WO2015060373A1 - キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体 - Google Patents
キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体 Download PDFInfo
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
Definitions
- the present invention relates to quinazolinone and isoquinolinone derivatives or salts thereof, or solvates thereof. More specifically, the present invention relates to quinazolinone and isoquinolinone derivatives, and includes drugs, pharmaceutical compositions, DDR1 inhibitors and cancers containing the compounds, cancer metastasis / invasion, fibrosis or inflammation containing the compounds.
- the present invention provides a medicament for treating a disease including the above.
- the present invention also relates to a method for treating the disease, characterized by administering an effective amount of the compound or a salt thereof or a solvate thereof, and use of a quinazolinone and an isoquinolinone derivative for the production of the pharmaceutical composition.
- DDR1 Discoidin Domain Receptor1
- Non-patent document 1 Non-patent document 2, Non-patent document 3
- DDR1 is considered to be an important factor linking extracellular matrix and cancer malignancy.
- high expression of DDR1 is known clinically in non-small cell lung cancer, glioma, breast cancer and the like (Non-patent Document 4, Non-patent Document 5, Non-patent Document 6, Non-patent Document 7).
- Non-patent Documents 8 and 9 A correlation between high expression and poor prognosis has been reported in cell lung cancer and glioma. Furthermore, in non-small cell lung cancer and cholangiocarcinoma, increased phosphorylation of DDR1 is observed, and its activation is strongly suggested (Non-patent Documents 8 and 9). On the other hand, through research using RNA interference, DDR1 plays an important role in bone metastasis of lung cancer cells (Non-patent Document 5), tumorigenicity of colon cancer and breast cancer cells, and survival in the presence of DNA damaging agents. (Non-Patent Document 10). Therefore, a compound having a DDR1 inhibitory action is extremely useful for cancer treatment.
- Non-patent Document 11 In mice lacking DDR1 gene, renal fibrosis induced by unilateral ureteral ligation is suppressed (Non-patent Document 12), and fibrosis of pulmonary fibrosis model induced by bleomycin is reduced. (Non-patent Document 13). From the above, DDR1 inhibition is extremely useful for the prevention and treatment of organ fibrosis.
- Non-patent Documents 14 and 15 DDR1 enhances lymphocyte migration, macrophage migration and inflammatory function. For example, in DDR1-deficient mice, accumulation of macrophages is suppressed in an arteriosclerosis model (Non-patent Document 15). It has been reported that lymphocytes and macrophages are also accumulated and activated in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and multiple sclerosis. Therefore, DDR1 inhibition is extremely useful in the prevention and treatment of diseases caused by these inflammations.
- examples of the DDR1 inhibitory substance include compounds having a DDR1 inhibitory action as one of the actions among multikinase inhibitors.
- DDR1 inhibitory action examples include compounds having a DDR1 inhibitory action as one of the actions among multikinase inhibitors.
- Gleevec having a 3-pyridylpyrimidine structure as an inhibitor such as bcr-abl, c-kit, CSF1R, PDGFR ⁇ Patent Document 1, Non-Patent Document 16, Non-Patent Document 17
- bcr-abl, c-kit As an inhibitor of PDGFR ⁇ , Lck, Lyn and the like
- Tasigna having a 3-pyridylpyrimidine structure has been reported (Patent Document 2, Non-Patent Document 16, Non-Patent Document 17).
- the present invention provides a low molecular weight compound capable of selectively inhibiting Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1), and is effective for diseases associated with DDR1 abnormalities such as cancer, cancer metastasis / invasion, fibrosis, and inflammation.
- DDR1 Discoidin Domain Receptor 1
- the purpose is to provide a medicinal medicine.
- the present invention includes the following.
- A represents the following formula (1) or (2), Q represents CH 2 or NH;
- R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, or an amino group,
- the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, and C 1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 5 halogen atoms;
- a 2 represents CR 2 or N;
- R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group, or a halogen atom;
- a 3 represents CR 3 or N;
- R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group
- Heterocycles, 3- to 12-membered heterocycles, and / Or may be substituted by a cyano group, the 3-12 membered heterocycle and 4-10 membered aromatic heterocyclic ring having 1 to 5 halogen atoms, C 1-3 alkyl groups, and / or by an oxo group May be replaced, n represents 0, 1, 2, or 3; l represents 0, 1, 2, or 3; m represents 0, 1, 2, or 3; Ra and Rb are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a 3-12 membered heterocyclic ring, a 4-10 membered aromatic heterocyclic ring, or —SO 2 CH 3 , wherein the C 1-6 alkyl group has 1 to 5 halogen atoms, an amino group, a mono C 1-6 alkylamino group, a diC 1-6 alkylamino group, a hydroxy
- Rd represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group, and the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, and C 2-6
- the alkynyl group may be substituted with 1 to 5 C 1-6 alkoxy groups, and / or amino groups
- Re represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
- the C 1-6 alkyl group may be substituted with an amino group
- Rf represents a C 1-6 alkyl group, an amino group, a mono C 1-6 alkylamino group
- R 5 represents a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, or a C 1-3 alkoxy group, and the C 1-3 alkyl group and the C 1-3 alkoxy group are each composed of 1 to 5 halogen atoms.
- R 6 represents a hydrogen atom or a group represented by the following formula (i), X represents CH 2 or (CH 2 ) 2 NH (CH 2 ) 2 ; Y is piperazine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, homomorpholine, 3,3-dimethylpiperazine, (R) or (S) -hexahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazine, 3-oxopiperazine, azetidine, or 2- Represents oxo-imidazolidine, Z represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 4-6 cycloalkyl group, — (CH 2 ) m NRaRb, —NHCO (CH 2 ) m Rc, — (CH 2 ) m NHCORc, —NH (CH 2 ) m CORc, - (CH 2 ) m N (CH 3) CORc, ORd, -CORe,
- Rc represents a C 1-3 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 4-6 cycloalkyl group or an amino group
- the C 1-3 alkyl group represents 1 to 2 amino groups, mono C 1- Optionally substituted by 2 alkylamino groups and / or di-C 1-2 alkylamino groups
- Rd represents a hydrogen atom, a C 1-2 alkyl group or a C 2-3 alkenyl group
- the C 1-2 alkyl group may be substituted with 1 to 2 C 1-2 alkoxy groups
- Re represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and the C 1-4 alkyl group may be substituted with an amino group
- Rf represents a C 1-3 alkyl group, an amino group, a mono C 1-3 alkylamino group, or a di C 1-3 alkylamino group
- Rg and Rh are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, and
- a medicament comprising the compound according to any one of [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound according to any one of [1] to [7], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating fibrosis and / or inflammation.
- a method of treating the disease comprising administering to a patient in need thereof.
- the compound of the present invention a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof has a selective inhibitory effect of Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1).
- DDR1 Discoidin Domain Receptor 1
- the compounds of the present application may be effective against diseases associated with abnormalities of DDR1, such as cancer, cancer metastasis / invasion, fibrosis, inflammation, and diseases that have not been sufficiently effective with conventional therapeutic agents Can be prevented and / or treated.
- FIG. 2 is a graph showing the antitumor effect of compound A-45.
- FIG. 3 is a graph showing the DDR1 phosphorylation inhibitory effect in tumors by compound A-45.
- the present invention relates to quinazolinone and isoquinolinone derivatives and use thereof.
- the present inventors synthesized for the first time a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and found that the compound or a salt thereof has a DDR1 inhibitory action.
- Alkyl in the present specification is a monovalent group derived by removing an arbitrary hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon, does not contain a heteroatom or an unsaturated carbon-carbon bond in the skeleton, It has a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon group structures containing hydrogen and carbon atoms.
- the alkyl group includes linear and branched structures.
- the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 , hereinafter “C pq ” means p to q carbon atoms), C 1 Examples thereof include a -5 alkyl group, a C 1-4 alkyl group, and a C 1-3 alkyl group.
- alkyl examples include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2 , 3-dimethylpropyl group, 3,3-dimethylbutyl group, hexyl group and the like.
- alkenyl is a monovalent hydrocarbon group having at least one double bond (two adjacent SP2 carbon atoms), and includes straight-chain or branched-chain ones. Depending on the arrangement of the double bonds and substituents (if any), the geometry of the double bonds can take the enthaneuve (E) or tsuzanmen (Z), or cis or trans configurations. Preferred examples of the alkenyl group include a C 2-6 alkenyl group.
- alkenyl examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (including cis and trans), 3-butenyl, and pentenyl groups. Hexenyl group and the like.
- alkynyl is a monovalent hydrocarbon group having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms), and includes straight-chain or branched-chain ones. Preferably, a C 2-6 alkynyl group is used.
- alkynyl examples include ethynyl group, 1-propynyl group, propargyl group, 3-butynyl group, pentynyl group, hexynyl group and the like.
- Alkenyl or alkynyl can have one or more double bonds or triple bonds, respectively.
- Cycloalkyl in the present specification means a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group, and includes a monocyclic ring, a bicyclic ring, and a spiro ring.
- a C 3-8 cycloalkyl group is preferable, and a C 3-7 cycloalkyl group is more preferable.
- Specific examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
- aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon ring, preferably C 6-10 aryl and the like.
- aryl include phenyl group, naphthyl group (for example, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group) and the like.
- Halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
- alkoxy means an oxy group to which the above-defined “alkyl” is bonded, preferably a C 1-6 alkoxy group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-3 alkoxy group, etc. Is mentioned. Specific examples of alkoxy include a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, a 2-propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group.
- aromatic ring in the present specification means an aromatic monovalent or divalent hydrocarbon ring.
- the aromatic ring may be a single ring or a condensed ring.
- the number of atoms constituting the ring is preferably 4 to 10 (4 to 10-membered aromatic ring).
- Specific examples of the aromatic ring include benzene and naphthalene.
- heterocycle means a non-aromatic monovalent or divalent heterocycle containing preferably 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring.
- the heterocyclic ring may have a double and / or triple bond in the ring, a carbon atom in the ring may be oxidized to form a carbonyl, and may be a single ring, a condensed ring, or a spiro ring.
- the number of atoms constituting the ring is preferably 3 to 12 (3 to 12-membered heterocycle), more preferably 4 to 7 (4 to 7-membered heterocycle), and further preferably 5 to 6 ( 5-6 membered heterocycle).
- heterocyclic ring examples include piperazine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, homomorpholine, (R) -hexahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine, (S) -hexahydropyrrolo [1,2- a] pyrazine, 3-oxopiperazine, 2-oxopyrrolidine, azetidine, 2-oxoimidazolidine, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, tetrahydropyridine, thiomorpholine, pyrazolidine, imidazoline, oxazolidine, isoxazolidine, Examples include thiazolidine, imidazolidine, isothiazolidine, thiadiazolidine, oxazolidone, benzodioxan, benzoxazoline, dioxolane, dioxane, t
- aromatic heterocycle means an aromatic monovalent or divalent heterocycle containing preferably 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring.
- Aromatic heterocycles may be partially saturated and may be monocyclic or fused rings (eg, bicyclic aromatic heterocycles in which a monocyclic aromatic heterocycle is fused with a benzene ring or a monocyclic aromatic heterocycle) ), May be a spiro ring.
- the number of atoms constituting the ring is preferably 4 to 10 (4 to 10-membered aromatic heterocycle).
- aromatic heterocycle examples include furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, and pyrazine.
- heteroatom means a nitrogen atom (N), an oxygen atom (O), or a sulfur atom (S).
- monoalkylamino means an amino group in which one “alkyl” as defined above is bonded.
- Preferred examples of monoalkylamino include mono C 1-6 alkylamino.
- dialkylamino means an amino group in which two “alkyl” defined above are bonded, and the alkyl may be the same or different.
- Preferred examples of the dialkylamino include diC 1-6 alkylamino.
- alkylsulfonyl means a sulfonyl group to which the above-defined “alkyl” is bound (ie, alkyl-SO 2 —).
- Preferred examples of the alkylsulfonyl include C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-3 alkylsulfonyl, and the like. Specific examples thereof include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl and the like. included.
- alkylsulfanyl means a sulfanyl group to which the above-defined “alkyl” is bound (ie, alkyl-S—).
- alkylsulfanyl preferably, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-3 alkylsulfanyl, and the like, specifically, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n- propylsulfanyl, such as i- -propylsulfanyl is to included.
- alkylsulfinyl means a sulfinyl group to which the above-defined “alkyl” is bound (ie, alkyl-SO—).
- Preferred examples of the alkylsulfinyl include C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-3 alkylsulfinyl, and the like. Specifically, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, i-propylsulfinyl and the like can be mentioned. included.
- arylsulfonyl means a sulfonyl group to which the above-defined “aryl” is bound (ie, aryl-SO 2 —).
- Arylsulfonyl is preferably C 6-10 arylsulfonyl, and specifically includes phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.
- arylsulfanyl means a sulfanyl group to which the above-defined “aryl” is bound (ie, aryl-S—).
- the arylsulfanyl preferably includes C 6-10 arylsulfanyl, and specifically includes phenylsulfanyl, 1-naphthylsulfanyl, 2-naphthylsulfanyl and the like.
- arylsulfinyl means a sulfinyl group to which the above-defined “aryl” is bound (ie, aryl-SO—).
- Arylsulfinyl is preferably C 6-10 arylsulfinyl, and specifically includes phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
- cycloalkylsulfonyl means a sulfonyl group to which the above-defined “cycloalkyl” is bonded (ie, cycloalkyl-SO 2 —).
- Preferred examples of the cycloalkylsulfonyl include C 3-8 cycloalkylsulfonyl, and specific examples include cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cycloheptylsulfonyl and the like.
- cycloalkylsulfanyl means a sulfanyl group to which the above-defined “cycloalkyl” is bound (ie, cycloalkyl-S—).
- the cycloalkylsulfanyl preferably includes C 3-8 cycloalkylsulfanyl, and specifically includes cyclopentylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl, cycloheptylsulfanyl and the like.
- cycloalkylsulfinyl means a sulfinyl group to which the above-defined “cycloalkyl” is bound (ie, cycloalkyl-SO—).
- Preferred examples of cycloalkylsulfinyl include C 3-8 cycloalkylsulfinyl, and specific examples include cyclopentylsulfinyl, cyclohexylsulfinyl, cycloheptylsulfinyl and the like.
- cycloalkylmethyl means a methyl group to which “cycloalkyl” as defined above is bound (ie, cycloalkyl-CH 2 —).
- the cycloalkylmethyl preferably includes C 3-8 cycloalkylmethyl, and specifically includes cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl and the like.
- ⁇ in the following chemical formula represents a bonding point.
- the compound according to the present invention is included in the present invention regardless of whether it is a free form or a pharmacologically acceptable salt.
- Salts include inorganic acid salts, organic acid salts, inorganic base salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts, and the like.
- inorganic acid salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like
- organic acid salts include, for example, acetate, succinate and fumarate.
- Acid salts maleates, tartrate, citrate, lactate, malate, stearate, benzoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
- the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
- organic base salts examples thereof include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N-dibenzylethylenediamine salt and the like.
- Preferred examples of the acidic amino acid salt include aspartate and glutamate, and preferred examples of the basic amino acid salt include arginine salt, lysine salt and ornithine salt.
- the compound of the present invention When the compound of the present invention is allowed to stand in the air, it may absorb moisture and adsorb water or become a hydrate. Such a hydrate is also included in the salt of the present invention. Furthermore, the compound according to the present invention may absorb some other solvent to form a solvate, and such a solvate is also included in the salt of the present invention.
- crystal polymorphs may exist, and all of the polymorphs are included in the present invention.
- the compound according to the present invention includes its prodrug.
- a prodrug is a derivative of a compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically decomposed and is restored to the original compound after administration to a living body and exhibits its original medicinal properties. No complexes and salts.
- the compounds according to the present invention include those in which one or more atoms in the molecule are replaced by isotopes.
- the isotope means atoms having the same atomic number (number of protons) but different mass numbers (sum of the number of protons and neutrons).
- Examples of atoms to be substituted for isotopes contained in the compound of the present invention include hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, phosphorus atoms, sulfur atoms, fluorine atoms, chlorine atoms, and the like.
- the body includes 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, and the like.
- radioactive isotopes such as 3 H and 14 C that decay by emitting radioactivity are useful in pharmaceutical tissue or compound tissue distribution tests.
- Stable isotopes can be used safely because they do not decay, their abundances are almost unchanged, and there is no radioactivity.
- the isotope substitute of the compound of the present invention can be obtained according to a conventional method by replacing the reagent used in the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope.
- the compounds represented by the formula (I) of the present invention are preferably as follows.
- the A is preferably the following formula (3).
- R 1 is preferably a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a methyl group or a cyano group, and more preferably a chlorine atom.
- a 2 is preferably a CR 2.
- R 2 is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, or a C 1-3 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
- the A 3 is preferably CR 3 .
- R 3 is preferably a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
- R 4 is preferably a C 2-4 alkylsulfonyl group, a C 2-4 alkylsulfanyl group, or a C 2-4 alkylsulfinyl group, more preferably a C 2-4 alkylsulfonyl group, and more preferably Is an ethylsulfonyl group.
- R 5 preferably represents a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, or a C 1-3 alkoxy group, and the C 1-3 alkyl group or the C 1-3 alkoxy group has 1 to 5 halogen atoms. May be substituted.
- R 5 is more preferably a halogen atom, a C 1-2 alkyl group, or a C 1-2 alkoxy group, and the C 1-2 alkyl group or C 1-2 alkoxy group has 1 to 3 halogen atoms. May be substituted.
- R 5 is more preferably a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a methyl group, an ethyl group, a chlorine atom, or a bromine atom, and particularly preferably a trifluoromethyl group.
- the A 6 is preferably CR 6 .
- R 6 preferably represents a hydrogen atom or a group represented by the following formula (i).
- X is preferably — (CH 2 ) n—, where n represents 1 or 2, and more preferably n is 1.
- Y preferably represents a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the 5- to 6-membered heterocyclic ring may be substituted with 1 to 5 halogen atoms and / or a C 1-3 alkyl group, and more preferably.
- Z is preferably a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 4-6 cycloalkyl group, — (CH 2 ) m—NRaRb, —NHCO (CH 2 ) mRc, — (CH 2 ) mNHCORc, —NH (CH 2 ) mCORc, — (CH 2 ) mN (CH 3 ) CORc, —ORd, —CORE, —COORe, —NHSO 2 Rf, —SO 2 Rf, — (CH 2 ) mCONRgRh, or 4 to 6-membered complex
- the C 1-3 alkyl group may be substituted by 1 to 5 halogen atoms, a hydroxyl group, and / or a cyano group, and the 4 to 6-membered heterocyclic ring has 1 to 5 halogen atoms , C 1-3 alkyl group and / or oxo group, m represents 0 or
- the heterocycle is preferably azetidine, piperazine, pyrrolidine, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, morpholine, or oxetane. More preferably, a hydrogen atom, — (CH 2 ) m—NRaRb, —NHCO (CH 2 ) mRc, — (CH 2 ) mNHCORc, —CORe, —NHSO 2 Rf, —SO 2 Rf or a 5- to 6-membered heterocyclic ring And m represents 0 or 1.
