JP2009530390A - １−フェニルスルホニル−ジアザ複素環アミド化合物およびヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ調節因子としてのその使用 - Google Patents
１−フェニルスルホニル−ジアザ複素環アミド化合物およびヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ調節因子としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
式(I)に記載のジアザ複素環アミド誘導体は、とりわけ糖尿病、肥満、ならびに関連する状態および障害の処置において治療的有用性を有する。式(I)中のR5、R6、R7、R8、R9、R10、m、Q、X、およびYは、本明細書に記載されている。
Description
本発明は概して、11β-HSD1のようなヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを調節するための、ならびに糖尿病および肥満のようなヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に関連する疾患を処置または予防するための方法における、新規の化合物、組成物、およびいずれかの使用に向けられる。この方法はジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量の、その必要がある患者への投与を含む。新規のジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグが本明細書において示される。
発明の背景
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)はステロイドホルモンをその不活性な代謝物に変換することにより、ステロイドホルモン受容体の占有および活性化を制御する。最近の総説については、Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125を参照されたい。
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)はステロイドホルモンをその不活性な代謝物に変換することにより、ステロイドホルモン受容体の占有および活性化を制御する。最近の総説については、Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125を参照されたい。
多くのクラスのHSDが存在する。11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β-HSD)は活性なグルココルチコイド(コルチゾルおよびコルチコステロンのような)と、それらの不活性な形態(コルチゾンおよび11-デヒドロコルチコステロンのような)との相互変換を触媒する。アイソフォームの11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β-HSD1)は肝臓、脂肪組織、脳、肺、および他のグルココルチコイド組織において発現されており、糖尿病、肥満、および加齢による認知機能障害のような、グルココルチコイド作用の低下によって改善されうる多くの障害に対する治療法の標的となる可能性がある。Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376。
グルココルチコイドが糖尿病の発症において中心的な役割を果たしていること、およびグルココルチコイドが、肝臓に及ぼすグルカゴンの作用を可能にすることは周知である。Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63:465-490；およびHoussay, Endocrinology 1942, 30:884-892。さらに、11β-HSD1が局所性のグルココルチコイド作用の制御および肝臓でのグルコース産生の制御において重要な役割を果たしていることは十分な裏付けがある。Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165:685-692。
さらに、糖尿病の処置において仮定されたHSDの作用機構は、マウスおよびラットで行われた種々の実験によって支持されている。これらの試験から、肝臓でのグルコース産生における二つの重要な酵素、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)およびグルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)のmRNAレベルおよび活性はHSD阻害剤の投与によって低下することが明らかにされた。さらに、血中グルコースレベルおよび肝臓でのグルコース産生は、11β-HSD1ノックアウトマウスにおいて低下することが明らかにされた。このマウスノックアウトモデルを用いて集められたさらなるデータからPEPCKおよびG6Paseの基礎レベルはグルココルチコイドとは無関係に制御されるので、11β-HSD1の阻害が、低血糖を引き起こすことはないことも確認されている。Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94:14924-14929。
HSDは同様に、肥満において役割を果たしている。肥満はX症候群およびII型(インスリン非依存性)糖尿病における重要な要因であり、大網脂肪はこれらの疾患の両方の発症において最も重要であるように思われる。これは腹部肥満が耐糖能障害、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、およびX症候群の他の要因(例えば、血圧の上昇、HDLレベルの減少、およびVLDLレベルの増加)と関連付けられているためである。Montague et al., Diabetes 2000, 49:883-888, 2000。前脂肪細胞(ストローマ細胞)での11β-HSDの阻害が脂肪細胞への分化速度の低下をもたらすことも報告されている。これは大網脂肪の貯蔵拡大の減少(おそらく低減)をもたらし、これによって中心性肥満の低減をもたらしうると予想される。Bujalska et al., Lancet 1997, 349:1210-1213。
Halleux et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105に報告されているように、成熟脂肪細胞における11β-HSD1の阻害は、独立の心血管危険因子であるプラスミノゲン活性化因子阻害剤1(PAI-1)の分泌を減弱すると予想される。さらに、グルココルチコイド活性とある種の心血管危険因子との間に相関関係が存在することが示されている。このことから、グルココルチコイド作用の低下が、ある種の心血管疾患の処置または予防において有益であることが示唆される。Walker et al., Hypertension 1998, 31:891-895；およびFraser et al., Hypertension 1999, 33:1364-1368。
HSDは食欲コントロールの過程にも関与するとされており、それゆえ体重に関連する障害においてさらなる役割を果たすと考えられる。副腎摘出が絶食の効果を減弱して、食物摂取も視床下部神経ペプチドY発現もともに高めることが知られている。このことから、グルココルチコイドが食物摂取の促進において役割を果たすこと、および脳内の11β-HSD1の阻害が満腹感を高め、したがって食物摂取量の減少をもたらしうることが示唆される。Woods et al., Science 1998, 280:1378-1383。
HSDの調節に関連するもう一つの可能性がある治療効果は、さまざまな膵栄養物に関連するものである。マウス膵β細胞における11β-HSD1の阻害がインスリン分泌の増大をもたらすことが報告されている。Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275:34841-34844。このことは、この発見からグルココルチコイドがインビボでの膵インスリン放出の低下に関与すると以前に判明していたことになる。Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11:555-560。したがって、11β-HSD1の阻害は、肝臓および脂肪減少に及ぼす予測の効果に加えて糖尿病の処置において他の有益な効果をもたらしうることが示唆される。
11β-HSD1は同様に、脳内でのグルココルチコイド活性を制御し、したがって神経毒性に寄与する。Rajan et al., Neuroscience 1996, 16:65-70；およびSeckl et al., Neuroendocrinol. 2000, 18:49-99。ストレスおよび/またはグルココルチコイドは認知機能に影響を及ぼすことが知られており(de Quervain et al., Nature 1998, 394:787-790)、未発表の結果から、非特異的な11β-HSD阻害剤で処置したラットにおいて有意な記憶改善が示されている。これらの報告は、脳内でのグルココルチコイドの公知の作用に加えて、脳内のHSDを阻害することで不安および関連する状態に対するプラスの治療効果が得られることを示唆している。Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23:99-103。11β-HSD1は海馬細胞において11-DHCをコルチコステロンへと再活性化し、キナーゼ神経毒性を増強し、加齢に関連した学習障害を引き起こしうる。それゆえ、11β-HSD1の選択的阻害剤は、加齢に伴う海馬の機能低下を防ぐと考えられる。Yau et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721。したがって、ヒト脳内での11β-HSD1の阻害は、認知機能障害、うつ、および食欲増大のような、神経機能に及ぼす有害なグルココルチコイド仲介性の作用を防ぐとの仮説が立てられている。
HSDは、グルココルチコイドが免疫系を抑制するとの一般的な認識に基づき、免疫調節において役割を果たすと考えられる。免疫系とHPA(視床下部下垂体・副腎)系との間に力学的相互作用があることが知られており(Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13:576-581)、グルココルチコイドは細胞性応答と液性応答との間のバランスを取る助けとなる。ストレスによって誘導されうる、グルココルチコイド活性の増大は、液性応答に関連しており、したがって11β-HSD1の阻害は応答を細胞性反応へとシフトさせることになる。結核、ハンセン病、および乾癬のようなある種の疾患状態において、免疫反応は典型的に、細胞性応答の方が適当である場合にも液性応答に偏っている。これらの場合に11β-HSD1の阻害を用いて細胞性応答に向かわせるよう、研究が行われている。Mason, Immunology Today 1991, 12:57-60。したがって、11β-HSD1阻害の別の有用性は免疫付与に関連し一時的な免疫応答を増強して、細胞に基づく応答が得られることを確実にすることである。
最近の報告から、グルココルチコイド標的受容体のレベルおよびHSDのレベルは緑内障を発症する危険性に関連することが示唆されている。Stokes et al., Invest. Ophthalmol. 2000, 41:1629-1638。さらに、11β-HSD1の阻害と眼圧の低下との間の関連性が報告されている。the Endocrine society meeting, 1999年6月12〜15日, San DiegoにおけるWalker et al., ポスターP3-698。非特異的な11β-HSD1阻害剤カルベノキソロンの投与は、健常患者において20%だけ眼圧の低下を引き起こすことが示された。眼内では、11β-HSD1は角膜上皮の基底細胞、角膜の非色素上皮(房水産生部位)、毛様体筋、ならびに虹彩の括約筋および散大筋においてもっぱら発現される。これとは対照的に、遠縁のイソ酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型(「11β-HSD2」)は非色素毛様体上皮および角膜内皮において高度に発現される。房水流出部位の小柱網ではHSDは見い出されていない。それゆえ、11β-HSD1は房水産生における役割を有することが示唆される。
