EA018766B1 - Хиназолиндионовые производные, их получение и их применения в терапии - Google Patents

Хиназолиндионовые производные, их получение и их применения в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA018766B1
EA018766B1 EA201070424A EA201070424A EA018766B1 EA 018766 B1 EA018766 B1 EA 018766B1 EA 201070424 A EA201070424 A EA 201070424A EA 201070424 A EA201070424 A EA 201070424A EA 018766 B1 EA018766 B1 EA 018766B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
dioxo
ethoxy
dihydroquinazolin
carbaldehyde
Prior art date
Application number
EA201070424A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070424A1 (ru
Inventor
Анни Клосс
Кристоф Гласс
Жильбер Марсиньяк
Николя Мюзе
Жан-Франсуа Нав
Андре Сейэр
Бертран Виве
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA201070424A1 publication Critical patent/EA201070424A1/ru
Publication of EA018766B1 publication Critical patent/EA018766B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) в виде основания, гидрата, сольвата или их смесей. Изобретение также относится к способу получения, а также к применениям в терапии соединений формулы (I)

Description

Объектом настоящего изобретения являются хиназолиндионовые производные, способы их получения и их применения в терапии.
Настоящее изобретение относится к хиназолиндионовым производным, ингибиторам фосфодиэстеразы 7 (ΡΌΕ7). Некоторые из этих производных также ингибируют фосфодиэстеразу 8 (ΡΌΕ8).
Фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) представляют собой внутриклеточные ферменты, ответственные за гидролиз вторичных мессенджеров, цАМФ (циклический аденозин-3',5'-монофосфат) и ГМФ (циклический гуанозин-3',5'-монофосфат), до инактивных нуклеотидов 5'-монофосфатов. цАМФ и цГМФ играют существенную роль в случае путей клеточной сигнализации и принимают активное участие в многочисленных физиологических процессах.
Ингибирование фосфодиэстераз выражается в увеличении внутриклеточных концентраций цАМФ и цГМФ, вызывающее специфическую активацию путей фосфорилирования, принимающих активное участие в различных функциональных реакциях. Увеличение внутриклеточных концентраций цАМФ или цГМФ с помощью селективных ингибиторов фосфодиэстераз кажется многообещающим подходом для лечения различных заболеваний (Вепбег и Веауо, РБаттасо1. Ису.. 58, 488-620 (2006)). Ингибиторы фосфодиэстераз, следовательно, представляют интерес в качестве терапевтических агентов и в качестве фармакологических инструментов.
На сегодняшний день идентифицированы одиннадцать семейств фосфодиэстераз. Они различаются своей первичной структурой, субстратной специфичностью и чувствительностью по отношению к различным эффекторам и ингибиторам, специфичным в отношении ΡΌΕ. Каждое семейство образовано одним или несколькими генами, которые экспрессируются в различных тканях в форме гибридных вариантов (Вепбег и Веауо, Ρ1ι;·ιπη;·κο1. Веу., 58, 488-620 (2006); Ьтщшег. ΡΕπη^-ι^Ε ТБетареиЕ, 109, 366-393 (2006)).
ΡΌΕ4, ΡΌΕ7 и ΡΌΕ8 специфически гидролизуют цАМФ и ΡΌΕ5, ΡΌΕ6 и ΡΌΕ9 специфически гидролизуют цГМФ.
Семейство ΡΌΕ7 представлено изоформами ΡΌΕ7Α и Ρ^Ε7В, происходящими от двух различных генов.
Человеческая ΡΌΕ7Α (М1сБае11 и др., 1. Вю1. СБет., 268, 12925-12932 (1993); Нап и др., 1. Вю1. СБет., 272, 16152-16157 (1997); Азид и др., ВюсБет. ВюрБук. Век. Соттип, 276, 1271-1277 (2000)) и человеческая ΡΩΕ7Ε (8акак1 и др., ВюсБет. ВюрБук. Век. Соттип, 271, 575-583 (2000); Оагбпег и др., ВюсБет. ВюрБук. Век. Соттип, 272, 186-192 (2000)) селективно гидролизуют цАМФ с константами Михаэлиса (Кт) 0,1-0,2 мкМ и 0,13-0,2 мкМ соответственно. Каталитическая часть Ρ^Ε7В имеет примерно 67% гомологии с таковой ΡΌΕ7Α.
Для ΡΌΕ7Α известны три гибридных варианта. ΡΌΕ7Α1 и ΡΌΕ7Α3 экспрессируются, главным образом, в клетках иммунной системы и легких, тогда как ΡΌΕ7Α2 экспрессируется, в особенности, в скелетных мышцах, сердце и почках. В случае Ρ0Ε7Ε также недавно были идентифицированы три варианта (С|етЬусх и 8тББ, Эгид Еи1иге, 31, 207-229 (2006)).
Профили тканевого распределения ΡΌΕ7Α и Ρ^Ε7В являются очень различными, что наводит на мысль, что эти две изоформы обладают разными функциями с точки зрения физиологии. Тогда как ΡΌΕ7Α в изобилии экспрессируется в гематопоэтических клетках, легких, плаценте, клетках Ьеуб1д, селезенки, собирательных трубках почек и надпочечников, высокая экспрессия Ρ^Ε7В обнаружена в поджелудочной железе, сердце, щитовидной железе и скелетных мышцах (С|етЬусх 8тйБ, Эгндк Еи1ите, 31, 207-229 (2006)). Однако в некоторых тканях наблюдалась коэкспрессия матричных РНК (мРНК) ΡΌΕ7Α и ΡΩΕ7Ε. Это имеет место в остеобластах (ЛБ1к1гош и др., Се11 Мо1. Вю1. Ьей., 10, 305-319 (2005)) и в некоторых областях головного мозга: несколько зон коры, зубчатая извилина, большая часть компонентов обонятельной системы, полосатое тело, многочисленные ядра таламуса и пирамидальные клетки гиппокампа (М1го и др., 8уиарке, 40, 201-214 (2001); Веуек-Бткат и др., №игокс1епсе, 132, 1173-1185 (2005)). Напротив, в некоторых зонах головного мозга экспрессируется только одна из двух изоформ. Таким образом, одни мРНК ΡΌΕ7Α присутствуют в многочисленных ядрах ствола мозга. Точно также, мРНК Ρ0Ε7Ε присутствуют в высоких концентрациях в ядре ΑсситЬеηк и дорсальном моторном ядре блуждающего нерва, тогда как мРНК ΡΌΕ7Α там не обнаружены (Мио и др., 8упарке, 40, 201-214 (2001); Веуек-Бткат и др., №игокс1епсе, 132, 1173-1185 (2005)).
Белок ΡΌΕ7Α1 хорошо экспрессируется в Т-лимфоцитах крови, эпителиальных клеточных линиях бронхов, фибробластов легких и эозинофилах (8тББ и др., Αт. 1. ΡБук^ο1. Ьипд Се11. Мо1. ΡБук^ο1., 284, Е279-Ь289 (2003)). Ряд сообщений наводит на мысль, что ΡΌΕ7Α может играть роль в активации Тлимфоцитов (Ь1 и др., 8с1епсе, 283, 848-851 (1999); С1ахек и др., ΡΝΑ8, 98, 6319-6324 (2001); Ыака1а и др., С1ш. Εxр. 1ттипо1., 128, 460-466 (2002); 8тББ и др., Мо1. ΡБа^тасο1., 66, 1679-1689 (2004)). Белок ΡΌΕ7Α1 также экспрессируется в клетках, которые играют центральную роль в патогенезе астмы и хронической обструктивной бронхопневмопатии ^ΘΡΌ), таких, как Т-лимфоциты (СЭ4+ и СЭ8+), моноциты, нейтрофилы, альвеолярные макрофаги, гладкомышечные клетки воздушных путей и легочных сосудов (8тББ и др., Αт. 1. ΡБук^ο1. Ьипд. Се11. Уо1. ΡБук^ο1., 284, Ь279-Ь289 (2003)). Локализация ΡΌΕ7Α в провоспалительных клетках и клетках иммунной системы и ее потенциальная роль в активации Тлимфоцитов наводят на мысль, что селективные ингибиторы ΡΌΕ7 могут найти применения в области
- 1 018766 заболеваний, связанных с Т-лимфоцитами, и в области заболеваний легочных путей.
Белок ΡΌΕ7Ά также присутствует в В-лимфоцитах и в клеточной линии В-лимфоцитов ^Би-СЬЬ, происходящей от пациента, больного хроническим лимфоцитарным лейкозом. Обработка клеток ^8ИСЬЬ с помощью 1С242, специфичного в отношении ΡΌΕ7 ингибитора, увеличивает экспрессию ΡΌΕ7Ά (Бее и др., Се11 81дпа1, 14, 277-284 (2002)). Кроме того, показано, что экспрессия белка ΡΌΕ7Β примерно в 5-90 раз более высока в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) пациентов, больных хроническим лимфоцитарным лейкозом ^ΕΕ-ΡΒΜΟ), чем в РВМС, выделенных из крови здоровых субъектов (^0-2007/067946). ВВБ-50481, селективный в отношении ΡΌΕ7 ингибитор, индуцирует зависимым от дозы образом апоптоз СН^ВМ^ но он не оказывает воздействия на РВМС здоровых лиц. Эти наблюдения наводят на мысль, что селективные в отношении ΡΌΕ7 ингибиторы могут быть эффективными в случае лечения этого типа лейкоза.
Селективные в отношении ΡΌΕ4 ингибиторы повышают костную минеральную плотность у крысы и мыши и их воздействия представляются связанными со снижением активности остеокластов и с увеличением таковой остеобластов (М1уашо1о и др., Вюсйет. Ρΐιαηηαοοί.. 54, 613-617 (1997); \Уак| и др., 1ри. 1. Ρΐιαηηαοοί. 79, 477-483 (1999); КшовЬйа и др., Вопе, 27, 811-817 (2000)). Активность ΡΌΕ7 определена в случае остеобластов (АсЫв1тот и др., Се11. Μοί. Βίο1. ЬаИ., 10, 305-319 (2005)). Повышая внутриклеточную концентрацию цАМФ, ингибиторы ΡΌΕ7, как и ингибиторы ΡΌΕ4, могут оказываться эффективными при лечении остеопении и остеопороза.
Кроме того, в недавних исследованиях (^0-2006/092691, ^0-2006/092692) сообщаются фармакологические активности различных ингибиторов ΡΌΕ7 в случае моделей невропатической боли у крысы, наводящие на мысль об использованиях при лечении различных типов болей и, более конкретно, при лечении невропатической боли.
Объектом настоящего изобретения, в частности, являются хиназолиндионовые производные, сильные ингибиторы ΡΌΕ7, или ингибиторы ΡΌΕ7 и ΡΌΕ8, согласно производным, их получение и их применения в терапии.
Объектом настоящего изобретения являются соединения нижеследующей общей формулы (I):
к, ι
в которой
А означает арильную или гетероарильную группу;
В! означает атом водорода, -С(0)В, в котором В означает атом водорода, (С1-С6)-алкоксильную группу, арильную группу, (С3-С6)-циклоалкильную группу или (С1-С6)-алкильную группу, причем вышеуказанный алкил возможно замещен одной или несколькими гидроксильными группами, бензилоксигруппой, (С1-С6)-алкоксильной группой, возможно замещенной арилом, (С3-С6)-циклоалкильной группой, возможно замещенную (С1-С6)-алкильную группу;
В2 означает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную группой -ΝΗ2 или же группой -ЛНС(0)ВЬ, группу-0Ва, в которой Ва означает атом водорода, (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксильными группами, арильной группой или одной или несколькими цианогруппами, (С2-С6)-алкинильную группу, арильную группу;
В3 означает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, группу -8СБ3, нитрогруппу, оксогруппу,
-8(О)0-2-алкильную группу, -8(О)0-2-гетероциклоалкильную группу, -0-802-арильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена,
-алкиламиноалкильную или -циклоалкиламиноалкильную группу, причем каждая возможно замещена по концевому алкилу, возможно замещенную сульфонамидную группу, арильную группу или гетероарильную группу, причем вышеуказанная группа является моноциклической или полициклической и, кроме того, возможно замещена (С1-С6)-алкильной группой, одним или несколькими атомами галогена или (С1-С6)-алкоксильной группой, гетероциклоалкильную группу, возможно замещенную (С1-С6)-алкильной группой, (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена, арильной группой, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена или одной или несколькими гидроксильными группами, гетероарильной группой, одной или несколькими гидроксильными группами, возможно замещенными арильной группой, ко
- 2 018766 торая сама возможно замещена одним или несколькими атомами галогена, или гетероциклоалкильной группой, возможно замещенной группой СО(О)Ка или (С1-С6)-алкильной группой, группу -С(О)ХКЬКе, группу -С(О)ОКс или группу -О-С(О)ОКс, (С1-С6)-алкоксильную группу, возможно замещенную аминоалкильной группой, аминоциклоалкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, моноциклической или полициклической гетероарильной группой, одной или несколькими гидроксильными группами, одним или несколькими атомами галогена, (С1-С6)-алкоксильной группой, группой -С(О)ОКс, группой -С(О)ИКЬКс, оксогруппой и/или арильной группой, которая сама возможно замещена одним или несколькими атомами галогена, цианогруппой, (С1-С6)-алкоксильной группой, -О-галогеналкильной группой и/или галогеналкильной группой,
-О-циклоалкильную группу, -О-арильную группу или -О-гетероциклоалкильную группу, причем каждая возможно замещена арильной группой, которая сама возможно замещена одним или несколькими атомами галогена или (С1-С6)-алкильной группой, оксогруппой, одним или несколькими атомами галогена и/или (С1-С6)-алкильной группой, которая сама возможно замещена арильной группой и/или оксогруппой,
-№Н-СО-№Н-арильную группу, -№Н-СО-№Н-гетероарильную группу или -ХН-СО-ХН-(С1-С6)алкильную группу, причем каждая возможно замещена одним или несколькими атомами галогена, цианогруппой, нитрогруппой, одной или несколькими гидроксильными группами или (С1-С6)-алкоксильной группой,
-Ы-(С1-С6)-алкильную группу, (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одной или несколькими оксогруппами и/или одной или несколькими арильными группами, возможно замещенными одним или несколькими атомами галогена и/или группой §О2,
-ΝΉ-СО-арильную группу, -ΝΉ-СО-гетероарильную группу, причем каждая возможно замещена одним или несколькими атомами галогена;
или К3 вместе с А образует полициклическую гетероарильную группу, возможно замещенную (С1С6)-алкоксильной группой, (С1-С6)-алкильной группой, возможно замещенной арильной группой, которая сама может быть замещена одним или несколькими атомами галогена;
К4 означает атом водорода, оксогруппу или (С1-С6)-алкильную группу;
КЬ означает атом водорода, (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксильными группами, цианогруппами, аминогруппами, гетероциклоалкильными группами, (С1-С6)-алкоксильными группами или арильной группой, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена, (С3-С6)-циклоалкильную группу, (С2-С6)-алкинильную группу, (С1-С6)-алкоксильную группу, арильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
Кс означает атом водорода или (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
или тогда КЬ и Кс вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют полициклическую гетероарильную группу или гетероциклоалкильную группу;
т и п, независимо друг от друга, имеют значение 0, 1 или 2, имея в виду, что т+п < 3;
р и р', независимо друг от друга, имеют значение 1, 2 или 3, имея в виду, что, когда р выше или равно 2, тогда группы К2 находятся у различных атомов углерода и могут быть отличными одни от других, и, когда р' выше или равно 2, тогда группы К3 находятся у различных атомов углерода и могут быть отличными одни от других;
с.| имеет значение 0 или 2, при условии, что, когда ц=0, тогда азотсодержащая гетероциклическая группа, связанная с атомом азота, находящимся в положении 1 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового цикла, не является более соединенной мостиковой связью и типа:
г имеет значение 0 или 1.
Соединения общей формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут находиться в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая туда рацемические смеси, составляют часть изобретения.
По их структуре соединения общей формулы (I) также могут находиться в форме изомеров рота
- 3 018766 мерного или атропоизомерного типа.
Соединения формулы (I) также могут находиться в виде оснований или аддитивных солей кислот. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли преимущественно получают при использовании фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, пригодных, например, для очистки или отделения соединений общей формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I) также могут находиться в кристаллической, аморфной или маслянистой форме, причем эти формы составляют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I), кроме того, могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно, в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
Согласно нстоящему изобретению, Ν-оксиды соединений, включающих аминогруппу, также составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению также включают соединения, в которых один или несколько атомов водорода, углерода или галогена, в частности, хлора или фтора, заменены их радиоактивными изотопами, как, например, тритий в случае замены водорода или углерод-14 в случае замены углерода-12. Такие меченые соединения пригодны в качестве инструментов при научноисследовательских работах, исследованиях в отношении метаболизма или фармакокинетики, при биологических и фармакологических испытаниях.
В рамках настоящего изобретения уточняют следующее:
в случае (С1-С6), числовые показатели определяют возможное число атомов углерода, присутствующих в цепи или цикле. Так, в качестве примера, (С1-С6) означает углеродную цепь, которая может иметь 1-6 атомов углерода. Точно также, в качестве примера, (С1-С5) означает углеродную цепь, которая может иметь 1-5 атомов углерода, или еще (С3-С6) может означать насыщенный углеродный цикл, который может иметь 3-6 атомов углерода;
алкоксил означает -О-алкильную группу с насыщенной, линейной или разветвленной, алифатической цепью;
алкинил означает моно- или полиненасыщенную, линейную или разветвленную, алифатическую группу, включающую, например, одну или две ацетиленовые ненасыщенности. Например, (С2-С6)алкинильная группа может означать этинил, пропинил;
алкил означает насыщенную, линейную или разветвленную, алифатическую группу; например, (С1С6)-алкильная группа означает линейную или разветвленную углеродную цепь с 1-6 атомами углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил;
аминоалкил означает -ЫН-(С1-С6)-алкильную группу или еще -Ы-((С1-С6)-алкил)2;
арил означает возможно замещенную моноциклическую ароматическую систему, включающую 514 звеньев в цикле, предпочтительно, 5-10 звеньев в цикле. В качестве примеров моноциклических арильных групп можно назвать фенил или нафтил; арильная группа может быть замещена группой, которой может быть, например, один или несколько атомов галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, трифторметилтиогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкоксильная группа, алкилтиогруппа, метилсульфонильная группа, алкиламиноалкильная группа или алкиламиноциклоалкильная группа, возможно замещенная, алкиламиноалкоксильная группа или циклоалкиламиноалкоксильная группа или сульфонамидная группа;
полициклический арил означает возможно замещенную полициклическую ароматическую систему, включающую 5-14 звеньев в цикле, предпочтительно 5-10 звеньев в цикле, и включающую 2-10 циклов, в которых по меньшей мере один из циклов является ароматическим. В качестве примера полициклических арильных групп можно назвать ацеантрилен, антрацен, азулен, коронен, рубицен, нафталин; полициклическая арильная группа может быть замещена группой, которой может быть, например, один или несколько атомов галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, трифторметилтиогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкоксильная группа, алкилтиогруппа, метилсульфонильная группа, алкиламиноалкильная группа или алкиламиноциклоалкильная группа, возможно замещенная, алкиламиноалкоксильная группа или циклоалкиламиноалкоксильная группа или сульфонамидная группа;
соединенный мостиковой связью цикл означает бициклическую структуру, включающую атом азота, в которой по меньшей мере 2 атома углерода связаны ординарной связью или углеродной цепью, которая может включать 2 атома углерода. В качестве примера вышеуказанным циклом является таковой типа:
где с.|=1 или 2 циклоалкил означает насыщенную циклическую алифатическую группу, включающую 3-8 атомов углерода. В качестве примера можно назвать группы: циклопропил, метилциклопропил,
- 4 018766 циклобутил, циклопентил, циклогексил;
галоген означает фтор, хлор, бром или иод;
галогеналкил означает (С1-С6)-алкил, замещенный от одного до трех атомами галогена;
гетероарил означает моноциклическую ароматическую систему, включающую 5-14 звеньев, предпочтительно 5-10 звеньев, и включающую от одного до нескольких гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода или серы. Атомы азота могут быть в форме Ν-оксидов. Например, моноциклическим гетероциклом может быть пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, изотиазол, изоксазол, фуран, имидазол, морфолин, тиофен, пиперазин, диазетидин, дигидропирролидин, пиперидин или азепин и т.д.; бициклическим гетероциклом может быть изохинолин, птеридин, хроман и т.д.; трициклическим гетероциклом может быть фенантролин, ксантен и т.д.;
полициклический гетероарил означает возможно замещенную полициклическую ароматическую систему, включающую 5-14 звеньев в цикле, предпочтительно 5-10 звеньев в цикле, и включающую 2-10 циклов, содержащих, кроме того, от одного до нескольких гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода или серы, по меньшей мере в одном из циклов и где по меньшей мере один из циклов является ароматическим. В качестве примера полициклических гетероарильных групп можно назвать индол, бензофуран, бензимидазол, бензотиофен, бензотриазол, бензотиазол, бензоксазол, хинолин, изохинолин, индазол, хиназолин, фталазин, хиноксалин, нафтиридин, 2,3-дигидро-1Н-индол, 2,3-дигидробензофуран, 2,3дигидроинден, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, тетрагидроизохиназолин;
гетероциклоалкил означает возможно замещенный насыщенный цикл, включающий от 3 до 8 атомов и включающий от одного до нескольких гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода или серы, по меньшей мере в одним из циклов, или несколько одинаковых или различающихся между собой гетероатомов. Например, гетероциклоалкилом может быть пирролидин, морфолин, пиперазин, диазетидин, дигидропирролидин, пиперидин, пиперадин, азепан, имидазолидин, тиоморфолин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, пиперазин, диазепан и т.д.;
гидроксил означает группу -ОН;
нитрогруппа означает группу -ΝΟ2; оксогруппа означает группу -С(О)-;
сульфонамидная группа означает группу, отвечающую формуле 8О2-Ы-алкил или 8Ο2-Νциклоалкил, причем алкил и циклоалкил являются такими, как указанные выше;
трифторметилтиогруппа определяется формулой -8-СР3.
Кроме того, согласно настоящему описанию, когда атом или группа замещен(на) или возможно замещен(на) одной или несколькими определенными группами или атомами, заместители могут быть одинаковыми или различающимися между собой и, в случае необходимости, могут находиться у одного и того же атома или у различных атомов.
Среди соединений, являющихся объектами настоящего изобретения, можно назвать группу соединений формулы (I), в которой А означает арильную группу, в частности, фенил, или гетероарильную группу, в особенности, пиридильную группу, и все другие заместители и индексы являются такими, как указанные в общей формуле (I).
Среди соединений, являющихся объектами настоящего изобретения, можно назвать группу соединений формулы (I), в которой с.|=0. т и п=1, и все другие заместители и индексы являются такими, как указанные в общей формуле (I).
Среди соединений, являющихся объектами настоящего изобретения, можно назвать группу соединений формулы (I), в которой В2 означает (С1-С6)-алкильную группу, в частности, метил, замещенную группой -ЫНС(О)ВЬ, где ВЬ, другие группы и индексы являются такими, как указанные в случае соединения общей формулы (I).
Среди соединений, являющихся объектами настоящего изобретения, можно назвать группу соединений общей формулы (I), в которой В2 означает группу -ОВа, причем группа Ва и все другие группы являются такими, как указанные в случае соединения формулы (I).
Среди соединений, являющихся объектами настоящего изобретения, можно назвать группу соединений общей формулы (I), в которой В2 означает атом галогена или цианогруппу или атом водорода или гидроксил, возможно замещенный группой -ΝΗ2 или же группой -ЫНС(О)ВЬ, причем другие группы являются такими, как указанные в случае соединения формулы (I).
Среди соединений, являющихся объектами настоящего изобретения, можно назвать группу соединений общей формулы (I), в которой А означает фенил, В! означает группу -С(О)В, в которой В означает атом водорода, с.| равно 0, п и т означают 1 и В2 означает -ОВа, причем Ва является таким, как указанный в общей формуле (I).
Среди соединений, являющихся объектами настоящего изобретения, можно назвать группу соединений общей формулы (I), в которой А означает фенил, В1 означает группу -С(О)В, в которой В означает атом водорода, с.| равно 0, п и т означают 1, р равен 2, один из В2 означает -ОВа, причем Ва является таким, как указанный в общей формуле (I), а другой из В2 означает атом галогена.
Среди соединений, являющихся объектами настоящего изобретения, можно назвать группу соединений общей формулы (I), в которой А означает фенил, В! означает группу -С(О)В, в которой В означает
- 5 018766 атом водорода, с.| равно 0, η и т означают 1 и К2 означает метил, замещенный группой -ΝΗ-СО-КЬ, причем КЬ является таким, как указанный в общей формуле (I).
Преимущественно в соединениях формулы (I), группа К2 находится в положении 6 2,4-диоксо-
1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового цикла. Соединения формулы (I) также могут иметь группу К2 в положении 7 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового цикла.
Преимущественно в соединениях формулы (I) р=1 или 2.
Согласно особому варианту осуществления изобретения, когда р'=2, тогда две группы К3 находятся в положениях 3 и 4 цикла А и могут быть отличными друг от друга.
Комбинации вышеуказанных групп соединений согласно изобретению также составляют часть изобретения в качестве вариантов осуществления согласно изобретению.