- the heterocyclic ring is preferably piperazine, pyrrolidine, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, or morpholine.
- Ra, Rb are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-3 alkyl group, -SO 2 CH 3, prop-2-ynyl group or an oxetane-3-yl group, said C 1-
- the 3 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, amino groups, or hydroxyl groups. More preferably, they are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, or —SO 2 CH 3 .
- Rc preferably represents a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 4-6 cycloalkyl group, or an amino group, and each of the C 1-4 alkyl groups independently represents 1 to 3 It may be substituted with an amino group, a mono C 1-4 alkylamino group, or a di C 1-4 alkylamino group, and more preferably represents a C 1-2 alkyl group, a C 1-2 alkoxy group or an amino group.
- the C 1-2 alkyl group may each independently be substituted with 1 to 2 amino groups, a mono C 1-2 alkylamino group, or a di C 1-2 alkylamino group.
- Rd preferably represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, or a C 2-3 alkenyl group, and the C 1-3 alkyl group is substituted with 1 to 2 C 1-2 alkoxy groups. More preferably, they are a hydrogen atom or a methyl group.
- the Re preferably represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and the C 1-4 alkyl group may be substituted with 1 to 3 amino groups, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
- the C 1-2 alkyl group may be substituted with 1 to 2 amino groups.
- Rf is preferably a C 1-3 alkyl group, an amino group, a mono C 1-3 alkylamino group, or a di-C 1-3 alkylamino group, and more preferably a methyl group, an amino group, a monomethylamino group, dimethyl group It is an amino group.
- Rg and Rh are the same or different and are preferably a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
- the A 7 is preferably CR 7 .
- R 7 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, or a group represented by the following formula (ii), more preferably a hydrogen atom or a halogen atom.
- X 2 represents — (CH 2 ) p —
- Y 2 represents piperazine or benzene
- Z 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, an isopropyl group, tetrahydropyran, azetidine
- p represents 0 or 1.
- the A 8 is preferably N.
- R 9 is preferably a hydrogen atom.
- Such a compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a compound having a discoidin Domain Receptor1 (DDR1) selective inhibitory action, and is useful for preventing cancer and / or preventing cancer. Alternatively, it is useful for treatment, prevention and / or treatment of cancer invasion / metastasis, fibrosis, inflammation and / or treatment.
- DDR1 discoidin Domain Receptor1
- cancers examples include leukemia (acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, etc.), malignant lymphoma (Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma etc.), brain tumor, neuroblastoma, Glioblastoma, thyroid cancer, myelodysplastic syndrome, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, pancreatic cancer, liver cancer, gallbladder cancer, skin cancer, malignant melanoma , Renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, bladder cancer, uterine cancer, testicular cancer, prostate cancer, preferably non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, brain tumor, bile duct cancer, colon cancer, breast cancer, ovarian cancer Prostate cancer.
- leukemia acute myeloid leukemia, chronic
- fibrosis and inflammation examples include liver fibrosis, renal fibrosis, pulmonary fibrosis, scleroderma / systemic sclerosis, myelofibrosis, endocardial myocardial fibrosis, hepatitis (nonalcoholic steatohepatitis, alcohol Hepatitis, drug-induced hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis), diabetic nephropathy, membranoproliferative glomerulonephritis, focal glomerulosclerosis, IgA nephropathy, membranous nephropathy, light chain Deposition disease, lupus nephritis, cryoglobulinemia nephritis, HIV-related nephritis, purpura nephritis, membranoproliferative nephritis, endoproliferative nephritis, mesang
- the compound according to the present invention or a salt thereof is converted into a tablet, powder, fine granule, granule, coated tablet, capsule, syrup, troche, inhalant, suppository, injection, ointment by a conventional method.
- Ointments Ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions and the like.
- Excipients, binders, lubricants, colorants, flavoring agents, and if necessary stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, pH adjusters, preservatives, Antioxidants and the like can be used.
- ingredients that are used as raw materials for pharmaceutical preparations are blended to prepare a preparation by a conventional method.
- the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof in order to produce an oral preparation, the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof, and optionally a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent.
- a binder a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent.
- these components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; cetostearyl alcohol and behenyl alcohol Higher alcohols; silicone resins; silicone oils; surfactants such as polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers Water-soluble such as hydroxyethylcellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose Polymers; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol
- excipient examples include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like.
- binder examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol, polyoxyethylene block polymer, meglumine, and the like. It is done.
- disintegrant examples include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose / calcium and the like.
- lubricant examples include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hardened vegetable oil.
- coloring agents those permitted to be added to pharmaceuticals are used, and as flavoring agents, cocoa powder, mint brain, aroma powder, mint oil, dragon brain, cinnamon powder, and the like are used.
- these tablets and granules may be coated with sugar coating and other coatings as necessary.
- a liquid preparation such as a syrup or an injectable preparation
- a compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pH adjuster, a solubilizer, an isotonic agent, etc. are necessary. Add a solubilizing agent, stabilizer, etc. accordingly, and formulate it by a conventional method.
- the method for producing the external preparation is not limited and can be produced by a conventional method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and the like can be used. Specific examples of base materials to be used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, Examples include raw materials such as water-soluble polymers, clay minerals, and purified water. If necessary, pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances, etc. may be added. However, the base material of the external preparation according to the present invention is not limited thereto.
- the addition amount of the said base raw material is an amount used as the density
- the form thereof is not particularly limited, and it may be administered orally or parenterally by a commonly used method.
- a commonly used method for example, tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, etc. It can be formulated and administered as an agent.
- the dosage of the medicament according to the present invention can be appropriately selected according to the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form / salt type, specific type of disease, and the like.
- the dose varies significantly depending on the patient's disease type, symptom severity, patient age, sex difference, drug sensitivity difference, etc., but is usually about 0.03-1000 mg per day as an adult, preferably 0.1- 500 mg, more preferably 0.1-100 mg, is administered in 1 to several divided doses per day. In the case of an injection, it is usually about 1 ⁇ g / kg-3000 ⁇ g / kg, preferably about 3 ⁇ g / kg-1000 ⁇ g / kg.
- the raw material compounds and various reagents may form salts, hydrates or solvates, all of which vary depending on the starting materials, the solvent used, etc., and inhibit the reaction. It is not particularly limited as long as it is not.
- the solvent used is not particularly limited as long as it varies depending on the starting materials, reagents and the like, and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
- Various isomers eg geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotational isomers, stereoisomers, tautomers, etc.
- it can be purified and isolated by using an enzyme resolution method and various types of chromatography (for example, thin layer chromatography, column chromatography, high performance liquid chromatography, gas chromatography, etc.).
- the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a free form, it can be converted into the state of a salt which the compound may form or a solvate thereof according to a conventional method. Moreover, when the compound concerning this invention is obtained as a salt or solvate of the said compound, it can convert into the free body of the said compound according to a conventional method.
- the isolation and purification of the compound according to the present invention can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
- the general production methods and examples of the compounds of the present invention are shown below.
- the compounds of the present invention can be synthesized by various methods, some of which are illustrated in the following schemes.
- the scheme is exemplary and the invention is not limited to only the explicit chemical reactions and conditions. In the following schemes, some substituents may be excluded for clarity, but these are not intended to limit the disclosure of the scheme.
- the representative compounds of the present invention can be synthesized using appropriate intermediates, known compounds, and reagents.
- Boc2O di-t-butyl dicarbonate BPO benzoyl peroxide BuPAd2 butyldi-1-adamantylphosphine DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene DCM dichloromethane DIPEA N, N-diisopropylethylamine DMF dimethylformamide DMAP N , N-dimethyl-4-aminopyridine DMSO dimethyl sulfoxide EtOH ethanol 2-PrOH 2-propanol EtOAc ethyl acetate HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyl Uronium hexafluorophosphate HBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′,
- Step I-1 This is a thiazole ring cleavage step by hydrolysis of the benzothiazole derivative Ia.
- This step can be performed by reacting the benzothiazole derivative Ia with an inorganic base under heating and performing hydrolysis.
- an inorganic base include sodium hydroxide, lithium hydroxide, and potassium hydroxide, and sodium hydroxide is preferable.
- the solvent include ethylene glycol, water, dimethoxyethane and the above mixed solvent, and a mixed solvent of ethylene glycol and water is preferable. Heating is preferably 100 ° C. or higher.
- Step I-2 This is an alkylation step of the thiophenol derivative Ib.
- This step can be performed by reacting the thiophenol derivative Ib with an alkylating agent corresponding to PR 4 in the presence of a base and a phase transfer catalyst.
- the alkylating agent include alkyl iodide, alkyl bromide, alkyl triflate, and alkyl mesylate, and alkyl iodide such as ethyl iodide is preferable.
- Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and lithium carbonate, or organic bases such as DBU, t-BuOK, LDA, LiHMDS, and N, N-dimethyl-4-aminopyridine. Preferably, they are cesium carbonate, potassium carbonate, and DBU.
- examples of the phase transfer catalyst include tetrabutylammonium iodide and tetrabutylammonium bromide.
- Examples of the solvent include aprotic polar solvents and ether solvents, preferably DMF and THF.
- Step I-3 It is a sulfanylation step of the halobenzene derivative Ic.
- This step can be performed by reacting the halobenzene derivative Ic with a metal alkyl / aryl thiolate corresponding to PR 4 under heating.
- a metal alkyl / aryl thiolate corresponding to PR 4 under heating.
- the metal alkyl / aryl thiolate include sodium ethanethiolate, sodium methanethiolate, potassium ethanethiolate, sodium benzenethiolate and the like.
- the solvent include DMF, DMA, DMSO, dichloromethane, THF, acetonitrile, and a mixture thereof, preferably DMF.
- Heating is preferably 50 ° C. to 160 ° C., and more effective when using a microwave reaction. It can also be carried out by reacting the halobenzene derivative Ic with an alkyl or aryl thiol reagent corresponding to PR 4 under basic conditions.
- Step I-4 This is an iodination step from the nitroaniline derivative Id.
- the nitroaniline derivative Id is converted to a diazonium salt using nitrite under acidic conditions (Griess reaction) and then reacted with a metal iodide without isolation (Sandmeyer). Reaction).
- nitrite used for conversion to the diazonium salt is preferably sodium nitrite.
- the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, TFA, and the like, preferably hydrochloric acid or sulfuric acid.
- examples of the solvent include polar solvents such as trifluoroethanol, DMF, acetonitrile, acetic acid, and water, and water is preferable.
- examples of the metal iodide include potassium iodide, sodium iodide, and lithium iodide, and potassium iodide is preferable.
- Step I-5 This is a sulfanylation step by forming a carbon-sulfur bond from the nitroiodobenzene derivative Ie.
- This step can be performed by reacting the nitroiodobenzene derivative Ie with an alkylthiol or arylthiol reagent corresponding to PR 4 in the presence of a base.
- the thiol reagent examples include acyclic alkyl thiols such as methane thiol, ethane thiol, n-propyl thiol and i-propyl thiol, cyclic alkyl thiols such as cyclopentyl thiol, and aryl thiols such as phenyl thiol.
- the base examples include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium hydride, or triethylamine, t-BuOK, LDA, LiHMDS, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, DBU, etc. An organic base is mentioned.
- the solvent include DMF, DMA, DMSO, dichloromethane, THF, acetonitrile, and a mixture thereof, preferably DMF.
- the reaction can be performed by reacting the nitroiodobenzene derivative Ie with a metal alkyl / arylthiolate corresponding to PR4 in a polar solvent such as DMF under heating. It is. Further, as another method, as in the method described in International Publication No.
- the nitroiodobenzene derivative Ie is converted into a polar solvent such as 1,4-dioxane in the presence of a Pd catalyst, a Pd catalyst ligand, and a base. among, also it is heated and reacted with an acyclic alkyl thiols corresponding to PR 4 are possible.
- Pd 2 (dba) 3 is preferable as the Pd catalyst
- Xantphos is preferable as the Pd catalyst ligand
- N, N-diisobutylethylamine is preferable as the base
- 1,4-dioxane is preferable as the solvent.
- Step I-6 This is the amination (reduction) step of the sulfanylnitrobenzene derivative If.
- This step can be performed by reacting the sulfanylnitrobenzene derivative If with a metal reducing agent under acidic conditions.
- a metal reducing agent include iron powder, zinc powder, and tin reagent, and iron powder and zinc powder are preferable.
- the acid to be added include ammonium chloride, acetic acid, hydrochloric acid and the like, and ammonium chloride and hydrochloric acid are preferable.
- the solvent include a protic alcohol solvent, water and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of an alcohol solvent and water is preferable.
- Step I-7 This is a hydrazinylation step of the sulfanylaniline derivative Ig.
- This step was carried out by converting the sulfanylaniline derivative Ig into a diazonium salt using nitrite under strongly acidic conditions (Griess reaction) and then reacting it with a metal reducing agent without isolation.
- the nitrite used for conversion to the diazonium salt is preferably sodium nitrite.
- the metal reducing agent used for the reduction from the diazonium salt to phenylhydrazine is preferably tin (II) chloride.
- the solvent include a protic acid solvent, and an aqueous hydrochloric acid solution is preferable.
- Step I-8 This is an amidation step of the sulfanylphenylhydrazine derivative Ih.
- This step can be performed by reacting the sulfanylphenylhydrazine derivative Ih with the corresponding carboxylic acid in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the condensing agent include WSCDI, HBTU, HATU, BOP, DCC, DPPA, and DMT-MM.
- Preferred are WSCDI, HBTU, and HATU
- examples of the base include tertiary amines, but preferably N. , N-diisobutylethylamine.
- examples of the condensation aid include HOBT, HOBT, etc., preferably HOBT
- the solvent include aprotic solvents, preferably dichloromethane, THF, DMF, and the like.
- Step I-9 This is a process for constructing a quinazolinone ring of a sulfanylketohydrazine derivative Ii.
- This step can be performed by reacting the sulfanylketohydrazine derivative Ii with formic acid and trialkyl orthoformate by heating.
- the trialkyl orthoformate is preferably trimethyl orthoformate. Heating is preferably refluxed with heating, and is more effective when a microwave reaction is used. Alternatively, the reaction proceeds even when a heating reaction is carried out only with formic acid without using trialkyl orthoformate.
- Step I-10 This is an oxidation step from a sulfanylquinazolinone derivative Ij to a sulfonyl derivative.
- This step can be performed by reacting the sulfanylquinazolinone derivative Ij with an oxidizing agent.
- the oxidizing agent include peracids such as mCPBA, tBuOOH, H 2 O 2, oxone, and potassium permanganate, preferably 2 equivalents or more of mCPBA
- examples of the solvent include aprotic solvents. Are dichloromethane and ethyl acetate.
- Step I-11 This is a conversion step from the nitroiodobenzene derivative Ie to the nitroalkylsulfonylbenzene derivative.
- This step can be performed by reacting the nitroiodobenzene derivative Ie with an alkylsulfinic acid sodium salt by heating.
- the solvent include aprotic solvents, preferably DMF and DMSO.
- the heating temperature is preferably 60 ° C. or higher.
- Step I-12 This is the amination (reduction) step of the nitroalkylsulfonylbenzene derivative I-1.
- This step can be performed by reacting the nitroalkylsulfonylbenzene derivative I-1 with a metal reducing agent under acidic conditions.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-6.
- Step I-13 This is an oxidation step from a sulfanylaniline derivative Ig to a sulfoxide derivative. This step can be performed by reacting the sulfanylaniline derivative Ig with an oxidizing agent.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-10.
- Step I-14 This is a hydrazinylation step of a sulfonylaniline derivative Im. This step was carried out by converting the sulfonylaniline derivative Im into a diazonium salt using nitrite under strongly acidic conditions (Griess reaction) and then reacting it with a metal reducing agent without isolation. Is possible. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-7.
- Step I-15 This is an amidation step of a sulfonylphenylhydrazine derivative In.
- This step can be performed by reacting the sulfonylphenylhydrazine derivative In with the corresponding carboxylic acid in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
- Step I-16 This is a process for constructing a quinazolinone ring of a sulfonylketohydrazine derivative Io.
- This step can be performed by reacting the sulfonylketohydrazine derivative Io with formic acid and trialkyl orthoformate by heating.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
- this is one method for constructing a skeleton in which A is the formula (1), Q is NH, R 4 is an alkyl group, and A 6 is CH (R 6 is H).
- Step II-1 This is an amination (reduction) step of nitrobenzaldehyde derivative II-a.
- This step can be performed by reacting the nitrobenzaldehyde derivative II-a with a metal reducing agent under acidic conditions.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-6.
- Step II-2 This is a process for forming a carbon-carbon bond from aminobenzaldehyde derivative II-b.
- the aminobenzaldehyde derivative II-b is reacted with tosylhydrazine by heating to convert it into a tosylhydrazone derivative in the system, and then, without isolation, the alkyl corresponding to R 4 in the presence of a base.
- the reductive coupling reaction using boronic acid can be carried out under heating conditions.
- the method described in Nature Chemistry, 1 (6), 494-499, 2009 can be referred to.
- Examples of the base used for the reductive coupling include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, tripotassium phosphate, tetra-n-butylammonium fluoride, and potassium carbonate is preferred.
- Examples of the solvent include 1,4-dioxane, THF, toluene and the like, and 1,4-dioxane is preferable.
- the heating temperature is preferably 80 ° C. or higher.
- Step II-3 This is a hydrazinylation step of an alkylaniline derivative II-c. This step was carried out by converting the alkylaniline derivative II-c into a diazonium salt using nitrite under strongly acidic conditions (Griess reaction) and then reacting it with a metal reducing agent without isolation. Is possible. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-7.
- Step II-4 This is an amidation step of phenylhydrazine derivative II-d.
- This step can be performed by reacting the phenylhydrazine derivative II-d with the corresponding carboxylic acid in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
- Step II-5 This is a process for constructing a quinazolinone ring of a phenylketohydrazine derivative II-e.
- This step can be performed by reacting the phenylketohydrazine derivative II-e with formic acid and trialkyl orthoformate by heating.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
- Step III-1 This is a halogenation (iodination) step by electrophilic substitution reaction from aniline derivative III-a.
- This step can be performed by reacting the aniline derivative III-a with iodine (I 2 ) in the presence of sodium hydrogen carbonate.
- I 2 iodine
- the solvent include alcohol, water, a mixed solvent thereof and the like. Preferably, it is an ethanol aqueous solution.