グルココルチコイドは骨格の発生および機能においても必須の役割を果たすが、過剰に存在する場合にはそのような発生および機能にとって有害である。Kim et al., J. Endocrinol. 1999, 162:371 379に報告されているように、グルココルチコイド誘導性の骨損失は、一部分は、骨芽細胞増殖およびコラーゲン合成の抑制から生じる。骨小節形成に及ぼすグルココルチコイドの有害な影響は、非特異的な11β-HSD1阻害剤であるカルベノキソロンの投与によって減弱されうることが報告されている。Bellows et al., Bone 1998, 23:119-125。さらなる報告から、11β-HSD1は破骨細胞での活性なグルココルチコイドレベルの増大をもたらし、したがって骨再吸収の促進に関与しうることが示唆される。Cooper et al., Bone 2000, 27:375-381。このデータから、11β-HSD1の阻害が、並行して作用しうる一つまたは複数の機構を介して骨粗鬆症に対する有益な効果を有しうることが示唆される。
胆汁酸は11β-HSD2を阻害すること、およびそのような阻害はコルチゾル/コルチゾンの平衡をコルチゾルの方にシフトさせることが知られている。Quattropani et al., J. Clin. Invest. Nov. 2001, 108:1299-305。それゆえ、11β-HSD2の肝臓活性の低下は、コルチゾル/コルチゾンの平衡をコルチゾンの方に逆行させ、それにより高血圧のような疾患での治療的有用性をもたらしうると予想される。
17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD)のさまざまなアイソザイムはアンドロゲン受容体またはエストロゲン受容体に結合し、エストラジオール/エストロンおよびテストステロン/アンドロステンジオンを含むさまざまな性ホルモンの相互変換を触媒する。今日までに、ヒトでは6つのアイソザイムが同定されており、それらは子宮内膜組織、乳房組織、結腸組織を含むさまざまなヒト組織において、および精巣において発現される。17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型(17β-HSD2)はヒト子宮内膜において発現され、その活性は子宮頸がんに関連することが報告されている。Kitawaki et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296。17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型(17β-HSD3)は精巣において発現され、その調節はアンドロゲンに関連する障害の処置に有用でありうる。
アンドロゲンおよびエストロゲンはそれらの17β-ヒドロキシ配置において活性であるが、それらの17-ケト誘導体はアンドロゲンおよびエストロゲン受容体に結合せず、したがって不活性である。性ホルモンの活性型と不活性型(エストラジオール/エストロンおよびテストステロン/アンドロステンジオン)との間の変換は、17β-HSDファミリーのメンバーによって触媒される。17β-HSD1は乳房組織において、悪性乳房腫瘍の成長にとって重要なエストラジオールの生成を触媒する。Labrie et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78:C113-C118。同様の役割が結腸がんにおける17β-HSD4に対して示唆されている。English et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085。17β-HSD3はほぼ精巣においてのみ発現されており、アンドロステンジオンをテストステロンに変換する。胎児の発生(develoment)中にこの酵素が不足すると、男性仮性半陰陽が起こる。Geissler et al., Nat. Genet. 1994, 7:34-39。17β-HSD3もさまざまな3α-HSDアイソザイムもともに、不活性型と活性型との間のアンドロゲンシャッフルを引き起こす複雑な代謝経路に関与している。Penning et al., Biochem. J. 2000, 351:67-77。したがって、ある種のHSDの調節は、アンドロゲンおよびエストロゲンに関連する障害の処置において有益な効果を有する可能性がある。
20-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(20α-HSD)はプロゲスチンの相互変換(プロゲステロンと20α-ヒドロキシプロゲステロンとの間のような)を触媒する。20α-HSDの他の基質は17α-ヒドロキシプレグネノロンまたは17α-ヒドロキシプロゲステロンを含み、20α-OHステロイドを生じる。いくつかの20α-HSDアイソフォームが同定されており、20α-HSDは胎盤、卵巣、精巣、および副腎を含め、さまざまな組織において発現される。Peltoketo, et al., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11。
3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(3α-HSD)はアンドロゲン、ジヒドロテストステロン(DHT)と5α-アンドロスタン-3α,17β-ジオールとの相互変換およびアンドロゲン、DHEAとアンドロステンジオンとの相互変換を触媒し、それゆえアンドロゲン代謝において重要な役割を果たす。Ge et al., Biology of Reproduction 1999, 60:855-860。
HSD阻害の分野で行われた以前の研究にもかかわらず、HSDのさまざまなファミリーの強力な阻害剤であり、かつ糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫異常、うつ、高血圧などのようなHSD仲介性の状態の処置に有効である、新規の化合物がいまだに必要とされている。
発明の概要
本発明は11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(以下「11β-HSD1」)、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型(以下「11β-HSD2」)、および17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型(以下「17β-HSD3」)を含むがこれらに限定されない、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの全てのアイソフォームを含む、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、20α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、および3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼなどの、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)の活性を調節するための新規の化合物、その組成物、および方法を提供することにより、この必要性などを満たす。一つの態様において、本発明の化合物はHSD活性を阻害する。
本発明は11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(以下「11β-HSD1」)、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型(以下「11β-HSD2」)、および17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型(以下「17β-HSD3」)を含むがこれらに限定されない、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの全てのアイソフォームを含む、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、20α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、および3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼなどの、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)の活性を調節するための新規の化合物、その組成物、および方法を提供することにより、この必要性などを満たす。一つの態様において、本発明の化合物はHSD活性を阻害する。
本発明は同様に、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法であって、その必要がある患者に、式Iのジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法に関する。本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの選択的および非選択的な両阻害剤を包含する。
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの選択的および非選択的な阻害剤はそれぞれ、例えば、異常なグルコースレベルまたは視床下部の機能に関連する疾患の処置または予防において利点を有すると理解されるべきである。本発明は同様に、HSDの選択的阻害剤を包含する。他のタイプの受容体もしくはグルコース代謝に関連する遺伝子標的よりもクラスとしてのHSDに対する選択性に関するもの、またはさまざまなHSDもしくはその特異的アイソフォームに対し、他のHSDもしくはその特異的アイソフォームに比べて選択的であるものの、二つのタイプの選択性が企図される。
一つの態様において、ジアザ複素環アミド誘導体は選択的または非選択的11β-HSD阻害剤として作用することができる。該化合物は不活性な11-ケトステロイドとその活性なヒドロキシ等価物との相互変換を阻害することができる。本発明は不活性型の活性型への変換をコントロールできる方法、そのようなコントロールの結果として得られる有用な治療効果を提供する。さらに具体的には、本発明はヒトでのコルチゾンとコルチゾルとの間の相互変換に関するが、これに限定されるものではない。
もう一つの態様において、本発明のジアザ複素環アミド誘導体は経口的に活性でありうる。
ジアザ複素環アミド誘導体は同様に、(i) 炭水化物代謝の制御、(ii) タンパク質代謝の制御、(iii) 脂質代謝の制御、(iv) 正常な成長および/または発生の制御、(v) 認知機能に対する影響、(vi) ストレスおよび鉱質コルチコイド活性に対する抵抗性の一つまたは複数を含むが、これらに限定されない、多くの代謝機能の調節に有用である。
ジアザ複素環アミド誘導体はさらに、肝臓でのグルコース新生の阻害に有用であり、それらは同様に、糖尿病、肥満(中心性(entripetal)肥満を含む)、ニューロン損失、および/または老齢期の認識機能障害における内因性グルココルチコイドの作用を軽減するのに有効でありうる。したがって、さらなる局面において、本発明はジアザ複素環アミド誘導体を投与する患者において、肝臓でのグルコース新生の阻害、脂肪組織および筋肉でのインスリン感受性の増大、ならびにグルココルチコイドにより増強された神経毒性または神経の機能不全もしくは損傷によるニューロン損失/認知機能障害の予防または軽減からなる群より選択される一つまたは複数の治療効果をもたらすことに向けられた方法でのHSD阻害剤の使用を提供する。
本発明はさらに、肝インスリン抵抗性、脂肪組織インスリン抵抗性、筋肉インスリン抵抗性、グルココルチコイドにより増強された神経毒性によるニューロン損失または機能障害、および前記の状態の任意の組み合わせからなる群より選択される状態を処置するための方法であって、その必要がある患者に、ジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
本発明のジアザ複素環アミド誘導体は式(I)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグである。
Xは、-C(R1)(R2)(R3)、(C2〜C8)アルキニル、およびハロゲンから選択される。
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、(C1〜C8)アルコキシ、および(C1〜C4)アルキレン-C(O)R4から選択される。
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、および(C3〜C8)シクロアルキルから独立して選択されるか；またはR2およびR3は組み合わされて(C3〜C8)シクロアルカン環を形成してもよい。
R4は、ヒドロキシル、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、および(C3〜C8)ヘテロシクロアルキルから選択される。
R5は、水素、(C1〜C8)アルキル、およびハロゲンから選択され、Xがハロゲンである場合、R5は水素ではない。
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C4)アルキレン-OR12、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、および(C1〜C8)ハロアルキルから選択される。