В качестве примера предпочтительных соединений можно назвать следующие соединения:
№1: 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил;
№2: 1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-6-гидроксихиназолин-2,4(1Н,3Н)дион;
№3: {[1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил;
№4: 2-{[1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил;
№5: {[3 -(3,4-диметоксибензил)-1-( 1 -формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил;
№11: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№12: 1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси]хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион;
№13: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-6-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№14: 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)хиназолин-2,4 (1Н,3Н)дион;
№16: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид;
№20: №{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}ацетамид;
№22: 1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-6-(аминометил)-3 -(3,4-диметоксибензил)хиназолин-2,4(1Н,3Н) дионгидрохлорид;
№23: Ν-{ [3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}формамид;
№24: Ν-{[1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6 -ил] метил } формамид;
№25: №{[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}ацетамид;
№32: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№33: 4-[3-(3,4-дихлорбензил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№34: 4-[3-(4-хлорбензил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№3 5: метил-4-{ [6-(2,2-дифторэтокси)-1-( 1 -формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]метил}бензоат;
№36: 4-{ [6-(2,2-дифторэтокси)-1 -(1 -формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3(2Н)-ил]метил}бензойная кислота;
№37: 4-{ [6-(2,2-дифторэтокси)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3(2Н)-ил]метил}-№(2-метоксиэтил)бензамид;
№38. 4-[3 -(3,4-диметоксибензил)-6-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1 карбальдегид;
№39: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3-гидрокси-4-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№40: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-[3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№41: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3-этокси-4-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№42: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-[4-метокси-3-(2-метоксиэтокси)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
- 6 018766 №43. 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] азепан-1 -карбальдегид;
№47: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-[3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№48: 4-[5-хлор-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1 карбальдегид;
№49: 4-{3-[3 -(циклопентилокси)-4-метоксибензил] -6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№50: 2-(5-{[6-(2,2-дифторэтокси)-1-(формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3(2Н)-ил]метил}-2-метоксифенокси)ацетамид;
№51: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] -3 -метилпиперидин-1 -карбальдегид;
№52: 3-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] -8-азабицикло [3,2,1]октан-8-карбальдегид;
№56: 4-{ 3-[4-(циклопентилокси)-3 -метоксибензил] -6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№57: 4-[3-(3-хлорбензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№58: 4-[3-(4-хлорбензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№59: 4-{3-[3 -(3 -циклопентилокси)-4-метоксибензил] -6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№72: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№74: 4-[3-(3,4-дихлорбензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№76: 4-{3-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№78: 4-[3-(3-хлор-4-метоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№79: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-фторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№89: 2-[5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксифенокси]ацетамид;
№90: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-гидрокси-4-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№91: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-этокси-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин1-карбальдегид;
№97: 4-[5,7-дихлор-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид;
№102: 4-[7-хлор-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид;
№108: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№111: 4-[6-(дифторметокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид;
№112: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(1-метилэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид;
№114: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-метокси-3-(1-метилэтокси)бензил]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№116: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбальдегид;
№117: 4-{3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбальдегид;
№118: 4-[3-(3 -этоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№124: 4-{3-[3-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№130: 4-[3 -(3,4-диэтоксибензил)-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№131: 4-[3 -(4-этокси-3 -метоксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
- 7 018766 №133: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-метокси-3-метилбензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№134: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[4-(трифторметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№135: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[4-(трифторметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№143: 4-{3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№145: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-нитробензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№155: 4-[3-(4-этоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№158: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбальдегид;
№160: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-морфолин-4-илбензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№165: 4-[3-(бифенил-4-илметил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№166: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(метилсульфанил)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№167: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-пиридин-3-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№170: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-метилбензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№175: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-
2.4- диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]ацетамид;
№178: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-пропоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№183: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-
2.4- диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]-Ы-метилацетамид;
№184: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-
2.4- диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]-Ы,Ы-диметилацетамид;
№185: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-
2.4- диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]-Ы-метокси-Ы-метил-ацетамид;
№186: 4-{3-[4-(циклопентилокси)-3 -этоксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№188: 4-{3-[4-(циклопентилокси)-3 -(1 -метилэтокси)бензил] -6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№189: 4-{ 3-[4-(циклопентилокси)-3 -пропоксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№190: 4-{ 3-[4-(циклопентилокси)-3 -гидроксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№193: 4-{ 3-[4-(дифторметокси)-3 -метоксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№194: 4-{ 3-[4-(дифторметокси)-3 -этоксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№200: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-тиофен-3-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№201: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-пиридин-4-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№203: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-1Н-индол-6-ил)метил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбальдегид;
№206: 4-{3-[4-(циклопропилметокси)-3 -метоксибензил] -6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№207: 2-[4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил}метил)-2-метоксифенокси] -Ν-метилацетамид;
№212: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№213: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-пиридин-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№215: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-тиофен-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
- 8 018766 №216: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3 -(хинолин-7-илметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№218: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -3-[(6-метоксинафталин-2-ил)метил] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№223: 4-{3-[4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№224: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(2-метилпропокси)бензил]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№226: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -3-[3 -метокси-4-(тетрагидрофуран-3 -илокси)бензил] -2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№228: 4-[3-{4-[(1-бензилпирролидин-3-ил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№230: 4-[3-(1-бензотиофен-5-илметил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№232: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(1-метилэтокси)бензил]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№233: 4-[3 -(3,4-диметоксибензил)-7 -фтор-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№234: 4-[3-{4-[(1-ацетилпирролидин-3-ил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№239: 4-[3-{4-[(4-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№240: 4-[3-{4-[(4-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№242: 4-[3-{4-[(3-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№243: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3 -(3 -тиофен-3 -илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№245: 4-[3-(4-этокси-3-метоксибензил)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№246: 4-[3-{4-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтокси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид;
№250: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№251: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -3-[3 -метокси-4-(2-оксо-2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил] -
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№254: 4-{3-[3-этокси-4-(тиофен-2-илметокси)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№258: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(гидроксиметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№263: (2К)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]пропановая кислота;
№264: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-3-тиофен-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№270: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№275: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3 -(4-пиримидин-5 -илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№276: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№278: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№279: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[(2-тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метил]-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№280: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№282: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№283: [2-(циклопентилокси)-5 -({6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -1-(1 -формилпиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]уксусная кислота;
№285: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илметил)-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
- 9 018766 №286: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[(6-фенилпиридин-3-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№287: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -3-[(6-морфолин-4-илпиридин-3 -ил)метил] -2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№289: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[(6-тиофен-2-илпиридин-3-ил)метил]-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№292: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№294: 4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил;
№295: (2К)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]-Ы-метилпропанамид;
№297: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-тиофен-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№298: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(морфолин-4-илметил)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№2 99: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -3 -[3 -метокси-4-(пиперидин-1 -илметил)бензил] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№300: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
№301: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-
2.4- диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]-Ы-этилацетамид;
№302: (2§)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]пропановая кислота;
№305: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-{[(3К)-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-ил] окси}бензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№306: 4-{ 3-[4-(циклобутилметокси)-3 -метоксибензил] -6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№307: 4-{3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№308: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№309: 4-{3-[4-(циклопропилметокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№310: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(2-метилпропокси)бензил]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№311: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(1-метилэтокси)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№312: 4-[3-(4-этокси-3-метоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№315: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -3-{ [6-(3 -метоксифенил)пиридин-3 -ил]метил} -2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№316: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -3 -{[6-(2-фторфенил)пиридин-3 -ил]метил} -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№317: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№318: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[6-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№319: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[(6-тиофен-2-илпиридин-3-ил)метил] -3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№320: 4-{3-[3-этокси-4-(тиофен-2-илметокси)бензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№321: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№322: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-пиримидин-5-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№323: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-3-тиофен-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№324: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтокси) бензил] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№325: 4-[3-{4-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтокси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
- 10 018766 №326: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№327: 4-[3-{4-[(3-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№328: 4-[3-{[6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-ил]метил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
№329: 4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил;
№330: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№3 31: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -3 -{[6-(3 -фторфенил)пиридин-3 -ил]метил} -2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№332: 3-[5-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)пиридин-2-ил]бензонитрил;
№333: 4-[3-(3,4-диэтоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№334: 4-[3-{4-[(4-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№335: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№336: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил] метил} -3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№337: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-морфолин-4-илбензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№338: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-пропоксибензил)-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№3 39: 4-{ 3-[4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензил] -7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№340: 5-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксибензонитрил;
№341: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -1-(1 -формилпиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
№342: 4-[3-(4-бромбензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;
№343: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-(2-метоксиэтокси)бензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
№344: 4-{3-[4-(бензилокси)бензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№345: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-этоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
№349: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-(2-фторэтокси)-бензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№350: 4-[3-{4-[(2-хлор-4-фторбензил)окси] -3 -метоксибензил} -7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№351: 4-[3-{4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
№352: 4-[3-{4-[(2-хлор-6-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№353: 4-[3-{4-[(2,6-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
№354: 4-[3-{4-[(2-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№355: 4-[7-фтор-3-{4-[(2-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№357: 2-[(3,4-дихлорбензил)окси]-5-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил}метил)бензонитрил;
№358: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№360: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[4-(2-фенилэтил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№362: 4-[3-{4-[(4,5-дихлор-2-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
- 11 018766 №369: 4-[3-{4-[(4-хлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№371: 4-[3-{3-хлор-4-[(4-хлорбензил)окси]-5-этоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№373: 4-[3-{3-хлор-4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-5-этоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№375: 4-[7-фтор-3-{4-[(4-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№376: 4-[3-{4-[(3,5-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
№377: 4-[3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]окси}-3-метоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид;
№379: 4-[3-{4-[(3-хлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
№380: 4-[3-{4-[(3,5-дифторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
№3 81: 4-{ 3-[4-(бензилокси)-3 -метоксибензил] -7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;
№3 82: 4-[3-{4-[(3 -хлор-5-фторбензил)окси] -3 -метоксибензил} -7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№383: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}-
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№384: 4-[3-{4-[(2,5-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
№385: 4-{[4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксифенокси]метил}бензонитрил;
№386: 3-{[4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксифенокси]метил}бензонитрил;
№3 87: 4-[3-{4-[(4-хлор-2-фторбензил)окси] -3 -метоксибензил} -7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№388: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорфенил)этокси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№389: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{4-[(3-гидроксибензил)окси]-3-метоксибензил}-
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№390: 4-[7-фтор-3-{4-[(3-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;
№3 91: 4-[3-{4-[(3,4-дифторбензил)окси] -3 -метоксибензил} -7-фтор-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид;
№392: 4-{3-[4-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;
№393: 4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил}метил)фенил-3,4-дихлорбензолсульфонат;
№394: 4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксифенил-3,4-дихлорбензолсульфонат;
№403: 3,4-дихлор-Ы-[4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксифенил]бензамид.
Объектом настоящего изобретения также являются способы получения соединения общей формулы (I).
Соединения согласно изобретению могут быть получены способами, представленными на нижеследующих схемах 1-4.
В нижеследующем контексте под удаляемой группой понимают группу, которая может быть легко замещена, с удалением электронной пары за счет гетеролитического разрыва связи. Эта группа, таким образом, может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как мезилат, тозилат, трифлат и т.д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки на их получение приводятся в Абуаиссб Огдашс СЬсшМгу 1. МагсЬ, 3-е издание, \Убсу 1п1сг5с1спсс. сс. 310-316.
Под защитной группой РО понимают группу, позволяющую противодействовать реакционной способности функции или положения во время химической реакции, способной ее(его) затрагивать, и которая восстанавливает молекулу после отщепления в соответствии с известными специалисту в данной области способами.
Под временной защитной группой аминов или спиртов понимают защитные группы, такие как группы, описанные в руководстве Ргойсбус Огоирз ίη Огдашс §уи1Ьс818 Сгсспс Т. и \Уи18 Р. О. М.,
- 12 018766 изд. XV Неу 1п1сг5С1епсс5. 1999, и в руководстве Рго1есйпд Сгоирк Кос1еи8к1 Р. 1., 1994, Сеогд ТЫегае Уег1ад.
Можно назвать, например, временные защитные группы аминов: бензилы, карбаматы (такие, как трет-бутоксикарбонил, отщепляемый в кислой среде, бензилоксикарбонил, отщепляемый путем гидрогенолиза); временные защитные группы карбоновых кислот: сложные алкиловые эфиры (такие, как метиловый или этиловый, трет-бутиловый эфиры, гидролизуемые в щелочной или кислой среде) и сложные бензиловые эфиры, подвергающиеся гидрогенолизу; временные защитные группы спиртов или фенолов, такие как тетрагидропиранильный, метоксиметильный или метилэтоксиметильный, трет-бутиловый и бензиловый простые эфиры; временные защитные группы карбонилированных производных, такие как линейные или циклические ацетали, как, например, 1,3-диоксан-2-ил или 1,3-диоксолан-2-ил; и следует сослаться на хорошо известные общие способы, описанные в вышеуказанном руководстве Рго1есйуе Сгоирк.
В зависимости от случая, специалист в данной области также выбирает соответствующие защитные группы. Соединения формулы (I) могут включать группы, предшественники других функциональных групп, которые генерируются в дальнейшем на одной или нескольких других стадиях.
В случае нижеследующих общих схем синтеза исходные соединения и реагенты, когда способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описанными в литературе или же могут быть получены согласно способам, которые там описаны или которые известны специалисту в данной области.
Чистые энантиомеры соединений согласно изобретению могут быть получены из энантиомерночистых предшественников или же путем хроматографии на хиральных фазах или же, когда соединения включают кислотные функциональные группы или аминогруппы, путем селективных кристаллизаций диастереоизомерных солей, получаемых путем введения во взаимодействие соединений формулы (I) с, соответственно, хиральными аминами или кислотами.
Согласно одному способу осуществления изобретения соединения общей формулы (I) могут быть получены в соответствии с нижеприводимыми схемами 1-4. Ради наглядности, выбирают группу В4 как означающую водород, р и р' означают 1 и 2, соответственно, и фиксируют группы В2 и В3, такие как указанные на схемах. Однако само собой разумеется, что В4 может быть таким, как указанный в общей формуле (I), В2 и В3 могут находиться в положениях, указанных в общей формуле (I), и р и р' могут быть такими, как указанные в общей формуле (I).
Пути синтеза, описанные ниже, служат только в качестве поясняющих и ни в коем случае не являются ограничивающими объем охраны изобретения. Специалист в данной области без затруднений может применять нижеприводимую техническую инструкцию к соединениям формулы (I), в которых В, В1, В2, В3, В4, Ва, ВЬ, Вс, т, п, р, р' и с.| имеют значения, указанные в общей формуле (I).
Согласно схеме 1, соединение формулы (IV) получают за счет реакции восстановительного аминирования путем введения во взаимодействие соединения формулы (II), в котором В' означает (С1-Сб)алкильную группу и В2 является таким, как указанный в случае соединения формулы (I), с соединением формулы (III) в кислой среде и в присутствии восстановителя, такого, как триацетоксиборгидрид натрия. Группа СР соединения формулы (III) представляет собой защитную группу функциональной аминогруппы, которая преимущественно может быть трет-бутилоксикарбонилом (Ьос). Таким образом полученное соединение формулы (IV) затем ацилируют согласно способам, хорошо известным специалисту в данной области, с помощью алкилхлорформиата или арилхлорформиата, получая соединение формулы (V), в котором В означает (С1-Сб)-алкильную группу или замещенную арильную группу. Реакция гидролиза в щелочной среде позволяет получать соединения формулы (VI), которые за счет реакции связывания с соединением формулы (VII), в котором В3 является таким, как указанный в случае соединения формулы (I), приводят к соединениям формулы (VIII). Реакция внутримолекулярной циклизации в щелочной среде позволяет получать хиназолиндионовые производные формулы (IX). Защитную группу СР функциональной аминогруппы затем отщепляют, например, в кислой среде, когда СР означает Ьос, получая соединения формулы Ца), которые за счет реакции ацилирования приводят к соединениям формулы СЬ).
Соединения формулы (I;) представляют собой соединения формулы (I) и могут служить промежуточным продуктом для получения других соединений формулы (I), таких как соединения формулы СЬ).
- 13 018766
Соединения формулы (I), в которых К2 означает -ОКа, причем Ка имеет значение, указанное в случае соединения формулы (I), отвечают формуле (И). Они могут быть получены из соединений формулы (X) согласно следующей схеме 2. Соединения формулы (1с), получаемые путем реакции гидролиза соединений формулы (X), подвергают, например, реакции алкилирования при использовании алкилирующего агента типа Ка-Х, в котором Ка имеет значение, как указанное в случае соединения формулы (I), и X означает удаляемую группу (такую, как, например, атом галогена), в присутствии основания, такого как карбонат цезия (С§2СО3), или реакции МйкипоЬи (ЪуШйсмх. I, 1981) со спиртом типа Ка-ОН, причем Ка имеет значение, как указанное в случае соединения формулы (I), получая соединения формулы (И).
Соединения формулы (X), а также соединения формулы (К) представляют собой соединения формулы (I) и могут служить промежуточным продуктом для получения других соединений формулы (I), таких как соединения формулы (И).
Альтернативно, соединения формулы (И) могут быть получены согласно способу, представленному на схеме 3.
Соединения формулы (XII) получают путем реакции ароматического нуклеофильного замещения, используя соединение формулы (XI), в котором К' имеет вышеуказанное значение, спирт типа КаОН, в котором Ка имеет значение, как указанное в случае соединения формулы (I), в присутствии основания. Восстановление нитрогруппы соединений формулы (XII) приводит к соответствующим анилиновым производным (XIII). Реакция восстановительного аминирования при использовании соединения формулы (III), в котором СР означает защитную группу функциональных аминогрупп, такую как, например, Ьос, приводит к соединениям формулы (XIV). Соединения формулы (XV) получают путем введения во взаимодействие соединения формулы (XIV) с изоцианатом калия (КЫСО) в кислой среде. Реакция внутримолекулярной циклизации в щелочной среде позволяет получать соединения формулы (XVI). Защитную группу СР отщепляют известными специалисту в данной области способами, получая соединения формулы (XVII). Реакция ацилирования приводит к соединениям формулы (XVIII). Наконец, соединения формулы (И) получают либо путем реакции алкилирования при использовании производного типа (XIX), в котором X означает удаляемую группу, такую, как атом галогена, в присутствии основания, как, например, карбонат цезия, либо еще путем реакции МйкипоЬи при использовании бензилового спирта
- 14 018766 типа (XX). В соединениях (XIX) и (XX) В3 имеет вышеуказанное значение. Схема 3
Соединения формулы Це) и формулы (И), в которых Р2. более конкретно, означает группу типа -СН2-ЫНС(О)ВЬ, причем ВЬ имеет значение, как указанное в случае соединения формулы (I), могут быть получены согласно следующей схеме 4.
На схеме 3 указанная группа В2 является группой типа -О-Ва и находится в положении 6 хиназолиндионовой структуры (см., например, соединение (XVIII)), но также может иметься вторая группа В2, такая как указанная в общей формуле (I), в положении 7 той же самой хиназолиндионовой группы.
Восстановление нитрогруппы соединений типа (XXI), где В' и ОР' имеют вышеуказанные значения, причем группа ОР' является преимущественно Ьос-группой, приводит к соответствующим анилиновым производным (XXII), которые за счет реакции восстановительного аминирования путем введения во взаимодействие, в кислой среде и преимущественно в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, с соединением формулы (III), в котором ОР означает защитную для аминогруппы бензилоксикарбонильную группу, приводят к соединениям формулы (XXIII). Реакция ацилирования при использовании алкил- или арилхлорформиата, в котором В означает (С1-С6)-алкильную группу или замещенную арильную группу, приводит к соединениям формулы (XXIV). Хиназолиндионовые аналоги формулы (XXV) могут быть получены путем реакции гидролиза в щелочной среде, затем путем реакции связывания с соединением формулы (VII), в котором В3 имеет значение, как указанное в случае соединения формулы (I), затем путем реакции внутримолекулярной циклизации в щелочной среде. Группу ОР' (предпочтительно Ьос) затем отщепляют в кислой среде, получая соединения формулы (XXVI), которые путем ацилирования приводят к соединениям формулы (XXVII), в которых ВЬ имеет значение, как указанное в случае соединения формулы (I). Защитную группу ОР соединения (XXVII) отщепляют путем реакции гидрогенолиза, получая соединения формулы Це). Наконец, соединения формулы (II) получают путем реакции ацилирования соединений формулы Це).
- 15 018766
Схема 4
Само собой разумеется, специалист в данной области также может выбирать на основании своих знаний и литературы другие соответствующие защитные группы, позволяющие вводить все группы, описанные в общей формуле (I).
Когда соединение формулы (I) включает соединенный мостиковой связью цикл, оно может быть получено безразлично одним из вышеописанных путей синтеза.
В нижеследующих методиках и примерах описывается получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти методики и примеры не являются ограничивающими объем охраны изобретения и служат только для пояснения настоящего изобретения. В нижеприводимых методиках и примерах:
масс-спектры снимают на квадрупольном спектрометре типа ΡΙαΙίοηη ЬС2 (^АТЕК8) или типа ΖΡ 4000 (^АТЕК8) при использовании метода ионизации электронным распылением с образованием поло жительных ионов;
спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимают на спектрометре с преобразованием Фурье (ВКиКЕК), при температуре 300°К (незарегистрированные обменные протоны);
8=синглет (с), й=дублет (д), т=мультиплет (м),
Ьг=уширенный сигнал (уш.), !=триплет (т), ц=квадруплет (кв),
ПМ8О-й6=дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-й6),
СОС13=дейтерохлороформ;
смеси растворителей указывают в объемных соотношениях;
ЯМР-спектры и масс-спектры подтверждают структуры соединений, получаемых согласно ниже приводимым примерам.
В нижеследующих примерах используют следующие аббревиатуры: Αί,'Ν: ацетонитрил,
АсОЕ!: этилацетат,
АсОН: уксусная кислота,
ОВИ: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен,
ЭСМ: дихлорметан (ДХМ),
ОСЕ: 1,2-дихлорэтан,
ΩΜΩ: диизопропилазадикарбоксилат,
ОГЕА: диизопропиламин,
ΩΜΕ: Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА),
- 16 018766
Ε10Η: этанол,
ΗΒΤυ: О-(бензотриазол-1 -ил)-У^№,№-тетраметилуроний-гексафторфосфат, 1ВСЕ: изобутилхлорформиат,
Ме0Н: метанол,
ΝαΒΗ^Α^: триацетоксиборгидрид натрия,
ТА: комнатная температура, тш: минута,
ΤΗΕ: тетрагидрофуран (ТГФ),
ΝΕΐ3: триэтиламин,
ТЕЛ: трифторуксусная кислота (ТФУК).
Примеры
В следующих примерах описывается получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими объем охраны изобретения и служат только для пояснения настоящего изобретения. Номера подтверждаемых примерами соединений соответствуют таковым, приводимым в нижеследующей таблице, в которой поясняются химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
Пример 1. Соединение №6.
Получение {[3 -(3,4-диметоксибензил)-1-( 1 -формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрила
Стадия 1.1.
карбоксилат
1,1 -Диметилэтил-4-{ [4-(бензилокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино}пиперидин-1 -
Облучают в микроволновом поле Щ^аде 1пШа1ог 81х1у) в течение 20 мин при температуре 110°С смесь 2 г метил-2-амино-5-(бензилокси)бензоата, 3,1 г 1,1-диметилэтил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата и 3,29 г NаΒΗ(0Αс)3 в 10 мл уксусной кислоты. Ту же самую реакцию повторяют при использовании двух других партий 2 г метил-2-амино-5-(бензилокси)бензоата. Объединяют три реакционные среды. Обрабатывают с помощью этилацетата. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором ΝΗ4α, насыщенным раствором NаΗС03, сушат над №2804, отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в соотношении от (5/95, об./об.) вплоть до (30/70, об./об.), получая 10,2 г ожидаемого продук та.
Стадия 1.2. 1,1-Диметилэтил-4-{[4-(бензилокси)-2-(метоксикарбонил)фенил][(2-метилпропокси) карбонил] амино}пиперидин-1 -карбоксилат
Облучают в микроволновом поле, в течение 30 мин при температуре 80°С смесь 2 г 1,1-диметилэтил-4-{[4-(бензилокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино}пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.1, 0,87 мл ΌΙΕΑ, 1,78 мл ШСЕ, 1 г Νη0Η в 10 мл 1,2-дихлорэтана. Повторяют ту же самую реакцию с четырьмя другими партиями 2 г 1,1-диметилэтил-4-{[4-(бензилокси)-2-(метоксикарбонил)фенил] амино}пиперидин-1-карбоксилата. Объединяют 5 реакционных сред. Обрабатывают с помощью этилацетата, отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в соотношении от (10/90, об./об.) вплоть до (50/50, об./об.), получая 9,3 г ожидаемого продукта.
Стадия 1.3. Натриевая соль 5-(бензилокси)-2-({1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]пиперидин-4-ил} [(2-метиллропокси)карбонил]амино)бензойной кислоты
- 17 018766
В течение 3 ч при температуре 100°С нагревают смесь 9,3 г 1,1-диметилэтил-4-{[4-(бензилокси)-2(метоксикарбонил)-фенил][(2-метилпропокси)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.2, 34,4 мл 2н. раствора ЫаОН в 57 мл метанола. Раствор выпаривают при пониженном давлении и добавляют дихлорметан. Сушат над Ыа28О4, отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 8,7 г ожидаемого продукта.
