CN103965195B - 用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有式（Ⅰ）结构特征的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，该类化合物可以有效抑制盘状结构域受体的活性，并可应用于制备预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕或动脉粥样硬化的药物。

Description

用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，特别是涉及一种用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用。
背景技术
盘状结构域受体（discoidin domain receptors，DDRs）是跨膜受体酪氨酸蛋白激酶的一个亚家族，包括DDR1和DDR2两个亚型，在酪氨酸激酶区域，这两个亚型有89%的同源性。盘状结构域受体与其它受体酪氨酸激酶在结构上有显著的不同，在其细胞外有两个盘状结构。DDR1主要在肺、肾、结肠和脑的上皮细胞中表达，而DDR2主要在肾、皮肤、肺、心脏和结缔组织的纤维原细胞、成肌纤维细胞、平滑肌细胞等间质细胞中表达。很多证据表明盘状结构域受体的异常表达与多种疾病进程相关，如炎症，肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕和动脉粥样硬化。
炎症的发生与盘状结构域受体有关。在免疫细胞中，发现有DDR1（FASEBJ.2001,15,2724-2747.）表达。用脂多糖或白介素-1β刺激单核细胞和中性粒细胞，都有DDR1a和DDR1b表达。向白血病细胞中转染DD1b，会引起MIP1-α，MCP-1等细胞因子的表达上调。进行小鼠炎症模型研究发现，老年鼠的膝关节中DDR2和MMP13表达上调。在风湿性关节炎的大鼠模型研究中，发现其滑膜细胞中DDR2表达上调。
对多种人体组织中DDRs的表达进行分析，结果显示成人的肾中DDRs的mRNA的表达水平很高。为研究DDRs在肾病中的作用，将肾大部切除引起纤维化，研究显示DDR1表达上调（Oncogene.1995,10,609-618.）。在DDR1敲除的小鼠实验中，使用血管紧张素Ⅱ和一氧化氮合成酶抑制剂，可以引起高血压，但与对照组比较，其纤维化和炎症反应很少，这些数据表明DDR1在肾的纤维化过程中起关键的作用。
当用各种有毒试剂引起肝组织损伤时，肝星形细胞从静止转向活化状态，细胞转化为高度增殖性的成肌纤维细胞，并分泌大量的I型胶原。进一步的研究显示星形细胞中的DDR2表达上调（Nat.Clin.Pract.Gastroenterol.Hepatol.2004,1,98-105.），并且DDR2表达的激增是在胶原合成增加之前，表明DDR2是在维持了肝细胞的纤维化。一个相关的研究发现DDR2不仅在肝的间质细胞中表达上调，而且在上皮细胞中高度表达，表明DDR2有广泛的肝组织破坏功能。
在自发性肺纤维化的病人中，DDR1的表达水平偏高，并且DDR1b只在疾病发展过程中表达。将胶原或使DDR1活化的抗体加到肺泡细胞中，可以增强细胞因子MCP-1的表达（Am.J.Respir.Crit.Care.Med.2006,174,420-427.），显示DDR1与肺纤维化的紧密相关。
皮肤瘢痕疙瘩是由胶原基质的过多沉积而形成。大鼠皮肤移植实验中，在胎儿期时，皮肤修复过程中DDR1表达上调，并且不形成瘢痕。然而在胎儿期后面的阶段中，DDR1的表达下调了，瘢痕也同时会形成（Plast.Reconstr.Surg.2001,107,769-776.）。在基因敲除的小鼠实验中，DDR2在皮肤修复过程中的作用与DDR1同等重要（EMBO Rep.2001,2,446-452.）。
当血管受伤时，其胶原组织会重构。高胆固醇饮食的非人类灵长类动物的动脉粥样硬化组织中，纤维帽中的平滑肌细胞高表达DDRs。在DDR1缺乏的小鼠中胶原积累远没有野生型的小鼠严重。同时，基因敲除的小鼠平滑肌细胞的增值，迁移和MMP2产出比野生型的动物要少（Am.J.Pathol.2004,164,1575-1585.）。反之，DDR1或DDR2的过度表达引起MMP1和MMP2的表达。另外，体外拉长血管平滑肌细胞可以导致DDR2表达上调（Hypertension.2005,46,614-621）。
综上所述，盘状结构域受体的异常表达与多种疾病相关。因此盘状结构域受体是潜在的药物靶点，发展盘状结构域受体小分子抑制剂可以在炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕和动脉粥样硬化等疾病的治疗领域发挥作用。而事实上，目前临床上还没有盘状结构域受体抑制剂用于上述疾病的治疗。因此，开发盘状结构域受体小分子抑制剂用于治疗上述疾病，具有重大的意义。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物。
具体的技术方案如下：
具有式（Ⅰ）结构特征的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：
R1任选自：
1）H；
2）卤素；
3）C1~C5烷基；
R2任选自：
1）H；
2）卤素；
3）C1~C5烷基；
4）C1~C5含氟烷基；
5）C1~C5烷氧基；
R3，R4任选自：
1）H；
2）C1~C3烷基；
3）C3~C6环烷基；
或R3和R4通过C，O，N，S原子形成五元，六元，七元或八元环状结构。
在其中一些实施例中，所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其中所述R1选自：
1）H；
2）甲基，乙基；
3）Cl。
在其中一些实施例中，所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其中所述R2选自：
1）H；
2）Cl；
3）三氟甲基；
4）甲基；
5）甲氧基。
在其中一些实施例中，所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其中所述NR3R4基团选自：
在其中一些实施例中，所述用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物选自：
4-甲基-N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺、
4-乙基-N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4氯-N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-（3-（吗啉甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-（3-（哌啶-1-取代甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺（7-4144）、