R7は水素および(C1〜C8)アルキルから選択される。
R8、R9、およびR10は、水素、ハロゲン、および(C1〜C8)アルキルから独立して選択されるか；またはR9は、R6もしくはR7と組み合わされて架橋二環式環を形成してもよい。
Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、(C2〜C8)アルケニル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキルからなる群より選択される。
Qは、結合、(C3〜C8)シクロアルキル、On-(C1〜C8)アルキル-On、Sn-(C1〜C8)アルキル-Sn、および一つまたは複数の酸素により割り込まれてもよい(C1〜C8)アルキレンからなる群より選択され、nは、各出現毎に0または1である。
Qが結合である場合、Yは水素ではない。
R12は、水素、一つまたは複数の酸素により割り込まれてもよい(C1〜C8)アルキル、-C(O)-(C1〜C8)アルキル、-SO2-(C1〜C8)アルキル、および(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキルから選択される。
下付き文字mは1または2である。
任意のシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分は、オキソ、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、および-NR'C(O)R'から選択される1〜4個のメンバーにより置換されてもよい。
R'の各出現は、独立して、水素であるか、または(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、およびアリール(C1〜C6)アルキルから選択される非置換のメンバーであるか、あるいは二つのR'基が、同じ窒素原子に付着している場合、それらが付着している窒素原子と組み合わされて、複素環またはヘテロアリール基を形成する。
R''の各出現は、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、およびアリール(C1〜C6)アルキルから選択される非置換のメンバーである。
式Iは以下の化合物を含まないことが理解されるべきである：
2-[[4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル]カルボニル-安息香酸、
1-(4-メチルベンゾイル)-4[(4-メチルフェニル)スルホニル])-ピペラジン、
1-[3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソプロピル]-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-γ-オキソ-1-ピペラジンブタンアミド、
3-クロロ-N-(2-[4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペラジンイル(piperazineyl)]-2-オキソエチル]-5-ニトロベンズアミド、
1-[[4-(2-メチルフェニル)-5-(4-ピリジニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ]アセチル]-4-[(4メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
1-[[[3,4-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェニル-2-キナゾリニル]チオ]アセチル]-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-[[5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)チオ]アセチル]-ピペラジン、
1-[[[3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-2-キナゾリニル]チオ]アセチル]-4-[[4-メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
1-[(2,4-ジメチルフェニル)スルホニル]-4-(フェニルアセチル)-ピペラジン、および
2-(メチルチオ)-2-[4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル安息香酸。
2-[[4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル]カルボニル-安息香酸、
1-(4-メチルベンゾイル)-4[(4-メチルフェニル)スルホニル])-ピペラジン、
1-[3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソプロピル]-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-γ-オキソ-1-ピペラジンブタンアミド、
3-クロロ-N-(2-[4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペラジンイル(piperazineyl)]-2-オキソエチル]-5-ニトロベンズアミド、
1-[[4-(2-メチルフェニル)-5-(4-ピリジニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ]アセチル]-4-[(4メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
1-[[[3,4-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェニル-2-キナゾリニル]チオ]アセチル]-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-[[5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)チオ]アセチル]-ピペラジン、
1-[[[3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-2-キナゾリニル]チオ]アセチル]-4-[[4-メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
1-[(2,4-ジメチルフェニル)スルホニル]-4-(フェニルアセチル)-ピペラジン、および
2-(メチルチオ)-2-[4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル安息香酸。
本発明の一つの態様では式(I)のジアザ複素環アミド誘導体と、薬学的に許容される媒体、担体、賦形剤、または希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、インスリン依存性糖尿病を処置するための方法を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、インスリン非依存性糖尿病を処置するための方法を提供する。
さらにまたもう一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、インスリン抵抗性を処置するための方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、肥満を処置するための方法を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、コルチゾル産生を調節するための方法を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、肝臓でのグルコース産生を調節するための方法を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、視床下部の機能を調節するための方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ仲介性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを調節するための方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、11β-HSD1仲介性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
さらにまたもう一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、細胞における11β-HSD1の機能を調節するための方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、11β-HSD1を調節するための方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、11β-HSD2仲介性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、細胞における11β-HSD2の機能を調節するための方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、11β-HSD2を調節するための方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、17β-HSD3仲介性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、細胞における17β-HSD3の機能を調節するための方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、17β-HSD3を調節するための方法を提供する。
本発明のこれらのおよびその他の態様は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかになると考えられる。そのために、ある種の特許および他の文献を本明細書のなかで引用して、本発明のさまざまな態様をさらに具体的に示す。これらの文献の各々はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の詳細な説明
定義
本明細書において用いられる場合、用語は以下の意味を有する。
定義
本明細書において用いられる場合、用語は以下の意味を有する。
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、表示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素をいう。例えば、(C1〜C6)アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルを含むよう意図されるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は非置換でもよく、または本明細書において以下に記述する一つもしくは複数の置換基により置換されてもよい。
本明細書において用いられる「アルケニル」という用語は、表示された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素をいう。(C2〜C8)アルケニル基の例としてはエチレン、プロピレン、1-ブチレン、2-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、1-ペンテン、2-ペンテン、イソペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセン、イソヘキセン、1-ヘプテン、2-ヘプテン、3-ヘプテン、イソヘプテン、1-オクテン、2-オクテン、3-オクテン、4-オクテン、およびイソオクテンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は非置換でもよく、または本明細書において以下に記述する一つもしくは複数の置換基により置換されてもよい。