Стадия 1.4. 1,1-Диметилэтил-4-[{4-(бензилокси)-2-[(3,4-диметоксибензил)карбамоил]фенил} (изобутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
При комнатной температуре в течение 15 мин перемешивают смесь 6 г натриевой соли 5(бензилокси)-2-({1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]пиперидин-4-ил}[(2-метилпропокси)карбонил]амино) бензойной кислоты, полученной на стадии 1.3, 4,42 г ОША в 250 мл ДМФА. Добавляют 6,48 г НВТИ и выдерживают при перемешивании в течение 30 мин. Добавляют 2,48 г вератриламина и реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч. Выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают насыщенным раствором ЫН4С1, насыщенным раствором ЫаНСО3, сушат над Ыа28О4, отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в соотношении от (20/80, об./об.) вплоть до (60/40, об./об.), получая 7,5 г ожидаемого продукта.
Стадия 1.5. 1,1 -Диметилэтил-4-[6-(бензилокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат
Облучают в микроволновом поле, в течение 30 мин при температуре 110°С смесь 2,5 г 1,1диметилэтил-4-[{4-(бензилокси)-2-[(3,4-диметоксибензил)карбамоил]фенил}(изобутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.4, 7,4 г ЫаОН в 18,5 мл 1,2-дихлорэтана. Повторяют такую же реакцию с 2 другими партиями 2,5 г 1,1-диметилэтил-4-[{4-(бензилокси)-2-[(3,4диметоксибензил)карбамоил]фенил}(изобутоксикарбонил)-амино]пиперидин-1-карбоксилата. Объединяют 3 реакционные среды. Обрабатывают с помощью дихлорметана, промывают водой, сушат над Ыа28О4, отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 6,6 г ожидаемого продукта.
Стадия 1.6. 6-(Бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-1-пиперидин-4-ил-хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион
В течение 2,00 ч при комнатной температуре перемешивают смесь 3,5 г 1,1-диметилэтил-4-[6(бензилокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.5, и 2 5 мл ТФУК в 50 мл дихлорметана. Нейтрализуют с помощью К2СО3. Отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Обрабатывают с помощью дихлорметана, промывают насыщенным раствором ЫаНСО3, затем 8%-ным раствором ЫаОН. Сушат над Ыа28О4, отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 2,67 г ожидаемого продукта.
- 18 018766
Стадия 1.7. 4-[6-(Бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид
Облучают в микроволновом поле, в течение 1 ч при температуре 140°С, смесь 0,6 г 6-(бензилокси)3-(3,4-диметоксибензил)-1-пиперидин-4-илхиназолин-2,4(1Н,3Н)диона, полученного на стадии 1.6, 0,113 г формиата аммония в 5 мл ацетонитрила. Отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 0,62 г ожидаемого продукта.
Стадия 1.8. Соединение №5.
4-[3-(3,4-Диметоксибензил)-6-гидрокси-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид
Облучают в микроволновом поле, в течение 2 ч при температуре 80°С, смесь 0,618 г 4-[6(бензилокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегида, полученного на стадии 1.7, 0,44 г формиата аммония и 0,124 г РФС (10%) в 10 мл этанола, предварительно продутую азотом. Отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 0,513 г ожидаемого продукта.
Стадия 1.9. Соединение №6.
{[3-(3,4-Диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]окси}ацетонитрил
При комнатной температуре в течение 15 мин перемешивают 0,17 г 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6гидрокси-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегида, полученного на стадии 1.8, 0,25 г С§2СО3 в 3 мл ДМФА. Добавляют 0,056 г бромацетонитрила и затем реакционную смесь облучают в микроволновом поле в течение 15 мин при температуре 100°С. Отфильтровывают, выпаривают при пониженном давлении.
Хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан, в соотношении от (1/99, об./об.) вплоть до (4/96, об./об.), получая 0,112 г ожидаемого продукта.
Пример 2. Соединение №3.
Получение {[1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрила
Стадия 2.1. 1-(1 -Ацетилпиперидин-4-ил)-6-(бензилокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)хиназолин-2,4 (1Н,3Н)дион
смеси 0,6
0,14 г Ацетилхлорида добавляют к г 6-(бензилокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-1
- 19 018766 пиперидин-4-илхиназолин-2,4(1Н,3Н)диона, полученного на стадии 1.6, 0,24 г триэтиламина в 10 мл дихлорметана, предварительно охлажденной до температуры 0°С. Перемешивают при комнатной температуре в течение всей ночи. Промывают 2 раза насыщенным раствором ИН4С1, отфильтровывают, затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 0,64 г ожидаемого продукта.
Стадия 2.2. Соединение №2.
1-(1 -Ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-6-гидроксихиназолин-2,4(1Н,3Н)дион
Облучают в микроволновом поле, в течение 2 ч при температуре 80°С, смесь 0,64 г 1-(1ацетилпиперидин-4-ил)-6-(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)диона, полученного на стадии 2.1, 0,44 г формиата аммония и 0,125 г Рй/С (10%) в 10 мл этанола, предварительно продутую азотом. Отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 0,48 г ожи даемого продукта.
Стадия 2.3. Соединение №3.
{[1-(1 -Ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]окси}ацетонитрил
При комнатной температуре в течение 15 мин перемешивают 0,12 г 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3(3,4-диметоксибензил)-6-гидроксихиназолин-2,4(1Н,3Н)диона, полученного на стадии 2.2, 0,172 г С§2СО3 в 3 мл ДМФА. Добавляют 0,038 г бромацетонитрила и затем реакционную смесь облучают в микроволновом поле в течение 15 мин при температуре 100°С. Отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан, в соотношении от (1/99, об./об.) вплоть до (4/96, об./об.), получая 0,094 г ожидаемого продукта.
Пример 3. Соединение №34.
Синтез 4-[3-(4-хлорбензил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегида
Стадия 3.1. Метил-5-(2,2-дифторэтокси)-2-нитробензоат
Добавляют 8,53 г 2,2-дифторэтанола к раствору 17,31 г метил-5-фтор-2-нитробензоата, 9,64 г триэтиламина, 32,71 г 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундекана в 250 мл безводного ТГФ. Перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Промывают 1н. водным раствором НС1, затем насыщенным раствором №С1. Сушат над Мд§О4, отфильтровывают, выпаривают растворитель при пониженном давлении, получая 21 г ожидаемого продукта.
Стадия 3.2. Метил-2-амино-5-(2,2-дифторэтокси)бензоат
Перемешивают в атмосфере водорода в течение 24 ч при комнатной температуре 21 г метил-5-(2,2дифторэтокси)-2-нитробензоата, полученного на стадии 3.1, и 1 г Рй/С (10%) в смеси из 300 мл этилацетата, 50 мл этанола и 5 мл уксусной кислоты.
Отфильтровывают, выпаривают при пониженном давлении, получая 18,8 г ожидаемого продукта.
Стадия 3.3. 1,1 -Диметилэтил-4-{ [4-(2,2-дифторэтокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
- 20 018766
Нагревают при температуре 90°С в течение 10 мин смесь 4 г метил-2-амино-5-(2,2-дифторэтокси) бензоата, полученного на стадии 3.2, 6,88 г 1,1-диметилэтил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата в 15 мл уксусной кислоты. Оставляют охлаждаться до комнатной температуры и добавляют 7,3 г №1ВН(ОЛс)3. Выдерживают при перемешивании в течение 12 ч при комнатной температуре. Экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором К2СО3, затем водой. Сушат над Мд§О4, отфильтровывают, выпаривают при пониженном давлении, получая 6, 63 г ожидаемого продукта.
Стадия 3.4. 1,1-Диметилэтил-4-{карбамоил[4-(2,2-дифторэтокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино}пиперидин-1 -карбоксилат
Добавляют 1,95 г изоцианата калия в виде раствора в 4 мл воды к раствору 6,63 г 1,1-диметилэтил4-{ [4-(2,2-дифторэтокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино}пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3.3, в 40 мл уксусной кислоты. Перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором К2СО3, затем водой. Сушат над Мд§О4, отфильтровывают, выпаривают при пониженном давлении, получая 6,95 г ожидаемого продукта.
Стадия 3.5. 1,1-Диметилэтил-4-[6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат
Облучают в микроволновом поле в течение 30 мин при температуре 130°С, 2,5 г 1,1-диметилэтил-4{карбамоил[4-(2,2-дифторэтокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино}пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3.4, в виде раствора в смеси из 10 мл диоксана и 5 мл 1н. водного раствора ЫаОН. Экстрагируют этилацетатом, нейтрализуют 1н водным раствором НС1, промывают водой, сушат над Мд§О4, отфильтровывают, выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток порошкуют в смеси этилацетат/пентан, получая ожидаемый продукт. Такую же реакцию воспроизводят с двумя другими партиями 2,5 г 1,1-диметилэтил-4-{карбамоил[4-(2,2-дифторэтокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино} пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3.4, получая, в целом, 5,63 г ожидаемого продукта.
Стадия 3.6. 6-(2,2-Дифторэтокси)-1-пиперидин-4-илхиназолин-2,4(1Н,3Н)дион
В течение 2 ч при комнатной температуре перемешивают раствор 5,63 г 1,1-диметилэтил-4-[6-(2,2дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3.5, в 70 мл муравьиной кислоты. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 6,13 г ожидаемого продукта в виде соли муравьиной кислоты.
Стадия 3.7. 4-[6-(2,2-Дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
- 21 018766
Облучают в микроволновом поле в течение 1 ч при температуре 140°С смесь 6,13 г 6-(2,2дифторэтокси)-1-пиперидин-4-илхиназолин-2,4(1Н,3Н)диона, полученного на стадии 3.6, 3,12 г формиата аммония в 28 мл акрилонитрила и 28 мл диоксана. Реакционную смесь выливают в воду. Отфильтровывают, осадок промывают водой, затем диэтиловым эфиром, получая 4,47 г ожидаемого продукта.
Стадия 3.8. Соединение №34.
4-[3-(4-Хлорбензил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид
ρ о
В течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают смесь 0,15 г 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегида, полученного на стадии 3.7, 0,096 г 1-(бромметил)-4-хлорбензола и 0,3 г С§2СО3 в 3 мл ДМФА. Добавляют этилацетат, промывают водой, затем насыщенным раствором №101. Сушат над Мд§О4, отфильтровывают, выпаривают при пониженном давлении. Хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом, получая 0,116 г ожидаемого про дукта.
Пример 4. Соединение №49.
Синтез 4-{3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегида
Добавляют 0,172 г ΌΙΆΌ к раствору 0,15 г 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегида, полученного на стадии 3.7, 0,142 г [4-(циклопентилокси)-3метоксифенил]метанола и 0,223 г РРй3 в 3 мл безводного ТГФ. Перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, затем в течение 1,00 ч при температуре 60°С. Выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают на силикагеле, элюируя этилацетатом, получая 0,083 г ожидаемого продукта.
Пример 5. Соединение №20.
Синтез Ы-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6 -ил] метил } ацетамида
Стадия 5.1. Метил-2 -амино-5 -({[(1,1 -диметилэтокси)карбонил] амино}метил)бензоат
Облучают в микроволновом поле, в течение 5 мин при температуре 120°С смесь 0,273 г метил-5{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-2-нитробензоата, 0,166 г формиата аммония и 0,094 г Рй/С (10%) в 10 мл этанола, предварительно продутую азотом. Отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в соотношении от (5/95, об./об.) вплоть до (30/70, об./об.), получая 0,2 г ожидаемого продукта.
Стадия 5.2. Бензил-4-{ [4-({[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]амино}метил)-2-(метоксикарбонил)фенил] амино } пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор 1,66 г бензил-4-оксопиперидин-1-карбосилата и 1 г метил-2-амино-5-({[(1,1-диметил
- 22 018766 этокси)карбонил]амино}метил)бензоата, полученного на стадии 5.1, в 20 мл дихлорметана добавляют по каплям, при комнатной температуре, к суспензии 2,04 г №ВН(ОАс)з в смеси из 20 мл дихлорметана и 0,41 мл уксусной кислоты. Перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, затем повторно добавляют 2,04 г ШВЩОАсБ. После перемешивания в течение 6 ч добавляют 1,66 г бензил-4оксопиперидин-1-карбоксилата и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Добавляют насыщенный раствор №НСОз, экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором №НСОз, 2 раза насыщенным раствором ΝΉ^1. Сушат над №28О,|. отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в соотношении от (5/95, об./об.) вплоть до (40/60, об./об.), получая 1,6 г ожи даемого продукта.
Стадия 5.3. Бензил-4- {[4-( {[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]амино}метил)-2-(метоксикарбонил)фенил](этоксикарбонил)амино} пиперидин-1 -карбоксилат
Добавляют 2,08 г ЭША, затем 1,745 г этилхлорформиата к раствору 1,6 г бензил-4-{[4-({[(1,1диметилэтокси)карбонил] амино} метил)-2-(метоксикарбонил)фенил] амино} пиперидин-1 -карбоксилата, полученного на стадии 5.2, в 11 мл дихлорметана. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 10 мл пиридина и добавляют 0,7 г этилхлорформиата. Перемешивают в течение 4,00 ч при комнатной температуре. Выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в соотношении от (10/90, об./об.) вплоть до (30/70, об./об.), получая 0,875 г ожидаемого про дукта.
Стадия 5.4. Бензил-4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-({[(1,1-диметоксиэтокси)карбонил]амино}метил)
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат
В течение 15 ч при комнатной температуре перемешивают смесь 0,165 г бензил-4-{[4-({[(1,1диметилэтокси)карбонил]амино}метил)-2-метоксикарбонил)фенил](этоксикарбонил)амино}пиперидин1-карбоксилата, полученного на стадии 5.3, 0,028 г Б1ОН в 5 мл смеси ТГФ/ЩО (70/30). Затем облучают в микроволновом поле в течение 1 ч при температуре 100°С. Отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 5 мл ДМФА. Добавляют 0,108 г ЭША и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляют 0,159 г НВТИ и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 0,061 г вератриламина и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 0,5 мл ЭВИ и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом. Промывают 3 раза насыщенным раствором ИН4С1 и 2 раза водой. Сушат над №2§О4, отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан, в соотношении от (10/90, об./об.) вплоть до (20/80, об./об.), получая 0,104 г ожидаемого продукта.
Стадия 5.5. Бензил-4-[6-(аминометил)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат
Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре раствор 0,102 г бензил-4-[3-(3,4диметоксибензил)-6-({[(1,1-диметоксиэтокси)карбонил]амино}метил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 5.4, и 0,5 мл ТФУК в 9,5 мл дихлорметана. Добавляют насыщенный раствор ΝαΙΚΧΚ Органическую фазу сушат над №2§О4, отфильтровывают,
- 23 018766 фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 0,09 г ожидаемого продукта.
Стадия 5.6. Бензил-4-{6-[(ацетиламино)метил]-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат
Добавляют 0,049 г уксусного ангидрида к раствору 0,09 г бензил-4-[6-(аминометил)-3-(3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 5.5, 0,09 мл триэтиламина в 3 мл дихлорметана и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют дихлорметан и промывают насыщенным раствором ΝΗ.·|Ο, затем 1н раствором НС1, 2н. раствором №1ОН, после этого водой. Органическую фазу сушат над №28О4, отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 0,104 г ожидаемого продукта.
Стадия 5.7. Ν-{[3-(3,4-Диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-пиперидин-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил] метил} ацетамид
Облучают в микроволновом поле в течение 30 мин при температуре 80°С смесь 0,1 г бензил-4-{6[(ацетиламино)метил] -3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин1-карбоксилата, полученного на стадии 5.6, 0,016 г формиата аммония и 0,018 г Ρ6/ί.' (10%) в 2 мл этанола, предварительно продутую азотом. Отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 0,077 г ожидаемого продукта.
Стадия 5.8. Соединение №20.
№{[3-(3,4-Диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6 -ил] метил } ацетамид
Облучают в микроволновом поле в течение 1 ч при температуре 140°С смесь 0,070 г Ν-{[3-(3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-пиперидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}ацетамида, полученного на стадии 5.7, 0,028 г формиата аммония в 2 мл акрилонитрила. Отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан, в соотношении от (0,5/99,5, об./об.) вплоть до (7/93, об./об.), получая 0,035 г ожидаемого продукта. В нижеследующей таблице представлены химические структуры и физические свойства соединений, отвечающих общей формуле (I) согласно изобретению, а также некоторых из их промежуточных продуктов (в частности, соединения 32, 55, 120 и 257).
- 24 018766
Соединение Стркутура Номенклатура ЯМР или масса
1 2 ?Ί 2-{[3- (3,4-диметоксибензил)-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6- ил]окси}проланнитрил 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(3,4диметоксибензил)-бгидроксихиназолин-2,4(1Η,ЗН)дион 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,71 (д, ЗН) 1,79 (шир.дд, 2Н) 2,41 (дкв, 1Н) 2,53 (дкв, 1Н) 2.80 (тд, 1Н) 3,25 (т, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,80 (д, 1Н) 4,31 (д, 1Н) 4,77 (шир.с, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 5,60 (кв, 1Н) 6,83 (дд, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,51 (дд, 1Н) 7,74 (д, 1Н) 7,84 (д, 1Н) 8,03 (с, 1Н) 4Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1.69 (д, 1Н) 1,74 (д, 1Н) 2,05 (с, ЗН) 2,42 (дкв, 1Н) 2,57 (дкв, 1Н) 2,70 (т, 1Н) 3,24 (т, 1Н) 3,70 (шир. с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,92 (д, 1Н) 4,51 (д, 1Н) 4.69 (шир.с, 1Н) 5,02 (с, 2Н) 6.81 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,97 (д, 1Н) 7,21 (дд, 1Н) 7,44 (д, 1Н) 7,65 (д, 1Н) 9,88 (шир.с, 1Н)
3 V Ψ { [1- (1-ацетилпилеридин-4-ил)-3(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6- ил]окси}ацетонитрил 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,71 (д, 1Н) 1,76 (д, 1Н) 2,04 (с, ЗН) 2,41 (дкв, 1Н) 2,56 (дкв, 1Н) 2,70 (т, 1Н) 3,24 (т, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,92 (д, 1Н) 4,51 (д, 1Н) 4,73 (шир.с,1 Н) 5,04 (с, 2Н) 5,29 (с, 2Н) 6,82 (дд, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,98 (д, 1Н) 7,50 (дд, 1Н) 7,70 (д, 1Н) 7,83 (д, 1Н)
4 2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б- ил]окси)проланнитрил ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 1,71 (д, ЗН) 1,72 (д, 2Н) 1,77 (д, 1Н) 2,04 (с, ЗН) 2,41 (квд, 1Н) 2,56 (дкв, 1Н) 2,70 (д, 1Н) 3,24 (т, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,92 (д, 1Н) 4,51 (д, 1Н) 4,73 (шир.с, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 5,60 (кв, 1Н) 6,83 (д, 1Н) 6,85 (м, 1Н) 6,98 (д, 1Н) 7,51 (дд, 1Н) 7,74 (д, 1Н) 7,83 (д, 1Н)
5 6 т° Ψ „х5^оо;' т 9 4-(3-(3,4-диметоксибензил)-6гидрокси-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид {[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]окси}ацетонитрил ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,75 (д, 1Н) 1,78 (д, 1Н) 2,41 (квд, 1Н) 2,53 (квд, 1Н) 2,79 (тд, 1Н) 3,25 (тд, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,80 (д, 1Н) 4.31 (д, 1Н)4,72 (шир.с, 1Н) 5,02 (с, 2Н) 6,82 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,97 (д, 1Н) 7,21 (дд, 1Н) 7,44 (д, 1Н) 7,66 (д, 1Н) 8,03 (с, 1Н) 9,85 (шир.с, 1Н) ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,78 (д, 1Н) 1,81 (д, 1Н) 2,42 (квд, 1Н) 2,54 (дт, 1Н) 2,81 (тд, 4Н) 3,26 (дт, 1Н) 3,71 (с, ЗН) 3,72 (с, ЗН) 3,81 (д, 1Н) 4.32 (д, 1Н) 4,77 (шир.с, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 5,30 (с, 2Н) 6,84 (дд, 1Н) 6,87 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,51 (дд, 1Н) 7,71 (д, 1Н) 7,85 (д, 1Н) 8,04 (с, 1Н)
- 25 018766
- { 3-(3,4-диметоксибензил)-2,4диоксо-1-пиперидин-4-ил-1,2,3,4ил 1 окси}пропаннитрил [3-(3,4-диметоксибензил)-2,4диоксо-1-пиперидин-4-ил-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6ил]окси}ацетонитрил
2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1метилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил]окси}пропаннитрил
3- (3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор1- (фторметил)этокси]-1-пиперидин-4илхиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион
4-3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3- (3,4диметоксибензил)-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]хиназолин2, 4(1Н, ЗН)дион
(Д, ЗН) 1,75 (д, 2Н) 2,65
2Н) 2,87 (т, 2Н) 3,21 (д,
3,69 (с, ЗН) 3,70 (с. ЗН)
(шир.с, 1Н) 5,04 (с, 2Н)
(кв, . 1Н) 6,84 (м, 2Н) 6, 98
1Н) 7,50 (дд, 1Н) 7,73 (д.
4Р (600 МГц, ДМСО-йе) δ м.д.
(д. 2Н) 2,67 (дт, 2Н) 2,89
2Н) 3,23 (д, 2Н) 3,69 (с,
3,70 (с, ЗН) 4, 69 (шир.с,
5,05 (с. 2Н) 5,28 (с, 2Н)
(м, 2Н) 6, 99 (с, 1Н) 7,49
1Н) 7,70 (Д' 1Н) 7,80 (д,
ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб) δ м.д.
1,59 (д, 2Н) 1, 66 (д, ЗН) 2, 04
(т. 2Н) 2,16 (с. ЗН) 2,62 (дт,
2Н) 2, 82 (д. 2Н) 3,66 (с, ЗН)
3, 67 (с, ЗН) 4,43 (шир.с, 1Н)
5,01 (с, 2Н) 5,54 (кв, 1Н) 6,79
(м, 1Н) 6, 82 (д. 1Н) 6,95 (д,
1Н) 7,45 (ДД, 1Н) 7,68 (д. 1Н)
7,70 (д, 1Н)
(д , 2Н) 2,78 (тд, . 2Н) 3,04
2Н) 3,33 (Д, 2Н) 3,71 (с,
4, 61-4,82 (м, 4Н) 5,04
• т, 1Н ) 5, 05 (с, 2Н) 6,86
2Н) 6, 99 (с, 1Н) 7,49 (дд,
7,68 (д, 1Н) 7,76 (д, 1Н)
2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с1б) δ м.д.
1,76 (Д, 1Н) 1,80 (Д' 1Н) 2,41
(квд, , 1Н) 2, 53 (квд, 1Н) 2,80
(тд, 1Н) 3,25 (дт, 1Н) 3,70 (с,
6Н) 3,80 (Ά, 1Н) 4,31 (Д, 1Н)
4,61· -4,83 : (м, 5Н) 5,02 (м, 1Н)
5,03 (с, 2Н) 6,83 (ДД, 1Н) 6,85
(д. 1Н) 6,97 (д. 1Н) ' ',47 (дд,
1Н) 7, 67 (Д^ 1Н) Ί,~Π (Д' 1Н)
8,03 (С, 1Н)
ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ м.д.
1,70 (Дг 1Н) 1,76 (д, 1Н) 2,04
(с, ЗН) 2,41 (дкв, 1Н) 2,56
(дкв , 1Н) 2, 70 (т, 1Н) 3,25 (т,
1Н) 3,70 (с, . ЗН) 3,71 (с, ЗН)
3, 92 (д. 1Н) 4,51 (Д, 1Н) 4,61-
4,83 (м, 5Н) 5,02 (м, 1Н) 5,03
(с. 2Н) 6,82 (дд, 1Н) 6,85 (м,
1Н) 6,97 (Д' 1Н) 7,47 (дд, 1Н)
7,67 (д, 1Н) 7,77 (Д, 1Н)
- 26 018766
13 Υ Φ 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4- ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-Йе) δ м.д.
диоксо-6-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4- 1,75 (Д, 1Н) 1,79 (д, 1Н) 2,40
дигидрохиназолин-1(2Н)- (дкв , 1Н ) 2, 52 (дкв, 1Н) 2,79
ил]пиперидин-1-карбальдегид (тд, 1Н) 3,25 (тд, 1Н) 3,69 (с,
6Н) 3, 79 (д, 1Н) 4, 30 (Д, 1Н)
4,75 (шир.с, 1Н) 4,88 (кв, 2Н)
5,02 (С, 2Н) 6,82 (д, 1Н) 6,85
(д. 1Н) 6,97 (с, 1Н) 7,49 (дд,
1Н) 7, 66 (д, 1Н) 7,79 (Д, 1Н)
8, 02 (с, 1Н)
14 Υ φ 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6-(2,2- ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.
