen Biotech, Inc. | Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells |
| DK3450542T3 (da) | 2012-06-08 | 2021-11-01 | Janssen Biotech Inc | Differentiering af humane embryonale stamceller til endokrine pancreatiske celler |
| SG11201505112SA (en) | 2012-12-31 | 2015-07-30 | Janssen Biotech Inc | Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using hb9 regulators |
| CN105705634A (zh) | 2012-12-31 | 2016-06-22 | 詹森生物科技公司 | 用于分化成胰腺内分泌细胞的人多能细胞的悬浮和群集 |
| US10370644B2 (en) | 2012-12-31 | 2019-08-06 | Janssen Biotech, Inc. | Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom |
| RU2018116647A (ru) | 2012-12-31 | 2018-10-24 | Янссен Байотек, Инк. | Культивация эмбриональных стволовых клеток человека в воздушно-жидкостной зоне взаимодействия с целью их дифференцировки в панкреатические эндокринные клетки |
| NZ713219A (en) | 2013-03-14 | 2017-04-28 | Massachusetts Inst Technology | Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture |
| CA2911259A1 (en) * | 2013-05-06 | 2014-11-13 | Merck Patent Gmbh | Macrocycles as kinase inhibitors |
| MA39823A (fr) * | 2014-04-03 | 2018-01-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dérivés de pyridine macrocyclique |
| MA39822A (fr) | 2014-04-03 | 2018-02-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dérivés de pyrimidine bicycle |
| RU2694311C2 (ru) | 2014-05-16 | 2019-07-11 | Янссен Байотек, Инк. | Применение малых молекул для увеличения экспрессии mafa в панкреатических эндокринных клетках |
| KR102493376B1 (ko) | 2014-09-03 | 2023-01-27 | 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. | 청력 손실의 치료를 위해 내이 털세포를 생성하기 위한 조성물, 시스템, 및 방법 |
| WO2017049383A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Cyclenium Pharma Inc. | Libraries of heteroaryl-containing macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| CN108779437A (zh) | 2016-01-08 | 2018-11-09 | 麻省理工学院 | 分化的肠内分泌细胞和胰岛素产生细胞的制备 |
| US11260130B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-03-01 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV |
| US10201540B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-12 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I |
| US10213511B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-26 | Frequency Therapeutics, Inc. | Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents |
| MA45479A (fr) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | Janssen Biotech Inc | Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen |
| US11066419B2 (en) | 2016-12-30 | 2021-07-20 | Frequency Therapeutics, Inc. | 1H-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using same |
| EP3642399A4 (en) * | 2017-06-22 | 2020-10-14 | Cyclenium Pharma Inc. | LIBRARIES OF MACROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING PYRIDINE AND THEIR PREPARATION AND USE PROCEDURES |
| US11552262B2 (en) | 2017-12-12 | 2023-01-10 | Samsung Display Co., Ltd. | Organic molecules for use in optoelectronic devices |
| AU2019321641A1 (en) | 2018-08-17 | 2021-04-15 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by upregulating Jag-1 |
| WO2020037326A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo |
| AU2020218366A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-09-16 | Frequency Therapeutics, Inc. | Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders |
| CN115010673B (zh) * | 2022-07-21 | 2024-01-30 | 河南大学 | 可见光诱导无金属催化条件下合成1,3,5-三嗪类化合物的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4442278A (en) * | 1981-12-03 | 1984-04-10 | Hughes Aircraft Company | Ethynyl-substituted s-triazine derivatives, polymers thereof and process for making the same |
| ES2306671T3 (es) * | 1999-10-07 | 2008-11-16 | Amgen Inc. | Inhibidores de triazina quinasa. |
| US6864255B2 (en) * | 2001-04-11 | 2005-03-08 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use |
| BR0210391A (pt) * | 2001-06-12 | 2004-06-15 | Elan Pharm Inc | Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto |
| HUE029020T2 (en) | 2002-07-18 | 2017-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted triazine kinase inhibitors |
| DE10239042A1 (de) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Schering Ag | Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| WO2004037814A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
| US20050014753A1 (en) * | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| PA8603801A1 (es) * | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la quinazolina |
-
2006
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