本明細書において用いられる「アルキニル」という用語は、表示された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素をいう。(C2〜C8)アルキニル基の例としてはアセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシン、1-ヘプチン、2-ヘプチン、3-ヘプチン、1-オクチン、2-オクチン、3-オクチン、および4-オクチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は非置換でもよく、または本明細書において以下に記述する一つもしくは複数の置換基により置換されてもよい。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基(例えば、典型的には連結基として、二つの他の部分に付着しているアルキル基)をいう。(C1〜C7)アルキレンの例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、および-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、ならびにその分枝型が挙げられる。アルキレン基は非置換でもよく、または本明細書において以下に記述する一つもしくは複数の置換基により置換されてもよい。
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケン基(例えば、典型的には連結基として、二つの他の部分に付着しているアルケン基)をいう。(C2〜C7)アルケニレンの例としては、-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-、-CH=CHCH2CH2CH2-、-CH=CHCH2CH2CH2CH2-、および-CH=CHCH2CH2CH2CH2CH2-、ならびにその分枝型および構造異性体が挙げられる。アルケニレン基は非置換でもよく、または本明細書において以下に記述する一つもしくは複数の置換基により置換されてもよい。
本明細書において用いられる「アルコキシ」という用語は、表示された数の炭素原子を有する-O-アルキル基をいう。例えば、(C1〜C6)アルコキシ基は-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-イソプロピル、-O-ブチル、-O-sec-ブチル、-O-tert-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、-O-ヘキシル、-O-イソヘキシル、および-O-ネオヘキシルを含む。
本明細書において用いられる「アミノアルキル」という用語は、C1〜C6アルキル基の水素原子の一つまたは複数が式-N(Ra)2のアミンにより置き換えられており、式中、Raの各出現は、独立して-Hまたは(C1〜C6)アルキルである、アルキル基(典型的には1〜6個の炭素原子)をいう。アミノアルキル基の例としては-CH2NH2、-CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、t-ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる「アリール」という用語は、6員〜14員の単環、二環、または三環芳香族炭化水素環系をいう。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は非置換でもよく、または本明細書において以下に記述する一つもしくは複数の置換基により置換されてもよい。
本明細書において用いられる「シクロアルキル」という用語は、3員〜14員の飽和または不飽和非芳香族単環、二環、または三環炭化水素環系をいう。このクラスに含まれるのは、ベンゼン環に縮合されたシクロアルキル基である。代表的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、1,3-シクロヘプタジエニル、1,4-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、1,3-シクロオクタジエニル、1,4-シクロオクタジエニル、-1,3,5-シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン(tetrahydrobenzocyclopheptene)、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、およびテトラヒドロヘプタレンを含むが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は非置換でもよく、または本明細書において以下に記述する一つもしくは複数の置換基により置換されてもよい。
本明細書において用いられる「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Br、または-Iをいう。
本明細書において用いられる「ハロアルキル」という用語は、C1〜C6アルキル基の水素原子の一つまたは複数がハロゲン原子により置き換えられており、このハロゲン原子は同じでも異なっていてもよい、C1〜C6アルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、および1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、特に明記されない限り、炭素原子と、O、N、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子とからなる安定な直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはその組み合わせを意味し、ここで窒素および硫黄原子は酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されてもよい。ヘテロ原子O、N、およびSはヘテロアルキル基の任意の位置にあってもよい。例としては-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、および-CH2-CH=N-OCH3が挙げられる。二つまでのヘテロ原子は、例えば、-CH2-NH-OCH3のように連続していてもよい。(C2〜C8)のような接頭語はヘテロアルキル基をいうよう用いられる場合、炭素の数(この例では2〜8個)はヘテロ原子を同様に含むよう意図される。例えば、C2-ヘテロアルキル基は、例えば、-CH2OH (一つの炭素原子および炭素原子に取って代わった一つのヘテロ原子)および-CH2SHを含むよう意図される。
ヘテロアルキル基の定義をさらに説明するため、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基である。例えば、(C2〜C5)オキシアルキルは、例えば-CH2-O-CH3 (二つの炭素原子および炭素原子に取って代わった一つの酸素を有するC3-オキシアルキル基)、-CH2CH2CH2CH2OHなどを含むよう意図される。
「ヘテロアルキレン」という用語はそれ自体でまたは別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-により例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖末端の一方または両方を占有することもできる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の方向は含意されていない。
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有し、かつ少なくとも一つの炭素原子を含有する、単環系、二環系、および三環系を含む5〜14員の芳香族複素環をいう。代表的ヘテロアリールはトリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、およびキノキサリニルである。ヘテロアリール基は非置換でもよく、または本明細書において以下に記述する一つもしくは複数の置換基により置換されてもよい。
本明細書において用いられる「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、および硫黄(S)を含むよう意図される。
本明細書において用いられる「複素環」という用語は、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、かつ窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、単環系、二環系、および三環系を含む3員〜14員の環系を指し、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されてもよい。二環系および三環系は、ベンゼン環に縮合された複素環またはヘテロアリールを含んでもよい。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子を介して付着していてもよい。複素環は上記に定義のヘテロアリールを含む。複素環の代表的な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。複素環基は非置換でもよく、または本明細書において以下に記述する一つもしくは複数の置換基により置換されてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは他の用語との組み合わせで、特に明記されない限り、「ヘテロアルキル」の環型を表す。さらに、ヘテロ原子は、分子の残部に複素環が付着している位置を占有してもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられる。
本明細書において用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の一つまたは複数が-OH基により置き換えられている、表示された数の炭素原子を有するアルキル基をいう。ヒドロキシアルキル基の例としては、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH、およびその分枝型が含まれるが、これらに限定されるものではない。
アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルといわれる基の置換基は0から3の範囲の数の、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロ、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'''C(O)NR'R''、-NR'''SO2NR'R''、-NR''CO2R'、-NHC(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、-CN、および-NO2から選択されるさまざまな基であってもよく、0、1または2個の置換基を有する基が好例である。R'、R''、およびR'''は各々独立して、水素、非置換(C1〜C8)アルキル、非置換ヘテロ(C1〜C8)アルキル、非置換アリール、ならびに-ハロ、非置換アルキル、非置換アルコキシ、非置換チオアルコキシ、および非置換アリール(C1〜C4)アルキルから選択される1〜3個の置換基により置換されたアリールをいう。R'およびR''が同じ窒素原子に付着している場合、これらはその窒素原子と組み合わせて5員、6員、または7員の環を形成してもよい。例えば、-NR'R''は1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むよう意図される。典型的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は0〜3個の置換基を有し、2個またはそれ以下の置換基を有する基が本発明の好例と考えられる。アルキルまたはヘテロアルキル基は非置換または一置換でありうる。いくつかの態様において、アルキルまたはヘテロアルキル基は非置換と考えられる。置換基に関する上記の論述から、「アルキル」という用語はトリハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)のような基を含むよう意図されることを当業者なら理解すると考えられる。
アルキルおよびヘテロアルキル基の例示的な置換基は-OR'、=O、-NR'R''、-SR'、-ハロ、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'''SO2NR'R''、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、-CN、および-NO2を含むが、これらに限定されるものではなく、R'、R''、およびR'''は上記に定義のとおりである。典型的な置換基は-OR'、=O、-NR'R''、-ハロ、-OC(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'''SO2NR'R''、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'-CN、および-NO2から選択することができる。
