JP5948246B2 - Bcr−abl、c−kit、ddr1、ddr2またはpdgf−rのキナーゼ活性によって仲介される増殖性障害およびその他の病態の治療方法 - Google Patents
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Description
(a)Pyは3−ピリジルを示し、
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
R2は、水素、1つもしくは複数の同一もしくは異なる基R3で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の環窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式へテロアリール基(基は、それぞれの場合に、非置換であるか、単置換または多置換されている)を表し、
R3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−単置換もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミノ、単置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の環窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式へテロアリール基(基は、それぞれの場合に、非置換であるか、単置換または多置換されている)を表すか、
あるいは、R1とR2が一緒になって、4、5または6個の炭素原子を有し、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、単置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルで単置換または二置換されていていてもよいアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素および3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素および3または4個の炭素原子を有し、窒素が、非置換であるか、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−単置換もしくはN,N−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換されているアザアルキレンを表し、
R4は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表すか、あるいは
(b)Pyは5−ピリミジルを示し、R1は水素であり、R2は[[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルであり、かつR4はメチルである。
(a)Pyは3−ピリジルを示し、
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
R2は、水素、低級アルキル(1つまたは複数の同一または異なる基R3で置換されていてもよい)、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式へテロアリール基(基は、それぞれの場合に、非置換であるか、あるいは単置換または多置換されている)を表し、かつ
R3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−単置換もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミノ、単置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式へテロアリール基(基は、それぞれの場合に、非置換であるか、単置換または多置換されている)を表すか、
あるいは、R1とR2が一緒になって、4、5または6個の炭素原子を有し、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、単置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルで単置換または二置換されていてもよいアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素および3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素および3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は、非置換であるか、あるいは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−単置換もしくはN,N−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換されている)を表し、
R4は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表すか、あるいは
(b)Pyは5−ピリミジルを示し、R1は水素であり、R2は[[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルであり、R4はメチルである。
400mgニロチニブの1日2回投与を受けるCML患者の試験
21名の患者を400mgのニロチニブで1日2回治療した。時間中の平均濃度を図1に示す。血液検体は、朝服用に先立って(C0)および夕服用に先立って(C12)採取した。比率C0/C12は1.7であることが見出された。換言すれば、朝のニロチニブのトラフ濃度は、夜に観察されるものに比べて60〜80%高かった。
600mgQHS対400mg1日2回のシミュレーション
図2に示すシミュレーションは、QHS服用はニロチニブの生物学的利用能の増加と関連しているという仮説に基づく。その仮定に基づけば、Cmaxは、双方の治療アプローチで類似していると思われる。
健常志願者でのPK試験
QHSでの暴露の増大は、健常志願者(HV)において600mgの朝服用または600mgの朝服用のQHSをそれぞれ受け入れている集団を比較して、ニロチニブの薬物動態を調査する試験で確認された。単一施設での4元交差試験(n=16〜24)において、HV群Aには300mgのニロチニブ(ニロチニブ一塩酸塩一水和物の形態で)を朝に朝食の2時間後に投与し、HV群Bには300mgのニロチニブ(ニロチニブ一塩酸塩一水和物の形態で)を晩に夕食の2時間後に投与し、HV群Cには600mgのニロチニブ(ニロチニブ一塩酸塩一水和物の形態で)を晩に夕食の2時間後に投与し、HV群Dには600mgのニロチニブ(ニロチニブ一塩酸塩一水和物の形態で)を晩に夕食の4時間後に投与した。
CML患者での第III相試験
新たに診断されたCML CPを有する患者での無作為第III相試験において、300mgニロチニブ1日2回を600mgQHSと比較して本明細書に記載の利点を確認することができる。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] Bcr−Abl腫瘍性タンパク質、細胞膜貫通型チロシンキナーゼ受容体c−Kit、DDR1(ジスコイジンドメイン受容体1)、DDR2(ジスコイジンドメイン受容体2)またはPDGF−R(血小板由来増殖因子受容体)のキナーゼ活性によって仲介される増殖性障害およびその他の病態を治療するための薬剤を調製するための、式Iのピリミジルアミノベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のそれぞれの使用であって、薬剤が就寝直前(QHS)に摂取されるような方式で調整されている、使用:
(a)Pyは3−ピリジルを示し、
R 1 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
R 2 は、水素、低級アルキル(1つまたは複数の同一または異なる基R 3 で置換されていてもよい)、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の環窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式へテロアリール基(基は、それぞれの場合に、非置換であるか、単置換または多置換されている)を表し、