дифторэгокси)-3-(3,4- 1,70 (л, 1Н) 1,74 (д, 1Н) 2,04
диметоксибензил)хиназолин- (с. ЗН) 2,41 (квд, 1Н) 2,56
2,4 (1Н,ЗН)дион (квд , 1Н) 2,70 (т, 1Н) 3,24 (т,
1Н) 3, 70 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН)
3, 91 (д, 1Н) 4,43 (тд, 2Н) 4,50
(д, 1Н) 4,73 (шир.с, 1Н) 5,03
(с. 2Н) 5, 41 (тт, 1Н) 6,82 (дд,
1Н) 6, 85 (д. 1Н) 6, 97 (Д, 1Н)
7,46 (дд, 1Н) 7,6С (д, 1Н) 7,79
(д. 1Н)
15 Φ 6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4- ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.д.
гг.осфхс диметоксибензил)-1-пиперидин-4- 1,83 (д, 2Н) 2,75 (тд, 2Н) 3,00
илхиназолин-2,4(1Н, ЗН)дион (т, 2Н) 3,30 (д. 2Н) 3,71 (с,
6Н) 4,44 (тд, 2Н) 4,75 (шс, 1Н)
5,06 (с, 2Н) 5, 42 (тт, 1Н) 6,83-
6, 89 (м, 2Н) 7,00 (с, 1Н) 7,48
(ДД, 1Н) 7,62 (д, 1Н) 7,78 (д,
1Н)
16 5 4-[6- (2,2-дифторэтокси)-3-(3,4- ^Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.
^С&ОО диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4- 1,76 (Д/ 1Н) 1,80 (д, 1Н) 2,41
дигидрохиназолин-1(2Н)- (квд ' 1Н 2,53 (квд, 1Н) 2,81
ил]пиперидин-1-карбальдегид (тд, 1Н) 3,26 (тд, 1Н) 3,71 (с.
6Н) 3,80 (д, 1Н) 4,31 (Д, 1Н)
4,44 (тд, 2Н) 4,77 (шир.с, 1Н)
5,04 (С, 2Н) 6,42 (ТТ, 1Н) 6,83
(м, 1Н) 6, 86 (Д, 1Н) 6,86 (д,
1Н) 6, 98 (Д, 1Н) 7,47 (дд, 1Н)
7,61 (д, 1Н) 7,80 (д, 1Н) 8,03
(С, 1Н)
17 ή-γ Ф 1,1-диметилэтил-4-[3-(3,4диметоксибензил)-6-гидрокси-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбоксилат ЛН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 1,43 (с, ЭН) 1,67 (д, 2Н) 2,48 (м, 2Н) 2,92 (шир.с, 2Н) 3,70 (с, 3 Н) 3,71 (с, ЗН) 4,05 (шир.с, 2Н) 4,61 (шир.с, 1Н) 5,02 (с, 2Н) 6,80 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,97 (д, 1Н) 7,20 (дд, 1Н) 7,43 (д, 1Н) 7,62 (д, 1Н) 9,95 (шир.с, 1Н)
18 б 3-(3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси- 1-(1-метилпиперидин-4-ил)хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дион :Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Йб) δ м.д. 1,60 (д, 2Н) 2,06 (тд, 2Н) 2,19 (с, ЗН) 2,65 (квд, 2Н) 2,85 (д, 2Н) 3,70 (с, 3 Н) 3,71 (с, ЗН) 4,43 (шир.,с, 1Н) 5,02 (с, 2Н) 6,81 (м, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,98 (д, 1Н) 7,19 (дд, 1Н) 7,41 (д, 1Н) 7,55 (д, 1Н) 9,82 (с, 1Н)
- 27 018766
19 Ψ НС| кфМ' 3- (3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси- 1-пиперидин-4-ил-хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 1,86 (д, 2Н) 2,83 (м, 2Н) 3,12 (т, 2Н) 3,37 (м, 2Н) 3,70 (с, 6Н) 4,76 (шир.с, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 6,83 (дд, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,98 (д, 1Н) 7,21 (дд, 1Н) 7,44 (д, 1Н) 7,70 (д, 1Н) 8,70 (шир.с, 2Н) 9,91 (с, 1Н)
20 V 9 γχςοοο Ν-( [3- (3,4-диметоксибензил)-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]метил}ацетамид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 1.75 (д, 1Н) 1,78 (д, 1Н) 1,86 (с, ЗН) 2,40 (квд, 1Н) 2,53 (квд, 1Н) 2,79 (т, 1Н) 3,25 (т, 1Н) 3,69 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 3,80 (д, 1Н) 4,29 (д, 2Н) 4,31 (д,, 1Н) 4,77 (шир.с, 1Н) 5,02 (с, 2Н) 6,80 (дд, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,96 (д, 1Н) 7,65 (дд, 1Н) 7.76 (д, 1Н) 7,96 (д, 1Н) 8,02 (с, 1Н) 8,46 (т, 1Н)
21 НС1 ф «.«χφος 6-(аминометил)-3-(3,4диметоксибензил)-1-пиперидин-4илхиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,89 (д, 2Н) 2,83-2,92 (м, 2Н) 3,16 (шир.с, 2Н) 3,38-3,42 (м, 2Н) 3,71 (с, 6Н) 4,13 (шир.с, 2Н) 4,82-4,97 (м, 1Н) 5,07 (с, 2Н) 6, 83-6, 88 (м, 2Н) 7,00 (с, 1Н) 7,91-7,99 (м, 2Н) 8,24 (с, 1Н) 8,42 (шир. с, ЗН) 9,16 (шир.с, 1Н)
22 НС1 ф 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6- (аминометил)-3-(3,4диметоксибензил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-Цб) δ м.д. 1,67-1,79 (м, 2Н) 2,05 (с, ЗН) 2,36-2,47 (м, 1Н) 2,51-2,61 (м, 1Н) 2,73 (т, 1Н) 3,27 (т, 1Н) 3,71 (с, 6Н) 3,93 (д, 1Н) 4,114,15 (м, 2Н) 4,52 (д, 1Н) 4,78 (шир.с, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,82 (д, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,87 (с, 2Н) 8,24 (с, 1Н) 8,32 (шир.с, ЗН)
23 5 Ν-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6- ил]метил}формамид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,73-1,83 (м, 2Н) 2,36-2,45 (м,, 1Н) 2,48-2,57 (м, 1Н) 2,77-2,84 (м, 1Н) 3,23-3,29 (м, 1Н) 3,70 (с, 1Н) 3,71 (с, ЗН) 3,81 (д, 1Н) 4,31 (д, 1Н) 4,37 (д, 2Н) 4,77 (шир.с, 1Н) 5,04 (с, 2Н) 6,82 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,98 (д, 1Н) 7,67 (дд, 1Н) 7,78 (д, 1Н) 7,99 (д, 1Н) 8,03 (с, 1Н) 8,16 (с, 1Н) 8,62 (т, 1Н)
24 Ν-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3- (3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6- ил]метил}формамид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,67-1,78 (м, 2Н) 2,05 (с, ЗН) 2,35-2,48 (м, 1Н) 2,53-2,62 (м, 1Н) 2,72 (т, 1Н) 3,25 (т, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,93 (д, 1Н) 4,37 (д, 2Н) 4,52 (д, 1Н) 4,75 (шир.с, 1Н) 5,04 (с, 2Н) 6,82 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,98 (д, 1Н) 7,67 (дд, 1 Н) 7,78 (д,1 Н) 7,99 (д, 1Н) 8,16 (с, 1Н) 8,63 (т, 1Н)
- 28 018766
25 Ύ° 9 ...ихХСС Ν-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо1,2,3, 4-тетрагидрохиназолин-6ил]метил}ацетамид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,63-1,81 (м, 2Н) 1,87 (с, ЗН) 2,05 (с, ЗН) 2,32-2,42 (м, 1Н) 2,54-2, 63 (м, 1Н) 2,71 (дт, 1Н) 3,25 (дт, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,93 (д, 1Н) 4,30 (д, 2Н) 4,52 (д, 1Н) 4,76 (шир.с, 1Н) 5,04 (с, 2Н) 6,81 (дд 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,97 (д, 1Н) 7,65 (дд, 1Н) 7,76 (д, 1Н) 7,97 (д, 1Н) 8,47 (т,1Н)
26 НС1 С/ Гчгг0НГ0' 6- (2,2-дифторэтокси)-3-(3,4диметоксибензил)-1-пиперидин-Зилхиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид ХН ЯМР (500 МГц, дмсо-а6) δ м.д. 1,86-1,97 (м, ЗН) 2,54-2,62 (м, 1Н) 2,85-2,92 (м, 1Н) 3,31-3,35 (м, 1Н) 3, 37-3, 42 (м, 1Н) 3,71 (с, ЗН) 3,72 (с, ЗН) 3,73-3,78 (м,1Н) 3,78 (т, 1Н) 4,45 (тд, 2Н) 4,87 (шир. с, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,41 (тт, 1Н) 6, 83-6, 88 (м, 2Н) 6,99 (с, 1Н) 7,52 (дд, 1Н) 7,63 (д, 1Н) 7,72 (д, 1Н) 8,95 (шир.с, 1Н)
27 ΗΟΙ / 6- (2,2-дифторэтокси)-3-(3,4диметоксибензил)-1-пирролидин-Зилхиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид :Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,25-2,32 (м, 1Н) 2,42-2,48 (м, 1Н) 3,11-3,19 (м, 1Н) 3,38-3,45 (м, 1Н) 3,58-3, 64 (м, 1Н) 3,65- 3,72 (м, 1Н) 3,73 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 4,45 (тд, 2Н) 5,05-5,12 (м, 2Н) 5,47-5,54 (м, 1Н) 6,42 (тт, 1Н) 6, 82-6,88 (м, 2Н) 7,01 (с, 1Н) 7,55 (дд, 1Н) 7,62 (д, 1Н) 7,71 (д, 1Н) 8,87 (шир.с, 1Н)
28 γ0χ^£ος 3-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) смесь двух изомеров δ м.д. 1,52-1,62 (м, 0,5Н) 1,64-1,73 (м, 0,5Н) 1,75-1,84 (м, 1Н) 1,84-1,90 (м, 1Н) 2,54-2,67 (м, 1,5Н) 3,05 (т 0,5Н) 3,59 (т, 0,5Н) 3,70 (с, 3,5Н) 3,70 (с, ЗН) 3,77 (дд, 0,5Н) 4,06 (т, 0,5Н) 4,17-4,27 (м, 1Н) 4,31 (шир.с, 0,5Н) 4,42 (тд, 2Н) 4,44 (шир.с, 0,5Н) 5,04 (с, 2Н) 6,38 (тт, 1Н) 6,80-6,84 (м, 1Н) 6,84-6,88 (м, 1Н) 6,98 (шир.с, 1Н) 7,43 (тд, 1Н) 7,60 (шир.с, 1Н) 7,62 (д, 0,5Н) 7,79 (д, 0,5Н) 7,99 (с, 0,5Н) 8,09 (с, 0,5Н)
- 29 018766
29 (/“ γοαρχ 1- (1-ацетиллиперидин-З-ил)-6-(2,2дифторэтокси)-3-(3,4диметоксибензил)хиназолин- 2,4{1Н,ЗН)лион ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО—СЦ) смесь двух изомеров δ м.д. 1,55-1,65 (м, 0,5Н) 1,67-1,89 (м, 2,5Н) 1,99 (с, 1,5Н) 2,06 (с, 1,5Н) 2,52-2,65 (м, 1Н) 3,06 (т, 0,5Н) 3,30-3,37 (м, 0,5Н) 3,52 (т, 0, 5Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,52 (т, 0,5Н) 3,84 (д, 0,5Н) 3,91 (д, 0,5Н) 4,09 (1, 0,5Н) 4,28 (шир.с, 0,5Н) 4,39-4,48 (м, ЗН) 4,49 (шир.с, 0,5Н) 5,05 (д, 2Н) 6,41 (тт, 1Н) 6,81-6,89 (м, 2Н) 6,99 (д, 1Н) 7, 44-7, 48 (м, 1Н) 7,59-7, 62 (м, 1Н) 7,64 (д, 0,5Н) 7,82 (д, 0, 5Н)
30 3-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пирролидин-1-карбаль де гид 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-^е) смесь двух изомеров δ м.д. 2,18-2,27 (м, 1Н) 2,36-2,46 (м, 1Н) 3,413,48 (м, 0,5Н) 3,53-3,60 (м, 0,5Н) 3,63-3,73 (м, 1,5Н) 3,853,95 (м, 1,5Н) 4,43 (тд, 2Н) 5,06 (с, 2Н) 5,38-5,45 (м, 0,5Н) 5, 46-5,54 (м, 0,5Н) 6,41 (тт, 1Н) 6,82-6,88 (м, 2Н) 7,00 (с, 1Н) 7,46-7,51 (м, 1Н) 7,61 (д, 1Н) 7,66 (д, 0, 5Н) 7,72 (д, 0,5Н) 8,16 (с, 0,5Н) 8,20 (с, 0,5Н)
31 1-(1-ацетилпирролидин-З-ид)-6- (2,2дифторэтокси)-3-(3,4диметоксибензил)хиназолин- 2,4 (1Н,ЗН)дион ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-сЦ) смесь двух изомеров δ м.д. 1,98 (с, 1,5Н) 2,04 (с, 1,5Н) 2,17-2,25 (м, 0,5Н) 2,27-2,35 (м, 0,5Н) 2,57-2,66 (м, 1Н) 3,40-3,45 (м, 0,5Н) 3 56-3,61 (м, 0,5Н) 3,703,78 (м, 7,5Н) 3,82-3,95 (м, 1,5Н) 4,48 (тд, 2Н) 5,10 (д, 2Н) 5,45-5,58 (м, 1Н) 6,46 (тт, 1Н) 6,87-6,92 (м, 2Н) 7,05 (дд, 1Н) 7,53 (тд, 1Н) 7,66 (т, 1Н) 7,72 (дд, 1Н)
32 4- [6- (2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ХН ЯМР (600 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 1,72-1,82 (м, 2Н) 2,35-2,44 (м, 1Н) 2,47-2,55 (м, 1Н) 2,79 (тд, 1Н) 3,25 (тд, 1Н) 3,80 (д, 1Н) 4,32 (д, 1Н) 4,42 (тд, 2Н) 4,71 (шир.с, 1Н) 6,40 (тт, 1Н) 7,43 (дд, 1Н) 7,55 (д, 1Н) 7,74 (д, 1Н) 8,03 (с, 1Н)
- 30 018766
33 5 4-[3-(3,4-дихлорбензил)-6-(2,2дифторэтокси)-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-άθ) δ м.д. 1,80 (дд, 2Н) 2,32-2,43 (м, 1Н) 2,44-2,52 (м, 1Н) 2,80 (тд, 1Н) 3,26 (дт, 1Н) 3,80 (шир.д, 1Н) 4,31 (шир. д, 1Н) 4,44 (тд, 2Н) 4,78 (шир.с, 1Н) 5,09 (с, 2Н) 6,41 (тт, 1Н) 7,30 (дд, 1Н) 7,49 (дд, 1Н) 7,58 (д, 1Н) 7,60 (д, 1Н) 7,62 (д, 1Н) 7,81 (д, 1Н) 8,03 (с, 1Н)
34 5 ₽ 0 4-[3-(4-хлорбензил)-6-(2,2дифторэтокси)-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЯМР (500 МГц, дмсо-аб) δ м.д. 1,72-1,83 (м, 2Н) 2,32-2,44 (м, 1Н) 2,45-2,53 (м, 1Н) 2,80 (дт, 1Н) 3,25-3,30 (дт, 1Н) 3,80 (д, 1 Н) 4,30 (д, 1 Н) 4,44 (тд, 2Н) 4,78 (шир.с, 1Н) 5,09 (с, 2Н) 6,42 (тт, 1Н) 7,32-7,40 (м, 4Н) 7,48 (дд, 1Н) 7,61 (д, 1Н) 7,81 (д, 1Н) 8,03 (с, 1Н)
35 ΗγΟ метил-4-{[6-(2,2-дифторэтокси)-1- (1-формиллиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)ил]метил}бензоат 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 1,78 (дд, 1Н) 2,33-2,42 (м, 1Н) 2,44-2,52 (м, 1Н) 2,80 (дт, 1Н) 3,26 (дт, 1Н) 3,79 (шир.д, 1Н) 3,84 (с, ЗН) 4,30 (шир.д, 1Н) 4,45 (тд, 2Н) 4,79 (шир.с, 1Н) 5,18 (с, 2 Н) 6,42 (тт, 1Н) 7,43 (д, 2Н) 7,49 (дд, 1Н) 7,62 (д, 1Н) 7,83 (д, 1Н) 7,91 (д, 2Н) 8,02 (с, 1Н)
36 ν Гоахо^н 4-{ [6-(2,2-дифторэтокси)-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо- 1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)- ил]метил}бензойная кислота ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,79 (дд, 2Н) 2,38 (квд, 1Н) 2,49 (квд, 1Н) 2,80 (дт, 1Н) 3,26 (дт, 1Н) 3,79 (д, 1Н) 4,31 (д, 1Н) 4,45 (тд, 2Н) 4,79 (шир.с, 1Н) 5,17 (с, 2Н) 6,42 (тт, 1Н) 7,40 (д, 2Н) 7,49 (дд, 1Н) 7,62 (д, 1Н) 7,83 (д, 1Н) 7,88 (д, 2Н) 8,02 (с, 1Н) 12,94 (шир.с, 1Н)
37 4-{[6- (2,2-дифторэтокси)-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо- 1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)- ил]метил}-Ν-(2-метоксиэтил)бензамид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-<Зб) δ м.д. 1,72-1,82 (м, 2Н) 2,32-2,42 (м, 1Н) 2,44-2,54 (м, 1Н) 2,75-2,83 (м, 1Н) 3,21-3,29 (м, 4Н) 3,373,45 (м, 4Н) 3,77 (шир.д, 1Н) 4,29 (шир.д, 1Н) 4,44 (тд, 2Н) 4,78 (шир.с, 1Н) 5,14 (с, 2Н) 6,41 (тт , 1Н) 7,35 (м, 2Н) 7,48 (дд, 1Н) 7,61 (д, 1Н) 7,77 (м, 2Н) 7,81 (д, 1Н) , 8,01 (с, 1Н) 8,47 (т, 1Н)
38 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-метил- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,76 (дд, 2Н) 2,37 (с, ЗН) 2,39-2,42 (м, 1Н) 2,50-2,54 (м, 1Н) 2,77-2,82 (м, 1Н) 3,19-3,30 (м, 1Н) 3,70 (с, 6Н) 3,79 (д, 1Н) 4,30 (д, 1Н) 4,76 (шир.с, 1Н) 5,02 (с, 2Н) 6,82 (дд, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,97 (д, 1Н) 7,60 (дд, 1Н) 7,71 (д, 1Н) 7,89 (с, 1Н) 8,03 (с, 1Н)
- 31 018766
39 0 ίΛνΜτ0(*Το' 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3- (3гидрокси-4-метоксибензил)-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ХН ЯМР (500 МГц, дмсо-а6) δ м.д. 1,70-1,80 (м, 2Н) 2,35-1,45 (м, 1Н) 2,47-2,56 (м, 1Н) 2,80 (дт, 1Н) 3,25 (дт, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,79 (шир.д, 1Н) 4,30 (шир.д, 1Н) 4,43 (тд, 2Н) 4,77 (шир.с , 1Н) 4,96 (с, 2Н) 6,41 (тт, 1Н) 6,73 (д, 1Н) 6,78-6, 82 (и, 2Н) 7,46 (дд, 1Н) 7,60 (д, 1Н) 7,79 (д, 1Н) 8,03 (с, 1Н) 8,95 (с, 1Н)
40 ф Λ-ΗγΟ лЛ~—эд ’υ'ο'^'Υ'ΆΑϋ 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-[3-(2гидроксиэтокси)-4-метоксибензил]- 2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид ХН ЯМР (600 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1.76 (дд, 2Н) 2,35-2,45 (м, 1Н) 2, 50-2,54 (м, 1Н) 2,79 (дт, 1Н) 3,25 (дт, 1Н) 3,68 (дт, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,79 (шир.д, 1Н) 3,90 (т, 2Н) 4,30 (шир.д, 1Н) 4,42 (тд, 2Н) 4,75 (шир.с, 1Н) 4.77 (т, 1Н) 5,01 (с, 2Н) 6,39 (тт, 1Н) 6,85 (м, 2Н) 6,97 (с, 1Н) 7,45 (дд, 1Н) 7,60 (д, 1Н) 7.77 (д, 1Н) 8,02 (с, 1Н)
41 5 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3- 13этокси-4-мет оксибензил] -2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид 4Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,29 (т, ЗН) 1,76 (дд, 2Н) 2,332,45 (м, 1Н) 2,50-2,56 (м, 1Н) 2,76-2,82 (м, 1Н) 3,21-3,31 (м, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,79 (шир.д, 1Н) 3,94 (кв, 2Н) 4,30 (шир.д,1 Н) 4,41 (дт, 2Н) 4,75 (шир.с , 1Н) 5,01 (с, 2Н) 6,39 (тт, 1Н) 6,81-6,86 (м, 2Н) 6,96 (с, 1Н) 7,45 (дд, 1Н) 7,60 (д, 1Н) 7,77 (д, 1Н) 8,02 (с, 1Н)
42 ф 4 - [ 6- (2,2-дифторэтокси)-3-[4метокси-3-(2-метоксиэтокси)бензил]- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид ХН ЯМР (600 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 1,69-1,82 (м, 2Н) 2,35-2,45 (м, 1Н) 2,45-2,55 (м, 1Н) 2,78 (т, 1Н) 3,21-3,28 (м, 1Н) 3,61 (шир.с, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,78 (д, 1Н) 4,00 (шир.с, 2Н) 4,30 (д, 1Н) 4,42 (т, 2Н) 4,75 (шир.с, 1Н) 5,01 (с, 2Н) 6,39 (т, 1Н) 6, 82-6,88 (м, 2Н) 6,97 (с, 1Н) 7,45 (д, 1Н) 7,59 (с, 1Н) 7,77 (д, 1Н) 8,02 (с, 1Н)
43 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]азепан-1карбальдегид 4Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-<Хб) смесь двух изомеров δ м.д. 1,72-1,81 (м, 1Н) 1,85 (шир.д, 1Н) 1,862,03 (м, 2Н) 2,47 (шир.с, 2Н) 3,30-3,40 (м, 1Н) 3,42-3,52 (м, 1Н) 3,58-3, 64 (м, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 4,42 (тд, 2Н) 4,45 (шир.с, 0,5Н) 5,04 (шир.с, 2Н) 5,21 (шир.с, 0,5Н) 6,40 (тт, 1Н) 6, 78-6,83 (м, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,38-7,48 (м, 1Н) 7,59 (шир.с, 1Н) 7,64-7,74 (м, 1Н) 8,08 (шир.с, 0,5Н) 8,12 (с, 0,5Н)
44 3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо- 1-пирролидин-3-ил-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-6-карбонитрил :Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,96-2,09 (м, 2Н) 2,78-2,84 (м, 1Н) 3,05-3,12 (м, 2Н) 3,18-3,27 (м, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 5,04 (с, 2Н) 5,47-5, 53 (м, 1Н) 6,83 (шир.с, 2Н) 6,99 (с, 1Н) 8,15 (дд, 1Н) 8,20 (д, 1Н) 8,47 (д, 1Н)
- 32 018766
45 1-(ацетилпирролидин-3-ил)-3- (3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6карбонитрил ЯМР (600 МГц, ДМСО-сЦ) смесь двух изомеров δ м.д. 1,91 (с, 1,5Н) 1,98 (с, 1,5Н) 2,14-2,22 (м, 0,5Н) 2,25-2,32 (м, 0,5Н) 2,43-2,50 (м, 0,5Н) 2,52-2,58 (м, 0,5Н) 3,31-3,39 (м, 0,5Н) 3,50-3,55 (м, 0,5Н) 3,63-3,73 (м, 7,5Н) 3,79-3,87 (м, 1,5Н) 5,00-5,06 (м, 2Н) 5,43-5,55 (м, 1Н) 6,82-6,90 (м, 2Н) 6,98 (д, 1Н) 7,84 (дд, 1Н) 8,17 (дт, 1Н) 8,43 (дд, 1Н)
46 3-(3,4-диметоксибенвил)-1-(1формилпиррслидин-З-ил)-2,4-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6карбонитрил ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) смесь двух изомеров δ м.д. 2,19-2,27 (м, 1Н) 2,36-2,43 (м, 1Н) 3,43- 3,47 (м, 0,4Н) 3,53-3,59 (м, 0,6 ) 3, 62-3,73 (м, 1,6Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,84-3, 94 (м, 1,4Н) 5,04 (с, 2Н) 5,42-5,49 (м, 0,4Н) 5, 50-5, 56 (м, О,6Н) 6,86 (с, 2Н) 6,99 (с, 1Н) 7,85 (д, 0,6Н) 7,90 (д, 0,4Н) 8,15-8,22 (м, 2Н) 8,45 (с, 1Н)
47 Н-0 2 4- [6-(2,2-дифторэтокси)-3-[3-(3гидроксипропокси)-4-метоксибензил]- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 2Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,72-1,79 (м, 2Н) 1,82 (кв, 2Н) 2,36-2,44 (м, 1Н) 2,49-2,55 (м, 1Н) 2,78 (тд, 1Н) 3,25 (тд, 1Н) 3,51-3,54 (м, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,76-3, 80 (м, 1Н) 3,95 (т, 2Н) 4,28-4,32 (м, 1Н) 4,41 (тд, 2Н) 4,47 (т, 1Н> 4,75 (с, 1Н) 5,01 (с, 2Н) 6,39 (тт, 1Н) 6,81-6,86 (м, 2Н) 6, 96-6,97 (м, 1Н) 7,45 (дд, 1Н) 7,59 (д, 1Н) 7,77 (д, 1Н) 8,02 (с, 1Н)
48 V У о о т 4-[5-хлор-З-(3,4-диметоксибензил)- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δм.д. 1,78-1,88 (м, 2Н) 2,34-2,44 (м, 1Н) 2, 46-2, 56 (м, 1Н) 2,80 (т, 1Н) 3,25 (т, 1Н) 3,71 (с, 6Н) 3,80 (д, 1Н) 4,31 (д, 1Н) 4,71 (шир .с, 1Н) 5,00 (с, 2 Н} 6,83 (д, 1Н> 6,87 (д, 1Н) 6,97 (с, 1Н} 7,37 (д, 1Н) 7,69 (дд, 1Н) 7,77 (д, 1Н) 8,03 (с, 1Ю
49 у 4-{3-[3-(циклопентилокси)-4- метоксибензил]-6-(2,2дифторэтокси)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ФО δ м.д. 1,5-1,6 (м, 2Н> 1,63-1,71 (м, ЗН) 1,68-1,78 (м, 1Н) 1,78-1,98 (м, ЗН) 2,35-2,46 (м, 1Н) 2,47-2,57 (м, 1Н) 2,79 (дт, 1Н) 3,26 (дт, 1Н) 3,69 (с, ЗН) 3,79 (шир.,д,, 1Н) 4,30 (шир.д, 1Н) 4,4 3 (ТД, 2Н) 4,66-4,70 (м, 1Н) 4,76 (шир.с, 1Н) 5,01 (с, 2Н) 6,41 (тт, 1Н) 6, 82-6, 86 (м, 2Н) 6,96 (с, 1Н) 7,46 (дд, 1Н) 7,6 (д, 1Н) 7,80 (д, 1Н) 8,03 (с, 1Н)
- 33 018766
50 5 2-(5-( [6-(2,2-дифторэтокси)-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо- 1,4-дигидрохиназолин-З(2Н) - ил]метил[метоксифенокси)ацетамид ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. м.д. 1,72-1,82 (м, 2Н) 2,35-2,45 (м, 1Н) 2,46-2,56 (м, 1Н) 2,79 (тд, 1Н) 3,25 (тд, 1Н) 3,74 (с, ЗВ) 3,79 (д, 1Н) 4,31 (д, 1Н) 4,35 (С, 2Н> 4,43 (тд, 2Н) 4,76 (шир.с, 1Н) 5,00 (с, 2Н) 6,41 (тт, 1Н) 6,88-6,95 (м, ЗН) 7,31 (шир.с, 1Н) 7,37 (шир.с, 1Н) 7,46 (дд, 1Н) 7,59 (д, 1Н> 7,79 (д, 1Н) 8,02 (с, 1Н)
51 НуО /X 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4диметоксибензил)-2, 4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]-3метилпиперидин-1-карбальдегид ГН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с1б) смесь двух изомеров δ м.д. 0,92 (т, ЗН) 1, 72-1,82 (м, 1Н) 2,23 (шир.с, 1Н) 2,70-2,77 (м, 0,5Н) 3,003,10 (м, 0,5Н) 3,12-3,20 (м, 1,5Н) 3,44 (д, 0, 5Н) 3,63 (дд, 0,5Н) 3,69 (с, 6Н) 3,80 (д, 0,5Н) 4,04 (д, 0,5Н) 4,29 (д, 0,5Н) 4,43 (тд, 2Н) 4,62-4,70 (м, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 6,41 (тт, 1Н) 6,80 (дд, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,97 (д, 1Н) 7,46 (дд, 1Н) 7,60 (д, 1Н) 7,64 (дд, 1Н) 7,97 (с, 0,5Н) 8,11 (с, 0,5Н)
52 к^о 3-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]-8азабицикло[3,2,1]октан-8карбальдегид *н ямр (600 мгц, дмсо-а6) δ м.д. 1, 85-1,95 (м, 4Н) 2,18 (т, 2Н) 2,27-2,33 (м, 1Н) 2,34-2,41 (м, 1Н) 3,70 (с, 1Н) 3,71 (с, 1Н) 4,25-4,29 (м, 1Н) 4,40 (тд, 2Н) 4,50-4,54 (м , 1Н) 4,55 (шир.,С,, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,38 (тт, Н) 6,80 (д, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,98 (ст 1Н) 7,45 (дд, 1Н) 7,56 (д, 1Н) 7,58 (д, 1Н) 8,12 (с, 1Н)
53 рА 3-(3,4-диметоксибензил)“1-(1- формилпиперидин-3-ил)-2,4-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6карбонитрил ГН ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) смесь двух изомеров δ м.д. 1,52-1,63 (м, 0,5Н) 1,65-1,73 (м, 0,5Н) 1,74-1,83 (м, 1Н) 1,87-1,93 (м, 1Н) 2,54-2,64 (м, 1,5Н) 3,06 (дт, 0,5Н) 3,57 (т, 0,5Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,79 (дд, 0,5Н) 4,03 (т, 0, 5Н) 4,20 (д, 0,5Н) 4,30 (д, 0,5Н) 4,38 (шир.с, 0,5Н) 4,53 (шир.с, 0,5Н) 4,99-5,07 (м, 2Н) 6,846,88 (м, 2Н) 6,98 (с, 1Н) 7,86 (д, 0,5Н) 8,01 (д, 0,5Н) 7,98 (с, 0,5Н) 8,08 (с, 0,5Н) 8,14- 8,18 (м, 1Н) 8,44 (с, 1Н)
- 34 018766
54 с/ 1- (1-ацетилпиперидин-З-ил) -3- (3, 4диметоксибензил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6карбонитрил ;Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб) смесь двух изомеров δ м.д. 1,56-1,66 (м, 0,5Н) 1,70-1,82 (м, 1,5Н) 1,87 (шир.д, 1Н) 1,97 (с, 1,5Н) 2,05 (с, 1,5Н) 2,54 (дд, 1Н) 3,05 (шир.т, 0,5Н) 3,48 (т, 0,5Н) 3,70-3,72 (м, 6Н) 3,83 (д, 0,5Н) 3,94 (шир.д, 0,5Н) 4,04 (т, 0,5Н) 4,33 (шир.с, 0,5Н) 4,45 (дд, 1Н) 4,53 (шир.с, 0,5Н) 4, 99-5, 07 (м, 2Н) 6,836,87 (м, 2Н) 6,98 (д, 1Н) 7,84 (д, 0,5Н) 8,02 (д, 0,5Н) 8,16 (дт, 1Н) 8,44 (дд, 1Н)
55 ΚγΛ Ψ «ХсфС 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 2, 4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пилеридин-1-карбальдегид ХН ЯМР (600 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 1,73-1,82 (м, 2Н) 2,36-2,44 (м, 1Н) 2,44-2,55 (м, 1Н) 2,79 (тд, 1Н> 3,25 (тд, 1Н) 3,80 (шир.д, 1Н> 4,32 (шир.д, 1Н) 4,62-4,67 (м, 1Н> 4,68-4,76 (м, ЗН) 4,764,82 (м, 1Н) 4,96-5,06{м, 1Н) 7,44 (дд, 1Н) 7,61 (д, 1Н) 7,73 (д, 1Н) 8,03 (с, 1Н) 11,46 (шир.с, 1Н)
56 «г0 ф ο,αχαχ & ' 4-(3-(4-(циклопентилокси)-3- метоксибензил]-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН] + 572
57 ИуО ф О,£фСО.„ О 4-(3-(3-хлорбензил)-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 492
58 ф 4-[3-(4-хлорбензил]-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 492
59 ЯуО ф 4-(3- [3- (циклопентилокси)-4- метоксибензил]-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н>— ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 572
60 6-бром-З-(3,4-диметоксибензил)-1- [1-(гидроксиацетил)липеридин-3- ил]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН]+ 532
61 ςΛ 1- (1-ацетилпиперидин-З-ил)-6-бром- 3-(3,4-диметоксибензил)хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)диен ЬСМС м/ζ [МН]+ 516
62 СфХС О 1 3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1- (гидроксиацетил)пиперидин-3- ил]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН]+ 454
63 0 >-^·ΝγΟ д/^Ц-ΙκΛΛθ О т 6-бром-З-(3,4-диметоксибензил)-1- [липеридин-3-ил]хиназолин- 2,4 С1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН]+ 474
- 35 018766
64 Ч- <? Ν-{[1-(1-ацетилпирролидин-З-ил)-3(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин~6- ил]метил)ацетамид ЬСМС м/ζ [МН} + 495
65 ς/« χΧΧΧ' 0 ' 3- [ 6-бром-З-(3,4-диметоксибензил)- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 502
66 9ч θ'ΛΦγν'Λ^1'? 6-бром-1-[1- (циклопропилкарбонил)пиперидин-3ил]-3-(3,4- диметоксибензил)хиназолин- 2,4 (1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН]+ 542
67 1-{1-[ (бензилокси)ацетил]пиперидин- 3-ил}-6-бром-З-(3,4- диметоксибензил)хиназолин- 2,4 (1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН]+ 622
68 0^>Ο<ζΟ Д..ОХСС 0 τ 1-{1-[(бензилокси)ацетил]пиперидин3-ил]-3-(3, 4-диметоксибензил)-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]хиназолин2,4 (1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН]+ 638
69 ο& ,χοφεοφ 3-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3, 4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 518
70 ςΛ™ Δχτος 3- (3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор- 1- (фторметил)этокси]-1-[1- (гидроксиацетил)пиперидин-3- ил]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН] + 548
71 ο& Γν’4'?0 ^7-°4- 3-(3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2гидроксиэтокси)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 484
72 ΗγΟ ψ 4- [3- (3,4-диметоксибензил)-6-(2гидроксиэтокси)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пилеридин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 484
73 ςΑ ρ\ιχχο^' 1-[1- (циклопропилкарбонил)пиперидин-3ил]-3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион ЬСМС м/ζ [МН] + 558
74 ф ΡΊ ΓΎ·^ ГЭГ01 О 4-[3-(3,4-дихлорбензил)-6-[2-фтор- 1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 526
75 0 .χοςοος 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор- 1-(фторметил)этокси]-1-пиперидин-Зилхиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН]+ 490
76 ΗγΟ ф о 4-{3-[ (6-хлорпиридин-З-ил)метил]-6[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 493
77 Ν-{[3 - (3,4-диметоксибензил)-1- (1формилпирролидин-3-ил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6- ил]метил}-ацетамид ЬСМС м/ζ [МН]+ 481
78 нг° 0 4-[3- (З-хлор-4-метоксибензил)-6-[2фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 522
- 36 018766
79 ф /у:/ 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2фторэтокси)-2,4-диоксо-З,4лигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 486
80 $ Жсо; о ί 6-бром-З-(3, 4-диметоксибензил)-1[пирролидин-3-ил]хиназолин2,4(1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН] + 460
81 6-бром-1-(1- (циклопропилкарбонил)пирролидин-3- ил]-3-(3,4- диметоксибензил)хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН] + 528
82 0 ' 1-(1-ацетилпирролидин-З-ил)-6-бром- 3-(3,4-диметоксибензил)хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН] + 502
83 ,.у/х 3-[6-бром-З-(3,4-диметоксибензил)- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пирролидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 488
84 ςΑ 1-[ 1- (циклопропилкарбонил)пиперидин-3- ил]-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин6-карбонитрил ЬСМС м/ζ [МН] + 489
85 д,.сфхф 3- (3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор- 1-(фторметил)этокси]-1-пирролидин- З-илхиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН] + 476
86 ς^Λ-он АЖ 3- (3,4-диметоксибензил)-1-[1- (гидроксиацетил)пиперидин-3-ил]- 2,4-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-6-карбонитрил ЬСМС м/ζ [МН] + 479
87 N о ' 1— [1 — (циклопропилкарбонил)пирролидин-3ил]-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинб-карбонитрил ЬСМС м/ζ [МН] + 475
88 <ГЪ 6дао^ 1— {1 — [ (бензилокси)ацетил]пирролидин-3ил]-6-бром-З-(3,4- диметоксибензил)хиназолин- 2,4 (1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН]+ 608
89 0 й 0 2-[5-({6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо- 1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)ил)метил)-2-метоксифенокси]ацетамид ЬСМС м/ζ [МН]+ 561