4-甲基-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）-N-（3-（吡咯烷-1-取代甲基）-5-（三氟甲基）苯基）苯甲酰胺、
N-(3-氯-5-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基)-4-甲基-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-（3-（哌嗪-1-取代甲基）苯基）-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-（3-（吗啉甲基）苯基）-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、4-甲基-N-（3-（哌啶-1-取代甲基）苯基）-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-甲基-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）-N-（3-（吡咯烷-1-取代甲基）苯基）苯甲酰胺、
4-甲基-N-（3-（二甲氨基甲基）苯基）-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-（3-甲基-5-（（甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基）-3-（吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺、
N-（3-甲氧基-5-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基）-4-甲基-3-吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺。
本发明的另一目的是提供上述化合物的应用。
具体的技术方案如下：
上述用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或其前药分子在制备预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕或动脉粥样硬化的药物中的应用。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物。
具体的技术方案如下：
一种用于预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕或动脉粥样硬化的药物组合物，包括上述用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或其前药分子以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的优点是：
本发明涉及具有式（Ⅰ）结构特征的小分子化合物，该类化合物可以有效抑制盘状结构域受体的活性。并且，其对盘状结构域受体的抑制作用具有选择性，可以避免对其它靶点作用导致的毒副作用。
具体实施方式
本发明所述化学物中，当任何变量（例如R1、R2等）在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C5烷基“中”C1-C5“的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、或5个碳原子的基团。例如，“C1-C5烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。
除非另有定义，烷基、环烷基、取代基可为未被取代的或取代的，例如，（C1~C6）烷基可被一个、两个或三个选自OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。
本发明包括式（Ⅰ）化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
Berg等，“Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19”更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式（Ⅰ）的定义下允许有多取代基的化合物上。
方案
如方案A中所示式（I）中化合物可以由3-碘-4-三氟甲基苯甲酸甲酯为起始原料通过4步反应合成。
方案A
服用方式
根据标准药学技术，本发明化合物可单独或在药用组合物中与药学上可接受的受体、辅料或稀释剂组合给予哺乳动物，优选人。可口服或皮下、肌注、
腹膜内、静脉、直肠及局部、眼睛、肺部、鼻腔、胃肠外给予化合物。
药物代谢物及前药
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
4-甲基-N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4090）
（4-Methyl-N-（3-（（4-methylpiperazin-1-yl）methyl）-5-（trifluoromethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
步骤1.3-乙炔基-4-甲基-苯甲酸甲酯（Methyl3-ethynyl-4-methylbenzoate）
将3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（27.61g，100mmol）溶于乙酸乙酯（300mL）中，加入Pd（PPh3）2Cl2（0.70g,1mmol）,CuI（0.19g,1mmol），和三乙胺（30.4g,300mmol）。氩气置换3次，室温下搅拌过夜。将反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析。得白色固体（20.9g，85.0%）。将上述产物（19.7g，80mmol）溶于甲醇（300mL），搅拌下加入碳酸钾（16.6g，120mmol），室温搅拌5min。将反应液倒入水中，滤除固体，柱层析。得白色固体（12.5g，90.0%）。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ7.93（d,J=1.2Hz,1H）,7.85（dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H）,7.44（d,J=8.4Hz,1H）,4.49（s,1H）,3.84（s,3H）,2.44（s,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z175[M+H]+;173[M-H]-.
步骤2.4-甲基-3-（吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸甲酯
（Methyl4-methyl-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzoate）
将3-乙炔基-4-甲基-苯甲酸甲酯（10.45g，60mmol）溶于NMP（120mL），加入6-溴吡唑[1，5-a]嘧啶（11.88g，60mmol），N，N-二异丙基乙基胺（7.76g，180mmol），Pd（PPh3）2Cl2（0.42g,0.6mmol）,CuI（0.12g,0.6mmol）,氩气置换3次。80℃搅拌过夜后，将反应液导入H2O（1L）中，滤出固体，柱层析，得白色固体（14.0g，80.0%）。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ9.56（s,1H）,8.70（s,1H）,8.32（s,1H）,8.08（s,1H）,7.89（d,J=7.6Hz,1H）,7.50（d,J=8.0Hz,1H）,6.82（s,1H）,3.86（s,3H）,2.56（s,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z292[M+H]+.
步骤3.4-甲基-3-（吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸（4-Methyl-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzoic acid）
将4-甲基-3-（吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸甲酯（11.65g，40mmol）溶于甲醇（120mL）中，加入NaOH（3.2g，80mmol），60℃下搅拌过夜。冷却至0℃，加入5%HCl调节pH到4。滤出析出的固体，水洗，重结晶得到灰白色固体（10.1g，91.0%）。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ13.08（br s,1H）,9.57（s,1H）,8.71（s,1H）,8.32（s,1H）,8.08（s,1H）,7.89（d,J=8.0Hz,1H）,7.49（d,J=8.0Hz,1H）,6.83（s,1H）,2.57（s,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z278[M+H]+;276[M-H]-.
步骤4.4-甲基-N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4090）
（4-Methyl-N-（3-（（4-methylpiperazin-1-yl）methyl）-5-（trifluoromethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
将4-甲基-3-（吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸（0.28g，1mmol）悬浮于CH2Cl2（3mL）中，加入3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯胺（0.273g，1mmol），N，N-二异丙基乙基胺（0.39g，3mmol）和PyBOP（0.62g，1.2mmol），室温搅拌过夜。CH2Cl2（5×100mL）萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋去溶剂。柱层析，重结晶，得白色固体（0.21g，40.0%）。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.58（s,1H）,9.58（d,J=1.2Hz,1H）,8.73（d,J=2.0Hz,1H）,8.34（d,J=2.0Hz,1H）,8.21（d,J=6.4Hz,2H）,8.02（s,1H）,7.97（dd,J=7.6,1.2Hz,1H）,7.55（d,J=8.4Hz,1H）,7.36（s,1H）,6.85（d,J=2.0Hz,1H）,3.54（s,2H）,2.59（s,3H）,2.40（br s,4H）,2.34（br s,4H）,2.15（s,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z533[M+H]+;531[M-H]-.
实施例2
4-甲基-N-（3-（吗啉甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4086）
（4-Methyl-N-（3-（morpholinomethyl）-5-（trifluoromethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
合成方法如实施例1。
H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.59（s,1H）,9.59（dd,J=2.0,0.8Hz,1H）,8.73（d,J=2.0Hz,1H）,8.35（d,J=2.4Hz,1H）,8.22（d,J=2.0Hz,1H）,8.20（s,1H）,8.04（s,1H）,7.98（dd,J=8.0,1.6Hz,1H）,7.56（d,J=8.0Hz,1H）,7.38（s,1H）,6.85（dd,J=2.0,0.4Hz,1H）,3.60（t,J=4.4Hz,4H）,3.56（s,2H）,2.60（s,3H）,2.40（t,J=4.4Hz,4H）.
LC-MS（ESI）:m/z520[M+H]+;518[M-H]-.
实施例3
4-甲基-N-（3-（哌啶-1-取代甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4144）
（4-Methyl-N-（3-（piperidin-1-ylmethyl）-5-（trifluoromethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
合成方法如实施例1。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.58（s,1H）,9.58（d,J=1.2Hz,1H）,8.72（d,J=2.0Hz,1H）,8.34（d,J=2.4Hz,1H）,8.22（d,J=1.2Hz,1H）,8.19（s,1H）,8.01（s,1H）,7.97（dd,J=8.0,1.6Hz,1H）,7.55（d,J=8.0Hz,1H）,7.35（s,1H）,6.85（d,J=2.0Hz,1H）,3.51（s,2H）,2.59（s,3H）,2.35（brs,4H）,1.52（quint,J=4.2Hz,4H）,1.42-1.38（m,2H）.
LC-MS（ESI）:m/z518[M+H]+;516[M-H]-.
实施例4
4-甲基-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）-N-（3-（吡咯烷-1-取代甲基）-5-（三氟甲基）苯基）苯甲酰胺（7-4088）（4-Methyl-3-
（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）-N-（3-（pyrrolidin-1-ylmethyl）-5-（trifluoromethyl）phenyl）benzamide）
合成方法如实施例1。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.58（s,1H）,9.58（s,1H）,8.72（s,1H）,8.34（s,1H）,8.22（s,1H）,8.19（s,1H）,8.04（s,1H）,7.97（d,J=7.2Hz,1H）,7.55（d,J=8.0Hz,1H）,7.36（s,1H）,6.85（s,1H）,3.67（s,2H）,2.59（s,3H）,2.47（br s,4H）,1.72（br s,4H）.
LC-MS（ESI）:m/z504[M+H]+;502[M-H]-.
实施例5
N-（3-氯-5-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基）-4-甲基-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4112）
（N-（3-chloro-5-（（4-methylpiperazin-1-yl）methyl）phenyl）-4-methyl-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
合成方法如实施例1。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.44（s,1H）,9.58（d,J=0.8Hz,1H）,8.72（d,J=2.0Hz,1H）,8.34（d,J=2.4Hz,1H）,8.18（s,1H）,7.95-7.92（m,2H）,7.66（s,1H）,7.53（d,J=8.4Hz,1H）,7.07（s,1H）,6.84（d,J=1.6Hz,1H）,3.44（s,2H）,2.59（s,3H）,2.38（br s,4H）,2.33（brs,4H）,2.15（s,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z499（100%）,501（32%）[M+H]+;497（100%）,499（32%）[M-H]-.
实施例6
4-甲基-N-（3-（哌嗪-1-取代甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4037）
（4-Methyl-N-（3-（（4-methylpiperazin-1-yl）methyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
合成方法如实施例1。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.29（s,1H）,9.58（d,J=1.2Hz,1H）,8.73（d,J=1.6Hz,1H）,8.34（d,J=2.4Hz,1H）,8.19（s,1H）,7.96（d,J=8.0Hz,1H）,7.74-7.72（m,2H）,7.53（d,J=8.0Hz,1H）,7.29（t,J=8.0Hz,1H）,7.03（d,J=7.6Hz,1H）,6.85（d,J=1.6Hz,1H）,3.44（s,2H）,2.59（s,3H）,2.37（br s,4H）,2.33（br s,4H）,2.15（s,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z465[M+H]+;463[M-H]-.
实施例7
4-甲基-N-（3-（吗啉甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4059）
（4-Methyl-N-（3-（morpholinomethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
合成方法如实施例1。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.30（s,1H）,9.58（d,J=1.2Hz,1H）,8.73（d,J=2.0Hz,1H）,8.34（d,J=2.0Hz,1H）,8.19（d,J=1.6Hz,1H）,7.96（dd,J=7.6Hz,1.6Hz,1H）,7.74-7.72（m,2H）,7.53（d,J=8.4Hz,1H）,7.30（t,J=8.4Hz,1H）,7.05（d,J=7.6Hz,1H）,6.85（d,J=1.6Hz,1H）,3.58（t,J=4.4Hz,4H）,3.45（s,2H）,2.59（s,3H）,2.37（t,J=4.4Hz,4H）.
LC-MS（ESI）:m/z452[M+H]+;450[M-H]-.
实施例8
4-甲基-N-（3-（哌啶-1-取代甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4062）
（4-Methyl-N-（3-（piperidin-1-ylmethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
合成方法如实施例1。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.28（s,1H）,9.58（dd,J=2.0Hz,0.8Hz,1H）,8.73（d,J=2.0Hz,1H）,8.34（d,J=2.4Hz,1H）,8.19（d,J=1.6Hz,1H）,7.96（dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H）,7.73-7.71（m,2H）,7.53（d,J=8.0Hz,1H）,7.28（t,J=8.0Hz,1H）,7.03（d,J=7.6Hz,1H）,6.85（d,J=1.6Hz,1H）,3.41（s,2H）,2.59（s,3H）,2.33（s,4H）,1.50（quint,J=5.2Hz,4H）,1.40-1.39（m,2H）.
LC-MS（ESI）:m/z450[M+H]+;448[M-H]-.
实施例9
4-甲基-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）-N-（3-（吡咯烷-1-取代甲基）苯基）苯甲酰胺（7-4138）
（4-Methyl-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）-N-（3-（pyrrolidin-1-ylmethyl）phenyl）benzamide）
合成方法如实施例1。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.27（s,1H）,9.57（dd,J=1.6Hz,0.4Hz,1H）,8.72（d,J=2.4Hz,1H）,8.34（d,J=2.4Hz,1H）,8.19（d,J=1.6Hz,1H）,7.96（dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H）,7.74-7.71（m,2H）,7.52（d,J=8.4Hz,1H）,7.28（t,J=7.6Hz,1H）,7.03（d,J=7.6Hz,1H）,6.84（dd,J=2.0Hz,0.4Hz,1H）,3.56（s,2H）,2.58（s,3H）,2.44（t,J=3.2Hz,4H）,1.70（quint,J=3.2Hz,4H）.
LC-MS（ESI）:m/z436[M+H]+;434[M-H]-.
实施例10
4-甲基-N-（3-（二甲氨基甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4137）
（N-（3-（（Dimethylamino）methyl）phenyl）-4-methyl-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
合成方法如实施例1。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.28（s,1H）,9.58（s,1H）,8.72（s,1H）,8.34（d,J=2.4Hz,1H）,8.19（s,1H）,7.95（d,J=8.0Hz,1H）,7.74-7.71（m,2H）,7.53（d,J=8.0Hz,1H）,7.29（t,J=8.0Hz,1H）,7.02（d,J=7.2Hz,1H）,6.84（s,1H）,3.38（s,2H）,2.59（s,3H）,2.16（s,6H）.
LC-MS（ESI）:m/z410[M+H]+;408[M-H]-.
实施例11
4-乙基-N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4104）
（4-Ethyl-N-（3-（（4-methylpiperazin-1-yl）methyl）-5-（trifluoromethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
步骤1 4-乙基-3-乙炔基苯甲酸甲酯（Methyl4-ethyl-3-ethynylbenzoate）
合成方法如实施例1步骤1。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ7.95（d,J=1.6Hz,1H）,7.91（dd,J=8.0,2.0Hz,1H）,7.47（d,J=8.0Hz,1H）,4.49（s,1H）,3.84（s,3H）,2.84（q,J=7.6Hz,2H）,1.20（t,J=7.6Hz,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z189[M+H]+.
步骤2 4-乙基-3-吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基苯甲酸甲酯（Methyl4-ethyl-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzoate）
合成方法如实施例1步骤2。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ9.58（s,1H）,8.71（s,1H）,8.33（s,1H）,8.11（s,1H）,7.95（d,J=6.8Hz,1H）,7.54（d,J=7.6Hz,1H）,6.84（s,1H）,3.87（s,3H）,2.96（d,J=7.6Hz,2H）,1.28（t,J=7.2Hz,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z306[M+H]+.
步骤3 4-乙基-3-吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基苯甲酸（4-Ethyl-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzoic acid）
合成方法如实施例1步骤3。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ13.1（s,1H）,9.56（d,J=1.2Hz,1H）,8.71（d,J=2.0Hz,1H）,8.33（d,J=2.4Hz,1H）,8.10（d,J=2.0Hz,1H）,7.93（dd,J=8.0,1.6Hz,1H）,7.51（d,J=8.0Hz,1H）,6.83（d,J=2.0Hz,1H）,2.95（q,J=7.6Hz,1H）,1.27（t,J=7.6Hz,1H）.
LC-MS（ESI）:m/z292[M+H]+.
步骤4 4-乙基-N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4104）
（4-Ethyl-N-（3-（（4-methylpiperazin-1-yl）methyl）-5-（trifluoromethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
合成方法如实施例1步骤4。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.59（s,1H）,9.58（dd,J=2.0,0.8Hz,1H）,8.71（d,J=2.0Hz,1H）,8.35（d,J=2.4Hz,1H）,8.21（d,J=1.6Hz,1H）,8.20（s,1H）,8.02（s,1H）,8.00（dd,J=8.0,2.0Hz,1H）,7.56（d,J=8.0Hz,1H）,7.36（s,1H）,6.85（dd,J=2.4,0.8Hz,1H）,3.55（s,2H）,2.98（q,J=7.6Hz,2H）,2.40（br s,4H）,2.33（br s,4H）,2.15（s,3H）,1.30（t,J=7.6Hz,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z547[M+H]+;545[M-H]-.
实施例12
4氯-N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4107）
（4-Chloro-N-（3-（（4-methylpiperazin-1-yl）methyl）-5-（trifluoromethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
步骤1 4-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯（Methyl4-chloro-3-ethynylbenzoate）
合成方法如实施例1步骤1。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ8.04（d,J=2.0Hz,1H）,7.94（dd,J=8.4,2.0Hz,1H）,7.72（d,J=8.4Hz,1H）,4.71（s,1H）.
LC-MS（ESI）:m/z195[M+H]+.
步骤2 4-氯-3-（吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸甲酯
（Methyl4-chloro-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzoate）
合成方法如实施例1步骤2。
H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ9.60（d,J=1.2Hz,1H）,8.71（d,J=2.0Hz,1H）,8.36（d,J=2.0Hz,1H）,8.24（d,J=2.0Hz,1H）,8.00（dd,J=8.4,2.0Hz,1H）,7.80（d,J=8.4Hz,1H）,6.85（d,J=2.0Hz,1H）,3.89（s,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z312[M+H]+.
步骤3 4-氯-3-（吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸（4-Chloro-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzoic acid）
合成方法如实施例1步骤3。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ13.4（s,1H）,9.58（s,1H）,8.70（s,1H）,8.34（s,1H）,8.21（s,1H）,7.97（d,J=7.2Hz,1H）,7.76（d,J=7.2Hz,1H）,6.84（s,1H）.
LC-MS（ESI）:m/z298[M+H]+.
步骤4 4氯-N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4107）
（4-Chloro-N-（3-（（4-methylpiperazin-1-yl）methyl）-5-（trifluoromethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
合成方法如实施例1步骤4。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.70（s,1H）,9.60（s,1H）,8.71（d,J=1.6Hz,1H）,8.36（d,J=2.4Hz,2H）,8.18（s,1H）,8.06（dd,J=8.4,1.2Hz,1H）,8.00（s,1H）,7.84（d,J=8.4Hz,1H）,7.38（s,1H）,6.87（d,J=1.2Hz,1H）,3.55（s,2H）,2.40（br s,4H）,2.33（br s,4H）,2.15（s,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z553[M+H]+;551[M-H]-.
实施例13
N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4109）
（N-（3-（（4-Methylpiperazin-1-yl）methyl）-5-（trifluoromethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
步骤1 3-乙炔基苯甲酸甲酯（Methyl3-ethynylbenzoate）
合成方法如实施例1步骤1
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ7.97-7.96（m,2H）,7.76（d,J=7.6Hz,1H）,7.55（t,J=8.0Hz,1H）,4.33（s,1H）.
LC-MS（ESI）:m/z161[M+H]+.
步骤2 3-（吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸甲酯
（Methyl3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzoate）
合成方法如实施例1步骤2
H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ9.56（d,J=1.6Hz,1H）,8.72（d,J=2.0Hz,1H）,8.34（d,J=2.4Hz,1H）,8.15（s,1H）,8.03（d,J=8.0Hz,1H）,7.88（d,J=7.6Hz,1H）,7.64（t,J=8.0Hz,1H）,6.84（d,J=2.0Hz,1H）,3.89（s,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z278[M+H]+.
步骤3 3-（吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸（3-（Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzoic acid）
合成方法如实施例1步骤3
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ13.19（br s,1H）,9.56（d,J=1.6Hz,1H）,8.71（d,J=2.0Hz,1H）,8.33（d,J=2.4Hz,1H）,8.13（s,1H）,8.01（d,J=8.0Hz,1H）,7.85（d,J=8.0Hz,1H）,7.61（t,J=8.0Hz,1H）,6.83（d,J=1.6Hz,1H）.
LC-MS（ESI）:m/z264[M+H]+.
步骤4 N-（3-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4109）
（N-（3-（（4-Methylpiperazin-1-yl）methyl）-5-（trifluoromethyl）phenyl）-3-（pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide）
合成方法如实施例1步骤4。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.67（s,1H）,9.56（s,1H）,8.71（s,1H）,8.34（s,1H）,8.23（s,1H）,8.20（s,1H）,8.06-8.02（m,2H）,7.84（d,J=7.6Hz,1H）,7.66（t,J=7.6Hz,1H）,7.37（s,1H）,6.84（s,1H）,3.55（s,2H）,2.40（br s,4H）,2.34（br s,4H）,2.15（s,3H）.
LC-MS（ESI）:m/z519[M+H]+;517[M-H]-.
实施例14
4-甲基-N-（3-甲基-5-（（甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基）-3-（吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（8-2282）
（4-methyl-N-(3-methyl-5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-3-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl)benzamide）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.58(s,1H),8.72(s,1H),8.34(s,1H),8.18(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.52-7.50(m,2H),6.84(s,2H),3.39(s,2H),2.58(s,3H),2.43(br s,8H),2.29(s,3H),2.14(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z479[M+H]+;477[M-H]-.
实施例15
N-（3-甲氧基-5-（（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基）-4-甲基-3-吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（8-2283）
（N-(3-methoxy-5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-methyl-3-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl)benzamide）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.58(d,J=0.8Hz,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(s,1H),6.85(d,J=1.2Hz,1H),6.61(s,1H),3.75(s,3H),3.40(s,2H),2.59(s,3H),2.33(br s,8H),2.15(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z495[M+H]+;493[M-H]-.
实施例16体外激酶实验
化合物对DDR1和DDR2的作用使用LanthaScreen Eu激酶活性实验技术（Invitrogen，美国）测定。激酶反应在小体积的384孔板的10μL孔中进行。反应缓冲液由50mM HEPES pH7.5，0.01%BRIJ-35，10mM MgCl2和1mM EGTA组成，实验中荧光素-聚合GAT底物的浓度是100nM。加入100nM ATP引发反应，加入化合物的一系列的稀释液。室温反应1小时。加入10μL EDTA（20mM）和Eu-标记的抗体（4nM）的制备物。在每个孔中，抗体的浓度为2nM，EDTA的浓度为10mM。在室温下孵化1小时，在PerkinElmer EnVision MultilabelReader（Perink Elmer，Inc.）上测定665nm/340nm的TR-FRET辐射比例。在软件GraphPadPrism4上进行数据分析和曲线拟合，得到其半数抑制浓度（IC50）如表1所示。
化合物在c-kit和Abl的酶活性的功能实验使用TRET-based Z’-Lyte实验体系按照制造商（Invitrogen，美国）提供的方法测定。酪氨酸2肽作为Abl的底物，Ser/Thr6肽用作c-kit的底物。反应在384孔板的10μL孔中进行，在孔中加入适量的酶，50mM HEPES（pH7.5），10mM MgCl2，1mM EGTA和0.01%Brij-35。加入2μM的底物和10μM的ATP（Abl实验）或300μMATP（c-kit实验）和各种浓度的化合物后，室温孵化1小时。加入停止溶剂后，接着孵化2小时。在PerkinElmer EnVision Multilabel Reader（Perink Elmer，Inc.）上测定445nm/520nm的TR-FRET辐射比例。在软件GraphPad Prism4上进行数据分析和曲线拟合，得到其半数抑制浓度（IC50）如表1所示。
表1。化合物对不同激酶的IC50（nM）
从上表的结果可以看到，化合物7-4090，7-4086，7-4144，7-4088对DDR1有显著的抑制作用，其IC50分别为8.93，17.49，37.58，12.47nM,7-4090的抑制作用最强。说明NR3R4为1-甲基哌嗪时最好。化合物7-4090的R2的CF3被氯原子取代时，对DDR1的IC50为13.94nM,但与7-4090比较，对Bcr-Abl的选择性减弱。化合物7-4090的R2的CF3被氢原子取代时，化合物7-4037，7-4059，7-4062，7-4138，7-4137对DDR1的抑制作用显著减弱。化合物7-4090，8-2282，8-2283对DDR1有很强的抑制作用，对DDR1的IC50分别为8.93，6.71，13.3nM.化合物7-4104对DDR1的抑制作用与7-4090相似,但是，当化合物7-4090R1的甲基被乙基或氢原子置换时，对Bcr-Abl的抑制作用显著减弱，同时保留其对DDR1的作用。化合物7-4104对DDR1的抑制作用很强，其IC50为6.81nM,而它对DDR2，Bcr-Abl和c-Kit的抑制作用的IC50分别为101.4，355，10000nM。化合物7-4109对DDR1也有很强的选择性。并且，化合物7-4104和7-4109都带有亲水性的1-甲基哌嗪基团，有较好的亲水性，可以作进一步的研究。
实施例17激酶选择性实验
利用KINOMEscan公司的激酶筛选平台，选择化合物7-4104固定100nM浓度，对体外456种激酶进行平行测试验证了其选择性，并与本实验室先前报道的化合物D856进行比较。D856的结构如下所示：
将转染了T7噬菌体的大肠杆菌种在24孔板中。当大肠杆菌生长到对数期时，用冰冻保存的T7噬菌体进行感染，并在32℃下震荡培养直到溶解（90-150分钟）。将溶解物离心（6000×g），过滤（0.2μm）以除去细胞碎片。将留下的上清液中的激酶置于HEK293细胞中扩增，随后用DNA标记以用来qPCR检测。将Streptavidin包被的磁珠用小分子配体室温下生物素化30分钟，为酶实验提供亲合性的树脂。将配体化的小珠用过量的生物素封闭，并用阻断缓冲液（SeaBlock（Pierce），1%BSA，0.05%Tween20，1mM DTT）洗涤，除去未结合的配体，减少非特异性的噬菌体结合。结合反应是将酶、和配体结合的磁珠，结合缓冲液（20%SeaBlock，0.17×PBS，0.05%Tween20，6mM DTT）中的待测试化合物加到一起。所有的反应都在聚丙烯384孔板中进行。将测试板室温下震荡孵化1小时，将磁珠用缓冲液（1×PBS，0.05%Tween20）洗涤。将磁珠回溶于缓冲液（1×PBS，0.05%Tween20，0.5μM非生物素化的亲和配体），在室温下震荡孵化30分钟。用qPCR检测酶的浓度。
引入参数S-score，它是评价化合物选择性强弱的参数，为化合物结合蛋白的数目与参与测试蛋白的数目的比值（不包括突变激酶），S-score值越小代表选择性越强。0%与35%分别代表化合物与蛋白有100%和65%的结合。本实验中，共有456种激酶，其中野生型为395种。在100nM浓度下，化合物对非突变激酶的抑制效果分为三组：S（35），S（10），S（1）。
表2.化合物7-4104和D856的S-score值
如上表所示，7-4104的选择性明显好于D856。D856的结构与7-4104很相似，D856对于DDR1和DDR2也有好的抑制作用，它对BCR-ABL的IC50也为纳摩尔级，但其对激酶的选择性不如7-4104。
实施例18
大鼠药代动力学和生物利用度试验。SD大鼠，雄性4只，单次给药，口服（25mg/kg）和静脉（5mg/kg）给药，给药后在合适的时间点采集动物血样，肝素抗凝，3000rpm*10min，取上清，-20℃保存备HPLC-MS分析。血样采用乙腈沉淀蛋白，12000rpm*10min，上清液用于HPCL-MS分析。数据采用DAS2.0进行参数拟合，分别获得房室模型和非房室模型参数。根据曲线下面积数据计算化合物的口服生物利用度。结果见下表，其中化合物7-4104，7-4107，7-4109具有合适的药物代谢动力学参数（半衰期和生物利用度等），能够满足体内药效试验需要。
表3.药代动力学研究结果
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.具有式(Ⅰ)结构特征的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐：
R1任选自：
1)H；
2)Cl；
3)甲基，乙基；
R2任选自：
1)Cl；
2)甲基；
3)三氟甲基；
4)甲氧基；
NR3R4基团选自：
2.根据权利要求1所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-乙基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4氯-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
N-(3-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(3-(吗啉甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(3-(哌啶-1-取代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-甲基-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)-N-(3-(吡咯烷-1-取代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
N-(3-氯-5-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)苯基)-4-甲基-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(3-甲基-5-((甲基哌嗪-1-取代)甲基)苯基)-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
N-(3-甲氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)苯基)-4-甲基-3-吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺。
3.权利1-2任一项所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕或动脉粥样硬化的药物中的应用。
4.一种用于预防和治疗炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕或动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-2任一项所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
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