- Step III-2 This is a cyanation step by nucleophilic substitution reaction from iodoaniline derivative III-b.
- This step can be performed by reacting the iodoaniline derivative III-b with a transition metal cyanide by heating.
- a transition metal cyanide is preferably copper (I) cyanide.
- the solvent include aromatic amines such as pyridine and quinoline, and polar aprotic solvents such as DMF, NMP, and HMPA, with DMF being preferred.
- heating conditions 150 ° C. or higher or heating under reflux is preferable.
- Step III-3 This is an iodination step from the cyanoaniline derivative III-c.
- the cyanoaniline derivative III-c is converted to a diazonium salt using nitrite under acidic conditions (Griess reaction) and then reacted with a metal iodide without isolation (Sandmeyer). Reaction).
- the nitrite used for conversion to the diazonium salt is preferably sodium nitrite.
- the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, mesylic acid, TFA, and the like, preferably TFA or sulfuric acid.
- the solvent include polar solvents such as trifluoroethanol, DMF, and acetonitrile, and trifluoroethanol is preferable.
- the metal iodide include potassium iodide, sodium iodide, and lithium iodide, and potassium iodide is preferable.
- Step III-4 This is a sulfanylation step by forming a carbon-sulfur bond from a halobenzonitrile derivative III-d.
- This step can be performed by reacting the halobenzonitrile derivative III-d with an alkylthiol or arylthiol reagent corresponding to PR 4 in the presence of a base.
- thiol reagent examples include acyclic alkyl thiols such as methane thiol, ethane thiol, n-propyl thiol and i-propyl thiol, cyclic alkyl thiols such as cyclopentyl thiol, and aryl thiols such as phenyl thiol.
- Bases include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydride, or organic bases such as t-BuOK, LDA, LiHMDS, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and DBU. Is mentioned. Preferable are potassium carbonate and sodium carbonate.
- the solvent examples include DMF, DMA, DMSO, dichloromethane, THF, acetonitrile, and a mixture thereof, preferably DMF.
- a halobenzonitrile derivative III-d with a metal alkyl / arylthiolate corresponding to PR 4 in a polar solvent such as DMF under heating.
- the halobenzonitrile derivative III-d is treated with PR in a polar solvent such as 1,4-dioxane in the presence of a Pd catalyst, a Pd catalyst ligand, and a base. It can also be carried out by heating reaction with an acyclic alkylthiol corresponding to 4 .
- a polar solvent such as 1,4-dioxane
- Pd 2 ( dba) 3 is preferable as the Pd catalyst
- Xantphos is preferable as the Pd catalyst ligand
- N, N-diisobutylethylamine is preferable as the base
- 1,4-dioxane is preferable as the solvent.
- Step III-5 This is a reduction step of alkylsulfanylbenzonitrile derivative III-e.
- This step can be performed by reducing the nitrile group by reacting the alkylsulfanylbenzonitrile derivative III-e with a reducing agent.
- reducing agents include metal reducing agents such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, selectlide, superhydride, sodium borohydride-nickel chloride, and boron reducing agents such as borane-THF complex and borane-dimethyl sulfide complex. Is mentioned. Preferred are lithium aluminum hydride and borane-THF complex.
- the solvent include THF, dimethyl ether, dimethoxyethane and the like. Preferably, it is THF.
- Step III-6 This is a sulfanylation step by forming a carbon-sulfur bond from aldehyde III-g.
- This step can be performed by reacting the aldehyde III-g with a metal alkyl / aryl thiolate corresponding to PR 4 under heating, and for example, the method described in the patent (WO2009131245) can be referred to.
- the metal alkyl / aryl thiolate include sodium ethanethiolate, sodium methanethiolate, and potassium ethanethiolate.
- the solvent include DMF, DMA, DMSO, dichloromethane, THF, acetonitrile, and a mixture thereof, preferably DMF.
- the heating is preferably 50 ° C to 90 ° C.
- the aldehyde III-g can be reacted with an alkyl or aryl thiol reagent corresponding to PR 4 in the presence of a base.
- the aldehyde III-g is converted to PR 4 in a polar solvent such as 1,4-dioxane in the presence of a Pd catalyst, a Pd catalyst ligand, and a base. It can also be carried out by heating reaction with the corresponding acyclic alkylthiol.
- Step III-7 This is an oximation step of an alkylsulfanylbenzaldehyde derivative III-h.
- This step can be performed by reacting the alkylsulfanylbenzaldehyde derivative III-h with O-methylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base.
- the base include pyridine, triethylamine, N, N-diisobutylethylamine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, and preferably pyridine.
- the solvent used for the reaction include dichloromethane, THF, acetonitrile, CPME and the like. When pyridine is used as the base, the solvent may not be used.
- Step III-8 This is a reduction step of O-methyl oxime derivative III-i.
- This step can be performed by reducing the O-methyloxime derivative III-i with a boron reagent under heating and then treating with acid.
- the boron reagent include boron reducing agents such as borane-THF complex, borane-dimethylsulfide complex, texylborane, 9-BBN, and the like, but borane-THF complex is preferable.
- the acid include a hydrochloric acid solution, and a hydrochloric acid aqueous solution is preferable.
- the solvent include aprotic solvents, preferably THF. Heating is preferably performed between 50 degrees and 90 degrees.
- Step III-9 This is a three-step conversion process of a sulfanylbenzylamine derivative III-f to a sulfonyl form.
- the free primary amine of the sulfanylbenzylamine derivative III-f is protected with a Boc group and the like, then oxidized with a peracid such as mCPBA, tBuOOH, H2O2, oxone, potassium permanganate and converted to a sulfone.
- a peracid such as mCPBA, tBuOOH, H2O2, oxone, potassium permanganate and converted to a sulfone.
- the protecting group is preferably a Boc group
- the oxidizing agent is preferably 2 equivalents or more of mCPBA.
- the obtained sulfonylbenzylamine derivative III-j may be isolated as a hydrochloride.
- Step III-10 This is a sulfanylation step by forming a carbon-sulfur bond of the halobenzene derivative III-k.
- This step can be performed by reacting the halobenzene derivative III-k with an alkylthiol or arylthiol reagent corresponding to PR 4 in the presence of a base.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-5.
- Step III-11 This is an oxidation step from a sulfanyltoluene derivative III-1 to a sulfonyl compound. This step can be performed by reacting the sulfanyltoluene derivative III-1 with an oxidizing agent.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-10.
- Step III-12 This is a bromination step of the sulfonyltoluene derivative III-m (Wohl-Ziegler reaction). This step can be carried out by heating the sulfonyltoluene derivative III-m with a brominating agent in the presence of a catalytic amount of a radical initiator.
- a brominating agent include NBS and N-bromoimide. NBS is preferred.
- the radical initiator include benzoyl peroxide and AIBN, and benzoyl peroxide is preferable.
- the solvent examples include carbon tetrachloride, benzene, cyclohexane, acetonitrile, and the like, and acetonitrile and carbon tetrachloride are preferable.
- the heating temperature is preferably 70 ° C. or higher.
- Step III-13 This is an amination step of benzyl bromide derivative III-n.
- This step can be performed by reacting the benzyl bromide derivative III-n with an aminating agent.
- the aminating agent include ammonia water, liquid ammonia, ammonia gas, and the like.
- the solvent include a protic alcohol solvent, water, THF, and a mixed solvent thereof.
- it is ethanol.
- the obtained sulfonylbenzylamine derivative III-j may be isolated as a hydrochloride.
- Step III-14 This is an amidation step of the sulfanylbenzylamine derivative III-f.
- This step can be performed by reacting the sulfanylbenzylamine derivative III-f with the corresponding carboxylic acid in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
- Step III-15 This is a quinazolinone ring construction step of the sulfanilamide derivative III-o.
- This step can be performed by reacting the sulfanilamide derivative III-o with formic acid and trialkyl orthoformate by heating.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
- Step III-16 This is an oxidation step from a sulfanylquinazolinone derivative III-p to a sulfonyl compound. This step can be performed by reacting the sulfanylquinazolinone derivative III-p with an oxidizing agent. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-10.
- Step III-17 This is an amidation step of a sulfonylbenzylamine derivative III-j.
- This step can be performed by reacting the sulfonylbenzylamine derivative III-j with the corresponding carboxylic acid in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
- Step III-18 This is a quinazolinone ring construction step of the sulfonylamide derivative III-r.
- This step can be performed by reacting the sulfonylamide derivative III-r with formic acid and trialkyl orthoformate by heating.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
- Step IV-1 This is a three-step conversion process from bromoaniline derivative IV-a to benzoic acid derivative IV-b.
- the amino group of the bromoaniline derivative IV-a is protected with a diBoc group under basic conditions, and the protected product is isolated and purified, and subsequently treated with n-butyllithium at ⁇ 78 ° C.
- the t-butoxycarbonyl group can be rearranged, and the t-Bu group of the ester and the Boc group of the amine protecting group can be deprotected together under acidic conditions.
- SYNLETT 20 (2005) 3107-3108 was referred to.
- a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine is preferably added.
- the solvent include halomethane-based and ether-based aprotic solvents, and THF is preferable.
- examples of the solvent include strongly basic and stable aprotic solvents, and THF is preferred.
- hydrochloric acid, sulfuric acid, TFA and the like can be mentioned as the acid, preferably TFA, and the solvent is preferably dichloromethane.
- Step IV-2 This is a two-step conversion step from the benzoic acid derivative IV-b to the vinyl benzoate ester IV-c.
- This step can be carried out by esterification with an alkylating agent under basic conditions, isolation and purification, followed by a heating reaction using a Pd catalyst in the presence of a base and a vinylating reagent.
- alkylating agent include haloalkyl, but alkyl iodide is preferable.
- Bases include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydride, or organic bases such as t-BuOK, LDA, LiHMDS, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and DBU.
- potassium carbonate and sodium carbonate are preferred.
- the solvent include aprotic polar solvents and ether solvents, but DMF is preferred.
- the Pd catalyst include zero-valent Pd complexes typified by tetrakistriphenylphosphine palladium.
- palladium acetate is used and X-Phos or BuPAd2 is used as a ligand.
- the vinylating agent include potassium vinyl trifluoroborate, vinyl boronic acid, vinyl boronic acid ester and the like, and potassium vinyl trifluoroborate is preferable.
- the base is preferably potassium carbonate or cesium carbonate.
- the solvent is preferably a toluene-water mixed solvent.
- Step IV-3 This is a two-step conversion process from vinylbenzene derivative IV-c to benzaldehyde derivative IV-d.
- This step can be performed by dihydroxylating the vinylbenzene derivative IV-c with an osmium reagent, isolating and purifying it, followed by glycol cleavage.
- the method described in a patent WO2010065760
- examples of the osmium reagent include osmium tetroxide, AD-mix, and the like, and AD-mix- ⁇ or AD-mix- ⁇ is preferable.
- Examples of the solvent include a mixed solvent of a water-soluble solvent and water, and a mixed solvent of t-BuOH and water is preferable.
- examples of the oxidizing agent include sodium metaperiodate and lead tetraacetate, and sodium metaperiodate is preferable.
- examples of the solvent include a mixed solvent of an organic solvent and water or an acetic acid solution, and a mixed solvent of TBME and water is preferable.
- Step IV-4 This is a CN bond formation step by reductive amination from benzaldehyde derivative IV-d.
- This step can be performed by reacting the benzaldehyde derivative IV-d with a primary or secondary amine corresponding to Y 1 -Z 1 -Pro in the presence of a reducing agent.
- the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, 2-picoline-borane, and the like is preferably sodium triacetoxyborohydride.
- the solvent include halomethane solvents and ether solvents, but chloroform, dichloromethane, and THF are preferable.
- Step IV-5 This is a halogenation step of the nitrobenzene derivative IV-f.
- This step can be performed by heating the nitrobenzene derivative IV-f with a halogenating agent under acidic conditions.
- the halogenating agent include N-halogen succinimide, chlorine, bromine and iodine.
- the reaction is carried out with N-halogen succinimide in concentrated sulfuric acid under heating conditions of 60 ° C. to 90 ° C.
- Step IV-6 This is an esterification step from a benzoic acid derivative IV-g.
- This step can be performed by reacting the benzoic acid derivative IV-g with an alkylating agent in the presence of a base.
- the alkylating agent include haloalkyl, preferably alkyl iodide.
- Bases include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydride, or organic bases such as t-BuOK, LDA, LiHMDS, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and DBU. Of these, potassium carbonate and sodium carbonate are preferred.
- the solvent include aprotic polar solvents, and DMF is preferred.
- Step IV-7 This is a CC bond formation step by a Suzuki-Molderer coupling reaction from a halobenzoate derivative IV-h.
- the halobenzoate derivative IV-h is heated and reacted with a Moldander reagent (potassium trifluoroborate derivative) corresponding to CH 2 -Y 1 -Z 1 -Pro in the presence of a palladium reagent and a base. It can be implemented.
- a reagent for palladium ligand is added as necessary.
- Typical examples of the Pd reagent include palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, and palladium acetate is preferable.
- Examples of the reagent for palladium ligand include X-Phos, S-Phos, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, and the like, and X-Phos, S-Phos, and nBuPAd 2 are preferable.
- Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, and organic amines such as triethylamine, t-butylamine, N, N-diisobutylethylamine, and pyridine. Potassium and cesium carbonate.
- Examples of the solvent include alcohol, toluene, THF, and a mixed solvent thereof and water, preferably a mixed solvent of THF and water, and a mixed solvent of toluene, toluene and water.
- Step IV-8 This is the amination (reduction) step of the nitrobenzene derivative IV-i.
- This step can be performed by reacting the nitrobenzene derivative IV-i with a metal reducing agent under acidic conditions.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-6.
- Step IV-9 This is a di-Boc process for the amino group of the aniline derivative IV-j.
- This step can be performed by reacting the aniline derivative IV-j with a Boc agent under basic conditions.
- the Boc agent include di-tert-butyl dicarbonate, tert-butoxycarbonyl chloride, tert-butoxycarbonyl azide, 1-tert-butoxycarbonyltriazole, and the like.
- di-tert-butyl dicarbonate is used.
- the base include organic amines such as pyridine, triethylamine and N, N-dimethylaminopyridine, and inorganic amines such as potassium carbonate.
- triethylamine and a catalytic amount of N, N-dimethylaminopyridine are used.
- Mixed base examples include various solvents such as dichloromethane, dichloroethane, DMF, THF, acetonitrile, t-butanol, and preferably THF and acetonitrile.
- Step IV-10 This is a bromination step of a sulfonyltoluene derivative IV-k (Wohl-Ziegler reaction). This step can be carried out by heating the sulfonyltoluene derivative IV-k with a brominating agent in the presence of a catalytic amount of a radical initiator.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in Step III-12.
- Step IV-11 This is a CN bond formation step by a substitution reaction from a benzyl bromide derivative IV-1.
- This step can be performed by reacting the benzyl bromide derivative IV-1 with a primary or secondary amine corresponding to Y1-Z1-Pro in the presence of a base.
- the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium hydride, or pyridine, triethylamine, N, N-diisobutylethylamine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine t-BuOK.
- Organic bases such as LDA, LiHMDS, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, DBU, etc., and triethylamine and potassium carbonate are preferred.
- the solvent include a halomethane solvent, an ether solvent, an aprotic polar solvent, and the like, preferably dichloromethane, THF, and DMF. When the progress of the reaction is slow, it may be heated between 40 ° C and 80 ° C.
- Step IV-12 This is a deprotection step of the diBoc group from the diBoc amine derivative IV-m.
- This step can be performed by reacting the diBoc amine derivative IV-m under strongly acidic conditions.
- the acid include TFA, hydrochloric acid, sulfuric acid, mesylic acid, Lewis acid, and the like, preferably TFA and hydrochloric acid.
- the solvent include dichloromethane, ethyl acetate, 1,4-dioxane, acetonitrile, water, and a mixed solvent thereof. Preferred are dichloromethane, ethyl acetate, and 1,4-dioxane.
- Step IV-13 This is a saponification (hydrolysis) step from a benzoate derivative IV-e.
- This step can be performed by reacting the benzoate derivative IV-e with an inorganic base.
- the inorganic base include sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, and the like, preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide.
- the solvent include alcohol, water, and a mixed solvent thereof, and an ethanol aqueous solution or a methanol aqueous solution is preferable. When the reaction is slow, it may be heated between 40 ° C and 60 ° C.
- Step IV-14 It is an amidation step of anthranilic acid derivative IV-n.
- This step can be performed by reacting the anthranilic acid derivative IV-n with the corresponding benzylamine III-j in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
- Step IV-15 This is a process for constructing a quinazolinone ring of a sulfonylphenylamide derivative IV-o.
- This step can be performed by reacting the sulfonylphenylamide derivative IV-o with formic acid and trialkyl orthoformate by heating.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
- Step IV-16 This is a deprotection step of an amine protecting group from a protected amine derivative IV-p.
- the protecting group here refers mainly to a Boc group. This step can be performed by reacting the protected amine derivative IV-p under strongly acidic conditions.
- Examples of the acid include TFA, hydrochloric acid, sulfuric acid, mesylic acid, Lewis acid, and the like, preferably TFA and hydrochloric acid.
- Examples of the solvent include dichloromethane, ethyl acetate, 1,4-dioxane, acetonitrile, water, and a mixed solvent thereof. Preferred are dichloromethane, ethyl acetate, and 1,4-dioxane.
- a skeleton is constructed in which A is formula (1), Q is NH, R 4 is a sulfonyl group, A 6 is CR 6 , R 6 is CH 2 Y 1 Z 1 , and A 7 is CH Is one way to do this.
- Process V-1 This is a condensation (amidation) step from a nitrobenzoic acid derivative IV-g.
- This step can be performed by reacting the nitrobenzoic acid derivative IV-g with the corresponding hydrazine Ih in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
- Process V-2 This is a step of reducing the nitro group of the nitrobenzene derivative Va to the amino. This step can be performed by reacting the nitrobenzene derivative Va with a metal reducing agent under acidic conditions.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-6.
- Process V-3 This is a process for constructing a quinazolinone ring of a sulfanylphenylketohydrazide derivative Vb. This step can be performed by reacting the sulfanylphenylketohydrazide derivative Vb with formic acid and trialkyl orthoformate by heating. The selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
- Process V-4 This is a Boc step for the secondary amino group of the sulfanylphenylquinazolinone derivative Vc.
- This step can be performed by reacting the sulfanylphenylquinazolinone derivative Vc with a Boc agent under basic conditions.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-9.
- Process V-5 This is an oxidation step from a sulfanylphenylquinazolinone derivative Vd to a sulfonyl derivative. This step can be performed by reacting the sulfanylphenylquinazolinone derivative Vd with an oxidizing agent.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-10.
- Process V-6 This is a CC bond formation step by a Suzuki-Molderer coupling reaction from a haloquinazolinone derivative Ve.