90 о^к ф 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 3-(З-гидрокси-4-метоксибензил)-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 504
91 V5 ф О ' 4- [3- (3,4-диметоксибензил)-6этокси-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 468
92 т ,χαχοφ 6 * 1-[1- (циклопропилкарбонил)пирролидин-3ил]-3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]хиназолин- 2,4 (1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН]+ 544
- 37 018766
93 1-(1- [ (бензилокси)ацетил]пирролидин-3ил)-3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]хиназолин2,4 (1Н,ЗН)дион ЬСМС м/ζ [МН] + 624
94 ддрср 3- [3- (3,4-диметоксибензил)-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пирролидин-1-карбальдегид ЪСМС м/ζ [МН]+ 504
95 Ν- ({1-Ж (циклопропилкарбонил)пирролидин-3ил]-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин6-ил)метил)ацетамид ЬСМС м/ζ [МН]+ 521
96 V <? ДСфОС О 1 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор- 1-(фторметил)этокси]-1-[1- (гидроксиацетил)пирролидин-3- ил]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ЪСМС м/ζ [МН]+ 534
97 °νΗ νχτζ 4-[5 г7-дихлор-3-(3,4- диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЪСМС м/ζ [МН]+ 492
98 ρΜ- ρυαςΤΰφ 1г1-диметилэтил-З-{6- [ (ацетиламино)метил]-3-(3,4- диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбоксилат ЪСМС м/ζ [МН]+ 589
99 ςΛ □доЭйоф Ν- {[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1формилпиперидин-3-ил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]метил]ацетамид 1СИС м/± [МН]+ 495
100 с/ «циЭ^СОф Ν- {[1- (1-ацетилпиперидин-З-ил)-3(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}ацетамид ЬСМС м/ζ [МН]+ 509
101 сА <циСф£Оф Ы-((1-Ц- (циклопропилкарбонил)пилеридин-3ил]-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4диоксо-1,2 г3,4-тетрагидрохиназолин6-ил}метил)ацетамид ЬСМС м/ζ [МН]+ 535
102 нуэ 0 4“[7-хлор-З-(3,4-диметоксибензил)- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 458
- 38 018766
103 Ν-({3-(3,4-диметоксибензил)-1-[1(гидроксиацетил)пиперидин-3-ил]2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6- ил}метил)ацетамид ЬСМС μ/ζ [МН] + 525
104 ζψί 3- (3,4-диметоксибензил)-1-[1- (гидроксиацетил)пирролидин-3-ил]- 2,4-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-6-карбонитрил ЬСМС м/ Ζ [ΜΗ] + 465
105 %он V вго£ео£ 6-бром-З-(3,4-диметоксибензил)-1- [1-(гидроксиацетил)пирролидин-3- ил]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ЪСМС м/Ζ [ΜΗ] + 518
106 г’Зг^гЗг0' 3-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-метил- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пирролидин-1-карбальдегид ЪСМС м/г [ΜΗ] + 424
107 Ν-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1формилпирролидин-3-ил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6- ил]метил}формамид ЪСМС м/Ζ [ΜΗ] + 467
108 0 ,ХС$Ж 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 3- (З-фтор-4-метоксибензил)-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/Ζ [ΜΗ] + 506
109 4- [6- (бензилокси)-3-(3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЪСМС м/ ζ [ΜΗ] + 530
110 СГ!1о/Х 1,1-диметилэтил-З-[6-(бензилокси)3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]азетидин-1-карбоксилат ЪСМС м/Ζ [ΜΗ] + 574
111 V ф А-оХсе О ' 4-[6-(дифторметокси)-3-(3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ ζ [ΜΗ] + 490
112 X 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6- (1метилэтокси)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [ΜΗ] + 482
ИЗ вг5< *? ₽Х-ССЩ' о * 1,1-диметилэтил-З-[3-(3,4диметоксибензил)-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]азетидин- 1-карбоксилат ЬСМС м/г [ΜΗ] + 562
114 ф . ,\арХк 4-{6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 3-[4-метокси-З-(1- метилэтокси)бензил]-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС μ/ζ [ΜΗ] + 546
115 νγ 1,1-диметилэтил-З-[3-(3,4- диметоксибензил)-6-гидрокси-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]азетидин-1-карбоксилат ЬСМС μ/ζ [ΜΗ] + 484
116 с^н Ψ Δο.αχο.? 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 3- (3-метоксибензил]-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [ΜΗ] + 488
117 лхВэ5„з 4-{3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]6_[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [ΜΗ] + 564
- 39 018766
118 V ф 4- [3-(3-этоксибензил)-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид ЬСМС м/ζ [МН]+ 502
Соединение № Структура Номенклатура Масса, ЬСиУМЗ (жидкостная хроматографияУФ-массспектрометрия), МН*
119 4=7 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид 440
120 4 1,1-диметилэтил-З-({4-(бензилокси)-2-[(3,4диметоксибензил)карбамоил]фенил}амино)азетидин-1карбоксилат 548
121 $ Хсфж° 4-{3-[З-хлор-4-(циклопентилокси)бензил]-6-[2-фтор- 1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил{пиперидин-1-карбальдегид 576
122 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(З-фтор-4метилбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбаль дегид 490
123 ί ίςοςεά. 4-[3-(3,5-дифторбензил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 494
124 ф 4-{3-[З-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бензил]-6-[2-фтор- 1-(фторметил)этокси)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 566
125 г ж^ж 4-{3-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид 493
126 0 4^Даг 4-{6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[4(трифторметокси)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 542
127 4-[3-(3,5-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 518
128 г° ф χοφοα. 4-[3- (3-фторбензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин- 1-карбальдегид 476
129 Г 4- [3- (4-фторбензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин- 1-карбальдегид 476
130 г” 4-[3-(3,4-диэтоксибензил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 546
131 £ хедж/ 4-[3-(4-этокси-3-метоксибензил]-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 532
132 г6 ф Χοφχν 4-[3-(2,3-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 518
133 ί ХСфСОС 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-метокси-3метилбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2 Н)ил{пиперидин-1-карбальдегид 502
134 г 4 - {6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[4- (трифторметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил)пиперидин-1-карбальдегид 526
135 г“ ф 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(3феноксибензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 550
- 40 018766
136 χα,ίΤΤ' 4-{6-[2-φτορ-1-(фторметил)этокси]-3-(4-(3- фторпропокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}липеридин-1-карбальдегид 534
137 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4нитробензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил(пиперидин-1-карбальдегид 503
138 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3нитробензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 503
139 у χχςοχ 1-(1-ацетилазетидин-З-ил)-3-(3,4-диметоксибензил)- 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]хиназолин- 2,4 (1Н,ЗН)дион 504
140 0 €< 4-(3-(2,5-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 518
141 ί ихфх 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4- метоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 488
142 г* ХСЦХи' 4-(3-(3-(бензилокси)бензил]-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 564
143 .ХХ^х/0 4-{3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 594
144 υφοςύά. 4-[3-(3,5-дихлорбензил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 526
145 Да- 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(З-метокси-4нитробензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 533
146 ,ΧΟ^ΧχΧ 4- { 6- [2-фтор-1- (трифторметил) этокси] -2,4-диоксо-3- {4-((трифторметил)сульфанил]бензил )-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 558
147 4 - {6-[2-фтор-1-(трифторметил)этокси]-2,4-диоксо-3[4-(пирролидин-1-илметил)бензил]-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид 541
148 /χςοχ 1-[1-(циклопропилкарбонил)азетидин-3-ил]-3-(3,4диметоксибензил)-6-[2-фтор-1- (трифторметил)этокси]хиназолин-2,4(1Н, ЗН)дион 530
149 ί 4 -{6-[2-фтор-1-(трифторметил)этокси]-2,4-диоксо-З- [4-(пиперидин-1-илметил)бензил}-3,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]липеридин-1-карбальдегид 555
150 V· 9 (χοςοχ 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1(трифторметил)этокси]-1-[1(гидроксиацетил)азетидин-3-ил]хиназолин2,4(1Н,ЗН)дион 520
151 г φ 4-((6-[2-фтор-1-(трифторметил)этокси]-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]метил)бензонитрил 483
152 4¾ 4-{6-[2-фтор-1-(трифторметил)этокси]-2,4-диоксо-З[3- (трифторметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид 526
153 г ,χοςηχ 3-(3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1- (трифторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]азетидин-1-карбальдегид 490
154 Χ^Ο ΧΟΧΧΧ 1-(1-((бензилокси)ацетил]азетидин-3-ил}-3-(3,4диметоксибензил)-6-[2-фтор-1- (трифторметил)этокси]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион 610
155 ί .χαχο~ 4-[3-(4-этоксибензил)-6-(2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 502
156 γ“ 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[3(пиперидин-1-илметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид 555
- 41 018766
157 4-{ 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-(морфолин-4илметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 557
158 ί 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(морфолин-4- 557
χχχτα илметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
1(2 Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
159 4 /° 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-(2-морфолин- 587
χοχο 4-илэтокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
1(2 Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
160 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-морфолин-4- 543
<СфСО° илбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-
ил}пиперидин-1-карбальдегид
161 X 4-[3-(1-бензофур-6-илметил)-6-[2-фтор-1- 498
(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
162 1,1-диметилэтил-4-[4-((6-[2-фтор-1- 656
ΧΧΧΤΟ,.,, (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-
диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-
ил]метил)бензил]пиперизин-1-карбоксилат
163 ¢) 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(6-метокси- 489
χοχχ пиридин-3-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4-
дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
164 4 -{3-[З-хлор-4-(1-метилэтокси)бензил]-6-[2-фтор-1- 550
ХХ^СОХ (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил}липеридин-1-карбальдегид
165 г’ ф 4-[3-(бифенил-4-илметил)-6-[2-фтор-1- 534
χοχο23 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
166 X 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4- 504
Хсфьсг (метилсульфанил)бензил]-2,4-диоксо-З,4 -
дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
167 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(4- 535
χαχο0 пиридин-3-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид
168 ΧΟφΧι^ 4 - {6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(3пирролидин-1-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- 527
ил}пиперидин-1-карбальдегид
169 χοφοχ 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3- (4-фтор-3метоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 506
1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
170 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4- 502
ΧΟχχ метилбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Ή)-
ил}пиперидин- -карбальдегид
171 о N Р 0 О - Ν 0 Г Е Е 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-метил-3(трифторметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 540
172 4-{6-[2-φτορ-Ί-(фторметил)этокси]-3-{4-[(4- 570
N метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}-2,4-диоксо-З,4-
N О дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид
о - Р 0
м
173 0. 4 -[3-{4-(циклопентилокси)-3-[2-фтор-1- 636
(фторметил)этокси]бензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-!(2Н)-ил]пиперидин-1-
- N 0
0 Ν 0 карбальдегид
р о 0
- 42 018766
174 0 Р О., -ч N 0 О Р 0 О 3-[3,4-бис(циклопентилокси)бензил]-1-(1-этенилпиперидин- 4-ил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дион 626
175 О- 2-[2-(циклопектилокси)-5-({6-[2-фтор-1- 615
N (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-
- . Ν чА> 1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил}метил)фенокси]ацетамид
0 Ν-. 0
₽ р - 0
. 0 N
___ 0
176 -- 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-(5-метил-1,2,4- 540
. Ν оксадиазол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
р „ 0 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
р 0 х N - N
0 N 0
177 7 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4- 536
0 метилсульфонил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
г. '-х4о' /ч^у0 и Т > ί Т о 0 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
178 с 0 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(З-метокси-4- 546
пропоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-!(2Н)-
Г г т γγ ГУ ил}пиперидин-1-карбальдегид
о '
179 Г° 4-[3-(З-хлор-4-этоксибензил)-6-[2-фтор-1- 536
0 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-!(2Н)-
Υ <νΝγ° ζΥ^ ил]пиперидин-1-карбальдегид
0
180 Г° 4-(3-(4-(1,1-диметилэтокси)бензил]-6-[2-фтор-1- 530
0 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-!(2Н)—
V , ίγγ°Γγ°Υ О ил}пиперидин-1-карбальдегид
1_______________________________________ 'ЛГ
181 °э 4 —{6—[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[3- 542
А (трифторметокси)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-
γ ил}пиперидин-1-карбальдегид
( ΎΎ°Α ь-
0
182 °э ΓΜΊ 4-{6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-3-[З-фтор-4- 544
(трифторметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
Г Гг 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
г м ΥΥ0 ^Υ> чг^Ч^ч^ХьДСр
0
183 о 2-[2-(циклопентилокси)-5-((6-[2-фтор-1- 629
N (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-
N _О 1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил)метил)фенокси]-Ν-
0 ' N 0 „ метилацетамид
Р Р 0 О N
0
- 43 018766
184 Ν 0 ' Ν Ρ Ρ .4. 0 0 2-[2-(циклопентилокси)-5-({β-[2-φτορ-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо- 1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил}метил)фенокси]-Ν,Νдиметилацетамид 643
185 ο ο \ ί ° 1 7 ' * ‘ ο ' ' 'ο ο ο Ζ Ο 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо- 1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил}метил)фенокси)-М-метокси-Νметил-ацетамид 659
186 СЦ Ν 0 ο Ν ρ ρ 0 4-{3-[4-(циклопентилокси)-3-этоксибензил]-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 586
187 0_ Ν 0 ο Ν 0 ρ Έ 0 0 . 4-(3-(3-(циклобутилметокси)-4-(циклопентилокси)-бензил]- 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 626
188 ο... ν . 0 ο ’ Ν г г 0 .. 0 4-(3-(4-(циклопентилокси)-3-(1-метилэтокси)бензил]-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 600
189 0.. ' Ν ,ο 0 9 о 4-(3-(4-(циклопентилокси)-3-пропоксибензил]-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид 600
190 о Ν__0 о Ν 0 Ρ Ρ - 0 0 4-{3-[4-(циклопентилокси)-3-гидроксибензил]-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил(пиперидин-1-карбальдегид 558
191 0 Ν -0 ο Ν 0 0 0 4-(3-(4-(циклопентилокси)-3-(2-метилпропокси)бензил]-6[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид 614
192 ϋ Ν Γ 0 0 ο Ν ο ρ ° 4-[3-(1,З-бензодиоксол-5-илметил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид 502
- 44 018766
193 0 Ν . Ε N.. 0 . 0.. Ρ Ε - . - N.. - Ε 0 - '0 0 4-{3-[4-(дифторметокси)-З-метоксибензил]-6-[2-φτορ-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Η)- ил}пиперидин-1-карбальдегид 554
194 0 Ε Ν Ο 0 Ε Ρ 0 Ν Ό Ρ 0 . 4-{3-[4-(дифторметокси)-3-этоксибензил]-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид 568
195 Ο Ν Ε Ν Ο ο - - Ν 0 0 Ε Ο 4-(6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-гидрокси-3метоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил/пиперидин-1-карбальдегид 504
196 ------------------0----------------N Е -. N 0 О — N - 0 ' о-- Е 0 4-[3-(3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-илметил)-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 530
197 ύ N Е N.. .о - _0 Е ' N ..... - 0 - 0 4-[3-(2,З-дигидро-1-бензофур-5-илметил)-б-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид 500
198 0 N Р Р N 0 - р - . , N - - Р ' ’О ' о РР 4 - {6- [2-фтор-1~(фторметил)этокси]-3-[3-фтор-5- (трифторметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 544
199 ------------------------------------------0, Р N 0 .Ν ' о “ / 0 4- (6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-1Нбензотриазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид 513
200 .0 N , Я .Ν 0 · 5 ” о Ν' - Р 0 4-(6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(4-тиофен- 3-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид 540
201 .0 , Ν. N ,Р . N 0 . ... .:>· .Ν <·. . 0 Р 0 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З- (4пиридин-4-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 535
202 .0 N Р . N .0 . - ''' ν - ·- ·. N N о - - ' Р 0 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[4(пиперазин-1-илметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 555
203 ---------------------- - - “-б------------------------ N Р N 0 . . р о N 0 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-1Н-индол-6- ил)метил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н) - ил}пиперидин-1-карбальдегид 511
- 45 018766
204 Р ФуО' —Ό О 4-{3-[3-хлор-4-(дифторметокси)-5-метоксибензил]-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-З,4 дигидрохиназолин-1(2Н>-ил}пиперидин-1-карбальдегид 588
205 Ф О сур ? 4-(3-[2-(дифторметокси)-3-этоксибензил]- 6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 568
206 г° Ф г АСфЖ Р 0 * 4-(3-(4-(циклопропилметокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор- 1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 558
207 г’ 9 А Αοςοα; Р 0 ' 2-(4-((6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3(2Н)-ил)метил)-2-метоксифенокси]-Ν-метилацетамид 575
208 ф 4-[3-(бифенил-3-метил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид 534
209 г° 4 - {6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-( (4- 570
ф метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}-2,4-диоксо-З,4-
γχςατσ 0 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальлегид
210 г° 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(3-(1Н- 525
ф 1,2,4-триазол-1-ил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-
ил}пиперидин-1-карбальдегид
211 с 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(2-морфолин-4- 587
Ф 0 илэтокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-
ил(пиперидин-1-карбальдегид
212 г° 4-{6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[4-(1Н- 524
Ψ η -υφοςχζτ пиразол-1-ил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н) ил}пиперидин-1-карбальдегид
213 А 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4- 535
пиридин-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид
214 4-(6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(3~ 541
ф .χοςαχθ пиперидин-1-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-
ил}пиперидин-1-карбальдегид
215 г° 4 -{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-тиофен- 540
Ф η /νΝγ° АТ47 2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-
карбальдегид
Р 0
216 4-16-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(хинолин- 509
ф ХДфСО? Р о 7-илметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
карбальдегид
- 46 018766
217 У οχςτοτ 0 4-{3-[4-(дифторметокси)бензил]-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н) - ил}пиперидин-1-карбальдегид 524
218 ТССГ О 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-((6-метокси-нафталин- 2-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил[пиперидин-1-карбальдегид 538
219 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[3-(1Нпиразол-1-ил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид 524
220 Ψ о 4 - {б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(З-морфолин-4илбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 543
221 г° гохогог 0 4-(3-(4-(2-(диметиламино)этокси]бензил} -6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид 545
222 г° У 4 - { 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-(2-метил-1,3тиазол-4-ил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохинаэолин- 1(2Н)-ил[пиперидин-1-карбальдегид 555
223 г6 $ 9 4-(3-(4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензил]-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н) - ил}пиперидин-1-карбальдегид 574
224 г° Ψ го Р 0 ' 4-{ 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[З-метокси-4-(2метилпропокси)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид 560
225 г° χχχχσ0 О 4-{6-(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(4пиперидин-4-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил[пиперидин-1-карбальдегид 541
226 г° Р ΧΧΟύΟΟΟ н о ‘ 4-(6-(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[З-метокси-4(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 574
227 г° 9> ст ХСШХ 0 4-(3-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензил]-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н) - ил]пиперидин-1-карбальдегид 570
228 ги 9 4-(3-(4-((1-бензилпирролидин-З-ил)окси]-3-метоксибензил}б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 663
229 ί 1-метилэтил-4-({б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3(2Н)-ил}метил)-2-метоксифенилкарбонат 590
230 °*1 ψ адхооо О 4-(3-(1-бензотиофен-5-илметил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид 514
231 ί χοςαςο ρ О ι 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[З-метокси-4- (пирролидин-3-илокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 573
- 47 018766
546
4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[З-метокси-4-(1метилэтекси)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
4-(3-(3,4-диметоксибензил)-7-фтор-б-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н) ил]пиперидин-1-карбальдегид
4-(3-(4-((1~ацетилпирролидия-3-ил)окси]-3-метоксибензил}6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
4-{ 3-[З-хлор-4-(циклопропилметокси)бензил]-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид
4-{3-(З-хлор-4-(циклобутилметокси)бензил]-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид
536
615
562
576
-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 3-[3-(морфолин-4 илсульфонил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
4-(3-(3,4-диэтоксибензил)-6-(дифторметокси)-2,4-диоксо3, 4-дигидрохиназолин-1 (2Н) -ил] пиперидин-1-карбальдегид
4-(3-(4-((4-фторбензил)окси]-3-метоксибензил)-6-[2-фтор1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
4-(3-(4-((4-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил} -6-[2-фтор1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
4-(3-(1,3-бензотиазол-б-илметил)-б-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин~1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид
607
518
612
628
515
242
4-(3-(4-((3-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-б-[2-фтор1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
628
243
244
4-(6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(3-тиофен3-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1карбальдегид
540
4-(3-(3,4-диэтоксибензил)-б-(2,2-дифторэтокси)-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид
532
4-[3-(4-этокси-З-метоксибензил)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,4- 498 диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид
4-(3-(4-(2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтокси]-3- 663 метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид
- 48 018766
247 \—о о— ϊ· 4-(6-(2,2-дифторэтокси)-3-(4-этокси-3-метоксибензил)-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 518
248 δ '1 гт^гг^ о 1 4 — { 6—[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(З-метокси-4-пиридин- 3-илбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил)пиперидин-1-карбальдегид 565
249 г° .ХфХГ· 0 метил-4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3(2Н)-ил}метил)бензоат 516
250 ,0 Р N -.0 о ' ' -Ν~- ₽ о ,- 0 ' С а 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил)-6-(2фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 662
251 9 г χαχαχο Р 0 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4 -(2-оксо- 2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 629
252 ф О 1 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4пиримидин-5-илбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 566
253 Ф иг Э ιΓΥΎ Ел <А0ЛА|ЛчАА? 0 ’ 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(4'-фтор-2метоксибифенил-4-ил)метил]-2,4-диоксо-3,4 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 582
254 δ ХзСООи Р 0 4-{3-[3-этокси-4-(тиофен-2-илметокси)бензил]-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1< 2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 614
255 Ή ф мДСОФ 0 < 4-(3-(3,4-диэтоксибензил)-6-(2-фторэтокси)-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 514
256 ж -8<>л δ —о о / 4-(3-(3,4-диметоксибензил)-б-(3-фтор-2-гидроксипропокси)- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 516
257 θγΟ-Ιχ Ж- Р 0 1,1-диметилэтил-4-((4-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2- (метоксикарбонил)фенил}амино)пиперидин-1-карбоксилат 429
- 49 018766
258 9 дох «чА, о г Р 4-(3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1- (гидроксиметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 516