R 3 は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−単置換もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミノ、単置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の環窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式へテロアリール基(基は、それぞれの場合に、非置換であるか、単置換または多置換されている)を表すか、
あるいは、R 1 とR 2 が一緒になって、4、5または6個の炭素原子を有し、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、単置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルで単置換または二置換されていてもよいアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素および3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素および3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は、非置換であるか、あるいは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−単置換もしくはN,N−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換されている)を表し、
R 4 は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表し、
接頭辞「低級」は、最多で7を含む7個までの炭素原子を有する基を示すか、あるいは
(b)Pyは5−ピリミジルを示し、R 1 は水素であり、R 2 は[[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルであり、R 4 はメチルである]。
[2] 式Iのピリミジルアミノベンズアミドが、4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである、[1]に記載の使用。
[3] ピリミジルアミノベンズアミドが、その塩酸塩一水和物の形態で採用される、[2]に記載の使用。
[4] 増殖性障害またはその他の病態が、黒色腫、乳がん、結腸がん、肺がん、前立腺がんまたはカポジ肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、急性骨髄性白血病(AML)、Ablチロシンキナーゼ活性の阻害に応答する白血病、中皮腫、全身性肥満細胞症、好酸球増加症候群(HES)、線維症、関節リウマチ、多発性関節炎、強皮症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高血圧、アルツハイマー病、セミノーマおよび未分化胚細胞腫、ならびに乾癬から選択される、[1]から[3]までのいずれか一項に記載の使用。
[5] 増殖性障害またはその他の病態が、GIST、CML、Ph+ALL、全身性肥満細胞症、HES、線維症、強皮症、神経線維腫症、および肺動脈高血圧から選択される、[4]に記載の使用。
[6] 増殖性障害が、フィラデルフィア陽性白血病であり、かつ適用される投与量が500mg/日〜700mg/日である、[1]から[3]までのいずれか一項に記載の使用。
[7] Bcr−Abl腫瘍性タンパク質、細胞膜貫通型チロシンキナーゼ受容体c−Kit、DDR1(ジスコイジンドメイン受容体1)、DDR2(ジスコイジンドメイン受容体2)またはPDGF−R(血小板由来増殖因子受容体)のキナーゼ活性によって仲介される増殖性障害およびその他の病態を治療または予防する方法であって、式(I)のピリミジルアミノベンズアミド誘導体またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含み、式Iの化合物が1日1回就寝直前(QHS)に投与される、方法:
[ここで、
(a)Pyは3−ピリジルを示し、
R 1 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
R 2 は、水素、低級アルキル(1つまたは複数の同一または異なる基R 3 で置換されていてもよい)、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の環窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式へテロアリール基(基は、それぞれの場合に、非置換であるか、単置換または多置換されている)を表し、
R 3 は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−単置換もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミノ、単置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の環窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式へテロアリール基(基は、それぞれの場合に、非置換であるか、単置換または多置換されている)を表すか、
あるいは、R 1 とR 2 が一緒になって、4、5または6個の炭素原子を有し、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、単置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルで単置換または二置換されていてもよいアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素および3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素および3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は、非置換であるか、あるいは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−単置換もしくはN,N−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換されている)を表し、
R 4 は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表すか、あるいは
(b)Pyは5−ピリミジルを示し、R 1 は水素であり、R 2 は[[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルであり、R 4 はメチルである]。
[8] ピリミジルアミノベンズアミドが、4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]ベンズアミドである、[7]に記載の方法。
[9] ピリミジルアミノベンズアミドが、その塩酸塩一水和物の形態で採用される、[8]に記載の方法。
[10] 増殖性障害またはその他の病態が、黒色腫、乳がん、結腸がん、肺がん、前立腺がんまたはカポジ肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、急性骨髄性白血病(AML)、Ablチロシンキナーゼ活性の阻害に応答する白血病、中皮腫、全身性肥満細胞症、好酸球増加症候群(HES)、線維症、関節リウマチ、多発性関節炎、強皮症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高血圧、アルツハイマー病、セミノーマおよび未分化胚細胞腫、ならびに乾癬から選択される、[7]から[9]までのいずれか一項に記載の方法。
[11] 増殖性障害が、フィラデルフィア陽性白血病であり、かつ投与される投与量が500mg/日〜700mg/日である、[7]から[9]までのいずれか一項に記載の方法。