- This step can be performed by heating the haloquinazolinone derivative Ve with a Moldander reagent (potassium trifluoroborate derivative) corresponding to CH 2 -Y 1 -Z 1 -Pro in the presence of a palladium reagent and a base. It is. At this time, a reagent for palladium ligand is added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-7.
- Process V-7 This is a deprotection step of two Boc groups from the Boc amine derivative Vf. This step can be performed by reacting the diBoc amine derivative Vf under strongly acidic conditions. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-12.
- Process V-8 This is an esterification step from anthranilic acid derivative IV-b.
- This step can be performed by reacting the anthranilic acid derivative IV-b with an alkylating agent in the presence of a base.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-6.
- Process V-9 This is a CC bond formation step by Suzuki-Molderer coupling reaction from halobenzene derivative Vh.
- This step can be carried out by heating the halobenzene derivative Vh with a Moldander reagent (potassium trifluoroborate derivative) corresponding to CH 2 —Y 1 —Z 1 —Pro in the presence of a palladium reagent and a base. is there. At this time, a reagent for palladium ligand is added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-7.
- Process V-10 This is a saponification (hydrolysis) step from the anthranilate derivative Vi.
- This step can be performed by reacting the anthranilate derivative Vi with an inorganic base.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-13.
- Process V-11 It is an amidation step of anthranilic acid derivative Vj.
- This step can be performed by reacting the anthranilic acid derivative Vj with the corresponding hydrazine In in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
- Process V-12 This is a process for constructing a quinazolinone ring of a sulfonylphenylketohydrazide derivative Vk. This step can be carried out by reacting the sulfonylphenylketohydrazide derivative Vk with formic acid and trialkyl orthoformate by heating. The selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
- Process V-13 This is a deprotection step of an amine protecting group from a protected amine derivative V-1.
- the protecting group here refers mainly to a Boc group.
- This step can be performed by reacting the protected amine derivative V-1 under strongly acidic conditions.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-16.
- Process V-14 This is a condensation (amidation) step from anthranilic acid derivative Vm.
- This step can be performed by reacting the anthranilic acid derivative Vm with the corresponding hydrazine Ih in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
- Process V-15 This is a process for constructing a quinazolinone ring of a sulfanylphenylketohydrazide derivative Vn. This step can be performed by reacting the sulfanylphenylketohydrazide derivative Vn with formic acid and trialkyl orthoformate by heating. The selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
- Process V-16 This is a Boc step for the secondary amino group of the sulfanylphenylquinazolinone derivative Vo.
- This step can be performed by reacting the sulfanylphenylquinazolinone derivative Vo with a Boc agent under basic conditions.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-9.
- Process V-17 This is an oxidation step from a sulfanyl derivative Vp to a sulfonyl derivative. This step can be performed by reacting the sulfanyl derivative Vp with an oxidizing agent.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-10.
- Process V-18 This is a bromination step of the toluene derivative Vq (Wohl-Ziegler reaction). This step can be carried out by heating the toluene derivative Vq with a brominating agent in the presence of a catalytic amount of a radical initiator.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in Step III-12.
- Process V-19 This is a CN bond formation step by a substitution reaction from a benzyl bromide derivative Vr.
- This step can be performed by reacting the benzyl bromide derivative Vr with a primary or secondary amine corresponding to Y1-Z1-Pro in the presence of a base.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-11.
- A is formula (1), Q is CH 2 , R 4 is a sulfonyl group, A 6 is CR 6 , R 6 is CH 2 Y 1 Z 1 , A 7 is CR 7 , R 7 is This is one of the methods for constructing the skeleton in the case of halogen.
- Process VI-1 This is a halogenation step from anthranilic acid derivative IV-n.
- This step can be performed by reacting the anthranilic acid derivative IV-n with a halogenating agent under heating. If the reaction proceeds slowly, an acid or a catalytic amount of a radical initiator may be added.
- the halogenating agent include N-halogen succinimide, sulfuryl halide, chlorine, bromine, iodine and the like under acidic conditions and in the presence of reduced iron powder, preferably N-halogen succinimide.
- the solvent include aprotic polar solvents, halomethane solvents, ether solvents, alcohols, water, and the like, with DMF being preferred.
- Process VI-2 This is a condensation (amidation) step from anthranilic acid derivative VI-a.
- This step can be performed by reacting the anthranilic acid derivative VI-a with the corresponding benzylamine III-j in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
- Process VI-3 This is a halogenation step from a sulfonylphenylamide derivative IV-o. This step can be performed by reacting the sulfonylphenylamide derivative IV-o with a halogenating agent under heating. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step VI-1.
- Process VI-4 It is a quinazolinone ring construction step of amide derivative VI-b. This step can be performed by reacting the amide derivative VI-b with formic acid and trialkyl orthoformate by heating. The selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
- Process VI-5 This is a halogenation step from benzaldehyde derivative IV-d. This step can be performed by reacting the benzaldehyde derivative IV-d with a halogenating agent under heating. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step VI-1.
- Process VI-6 This is a saponification (hydrolysis) step from anthranilate derivative VI-d. This step can be performed by reacting the anthranilate derivative VI-d with an inorganic base. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-13.
- Process VI-7 This is an amidation step of anthranilic acid derivative VI-e. This step can be performed by reacting the anthranilic acid derivative VI-e with the corresponding benzylamine III-j in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
- Process VI-8 It is a quinazolinone ring construction step of amide derivative VI-f. This step can be performed by reacting the amide derivative VI-f with formic acid and trialkyl orthoformate by heating. The selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
- Process VI-9 This is a CN bond formation step by reductive amination from benzaldehyde derivative VI-g.
- This step can be performed by reacting the benzaldehyde derivative VI-g with a primary or secondary amine corresponding to Y 1 -Z 1 -Pro in the presence of a reducing agent.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-4.
- Process VI-10 This is a reduction step from benzaldehyde derivative VI-g to alcohol.
- This step can be performed by reacting the benzaldehyde derivative VI-g with a hydride reducing agent.
- the hydride reducing agent include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium lithium borohydride, and borane complex, and sodium borohydride is preferable.
- the solvent include alcohol solvents and ether solvents, but methanol or ethanol is preferable.
- Process VI-11 This is the step of introducing a leaving group from benzyl alcohol derivative VI-h (methanesulfonate formation). This step can be performed by reacting the benzyl alcohol derivative VI-h with a methanesulfonylating agent under basic conditions.
- the methanesulfonylating agent include methanesulfonyl halide, methanesulfonic anhydride and the like, and preferably methanesulfonyl chloride.
- the base include tertiary amine and pyridine, and triethylamine is preferable.
- the solvent include pyridine used as a base and solvent, an alkyl halide, an ether solvent, and the like, and dichloromethane is preferable.
- Process VI-12 This is a substitution reaction step from the methanesulfonyl derivative VI-i.
- This step can be performed by reacting the methanesulfonyl derivative VI-i with a primary or secondary amine corresponding to Y 1 -Z 1 -Pro.
- Preferred examples of the solvent include aprotic polar solvents, ether solvents, halomethane solvents, and the like, and DMF is preferred.
- an inorganic salt such as potassium carbonate or sodium carbonate, or to heat at 40 to 80 ° C.
- Process VI-13 This is a deprotection step of the amine protecting group from the protected amine derivative VI-c.
- the protecting group here refers mainly to a Boc group.
- This step can be performed by reacting the protected amine derivative VI-c under strongly acidic conditions.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-16.
- Process VII-1 This is a bromination step from anthranilate derivative VII-a.
- This step can be performed by reacting the anthranilate derivative VII-a with a brominating agent.
- a brominating agent include bromine, N-bromosuccinimide, dibromoisocyanuric acid, and the like, preferably bromine.
- the solvent include aprotic polar solvents such as alkyl halides and DMF, and dichloromethane is preferred.
- Process VII-2 This is a CC bond formation step by a Suzuki-Molander coupling reaction from a haloanthranilic acid ester derivative VII-b.
- the haloanthranilate derivative VII-b is heated and reacted with a Moldander reagent (potassium trifluoroborate derivative) corresponding to CH 2 —Y 2 —Z 2 —Pro in the presence of a palladium reagent and a base. It can be implemented.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-7.
- Process VII-3 This is a saponification (hydrolysis) step from the anthranilate derivative VII-c. This step can be performed by reacting the anthranilate derivative VII-c with an inorganic base. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-13.
- Process VII-4 It is an amidation step of anthranilic acid derivative VII-d. This step can be performed by reacting the anthranilic acid derivative VII-d with the corresponding benzylamine III-j in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
- Process VII-5 This is a quinazolinone ring construction step of amide derivative VII-e. This step can be performed by reacting the amide derivative VII-e with formic acid and trialkyl orthoformate by heating. The selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
- Process VII-6 This is a deprotection step of an amine protecting group from a protected amine derivative VII-f.
- the protecting group here refers mainly to a Boc group.
- This step can be performed by reacting the protected amine derivative VII-f under strongly acidic conditions.
- the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-16.
- Microwave reaction The reaction was performed by a Biotage Initiator using snap cap reaction vials. Maximum power settings include air cooling of the reaction vessel to avoid microwave temperature rise.
- a DMF solution (46 ml) of 5-chloro-2-fluoro-benzonitrile (3.60 g, 23.1 mmol) was cooled to 0 ° C., and potassium carbonate (9.60 g, 69.4 mmol) was added under a nitrogen atmosphere. Stir at room temperature for 5 minutes. Ethanethiol (2.05 ml, 27.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (4.57 g, quant.) As a colorless solid.
- the title compound was synthesized from 5-chloro-2-fluorobenzonitrile under the same conditions as for Compounds 1 and 2. However, under the conditions of Compound 1, propane-2-thiol was used instead of ethanethiol.
- the aqueous layer was basified with 5N aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with dichloromethane.
- the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound.
- Boc2O was added to a THF solution (2 ml) of a crude product of 5-bromo-2-ethylsulfanyl-benzylamine (Compound 8), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the title compound was synthesized from 2,5-difluorobenzonitrile under the same conditions as for compounds 1 and 2.
- the title compound was synthesized from 2,5-difluorobenzonitrile under the same conditions as for Compound 6. However, sodium methane thiolate was used instead of sodium ethane thiolate, and the reaction temperature was 90 degrees.
- the title compound was synthesized from 2-fluoro-5-methoxybenzonitrile under the same conditions as for Compounds 1 and 2. However, under the conditions of Compound 1, the reaction temperature was 80 degrees.
- the title compound was synthesized from 2-bromo-4-methylbenzonitrile under the same conditions as for Compounds 1 and 2. However, under the conditions of Compound 1, the reaction temperature was 90 degrees.
- the drying agent was removed by filtration and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (629 mg, 59%) as a colorless solid.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (5.4 g, 97%) as a brown oil.
- the layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the residue obtained by filtering off the desiccant and concentrating under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.84 g, 75%). Obtained as a yellow oil.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.19 g, 88%) as a colorless oil.
- the title compound was synthesized from 2-amino-4-chlorobenzenethiol under the same conditions as for Compounds 27 and 28.
- the title compound was synthesized from 2-amino-4-chlorobenzenethiol under the same conditions as for Compounds 27 and 28. However, in the condition of Compound 27, methyl iodide was used instead of ethyl iodide.
- the title compound was synthesized from 2-amino-4-chlorobenzenethiol under the same conditions as for Compounds 27 and 28. However, under the conditions of Compound 27, 1-iodopropane was used in place of ethyl iodide.
- the title compound was synthesized from 2-amino-4-chlorobenzenethiol under the same conditions as for Compound 27. However, 2-iodopropane was used instead of ethyl iodide, and tetra-n-butylammonium iodide was added.
- the title compound was synthesized from 2-amino-4-chlorobenzenethiol under the same conditions as for Compounds 34, 35, and 36. However, under the conditions of Compound 34, bromocyclopentane was used instead of 2-iodopropane.
- the drying agent was removed by filtration and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (817 mg, 73%) as a colorless solid.
- 1,4-Dichloro-2-nitrobenzene 190 mg, 0.990 mmol
- benzenethiol (0.101 ml, 0.988 mmol)
- sodium hydroxide 40 mg, 1.00 mmol
- the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to remove EtOH, followed by extraction twice with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the desiccant by filtration, hexane was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and the mixture was stirred at 0 degree overnight.
- the precipitated yellow solid was purified by preparative TLC (ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (160 mg, 61%).
- the drying agent was removed by filtration and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (637 mg, 76%) as a colorless solid.
- the title compound was synthesized from 5-methoxy-2-methyl-1,3-benzothiazole under the same conditions as for Compounds 49, 50, and 51.
- the title compound was synthesized from 5-bromo-2-methyl-1,3-benzothiazole under the same conditions as for Compounds 49 and 50.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (79.5 mg, 71%) as a pale yellow oil.
- Bromine-1,4-dioxane complex (561 mg, 2.26 mol) was added to a chloroform solution (4.0 ml) of (3,5-dichlorophenyl) thiourea (500 mg, 2.26 mmol) at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0 ° C for 1.0 hour and at 80 ° C for 22 hours. After cooling the reaction mixture, the residue obtained by concentration under reduced pressure was washed with water and recrystallized with ethanol. The obtained powder was separated by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue obtained was washed with ethanol, and the powder was collected by filtration. The two powders were combined to give the title compound (209 mg, 42%).
- Fuming nitric acid (3.0 ml) was added to a sulfuric acid solution (3.0 ml) of 2-chloro-4-fluorobenzonitrile (500 mg, 3.21 mmol) at room temperature and stirred for 2 hours.
- the reaction mixture was diluted with water, neutralized with saturated aqueous sodium carbonate solution, and extracted with dichloromethane.
- the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate.
- the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a crude product (605 mg).
- Example 73 to Example 76 The compounds in Table 2 below were synthesized from 2-amino-4-chlorobenzaldehyde (Compound 70) under the same conditions as for Compounds 71 and 72. However, under the conditions of Compound 71, boronic acid corresponding to each compound was used.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (6.97 g, 97%) as a pale yellow oil.
- the title compound was synthesized from 2-amino-5- (trifluoromethyl) benzoic acid under the same conditions as for Compound 84. However, NCS was used instead of bromine.
- the title compound was synthesized from methyl 2-amino-5- (trifluoromethyl) pyridine-3-carboxylate (Compound 91) under the same conditions as for Compound 85. However, methanol was used in place of ethanol as a solvent, and the reaction temperature was room temperature.
- the title compound was synthesized from methyl 2-amino-3-chloro-5- (trifluoromethoxy) benzoate under the same conditions as for Compound 85. However, methanol was used in place of ethanol as a solvent, and the reaction temperature was room temperature.
- the title compound was synthesized from (E) -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] prop-2-enoic acid under the same conditions as for Compounds 96 and 97. However, under the conditions of Compound 96, the reaction temperature was 45 ° C.
- the filtrate was diluted with 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, and then the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (methanol / dichloromethane) to obtain the title compound (75 mg, 92%).
- the title compound was synthesized from 2-bromo-1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene under the same conditions as for Compound 100. However, the reaction temperature was 65 ° C. without microwave irradiation.
- a saturated aqueous ammonium chloride solution (200 ml) was added, and the mixture was warmed to room temperature, ethyl acetate (400 ml) was added, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (13.9 g, 82%) as a colorless solid.
- Ethyl 2-amino-4-chloro-5- (trifluoromethyl) benzoate (Compound 107, 9.00 g, 34 mmol), potassium vinyltrifluoroborate (6.31 g, 47 mmol), BuPAd2 (1.21 g, 3 0.4 mmol), palladium acetate (378 mg, 1.7 mmol) and potassium carbonate (13.9 g, 100 mmol) in toluene suspension (336 ml) were added distilled water (112 ml) and stirred at 90 ° C. for 18 hours under an argon atmosphere. did.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (7.93 g, 91%) as a yellow solid.
- NCS (3.71 g, 14 mmol) was added to a DMF solution (42 mL) of ethyl 2-amino-4-formyl-5- (trifluoromethyl) benzoate (Compound 110, 3.63 g, 14 mmol) at 70 ° C. Stir for 0.5 hour. Water (40 mL) was added, followed by extraction with TBME, and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.47 g, 85%) as a yellow solid.
- a 1N aqueous hydrochloric acid solution (5.9 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, and then a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.4 ml) was added.
- the reaction solution was extracted with DCM, and the extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (4.84 g, 85%) as a pale yellow foam.
- the drying agent was removed by filtration and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.13 g, 92%) as an orange solid.
- the title compound was synthesized from (5-chloro-2-ethylsulfonylphenyl) methanamine hydrochloride (Compound 3) under the same conditions as for Compound 113. However, instead of 2-amino-3-chloro-4-formyl-5- (trifluoromethyl) benzoic acid (compound 112) as the carboxylic acid, 2-amino-3-chloro-4- (1,3-dioxolane- 2-yl) -5- (trifluoromethoxy) benzoic acid (Compound 120) was used.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (498 mg, yield 94%) as a colorless amorphous product.
- the title compound was synthesized from 2-amino-5- (trifluoromethyl) benzoic acid under the same conditions as for Compound 111. However, NIS was used instead of NCS.
- a formic acid solution (10 mL) of 2-amino-3-bromo-N ′-(5-chloro-2-ethylsulfanylphenyl) -5-methylbenzohydrazide (compound a2, 2.44 g, 5.9 mmol) was added in an amount of 100-110. Heated at ° C. Water (10 mL) was added to the reaction mixture, and then 6N aqueous sodium hydroxide solution was added to neutralize to pH 7-8. The mixture was extracted with DCM, and the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.28 g, 51%) as a solid.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (212 mg, 78%) as a colorless solid.
- a carbon tetrachloride solution (10 ml) of NBS (531 mg, 2.98 mmol) and BPO (35.2 mg, 0.10 mmol) was stirred at 80 ° C. for 18.5 hours under an argon atmosphere. After cooling the reaction mixture to room temperature, insolubles were filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (338 mg, 48%) as a colorless solid.
- Example 155 to Example 162 The following compounds in Table 3 were synthesized from (5-chloro-2-ethylsulfanylphenyl) hydrazine (Compound 30) under the same conditions as for Compounds a11 and A-7. However, the corresponding carboxylic acid was used under the conditions of compound a11.
- Compound A-25 was prepared by adding HOBt and DIPEA under the conditions of Compound a11, and using DMF instead of dichloromethane as a solvent.
- Example 163 to Example 170 The compounds in Table 4 below were synthesized from the corresponding compounds in Table 3 under the same conditions as for Compound 14.