259 гЭ 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[3-(1Н- 538
лиразол-1-илметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-
γ ил}пиперидин-1-карбальдегид
ддодо
260 г° 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-тиофен- 570
хр Р 0 2-илбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-
ил}пиперидин-1-карбальдегид
261 4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формил-пиперидин- 502
ф 4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил}метил)-
.χοςαΛ о бензойная кислота
262 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[3- (1Н- 539
ф ХСфОХо О 1,2,4-триазол-1-илметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-
1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид
263 0¾. Хнральный (2К)-2-[2-циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1- 630
9 9 ДДООХ. 0 0 (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-
1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил)метил)фенокси]пропановая кислота
264 г° 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-3-тиофен-2- 544
Ф я хсФ? 0 ил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
265 Λ 4-(6-(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(4~(1Н- 539
1,2,4-триазол-1-илметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-
V 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
Ο?οΧΧΧΧΧ~'Οι 0
266 Г° Г> 0 х 4-((6-[2-фтор~1-(фторметил)этокси]-1- [(1-формил- 614
пиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-
ил}метил)-Ν-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид
0
267 г9 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[(5- 532
ф 0 тиофен-3-ил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-3,4-
дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
268 ф 4-{6-(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(4-метил-2- 550
фенилпиримидин-5~ил)метил]-2,4-диоксо-3,4-
ГГДОЛ'® РчА0АИу»чА^м дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
269 г° гЭ 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[(5- 532
тиофен-2-ил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)метил]-3,4-
Ψ дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
о
- 50 018766
270 4-(6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин- 1 (2Н) -ил} пипериди.н-1-карбаль дегид 540
-Χί γ ύύ« й о х~
271 А 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[(2- 547
0 тиофен-2-ил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин-
,Ρ X V ΛγΟγΟ 0 <у> 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
272 г° 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(2-фтор-4-тиофен-2- 558
ф χυ 0 илбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-
гз ί^ιΓ9^ чх г ил|пиперидин-1-карбальдегид
273 А 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-5-тиофен-2- 544
о ил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2, 4-диоксо-З,4-
ур У Υ ΓΥ Υ0 О ГЧ ΪΗ4 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
274 Υ 4 - { 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[(3- 532
0 тиофен-2-ил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-3,4-
Υ дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
Р^о ЦХ о О~0
275 е 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(4- 536
0 пиримидин-5-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-
Υ ох 0 ХЗ ХГ ил}пиперидин-1-карбальдегид
276 г° 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-3-фенил-1Н- 538
Л о > т г> пиразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
X Ψ су о 1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид
277 А 4-{б-(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[(5-фенил- 526
1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин-!(2Н)-
αχχχ о ил}пиперидин-1-карбальдегид
278 А 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-{[6—(1Н- 525
о пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}-3,4-дигидрохиназолин-
Ту Υ Οζίΐ Αχ 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
279 а 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[(2- 542
0 тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин-
х Υ ХЧу'’1^0 ^ХуХ О βΧ 4ζΜ 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
280 г° 0 / 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 538
X Υ αχ 0 ^ΧίΧ <Х 1(2Н}-ил}пиперидин-1-карбальдегид
281 Г'° 4-(б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(имидазо[1,2- 598
О а]пиридин-7-илметил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
χχχχ 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
- 51 018766
282 Г'° ..хох· 0 4-(6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 540
283 С1 9 О О [2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1, 4- дигидрохиназолин-3(2Н)-ил(метил)фенокси]уксусная кислота 616
284 г° 9 о χοςοο о 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[(5тиофен-2-илизоксазол-З-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин1(2 Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 531
285 г° 9 /ΡίΥτ°Γ1Ί о 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3- (тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илметил)-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил}пиперидин-1~карбальдегид 514
286 г° /]ΤΥΥορΤθ 4-{6-[2-фтор~1-(фторметил)этокси)-2,4-диоксо-З-[ (6фенилпиридин-3-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2 Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 535
287 г° 9 о о 4-(6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(б-морфолин-4илпиридин-3-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин~1-карбальдегид 544
288 г0 9 -ХССгХ-О О 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[(2-фенил- 1,З-тиазол-4-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил(пиперидин-1-карбальдегид 541
289 г° Ф А ΓΡ|ιΥΥορΛδ О 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[(6тиофен-2-илпиридин-3-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид 541
290 г° ф гггтхкз ΕΝ4χ^0Α4ΗγΝ·^^'Ν 5 О 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[(2тиофен-2-ил-1,3-оксазол-4-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 531
291 г 9 О 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[5-(4-метоксифенил)- 1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 556
292 ί , ХЖОО-О О 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-5-фенил-ΙΗпир азол- 3-ил) метил] -2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид 538
293 г° С? < /γ”γθ δ 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[5-(2-метоксифенил)- 1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 556
- 52 018766
294 г 0 4-((6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин- 4-ил)-2,4-диоксо-!,4-дигидрохиназолин-З(2Н)- ил(метил)бифенил-2-карбонитрил 559
295 Ск Хиральний 9 9 ,ХССШ№ 0 0 (2К)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо- 1,4-дигидрохиназолин-З(2 Н)-ил(метил)фенокси]-Νметилпропанамид 643
296 Хиральний Ф 9 9 ΓΤυ°/υ°ι „ о о (2К)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-1-(1~формилпиперидин-4-ил)-2, 4-диоксо- 1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил(метил)фенокси]-Νфенилпропанамид 705
297 ч ΡΥΎ Υ° Нг 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(4тиофен-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил(пиперидин-1-карбальдегид 558
298 о, о , о О ' Ζ 2 Ζ Ζ ‘ О о 4 -{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4- (морфолин-4-илметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 587
299 0 , Г , N 0 Р , N 0 ’ 0 ’ . ' 0 ' N 4-{6-[2-фтор~1-(фторметил)этокси]-3-[З-метокси-4- (пиперидин-1-илметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 585
300 Ψ χ Аг ₽ηργ»<γθ ХххО«Хч/ о 4-(3-(4-((3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор- 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 680
301 А 9 9 Ί ΓγΥΓΤ р\АоАА^,'чААо^«ч/ 0 о 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2, 4-диоксо- 1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил(метил)фенокси]-Ν- этилацетамид 643
302 Хиральный 9 9 .χοςαχν 0 0 (25)-2-(2-(циклопентилокси)-5-({6-(2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо- 1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил(метил)фенокси]пропановая кислота 630
303 г° 9л г ΓγΥ гт°' о 4-(3-(З-фтор-4,5-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил)пиперидин-1-карбальдегид 536
304 г° 9 X ΧΌΧίΧ 0 г 4-[3-(2-фтор-4,5-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид 536
305 0^ Хиральный 9 .χαχοΧ-ο О 1 .. . . .- . . .1 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3- [З-метокси-4-{[(ЗК) - 2-оксо-1-фенилпирролидин-3-ил]окси}бензил)-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил(пиперидин-1-карбальдегид 663
- 53 018766
306 1 . % г о 4-(3-(4-(циклобутилметокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 572
307 ,, у О У 4-(3-(4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 612
308 г° о хохос О 1 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-гидрокси-Зметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил)пиперидин-1-карбальдегид 522
309 г0 0 г νΤΎΥ/γ0 \А0ААхкАл? 0 * 4-(3-(4-(циклопропилметокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6[2-фтор-1~(фторметил)этокси]-2,4~диоксо~3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 576
310 Г° χχςοαχ 0 ί 4 - {7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[З-метокси-4- (2-метилпропокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин~ 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 578
311 г° ψ ΑΧχχοχ 4 - {7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[З-метокси-4(1-метилэтокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 564
312 г° 0 Ί ΊίΎ V ГЖ 0 ' 4~[3-(4-этокси-3-метоксибензил)-7-фтор-6-(2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид 550
313 ύ дтхс 0 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1- (6-оксопиперидин-З-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион 504
314 -ХОДГ 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(5-метокси-1-метил- 4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил(пиперидин-1-карбальдегид 519
315 г° ж ΡγγΜγΟ о 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[6-(3метоксифенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 583
316 0 χο 0 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[6-(2фторфенил)пиридин-3-ил]метил )-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил(пиперидин-1-карбальдегид 571
317 / X/ Ч ργνΜγ° Рж 0 4-{7-фтор-6-(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[6-(4фторфенил)пиридин-3-ил]метил(-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 571
- 54 018766
318 0 ну·' 4-{7-фтор-6-(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{(6-(4метокейфенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4-диоксо-З,4 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 583
319 г° γγγγρΑ о 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3- [(6-тиофен-2-илпиридин-3~ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 559
320 г» лжса^· О Ч 4-(3-(3-этокси-4 -(тиофен-2-илметокси)бензил]-7-фтор-6-[2фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохинаэолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 632
321 г° 9 ΎΎΎ^Γι о 4-(7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(1-метил1Н-пиразол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 556 1
322 г° Ψ ,х* О 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З(4-пиримидин-5-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид 554
323 у Ф С Λχςω 4-(7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3- ((1-метилЗ-тиофен-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 562
324 г ф джш/о о Т 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси- 4- (2-оксо-2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид 647
325 326 327 $Р Ч ΡγγΝγΟ р^о^Ао чА0ДД^м^ДД? г° Р П- ΓΊ ΎΎΎ° Γύ ν кчЛоАА^»чД^ О г° Ф А джоо?0 0 · 4-(3-(4-(2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтокси]-3метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-(5-метил1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 4-(3-(4-((3-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 681 558 646
328 Х> , ΐ χχΥΓχ α о 4-(3-([6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-ил]метил}-6-(2-фтор- 1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 603
- 55 018766
329 г° ψ η о 4 - ({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3(2Н)-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил 577
330 Ф η ο..χςοχ О 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З[4 - (1Н-пиразол-1-ил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 542
331 Р А 'χγνγρτ^ Ρχ>χθΑ^ΑγΗν><;;?Μ о 4 - (7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-([6-(3фторфенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 571
332 г° Ф л р> ΥυΥ 0 3-(5-((7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин- 3 (2Н)-ил}метил)пиридин-2-ил]бензонитрил 578
333 г° Р .хдхсох ° к 4-[3-(3,4-диэтоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-!(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид 564
334 Ф гг Ч руЧ^у° ^у°хА> кА0аА^чААо 0 * 4-[3-{4-[(4-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 646
335 г° ,, о 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(морфолин- 4-илметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-!(2Н)- ил)пиперидин-1-карбальдегид 575
336 г 9 η X *γγΝγθ г'у’ЬГ 0 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З((6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 543
337 ° 4-(7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-морфолин- 4-илбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил)пиперидин-1-карбальдегид 561
338 ' ф ОффХС^ О 1 4-(7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси- 4-пропоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 564
- 56 018766
339 с 4-ί 3-[4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-!(2Н)ил}пиперидин~1~карбальдегид 592
340 нго ф о 5-({7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1- формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохинаоолин- 3(2Н)-ил)метил)-2-метоксибензонитрил 531
341 ОуН ф 0 ~ 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил 543
342 НуО ф Е< ί=4/^Ν^Ο кДоХурОи о 4-[3-(4-бромбензил)-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-!(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид 554
343 Н—О Ф А» о 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-(2- метоксиэтокси)-бензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 724
344 Н—О Ф Г) 4-(3-(4-(бензилокси)бензил]-7-фтор-б-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 582
345 НуО 0 ГТ 4 - [3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-этоксибензил}-7фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З,4дигилрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 694
346 Нч^О ф 4- (7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4гидроксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 492
347 ДОрт °~АЛс' 4- [3-(4-( (3,4-дихлорбензил)окси]бензил}-7-фтор-6[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 650
348 ф о 4-{7-фтор-3-[3-(2-фторэтокси)-4-гидроксибензил]-6[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 664
349 м Λχςοχό1- о 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-(2-фторэтокси)бензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-!(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 712
350 Ψ “ТУ 4-[3-{4-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]-3метоксибензил}-7-фтор-б-(2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 664
351 Нч-© Ф ГТ- 4-[3-{4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}- 7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 680
352 НТ° Ф -О 4-[3-{4-[(2-хлор-6-фторбензил)окси]-3метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 664
353 ΗγΟ о ' 4-[3-{4-[(2,6-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}7-фтор-б-[2-фтор-1~(фторметил)этокси]-2,4-диоксо3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 680
- 57 018766
354 НуО о ' 4- [3-{4-[(2-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7фтор-6—[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 646
355 Ну,О τ' РТ% Ε^αχα, а ' 4-[7-фтор-3-{4-[(2-фторбенэил)окси]-3метоксибензил} -6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3 г4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 630
356 ΗγΟ О 4-(3-(3-( (3,4-дихлорбензил)окси]бензил}-7-фтор-6[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-Зг 4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 650
357 НуО Ρι Ρν*τ*ιγ° елвт<к-^чАя 2- [ (3,4-дихлорбензил)окси]-5-((7-фтор-б-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1, 4-дигидрохиназолин-З(2Н)ил}метил)бензонитрил 675
358 Нув *ф ιΗγ—οΌζ^ р«~Д-о-Дч^-у.н ч^А^А^ 4-(3-(4-( (3г4-дихлорфенокси)метил]-3метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 680
359 '-· СССфОО 4-{З-бензил-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 2,4-диоксо-З, 4-дигидрохиназолин-1 (2Н) -ил}пигтеридин- 1-карбальдегид 476
360 Λ^σχχτ-0 о 4- Ί 7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3-[4-(2-фенилэтил)бензил]-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 580
361 НучО <ф X, Α0οχ4τ°· 4-[3-(2-хлор-4,5-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 552
362 С нг ΡΊ ΡΊΓΎΝΆ <γ°'^Λ'βι Рч^АдАчвАуЫч^ЧчА^ 4-(3-(4-((4,5-дихлор-2-фторбенэил)окси]-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]липеридин-1карбальдегид 698
363 °хГ ф 4-(3-(3-((3,4-дихлорбензил)окси]-4-метоксибензил}- 7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 680
364 НуО ф гФфхзфеес о 4- [3- (4-бром-З-метоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 584
365 НуО ΡΓ>Τί“.Ο'°·α 4-(3-(4-( (3,4-дихлорфенокси)метил]бензил}-7-фтор-6[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 650
- 58 018766
366 0 η 4-[3-{4-[(4-хлорфенокси)метил]бензил}-7-фтор-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси}-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 616
367 θ' - ρ-«^οΑ^ΑγΝ»^-4υΛ-φ 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3метокси-4-(2-фенилэтил)бензил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 610
368 Υ ψ 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3метокси-бензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1 (2Н)-ил}пиперидин1^карбальдегид 506
369 ΗΥ° Ψ гг ,χσχος^ 4-[3-{4- [(4-хлорфенокси)метил]-З-метоксибензил}-7фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 646
370 Η.γ>Ο ρί ₽'ίΎΥο 4-{3-[4-(бензилокси)-3-хлорбензил]-7-фтор-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 616
371 V ΥζιοφίΖϊΑ 4-[3-{3-хлор—4-[(4-хлорбензил)окси]-5этоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 694
372 Υ ψ γγ° ОЗССйОО·^ 4-[3-{4- [(2,4-дихлорбензил)окси]бензил}-7-фтор-6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2 ,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 650
373 р-уфзуэ ^ΙλΟΟ01 р^оЛ^Лэч>>чДф о к. 4- (3-{3-хлор-4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-5этоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 728
374 Μτ° V α <3 Гч Ρ·γ*-»^_.Ν4|^ Цч-рОчН*^1 О к. 4-(3-(4-(бензилокси)-3-хлор-5-этоксибензил]-7-фтор- 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1 (2Н) -ил}пиперидин-1-карбальдегид 660
375 НТ° ,·ΧΓ>“Αγ'ίΟ' 4-[7-фтор-3-{4-[(4-фторбензил)окси]-3метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 630
376 НТ° 0 А ₽ ^2θίΝΐ1ίΐ!'^^0’ 4- [3-{4-[(3,5-дихлорбензил)окси]-З-метоксибензил}- 7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 680
377 0 [-γ= Λ^ΟγόΟ:, ст· 4-(3-(4-([4-хлор-З-(трифторметил)бензил]окси]-3метоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 714
378 НуО Ф η *ί ΎγΎ ✓'у-о'^Ая 0 4-[3-{4-[(3-хлорфенокси)метил]бензил}-7-фтор-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 616
- 59 018766
379 ΗγΟ 4-[3-{4-[(3-хлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}-7фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 646
380 ΟγΗ 4-[3-{4-((3,5-дифторбензил)окси]-3-метоксибензил}- 7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 648
381 сил 0 η Ρ*ι р'тГ%г'М’?С> 1л''4’О‘-'ЛйиЕ. 4-{3-[4—(бензилокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 680
382 ОуН ф л 4-[3-{4-[(3-хлор-5-фторбензил)окси]-3метоксибензил}-7-фтор-6-(2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 664
383 огн Ф Гг~· Е-. ργ^*·Νγ° <γ°9Φ 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3метокси-4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}бензил)2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин- 1-карбальдегид 680
384 ОуН ίγϊ «γ·γ Е<1 Рч^*»у«ИуО ^ΎΟν^ι.'^'Όι ЕчД*φΑ 4-[3-{4-[(2,5-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}- 7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбаль дегид 680
385 <згн 9 гХ‘ ххдазс. 4-][4-({7-фтср-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1- (1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2метоксифенокси]метил}бензонитрил 637
386 °тн ФХФеа;/0'·» 3-{ [4 - ({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2метоксифенокси]метил}бензонитрил 637
387 ОуН ф .уу, ф^охое^ о γ 4-(3-(4-((4-хлор-2-фторбензил)окси]-3метоксибензил}-7-фтор-6-(2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 664
388 ОуН $ гГ .χοροοο^ о 4-[3-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)этокси]-3метоксибензил}-7-фтор-6-ί 2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 694
389 ΗγΟ ф к Λχςοος·^ 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{4-[(3гидроксибензил)окси]-З-метоксибензил}-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил(пиперидин-1карбальдегид 696
- 60 018766
390 ΟγΗ Φ Е-^лД^^М-ДчД- О ' 4- [7-фтор-З-{4 - [ (3-фторбензил)окси]-3метоксибензил}-6-[2-φτορ-Ι-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 630
391 ΟγΗ Ф ж ДТОФа, р О ' 4-(3-(4-( (3,4-дифторбензил)окси]-3-метоксибензил]- 7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пилеридин-1карбальдегид 648
392 =γ 4-(3-(4-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3метоксибензил]-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 660
393 и^о ό Ж^СфФо> 4-((7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенил-3,4дихлорбензолсульфонат 700
394 °хн одасж о ' 4-((7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]метил)-2-метоксифенил- 3,4-дихлорбензолсульфонат 730
395 мт° Ψ ργ’τ,νο <γοΤΎ°’ 4-(3-(4-(3,4-дихлорфенокси)-3-метоксибензил)-7фтор-б-[2-φτορ-Ι-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 666
396 н^о ХЖХсЛ·0 Ν- (3,4-дихлорфенил)-4-((7-фтор-б-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил]метил)бензамид 645
397 ·& Ν-(3,4-дихлорбензил)-4-((7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил}метил)бензамид 659
398 Ф ГТ· ₽ЖЧг4'*'Г° О Т 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-{[3фтор-4-(трифторметил)бензил]окси}-3-метоксибензил)2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил{пиперидин- 1-карбальдегид 698
399 нт° ф ЖДЗуСОфГт' 1-метилэтил-4-((7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил}метил)-2метокифенилкарбонат 608
400 ΗγΟ ф адсоч 4-(3-[4-(4-хлорфенокси)бензил]-7-фтор-б-[2-φτορ-Ι- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 602
- 61 018766
401 ΗγΟ φ ЛЖСА/ 4-{3-[4-(3-хлорфенокси)бензил]-7-фтор-б-[2-φτορ-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 602
402 нг° о 4-[3-{(1-(3,4-дихлорбензил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}- 7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид 624
403 ΗγΟ 3,4-дихлор-14- [4- ({7-фтор-б- [2-фтор-1- (фторметил) этокси] -1- (1-формилпиперидин-4-ил) -2,4диоксо-1,4-дигидрохиназслин-З(2Н)-ил}метил)-2метоксифенил]бензамид 693
404 ΗγΟ Φ ГТ01 γχχΦσ ο 4-(3-(4-((4-хлорбензил)окси]бензил]-7-фтор-б-[2фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]липеридин-1-карбальдегид 616
405 ΗγΟ φ ο 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(4фторфенокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}липеридин-1-карбальдегид 586
406 ΗγΟ φ γχχχχηχ ο 4-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)бензил]-7-фтор-б-[2фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 636
407 ΗγΟ ΡΊ ΡΥ*ΤΝΥ° ο 4-(3-((6-((3,4-дихлорбензил)окси]пиридин-Зил}метил)-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин1-карбальдегид 651
408 ΗγΟ ,χα^οΥ? 4-(3-(4-((2-хлорбензид)окси]бензил}-7-фтор-б-[2фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид 616
409 ΗγΟ Φ ,χτζι^^ 4-[3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-1Н-пиразол-3-ил]метил}- 7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3 г4-дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид 624
410 ΗγΟ Φ Χ> Δ^ϊζΧΧΔ α ο 4-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-1Н-индол-3-ил]метил)-7фтор-б-(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пилеридин-1-карбальдегид 673
411 ΗγΟ '’Ί^νΦτ·'3 < 3-(4-((3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-6[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин- 4-ил)-2, 4-ДИОКСО-1,2,3, 4-тетрагидрохиназолин-7карбонитрил 687
412 ΗγΟ ΥίΥΑΖΥ 0 ρ 4-{3-[4-(5-хлор-б-фтор-1Н-бензимидазол-1- ил)бензил]-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 2,4-диоксо-З,4-дигидрсхиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин- 1-карбальдегид 644
413 V Фдас^ 0 4-{3-[4-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)бензил]-7фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид 626
414 ΗγΟ ΦΧ^ΦοςΥ3 4-(3-(4-((4-хлор-2-метоксибензил)окси]-3- метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1 (2Н)-ил]пилеридин-1-карбальдегид 676
415 ΗγΟ Δ^σ^00 ο ' 4-(3-(4-((З-хлор-4-гидроксибензил)окси]-3метоксибензил}-7-фтор-б-(2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил]пилеридин-1-карбальдегид 730
- 62 018766
Соединения согласно изобретению являлись объектом фармакологических тестов, которые показали, что они представляют интерес в качестве терапевтически активных веществ.