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基も多様であり、0から芳香環系の開原子価(open valence)の総数の範囲の数の、-ハロ、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'''C(O)NR'R''、-NR'''SO2NR'R''、-NHC(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、-N3、-CH(Ph)2、パーフルオロアルコキシ、およびパーフルオロ(C1〜C4)アルキルから選択され；R'、R''、およびR'''は水素、非置換(C1〜C8)アルキル、非置換ヘテロ(C1〜C8)アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリール(C1〜C4)アルキル、および非置換アリールオキシ(C1〜C4)アルキルから独立して選択される。典型的には、アリールまたはヘテロアリール基は0〜3個の置換基を有し、2個またはそれ以下の置換基を有する基が本発明において好例と考えられる。本発明の一つの態様において、アリールまたはヘテロアリール基は非置換または一置換でありうる。もう一つの態様において、アリールまたはヘテロアリール基は非置換でありうる。
アリールまたはヘテロアリール基におけるアリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の二つは、TおよびUが独立して-NH-、-O-、-CH2-、または単結合であり、かつqが0〜2の整数である式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基により置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の二つは、AおよびBが独立して-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、または単結合であり、かつrが1〜3の整数である式-A-(CH2)r-B-の置換基により置き換えられてもよい。このように形成された新しい環の単結合の一つは、二重結合により置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の二つが、sおよびtが独立して0〜3の整数であり、かつXが-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である式-(CH2)s-X-(CH2)t-の置換基により置き換えられてもよい。-NR'-および-S(O)2NR'-における置換基R'は水素または非置換(C1〜C6)アルキルから選択される。
本明細書において用いられる置換基-CO2Hは、以下のような生物学的等価性の置換基により置き換えられてもよいことが理解されるべきである：
など。例えば、The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203を参照されたい。
式Iのジアザ複素環アミド誘導体は同様に、立体配置異性体、幾何異性体、および配座異性体を含む、さまざまな異性体で存在してもよく、ならびにさまざまな互変異性体、特に水素原子の付着点が異なるもので存在してもよい。本明細書において用いられる「異性体」という用語は、化合物の互変異性体を含む、ジアザ複素環アミド誘導体の全ての異性体を包含するよう意図される。
ある種のジアザ複素環アミド誘導体は不斉中心を有し、それゆえ異なる鏡像異性体およびジアステレオ異性体で存在してもよい。ジアザ複素環アミド誘導体は光学異性体またはジアステレオ異性体の形態であってもよい。したがって、本発明は、光学異性体、ジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物の形態で、本明細書において記述のジアザ複素環アミド誘導体およびその使用を包含する。ジアザ複素環アミド誘導体の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、疑似移動床技術のような公知の技術によってまたは光学的に活性な分割剤の利用を通じた立体異性体の化学的分離によって得ることができる。
本明細書において用いられ、特に指定のない限り、「立体異性体」という用語は、化合物の一方の立体異性体で、その化合物の他方の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、一つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な(stereomerically pure)化合物は、化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まないと考えられる。二つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオ異性体を実質的に含まないと考えられる。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量%を上回る化合物の一方の立体異性体および約20重量%を下回る化合物の他方の立体異性体、例えば約90重量%を上回る化合物の一方の立体異性体および約10重量%を下回る化合物の他方の立体異性体、または約95重量%を上回る化合物の一方の立体異性体および約5重量%を下回る化合物の他方の立体異性体、または約97重量%を上回る化合物の一方の立体異性体および約3重量%を下回る化合物の他方の立体異性体を含む。
描かれた構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合は、描かれた構造が統制することに留意されたい。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線、くさび線、または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部はその全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
ジアザ複素環アミド誘導体は薬学的に許容される塩の形態であってもよい。誘導体の構造に応じて、本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」という語句は、ジアザ複素環アミド誘導体の薬学的に許容される有機または無機の酸性塩または塩基性塩をいう。代表的な薬学的に許容される塩は、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エインボネート(einbonate))、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩(sulfosaliculate)、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩のような、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および水不溶性塩を含む。さらに、薬学的に許容される塩はその構造中に二つ以上の荷電原子を有しうる。この場合、薬学的に許容される塩は複数の対イオンを有しうる。ゆえに、薬学的に許容される塩は一つもしくは複数の荷電原子および/または一つもしくは複数の対イオンを有しうる。
本明細書において用いられる「単離され精製された形態」という用語は、単離時に(例えば、合成有機化学反応混合物の他の成分からの)、単離物が単離物の重量で少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも98%のジアザ複素環アミド誘導体を含有することを意味する。一つの態様において、単離物は単離物の重量で少なくとも95%のジアザ複素環アミド誘導体を含有する。
本明細書において用いられる「プロドラッグ」という用語は、生物学的状態の下で(インビトロでまたはインビボで)で加水分解するか、酸化するか、またはそれ以外の方法で反応するかして活性化合物、特にジアザ複素環アミド誘導体を供与できる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性の(biohydrolyzable)アミド、生加水分解性のエステル、生加水分解性のカルバミン酸エステル、生加水分解性の炭酸エステル、生加水分解性のウレイド、および生加水分解性のリン酸エステル類似体(例えば、一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル)のような生加水分解性の基を含むジアザ複素環アミド誘導体の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグはカルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することにより都合良く形成される。プロドラッグは典型的には、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)によって記述されている方法などの周知の方法を用いて調製することができる。
本明細書において用いられる「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、疾患または疾患に関連する症状の根絶または改善をいう。ある種の態様において、そのような用語は、そのような疾患を有する患者への一つまたは複数の予防薬または治療薬の投与による疾患の拡散または悪化の最小化をいう。
本明細書において用いられる「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、予防薬または治療薬の投与による、患者における疾患の発症、再発、または拡散の阻止をいう。
本明細書において用いられる「有効量」という用語は、疾患の処置もしくは予防での治療的もしくは予防的有用性を供与するのに十分な、または疾患に関連する症状を遅延するもしくは最小化するのに十分な、ジアザ複素環アミド誘導体または他の活性成分の量をいう。さらに、ジアザ複素環アミド誘導体に関する治療的有効量は、疾患の処置または予防での治療的有用性を供与する単独での、または他の治療法との組み合わせでの治療薬の量を意味する。ジアザ複素環アミド誘導体に関連して用いられる場合、この用語は全体的な治療法を改善する、疾患の症状もしくは原因を低減するもしくは回避する、または別の治療薬の治療的効果もしくは別の治療薬との相乗性を増強する量を包含しうる。
本明細書において用いられる「X症候群」とは、高インスリン血症、肥満、高レベルのトリグリセリド、尿酸、フィブリノゲン、低密度LDL粒子、およびプラスミノゲン活性化因子阻害剤1 (PAI-1)、ならびに低レベルのHDLコレステロールを含む異常の集まりをいう。X症候群はさらに、代謝症候群を含むよう意図される。
「調節する」、「調節」などの用語は、例えば、11β-HSD1の機能もしくは活性を増大するまたは低減する化合物の能力をいう。本明細書において用いられる「調節」とはそのさまざまな形で、11β-HSD1に関連する活性の阻害、アンタゴニズム、部分的アンタゴニズム、活性化、アゴニズムおよび/または部分的アゴニズムを包含するよう意図される。11β-HSD1阻害剤は、例えば、結合して刺激を部分的にまたは完全に遮断する、活性化を低減する、阻止する、遅延する、不活性化する、感度を減じるまたはシグナル伝達を下方制御する化合物である。11β-HSD1活性剤は、例えば、結合して活性化を刺激する、増大する、開放する、活性化する、促進する、増強する、感度を高める、またはシグナル伝達を上方制御する化合物である。11β-HSD1を調節する化合物の能力は、酵素アッセイまたは細胞に基づくアッセイにおいて実証することができる。例えば、11β-HSD1の阻害は、コルチゾンのコルチゾルへの変換を遮断することにより、患者でのコルチゾルレベルを低減しおよび/または患者でのコルチゾンレベルを増大しうる。あるいは、11β-HSD2の阻害はコルチゾルのコルチゾンへの変換を遮断することにより、患者でのコルチゾルレベルを増大しおよび/または患者でのコルチゾンレベルを低減しうる。
「患者」は、動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモット)を含み、一つの態様において、非霊長類または霊長類(例えば、サルおよびヒト)のような哺乳類を含み、もう一つの態様においてヒトを含む。一つの態様において、患者はヒトである。他の態様において、患者はヒト乳児、小児、青年、または成人である。
本明細書において用いられる「HSD」という用語は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β-HSD)、17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD)、20-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(20α-HSD)、3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(3α-HSD)、およびそれらの全アイソフォームを含むが、これらに限定されない、一般にヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素をいう。
本明細書において用いられる「11β-HSD1」という用語は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素、その変異体、またはアイソフォームをいう。11β-HSD1変異体は、天然の11β-HSD1と実質的に相同なタンパク質、すなわち一つまたは複数の天然または非天然に存在するアミノ酸の欠失、挿入、または置換を有するタンパク質(例えば、11β-HSD1誘導体、相同体、および断片)を含む。11β-HSD1変異体のアミノ酸配列は、天然の11β-HSD1と少なくとも約80%同一であり、または少なくとも約90%同一であり、または少なくとも約95%同一でありうる。
本明細書において用いられる「11β-HSD2」という用語は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型酵素、その変異体、またはアイソフォームをいう。11β-HSD2変異体は、天然の11β-HSD2と実質的に相同なタンパク質、すなわち一つまたは複数の天然または非天然に存在するアミノ酸の欠失、挿入、または置換を有するタンパク質(例えば、11β-HSD2誘導体、相同体、および断片)を含む。11β-HSD2変異体のアミノ酸配列は、天然の11β-HSD2と少なくとも約80%同一であり、または少なくとも約90%同一であり、または少なくとも約95%同一でありうる(Bart et al., J. Med. Chem., 2002, 45:3813-3815参照)。
本明細書において用いられる「17β-HSD3」という用語は、17-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型酵素、その変異体、またはアイソフォームをいう。17β-HSD3変異体は、天然の17β-HSD3と実質的に相同なタンパク質、すなわち一つまたは複数の天然または非天然に存在するアミノ酸の欠失、挿入、または置換を有するタンパク質(例えば、17β-HSD3誘導体、相同体、および断片)を含む。17β-HSD3変異体のアミノ酸配列は、天然の17β-HSD3と少なくとも約80%同一であり、または少なくとも約90%同一であり、または少なくとも約95%同一でありうる。
本明細書において用いられる「HSD応答性の状態または障害」という用語ならびに関連する用語および語句は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素(HSD)の調節に都合良く応答する状態または障害をいう。HSDの調節に対する都合の良い応答には、疾患および/またはその随伴症状の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち疾患の発生またはその臨床症状の停止または低減、および疾患またはその臨床症状の退縮が含まれる。HSD応答性の状態または疾患は、HSDの調節に完全にまたは部分的に応答性でありうる。HSD応答性の状態または障害は、不適切な、例えば、正常を下回るまたは上回るHSD活性に関連し、少なくとも部分的に、HSDの調節に応答性であり、またはHSDの調節により影響を受けうる(例えば、HSD阻害剤は少なくとも一部の患者において患者の健康のいくらかの改善をもたらす)。不適切なHSDの機能活性は、HSDを通常発現しない細胞でのHSD発現、HSD発現の減少、またはHSD発現の増加の結果として起こりうる。HSD応答性の状態または障害には、いかなるHSDまたはそのアイソフォームによって仲介される状態または障害も含まれうる。
本明細書において用いられる「11β-HSD1応答性の状態または障害」という用語ならびに関連する用語および語句は、11β-HSD1活性の調節に都合良く応答する状態または障害をいう。11β-HSD1の調節に対する都合の良い応答には、疾患および/またはその随伴症状の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち疾患の発生またはその臨床症状の停止または低減、および疾患またはその臨床症状の退縮が含まれる。11β-HSD1応答性の状態または疾患は、11β-HSD1の調節に完全にまたは部分的に応答性でありうる。11β-HSD1応答性の状態または障害は、不適切な、例えば、正常を下回るまたは上回る11β-HSD1活性に関連し、少なくとも部分的に、11β-HSD1の調節に応答性であり、または11β-HSD1の調節により影響を受けうる(例えば、11β-HSD1阻害剤は少なくとも一部の患者において患者の健康のいくらかの改善をもたらす)。不適切な11β-HSD1の機能活性は、11β-HSD1を通常発現しない細胞での11β-HSD1発現、11β-HSD1発現の減少、または11β-HSD1発現の増加の結果として起こりうる。11β-HSD1応答性の状態または障害には、11β-HSD1仲介性の状態または障害が含まれうる。
本明細書において用いられる「11β-HSD2応答性の状態または障害」という用語ならびに関連する用語および語句は、11β-HSD2活性の調節に都合良く応答する状態または障害をいう。11β-HSD2の調節に対する都合の良い応答には、疾患および/またはその随伴症状の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち疾患の発生またはその臨床症状の停止または低減、および疾患またはその臨床症状の退縮が含まれる。11β-HSD2応答性の状態または疾患は、11β-HSD2の調節に完全にまたは部分的に応答性でありうる。11β-HSD2応答性の状態または障害は、不適切な、例えば、正常を下回るまたは上回る11β-HSD2活性に関連し、少なくとも部分的に、11β-HSD2の調節に応答性であり、または11β-HSD2の調節により影響を受けうる(例えば、11β-HSD2阻害剤は少なくとも一部の患者において患者の健康のいくらかの改善をもたらす)。
本明細書において用いられる「17β-HSD3応答性の状態または障害」という用語ならびに関連する用語および語句は、17β-HSD3活性の調節に都合良く応答する状態または障害をいう。17β-HSD3の調節に対する都合の良い応答には、疾患および/またはその随伴症状の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち疾患の発生またはその臨床症状の停止または低減、および疾患またはその臨床症状の退縮が含まれる。17β-HSD3応答性の状態または疾患は、17β-HSD3の調節に完全にまたは部分的に応答性でありうる。17β-HSD3応答性の状態または障害は、不適切な、例えば、正常を下回るまたは上回る17β-HSD3活性に関連し、少なくとも部分的に、17β-HSD3の調節に応答性であり、または17β-HSD3の調節により影響を受けうる(例えば、17β-HSD3阻害剤は少なくとも一部の患者において患者の健康のいくらかの改善をもたらす)。不適切な17β-HSD3の機能活性は、17β-HSD3を通常発現しない細胞での17β-HSD3発現、17β-HSD3発現の減少、または17β-HSD3発現の増加の結果として起こりうる。17β-HSD3応答性の状態または障害には、17β-HSD3仲介性の状態または障害が含まれうる。
本明細書において用いられる「HSD仲介性の状態または障害」という用語ならびに関連する用語および語句は、不適切な、例えば、正常を下回るまたは上回るヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)の活性によって特徴付けられる状態または障害をいう。HSD仲介性の状態または障害は、不適切なHSD活性によって完全にまたは部分的に特徴付けることができる。しかしながら、HSD仲介性の状態または障害は、HSDの調節が、基礎をなす状態または障害にいくらかの効果をもたらす(例えば、HSD阻害剤が少なくとも一部の患者において患者の健康のいくらかの改善をもたらす)ものである。
本明細書において用いられる「11β-HSD1仲介性の状態または障害」という用語ならびに関連する用語および語句は、不適切な、例えば、正常を下回るまたは上回る11β-HSD1活性によって特徴付けられる状態または障害をいう。11β-HSD1仲介性の状態または障害は、不適切な11β-HSD1活性によって完全にまたは部分的に特徴付けることができる。しかしながら、11β-HSD1仲介性の状態または障害は、11β-HSD1の調節が、基礎をなす状態または障害にいくらかの効果をもたらす(例えば、11β-HSD1阻害剤が少なくとも一部の患者において患者の健康のいくらかの改善をもたらす)ものである。
本明細書において用いられる「11β-HSD2仲介性の状態または障害」という用語ならびに関連する用語および語句は、不適切な、例えば、正常を下回るまたは上回る11β-HSD2活性によって特徴付けられる状態または障害をいう。11β-HSD2仲介性の状態または障害は、不適切な11β-HSD2活性によって完全にまたは部分的に特徴付けることができる。しかしながら、11β-HSD2仲介性の状態または障害は、11β-HSD2の調節が、基礎をなす状態または障害にいくらかの効果をもたらす(例えば、11β-HSD2阻害剤が少なくとも一部の患者において患者の健康のいくらかの改善をもたらす)ものである。
本明細書において用いられる「17β-HSD3仲介性の状態または障害」という用語ならびに関連する用語および語句は、不適切な、例えば、正常を下回るまたは上回る17β-HSD3活性によって特徴付けられる状態または障害をいう。17β-HSD3仲介性の状態または障害は、不適切な17β-HSD3活性によって完全にまたは部分的に特徴付けることができる。しかしながら、17β-HSD3仲介性の状態または障害は、17β-HSD3の調節が、基礎をなす状態または障害にいくらかの効果をもたらす(例えば、17β-HSD3阻害剤が少なくとも一部の患者において患者の健康のいくらかの改善をもたらす)ものである。
以下の略語が本明細書において用いられ、以下に示す定義を有する：DMEMはダルベッコ改変イーグル培地である；Et3Nはトリエチルアミンである；EtOAcは酢酸エチルである；MeOHはメタノールである；MSは質量分析である；NMRは核磁気共鳴である；PBSはリン酸緩衝生理食塩水である；SPAはシンチレーション近接アッセイである；THFはテトラヒドロフランである；およびTMSはトリメチルシリルである。
本発明の化合物
本発明は、「ジアザ複素環アミド誘導体」と総称される式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、またはそれらの混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを提供する：
式中、全ての変数は前述の通りに定義される。
本発明は、「ジアザ複素環アミド誘導体」と総称される式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、またはそれらの混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを提供する：
一つの態様において、下付き文字mは1である。もう一つの態様において、下付き文字mは2である。
いくつかの態様において、R6、R7、R8、R9、およびR10は水素であり、Xは-C(R1)(R2)(R3)である。
いくつかの態様において、Xは-C(R1)(R2)(R3)であり、R1、R2、およびR3は(C1〜C3)アルキル、-OH、および(C1〜C3)ハロアルキルから独立して選択され；ならびにR6は水素、(C1〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、および(C1〜C8)ハロアルキルから選択される。
いくつかの他の態様において、R1はメチルであり、R2はトリフルオロメチルであり、R3は-OHである。
さらにまたもう一つの態様において、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3はメチルである。さらにもう一つの態様において、R1、R2、およびR3は全て水素である。
いくつかの態様において、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は水素である。
他の態様において、XおよびR5はハロゲンである。
いくつかの他の態様において、mは1であり、R6はメチルであり、R7、R8、R9、およびR10は水素である。
いくつかの態様において、R6およびR8は(C1〜C3)アルキル、特にメチルであり、R7、R9、およびR10は水素である。
さらに他の態様において、R9およびR10は(C1〜C3)アルキル、特にメチルであり、R6、R7、およびR8は水素である。
もう一つの態様において、Xは以下である。
さらにもう一つの態様において、Xは以下である。
ジアザ複素環アミド誘導体は不斉中心を有し、それゆえ異なる鏡像異性体およびジアステレオ異性体で存在しうる。本発明は、ジアザ複素環アミド誘導体の全ての光学異性体および立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用に関し、かつそれらを利用または含有しうる全ての薬学的組成物および処置方法に関する。
前述のラセミ体、ラセミ混合物、および立体異性体、特にジアステレオ異性体混合物またはジアステレオ異性的に純粋な化合物および鏡像異性体または鏡像異性的に純粋な化合物が全て企図されることに留意されたい。
式Iの化合物の具体例を以下に示す。
本発明は同様に、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体と、薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明はさらに、単離され精製された形態にある式(I)のジアザ複素環アミド誘導体を提供する。
本発明は、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、糖尿病を処置するための方法を提供する。
本発明は同様に、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、肥満を処置するための方法を提供する。
本発明はさらに、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、HSD仲介性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
本発明はさらに、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、11β-HSD1仲介性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
本発明はさらに、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、11β-HSD2仲介性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
本発明はさらに、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、17β-HSD3仲介性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
本発明はさらに、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、HSD応答性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
本発明はさらに、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、11β-HSD1応答性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
本発明はさらに、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、11β-HSD2応答性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
本発明はさらに、式(I)のジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、17β-HSD3応答性の状態または障害を処置するための方法を提供する。
式Iのジアザ複素環アミドの調製
特許請求の範囲に示されている分子を合成するのに利用可能なさまざまな方法があることを当業者は理解すると考えられる。
特許請求の範囲に示されている分子を合成するのに利用可能なさまざまな方法があることを当業者は理解すると考えられる。
一般的な合成方法
一般に、特許請求の範囲に示されている化合物を合成するのに有用な方法は、概して、スルホンアミド結合の形成、X基の導入および/または修飾、中央のジアザ環および-R11基に付加される官能基の導入および/または修飾、ならびにアザ-アミド結合の形成、という四つの部分からなり、これらは任意の順序で行われてもよい。本発明の化合物の、該化合物の構築に有用な断片a〜dへの逆合成切断を以下に示す。
一般に、特許請求の範囲に示されている化合物を合成するのに有用な方法は、概して、スルホンアミド結合の形成、X基の導入および/または修飾、中央のジアザ環および-R11基に付加される官能基の導入および/または修飾、ならびにアザ-アミド結合の形成、という四つの部分からなり、これらは任意の順序で行われてもよい。本発明の化合物の、該化合物の構築に有用な断片a〜dへの逆合成切断を以下に示す。
特許請求の化合物の調製ではいくつかの方法が好ましい(反応式1〜3)。反応式1は、スルホンアミド連結を形成できるものを示す。反応式1の場合、ZはClおよびFのような適切な基から、またあるいはアミンによる置換のためスルホニル基を活性化できる任意の基(すなわち、OSu、イミダゾールなど)から選択される。
反応式1の中で言及しているカップリングは、有機塩基または無機塩基、活性化剤の使用により、および同様に触媒により、特にDMAPなどのような、スルホンアミド結合の形成を補助する当技術分野において公知の触媒により補助することができる。例示的なカップリングパートナーはスルホニルクロライドおよびアミン、スルホニルフルオライドおよびアミン、SO2OSuおよびアミンなどを含む。所望の生成物を同様にもたらすその他の可能な組み合わせがあることを当業者は認識すると考えられる。
アミド結合の形成はさまざまな方法を介して達成することができ、このうちの一つを反応式2の中で例示している。適切に置換されたカルボニル部分を有するジアザ環のカップリングは、典型的なアミド結合形成条件を介して達成することができる。場合によっては、カップリングはトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、炭酸カリウムなどのような有機塩基または無機塩基を含むことによって促進されてもよい。例示的なカップリングパートナーは、数例を挙げれば、ジアザ複素環および酸フルオライド、酸クロライド、またはさらにアミンによる置換のためにカルボン酸を活性化できる任意の基(すなわち、OSu、イミダゾールなど)を含む。カップリングは、触媒を含むことにより、特にDMAP、HOBTなどのようなアミド結合の形成を補助する当技術分野において公知の触媒により補助されうる。その後、本発明の化合物の生成は反応式1にあるように達成される。
あるいは、ジアザ複素環-アミド結合は反応式3に例示のようにおよび上記の種々の同一条件を利用して、スルホンアミド結合の形成後になされてもよい。これは所望の化合物での置換パターンに応じて、有利である可能性または有利でない可能性があることを当業者は理解すると考えられる。その後、前の反応式にあるようなさらなる修飾によって、本発明の化合物が得られる。
上記の各種の方法を用いて本発明の化合物が調製されており、そのうちのいくつかを実施例の中で例示する。
薬学的組成物
ジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその立体異性体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、もしくは包接化合物を含む薬学的組成物および単位用量剤形も本発明により包含される。本発明の個々の剤形は、経口、粘膜(舌下、口腔内、直腸内、鼻内、もしくは腟内を含む)、非経口(皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、もしくは静脈内を含む)、経皮、または局所投与に適しうる。
ジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその立体異性体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、もしくは包接化合物を含む薬学的組成物および単位用量剤形も本発明により包含される。本発明の個々の剤形は、経口、粘膜(舌下、口腔内、直腸内、鼻内、もしくは腟内を含む)、非経口(皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、もしくは静脈内を含む)、経皮、または局所投与に適しうる。
剤形の例としては、錠剤；カプレット；ゼラチン軟カプセル剤のようなカプセル剤；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤(湿布剤)；ペースト；散剤；包帯剤；クリーム；硬膏剤；溶液；パッチ；エアロゾル(例えば、鼻スプレーまたは吸入器)；ゲル；懸濁剤(例えば、水性もしくは非水性懸濁液、水中油乳濁液、または油中水乳濁液)、溶液、発泡性組成物、およびエリキシル剤を含む、患者への経口または粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；ならびに再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形を供与できる滅菌固体(例えば、結晶性または無定形固体)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形の組成、形状、およびタイプは、典型的にはそれらの用途に応じて変わると考えられる。例えば、炎症または関連疾患の急性処置において用いられる剤形は、それが含む一つまたは複数の活性成分を、同じ疾患の慢性処置において用いられる剤形よりも大量に含みうる。同様に、非経口剤形は、それが含む一つまたは複数の活性成分を、同じ疾患または障害を処置するのに使用される経口剤形よりも少量で含みうる。本発明により包含される特定の剤形が相互に異なるこれらのおよびその他の様式は、当業者には容易に明らかになると考えられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
典型的な薬学的組成物および剤形は、一つまたは複数の担体、賦形剤、または希釈剤を含む。適当な賦形剤は薬学の当業者には周知であり、適当な賦形剤の非限定的な例が本明細書において示されている。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形への組み込みに適しているかどうかは、剤形を患者に投与する様式を含むがこれに限定されない当技術分野において周知のさまざまな要因に依存する。例えば、錠剤のような経口剤形は、非経口剤形で用いるのに適していない賦形剤を含有することがある。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の活性成分に依存することもある。
水はいくつかの化合物の分解を促進することがあるため、本発明はさらに、活性成分を含む無水(例えば、水<1%)の薬学的組成物および剤形を包含する。例えば、水の添加(例えば、5%)は、長期にわたる製剤の安定性または有効期間のような特徴を判定するために、長期保存を模擬する手段として薬学分野において広く認められている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際に、水および熱はいくつかの化合物の分解を促進する。このように、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送、および使用の間は、水分および/または湿度の発生が多いため、製剤に及ぼす水の影響は非常に重要でありうる。
本発明の無水の薬学的組成物および剤形は、無水または低水分含有の成分および低水分または低湿度の条件を用いて調製することができる。ラクトースと第一級または第二級アミンを含む少なくとも一つの活性成分とを含んだ薬学的組成物および剤形は、製造、包装、および/または保存の間の水分および/または湿度との実質的な接触が予想されるなら、無水とすることができる。
無水の薬学的組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され保存されるべきである。したがって、無水の組成物は、適当な処方キットに含まれうるような、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装されてもよい。適当な包装の例としては、密封されたホイル、プラスティック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明はさらに、活性成分の分解速度を低下させる一つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物および剤形を包含する。本明細書において「安定剤」といわれるそのような化合物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤、pH緩衝剤、または塩緩衝剤を含むが、これらに限定されるものではない。