- 6-Bromo-3- (5-chloro-2-ethylsulfonylanilino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-one (Compound A-17, 36.8 mg, 0.083 mmol), zinc cyanide ( II) (31.1 mg, 0.16 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5.5 mg, 0.0048 mmol) in DMF (0.83 ml) at 180 ° C. under microwave irradiation for 15 minutes. Stir.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, insolubles were filtered, ethyl acetate was added, washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), and the obtained solid was further washed with a 1: 1 mixed solution of hexane and ethyl acetate, The title compound (17.5 mg, 54%) was obtained as a colorless solid.
- the title compound was synthesized from (5-chloro-2-ethylsulfanylphenyl) hydrazine (Compound 30) under the same conditions as for Compounds a11 and A-7. However, under the conditions for Compound a11, 2-amino-3-iodo-5- (trifluoromethyl) benzoic acid (Compound 134) was used as the carboxylic acid.
- the title compound was synthesized from (5-chloro-2-ethylsulfanylphenyl) hydrazine (Compound 30) under the same conditions as for Compounds a11 and A-7. However, under the conditions for Compound a11, 2-amino-3-chloro-5- (trifluoromethoxy) benzoic acid (Compound 94) was used as the carboxylic acid, and DMF was used as the solvent instead of dichloromethane, and HOBT was added.
- Example 193 to Example 206 The compounds in Table 6 below were synthesized from the corresponding compounds in Table 5 under the same conditions as for Compound 14.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.9 mg, 41%) as a colorless solid.
- the title compound was synthesized from (5-chloro-2-ethylsulfanylphenyl) hydrazine (Compound 30) under the same conditions as for Compounds a15 and A-28. However, 2-amino-5-iodobenzoic acid was used as the carboxylic acid under the conditions of Compound a15.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (30.2 mg, 75%) as a colorless solid.
- the title compound was synthesized from (5-chloro-2-cyclopropylsulfonyl-phenyl) hydrazine (Compound 40) under the same conditions as for Compounds b12 and B-9. However, under the conditions of Compound b12, the reaction was carried out using 2-amino-3-bromo-5- (trifluoromethyl) benzoic acid (Compound 85) instead of 2-amino-5- (trifluoromethoxy) benzoic acid. Was done.
- the title compound was synthesized from (5-chloro-2-ethylsulfanylphenyl) methanamine (Compound 2) and 2-amino-3-bromo-5-methylbenzoic acid under the same conditions as for Compound a1. However, triethylamine was added.
- the title compound was synthesized from (5-chloro-2-ethylsulfanylphenyl) methanamine (Compound 2) under the same conditions as for Compounds e2 and E-3. However, 2-amino-5-bromo-4-methylbenzoic acid was used in place of 2-amino-5- (trifluoromethoxy) benzoic acid as the carboxylic acid under the conditions of Compound e2.
- the title compound was synthesized from (5-chloro-2-ethylsulfanylphenyl) methanamine (Compound 2) under the same conditions as for Compounds e3 and E-9. However, 2-amino-3-bromo-5- (trifluoromethoxy) benzoate instead of 2-amino-3-bromo-5- (trifluoromethyl) benzoic acid (compound 85) as a carboxylic acid under the conditions of compound e3 Acid was used.
Abstract
Description
例えば、臨床において、非小細胞肺癌、神経膠腫、乳癌などでDDR1の高発現が知られており(非特許文献4、非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7)、非小細胞肺癌および神経膠腫では高発現と予後不良との相関関係が報告されている。さらに、非小細胞肺癌および胆管癌ではDDR1のリン酸化亢進が認められており、その活性化が強く示唆される(非特許文献8、非特許文献9)。
一方、RNA干渉を用いた研究によって、DDR1が、肺癌細胞の骨転移に重要な役割を果たすこと(非特許文献5)、大腸癌や乳癌細胞の造腫瘍性やDNA傷害剤存在下での生存に寄与することが明らかとなっている(非特許文献10)。従って、DDR1阻害作用を有する化合物は癌治療に極めて有用である。
しかしながら、DDR1を選択的に阻害する化合物は知られていなかった。
〔1〕下記一般式(I)、
〔式中
Aは、下記式(1)または(2)を表わし、
Qは、CH2またはNHを示し;
R1は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、またはアミノ基を示し、該C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、およびC1-6アルコキシ基は1~5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
A2は、CR2、またはNを示し;
R2は、水素原子、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し;
A3は、CR3、またはNを示し;
R3は、水素原子、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し;
R4は、C3-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルメチル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基、C6-10アリールスルホニル基、C6-10アリールスルファニル基、C6-10アリールスルフィニル基、C3-8シクロアルキルスルホニル基、C3-8シクロアルキルスルファニル基、またはC3-8シクロアルキルスルフィニル基を示し、該C3-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルメチル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基、C6-10アリールスルホニル基、C6-10アリールスルファニル基、C6-10アリールスルフィニル基、C3-8シクロアルキルスルホニル基、C3-8シクロアルキルスルファニル基、およびC3-8シクロアルキルスルフィニル基は1~5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルファニル基、またはC1-6アルキルスルフィニル基を示し、該C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、およびC1-6アルコキシ基は1~5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
A6は、CR6、またはNを示し;
R6は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C2-6アルケニル基、ハロゲン原子、ホルミル基、[1,3]ジオキソランまたは下記式(i)で表わされる基を示し、該C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、またはC2-6アルケニル基は1~5個のアミノ基、水酸基、および/またはOSO2CH3基により置換されていてもよく、
式(i)中、
Xは、-(CH2)n-、-(CH2)nNH(CH2)l-、または-(CH2)nO(CH2)l-、を示し、
YはC3-8シクロアルキル基、4~10員芳香族環、3~12員複素環、または4~10員芳香族複素環を示し、該C3-8シクロアルキル基、4~10員芳香族環、3~12員複素環および4~10員芳香族複素環は1~5個のハロゲン原子、オキソ基、および/またはC1-3アルキル基により置換されていてもよく、
Zは水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、-(CH2)mNRaRb、-NHCO(CH2)mRc、-(CH2)mNHCORc、-NH(CH2)mCORc、-(CH2)mN(CH3)CORc、-(CH2)mORd、-(CH2)mCORe、-(CH2)mCOORe、-(CH2)mNHSO2Rf、-(CH2)mSO2Rf、-(CH2)mCONRgRh、4~10員芳香族環、4~10員芳香族複素環、または3~12員複素環を示し、該C1-6アルキル基は1~5個のハロゲン原子、水酸基、C3-8シクロアルキル基、4~10員芳香族環、4~10員芳香族複素環、3~12員複素環、および/またはシアノ基により置換されていてもよく、該3~12員複素環および4~10員芳香族複素環は1~5個のハロゲン原子、C1-3アルキル基、および/またはオキソ基により置換されていてもよく、
nは0、1、2、または3を示し、
lは0、1、2、または3を示し、
mは0、1、2、または3を示し、
Ra、Rbは同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3~12員複素環、4~10員芳香族複素環、または-SO2CH3を示し、該C1-6アルキル基は1~5個のハロゲン原子、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、水酸基、および/またはシアノ基により置換されていてもよく、
Rcは、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、または3~12員複素環を示し、該C1-6アルキル基は1~3個のアミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、および/または3~12員複素環により置換されていてもよく、
Rdは、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、またはC2-6アルキニル基を示し、該C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、およびC2-6アルキニル基は1~5個のC1-6アルコキシ基、および/またはアミノ基により置換されていてもよく、
Reは、水素原子、またはC1-6アルキル基を示し、該C1-6アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Rfは、C1-6アルキル基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、またはジC1-6アルキルアミノ基を示し、該C1-6アルキル基、モノC1-6アルキルアミノ基、およびジC1-6アルキルアミノ基は、1~5個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Rg、Rhは同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、または3~12員複素環を示し、該C1-6アルキル基は1~3個のアミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、および/またはジC1-6アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
また、R5、R6は互いに結合して4~10員芳香族環、3~12員複素環、または4~10員芳香族複素環を形成していてもよく、
A7は、CR7、またはNを示し;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、または下記式(ii)で表わされる基を示し、該C1-6アルキル基は1~5個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
X2は、-(CH2)p-を示し、
Y2は、C3-8シクロアルキル基、4~10員芳香族環、3~12員複素環、または4~10員芳香族複素環を示し、
Z2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、シアノ基、4~10員芳香族環、4~10員芳香族複素環、3~12員複素環、またはCOORiを示し、
pは0、1、または2を示し、
Riは、C1-6アルキル基を示し;
A8は、CH、またはNを示し;
R9は、水素原子またはアミノ基を示す。〕
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩。
XはCH2、または(CH2)2NH(CH2)2を示し、
Yはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモモルホリン、3,3-ジメチルピペラジン、(R)もしくは(S)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン、3-オキソピペラジン、アゼチジン、または2-オキソ-イミダゾリジンを示し、
Zは水素原子、C1-3アルキル基、C4-6シクロアルキル基、-(CH2)mNRaRb、-NHCO(CH2)mRc、-(CH2)mNHCORc、-NH(CH2)mCORc、-(CH2)mN(CH3)CORc、ORd、-CORe、-COORe、-NHSO2Rf、-SO2Rf、-(CH2)mCONRgRh、またはアゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、もしくはオキセタンを示し、該アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、またはオキセタンは1~5個のハロゲン原子、C1-3アルキル基、および/またはオキソ基により置換されていてもよく、
mは0、または1を示し、
Ra、Rbは同一又は異なって、水素原子、C1-3アルキル基、-SO2CH3、プロパ-2-イニルまたはオキセタンを示し、該C1-3アルキル基は1~5個のハロゲン原子またはアミノ基により置換されていてもよく、
Rcは、C1-3アルキル基、C1-4アルコキシ基、C4-6シクロアルキル基またはアミノ基を示し、該C1-3アルキル基は1~2個のアミノ基、モノC1-2アルキルアミノ基、および/またはジC1-2アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Rdは、水素原子、C1-2アルキル基またはC2-3アルケニル基を示し、該C1-2アルキル基は1~2個のC1-2アルコキシ基により置換されていてもよく、
Reは、水素原子、またはC1-4アルキル基を示し、該C1-4アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Rfは、C1-3アルキル基、アミノ基、モノC1-3アルキルアミノ基、またはジC1-3アルキルアミノ基を示し、
Rg、Rhは同一または異なって、水素原子、またはC1-3アルキル基を示す;
〔1〕~〔4〕のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
〔11〕
〔1〕~〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がん、および/またはがんの浸潤・転移の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
〔1〕~〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、線維症、および/または炎症の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
がん、および/またはがんの浸潤・転移の治療剤の製造のための、〔1〕~〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
線維症、および/または炎症の治療剤の製造のための、〔1〕~〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
がん、および/またはがんの浸潤・転移の治療における使用のための、〔1〕~〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
線維症、および/または炎症の治療における使用のための、〔1〕~〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
芳香族環としては具体的には、たとえば、ベンゼン、ナフタレンなどが挙げられる。
複素環としては具体的には、たとえば、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモモルホリン、(R)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、(S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、3-オキソピペラジン、2-オキソピロリジン、アゼチジン、2-オキソイミダゾリジン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、オキサゾリドン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリン、ジオキソラン、ジオキサン、テトラヒドロチオピランなどが挙げられる。
芳香族複素環としては具体的には、たとえば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドリジン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。
さらに、本発明に係る化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も、本発明の塩に含まれる。
下記式(ii)で表わされる基の場合には、
X2は、-(CH2)p-を示し、
Y2は、ピペラジン、またはベンゼンを示し、
Z2は、水素原子、フッ素原子、メチル基、イソプロピル基、テトラヒドロピラン、アゼチジンを示し、
pは0、または1を示す場合が好ましい。
本発明の化合物は様々な方法によって合成することができるが、その一部を以下のスキームで説明する。スキームは例示であり、本発明は、明示された化学反応および条件だけに制限されない。以下のスキームでは、明解にするために一部の置換基が除外されていることがあるが、これらはスキームの開示の制限を意図するものではない。本発明の代表的化合物は、適切な中間体、公知の化合物、および、試薬を用いて合成することができる。
Boc2O 二炭酸ジ-t-ブチル
BPO 過酸化ベンゾイル
BuPAd2 ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMAP N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOH エタノール
2-PrOH 2-プロパノール
EtOAc 酢酸エチル
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
m-CPBA m-クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
NMP N-メチルピロリドン
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NIS N-ヨードスクシンイミド
MeOH メタノール
PTSA p-トルエンスルホン酸
RuPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-i-プロポキシ-1,1'-ビフェニル
TBME tert-ブチルメチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
WSCDI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
XantPhos 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
X-Phos 2',4',6'-トリイソプロピル-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル
ベンゾチアゾール誘導体I-aの加水分解によるチアゾール環開裂工程である。当工程は、ベンゾチアゾール誘導体I-aを加熱下、無機塩基と反応させ、加水分解を行うことで実施可能である。例えば、J.Med.Chem.2002,45,2229-2239の方法で実施可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。溶媒としては、エチレングリコール、水、ジメトキシエタンおよび上記の混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエチレングリコールと水の混合溶媒である。加熱は、好ましくは100℃以上である。
チオフェノール誘導体I-bのアルキル化工程である。当工程は、チオフェノール誘導体I-bを塩基および相間移動触媒存在下、PR4に対応するアルキル化剤と反応させることで実施可能である。アルキル化剤としては、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、アルキルトリフラート、アルキルメシラートなどが挙げられるが、好ましくはヨウ化エチルなどのヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等の無機塩基、あるいは、DBU、t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カリウム、DBUである。相間移動触媒としては、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。溶媒としては非プロトン性極性溶媒やエーテル系溶媒が挙げられるが、好ましくはDMF、THFである。
ハロベンゼン誘導体I-cのスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゼン誘導体I-cをPR4に対応する金属アルキル/アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、特許(WO2009131245)記載の方法を参考にすることができる。金属アルキル/アリールチオラートとしては、ナトリウムエタンチオラート、ナトリウムメタンチオラート、カリウムエタンチオラート、ナトリウムベンゼンチオラートなどを挙げることができる。溶媒としては、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、THF、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、DMFである。加熱は、50℃~160℃が好ましく、マイクロ波反応を用いるとより効果的である。また、ハロベンゼン誘導体I-cをPR4に対応するアルキルまたはアリールチオール試薬と塩基性条件下で反応させることでも実施可能である。
ニトロアニリン誘導体I-dからのヨウ素化工程である。当工程は、ニトロアニリン誘導体I-dを酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後(Griess反応)、これを単離することなく、ヨウ化金属と反応させることにより(Sandmeyer反応)、実施可能である。例えば、米国国際公開公報(US2007/0129334)記載の方法を参考にすることができる。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。酸としては、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、TFAなどが挙げられるが、好ましくは塩酸もしくは硫酸である。このとき、溶媒としてはトリフルオロエタノール、DMF、アセトニトリル、酢酸、水などの極性溶媒が挙げられるが、好ましくは水である。ヨウ化金属としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムが挙げられるが、好ましくはヨウ化カリウムである。
ニトロヨードベンゼン誘導体I-eからの炭素-硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ニトロヨードベンゼン誘導体I-eを塩基の存在下、PR4に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。チオール試薬としては、メタンチオール、エタンチオール、n-プロピルチオール、i-プロピルチオールなどの非環状アルキルチオール、シクロペンチルチオールなどの環状アルキルチオール、フェニルチオールなどのアリールチオールを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、トリエチルアミン、t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、DBU等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンである。溶媒としては、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、THF、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、DMFである。また、国際公開公報WO2009/131245に記載の方法のように、ニトロヨードベンゼン誘導体I-eをPR4に対応する金属アルキル/アリールチオラートとDMFなどの極性溶媒中、加熱下、反応させることでも実施可能である。さらに別法として、国際公開公報WO2006/038741に記載の方法のように、ニトロヨードベンゼン誘導体I-eをPd触媒、Pd触媒配位子、塩基の存在下、1,4-ジオキサンなどの極性溶媒中、PR4に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。このとき、Pd触媒として好ましくはPd2(dba)3、Pd触媒配位子として好ましくはXantphos、塩基として好ましくはN,N-ジイソブチルエチルアミン、溶媒として好ましくは1,4-ジオキサンである。
スルファニルニトロベンゼン誘導体I-fのアミノ化(還元)工程である。当工程は、スルファニルニトロベンゼン誘導体I-fを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。例えば、特許(EP1065204)記載の方法を参考にすることができる。還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、すず試薬などが挙げられるが、好ましくは鉄粉末、亜鉛粉末である。添加される酸としては、塩化アンモニウム、酢酸、塩酸などが挙げられるが、好ましくは塩化アンモニウム、塩酸である。溶媒としては、プロトン性アルコール溶媒、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはアルコール溶媒と水の混合溶媒である。
スルファニルアニリン誘導体I-gのヒドラジニル化工程である。当工程は、スルファニルアニリン誘導体I-gを強酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後(Griess反応)、これを単離することなく金属還元剤と反応させることにより、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。ジアゾニウム塩からフェニルヒドラジンへの還元に用いる金属還元剤は、好ましくは、塩化すず(II)である。溶媒としては、プロトン性酸性溶媒が挙げられるが、好ましくは、塩酸水溶液である。
スルファニルフェニルヒドラジン誘導体I-hのアミド化工程である。当工程は、スルファニルフェニルヒドラジン誘導体I-hを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。縮合剤としては、WSCDI、HBTU、HATU、BOP、DCC、DPPA、DMT-MMなどが挙げられるが、好ましくはWSCDI、HBTU、HATUであり、塩基としては3級アミンなどが挙げられるが好ましくはN,N-ジイソブチルエチルアミンである。上記の条件において、縮合補助剤としては、HOBT、HOOBTなどが挙げられるが、好ましくはHOBTであり、溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、THF、DMFなどである。
スルファニルケトヒドラジン誘導体I-iのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルファニルケトヒドラジン誘導体I-iを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。オルト蟻酸トリアルキルは、オルト蟻酸トリメチルが好ましい。加熱は、加熱還流が好ましく、マイクロ波反応を用いるとより効果的である。また、オルト蟻酸トリアルキルを用いずに蟻酸のみと加熱反応を行うことでも、反応は進行する。
スルファニルキナゾリノン誘導体I-jからスルホニル誘導体への酸化工程である。当工程は、スルファニルキナゾリノン誘導体I-jを酸化剤と反応させることで実施可能である。酸化剤としては、mCPBA、tBuOOH、H2O2、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸が挙げられるが、好ましくは2当量以上のmCPBAであり、溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチルである。
ニトロヨードベンゼン誘導体I-eからニトロアルキルスルホニルベンゼン誘導体への変換工程である。当工程は、ニトロヨードベンゼン誘導体I-eをアルキルスルフィン酸ナトリウム塩と加熱反応させることで、実施可能である。溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはDMFやDMSOである。加熱温度は60℃以上が好ましい。
ニトロアルキルスルホニルベンゼン誘導体I-lのアミノ化(還元)工程である。当工程は、ニトロアルキルスルホニルベンゼン誘導体I-lを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-6と同様である。
スルファニルアニリン誘導体I-gからスルホキシド誘導体への酸化工程である。当工程は、スルファニルアニリン誘導体I-gを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-10と同様である。
スルホニルアニリン誘導体I-mのヒドラジニル化工程である。当工程は、スルホニルアニリン誘導体I-mを強酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後(Griess反応)、これを単離することなく金属還元剤と反応させることにより、実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-7と同様である。
スルホニルフェニルヒドラジン誘導体I-nのアミド化工程である。当工程は、スルホニルフェニルヒドラジン誘導体I-nを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-8と同様である。
スルホニルケトヒドラジン誘導体I-oのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルホニルケトヒドラジン誘導体I-oを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-9と同様である。
ニトロベンズアルデヒド誘導体II-aのアミノ化(還元)工程である。当工程は、ニトロベンズアルデヒド誘導体II-aを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-6と同様である。
アミノベンズアルデヒド誘導体II-bからの炭素-炭素結合形成工程である。当工程は、アミノベンズアルデヒド誘導体II-bをトシルヒドラジンと加熱反応させて、トシルヒドラゾン誘導体へと系中で変換した後、ついでこれを単離することなく、塩基存在下、R4に対応するアルキルボロン酸を用いた還元的カップリング反応を加熱条件で行うことで実施可能である。例えば、Nature Chemistry, 1(6), 494-499, 2009に記載の方法を参考にすることができる。還元的カップリングに用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムなどの無機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウムである。溶媒としては、1,4-ジオキサン、THF、トルエンなどが挙げられるが、好ましくは1,4-ジオキサンである。加熱温度は80℃以上が好ましい。
アルキルアニリン誘導体II-cのヒドラジニル化工程である。当工程は、アルキルアニリン誘導体II-cを強酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後(Griess反応)、これを単離することなく金属還元剤と反応させることにより、実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-7と同様である。
フェニルヒドラジン誘導体II-dのアミド化工程である。当工程は、フェニルヒドラジン誘導体II-dを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-8と同様である。
フェニルケトヒドラジン誘導体II-eのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、フェニルケトヒドラジン誘導体II-eを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-9と同様である。
アニリン誘導体III-aからの求電子置換反応によるハロゲン化(ヨウ素化)工程である。当工程は、アニリン誘導体III-aを炭酸水素ナトリウムの存在下、ヨウ素(I2)と反応させることで実施可能である。例えば、Org. Synth.,Coll.Vol.2,p.347(1943);Vol.11,p.62(1931)の方法で実施可能である。溶媒としては、アルコール、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。好ましくは、エタノール水溶液である。
ヨードアニリン誘導体III-bからの求核置換反応によるシアノ化工程である。当工程は、ヨードアニリン誘導体III-bを遷移金属シアン化物と加熱反応させることで実施可能である。例えば、J.Org.Chem.,26,2522(1961)の方法で実施可能である。遷移金属シアン化物としては、好ましくはシアン化銅(I)である。溶媒としては、ピリジン、キノリンなどの芳香族アミン、DMF、NMP、HMPAなどの極性非プロトン溶媒などが挙げられるが、好ましくはDMFである。加熱条件としては、150℃以上、もしくは加熱還流が好ましい。
シアノアニリン誘導体III-cからのヨウ素化工程である。当工程は、シアノアニリン誘導体III-cを酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後(Griess反応)、これを単離することなく、ヨウ化金属と反応させることにより(Sandmeyer反応)、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。酸としては、硫酸、塩酸、メシル酸、TFAなどが挙げられるが、好ましくはTFAもしくは硫酸である。このとき、溶媒としてはトリフルオロエタノール、DMF、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられるが、好ましくはトリフルオロエタノールである。ヨウ化金属としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムが挙げられるが、好ましくはヨウ化カリウムである。
ハロベンゾニトリル誘導体III-dからの炭素-硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゾニトリル誘導体III-dを塩基の存在下、PR4に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。チオール試薬としては、メタンチオール、エタンチオール、n-プロピルチオール、i-プロピルチオールなどの非環状アルキルチオール、シクロペンチルチオールなどの環状アルキルチオール、フェニルチオールなどのアリールチオールを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、DBU等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、THF、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、DMFである。また、特許(WO2009131245)記載の方法のように、ハロベンゾニトリル誘導体III-dをPR4に対応する金属アルキル/アリールチオラートとDMFなどの極性溶媒中、加熱下、反応させることでも実施可能である。さらに別法として、特許(WO2006038741)記載の方法のように、ハロベンゾニトリル誘導体III-dをPd触媒、Pd触媒配位子、塩基の存在下、1,4-ジオキサンなどの極性溶媒中、PR4に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。このとき、Pd触媒として好ましくはPd2(dba)3、Pd触媒配位子として好ましくはXantphos、塩基として好ましくはN,N-ジイソブチルエチルアミン、溶媒として好ましくは1,4-ジオキサンである。