[12] Bcr−Abl腫瘍性タンパク質、細胞膜貫通型チロシンキナーゼ受容体c−Kit、DDR1(ジスコイジンドメイン受容体1)、DDR2(ジスコイジンドメイン受容体2)またはPDGF−R(血小板由来増殖因子受容体)のキナーゼ活性によって仲介される増殖性障害または病態を治療するための、式Iのピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩をそれぞれ含む医薬組成物を使用説明書と一緒に含む市販パッケージであって、薬剤が1日1回就寝直前(QHS)で使用されるものとする市販パッケージ:
(a)Pyは3−ピリジルを示し、
R 1 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
R 2 は、水素、低級アルキル(1つまたは複数の同一または異なる基R 3 で置換されていてもよい)、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の環窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式へテロアリール基(基は、それぞれの場合に、非置換であるか、単置換または多置換されている)を表し、
R 3 は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−単置換もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミノ、単置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2もしくは3個の環窒素原子および0もしくは1個の酸素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式へテロアリール基(基は、それぞれの場合に、非置換であるか、単置換または多置換されている)を表すか、
あるいは、R 1 とR 2 が一緒になって、4、5または6個の炭素原子を有し、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、単置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルで単置換または二置換されていてもよいアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素および3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素および3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は、非置換であるか、あるいは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−単置換もしくはN,N−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換されている)を表し、
R 4 は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表し、
接頭辞「低級」は、最多で7を含む7個までの炭素原子を有する基を示すか、あるいは
(b)Pyは5−ピリミジルを示し、R 1 は水素であり、R 2 は[[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルであり、R 4 はメチルである]。
Claims (10)
- Bcr−Abl腫瘍性タンパク質、細胞膜貫通型チロシンキナーゼ受容体c−Kit、DDR1(ジスコイジンドメイン受容体1)、DDR2(ジスコイジンドメイン受容体2)またはPDGF−R(血小板由来増殖因子受容体)のキナーゼ活性によって仲介される増殖性障害およびその他の病態を治療するための薬剤を調製するための、式Iのピリミジルアミノベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩のそれぞれの使用であって、薬剤が1日1回就寝直前(QHS)に摂取されるような方式で調製されている、使用:
Pyは3−ピリジルを示し、
R1は、水素を表し、
R2は、5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニルを表し、
R4は、メチルを表す]。 - ピリミジルアミノベンズアミドが、その塩酸塩一水和物の形態で採用される、請求項1に記載の使用。
- 増殖性障害またはその他の病態が、黒色腫、乳がん、結腸がん、肺がん、前立腺がんまたはカポジ肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、急性骨髄性白血病(AML)、Ablチロシンキナーゼ活性の阻害に応答する白血病、中皮腫、全身性肥満細胞症、好酸球増加症候群(HES)、線維症、関節リウマチ、多発性関節炎、強皮症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高血圧、アルツハイマー病、セミノーマおよび未分化胚細胞腫、ならびに乾癬から選択される、請求項1または2に記載の使用。
- 増殖性障害またはその他の病態が、GIST、CML、Ph+ALL、全身性肥満細胞症、HES、線維症、強皮症、神経線維腫症、および肺動脈高血圧から選択される、請求項3に記載の使用。
- 増殖性障害が、フィラデルフィア陽性白血病であり、かつ適用される投与量が500mg/日〜700mg/日である、請求項1または2に記載の使用。
- Bcr−Abl腫瘍性タンパク質、細胞膜貫通型チロシンキナーゼ受容体c−Kit、DDR1(ジスコイジンドメイン受容体1)、DDR2(ジスコイジンドメイン受容体2)またはPDGF−R(血小板由来増殖因子受容体)のキナーゼ活性によって仲介される増殖性障害およびその他の病態を治療または予防するための薬剤であって、式(I)のピリミジルアミノベンズアミド誘導体またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を含み、式Iの化合物が1日1回就寝直前(QHS)に投与される、薬剤:
Pyは3−ピリジルを示し、
R1は、水素を表し、
R2は、5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニルを表し、
R4は、メチルを表す]。 - ピリミジルアミノベンズアミドが、その塩酸塩一水和物の形態で採用される、請求項6に記載の薬剤。
- 増殖性障害またはその他の病態が、黒色腫、乳がん、結腸がん、肺がん、前立腺がんまたはカポジ肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、急性骨髄性白血病(AML)、Ablチロシンキナーゼ活性の阻害に応答する白血病、中皮腫、全身性肥満細胞症、好酸球増加症候群(HES)、線維症、関節リウマチ、多発性関節炎、強皮症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高血圧、アルツハイマー病、セミノーマおよび未分化胚細胞腫、ならびに乾癬から選択される、請求項6または7に記載の薬剤。
- 増殖性障害が、フィラデルフィア陽性白血病であり、かつ投与される投与量が500mg/日〜700mg/日である、請求項6から8までのいずれか一項に記載の薬剤。
- Bcr−Abl腫瘍性タンパク質、細胞膜貫通型チロシンキナーゼ受容体c−Kit、DDR1(ジスコイジンドメイン受容体1)、DDR2(ジスコイジンドメイン受容体2)またはPDGF−R(血小板由来増殖因子受容体)のキナーゼ活性によって仲介される増殖性障害または病態を治療するための、式Iのピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩をそれぞれ含む医薬組成物を使用説明書と一緒に含む市販パッケージであって、薬剤が1日1回就寝直前(QHS)で使用されるものとする市販パッケージ:
Pyは3−ピリジルを示し、
R1は、水素を表し、
R2は、5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニルを表し、
R4は、メチルを表す]。
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