1) Определение ингибирующей активности соединений согласно изобретению по отношению к РЭЕ7.
Способность соединений формулы (I) ингибировать РЭЕ7 определяли с помощью ферментативного теста, основанного на отделении радиоактивного цАМФ (субстрат РЭЕ7) от радиоактивного 5'-АМФ (продукт ферментативной реакции), путем тонкослойной хроматографии при использовании полиэтиленимин^ЕЦ-целлюлозы после прекращения ферментативной реакции. 5'-АМФ количественно экстрагировали из РЕЕцеллюлозы и его радиоактивность определяли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Ингибирующую активность соединений формулы (I) по отношению к РЭЕ7 представляли в виде константы ингибирования СЕо, определяемой как концентрация соединения (ингибитор), тестируемого при испытании, которая позволяет снижать на 50% ферментативную активность РЭЕ7. Чем меньше значения СТ50, тем более сильными ингибиторами являются соединения.
Материал [3Н]-цАМФ (ΝΉΤ 275; 25-40 Ки/ммоль) приобретали у фирмы Регкш Е1тег (№Ν Ы£е 8сйпс15, Бостон, США), ролипрам приобретали у фирмы 81дта (81 Ьоищ, МО, США), пластинки полиэтилен-иминцеллюлозы Ε в виде пластика для тонкослойной хроматографии приобретали у фирмы Мегск (Дармштадт, Германия). Все другие используемые продукты являются коммерчески доступными.
Фермент
Человеческую РЭЕ7 частично очищали исходя из клеточной линии НИТ-78 согласно способу, аналогичному таковому, описанному В1оот и Веауо (Ргос. №11. Асай. 8ск И8А, 93, 14188-14192 (1996)). Полученный ферментный препарат сохраняли при температуре -80°С в буфере, содержащем 20 мМ ТгЕНС1 (рН=7,0), 5 мМ МдС12, 4 мМ ЕЭТА, 1 мМ дитиотреитола и 20% глицерина. К частично очищенной РИЕ7, загрязненной РЭЕ4, необходимо добавлять 10 мкМ ролипрама (селективный в отношении РЭЕ4 ингибитор) в ферментативном тесте для ингибирования полностью активности РЭЕ4. Константа Михаэлиса (Кт) в случае РЭЕ7 для цАМФ, определяемая с помощью радиохимического теста, описанного ниже, составляет 21 нМ.
Растворы соединений согласно изобретению
Тестируемые в качестве ингибиторов РИЕ7 соединения формулы (I) растворяли в ДМСО в концентрации 10 мМ. Эти растворы затем разводили в виде каскада в ДМСО для получения желательных концентраций. Эти последние потом разводили двадцатикратно в буфере для теста в целях получения растворов с 5% ДМСО. Эти последние, наконец, разводили пятикратно при ферментативном тесте.
Раствор ролипрама (добавляемый, при осуществлении теста, для ингибирования полностью активности загрязняющей РИЕ4) приготовляли идентичным образом и доводят до 1% ДМСО в ферментативном тесте.
Ферментативный тест в отношении ΡϋΕ7
Тест осуществляли в пробирках Эппендорфа емкостью 1,5 мл, содержащих 40 мМ Тгщ-НС1 (рН 7,5), 15 мМ МдС12, 1 мМ Е6ТА, 0,5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 0,063 мкКи [3Н]-цАМФ (что соответствует концентрации цАМФ, составляющей от 15 до 25 нМ), 10 мкМ ролипрама и РИЕ7 в конечном объеме 100 мкл. Тест реализовали в отсутствие (контрольный образец) или в присутствии (обработанный образец) тестируемых в качестве ингибиторов РИЕ7 соединений. Конечная концентрация ДМСО в тесте составляет 2%. Реакцию инициировали путем добавления фермента и образцы выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин. Ферментативное разведение регулировали так, чтобы достигать степени конверсии 10-15%. Ферментативную реакцию прекращали путем погружения закрытых пробкой пробирок Эппендорфа в водяную баню с температурой 100°С на 3 мин. Холостые опыты (реакция, прекращаемая немедленно после добавления фермента) включали в каждый эксперимент. Образцы затем центрифугировали со скоростью 10000 д в течение 1 мин и аликвотную часть, составляющую 10 мкл, супернатанта помещали на 2 см от нижнего края пластинки из РЕЕцеллюлозы, на которую предварительно были помещены 10 мкг цАМФ и 10 мкг 5'-АМФ. Для облегчения миграции и последующего отделения полос РЕЕцеллюлозы, содержащей 5'-АМФ, разграничивали 18 путей миграции шириной 1 см на пластину, соскабливая целлюлозу с помощью шпателя на 1 мм ширины. Пластины проявляли по всей их длине с помощью 0,30 М раствора Ь1С1 в воде путем восходящей хроматографии. 5'-АМФ (К£=0,20) и цАМФ (К£=0,47) визуализировали путем воздействии ультрафиолетового излучения с длиной волны 254 нм. Полосы РЕЕцеллюлозы, содержащей 5'-АМФ, вырезали и нуклеотид количественно экстрагировали в склянках для подсчета при использовании 2 мл раствора, содержащего 16 М муравьиную кислоту и 2 М формиат аммония в воде (ротационная мешалка, в течение 15 мин). После добавления 10 мл сцинтилляционной жидкости (ОрйРйаке Ш8аГс 3, Регкш Е1тегЛУа11ас), подсчитывали радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (модель 1414, Регкш Е1гаег/\Уа11ас). Каждый тест реализовали в двойном повторении. Радиоактивность, конкретно связанную с 5'-АМФ, образовавшимся в результате ферментативной реакции, получали, вычитая среднее значение холостых опытов из среднего значения контрольных образцов (или обработанных образцов).
- 63 018766
Процент ингибирования ΡΌΕ7 при данной концентрации тестируемого соединения (ингибитор) рассчитывали с помощью уравнения:
1%=[среднее значение контрольных образцов-среднее значение обработанных образцов]х100/[среднее значение контрольных образцов-среднее значение холостых опытов].
С150 представляет собой концентрацию тестируемого при испытании соединения (ингибитор), которая позволяет снижать на 50% ферментативную активность ΡΌΕ7.
Результаты
В качестве иллюстративных и не ограничивающих объем охраны изобретения примеров, следующие хиназолиндионы ингибируют ΡΌΕ7 при нижеуказанных значениях С150:
Соединение С1_5о (мкМ)
N•16: 4-[ 6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-0,015 диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид
N'11: 4-[ 3- (3, 4-диметоксибензил)-6- [2-фтор-1-0,039 фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №72: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6- (2-0,089 гидроксиэтокси)2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №77: Ν-([3-(3,4-диыетоксибенэил)-1-(1-0,82 формилпирролидин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]метил|ацетамид
N•97: 4-[ 5,7-дихлор-З-(3,4-диметоксибензил)-2,4-0,061 диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид
N•111: 4-[ 6-(дифторметокси)-3-(3,4-диметоксибензил) - 0,0067
2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин
1-карбальдегид
2) Определение ингибирующей активности соединений согласно изобретению по отношению к ΡΌΕ8.
Используя для ΡΌΕ8 ферментативный тест, эквивалентный таковому, описанному для ΡΌΕ7, получают следующие значения С150:
Соединение
С150 РРЕ7 (мкМ)
С150 РРЕ8 (мкМ) №11
О, 039
0,14 № 251 0, 046 0,39 № 294 0,037 0,015
3) Ингибирование пролиферации Т-клеток.
Выделение мононуклеарных клеток периферической крови (=ΡΒΜΝΟ).
Мононуклеарные клетки периферической крови человека (йитап рсг1рНсга1 Ыоой топопис1еаг сс115. аббревиатура: ΡΒΜNС) выделяли из крови здоровых доноров с помощью градиента центрифугирования при использовании Ρ^со11-Ρа^иеΤΜ Ρ1ιΐ5 (ΟΕ Неаййсате Вю-8с1епсе5 ΑΒ сойе 17-1440-03, Ирр§а1а). Смесь 5,0 мл крови и 5,0 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (ΡΒ8, 01Ьсо 14190) помещали на 10,0 мл фиколл-пак в пробирке емкостью 50 мл с В1ие тах (Вес1оп Эюкпъоп 352070) и центрифугировали со скоростью 900 д в течение 30 мин. Кольцо ΡΒΜΝί,Α выделяли, промывали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ΡΒ8), затем центрифугировали со скоростью 900 д в течение 10 мин. Наконец, ΡΒΜNС суспендировали (2,5х105 клеток) в полной среде ΡΡΜΙ 1640 + С1и1атах (01Ьсо 61870), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (РС8), которая полностью была инактивирована путем тепловой обработки, и пенициллином-стрептомицином (С1Ьсо 15140).
Определение пролиферации путем включения [3Н]-тимидина
ΡΒΜΝί,Α культивировали на 96-луночных планшетах с плоским дном, по 0,5х105 клеток на лунку, в 200 мкл полной среды ΚΡΜΙ 1640. Клетки активировали двумя моноклональными антителами, одно с анти-СИ3-специфичностью, 20 нг/мл (Ρйа^т^ηдеη 555329), а другое с анти-СИ28-специфичностью, 200 нг/мл (Ρйа^т^пдеп 555725), в присутствии ингибиторов ΡΌΕ7 в пяти различных концентрациях: 10 мкМ, 3,3 мкМ, 1,1 мкМ, 0,36 мкМ и 0,12 мкМ, или циклоспорина-А, служащего положительным контролем прекращения пролиферации. Два одновременно используемых моноклональных антитела индуцируют увеличивающуюся интенсивность транскрипционной ответной реакции Т-клеток, активированных одним СИ3 (И1ейп Μ. и др., Сепотю ехртекДоп ргодтатк апй 1йе 1п(едга11оп о£ 1йе СИ28 со8Йти1а1оту Ддпа1
- 64 018766 ίη Τ се11 асНуаНоп. Ргос. №111. Асай. 8с1. И8А, 99, 11796-11801 (2002)). Кроме того, два используемых антитела имитируют оптимальное условие активации ίη νίνο, которую осуществляют ТСН и корецептор 0Ό28. После выдерживания в течение 72 ч при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО2 и 90% относительной влажности воздуха, культуры метили с помощью 1 мкКи [метил-3Н]тимидина (Атегкйат ТНК120). После дополнительной инкубации в течение 8 ч, РВМЫС собирали в коллекторе клеток ТопЛес (^а11ас), используя фильтр из стекловолокон (^а11ас 1450-421), и включение [3Н]-тимидина в ядро клеток определяли с помощью М1сгоЬе!а 1450-ТгПих (^а11ас). Ингибирование пролиферации, выражаемое в процентах, рассчитывали, используя следующее уравнение: 100-(среднее значение числа импульсов в минуту клеток в присутствии соединения / среднее значение числа импульсов в минуту клеток в отсутствие соединения)х100.
Результаты
Ингибирующие активности соединений формулы (Ι) согласно изобретению в отношении пролиферации соответствуют значениям С150 (концентрация ингибитора, вызывающая снижение на 50% включение [3Н]-тимидина в ядра клеток). Чем меньше значения С150, тем более сильными ингибиторами пролиферации Т-лимфоцитов являются соединения.
Следующие хиназолиндионы ингибируют пролиферацию РВМЫС при значениях С150, указанных ниже (среднее из трех экспериментов):
Соединение С15о (мкМ)
ΝΊ ; <2—{[3—(3,4-диметоксибензил)-1-(1- 0,4 мкМ
формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил)
№11: (4- [3- (3, 4-диметоксибензил) -6- [2-фтор-1- 0,9 мкМ
фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4-
дигидрохиназолин-1(2Н}-ил]пиперидин-1-
карбальдегид)
№16: (4- [6- (2, 2-дифторэтокси) -3- (3,4- 1/3 мкМ
диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид)
Соединения согласно изобретению обладают хорошими фармакологическими свойствами и особенно пригодны для использования в целях получения лекарственных средств, в частности, лекарственных средств - ингибиторов ΡΌΕ7, или, в случае некоторых из соединений согласно изобретению, лекарственных средств - ингибиторов ΡΌΕ7 и ΡΌΕ8.
Согласно другому из его аспектов, следовательно, настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, которые включают по меньшей мере одно соединение формулы (Ι).
Соединения согласно изобретению могут быть пригодны, в частности, для лечения и/или профилактики воспалительных или иммуновоспалительных заболеваний, включающих, например, астму, хроническую обструктивную бронхопневмопатию (СОРИ), аллергический ринит, аллергии, болезнь Крона, язвенный колит, миастению, атопический дерматит, псориаз, системную красную волчанку, ревматоидный полиартрит, диабет, рассеянный склероз, в случае лечения трансплантаций органов, в случае лечения и/или предотвращения некоторых типов раковых заболеваний, таких как остеосаркома или аденокарцинома, в случае лечения и/или предотвращения костных заболеваний, таких как остеопения или остеопороз, в случае лечения и/или предотвращения острой недостаточности или в случае лечения и/или предотвращения боли, в особенности, невропатической боли и висцеральной боли.
Применение соединений общей формулы (Ι) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, указанных выше, входит составной частью в настоящее изобретение, и, в особенности, соединения формулы (I), выбираемые из соединений №№ 1-6, 11-14, 16, 20, 22-25, 32-43, 47-52, 55-59, 72, 74, 76, 78, 79, 89-91, 97, 102, 108, 111, 112, 114, 116-118, 124, 130, 131, 133-135, 143, 145, 155, 158, 160, 165-167, 170, 175, 178, 183-186, 188, 189, 190, 193, 194, 200, 201, 203, 206, 207, 212, 213, 215, 216, 218, 223, 224, 226, 228, 230, 232-234, 239, 240, 242, 243, 245, 246, 250, 251, 254, 258, 263, 264, 270, 275, 276, 278-280, 282, 283, 285-287, 289, 292, 294, 295, 297-302, 305-312, 315-345, 349-355, 357, 358, 360, 362, 369, 371, 375-377, 379-394 и 403.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) согласно изобретению, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Вышеуказанные эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения, среди обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области.
В случае фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, интратрахеально- 65 018766 го, интраназального, чрескожного или ректального введения действующее начало вышеприведенной формулы (I), или его возможная соль, возможный сольват или гидрат, может быть введено в разовой форме введения, в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным и людям в целях профилактики или лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний.
Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для введения пероральным путем, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального, буккального, интратрахеального, внутриглазного, интраназального введения, введения путем ингаляции, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения или имплантаты. Для топического нанесения соединения согласно изобретению можно использовать в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
В качестве примера стандартная лекарственная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие ингредиенты:
Соединение ΝΊ (2-{[3-(3,4-диметоксибензил)
50,0 мг формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил)
Маннит
223,75 мг
Натрийкроскармеллоэа
6,0 мг
Кукурузный крахмал
15,0 мг
Гидроксипропил-метилцеллюлоэа
2,25 мг
3,0 мг
Вышеуказанные стандартные формы дозированы для возможности ежедневного введения от 0,5 мг до 800 мг действующего начала индивидууму, более конкретно от 0,5 мг до 200 мг, в зависимости от галеновой формы.
В некоторых случаях являются более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не входят в рамки настоящего изобретения. Согласно обычной практике соответствующая каждому пациенту дозировка определяется лечащим врачом в зависимости от способа введения, массы и ответной реакции вышеуказанного пациента.
Настоящее изобретение согласно другому из его аспектов также относится к способу лечения и/или предотвращения вышеуказанных патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению, или одного из его гидратов или сольватов.

Claims (18)

1. Соединение, отвечающее общей формуле (I) к, I о
в которой
А означает фенильную или гетероарильную группу;
В1 означает атом водорода, -С(О)В, в котором В означает атом водорода, (С1-С6)-алкоксильную группу или (С1-С6)-алкильную группу, причем вышеуказанный алкил возможно замещен одной или несколькими гидроксильными группами, (С1-С6)-алкоксильной группой, возможно замещенной фенилом, (С3-С6)-циклоалкильной группой;
В2 означает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную группой -ЫН2 или же группой -ЫНС(О)ВЬ, группу -ОВа, в которой Ва означает атом водорода, (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксильными группами, фенильной группой и/или одной или несколькими цианогруппами, (С2-С6)-алкинильную группу;
В3 означает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, группу -8СЕ3, нитрогруппу, оксогруппу, -§(О)0-2-алкильную группу, -§(О)0-2-гетероциклоалкильную группу, включающую два гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, -О-8О2-фенильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
-алкиламиноалкильную или -циклоалкиламиноалкильную группу, причем каждая возможно замещена по концевому алкилу, возможно замещенную сульфонамидную группу, фенильную группу или гетероарильную группу, причем вышеуказанная группа является моноциклической или полициклической и, кроме того, возможно замещена (С1-С6)-алкильной группой, одним
- 66 018766 или несколькими атомами галогена или (С1-С6)-алкоксильной группой, гетероциклоалкильную группу, возможно замещенную (С1-С6)-алкильной группой, (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена, арильной группой, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена или одной или несколькими гидроксильными группами, гетероарильной группой, одной или несколькими гидроксильными группами, возможно замещенными арильной группой, которая сама возможно замещена одним или несколькими атомами галогена, или гетероциклоалкильной группой, возможно замещенной группой СО(О)Ка или (С1-С6)-алкильной группой, группу-С(О)МКЬКс, группу-С(О)ОКс или группу -О-С(О)ОКс, (С1-С6)-алкоксильную группу, возможно замещенную аминоалкильной группой, цикло(С3С8)алкильной группой, гетероциклоалкильной группой, моноциклической или полициклической гетероарильной группой, одной или несколькими гидроксильными группами, одим или несколькими атомами галогена, (С1-С6)-алкоксильной группой, группой -С(О)ОКс, группой -С(О)МКЬКс, оксогруппой и/или арильной группой, которая сама возможно замещена одним или несколькими атомами галогена, цианогруппой, (С1-С6)-алкоксильной группой, -О-галогеналкильной группой и/или галогеналкильной группой, -О-цикло(С3-С6)алкильную группу, -О-арильную группу или -О-гетероциклоалкильную группу, причем каждая возможно замещена арильной группой, которая сама возможно замещена одним или несколькими атомами галогена или (С1-С6)-алкильной группой, оксогруппой, одим или несколькими атомами галогена и/или (С1-С6)-алкильной группой, которая сама возможно замещена арильной группой и/или оксогруппой,
-ЯН-СО-ЯН-арильную группу, ХН-СОХН-гетероарильную группу или ХН-С.’ОХН-(С|-С6)алкильную группу, причем каждая возможно замещена одним или несколькими атомами галогена, цианогруппой, нитрогруппой, одной или несколькими гидроксильными группами или (С1-С6)-алкоксильной группой, ^-(СцСЦ-алкильную группу, (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одной или несколькими оксогруппами и/или одной или несколькими арильными группами, возможно замещенными одним или несколькими атомами галогена и/или группой §О2,
-ИН-СО-арильную группу, -ИН-СО-гетероарильную группу, причем каждая возможно замещена одним или несколькими атомами галогена;
или К3 вместе с А образует полициклическую гетероарильную группу, возможно замещенную (С1С6)-алкоксильной группой, (С1-С6)-алкильной группой, возможно замещенной арильной группой, которая сама может быть замещена одним или несколькими атомами галогена;
Кд означает атом водорода, оксогруппу или (С1-С6)-алкильную группу;
КЬ означает атом водорода, (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксильными группами, цианогруппами, аминогруппами, гетероциклоалкильными группами, (С1-С6)-алкоксильными группами или арильной группой, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена, (С3-С6)-циклоалкильную группу, (С2-С6)-алкинильную группу, (С1-С6)-алкоксильную группу, арильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
Кс означает атом водорода или (С1-С6)-алкильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
или тогда КЬ и Кс вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют полициклическую гетероарильную группу или гетероциклоалкильную группу;
т и п независимо друг от друга имеют значение 0, 1 или 2 при условии, что т+п < 3;
р и р' независимо друг от друга имеют значение 1, 2 или 3 при условии, что, когда р выше или равно 2, тогда группы К2 находятся у различных атомов углерода и могут быть отличными одни от других, и, когда р' выше или равно 2, тогда группы К3 находятся у различных атомов углерода и могут быть отличными одни от других;
с.| имеет значение 0 или 2 при условии, что, когда ц=0, тогда азотсодержащая гетероциклическая группа, связанная с атомом азота, находящимся в положении 1 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового цикла, не является более соединенной мостиковой связью и представляет собой фрагмент типа г имеет значение 0 или 1, причем арил означает возможно замещенную моноциклическую ароматическую систему, включающую 5-14 звеньев в цикле, предпочтительно 5-10 звеньев в цикле;
- 67 018766 гетероарил означает моноциклическую ароматическую систему, включающую 5-14 звеньев, предпочтительно 5-10 звеньев, и включающую от одного до нескольких гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода или серы; и гетероциклоалкил означает возможно замещенный насыщенный цикл, включающий от 3 до 8 атомов и включающий от одного до нескольких гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода или серы, по меньшей мере в одним из циклов, или несколько одинаковых или различающихся между собой гетероатомов.
2. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что А означает фенильную группу или пиридильную группу.
3. Соединение общей формулы (I) по п. 1 или 2, отличающееся тем, что ц=0, т и п=1.
4. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Н2 означает (С1-С6)алкильную группу, в частности метил, замещенную группой -ΝΗ-СО-НЬ, причем НЬ имеет указанное в п.1 значение.
5. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Н2 означает группу ОНа, причем На имеет указанное в п.1 значение.
6. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Н2 означает атом галогена или цианогруппу или атом водорода или гидроксил или (С1-С6)-алкил, возможно замещенный группой -ΝΗ2 или же группой -NΗ(СО)НЬ.
7. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что А означает фенил, Н! означает группу -С(О)Н, в которой Н означает атом водорода, с.| равно 0, η и т означают 1 и Н2 означает -ОНа.
8. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что А означает фенил, Н1 означает группу -С(О)Н, в которой Н означает атом водорода, с.| равно 0, η и т означают 1 и Н2 означает метил, замещенный группой -ΝΗ-СО-НЬ, причем НЬ имеет указанное в п.1 значение.
9. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что А означает фенил, Н1 означает группу -С(О)Н, в которой Н означает атом водорода, с.| равно 0, η и т означают 1, р равно 2, один из Н2 означает -ОНа, причем На имеет указанное в общей формуле (I) значение, а другой из Н2 означает атом галогена.
10. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что группа Н2 находится в положении 6 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового цикла и, кроме того, также может иметься группа Н2, одинаковая или другая, в положении 7 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового цикла; в виде основания, гидрата или сольвата, изомеров или их смесей.
11. Соединение общей формулы (I) по п.1, выбираемое из следующих соединений:
№1: 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил, №2: 1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-6-гидроксихиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион, №3: {[1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил, №4: 2-{[1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил, №5: {[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил, №11: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н) -ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №12: 1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси]хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион, №13: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-6-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №14: 1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-6-(2,2-дифторэтокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)хиназолин-2,4 (1Н,3Н)-дион, №16: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид, №20: №{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}ацетамид, №22: 1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-6-(атгипометил)-3 -(3,4-диметоксибензил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион гидрохлорид, №23: Ν-{ [3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}формамид, №24: Ν-{[1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}формамид, №25: Ν-{[1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6 -ил] метил } ацетамид, №32: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальде- 68 018766 гид, №33: 4-[3-(3,4-дихлорбензил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №34: 4-[3-(4-хлорбензил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №35: 4-{[6-(2,2-дифторэтокси)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3(2Н)-ил]метил}метил бензоат, №36: 4-{[6-(2,2-дифторэтокси)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3(2Н)-ил]метил}бензойная кислота, №37: 4-{[6-(2,2-дифторэтокси)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3 (2Н)-ил] метил} -Ν-(2-метоксиэтил)бензамид, №3 8: 4-[3 -(3,4-диметоксибензил)-6-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1 карбальдегид, №39: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3-гидрокси-4-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №40: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-[3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдгид, №41: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3-этокси-4-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №42: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-[4-метокси-3-(2-метоксиэтокси)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №43: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] азепан-1 -карбальдегид, №47: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-[3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №48: 4-[5-хлор-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1 карбальдегид, №49: 4-{3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №50: 2-(5-{[6-(2,2-дифторэтокси)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3(2Н)-ил]метил}-2-метоксифенокси)ацетамид, №51: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] -3 -метилпиперидин-1 -карбальдегид, №52: 3-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] -8-азабицикло [3.2.1] октан-8 -карбальдегид, №56: 4-{3-[4-(циклопентилокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №57: 4-[3 -(3 -хлорбензил)-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №58: 4-[3 -(4-хлорбензил)-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №59: 4-{3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №72: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид, №74: 4-[3-(3,4-дихлорбензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №76: 4-{3-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №78: 4-[3-(3-хлор-4-метоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №79: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-фторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №89: 2-[5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксифенокси]ацетамид, №90: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-гидрокси-4-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №91: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-этокси-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин1-карбальдегид, №97: 4-[5,7-дихлор-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-лигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №102: 4-[7-хлор-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1 - 69 018766 карбальдегид, №108: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №111: 4-[6-(дифторметокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид, №112: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-( 1 -метилэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид, №114: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-метокси-3-(1-метилэтокси)бензил]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №116: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбальдегид, №117: 4-{3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №118: 4-[3-(3 -этоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №124: 4-{3-[3-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №130: 4-[3-(3,4-диэтоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н) -ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №131: 4-[3 -(4-этокси-3 -метоксибензил)-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н) -ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №133: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -3 -(4-метокси-3 -метилбензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №134: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[4-(трифторметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №135: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3-[4-(трифторметил)бензил] -3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №143: 4-{3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №145: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-нитробензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №155: 4-[3 -(4-этоксибензил)-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №158: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбальдегид, №160: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-морфолин-4-илбензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №165: 4-[3-(бифенил-4-илметил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н) -ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №166: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -3-[4-(метилсульфанил)бензил] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №167: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-пиридин-3-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №170: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-метилбензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №175: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-
2.4- диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]ацетамид, №178: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-пропоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №183: 2-[2-(циклопентилокси)-5 -({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -1-(1 -формилпиперидин-4-ил)-
2.4- диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]-Ы-метилацетамид, №184: 2-[2-(циклопентилокси)-5 -({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -1-(1 -формилпиперидин-4-ил)-
2.4- диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]-Ы,Ы-диметилацетамид, №185: 2-[2-(циклопентилокси)-5 -({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -1-(1 -формилпиперидин-4-ил)-
2.4- диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамид, №186: 4-{3-[4-(циклопентилокси)-3 -этоксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4дигидрохиназо лин- 1(2Н)-ил} пиперидин-1 -карбальдегид, №188: 4-{3-[4-(циклопентилокси)-3 -(1 -метилэтокси)бензил] -6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №189: 4-{ 3-[4-(циклопентилокси)-3 -пропоксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №190: 4-{ 3-[4-(циклопентилокси)-3 -гидроксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо- 70 018766
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №193: 4-{ 3-[4-(дифторметокси)-3 -метоксибензил] -6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №194: 4-{ 3-[4-(дифторметокси)-3 -этоксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №200: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-тиофен-3-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №201: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-пиридин-4-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №203: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-1Н-индол-6-ил)метил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №206: 4-{3-[4-(циклопропилметокси)-3 -метоксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №207: 2-[4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксифенокси]-Ы-метилацетамид, №212: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №213: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-пиридин-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №215: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3 -(4-тиофен-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №216: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3 -(хинолеин-7-илметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №218: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -3-[(6-метоксинафталин-2-ил)метил] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №223: 4-{3-[4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №224: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(2-метилпропокси)бензил]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №226: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №228: 4-[3-{4-[(1 -бензилпирролидин-3 -ил)окси] -3 -метоксибензил} -6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №230: 4-[3-(1-бензотиофен-5-илметил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №232: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(1-метилэтокси)бензил]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №233: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №234: 4-[3-{4-[(1 -ацетилпирролидин-3 -ил)окси] -3 -метоксибензил} -6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №239: 4-[3-{4-[(4-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №240: 4-[3-{4-[(4-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №242: 4-[3-{4-[(3-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №243: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(3-тиофен-3-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №245: 4-[3-(4-этокси-3-метоксибензил)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1(2Н) -ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №246: 4-[3-{4-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтокси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №250: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №251: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -3-[3 -метокси-4-(2-оксо-2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил] -
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №254: 4-{3-[3-этокси-4-(тиофен-2-илметокси)бензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №258: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(гидроксиметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №263: (2К)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4- 71 018766 ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]пропановая кислота, №264: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-3-тиофен-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №270: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №275: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-пиримидин-5-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №276: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №278: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №279: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[(2-тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метил]-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №280: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №282: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №283: [2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]уксусная кислота, №285: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3 -(тиено [2,3-Ь]пиридин-2-илметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №286: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3-[(6-фенилпиридин-3 -ил)метил] -3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №287: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)метил]-2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №289: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[(6-тиофен-2-илпиридин-3-ил)метил]-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №292: 4-{6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -3-[(1 -метил-5 -фенил-1Н-пиразол-3 -ил)метил] -2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №294: 4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил, №295: (2К)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил}метил)фенокси] -Ν-метилпропанамид, №297: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-тиофен-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №298: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(морфолин-4-илметил)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №299: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -3 -[3 -метокси-4-(пиперидин-1 -илметил)бензил] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №300: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №301: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-
2.4- диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]-№этилацетамид, №302: (2§)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]пропановая кислота, №305: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-{[(3К)-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-ил] окси}бензил)-2,4 -диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №306: 4-{3-[4-(циклобутилметокси)-3 -метоксибензил] -6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №307: 4-{3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №308: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №309: 4-{3-[4-(циклопропилметокси)-3 -метоксибензил] -7-фтор-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №310: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(2-метилпропокси)бензил]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №311: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(1-метилэтокси)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №312: 4-[3-(4-этокси-3-метоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №315: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[6-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4- 72 018766 диоксо-3,4 -дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №316: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{ [6-(2-фторфенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №317: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{ [6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №318: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{ [6-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №319: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[(6-тиофен-2-илпиридин-3-ил)метил] -3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №320: 4-{3-[3-этокси-4-(тиофен-2-илметокси)бензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №321: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №322: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3 -(4-пиримидин-5 -илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №323: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-3-тиофен-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №324: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №325: 4-[3-{4-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-оксоэтокси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №326: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №327: 4-[3-{4-[(3-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №328: 4-[3-{[6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-ил]метил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №329: 4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил, №330: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №331: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[6-(3-фторфенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №332: 3-[5-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил} метил) пиридин-2 -ил] бензонитрил, №333: 4-[3-(3,4-диэтоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №334: 4-[3-{4-[(4-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №335: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-2,4-диоксо-
3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №336: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил] метил} -3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №337: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-морфолин-4-илбензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №338: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-пропоксибензил)-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №339: 4-{3-[4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №340: 5-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксибензонитрил, №341: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил, №342: 4-[3-(4-бромбензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид, №343: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-(2-метоксиэтокси)бензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №344: 4-{3-[4-(бензилокси)бензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №345: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-этоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №349: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-(2-фторэтокси)бензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)
- 73 018766 этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №350: 4-[3-{4-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №351: 4-[3-{4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №352: 4-[3-{4-[(2-хлор-6-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №353: 4-[3 -{4-[(2,6-дихлорбензил)окси] -3 -метоксибензил} -7-фтор-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №354: 4-[3-{4-[(2-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №355: 4-[7-фтор-3-{4-[(2-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №357: 2-[(3,4-дихлорбензил)окси]-5-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил}метил)бензонитрил, №358: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №360: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[4-(2-фенилэтил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №362: 4-[3-{4-[(4,5-дихлор-2-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №369: 4-[3-{4-[(4-хлорфенокси)метил] -3 -метоксибензил}-7 -фтор-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №371: 4-[3-{3-хлор-4-[(4-хлорбензил)окси]-5-этоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №373: 4-[3-{3-хлор-4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-5-этоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №375: 4-[7-фтор-3-{4-[(4-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №376: 4-[3-{4-[(3,5-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №377: 4-[3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]окси}-3-метоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид, №379: 4-[3-{4-[(3-хлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №380: 4-[3-{4-[(3,5-дифторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №3 81: 4-{ 3-[4-(бензилокси)-3 -метоксибензил] -7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-
3.4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №3 82: 4-[3-{4-[(3 -хлор-5-фторбензил)окси] -3 -метоксибензил} -7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №383: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4-{[4-(трифторметил)бензил]окси} бензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид, №3 84: 4-[3-{4-[(2,5-дихлорбензил)окси] -3 -метоксибензил} -7-фтор-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -
2.4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №385: 4-{[4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксифенокси]метил}бензонитрил, №386: 3-{[4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксифенокси]метил}бензонитрил, №3 87: 4-[3-{4-[(4-хлор-2-фторбензил)окси] -3 -метоксибензил} -7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №388: 4-[3-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)этокси]-3-метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил) этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №389: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{4-[(3-гидроксибензил)окси]-3-метоксибензил}-
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №390: 4-[7-фтор-3-{4-[(3-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид, №3 91: 4-[3-{4-[(3,4-дифторбензил)окси] -3 -метоксибензил} -7-фтор-6-[2-фтор-1 -(фторметил)этокси] -
2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегид, №392: 4-{3-[4-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид, №393: 4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- 74 018766 дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил}метил)фенил 3,4-дихлорбензолсульфонат, №394: 4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил}метил)-2-метоксифенил 3,4-дихлорбензолсульфонат, №403: 3,4-дихлор-N-[4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2-метоксифенил]бензамид.
12. Способ получения соединения по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что соединение формулы (XVIII) (XVIII) в которой К, Ка, т и п имеют указанные в п.1 значения и в которой, кроме того, может иметься группа К2, такая как указанная в случае соединений формулы (I), в положении 7 хиназолиндионовой структуры,
.......
вводят в реакцию с соединением формулы 1Л1или формулы ции алкилирования или реакции МйкипоЬи соответственно.
13. Соединение общей формулы (XVIII):
из по реак- в которой К, Ка, т и п имеют указанные в п.1 значения и в которой, кроме того, может иметься группа К2, такая как указанная в случае соединений формулы (I), в положении 7 хиназолиндионовой структуры.
14. Соединение общей формулы (XVIII) по п.12, выбираемое среди соединения № 32 4-[6-(2,2дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегида и соединения № 55 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегида; в виде основания, гидрата, сольвата или их смесей.
15. Лекарственное средство, являющееся ингибитором ФДЭ7 или ФДЭ7 и ФДЭ8, отличающееся тем, что оно включает по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-11.
16. Фармацевтическая композиция для ингибирования ФДЭ7 или ФДЭ7 и ФДЭ8, отличающаяся тем, что она включает по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
17. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики воспалительных или иммуновоспалительных заболеваний, включающих астму, хроническую обструктивную бронхопневмопатию (СОРЭ), аллергический ринит, аллергии, болезнь Крона, язвенный колит, миастению, атопический дерматит, псориаз, системную красную волчанку, ревматоидный полиартрит, диабет, рассеянный склероз, в случае лечения трансплантаций органов, для лечения и/или профилактики ракового заболевания, в частности остеосаркомы или аденокарциномы, для лечения и/или профилактики костных заболеваний, включая остеопению и остеопороз, для лечения и/или профилактики острой недостаточности, для лечения и/или профилактики боли невропатической боли и висцеральной боли.
18. Применение соединения формулы (I) по п.17 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики невропатической боли.
EA201070424A 2007-10-03 2008-10-03 Хиназолиндионовые производные, их получение и их применения в терапии EA018766B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0706931A FR2921926B1 (fr) 2007-10-03 2007-10-03 Derives de quinazolinedione,leur preparation et leurs applications therapeutiques.
PCT/FR2008/001384 WO2009077680A1 (fr) 2007-10-03 2008-10-03 Dérivés de quinazolinedione, leur préparation et leurs applications thérapeutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070424A1 EA201070424A1 (ru) 2011-04-29
EA018766B1 true EA018766B1 (ru) 2013-10-30

Family

ID=39470387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070424A EA018766B1 (ru) 2007-10-03 2008-10-03 Хиназолиндионовые производные, их получение и их применения в терапии

Country Status (40)

Country Link
US (1) US8242126B2 (ru)
EP (1) EP2205593B1 (ru)
JP (1) JP5411143B2 (ru)
KR (1) KR20100082345A (ru)
CN (1) CN101842368B (ru)
AR (1) AR070655A1 (ru)
AU (1) AU2008337382B2 (ru)
BR (1) BRPI0818690A2 (ru)
CA (1) CA2701150C (ru)
CL (1) CL2008002946A1 (ru)
CO (1) CO6270227A2 (ru)
CR (1) CR11327A (ru)
CY (1) CY1117461T1 (ru)
DK (1) DK2205593T3 (ru)
DO (1) DOP2010000089A (ru)
EA (1) EA018766B1 (ru)
EC (1) ECSP10010058A (ru)
ES (1) ES2567567T3 (ru)
FR (1) FR2921926B1 (ru)
GT (1) GT201000069A (ru)
HN (1) HN2010000572A (ru)
HR (1) HRP20160359T1 (ru)
HU (1) HUE028770T2 (ru)
IL (1) IL204814A0 (ru)
MA (1) MA31832B1 (ru)
MX (1) MX2010003495A (ru)
MY (1) MY153763A (ru)
NI (1) NI201000039A (ru)
NZ (1) NZ584430A (ru)
PA (1) PA8797701A1 (ru)
PE (1) PE20090960A1 (ru)
PL (1) PL2205593T3 (ru)
SI (1) SI2205593T1 (ru)
SV (1) SV2010003514A (ru)
TN (1) TN2010000130A1 (ru)
TW (1) TWI421076B (ru)
UA (1) UA99485C2 (ru)
UY (1) UY31376A1 (ru)
WO (1) WO2009077680A1 (ru)
ZA (1) ZA201002307B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8107260B2 (en) * 2007-11-15 2012-01-31 Illinois Tool Works Inc. EMI shielding and environmental seal device
FR2943673B1 (fr) * 2009-03-27 2013-03-29 Sanofi Aventis Applications therapeutiques de derives de quinazolinedione
FR2944282B1 (fr) * 2009-04-09 2013-05-03 Sanofi Aventis Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs diverses applications therapeutiques
FR2944206B1 (fr) * 2009-04-09 2012-12-28 Sanofi Aventis Applications therapeutiques dans le domaine cardiovasculaire de derives de quinazolinedione
KR101116234B1 (ko) * 2009-10-29 2014-03-06 (주)퓨쳐켐 (3-플루오로-2-히드록시)프로필 작용기가 도입된 아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
AU2011261164A1 (en) * 2010-06-01 2012-12-13 The University Of Queensland Haematopoietic-prostaglandin D2 synthase inhibitors
SG11201406871UA (en) 2012-04-24 2014-11-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamide derivative
MX2014012992A (es) 2012-04-24 2015-08-14 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de quinazolindiona.
WO2013184806A1 (en) 2012-06-05 2013-12-12 University Of Kansas Inhibitors of respiratory syncytial virus
WO2015003879A1 (en) * 2013-07-08 2015-01-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicylic derivatives
WO2015060373A1 (ja) 2013-10-23 2015-04-30 中外製薬株式会社 キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体
CZ2015601A3 (cs) * 2015-09-02 2017-03-15 Zentiva, K.S. Způsob výroby 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny a jejích deuterovaných analog neobsahujících dimerické nečistoty
CN107267455A (zh) * 2017-08-23 2017-10-20 安徽惠恩生物科技股份有限公司 一种嵌合抗原受体nk细胞的制备方法
WO2024038090A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of substituted benzoxazole and benzofuran compounds for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019068A1 (en) * 1992-03-20 1993-09-30 Syntex (U.S.A.) Inc. PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11505241A (ja) * 1995-05-19 1999-05-18 カイロサイエンス・リミテッド キサンチン類およびこれらの治療的使用
JP2002308774A (ja) * 2001-04-12 2002-10-23 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Ｉｖ型ホスホジエステラーゼ選択的阻害剤
WO2002088079A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
WO2006092692A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
RU2007132865A (ru) 2005-03-01 2009-03-10 Пфайзер Лимитед (GB) Применение ингибиторов pde7 для лечения невропатической боли
US7846664B2 (en) 2005-12-07 2010-12-07 The Regents Of The University Of California Diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019068A1 (en) * 1992-03-20 1993-09-30 Syntex (U.S.A.) Inc. PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOWE J.A. ET AL.: "Structure-Activity Relationship of Quinazolinedione Inhibitors of Calcium-Independent Phosphodiesterase" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 34, 1991, pages 624-628, XP002483510 le document en entier *
PERRY M.J. ET AL.: "CHEMOTHERAPEUTIC POTENTIAL OF PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS" CURRENT OPINION IN CHEMICAL BIOLOGY, CURRENT BIOLOGY LTD, LONDON, GB, vol. 2, no. 4, 1 Janvier 1998 (1998-01-01), pages 472-481, XP000856012 ISSN: 1367-5931 le document en entier *
PITTS W.J. ET AL.: "Identification of purine inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7)" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 14, no. 11, 7 juin 2004 (2004-06-07), pages 2955-2958, XP004841322 ISSN: 0960-894X le document en entier *
SALDOU N. ET AL.: "Comparison of Recombinant Human PDE4 Isoforms: Interaction with Substrate and Inhibitors" CELLULAR SIGNALING, vol. 10, no. 6, 1998, pages 427-440, XP002483511 le document en entier *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009077680A1 (fr) 2009-06-25
MA31832B1 (fr) 2010-11-01
FR2921926B1 (fr) 2009-12-04
PA8797701A1 (es) 2009-05-15
DK2205593T3 (en) 2016-04-18
CL2008002946A1 (es) 2010-02-12
BRPI0818690A2 (pt) 2015-04-14
AR070655A1 (es) 2010-04-28
KR20100082345A (ko) 2010-07-16
TN2010000130A1 (fr) 2011-09-26
IL204814A0 (en) 2010-11-30
CN101842368A (zh) 2010-09-22
NI201000039A (es) 2010-08-13
AU2008337382B2 (en) 2013-11-21
FR2921926A1 (fr) 2009-04-10
TWI421076B (zh) 2014-01-01
DOP2010000089A (es) 2010-05-15
US20100298298A1 (en) 2010-11-25
CO6270227A2 (es) 2011-04-20
ECSP10010058A (es) 2010-04-30
US8242126B2 (en) 2012-08-14
SV2010003514A (es) 2011-01-31
MX2010003495A (es) 2010-04-21
SI2205593T1 (sl) 2016-05-31
GT201000069A (es) 2012-03-26
TW200922591A (en) 2009-06-01
NZ584430A (en) 2011-11-25
AU2008337382A1 (en) 2009-06-25
CN101842368B (zh) 2014-03-12
MY153763A (en) 2015-03-13
EP2205593B1 (fr) 2016-01-13
CA2701150C (fr) 2016-08-16
PL2205593T3 (pl) 2016-09-30
JP5411143B2 (ja) 2014-02-12
HN2010000572A (es) 2013-03-11
EP2205593A1 (fr) 2010-07-14
ES2567567T3 (es) 2016-04-25
EA201070424A1 (ru) 2011-04-29
CY1117461T1 (el) 2017-04-26
PE20090960A1 (es) 2009-08-10
JP2010540602A (ja) 2010-12-24
UY31376A1 (es) 2009-05-29
ZA201002307B (en) 2011-06-29
HUE028770T2 (en) 2016-12-28
UA99485C2 (ru) 2012-08-27
CA2701150A1 (fr) 2009-06-25
HRP20160359T1 (hr) 2016-05-06
CR11327A (es) 2010-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018766B1 (ru) Хиназолиндионовые производные, их получение и их применения в терапии
EP1904461B1 (en) Cyclic anilino-pyridinotriazines as gsk-3 inhibitors
EP2411009B1 (fr) Applications thérapeutiques de dérivés de quinazolinedione
JP2019513778A (ja) Ｅｈｍｔ１およびｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換アリールまたはヘテロアリール化合物
JP5564101B2 (ja) キナゾリンジオン誘導体、その調製およびその様々な治療上の使用
US8846654B2 (en) Therapeutic applications in the cardiovascular field of quinazolinedione derivatives
US10906915B2 (en) Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU