ES2350077B1 - Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. - Google Patents
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Abstract
Compuestos inhibidores de
11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo
1.
Los compuestos de fórmula (I) son derivados de
perhidroquinolina y porhidroisoquinolina y son útiles como
principios activos farmacéuticos para la profilaxis o tratamiento de
enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima 11
beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
(11beta-HSD1), tales como glaucoma, presión ocular
elevada, trastornos metabólicos, obesidad, síndrome metabólico,
dislipidemia, hipertensión, diabetes, aterosclerosis, síndrome de
Cushing, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la
cognición, enfermedad de Alzheimer o neurodegeneración.
Description
Compuestos inhibidores de
11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo
1.
La presente invención se refiere a derivados de
perhidroquinolina y perhidroisoquinolina y métodos de tratamiento de
ciertas enfermedades usando tales compuestos.
Los glucocorticoides (cortisol en los humanos,
corticosterona en ratones y ratas) son un grupo importante de
adrenocorticosteroides que regulan muchos procesos metabólicos y
homeostáticos, y constituyen un elemento clave de la respuesta al
estrés. Los glucocorticoides actúan a través de los receptores
glucocorticoides intracelulares y, en algunos tejidos, a través de
receptores mineralocorticoides, siendo ambos factores de
transcripción nuclear. La acción de los glucocorticoides sobre los
tejidos diana depende no sólo de las concentraciones de esferoides
en circulación y de la expresión celular de los receptores, sino
también de los enzimas intracelulares que determinan de forma
crítica hasta qué punto los glucocorticoides tendrán acceso a los
receptores en forma activa. Las deshidrogenasas de
11beta-hidroxiesteroides
(11beta-HSD) catalizan la interconversión entre el
principal 11-hidroxi-glucocorticoide
activo (cortisol en el hombre) y sus metabolitos
11-ceto inactivos (cortisona en el hombre).
El enzima
11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
(11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1,
11beta-HSD1) reconvierte los glucocorticoides
inactivos en activos, desempeñando de este modo un papel importante
en la modulación de la concentración de agonista celular y, por
consiguiente, en la activación de receptores corticosteroides en los
tejidos diana. Se ha descrito que la sobreexpresión de
11beta-HSD1 en adipocitos de ratones conduce a una
obesidad visceral y al fenotipo similar al del síndrome metabólico.
En su conjunto, estos datos confirman en gran manera el papel
importante de 11beta-HSD1 en la inducción de la
obesidad y el desequilibrio de la homeostasis de la glucosa y de los
parámetros lipídicos. Por consiguiente, la inhibición selectiva de
esta hormona podría reducir los niveles de glucosa en sangre en los
pacientes de diabetes de tipo 2, normalizar los parámetros lipídicos
elevados y/o reducir el peso de sujetos obesos.
La primera indicación farmacológica de que la
inhibición de la 11beta-HSD1 en el hombre podía
tener efectos beneficiosos se ha conseguido empleando carbenoxolona,
un fármaco antiulceroso que inhibe tanto la
11beta-HSD1 como la enzima afín
11beta-HSD2. El tratamiento con carbenoxolona
conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina, lo cual
indica que la inhibición de la 11beta-HSD1 puede
reducir los niveles de cortisol en las células y, por ello,
minimizar algunos de sus efectos perjudiciales.
Los estudios realizados con el inhibidor
inespecífico carbenoxolona ponen de manifiesto la importancia de
desarrollar inhibidores específicos de la
11beta-HSD1. La inhibición de la enzima
11beta-HSD2 es mal tolerada y provoca un aumento de
la presión sanguínea. A diferencia de ello, la inhibición de la
11beta-HSD1 sería bien tolerada, porque se ha
observado que los ratones "knockout" de
11beta-HSD1 están sanos y resisten la hiperglucemia
provocada por la obesidad o el estrés (cf. Kotelevtsev et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, vol. 94, pp.
14924-14929). Otros estudios indican que los
inhibidores de la 11beta-HSD1 pueden ser también
beneficiosos para reducir la presión sanguínea elevada (cf. Masuzaki
et al., J. Clin. Invest. 2003, vol. 112, pp.
83-90), para reducir la presión ocular (cf. Rauz
et al., Q J Med 2003, vol. 96, pp. 481-490),
para mejorar la capacidad cognitiva (cf. Sandeep et al., Proc
Natl Acad Sci. USA 2004, vol. 101, pp.
6734-6739) o para mejorar las deficiencias asociadas
con la enfermedad de Alzheimer. En su conjunto, la inhibición de la
11beta-HSD1 puede ser una estrategia segura y eficaz
para tratar los síntomas del glaucoma, la diabetes, la obesidad y
otras enfermedades.
Los glucocorticoides aumentan el riesgo de
glaucoma por elevar la presión infraocular cuando se administran
exógenamente y en ciertas condiciones de producción incrementada
tales como el síndrome de Cushing. La elevación de la presión
infraocular inducida por corticosteroides está causada por una
resistencia incrementada al eflujo acuoso debido a cambios inducidos
por glucocorticoides.
11beta-HSD1 se expresa en las
células basales del epitelio corneal y las células epiteliales no
pigmentadas. El mRNA receptor de glucocorticoides se ha detectado en
el retículo trabecular, mientras que en las células epiteliales no
pigmentadas estaba presente mRNA para el receptor glucocorticoide,
el receptor mineralocorticoide y 11beta-HSD1. La
administración de carbenoxolona a pacientes daba como resultado una
disminución importante en la presión infraocular (cf. Rauz et
al., Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 2001, vol. 42, pp.
2037-2042), lo que sugiere un papel para los
inhibidores de HSD1 en el tratamiento del glaucoma.
Se ha descrito la expresión de isoenzimas de
11beta-HSD en el ojo humano y de roedores (cf.
Stokes et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000, vol. 41, pp.
1629-1638), en particular,
11beta-HSD1 en células epiteliales ciliares, lo que
plantea la posibilidad de un papel en la producción de humor acuoso
y en la regulación de la presión infraocular. En el humor acuoso,
las concentraciones de cortisol son aproximadamente 14 veces
superiores a las de cortisona. Esto sugiere en gran medida un
predominio de actividad 11beta-reductasa HSD1. En un
estudio controlado doble ciego con pacientes con glaucoma se observó
que el tratamiento con carbenoxolona redujo significativamente la
presión infraocular por lo que inhibidores de
11beta-HSD1 pueden representar una estrategia
terapéutica adecuada para el tratamiento de glaucoma.
El documento WO2007026920 describe compuestos de
N-arilamida y compuestos relacionados como inhibidores de la
quinasa Rho (Rho kinase, ROCK), así como composiciones farmacéuticas
y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con
ROCK.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO2006106423 describe compuestos
N-piridil heterociclilsulfonamidas y su uso como
moduladores de 11beta-HSD1.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO2006048330 describe compuestos
N-bencilsulfonamidas y derivados relacionados como
inhibidores de 11beta-HSD1, composiciones
farmacéuticas y su uso en terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO2003045367 describe compuestos
derivados de piridilalquilurea, algunos de los cuales son
estructuralmente próximos a los de la presente invención, pero con
un uso distinto.
\vskip1.000000\baselineskip
No obstante, es deseable proporcionar nuevos
compuestos inhibidores de 11beta-HSD1.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona nuevos
compuestos derivados de perhidroquinolina y perhidroisoquinolina de
fórmula (I) que son efectivos como inhibidores de
11beta-HSD1 y presentan selectividad para
11beta-HSD1 con respecto a
11beta-HSD2.
\newpage
Así, un primer aspecto de la invención se
refiere a compuestos de fórmula (I)
y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
s y p son un número entero seleccionado de
manera opuesta entre 0 y 1, de forma que cuando s es 1, p es 0 (para
formar una perhidroquinolina) y cuando s es 0, p es 1 (para formar
una perhidroisoquinolina).
Y es un birradical seleccionado entre CO, CS y
SO_{2},
W1 y W2 pueden ser independientemente un enlace
o un birradical seleccionado entre O, S y NR1, donde R1 es
opcionalmente H, C_{1-4} alquilo o
C_{3-10} cicloalquilo,
n es un número entero seleccionado entre 0, 1,
2, 3 y 4,
V es un radical seleccionado entre
-CO-T, -CS-T y
-SO_{2}-T o un radical seleccionado entre:
T es un grupo seleccionado entre NR2R3, R2, OR2
y SR2; o un grupo seleccionado entre
donde R2 y R3 se seleccionan
independientemente entre H, COR4, SO_{2}R4,
C_{1-4} alquilo, arilo, C_{2-4}
alquenilo, C_{2-4} alquinilo,
C_{3-10} cicloalquilo o
heterociclo,
donde cuando R2 o R3 es un alquilo o un
alquenilo éstos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o
varios sustituyentes seleccionados independientemente entre F,
C_{3-10} cicloalquilo, arilo y heterociclo;
donde cuando R2 o R3 es un arilo, un
cicloalquilo o un heterociclo, éstos pueden estar opcionalmente
substituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados
independientemente entre NH_{2}, F, Cl, CN, NO_{2}, COOH, R4,
COOR4, OR4, OCF_{3}, SH, SR4, CONR4R5, SO_{2}NR4R5, COR4,
NR1COR4, OCOR4, SOR4, SO_{2}R4 y heterociclo,
donde R4 y R5 se seleccionan independientemente
entre H, C_{1-4} alquilo, arilo,
C_{2-4} alquenilo, C_{2-4}
alquinilo, C_{3-10} cicloalquilo y
heterociclo,
R6, R7, R8 y R9 se seleccionan
independientemente entre H, OH, OR4, F y Cl,
R10 se selecciona independientemente entre H,
OH, F, C_{1-4} alquilo, COOR11, COR11, fenilo,
bencilo, benzidrilo, C_{2-4} alquenilo,
C_{2-4} alquinilo, C_{3-10}
cicloalquilo y heterociclo, y donde el alquilo, fenilo, bencilo,
benzidrilo, cicloalquilo o heterociclo puede estar opcionalmente
substituido por uno o varios sustituyentes seleccionados
independientemente entre NH_{2}, F, Cl, NO_{2}, COOH, COOR4,
OR4, , OH, CF_{3}, SH, SR4, CONR4R5, SO_{2}NR4R5, COR4, NR1COR4,
OCOR4, SOR4, SO_{2}R4 y C_{1-4} alquilo;
y R11 se selecciona entre H,
C_{1-4} alquilo, arilo y
C_{3-10} cicloalquilo.
En una realización particular de la invención, s
es 0 y p es 1. En otra realización particular de la invención, s es
1 y p es 0.
En otra realización particular de la invención,
Y se selecciona entre CO y SO_{2}.
En otra realización particular de la invención,
W1 y W2 se seleccionan independientemente entre un enlace, S y NR1.
En otra realización particular de la invención, R1 es H.
En otra realización particular de la invención,
V se selecciona entre -CO-T, -CS-T y
-SO_{2}-T.
En otra realización particular de la invención,
V se selecciona entre
En otra realización particular de la invención,
R2 se selecciona entre H, COR4, SO_{2}R4,
C_{1-4} alquilo, fenilo, naftilo,
C_{1-4} alquenilo, C_{3-10}
cicloalquilo, y heterociclo, en particular,
2-furanilo, 2-tiofenilo,
2-(1-metilindol), quinolina, isoquinolina,
2-benzofuranilo.
En otra realización particular de la invención,
R3 se selecciona entre H, COR4, SO_{2}R4,
C_{1-4} alquilo, fenilo, naftilo,
C_{1-4} alquenilo, C_{3-10}
cicloalquilo, y heterociclo, en particular, 2-
2-furanilo, 2-tiofenilo,
2-(1-metilindol), quinolina, isoquinolina,
2-benzofuranilo.
En otra realización particular de la invención,
cuando R2 o R3 son independientemente C_{1-4}
alquilo o C_{1-4} alquenilo, R2 o R3 pueden estar
opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes
seleccionados independientemente entre F, fenilo,
C_{3-10} cicloalquilo, hexenilo, naftilo y
heterociclo, en particular piridina,
3-(1-metilindol), 3-tiofenil y
2-furanil.
En otra realización particular de la invención,
cuando R2 o R3 son independientemente fenilo o
C_{3-10} cicloalquilo, R2 o R3 pueden estar
opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes
seleccionados independientemente entre F, Cl y OR4.
En otra realización particular de la invención,
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre
C_{1-4} alquilo, bencilo y fenilo.
En otra realización particular de la invención,
R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, OH, OR4,
F y Cl.
En otra realización particular de la invención,
R10 se selecciona entre H, OH, F, C_{1-4} alquilo,
COOR11, COR11, fenilo, bencilo y benzidrilo.
En otra realización particular de la invención,
R10 se selecciona entre fenilo, bencilo y benzidrilo, todos ellos
opcionalmente substituidos por uno o varios sustituyentes,
seleccionados independientemente entre F, OR4, OH, CF_{3}, COR4 y
C_{1-4} alquilo.
En otra realización particular de la invención,
R11 se selecciona entre H y C_{3-10}
cicloalquilo.
En otra realización particular, T se selecciona
entre NR2R3, R2, OR2 y SR2.
En otra realización particular, T se selecciona
entre
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para uso como medicamento, en particular para la
profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por trastornos
asociados con 11beta-HSD1, en particular glaucoma,
presión ocular elevada, trastornos metabólicos, obesidad, síndrome
metabólico, dislipidemia, hipertensión, diabetes, en particular
diabetes de tipo II, aterosclerosis, síndrome de Cushing, psoriasis,
artritis reumatoide, alteraciones de la cognición, enfermedad de
Alzheimer o neurodegeneración, preferentemente para la profilaxis o
tratamiento de glaucoma o síndrome metabólico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento destinado
a la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por
trastornos asociados con 11beta-HSD1, en particular
uno de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un método de profilaxis o tratamiento de un individuo que padece o
es susceptible de padecer una enfermedad causada por trastornos
asociados con 11beta-HSD1, en particular uno de los
trastornos mencionados anteriormente, que comprende la
administración a dicho individuo de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo junto con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Son preferidos los compuestos de fórmula (I) y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular
los compuestos de fórmula (I) descritos como ejemplos o como
intermedios.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse solos o en combinación con uno o más compuestos que sean
útiles para la profilaxis o tratamiento de enfermedades tales como
glaucoma, presión ocular elevada, trastornos metabólicos, como
obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, hipertensión y/o
diabetes, en particular diabetes de tipo II, aterosclerosis,
síndrome de Cushing, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de
la cognición, enfermedad de Alzheimer y/o neurodegeneración.
El término "C_{1-4}
alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono.
El término "C_{2-4}
alquenilo", y "C_{2-4} alquinilo", solo o
en combinación, significa un radical que tiene de 2 a 4 átomos de
carbono, de cadena lineal o ramificada y que tiene uno o más enlaces
insaturados.
El término "C_{3-10}
cicloalquilo", solo o en combinación, se refiere a un radical
estable monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros, que
está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos
de carbono e hidrógeno. Son ejemplos de C_{3-10}
cicloalquilo los siguientes: ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, cicloheptilo,
ciclooctilo,
1-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanilo,
2-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanilo y
2-biciclo[2.2.1]heptanilo. A menos que
se establezca específicamente lo contrario en la memoria
descriptiva, el término "cicloalquilo" se refiere a que incluye
radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos por uno o
más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, amino,
ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, etc.
El término "arilo", solo o en combinación,
se refiere a radicales de anillo único y múltiples anillos, que
incluyen radicales de múltiples anillos que contienen grupos arilos
separados y/o condensados. Los grupos arilo típicos contienen de 1 a
3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta 18 átomos de
carbono de anillo, tales como radicales fenilo o naftilo, con
preferencia un grupo fenilo que lleva opcionalmente uno o varios
sustituyentes, con preferencia de uno a tres, elegidos con
independencia entre sí entre halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi, amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano,
carbamoílo, alcoxicarbamoílo, metilendioxi, carboxi,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarboniio,
dialquilaminocarbonilo, hidroxi, nitro,
alquil-SO_{2}-, amino-SO_{2}-,
cicloalquilo y similares. Es preferido el fenilo o naftilo, en
particular el fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces,
con preferencia una o dos veces por sustituyentes elegidos con
independencia entre sí entre alquilo, halógeno, alcoxi,
trifluormetoxi, nitro y trifluormetilo. Es preferido en particular
el fenilo.
El término "heterociclo", solo o en
combinación, significa un heterociclo saturado, parcialmente
insaturado o aromático de 5 a 10 eslabones, que contiene uno o
varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Para
los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de
anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir
sistemas de anillos condensados. El heterociclo puede estar
sustituido sobre uno o varios átomos de carbono p. ej. por halógeno,
alquilo, alcoxi, oxo, etc. y/o sobre un átomo de nitrógeno
secundario (es decir, -NH-) por alquilo, cicloalquilo,
aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo o sobre un átomo
de nitrógeno terciario (es decir, =N-) por óxido, siendo preferidos
en especial el halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi. Ejemplos de
grupos heterociclo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
azepino, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolilo (p. ej.
imidazol-4-ilo y
1-benciloxicarbonil-imidazol-4-ilo),
pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
hexahidropirimidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo,
indolilo (p. ej. 2-indolilo), quinolilo (p. ej.
2-quinolilo, 3-quinolilo y
1-oxido-2-quinolilo),
isoquinolilo (p. ej. 1-isoquinolilo y
3-isoquinolilo), tetrahidroquinolilo (p. ej.
1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo),
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo (p. ej.
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolilo)benzimidazoilo,
benzotiazoilo y quinoxalinilo. Los ejemplos preferidos son el
tiofenilo, quinolilo, piperidilo, morfolilo, tiomorfolilo,
oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo y
tiazolilo.
\newpage
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia y
las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos
libres y que no son molestas en sentido biológico ni en ningún
otro.
Según la invención, los compuestos de fórmula I
y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para la
profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por trastornos
asociados con la enzima 11beta-HSD1.
A menos que se defina de otro modo, todos los
términos técnicos y científicos aquí usados tienen el mismo
significado a los comúnmente entendidos por una persona experta en
el campo de la invención. Métodos y materiales similares o
equivalentes a los aquí descritos pueden ser usados en la práctica
de la presente invención. A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes, pasos o estereoisómeros de los compuestos involucrados.
Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y
características de la invención se desprenderán en parte de la
descripción y en parte de la práctica de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser
preparados siguiendo distintos métodos conocidos para cualquier
persona experta en el campo de la síntesis orgánica, en particular
por los procedimientos generales que se presentan en los esquemas
siguientes. Los materiales de partida para los métodos preparativos
están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante
métodos de la literatura. En todos ellos se parte de la
perhidroquinolina pero son análogos para la
perhidroisoquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según este método un ácido-éster (IIa) se trata
con la decahidroquinolina en presencia de un agente de acoplamiento
adecuado, como por ejemplo la combinación de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), o bien
mediante la conversión del ácido al correspondiente haluro de acilo
con una gran variedad de reactivos tales como cloruro de tionilo,
cloruro de sulfurilo, cloruro de oxalilo, etc. En presencia de una
base terciaria como Et_{3}N (Elmore, Amino Acids Pep.
Proteins 2001, vol. 32, pp. 107-162) para
obtener el intermedio amido-éster (IIIa). La diamida (Ia) se obtiene
mediante una saponificación previa del compuesto (IIIa) en medio
acuoso con bases del tipo LiOH, NaOH, etc. y posterior formación de
la diamida con cualquiera de los métodos previamente descritos para
el intermedio (IIIa).
\newpage
Esquema
2
En el esquema 2 se muestra la reacción de la
decahidroquinolina con difosgeno o trifosgeno y posterior adición de
derivados de tipo amino-éster, hidroxi-éster o mercapto-éster que
proporcionan respectivamente los intermedios de tipo urea-éster,
carbamato-éster o tiocarbamato-éster. Posteriormente se hace un
tratamiento similar de desprotección y acoplamiento al descrito en
el esquema 1 para la obtención de los derivados amida.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
El esquema 3 muestra un método de preparación de
los compuestos amido-succinimida (Ic y Ik),
amido-amida (Id), amido-sulfonamida
(It) y amido-urea o amido-tiourea
(Ie) de la presente invención. La amina intermedia (Vc) se puede
preparar mediante dos métodos alternativos: por un lado la síntesis
de gabriel con ftalimida potásica a partir del intermedio (IIIe) que
proporciona el compuesto (Ic) y posterior tratamiento de este
compuesto con hidrazina a reflujo de EtOH que rinde la citada amina
(Vc), opcionalmente el intermedio (IIIe) se hace reaccionar con
azida sódica generando la azida de alquilo (IVc) que, por reducción,
proporciona la amina (Vc).
La amina intermedia (Vc) se puede convertir
tanto en la amida (Id) como en la sulfamida (It) por cualquiera de
los métodos previamentes descritos o bien en la urea o tiurea (Ie)
mediante reacción con un isocianato o tioisocianato respectivamente.
El compuesto de fórmula (Ik) puede ser preparado fácilmente por
condensación de un anhídrido de un ácido
cicloalcano-1,2-dicarboxílico de
formula general (IIc) y la amina intermedia (Vc) previamente
descrita.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
El esquema 4 muestra un método de preparación de
los compuestos de la presente invención que aplica una combinación
de métodos previamente descritos en los esquemas anteriores para
proporcionar ureas y tioureas de la decahidroquinolina con diversas
funcionalidades terminales ya descritas con anterioridad en el
esquema 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
El esquema 5 muestra un método de preparación de
los compuestos de la presente invención de tipo
amido-carbamato y
amido-O-tiocarbamato. La reducción
del éster intermedio (IIIa) al alcohol (IVj), mediante
saponificación del éster, formación de un anhídrido mixto y
posterior reducción de este con borohidruro sódico. La reacción del
alcohol (IVj) con isocianato, tiocianato, cloruro de carbamoilo o
cloruro de tiocarbamoilo proporciona el carbamato u
O-tiocarbamato (Ij).
\newpage
Esquema
6
El esquema 6 muestra un método de preparación de
los compuestos de la presente invención de tipo
amido-S-tiocarbamato y
amido-ditiocarbamato. Tras la formación de la amida
intermedia (IVp) por métodos previamente descritos y su posterior
reacción con isocianato, tiocianato, cloruro de carbamoilo o cloruro
de tiocarbamoilo proporciona el S-tiocarbamato o
ditiocarbamato (Ip).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
El esquema 7 muestra un método de preparación de
la sulfonamida (Im) en el que se hace reaccionar decahidroquinolina
con el cloruro de sulfoniléster (IIm). El tratamiento de
desprotección y acoplamiento previamente descrito en el esquema 1
proporciona las sulfonamidas (Im).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos sirven para una mejor
ilustración de la invención, pero no deben ser considerados como
limitantes de ella.
La nomenclatura utilizada en el presente
documento se basa en el programa informático del instituto Beilstein
denominado AUTONOM (Automatic Nomenclature), que usa la nomenclatura
sistemática de la IUPAC.
\vskip1.000000\baselineskip
- AcOEt
- Acetato de etilo
- Brine
- Solución saturada de NaCl
- DCM
- Diclorometano
- DMF
- Dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- EDC
- 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- Et_{3}N
- Trietilamina
- EtOH
- Etanol
- HOBT
- 1-Hidroxibenzotriazol
- HPLC
- Cromatografía líquida de alta presión
- MeOH
- Metanol
- rt
- Temperatura ambiente
- THF
- Tetrahidrofurano
- TLC
- Cromatografía en capa fina
- UV
- Ultravioleta.
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos fueron analizados empleando un
equipo HPLC Agilent 1100, provisto de un detector UV de longitud de
onda variable y un espectrómetro de masas modelo 1100 VL. La
longitud de onda empleada para la detección UV ha sido 210 nm,
mientras que el detector MS ha operado en modo de ionización
electropulverización positiva y ha realizado un barrido de m/z 100 a
700. En cuanto a la separación cromatográfica, la columna empleada
ha sido una Kromasil 100 C18, 40 x 4,0 mm, 3,5 \mum, y se han
inyectado 5 \mul. Para la elución se ha seguido uno de los dos
gradientes de solventes que se describen a continuación:
Método A: de 5-90% B en A,
0-8 min; 90%B en A, 8-11 min; 5% B
en A, 9-11 min. El caudal de la fase móvil es de 0,7
ml/min.
Método B: de 5-90% B en A,
0-4,5 min; 90%B en A, 4,5-6 min; 5%
B en A, 6-7 min. El caudal de la fase móvil es de
1,4 ml/min.
En ambos casos, el solvente A consiste en ácido
fórmico 0,2% en agua, mientras que B es ácido fórmico 0,2% en
acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
IIIa.1
Sobre una disolución de 1,5 mL (10 mmol) de
decahidroquinolina en 100 mL de AcOEt se añaden 3,38 mL de Et_{3}N
y 1,44 mL (11 mmol) de
3-cloro-3-oxopropionato
de etilo. La disolución resultante se mantiene en agitación a
reflujo durante 10 h. Seguidamente se adiciona agua y se separa la
fase orgánica, la fase acuosa se extrae una vez más con AcOEt. Se
juntan las fases orgánicas y se lavan primero con solución al 5% de
NaHCO_{3} y posteriormente con Brine, se secan sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se evapora el disolvente a
presión reducida. Se obtienen 2,0 g de un aceite amarillo.
Identificado como el intermedio IIIa.1. Método A: rt: 6,759; m/z:
268.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
IIIa.2
Sobre una mezcla formada por 1,1 mL (8,32 mmol)
de decahidroisoquinolina, 1,5 mL (10 mmol) de monometil adipato, 2 g
(15 mmol) de HOBT y 2,9 g (15 mmol) de EDC se adicionan 80 mL de
AcOEt y, seguidamente, 3 mL (22 mmol) de Et_{3}N. La disolución
formada se mantiene en agitación durante 18 h. A continuación, se
trata con agua y AcOEt, se separa la fase orgánica y la fase acuosa
se extrae una vez más con AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se
lavan sucesivamente con solución saturada de NaHCO_{3}, HCl 1N y
Brine. Posteriormente se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen
1,5 g de un aceite identificado como el intermedio IIIa.2.
Método B: rt: 3,66/ 3,78; m/z: 282/282.
Los siguientes intermedios se prepararon de
manera similar a los intermedios IIIa.1 ó IIIa.2:
\newpage
Intermedio
IIIb.1
Paso
1
Se disuelven 2,5 g (18 mmol) de
decahidroquinolina en 150 mL de diclorometano y sobre la disolución
formada se adicionan lentamente 2,7 g (9 mmol) de trifosgeno,
evitando que la temperatura supere los 25ºC. La mezcla resultante
posteriormente se lleva a reflujo durante 18 h. Posteriormente se
evapora a sequedad y el residuo obtenido se purifica mediante
filtración en Silca gel utilizando como eluyente AcOEt, obteniendo 2
g de un aceite amarillento identificado como
1-clorocarboniloctahidroquinolina.
IR: 1729.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se disuelven 0,5 g (3,5 mmol) del clorhidrato
del éster metílico del ácido 3-aminopropiónico, en
5 mL de THF anhidro y 0,9 mL de Et_{3}N. Una vez disuelto se
adiciona lentamente 650 mg de
1-clorocarboniloctahidroquinolina y se lleva a
reflujo durante 18 h. Posteriormente se adiciona AcOEt y la
disolución resultante se lava secuencialmente con agua, HCl 1N y
Brine. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtra y se evapora el disolvente a presión reducida rindiendo 580
mg del intermedio IIIb.1.
Método B: rt: 3,178; m/z: 269.
Los siguientes intermedios se prepararon de
forma similar al intermedio IIIb.1:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
IIIb.5
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
2-Clorocarboniloctahidroisoquinolina:
Se preparó de manera análoga a la descrita para el paso 1 del
intermedio IIIb.1. IR: 1737.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una disolución, a 0ºC, de 0,55 mL (5 mmol) del
éster metílico del ácido 3-mercapto propiónico en
10 mL de piridina se le adiciona 1g (5 mmol) de
2-clorocarboniloctahidroisoquinolina. Acabada la
adición se deja agitar a rt por 18 h. Posteriormente a la mezcla de
reacción se le añade AcOEt y se lava secuencialmente con una
disolución al 5% de NaHCO_{3}, HCl 1N y Brine. La fase orgánica se
seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se evapora el
disolvente a presión reducida purificándose mediante cromatografía
en columna en silica gel, utilizando como eluyente una mezcla (1:1)
de hexano:AcOEt, rindiendo 1,17 g de un residuo identificado como el
intermedio IIIb.5. y 210 mg de un sólido identificado como la
Bis-(Octahidroisoquinolin-2-il)metanona
(Vb.1).
- Método B:
- para IIIb.5 rt: 4,358; m/z:286.
- \quad
- Para Vb.1: rt: 5,348; m/z:305.
Los siguientes intermedios se prepararon de
forma similar al intermedio IIIb.5:
\newpage
Intermedio
IIIm.1
- Paso
1
A una disolución formada por 2,47 mL (22,4 mmol)
de 3-mercaptopropionato de metilo y 5,64 g (55,9
mmol) de nitrato potásico enfriada a 0ºC se le adiciona gota a gota
4,48 mL (55,9 mmol) de cloruro de sulfurilo. Acabada la adición se
deja alcanzar rt manteniendo la agitación durante 10 h. Se adiciona
solución saturada de NaHCO_{3} y se separa la fase orgánica, que
posteriormente se vuelve a lavar de nuevo con NaHCO_{3} y
posteriormente con Brine. La fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a
presión reducida rindiendo 2,6 g de un aceite identificado como el
éster metílico del ácido
3-clorosulfonilpropiónico.
Método B: rt: 2,057; m/z: no volatiliza.
\vskip1.000000\baselineskip
- Paso
2
A una disolución formada por 1,1 mL (7,6 mmol)
de decahidroquinolina en 70 mL de AcOEt se le adicionan 2,1 mL de
Et_{3}N (15,3 mmol) y posteriormente, gota a gota, 1,3 g (7 mmol)
del éster metílico del ácido
3-clorosulfonilpropiónico. La mezcla se calienta a
70ºC y se mantiene a esa temperatura durante 12 h. Posteriormente se
deja enfriar y se le adiciona agua, se separa la fase orgánica y se
lava secuencialmente con solución al 5% de bicarbonato sódico, HCl
2N y Brine. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida rindiendo
1,32 g de un aceite rojizo identificado como el intermedio
IIIm.1.
Método B: rt: 3,36; m/z: 290.
Los siguientes intermedios se prepararon de
forma similar al intermedio IIIm.1:
\newpage
Intermedio
IVb.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,2 g (4,21 mmol) del intermedio
IIIb.4 en una mezcla formada por 37,5 mL de THF y 12,5 mL de MeOH y
sobre la disolución formada se adicionan 5,1 mL de una disolución 1M
de LiOH en agua. La mezcla resultante se mantiene en agitación a rt
durante 18 h. Seguidamente se diluye en AcOEt y se lava con agua, la
fase acuosa se acidifica con una disolución 1N de HCl hasta un pH=3
y se extrae con AcOEt. Finalmente, se juntan las fases orgánicas, se
secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se evapora el
disolvente a presión reducida. Se obtienen 570 mg de un sólido
blanco.
Método B: rt: 2,855/2,969; m/z: 269/269.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes intermedios se prepararon de
forma similar al intermedio IVb.1:
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\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
IIIc.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 1 mL (4,0 mmol) la
decahidroquinolina en AcOEt se añaden 1,37 mL (9,9 mmol) de
Et_{3}N y 0,5 mL (4,5 mmol) de cloruro de ácido
5-bromovalérico. La disolución resultante se
mantiene en agitación durante 18 h a rt. Seguidamente la solución se
lava con agua, y el agua se vuelve a extraer dos veces más con
AcOEt. Las fases orgánica reunidas se lavan secuencialmente con
solución al 5% de NaHCO_{3}, HCl 1N y solución saturada de cloruro
amónico. Finalmente la fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se
obtienen 1,2 g de un aceite amarillo que se utilizó sin posterior
purificación.
\newpage
Los siguientes intermedios se prepararon de
forma similar al intermedio IIIc.1:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
IIIf.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,5 g (21 mmol) de
3-cloropropilisocianato en 150 mL de THF anhidro y
6,4 mL (46 mmol) de Et_{3}N. Una vez disuelto se adiciona
lentamente 3,4 mL (23 mmol) de decahidroquinolina y se lleva a
reflujo durante 18 h. Posteriormente se adiciona AcOEt y la
disolución resultante se lava secuencialmente con agua, HCl 1N y
Brine. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtra y se evapora el disolvente a presión reducida rindiendo 4,6 g
del intermedio IIIf.1. Método B: rt: 3,581; m/z: 259.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
IIIf.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de manera análoga a la descrita para
el intermedio IIIf.1. Método B: rt: 3,576/3,688; m/z: 259, 259.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
IVc.i
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 1,1 g (3,6 mmol) del
intermedio IIIc.1 en 35 mL de DMF anhidra se añaden 710 mg (10,8
mmol) de azida sódica. La disolución resultante se mantiene en
agitación durante 18 h a temperatura de 90ºC. Seguidamente se enfría
la disolución y se le añade agua, extrayéndose tres veces con AcOEt.
Las fases orgánicas reunidas se lavan con Brine. Finalmente la fase
orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 830 mg de un
aceite amarillo que se utilizó sin posterior purificación. Método A:
rt: 7,074; m/z:251.
\newpage
Los siguientes intermedios se prepararon de
forma similar al intermedio IVc.1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
Ic.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 307 mg (1,1 mmol) del
intermedio IIIc.1 en 10 mL de DMF anhidra se añaden 200 mg (1,1
mmol) de ftalimida potásica. La disolución resultante se mantiene en
agitación durante 18 h a temperatura de 90ºC. Seguidamente se enfría
la disolución y se le añade agua, extrayéndose con AcOEt. Las fases
orgánicas reunidas se lavan con Brine. Finalmente la fase orgánica
se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se evapora el
disolvente a presión reducida. Se obtienen 360 mg de una pasta que
fue purificada mediante cromatografía en columna en silica gel,
utilizando como eluyente una mezcla (1:1) de hexano.AcOEt, rindiendo
180 mg de un aceite identificado como el intermedio Ic.1. Método A:
rt: 7,175; m/z: 355.
Los siguientes intermedios se prepararon de
manera similar al intermedio Ic.1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
Vc.1
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\vskip1.000000\baselineskip
- Opción A: A una disolución formada por 172 mg
(0,48 mmol) del intermedio Ic.1 en 5 mL de EtOH, se le adiciona 0,1
mL de hidrazina (2,5 mmol) y se calienta a temperatura de reflujo
durante 2 h. Seguidamente se enfría la disolución y se le añade HCl
concentrado hasta alcanzar pH ácido, agitándose 2 h más. La
suspensión resultante se filtra y las aguas se basifican con NaOH
1N, extrayéndose con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavan con
Brine y se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se
purifica mediante cromatografía en columna en silica gel, utilizando
como eluyente una mezcla (10:1) de DCM:MeOH, rindiendo 90 mg de un
aceite identificado como el intermedio Vc.1.
- Opción B: A una suspensión formada por 830 mg
(3,32 mmol) del intermedio IVc.1 y 83 mg de Pd/C al 5% en 35 mL de
MeOH se agita en atmósfera de hidrógeno hasta la desaparición del
producto de partida por seguimiento en TLC. Se filtra sobre Celite y
se evapora a sequedad rindiendo 700 mg de un aceite identificado
como el intermedio Vc.1.
Método A: rt: 3,949; m/z:225.
\newpage
Los siguientes intermedios se prepararon de
manera similar al intermedio Vc.1:
Intermedio
IVj.1
A una disolución de 1,25 g (4,93 mmol) del
intermedio IVa.8 y 0,6 mL de N-metilmorfolina (5,4 mmol) en
50 mL de THF anhidro y enfriada a 0ºC, se le adiciona gota a gota
0,63 mL (4,93 mmol) de cloroformiato de isobutilo. La disolución
resultante se deja agitar 30 minutos a esa temperatura y
posteriormente se le adicionan 370 mg (9,86 mmol) de borohidruro
sódico. Acabada la adición se le deja alcanzar rt y se agita durante
2 h. Posteriormente se particiona con AcOEt y agua. La fase acuosa
se extrae dos veces con AcOEt, se reúnen las fases orgánicas, se
secan sobre Na_{2}SO_{4} an-
hidro, se filtran y evaporan a sequedad obteniéndose 1 g de un aceite amarillo que se utilizó sin posterior purificación.
hidro, se filtran y evaporan a sequedad obteniéndose 1 g de un aceite amarillo que se utilizó sin posterior purificación.
Método B: rt: 2,94/3,06; m/z: 240/240.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
IVj.2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de manera análoga a la descrita para
el intermedio IVj.1. Método B: rt: 2,94; m/z: 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
IVp.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución formada por 3 g (28,2 mmol)
de ácido 3-mercaptopropiónico en 45 mL de DMF y
enfriada a 0ºC se le adicionan 8,5 mL de Et_{3}N, 6,5 g de EDC
(mmol) y 5,7 g de HOBT (mmol) y se deja 15 minutos en agitación a
esa temperatura. Posteriormente se adicionan 4,2 g (28,3 mmol) de
decahidroquinolina y se deja agitar a rt durante 18 h. A
continuación, se trata con agua y AcOEt, se separa la fase orgánica
y la fase acuosa se extrae una vez más AcOEt. Se juntan las fases
orgánicas y se lavan sucesivamente con solución saturada de
NaHCO_{3}, HCl 1N y Brine. Posteriormente se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a
presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante
cromatografía en columna en silica gel, utilizando como eluyente una
mezcla (50:1) de DCM:MeOH, rindiendo 600 mg del tiol intermedio
IVp.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
IVp.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de manera análoga a la descrita para
el intermedio IVp.2, Método B: rt: 3,597/3,721; m/z:228/228.
\newpage
Intermedio
IVp.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución formada por 0,9 mL (10
mmol) de \gamma-tiolactona en 80 mL de tolueno se
le adicionan 1,5 mL de decahidroquinolina (10 mmol) y 10 mg de ácido
camforsulfónico. La mezcla resultante se deja agitar a 100ºC durante
6 h. A continuación se evapora el disolvente a presión reducida y el
residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna en
silica gel, utilizando como eluyente una mezcla (50:1) de DCM:MeOH,
rindiendo 1,5 g del tiol intermedio IVp.3. Método B: rt: 3,751;
m/z:242.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
IVp.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de manera análoga a la descrita para
el intermedio IVp.3. Método B: rt: 3,755/3,870; m/z: 242/242.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Ia.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 32 mg (0,14 mmol) del
ácido intermedio IVa.6 en 2 mL de AcOEt se añaden 43 \muL de
Et_{3}N, 29 mg (15 mmol) de HOBT y 41 mg (15 mmol) de EDC. La
disolución formada se mantiene en agitación durante 18 h. A
continuación, se trata con agua y se adiciona más AcOEt, se separa
la fase orgánica y la fase acuosa se extrae una vez más con más
AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con
solución saturada de NaHCO_{3}, HCl 1N y Brine. Posteriormente se
seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se evapora el
disolvente a presión reducida. Se obtienen 27 mg del compuesto
identificado como el ejemplo Ia.1. Método A: rt: 6,767/6,849; m/z:
319/319.
\newpage
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera
similar al ejemplo Ia.1:
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
Ie.1
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disuelven 35 mg (0,15 mmol) del intermedio
Vc.4, en 2 mL de THF anhidro y 23 \muL (0,25 mmol) de Et_{3}N.
Una vez disuelto se adiciona lentamente 17,3 mg (0,1 mmol) de
isocianato de 1-adamantilo y se lleva a reflujo
durante 2 días. Posteriormente se adiciona AcOEt y la disolución
resultante se lava secuencialmente con agua, HCl 1N y Brine. La fase
orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida rindiendo 47,5 mg de un
aceite amarillento identificado como el ejemplo Ie.1.
Método B: rt: 4,274; m/z: 416.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera
similar al ejemplo Ie.1.
\newpage
Ejemplo
Id.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 21,3 mg (0,15 mmol) de
ácido 2-tienilacético en 2 mL de AcOEt se añaden 46
\muL de Et_{3}N, 30,4 mg (15 mmol) de HOBT y 43,1 mg (15 mmol)
de EDC se le añaden 35 mg (0,17 mmol) de la amina intermedia Vc.3.
La suspensión formada se mantiene en agitación durante 18 h. A
continuación, se trata con agua y se adiciona más AcOEt, se separa
la fase orgánica y la fase acuosa se extrae una vez más con más
AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con
solución saturada de NaHCO_{3}, HCl 1N y Brine. Posteriormente se
seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se evapora el
disolvente a presión reducida. El residuo se purifica mediante
cromatografía en columna en silica gel, utilizando como eluyente una
mezcla (30:1) de DCM-MeOH, rindiendo 5 mg de un
aceite identificado como el ejemplo Id.1. Método A: rt: 6,306; m/z:
335.
Ejemplo
Id.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 13 \muL (0,15 mmol) de
cloruro de propionilo en 2 mL de AcOEt se añaden 35 mg (0,17 mmol)
de la amina intermedia Vc.3 y 46 \muL de Et_{3}N. La disolución
formada se mantiene en agitación durante 18 h. A continuación, se
trata con agua y se adiciona más AcOEt, se separa la fase orgánica y
la fase acuosa se extrae una vez más con más AcOEt. Se juntan las
fases orgánicas y se lavan sucesivamente con solución saturada de
NaHCO_{3}, HCl 1N y Brine. Posteriormente se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a
presión reducida obteniéndose 11 mg del ejemplo Id.2.
Método A: rt: 5,356; m/z: 267.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera
similar a los ejemplos Id.1 ó Id.2:
Ejemplo
It.1
Sobre una disolución de 18,1 mg (0,10 mmol) de
cloruro de bencensulfonilo en 2 mL de AcOEt se añaden 23,4 mg (0,11
mmol) de la amina intermedia Vc.6 y 29 \muL de Et_{3}N. La
disolución formada se mantiene en agitación a rt durante 18 h. A
continuación, se trata con agua y se adiciona más AcOEt, se separa
la fase orgánica y la fase acuosa se extrae una vez más con más
AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con
solución saturada de NaHCO_{3}, HCl 1N y Brine. Posteriormente se
seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se evapora el
disolvente a presión reducida. El residuo se purifica mediante
cromatografía en columna en silica gel, utilizando como eluyente una
mezcla (1:1) de hexano-AcOEt, rindiendo 23 mg de una
pasta amarillenta identificada como el ejemplo It.1. Método A: rt:
6,765/6,979; m/z: 351/351.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera
similar al ejemplo It.1:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Ip.1
A una disolución, a 0ºC, de 35 mg (0,15 mmol)
del intermedio IVp.4 y 23 \muL de Et_{3}N en 2 mL de THF se le
adiciona 12,8 \muL de cicloheptilisocianato (0,1 mmol). Acabada la
adición se deja agitar a reflujo durante 24 h. Posteriormente a la
mezcla de reacción se añade AcOEt y se lava secuencialmente con agua
y Brine. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se
purifica mediante cromatografía en columna en silica gel, utilizando
como eluyente una mezcla (200:3) de DCM-MeOH,
rindiendo 23 mg de una pasta incolora identificada como el ejemplo
Ip.1. Método B: rt: 4,634; m/z: 381.
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera similar al ejemplo Ip.1:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Ik.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 34 mg (0,13 mmol) de
3,4-difenilfuran-2,5-diona
en 2 mL de DMF se le adiciona 22 mg de la amina intermedia Vc.2
(0,11 mmol). Acabada la adición se deja agitar a 100ºC durante 48 h.
Posteriormente a la mezcla de reacción se añade AcOEt y se lava
secuencialmente con agua, solución al 5% de NaHCO_{3} y Brine. La
fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica
mediante cromatografía en columna en silica gel, utilizando como
eluyente una mezcla (3:2) de hexano-AcOEt, rindiendo
7,5 mg de una pasta identificada como el ejemplo Ik.1. Método A: rt:
8,556; m/z: 429.
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera similar al ejemplo Ik.1:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Ij.1
A una disolución de 21 mg (0,1 mmol) del
intermedio Vc.3 en 2 mL de DCM se le adicionan 0,12 mg (1 \mumol)
de 4-dimetilaminopiridina y 43 mg (0,2 mmol) de
dicarbonato de di-tercbutilo. La mezcla se agita 18 h a rt.
Se evapora el disolvente y posteriormente se añade agua y AcOEt, se
separa la fase acuosa y se extrae de nuevo con AcOEt, las fases
orgánicas reunidas se lavan secuencialmente con HCl 1N y Brine. La
fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica
mediante cromatografía en columna en silica gel, utilizando como
eluyente una mezcla (20:1) de DCM-MeOH, rindiendo
6,5 mg de una pasta incolora identificada como el ejemplo Ij.1.
Método A: rt: 7,155; m/z: 311.
\vskip1.000000\baselineskip
A una placa de 96 pocillos se añadieron 99
\muL de una mezcla de reacción que contenía
[^{3}H]-cortisona 80 nM, NADPH 1 mM y 40 \mug/mL
de la preparación de microsomas de células HEK-293
transfectadas establemente con el clon de
11beta-HSD1, disuelto en tampón de ensayo (HEPES 50
mM, KCI 100 mM, NaCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM/100 mL H_{2}O). Los
inhibidores a analizar fueron disueltos en DMSO 100%, y la
concentración final en la reacción fue del 1%.
La mezcla de reacción se incubó durante 2 horas
a 37ºC en agitación. El volumen total de reacción por pocillo era de
100 \muL. Simultáneamente se preparó la solución stop
(ProteinA Spa bead 5 mg/mL, Superblock Blocking Buffer, Ácido
glicirretínico 30 \muM, anticuerpo monoclonal anticortisol 1
\mug/mL), incubándose en agitación durante dos horas, a rt y
protegido de la luz. Pasadas dos horas, se dispensaron en la placa
de reacción 50 \muL de la solución stop a cada pocillo, y se dejó
incubar durante dos horas a rt con agitación y protegido de la luz.
Una vez acabada la segunda incubación, la placa se leyó en un
contador de centelleo Microbeta 1450 Tritalux (Wallac®) durante 30
segundos por pocillo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una placa de 96 pocillos se añadieron 59
\muL de la mezcla de reacción. Esta contenía NAD^{+} 1 mM y 80
\mug/mL de la preparación de microsomas de células
HEK-293 transfectadas establemente con el clon de
11beta-HSD2, disuelto en tampón de ensayo (HEPES 50
mM, KCl 100 mM, NaCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM/100 mL H_{2}O). Los
inhibidores a analizar fueron disueltos en DMSO 100%, y la
concentración final en la reacción fue del 1%. La mezcla de reacción
se preincubó durante 30 minutos a 37ºC en agitación. Se añadieron 40
\muL del sustrato de la reacción,
[^{3}H]-cortisol 3,2 nM disuelto en tampón de
ensayo. Se incubó a 37ºC durante dos horas y en agitación.
Simultáneamente se preparó la solución stop, incubándose durante dos
horas a rt y protegida de la luz. Pasado este tiempo se añadieron 50
\muL de la solución stop para finalizar la reacción, y se dejó
incubar durante dos horas a rt, en agitación y protegida de la luz.
La señal emitida por el complejo SPA beads-cortisol
se midió en el contador de centelleo Microbeta 1450 Tritalux
(Wallac®) durante 30 segundos por pocillo. En este caso caso la
medición es de unión al sustrato, y no al producto como en el ensayo
para la isoenzima tipo 1.
En la tabla siguiente se indican los valores de
actividad de algunos compuestos descritos en los ejemplos expresados
como porcentaje de inhibición a una concentración 10 \muM.
Claims (27)
1. Compuesto de fórmula (I)
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo,
donde:
s y p son un número entero seleccionado de
manera opuesta entre 0 y 1, de forma que cuando s es 1, p es 0 (para
formar una perhidroquinolina) y cuando s es 0, p es 1 (para formar
una perhidroisoquinolina),
Y es un birradical seleccionado entre CO, CS y
SO_{2},
W1 y W2 pueden ser independientemente un enlace
o un birradical seleccionado entre O, S y NR1, donde R1 se
selecciona entre H, C_{1-4} alquilo y
C_{3-10} cicloalquilo,
n es un número entero seleccionado entre 0, 1,
2, 3 y 4,
V puede ser un radical seleccionado entre
-CO-T, -CS-T y
-SO_{2}-T, o un radical seleccionado entre:
T es un grupo seleccionado entre NR2R3, R2, OR2
y SR2; o un grupo seleccionado entre
donde R2 y R3 se seleccionan
independientemente entre H, COR4, SO_{2}R4,
C_{1-4} alquilo, arilo, C_{2-4}
alquenilo, C_{2-4} alquinilo,
C_{3-10} cicloalquilo y heterociclo,
donde
cuando R2 o R3 es un alquilo o un alquenilo
éstos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios
sustituyentes seleccionados independientemente entre F,
C_{3-10} cicloalquilo, arilo y heterociclo;
cuando R2 o R3 es un arilo, un cicloalquilo o un
heterociclo, éstos pueden estar opcionalmente substituidos por uno o
varios sustituyentes seleccionados independientemente entre
NH_{2}, F, Cl, CN, NO_{2}, COOH, COOR4, OR4, OCF_{3}, SH, SR4,
CONR4R5, SO_{2}NR4R5, COR4, NR1COR4, OCOR4, SOR4, SO_{2}R4 y
heterociclo
donde R4 y R5 se seleccionan independientemente
entre H, C_{1-4} alquilo, arilo,
C_{2-4} alquenilo, C_{2-4}
alquinilo, C_{3-10} cicloalquilo y
heterociclo,
donde R6, R7, R8 y R9 se seleccionan
independientemente entre H, OH, OR4, F y Cl,
donde R10 se selecciona independientemente entre
H, OH, F, C_{1-4} alquilo, COOR11, COR11, fenilo,
bencilo, benzidrilo, C_{2-4} alquenilo,
C_{2-4} alquinilo, C_{3-10}
cicloalquilo y heterociclo, y donde el alquilo, fenilo, bencilo,
benzidrilo, cicloalquilo o heterociclo puede estar opcionalmente
substituido por uno o varios sustituyentes seleccionados
independientemente entre NH_{2}, F, Cl, NO_{2}, COOH, COOR4,
OR4, OH, CF_{3}, SH, SR4, CONR4R5, SO_{2}NR4R5, COR4, NR1COR4,
OCOR4, SOR4, SO_{2}R4 y C_{1-4} alquilo;
y R11 se selecciona entre H,
C_{1-4} alquilo y C_{3-10}
cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde Y
se selecciona entre CO y SO_{2}.
3. Compuesto según la reivindicación 1, donde W1
y W2 se seleccionan independientemente entre un enlace, S y NR1.
4. Compuesto según la reivindicación 3, donde R1
es H.
5. Compuesto según la reivindicación 1, donde V
se selecciona entre -CO-T, -CS-T y
-SO_{2}-T.
6. Compuesto según la reivindicación 1, donde V
se selecciona entre
\newpage
7. Compuesto según la reivindicación 1, donde T
se selecciona entre NR2R3, R2, OR2 y SR2.
8. Compuesto según la reivindicación 1, donde R2
y R3 se seleccionan independientemente entre H, COR4, SO_{2}R4,
C_{1-4} alquilo, fenilo, naftilo,
C_{1-4} alquenilo, C_{3-10}
cicloalquilo, y heterociclo, en particular,
2-furanilo, 2-tiofenilo,
2-(1-metilindol), quinolina, isoquinolina y
2-benzofuranilo.
9. Compuesto según la reivindicación 8, donde R2
y R3 se seleccionan independientemente entre
C_{1-4} alquilo y C_{1-4}
alquenilo.
10. Compuesto según la reivindicación 9, donde
R2 o R3 están opcionalmente sustituidos por uno o varios
sustituyentes seleccionados independientemente entre F, fenilo,
C_{3-10} cicloalquilo, hexenilo, naftilo y
heterociclo, en particular piridina,
3-(1-Metilindol), 3-tiofenil y
2-furanil.
11. Compuesto según la reivindicación 8, donde
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre fenilo y
C_{3-10} cicloalquilo.
12. Compuesto según la reivindicación 11, donde
R2 o R3 están opcionalmente sustituidos por uno o varios
sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl y
OR4.
13. Compuesto según la reivindicación 1, donde
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre
C_{1-4} alquilo, bencilo y fenilo.
14. Compuesto según la reivindicación 1; donde T
se selecciona entre
15. Compuesto según la reivindicación 1, donde
R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, OH, OR4,
F y Cl, y donde R10 se selecciona independientemente entre H, OH, F,
C_{1-4} alquilo, COOR11, COR11, fenilo, bencilo y
benzidrilo.
16. Compuesto según la reivindicación 15, donde
R10 se selecciona entre fenilo, bencilo y benzidrilo.
17. Compuesto según la reivindicación 16, donde
R10 está opcionalmente substituido por uno o varios sustituyentes,
seleccionados independientemente entre F, OR4, O, CF_{3}, COR4 y
C_{1-4} alquilo.
18. Compuesto según la reivindicación 1, donde
R11 se selecciona entre H y C_{3-10}
cicloalquilo.
19. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, donde s es 0 y p es 1.
20. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, donde s es 1 y p es 0.
21. Compuesto definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 para uso como principio activo
farmacéutico.
22. Compuesto definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 para usar en la profilaxis o tratamiento de
enfermedades causadas por trastornos asociados con
11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
(11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1,
11beta-HSD1).
23. Compuesto según la reivindicación 22, donde
la enfermedad causada por trastornos asociados con
11beta-HSD1 es glaucoma, presión ocular elevada,
trastornos metabólicos, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia,
hipertensión, diabetes, aterosclerosis, síndrome de Cushing,
psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la cognición,
enfermedad de Alzheimer o neurodegeneración.
24. Compuesto según la reivindicación 22, donde
la enfermedad causada por trastornos asociados con
11beta-HSD1 es glaucoma o síndrome metabólico.
25. Uso del compuesto definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de un medicamento
destinado a la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por
trastornos asociados con 11beta-HSD1.
26. Uso según la reivindicación 25 donde la
enfermedad causada por trastornos asociados con
11beta-HSD1 es glaucoma, presión ocular elevada,
trastornos metabólicos, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia,
hipertensión, diabetes, aterosclerosis, síndrome de Cushing,
psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la cognición,
enfermedad de Alzheimer o neurodegeneración.
27. Uso según la reivindicación 25 donde la
enfermedad causada por trastornos asociados con
11beta-HSD1 es glaucoma o síndrome metabólico.
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