アルキルスルファニルベンゾニトリル誘導体III-eの還元工程である。当工程は、アルキルスルファニルベンゾニトリル誘導体III-eを還元剤と反応させることにより、ニトリル基を還元することで実施可能である。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニムヒドリド、セレクトリド、スーパーヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム-ニッケルクロリドなどの金属還元剤、ボラン-THF錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯体などのホウ素還元剤などが挙げられる。好ましくは、水素化リチウムアルミニウムやボラン-THF錯体である。溶媒としては、THF、ジメチルエーテル、ジメトキシエタンなどが挙げられる。好ましくは、THFである。
アルデヒド体III-gからの炭素-硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、アルデヒド体III-gをPR4に対応する金属アルキル/アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、特許(WO2009131245)記載の方法を参考にすることができる。金属アルキル/アリールチオラートとしては、ナトリウムエタンチオラート、ナトリウムメタンチオラート、カリウムエタンチオラートなどを挙げることができる。溶媒としては、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、THF、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、DMFである。加熱は、50℃~90℃が好ましい。また、工程I-5に記載した方法のように、アルデヒド体III-gを塩基の存在下、PR4に対応するアルキルまたはアリールチオール試薬と反応させることでも実施可能である。さらに別法として、特許(WO2006038741)記載の方法のように、アルデヒド体III-gをPd触媒、Pd触媒配位子、塩基の存在下、1,4-ジオキサンなどの極性溶媒中、PR4に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。
アルキルスルファニルベンズアルデヒド誘導体III-hのオキシム化工程である。当工程は、塩基の存在下、アルキルスルファニルベンズアルデヒド誘導体III-hをO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることで実施可能である。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソブチルエチルアミン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジンなどが挙げられるが、好ましくはピリジンである。反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、THF、アセトニトリル、CPMEなどが挙げられる。塩基としてピリジンを用いたときは、溶媒は用いずともよい。
O-メチルオキシム誘導体III-iの還元工程である。当工程は、O-メチルオキシム誘導体III-iを加熱下、ホウ素試薬で還元し、その後、酸処理することで、実施可能である。ホウ素試薬としては、ボラン-THF錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、テキシルボラン、9-BBNなどのホウ素還元剤などが挙げられるが、好ましくはボラン-THF錯体である。酸としては、塩酸溶液などが挙げられるが、好ましくは、塩酸水溶液である。溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくはTHFである。加熱は、50度から90度の間で行うとよい。
スルファニルベンジルアミン誘導体III-fのスルホニル体への3段階変換工程である。当工程は、スルファニルベンジルアミン誘導体III-fの遊離の一級アミンをBoc基などで保護した後、mCPBA、tBuOOH、H2O2、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸で酸化しスルホンへと変換し、塩酸処理することによりBocの脱保護を行うことで実施可能であり、特許(WO2009131245)記載の方法を参考にしている。保護基としては好ましくはBoc基、酸化剤としては、好ましくは2当量以上のmCPBAである。得られたスルホニルベンジルアミン誘導体III-jは、塩酸塩として単離しても構わない。
ハロベンゼン誘導体III-kの炭素-硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゼン誘導体III-kを塩基の存在下、PR4に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-5と同様である。
スルファニルトルエン誘導体III-lからスルホニル体への酸化工程である。当工程は、スルファニルトルエン誘導体III-lを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-10と同様である。
スルホニルトルエン誘導体III-mのブロモ化工程である(Wohl-Ziegler反応)。当工程は、スルホニルトルエン誘導体III-mを触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と加熱反応させることで実施可能である。ブロモ化剤としては、NBSやN-ブロモイミドなどが挙げられるが、好ましくはNBSである。ラジカル開始剤としては、過酸化ベンゾイル、AIBNなどが挙げられるが、好ましくは過酸化ベンゾイルである。溶媒としては、四塩化炭素、ベンゼン、シクロヘキサン、アセトニトリルなどが挙げられるが、好ましくはアセトニトリル、四塩化炭素である。加熱温度は好ましくは70℃以上である。
ベンジルブロミド誘導体III-nのアミノ化工程である。当工程は、ベンジルブロミド誘導体III-nをアミノ化剤と反応させることで実施可能である。アミノ化剤としては、アンモニア水、液体アンモニア、アンモニアガスなどが挙げられるが、好ましくはアンモニア水であり、溶媒としては、プロトン性アルコール溶媒、水、THF、およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノールである。得られたスルホニルベンジルアミン誘導体III-jは、塩酸塩として単離しても構わない。
スルファニルベンジルアミン誘導体III-fのアミド化工程である。当工程は、スルファニルベンジルアミン誘導体III-fを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-8と同様である。
スルファニルアミド誘導体III-oのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルファニルアミド誘導体III-oを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-9と同様である。
スルファニルキナゾリノン誘導体III-pからスルホニル体への酸化工程である。当工程は、スルファニルキナゾリノン誘導体III-pを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-10と同様である。
スルホニルベンジルアミン誘導体III-jのアミド化工程である。当工程は、スルホニルベンジルアミン誘導体III-jを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-8と同様である。
スルホニルアミド誘導体III-rのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルホニルアミド誘導体III-rを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-9と同様である。
ブロモアニリン誘導体IV-aから安息香酸誘導体IV-bへの3段階変換工程である。当工程は、ブロモアニリン誘導体IV-aのアミノ基を塩基性条件下、ジBoc基により保護し、保護体を単離精製した後、引き続き、-78℃下にてn-ブチルリチウムで処理し、t-ブトキシカルボニル基を転位させ、さらに酸性条件下にて、エステルのt-Bu基とアミン保護基のBoc基を共に脱保護することにより実施可能である。SYNLETT 20(2005)3107-3108の方法を参考にした。ジBoc化の条件においては、好ましくは触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加える。溶媒としてはハロメタン系やエーテル系の非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはTHFである。t-ブトキシカルボニル基転位においては、溶媒としては強塩基性にて安定な非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはTHFである。t-Bu基とBoc基の脱保護においては、酸として塩酸、硫酸、TFAなどが挙げられるが、好ましくはTFAであり、溶媒としては、好ましくは、ジクロロメタンである。
安息香酸誘導体IV-bからビニル安息香酸エステル体IV-cへの2段階変換工程である。当工程は、塩基性条件下においてアルキル化剤によるエステル化を行い、単離精製した後、塩基、ビニル化試薬存在下、Pd触媒を用いた加熱反応を行うことで実施可能である。エステル化においては、アルキル化剤としてはハロアルキルが挙げられるが、好ましくはヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、DBU等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくはDMFである。ビニル化においては、Pd触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表される0価のPd錯体が挙げられるが、好ましくは、酢酸パラジウム、配位子としてX-PhosやBuPAd2を用いたものである。ビニル化剤としては、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、ビニルボロン酸、ビニルボロン酸エステルなどが挙げられるが、好ましくは、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムである。塩基としては、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウムである。溶媒においては、好ましくはトルエン-水の混合溶媒である。
ビニルベンゼン誘導体IV-cからベンズアルデヒド誘導体IV-dへの2段階変換工程である。当工程は、ビニルベンゼン誘導体IV-cをオスミウム試薬によるジヒドロキシル化を行い、単離精製した後、グリコール開裂を行うことで実施可能である。例えば、特許(WO2010065760)記載の方法などを参考にすることができる。ジヒドロキシル化においては、オスミウム試薬として四酸化オスミウム、AD-mixなどが挙げられるが、好ましくはAD-mix-αもしくはAD-mix-βである。溶媒としては、水溶性溶媒と水との混合溶媒が挙げられるが、好ましくはt-BuOHと水との混合溶媒である。グリコール開裂においては、酸化剤としてメタ過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛などが挙げられるが、好ましくはメタ過ヨウ素酸ナトリウムである。溶媒としては、有機溶媒と水との混合溶媒か酢酸溶液などが挙げられるが、好ましくはTBMEと水との混合溶媒である。
ベンズアルデヒド誘導体IV-dからの還元的アミノ化によるC-N結合生成工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体IV-dを還元剤の存在下、Y1-Z1-Proに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2-ピコリン-ボランなどが挙げられるが、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。溶媒としては、ハロメタン系溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン、THFである。
ニトロベンゼン誘導体IV-fのハロゲン化工程である。当工程は、ニトロベンゼン誘導体IV-fを酸性条件下、ハロゲン化剤と加熱反応させることにより、実施可能である。ハロゲン化剤としては、N-ハロゲンコハク酸イミド、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。好ましくは、60℃から90℃での加熱条件下、濃硫酸中、N-ハロゲンコハク酸イミドで反応させると良い。
安息香酸誘導体IV-gからのエステル化工程である。当工程は、安息香酸誘導体IV-gを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。アルキル化剤としてはハロアルキルが挙げられるが、好ましくはヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、DBU等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、好ましくはDMFである。
ハロ安息香酸エステル誘導体IV-hからのSuzuki-Molanderカップリング反応によるC-C結合生成工程である。当工程は、ハロ安息香酸エステル誘導体IV-hを、パラジウム試薬、塩基の存在下、CH2-Y1-Z1-Proに対応するMoldander試薬(カリウムトリフルオロボラート誘導体)と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。例えば、Acc.Chem.Res.2007,40,275-286の方法で実施可能である。Pd試薬としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体などが代表として挙げられるが、好ましくは酢酸パラジウムである。パラジウムリガンド用試薬としては、X-Phos、S-Phos、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなどが挙げられるが、好ましくはX-Phos、S-Phos、nBuPAd2である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、りん酸三カリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、t-ブチルアミン、N,N-ジイソブチルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミンが挙げられるが、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては、アルコール、トルエン、THFおよびそれらと水の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、THFと水の混合溶媒、トルエン、トルエンと水の混合溶媒である。
ニトロベンゼン誘導体IV-iのアミノ化(還元)工程である。当工程は、ニトロベンゼン誘導体IV-iを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-6と同様である。
アニリン誘導体IV-jのアミノ基に対するジBoc化工程である。当工程は、アニリン誘導体IV-jを塩基性条件下、Boc化剤と反応させることで実施可能である。Boc化剤としては、二炭酸ジ-tert-ブチル、tert-ブトキシカルボニルクロリド、tert-ブトキシカルボニルアジド、1-tert-ブトキシカルボニルトリアゾールなどが挙げられるが、好ましくは、二炭酸ジ-tert-ブチルである。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアミノピリジンなどの有機アミンや、炭酸カリウムなどの無機アミンなどが挙げられるが、好ましくは、トリエチルアミンと触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンとの混合塩基である。溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、DMF、THF、アセトニトリル、t-ブタノール等様々なものが挙げられるが、好ましくは、THFとアセトニトリルである。
スルホニルトルエン誘導体IV-kのブロモ化工程である(Wohl-Ziegler反応)。当工程は、スルホニルトルエン誘導体IV-kを触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程III-12と同様である。
臭化ベンジル誘導体IV-lからの置換反応によるC-N結合生成工程である。当工程は、臭化ベンジル誘導体IV-lを塩基の存在下、Y1-Z1-Proに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソブチルエチルアミン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジンt-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、DBUなどの有機塩基が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミンや炭酸カリウムである。溶媒としては、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒や非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、THF、DMFである。反応の進行が遅い場合には、40℃から80℃の間で加熱するとよい。
ジBocアミン誘導体IV-mからのジBoc基の脱保護工程である。当工程は、ジBocアミン誘導体IV-mを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。酸としては、TFA、塩酸、硫酸、メシル酸、ルイス酸などが挙げられるが、好ましくはTFA、塩酸である。溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸エチル、1,4-ジオキサンである。
安息香酸エステル誘導体IV-eからの鹸化(加水分解)工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体IV-eを無機塩基と反応させることで実施可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。溶媒としては、アルコール、水、およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノール水溶液、もしくはメタノール水溶液である。反応が遅い場合は、40℃から60℃の間にて加熱するとよい。
アントラニル酸誘導体IV-nのアミド化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体IV-nを縮合剤および塩基存在下、対応するベンジルアミンIII-jと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-8と同様である。
スルホニルフェニルアミド誘導体IV-oのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルホニルフェニルアミド誘導体IV-oを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-9と同様である。
工程IV-16
保護アミン誘導体IV-pからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Boc基を指す。当工程は、保護アミン誘導体IV-pを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。酸としては、TFA、塩酸、硫酸、メシル酸、ルイス酸などが挙げられるが、好ましくはTFA、塩酸である。溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸エチル、1,4-ジオキサンである。
ニトロ安息香酸誘導体IV-gからの縮合(アミド化)工程である。当工程は、ニトロ安息香酸誘導体IV-gを縮合剤および塩基の存在下、対応するヒドラジンI-hと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-8と同様である。
ニトロベンゼン誘導体V-aのニトロ基のアミへの還元工程である。当工程は、ニトロベンゼン誘導体V-aを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-6と同様である。
スルファニルフェニルケトヒドラジド誘導体V-bのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルファニルフェニルケトヒドラジド誘導体V-bを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-9と同様である。
スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V-cの2級アミノ基に対するBoc化工程である。当工程は、スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V-cを塩基性条件下、Boc化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-9と同様である。
スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V-dからスルホニル誘導体への酸化工程である。当工程は、スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V-dを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-10と同様である。
ハロキナゾリノン誘導体V-eからのSuzuki-Molanderカップリング反応によるC-C結合生成工程である。当工程は、ハロキナゾリノン誘導体V-eを、パラジウム試薬、塩基の存在下、CH2-Y1-Z1-Proに対応するMoldander試薬(カリウムトリフルオロボラート誘導体)と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-7と同様である。
Bocアミン誘導体V-fからの二つのBoc基の脱保護工程である。当工程は、ジBocアミン誘導体V-fを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-12と同様である。
アントラニル酸誘導体IV-bからのエステル化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体IV-bを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-6と同様である。
ハロベンゼン誘導体V-hからのSuzuki-Molanderカップリング反応によるC-C結合生成工程である。当工程は、ハロベンゼン誘導体V-hを、パラジウム試薬、塩基の存在下、CH2-Y1-Z1-Proに対応するMoldander試薬(カリウムトリフルオロボラート誘導体)と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-7と同様である。
アントラニル酸エステル誘導体V-iからの鹸化(加水分解)工程である。当工程は、アントラニル酸エステル誘導体V-iを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-13と同様である。
アントラニル酸誘導体V-jのアミド化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体V-jを縮合剤および塩基存在下、対応するヒドラジンI-n反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-8と同様である。
スルホニルフェニルケトヒドラジド誘導体V-kのキナゾリノン環構築工程である。当工程はスルホニルフェニルケトヒドラジド誘導体V-kを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-9と同様である。
保護アミン誘導体V-lからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Boc基を指す。当工程は、保護アミン誘導体V-lを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-16と同様である。
アントラニル酸誘導体V-mからの縮合(アミド化)工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体V-mを縮合剤および塩基の存在下、対応するヒドラジンI-hと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-8と同様である。
スルファニルフェニルケトヒドラジド誘導体V-nのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルファニルフェニルケトヒドラジド誘導体V-nを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-9と同様である。
スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V-oの2級アミノ基に対するBoc化工程である。当工程は、スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V-oを塩基性条件下、Boc化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-9と同様である。
スルファニル誘導体V-pからスルホニル誘導体への酸化工程である。当工程は、スルファニル誘導体V-pを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-10と同様である。
トルエン誘導体V-qのブロモ化工程である(Wohl-Ziegler反応)。当工程は、トルエン誘導体V-qを触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程III-12と同様である。
臭化ベンジル誘導体V-rからの置換反応によるC-N結合生成工程である。当工程は、臭化ベンジル誘導体V-rを塩基の存在下、Y1-Z1-Proに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-11と同様である。
アントラニル酸誘導体IV-nからのハロゲン化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体IV-nを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。ハロゲン化剤としては、N-ハロゲンコハク酸イミド、ハロ化スルフリル、酸性条件下や還元鉄粉存在下での塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられるが、好ましくは、N-ハロゲンコハク酸イミドである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール、水などが挙げられるが、好ましくはDMFである。
アントラニル酸誘導体VI-aからの縮合(アミド化)工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体VI-aを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミンIII-jと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-8と同様である。
スルホニルフェニルアミド誘導体IV-oからのハロゲン化工程である。当工程は、スルホニルフェニルアミド誘導体IV-oを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程VI-1 と同様である。
アミド誘導体VI-bのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、アミド誘導体VI-bを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-9と同様である。
ベンズアルデヒド誘導体IV-dからのハロゲン化工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体IV-dを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程VI-1 と同様である。
アントラニル酸エステル誘導体VI-dからの鹸化(加水分解)工程である。当工程は、アントラニル酸エステル誘導体VI-dを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-13と同様である。
アントラニル酸誘導体VI-eのアミド化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体VI-eを縮合剤および塩基存在下、対応するベンジルアミンIII-jと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-8と同様である。
アミド誘導体VI-fのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、アミド誘導体VI-fを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-9と同様である。
ベンズアルデヒド誘導体VI-gからの還元的アミノ化によるC-N結合生成工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体VI-gを還元剤の存在下、Y1-Z1-Proに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-4と同様である。
ベンズアルデヒド誘導体VI-gからアルコールへの還元工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体VI-gをヒドリド還元剤と反応させることで実施可能である。ヒドリド還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムリチウム、ボラン錯体などが挙げられるが、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。溶媒としては、アルコール系溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくは、メタノールまたはエタノールである。
ベンジルアルコール誘導体VI-hからの脱離基導入工程(メタンスルホナート化)である。当工程は、ベンジルアルコール誘導体VI-hを塩基性条件下、メタンスルホニル化剤と反応させることで実施可能である。メタンスルホニル化剤としては、ハロゲン化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物などが挙げられるが、好ましくは、塩化メタンスルホニルである。塩基としては、3級アミンやピリジンなどが挙げられるが、好ましくは、トリエチルアミンである。溶媒としては、塩基兼溶媒として用いるピリジンや、ハロゲン化アルキルやエーテル溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタンである。
メタンスルホニル誘導体VI-iからの置換反応工程である。当工程は、メタンスルホニル誘導体VI-iを、Y1-Z1-Proに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。溶媒として好ましくは、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒、ハロメタン系溶媒などが挙げられるが、好ましくはDMFである。反応が遅い場合には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩を加えたり、40℃から80℃にて加熱することが好ましい。
保護アミン誘導体VI-cからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Boc基を指す。当工程は、保護アミン誘導体VI-cを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-16と同様である。
アントラニル酸エステル誘導体VII-aからの臭素化工程である。当工程は、アントラニル酸エステル誘導体VII-aを臭素化剤と反応させることで実施可能である。臭素化剤としては、臭素、N-ブロモコハク酸イミド、ジブロモイソシアヌル酸などが挙げられるが、好ましくは臭素である。溶媒としては、ハロゲン化アルキル、DMFなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタンである。
ハロアントラニル酸エステル誘導体VII-bからのSuzuki-Molanderカップリング反応によるC-C結合生成工程である。当工程は、ハロアントラニル酸エステル誘導体VII-bを、パラジウム試薬、塩基の存在下、CH2-Y2-Z2-Proに対応するMoldander試薬(カリウムトリフルオロボラート誘導体)と加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-7 と同様である。
アントラニル酸エステル誘導体VII-cからの鹸化(加水分解)工程である。当工程は、アントラニル酸エステル誘導体VII-cを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-13と同様である。
アントラニル酸誘導体VII-dのアミド化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体VII-dを縮合剤および塩基存在下、対応するベンジルアミンIII-jと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-8と同様である。
アミド誘導体VII-eのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、アミド誘導体VII-eを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I-9と同様である。
保護アミン誘導体VII-fからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Boc基を指す。当工程は、保護アミン誘導体VII-fを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV-16と同様である。
NMR解析
Bruker社製ARX300(300MHz)、Bruker社製AVANCEIII600(600MHz)、JEOL社製JNM-GSX400(400MHz)、JEOL社製JNM-EX270(270MHz)、JEOL社製ECA-400(400MHz)、またはVarian社製400MR(400MHz)のいずれかを用いて行ない、NMRデータは、ppm(parts per million)(δ)で示し、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。
Waters社製Acquity勾配超高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(SQD)、Waters社製Acquity勾配超高速液体クロマトグラフィー付きSQD2マススペクトルメーター、Waters社製2525勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(ZQ)、Waters社製2524勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(SQD)あるいは、Shimadzu社製 Nexera 2020勾配超高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマスを用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表1のいずれかを用いた。
Biotage社製Initiatorによって、スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。最大出力のセッティングはマイクロ波による温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。
全ての非水性反応は無水溶媒中実施した。減圧下濃縮あるいは溶媒留去は、ロータリーエバポレータを用いた。HPLC分取においては、目的物を単離後、必要に応じて中和処理を行いフリー体として得た。
化合物の調製において、好ましくない副反応が起こる可能性がある際は必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、[Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"(第4版,John Wiley & Sons 2007)]に記載の方法により実施した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.14 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.7 Hz).
HPLC保持時間: 0.97分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.27分 (分析条件D)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.33 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz).
化合物7
5-ブロモ-2-エチルスルファニル-ベンズアルデヒド O-メチル-オキシム
HPLC保持時間: 1.10分 (分析条件D)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.33 (1H,dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.89 (2H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.35(1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.97 (1H, brs), 4.38 (2H, brd, J = 5.7 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.46 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz).
HPLC保持時間: 0.84分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.38分 (分析条件D)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 0.8, 8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 0.8 Hz),3.19 (2H, q, J = 7.6 Hz),2.75 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz).
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.4 Hz),7.80 (1H, dd, J = 1.4, 8.1 Hz), 5.04 (2H, s), 3.41 (2H, q, J = 7.3 Hz),1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz).
HPLC保持時間: 0.25分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.55分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.72分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 2.35分 (分析条件C)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 6.6 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 6.48 (1H, s), 6.40 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 3.58 (2H, br s), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz).
HPLC保持時間: 0.72分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.68分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.16分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.90分 (分析条件H)
HPLC保持時間: 1.89分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件D)
化合物71、72と同様の条件で、2-アミノ-4-クロロベンズアルデヒド(化合物70)より、以下の表2の化合物を合成した。ただし、化合物71の条件では、それぞれの化合物に対応するボロン酸を用いた。
HPLC保持時間: 3.70分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 1.02分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.77分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.70分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.02分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.82分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.35分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.35分 (分析条件C)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.51 (1H, br), 8.00 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.72(1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.92 (1H, s), 7.40 (1H, s), 1.43 (18H, s).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.55 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.22 (1H, s), 1.62 (9H, s), 1.55 (9H, s).
HPLC保持時間: 0.71分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.93分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.94分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.63分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.89分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.92分 (分析条件D)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.44-6.49 (2H, m), 5.65 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, s),1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz).
化合物127
4-[[5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-2-クロロ-4-エトキシカルボニルフェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.97分 (分析条件F)
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件F)
HPLC保持時間: 2.75分(分析条件C)
HPLC保持時間: 3.00分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.53分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.55分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.52分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 4.17分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.87分 (分析条件A)
HPLC保持時間: 3.67分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.55分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.03分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.20分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件C)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.47 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 54.3 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz).
HPLC保持時間: 3.22分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件C)
化合物a11、A-7と同様の条件で、(5-クロロ-2-エチルスルファニルフェニル)ヒドラジン(化合物30)より、以下の表3の化合物を合成した。ただし、化合物a11の条件では、それぞれ対応するカルボン酸を用いた。また、化合物A-25については化合物a11の条件で、HOBtとDIPEAを加えて行い、溶媒としてジクロロメタンの代わりにDMFを用いた。
化合物14と同様の条件で、表3中の対応する化合物より、以下の表4の化合物を合成した。
HPLC保持時間: 1.80分(分析条件C)
HPLC保持時間: 2.90分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.93分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 2.63分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件C)
化合物a15、A-28と同様の条件で、(5-クロロ-2-エチルスルファニルフェニル)ヒドラジン(化合物30)より、以下の表5の化合物を合成した。ただし、化合物a15の条件では、それぞれ対応するカルボン酸を用いた。
化合物14と同様の条件で、表5内の対応する化合物より、以下の表6の化合物を合成した。
HPLC保持時間: 1.55分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.98分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.48分 (分析条件C)
化合物A-62
3-(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)-6-プロパ-1-エン-2-イルキナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 2.53分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.60分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.35分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.43分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.33分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.82分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.77分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 0.81分 (分析条件D)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ:9.18 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.04 (1H, J = 1.8 Hz), 3.40 (3H, s), 2.47 (3H, s).
LCMS: m/z 438 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.73分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.35分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 0.91分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.97分 (分析条件D)
LCMS: m/z 480 [M+H]+
HPLC保持時間: 0.96分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.97分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.89分 (分析条件D)
LCMS: m/z 478 [M+H]+
HPLC保持時間: 0.94分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.95分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 4.05分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.58分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 4.30分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.73分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 2.75分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.50分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.01分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.18分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.06分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.01分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.07分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.11分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.11分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.14分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.00分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 2.95分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 2.72分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 0.90分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.80分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 2.05分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.80分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.50分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.25分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.73分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.47分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.83分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.28分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.95分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.99分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.00分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.58分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.04分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.92分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.32分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.98分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.96分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.82分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.18分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.72分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.15分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.73分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.08分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.32分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.98分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.02分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.63分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.23分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.68分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.13分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.73分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.70分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.48分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.28分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.78分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.42分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.57分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.12分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.37分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.50分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.87分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.02分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.10分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.17分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.23分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.06分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.80分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 1.02分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.10分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.86分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.88分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.96分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.90分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.98分 (分析条件D)
LCMS: m/z 383 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.86分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 2.23分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.05分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.80分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.84分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.47分 (分析条件B)
化合物14と同様の条件で、対応するスルフィド体より、以下の表7の化合物を合成した。
HPLC保持時間: 0.92分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.93分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.81分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.03分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.04分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.86分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.74分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.83分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.76分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.84分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.75分 (分析条件D)
化合物g3
4-[[5-アミノ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)カルバモイル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物g4
4-[[3-(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.86分 (分析条件D)
化合物g8
4-[[3-アミノ-2-クロロ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)カルバモイル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.93分 (分析条件D)
化合物g9
4-[[8-クロロ-3-(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物g11
4-[[3-[5-シアノ-2-エチルスルホニル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アニリノ]-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.49分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件D)
化合物g14
4-[[3-アミノ-2-クロロ-4-[(5-シアノ-2-エチルスルホニルアニリノ)カルバモイル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物g15
4-[[8-クロロ-3-(5-シアノ-2-エチルスルホニルアニリノ)-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件D)
化合物h2
4-[[6-ブロモ-3-[5-クロロ-2-エチルスルホニル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アニリノ]-4-オキソキナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 1.38分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.93分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件E)
化合物G-3と同様の条件で、6-ブロモ-3-(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)キナゾリン-4-オン(化合物H-1)とそれぞれの化合物に対応するケトンまたはアルデヒドを用いて還元的アミノ化を行い、以下の表8の化合物を合成した。ただし、溶媒として、THFの代わりに酢酸エチルを用いた。
化合物h3
6-ブロモ-3-(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)-7-[[4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]キナゾリン-4-オン
化合物H-14
6-ブロモ-3-(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)-7-[[4-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 1.85分 (分析条件E)
化合物h4
3-[4-[[6-ブロモ-3-(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)-4-オキソキナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 1.60分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 1.95分 (分析条件E)
化合物H-17と同様の条件で、6-ブロモ-3-(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)キナゾリン-4-オン(化合物H-1)とそれぞれの化合物に対応するスルホン酸クロリドを用いて、以下の表9の化合物を合成した。ただし、室温で反応を行った。
化合物h2、H-1と同様の条件で、N-[6-ブロモ-7-(ブロモメチル)-4-オキソキナゾリン-3-イル]-N-(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル(化合物h1)より、以下の表10の化合物を合成した。ただし、化合物h2の置換反応条件においては、ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの代わりにそれぞれの化合物に対応するアミンを用いた。
化合物h5
N-[6-ブロモ-7-[[(3S)-3-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]ピロリジン-1-イル]メチル]-4-オキソキナゾリン-3-イル]-N-(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.40分 (分析条件F)
化合物h5、H-24と同様の条件で、N-[6-ブロモ-7-(ブロモメチル)-4-オキソキナゾリン-3-イル]-N-(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル(化合物h1)より、以下の表11の化合物を合成した。ただし、化合物h5の置換反応条件においては、N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチルの代わりにそれぞれの化合物に対応するアミンを用いた。
化合物H-39
N-[(3R)-1-[[6-ブロモ-3-(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)-4-オキソキナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
HPLC保持時間: 0.48分 (分析条件F)
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 0.47分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件D)
化合物G-3と同様の条件で、6,8-ジブロモ-3-(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)キナゾリン-4-オン(化合物H-42)とそれぞれの化合物に対応するケトンまたはアルデヒドを用いて、以下の表12の化合物を合成した。ただし、溶媒としてTHFの代わりに1,4-ジオキサンを用い、マイクロ波照射下90度で反応を行った。
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件D)
化合物G-3と同様の条件で、6-ブロモ-8-クロロ-3-(5-クロロ-2-エチルスルホニルアニリノ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)キナゾリン-4-オン(化合物H-47)とそれぞれの化合物に対応するケトンまたはアルデヒドを用いて、以下の表13の化合物を合成した。ただし、溶媒としてTHFの代わりに1,2-ジクロロエタンを用い、マイクロ波照射下85度で反応を行った。
化合物i1
4-[[5-アミノ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物i2
4-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.53分(分析条件D)
HPLC保持時間: 0.51分(分析条件D)
化合物I-3
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.54分(分析条件D)
化合物I-4
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[4-(オキサン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.55分(分析条件D)
HPLC保持時間: 0.49分 (分析条件:D)
化合物i5
4-[[(3S)-3-アセトアミドピロリジン-1-イル]メチル]-2-アミノ-N-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
化合物I-5
N-[(3S)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件:D)
化合物I-6
N-[(3R)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.50分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.73分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.74分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.80分 (分析条件:D)
化合物i11
N-[(3R)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件:D)
化合物I-8
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件:D)
化合物i12
4-[[5-アミノ-4-[(5-シアノ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物i13
4-[[3-[(5-シアノ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件:D)
化合物i16
4-[[2-アミノ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件:E)
化合物I-12
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-8-[(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件:E)
化合物I-13
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-8-[[4-(オキサン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件:E)
化合物i17
3-[4-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-8-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物I-14
8-[[4-(アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件:E)
化合物i21
4-[[5-アミノ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件:D)
化合物i26
4-[[(3S)-3-アセトアミドピロリジン-1-イル]メチル]-2-アミノ-N-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
化合物I-16
N-[(3S)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物i30
N-[(3R)-1-[[5-アミノ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物i31
N-[(3R)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物I-17
7-[[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]メチル]-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.48分 (分析条件D)
化合物I-18
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件D)
化合物I-19
N-[(3R)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.50分 (分析条件D)
化合物i35
2-アミノ-N-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-[(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)メチル]-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
化合物I-20
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 1.72分 (分析条件E)
化合物i32、i33、i34、i35、I-20と同様の条件で、4-ブロモ-2-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸エチル(化合物115)より、以下の表14の化合物を合成した。ただし、化合物i32の条件においては、[(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)メチル]トリフルオロホウ酸カリウムの代わりに、対応するトリフルオロホウ酸カリウムを用いた。
化合物i36
4-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルファニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-8-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.05分 (分析条件D)
化合物i40
4-[[2-アミノ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物i41
4-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-8-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件D)
化合物i44
4-[[2-アミノ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-8-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 1.87分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 1.95分 (分析条件E)
化合物J-4
6-ブロモ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 2.10分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件E)
化合物J-6
6-ブロモ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 1.67分 (分析条件E)
化合物j6
2-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-5-ブロモ-4-[[(3R)-3-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]ピロリジン-1-イル]メチル]安息香酸エチル
HPLC保持時間: 0.73分 (分析条件G)
化合物j10
N-[(3R)-1-[[5-アミノ-2-ブロモ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]フェニル]メチル]ピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物j11
N-[(3R)-1-[[6-ブロモ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソキナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.43分 (分析条件G)
HPLC保持時間: 0.41分 (分析条件F)
化合物j9、j10、j11と同様の条件で、2-アミノ-5-ブロモ-4-[(3-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-イル)メチル]安息香酸エチルより、表題化合物を合成した。ただし、化合物j11の条件において、100度でマイクロ波を用いて反応を行った。
HPLC保持時間: 0.50分 (分析条件F)
HPLC保持時間: 0.50分 (分析条件G)
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件G)
化合物k3
4-[[3-アミノ-2-クロロ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物k4
4-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
化合物K-2
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
化合物K-3
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物k5
4-[[5-アミノ-4-[(5-シアノ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物k6
4-[[3-アミノ-2-クロロ-4-[(5-シアノ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物k7
4-[[8-クロロ-3-[(5-シアノ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件D)
化合物k10
N-[(3R)-1-[[5-アミノ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物k11
N-[(3R)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物K-5
7-[[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件D)
化合物K-6
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
化合物K-7
N-[(3R)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件D)
化合物K-8
N-[(3R)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.91分 (分析条件H)
HPLC保持時間: 0.88分 (分析条件F)
化合物k15
2-アミノ-3-クロロ-4-[[(3S)-3-[[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]メチル]ピロリジン-1-イル]メチル]-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物k16
2-アミノ-4-[[(3S)-3-[[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-イル]メチル]-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸
化合物k17
N-[[(3S)-1-[[3-アミノ-2-クロロ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン-3-イル]メチル]-N-メチルカルバミン酸 tert-ブチル
化合物k18
N-[[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]メチル]-N-メチルカルバミン酸 tert-ブチル
化合物K-10
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3R)-3-(メチルアミノメチル)ピロリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.43分 (分析条件D)
化合物K-11
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(メチルアミノメチル)ピロリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.43分 (分析条件D)
化合物K-12
7-[[(3S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.41分 (分析条件D)
化合物K-13
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.43分 (分析条件D)
化合物k19
N-[(3R)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニル-フェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]-3-ピペリジル]-N-メチル-カルバミン酸 tert-ブチル
化合物K-14
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3R)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物k20
N-[(3R)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニル-フェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]-3-ピペリジル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物K-15
7-[[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物K-16
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件D)
化合物k21
N-[2-[[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]アミノ]-2-オキソエチル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物K-17
2-アミノ-N-[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.47分 (分析条件D)
化合物K-18
N-[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]-2-(メチルアミノ)アセトアミド
HPLC保持時間: 0.49分 (分析条件D)
化合物K-19
3-アミノ-N-[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド
HPLC保持時間: 0.48分 (分析条件D)
化合物K-20
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物k22
2-アミノ-3-クロロ-4-[[(3S)-3-[エチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル]-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物k23
N-[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]-N-エチルカルバミン酸 tert-ブチル
化合物K-21
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(エチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.62分 (分析条件D)
化合物k24
4-[[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル]メチル]-2-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物K-22
7-[[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.58分 (分析条件D)
化合物k25
4-[[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル]メチル]-2-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物K-23
7-[[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.58分 (分析条件D)
化合物k26
2-アミノ-3-クロロ-4-[[(3R)-3-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]ピロリジン-1-イル]メチル]-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物K-24
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3R)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.55分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
化合物k27
N-[[(3R)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]メチル]カルバミン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.75分 (分析条件D)
化合物K-27
7-[[(3R)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.44分 (分析条件D)
化合物K-28
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3R)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.43分 (分析条件D)
化合物K-29
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3R)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件F)
化合物K-30
1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間: 0.47分 (分析条件F)
化合物k28
N-[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物K-31
7-[[(3S)-3-アミノピペリジン-1-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物K-32
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件D)
化合物K-33
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.82分 (分析条件F)
化合物K-35
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[(3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.71分 (分析条件F)
化合物K-36
(2S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件F)
化合物K-37
(2R)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件F)
化合物K-38
(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間: 0.50分 (分析条件F)
化合物K-39
(3R)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間: 0.49分 (分析条件F)
HPLC保持時間: 0.97分 (分析条件D)
化合物k30
4-[[3-アミノ-4-エトキシカルボニル-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物g1と同様の条件で、2-アミノ-4-クロロ-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル(化合物k29)より、表題化合物を合成した。
化合物k31
4-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-8-フルオロ-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件D)
化合物K-41
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-8-フルオロ-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
化合物K-43
7-[[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]メチル]-8-ブロモ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
[0]
HPLC保持時間: 0.55分 (分析条件D)
化合物k33
2-アミノ-3-ブロモ-4-[[(3S)-3-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル]-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物k34
N-[(3S)-1-[[8-ブロモ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸 tert-ブチル
化合物K-44
8-ブロモ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物K-45
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-8-カルボニトリル
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
化合物k35
N-[(3S)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-8-メトキシ-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.64分 (分析条件D)
化合物K-46
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-8-メトキシ-7-[[(3S)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件D)
化合物k37
2-アミノ-3-メチル-4-[[(3S)-3-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル]-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物K-47
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-8-メチル-7-[[(3S)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物k39
2-アミノ-3-エテニル-4-[[(3S)-3-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル]-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物k40
2-アミノ-3-エチル-4-[[(3S)-3-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル]-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物K-48
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-8-エチル-7-[[(3S)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物k41
2-アミノ-3-ブロモ-4-[[(3S)-3-[エチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル]-5-(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物k42
N-[(3S)-1-[[8-ブロモ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]-N-エチルカルバミン酸 tert-ブチル
化合物K-49
8-ブロモ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(エチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件D)
化合物K-50
3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(エチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-8-カルボニトリル
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物l5
4-[[3-アミノ-2-クロロ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
化合物l6
4-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件D)
化合物L-2
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
化合物L-3
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[4-(オキサン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.89分 (分析条件D)
化合物l9
N-[(3R)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物L-4
7-[[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件D)
化合物L-5
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3R)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.55分 (分析条件D)
化合物L-6
7-[[(3S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.46分 (分析条件D)
化合物L-7
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(メチルアミノメチル)ピロリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.46分 (分析条件D)
化合物l10
2-アミノ-3-クロロ-4-[[(3S)-3-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]メチル]-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸エチル
化合物l11
2-アミノ-3-クロロ-4-[[(3S)-3-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]メチル]-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸
化合物l12
N-[(3S)-1-[[3-アミノ-2-クロロ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物l13
N-[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物L-8
7-[[(3S)-3-アミノピペリジン-1-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
化合物L-9
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物L-10
8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-7-[[(3S)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物l18
4-[[6,8-ジブロモ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソキナゾリン-7-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.58分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.62分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.80分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
化合物m1
N-[(3S)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニル-フェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]-3-ピペリジル]カルバミン酸 tert-ブチル
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件:I)
化合物M-2
N-[(3S)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件:I)
化合物m2
N-[2-[[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニル-フェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]-3-ピペリジル]アミノ]エチル]カルバミン酸 tert-ブチル
N-[2-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル-[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニル-フェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]-3-ピペリジル]アミノ]エチル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物M-3
7-[[(3S)-3-(2-アミノエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.89分 (分析条件:J)
化合物M-4
7-[[(3S)-3-[ビス(2-アミノエチル)アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル]-8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オン
HPLC保持時間: 0.76分 (分析条件:J)
化合物m4
N-[(1R)-2-[[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニル-フェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]-3-ピペリジル]アミノ]-1-メチル-2-オキソ-エチル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物M-5
(2R)-2-アミノ-N-[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド
HPLC保持時間: 0.83分 (分析条件:J)
化合物m5
N-[(1S)-2-[[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニル-フェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]-3-ピペリジル]アミノ]-1-メチル-2-オキソ-エチル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物M-6
(2S)-2-アミノ-N-[(3S)-1-[[8-クロロ-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピペリジン-3-イル]プロパンアミド
HPLC保持時間: 0.83分 (分析条件:J)
化合物M-7
N-[(3R)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件:I)
化合物m9
N-[(3R)-1-[[3-アミノ-4-[(5-クロロ-2-エチルスルホニル-フェニル)メチルカルバモイル]-2-シアノ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物m10
N-[(3R)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニル-フェニル)メチル]-8-シアノ-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
化合物M-8
7-[[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]メチル]-3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-8-カルボニトリル
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件:I)
化合物M-9
N-[(3R)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-8-シアノ-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
HPLC保持時間: 0.77分 (分析条件:I)
化合物M-10
N-[(3R)-1-[[3-[(5-クロロ-2-エチルスルホニルフェニル)メチル]-8-シアノ-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-7-イル]メチル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.63分 (分析条件:I)
1.DDR1酵素阻害活性の測定
DDR1酵素阻害活性は、バキュロウイルス発現系で調製したヒトDDR1酵素を用い、ビオチン化ペプチド(HTDDGYMPMSPGVA)のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるXL665を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
DDR1結合活性は、LanthaScreen(登録商標) Eu Kinase Binding Assay(ライフテクノロジーズ社製)により測定した。DDR1とLanthaScreen(登録商標) Eu-anti-GST抗体の混合物に、被検化合物とAlexa Fluor(登録商標) 647標識Kinase Tracer 178(ライフテクノロジーズ社製)を添加し、室温で1時間反応させた後、蛍光共鳴エネルギー移動を測定した。被検化合物を含まない対照群に対する阻害率より50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
DDR1およびSHC1を過剰発現させたヒト骨肉腫細胞株U2OS(DiscoveRX社製)を培地(MEM Eagle Medium ライフテクノロジーズ社製)に10%牛胎児血清、抗生物質(500μg/mL Geneticin(G418) ライフテクノロジーズ社製、250μg/mL Hygromycin)を加えた培地で、10000 cells/100μLとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を96穴プレートに加え、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターで1時間培養後、細胞がプレートに接着していることを確認したのち、培地を取り除いた。被験化合物をジメチルスルホキシドにて系列希釈後、Cell Planting 16 Reagent(DiscoveRX社製) 50μLに添加し、96穴プレートに分注した。37℃、5%炭酸ガスインキュベーターで1時間培養後、100μg/mL 組織培養用コラーゲン(Collagen Type I-C 新田ゼラチン社製)を50μL分注し、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターで24時間培養した。培養したプレートを常温に戻し、調整したPath-Hunter Detection Kit(DiscoveRX社製) 25μLをプレートに分注し、遮光し、常温で2時間培養した。蛍光プレートリーダーで1sec/wellで測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の値より、被験化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
結果を表A1~A12に記す。
本発明の化合物群の代表例に関し、抗腫瘍効果を測定した。
抗腫瘍効果は、BALB/c ヌードマウス(日本チャールズ・リバー社製)の側腹部皮下にヒト子宮体癌細胞株MFE-280(DSMZ社製)を移植した担癌マウスを用いて行った。
被検化合物は投与溶液に懸濁し、0.4mLを経口で1日1回毎日投与した。抗腫瘍効果は、投与開始日から11日後における薬剤処理群と投与溶液投与対照群の腫瘍増殖との比較により腫瘍増殖阻害として算出した。
腫瘍体積増殖阻害(TGI)=(1-薬剤処理群の腫瘍体積増殖/対照群の腫瘍体積増殖)×100 (%)
MFE-280腫瘍内における被検化合物のDDR1阻害を、ウェスタンブロット法を用いて測定した。
最終投与2時間後の腫瘍を均質化・可溶化し、SDS-PAGEを行った後、PVDFメンブレンに転写した。ブロッキング後、リン酸化Y796-DDR1抗体(Sigma-Aldrich社製)、DDR1抗体(Santa Cruz Biotechnology社製)およびActin抗体(Santa Cruz Biotechnology社製)で処理した。1次抗体を洗浄後、HRP標識二次抗体を処理し、洗浄後、ECL PlusまたはECL (GEヘルスケア社製)を用いた化学発光法によってシグナルを検出した。
結果を図2に示す。
Claims (16)
- 下記一般式(I)、
〔式中
Aは、下記式(1)または(2)を表わし、
Qは、CH2またはNHを示し;
R1は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、またはアミノ基を示し、該C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、およびC1-6アルコキシ基は1~5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
A2は、CR2、またはNを示し;
R2は、水素原子、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し;
A3は、CR3、またはNを示し;
R3は、水素原子、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し;
R4は、C3-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルメチル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基、C6-10アリールスルホニル基、C6-10アリールスルファニル基、C6-10アリールスルフィニル基、C3-8シクロアルキルスルホニル基、C3-8シクロアルキルスルファニル基、またはC3-8シクロアルキルスルフィニル基を示し、該C3-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルメチル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基、C6-10アリールスルホニル基、C6-10アリールスルファニル基、C6-10アリールスルフィニル基、C3-8シクロアルキルスルホニル基、C3-8シクロアルキルスルファニル基、およびC3-8シクロアルキルスルフィニル基は1~5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルファニル基、またはC1-6アルキルスルフィニル基を示し、該C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、およびC1-6アルコキシ基は1~5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
A6は、CR6、またはNを示し;
R6は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C2-6アルケニル基、ハロゲン原子、ホルミル基、[1,3]ジオキソランまたは下記式(i)で表わされる基を示し、該C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、またはC2-6アルケニル基は1~5個のアミノ基、水酸基、および/またはOSO2CH3基により置換されていてもよく、
式(i)中、
Xは、-(CH2)n-、-(CH2)nNH(CH2)l-、または-(CH2)nO(CH2)l-、を示し、
YはC3-8シクロアルキル基、4~10員芳香族環、3~12員複素環、または4~10員芳香族複素環を示し、該C3-8シクロアルキル基、4~10員芳香族環、3~12員複素環および4~10員芳香族複素環は1~5個のハロゲン原子、オキソ基、および/またはC1-3アルキル基により置換されていてもよく、
Zは水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、-(CH2)mNRaRb、-NHCO(CH2)mRc、-(CH2)mNHCORc、-NH(CH2)mCORc、-(CH2)mN(CH3)CORc、-(CH2)mORd、-(CH2)mCORe、-(CH2)mCOORe、-(CH2)mNHSO2Rf、-(CH2)mSO2Rf、-(CH2)mCONRgRh、4~10員芳香族環、4~10員芳香族複素環、または3~12員複素環を示し、該C1-6アルキル基は1~5個のハロゲン原子、水酸基、C3-8シクロアルキル基、4~10員芳香族環、4~10員芳香族複素環、3~12員複素環、および/またはシアノ基により置換されていてもよく、該3~12員複素環および4~10員芳香族複素環は1~5個のハロゲン原子、C1-3アルキル基、および/またはオキソ基により置換されていてもよく、
nは0、1、2、または3を示し、
lは0、1、2、または3を示し、
mは0、1、2、または3を示し、
Ra、Rbは同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3~12員複素環、4~10員芳香族複素環、または-SO2CH3を示し、該C1-6アルキル基は1~5個のハロゲン原子、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、水酸基、および/またはシアノ基により置換されていてもよく、
Rcは、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、または3~12員複素環を示し、該C1-6アルキル基は1~3個のアミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、および/または3~12員複素環により置換されていてもよく、
Rdは、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、またはC2-6アルキニル基を示し、該C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、およびC2-6アルキニル基は1~5個のC1-6アルコキシ基、および/またはアミノ基により置換されていてもよく、
Reは、水素原子、またはC1-6アルキル基を示し、該C1-6アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Rfは、C1-6アルキル基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、またはジC1-6アルキルアミノ基を示し、該C1-6アルキル基、モノC1-6アルキルアミノ基、およびジC1-6アルキルアミノ基は、1~5個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Rg、Rhは同一又は異なって、水素原子、C1-6アルキル基、または3~12員複素環を示し、該C1-6アルキル基は1~3個のアミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、および/またはジC1-6アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
また、R5、R6は互いに結合して4~10員芳香族環、3~12員複素環、または4~10員芳香族複素環を形成していてもよく、
A7は、CR7、またはNを示し;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、または下記式(ii)で表わされる基を示し、該C1-6アルキル基は1~5個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
X2は、-(CH2)p-を示し、
Y2は、C3-8シクロアルキル基、4~10員芳香族環、3~12員複素環、または4~10員芳香族複素環を示し、
Z2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、シアノ基、4~10員芳香族環、4~10員芳香族複素環、3~12員複素環、またはCOORiを示し、
pは0、1、または2を示し、
Riは、C1-6アルキル基を示し;
A8は、CH、またはNを示し;
R9は、水素原子、またはアミノ基を示す。〕
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R4がC1-6アルキルスルホニル基、またはC1-6アルキルスルファニル基である請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R5がハロゲン原子、C1-3アルキル基、またはC1-3アルコキシ基を示し、該C1-3アルキル基、およびC1-3アルコキシ基は1~5個のハロゲン原子により置換されていてもよい請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R6が水素原子、または下記式(i)で表わされる基を示し、
XはCH2、または(CH2)2NH(CH2)2を示し、
Yはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモモルホリン、3,3-ジメチルピペラジン、(R)もしくは(S)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン、3-オキソピペラジン、アゼチジン、または2-オキソ-イミダゾリジンを示し、
Zは水素原子、C1-3アルキル基、C4-6シクロアルキル基、-(CH2)mNRaRb、-NHCO(CH2)mRc、-(CH2)mNHCORc、-NH(CH2)mCORc、-(CH2)mN(CH3)CORc、ORd、-CORe、-COORe、-NHSO2Rf、-SO2Rf、-(CH2)mCONRgRh、またはアゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、もしくはオキセタンを示し、該アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、またはオキセタンは1~5個のハロゲン原子、C1-3アルキル基、および/またはオキソ基により置換されていてもよく、
mは0、または1を示し、
Ra、Rbは同一又は異なって、水素原子、C1-3アルキル基、-SO2CH3、プロパ-2-イニルまたはオキセタンを示し、該C1-3アルキル基は1~5個のハロゲン原子またはアミノ基により置換されていてもよく、
Rcは、C1-3アルキル基、C1-4アルコキシ基、C4-6シクロアルキル基またはアミノ基を示し、該C1-3アルキル基は1~2個のアミノ基、モノC1-2アルキルアミノ基、および/またはジC1-2アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Rdは、水素原子、C1-2アルキル基またはC2-3アルケニル基を示し、該C1-2アルキル基は1~2個のC1-2アルコキシ基により置換されていてもよく、
Reは、水素原子、またはC1-4アルキル基を示し、該C1-4アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Rfは、C1-3アルキル基、アミノ基、モノC1-3アルキルアミノ基、またはジC1-3アルキルアミノ基を示し、
Rg、Rhは同一または異なって、水素原子、またはC1-3アルキル基を示す;
請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R7は水素原子、またはハロゲン原子を示す請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R9は、水素原子を示す請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
- がん、および/またはがんの浸潤・転移の治療用である請求項8記載の医薬。
- 線維症、および/または炎症の治療用である請求項8記載の医薬。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がん、および/またはがんの浸潤・転移の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、線維症、および/または炎症の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
- がん、および/またはがんの浸潤・転移の治療剤の製造のための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 線維症、および/または炎症の治療剤の製造のための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
- がん、および/またはがんの浸潤・転移の治療における使用のための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 線維症、および/または炎症の治療における使用のための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
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