式Iのジアザ複素環アミド誘導体は、11β-HSD1調節因子、糖尿病の予防薬もしくは治療薬、糖尿病合併症(網膜症、腎症、ニューロパシー、心筋梗塞、および動脈硬化症による脳梗塞など)の予防薬もしくは治療薬、高脂血症の予防薬もしくは治療薬、肥満、神経変性疾患などの予防薬もしくは治療薬、または11β-HSD1によって仲介される疾患の予防薬もしくは治療薬として、哺乳類(ヒト、ウマ、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど)に投与することができる。
ジアザ複素環アミド誘導体は、疾患の予防または処置を目的として、糖尿病または肥満のような疾患の処置のためのさらなる治療薬と同時に、哺乳類に投与することができる。したがって、本発明のジアザ複素環アミド誘導体は、糖尿病および肥満を含むが、これらに限定されない、多くの疾患の処置または予防のための他の治療薬との組み合わせで投与することができる。
処置される疾患および患者の状態に応じて、本発明の化合物は経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント)、吸入、鼻内、腟内、直腸内、舌下、または局所(例えば、経皮、局部)投与経路により投与されてもよく、かつ単独でまたは各投与経路に適した従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、および媒体を含有する適当な単位用量製剤中で一緒に製剤化されてもよい。本発明は同様に、活性成分が規定の期間にわたって放出されるデポー製剤での本発明の化合物の投与を企図する。
組み合わせ投与の場合、ジアザ複素環アミド誘導体は、糖尿病、肥満、もしくは他の疾患の処置もしくは予防に有用な他のもう一つの治療薬と同時に投与されてもよく、またはもう一つの治療薬の前もしくは後に投与されてもよい。組み合わせ投与の場合、ジアザ複素環アミド誘導体およびさらなる治療薬を含有する薬学的組成物が投与されてもよい。あるいは、ジアザ複素環アミド誘導体を含有する薬学的組成物、およびさらなる治療薬を含有する薬学的組成物が別々に投与されてもよい。それぞれの薬学的組成物の投与経路は同じものでも異なるものでもよい。
組み合わせ投与の場合、ジアザ複素環アミド誘導体は1回の投与につき50 mg〜800 mgの用量で投与されてもよく、これは1日に数回まで与えられる。例えば1日あたり1回のまたは1日あたり1回を下回る投薬が企図される(例えば、週1回)。さらに、化合物はもっと少用量で投与されてもよい。組み合わせ医薬剤は、糖尿病もしくは肥満の予防もしくは処置に一般に用いられる用量で、またはそれよりも少用量で投与されてもよい。
賦形剤の量およびタイプと同様に、剤形中の活性成分の量および特定のタイプは、限定されるものではないが、それが患者に投与されるべき経路のような要因に応じて異なることがある。しかしながら、本発明の典型的な剤形は、ジアザ複素環アミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多形体(polymoprh)、もしくはプロドラッグを含む。糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫異常、うつ、またはヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に関連する他の状態もしくは障害の処置または予防において、適切な投与量レベルは一般に、1日につき患者の体重1 kgあたり約0.001〜約100 mgであり、これを単回または複数回用量で投与することができる。例示的な投与量レベルは1日あたり約0.01〜約25 mg/kgまたは1日あたり約0.05〜約10 mg/kgであってよい。他の態様において、適当な投与量レベルは1日あたり約0.01〜約25 mg/kg、1日あたり約0.05〜約10 mg/kg、または1日あたり約0.1〜約5 mg/kgであってよい。この範囲内で、投与量は1日あたり約0.005〜約0.05、約0.05〜約0.5または約0.5〜約5.0 mg/kgであってよく、1日あたり約0.1 mg〜約2000 mgの範囲内にあり、1日1回の単回用量として午前中に投与されるが、典型的には1日を通して食事と一緒に分割用量として投与される。一つの態様において、日用量が、均等に分割された用量で1日2回投与される。日用量の範囲は1日あたり約5 mg〜約500 mg、または1日あたり約10 mg〜約300 mgの間であってよい。患者を管理する際に、治療法は約1 mg〜約25 mgのような少用量で開始され、患者の全体的応答に応じ、必要なら1日あたり約200 mg〜約2000 mgまで、単回用量または分割用量のいずれかとして増量されてもよい。
多剤療法の場合、本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は変わることがあり、各成分の有効量に依存すると考えられる。一般に、各々の有効量が使用されると考えられる。したがって、例えば、本発明の化合物をNSAIDと組み合わせる場合、本発明の化合物のNSAIDに対する重量比は一般に、約200:1〜約1:200のような、約1000:1〜約1:1000に及ぶと考えられる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも一般に上記の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が使用されるべきである。
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は変わることがあり、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含む、さまざまな要因に依存することが理解されると考えられる。
経口剤形
経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、限定されるものではないが、錠剤(例えば、咀嚼錠)、カプレット、カプセル剤、および液体(例えば、着香シロップ)のような別個の剤形として供与することができる。そのような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者には周知の製薬法により調製することができる。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences, l8th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、限定されるものではないが、錠剤(例えば、咀嚼錠)、カプレット、カプセル剤、および液体(例えば、着香シロップ)のような別個の剤形として供与することができる。そのような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者には周知の製薬法により調製することができる。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences, l8th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
本発明の典型的な経口剤形は通常の薬学的配合技術にしたがって、活性成分を少なくとも一つの賦形剤と密な混合物中で混ぜ合わせることにより調製される。賦形剤は投与に望ましい調製の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。例えば、経口の液体またはエアロゾル剤形で用いるのに適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、および着色剤を含むが、これらに限定されるものではない。固体の経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット)で用いるのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
錠剤およびカプセル剤は、その投与の容易さのため、最も好都合な経口単位用量剤形に相当し、この場合には固体の賦形剤が利用される。必要に応じて、錠剤は標準的な水性または非水性技術によってコーティングされてもよい。そのような剤形はいかなる製薬法によっても調製することができる。一般に、薬学的組成物および剤形は、活性成分を液体担体、細かく分割された固体担体、またはその両方と均質かつ密接に混合し、次いで必要ならば生成物を所望の体裁に成形することにより調製される。
例えば、錠剤は圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠は適当な機器中で、任意により賦形剤と混合されてもよい、粉末または顆粒のような易流動性形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠は適当な機器中で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作出することができる。
本発明の経口剤形において使用できる賦形剤の例としては、結合剤、増量剤、崩壊剤、および滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的組成物および剤形で用いるのに適した結合剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアのような天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース、およびその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(例えば、No. 2208、2906、2910)、微結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において開示される薬学的組成物および剤形で用いるのに適した増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物中の結合剤または増量剤は典型的には、薬学的組成物または剤形の約50〜約99重量パーセントで存在する。
微結晶セルロースの適当な形態は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから市販されている)として販売されている材料、およびその混合物を含むが、これらに限定されるものではない。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適当な無水または低水分の賦形剤または添加剤は、AVICEL-PH-103(商標)およびStarch 1500 LMを含む。
水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を供与するため、崩壊剤を本発明の組成物のなかで使用する。過剰の崩壊剤を含有する錠剤は保存中に崩壊することがあり、その一方で、崩壊剤が少なすぎるものは所望の速度でまたは所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、多すぎるかまたは少なすぎることで活性成分の放出を不都合に変化させることのない、十分な量の崩壊剤を用いて本発明の固体経口剤形を形成するべきである。使用される崩壊剤の量は製剤のタイプに基づいて変化し、当業者には容易に識別することができる。典型的な薬学的組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、特に約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
本発明の薬学的組成物および剤形において使用できる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の薬学的組成物および剤形において使用できる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、ならびにそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。さらなる滑沢剤は、例えば、シロイドシリカゲル(AEROSIL 200、Baltimore, MDのW. R. Grace Co.製)、合成シリカの凝固エアロゾル(Plano, TXのDegussa Co.販売)、CAB-O-SIL (Boston, MAのCabot Co.販売の焼成二酸化ケイ素製品)、およびそれらの混合物を含む。使用される場合、滑沢剤は典型的には、それらが組み込まれる薬学的組成物または剤形の約1重量パーセント未満の量で使用される。
経口投与の場合、本組成物は、約1〜約1000ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で供与されることができる。他の態様において、該組成物は、処置される患者の症状に合わせた投与量の調整のため、約1.0、約5.0、約10.0、約15.0、約20.0、約25.0、約50.0、約75.0、約100.0、約150.0、約200.0、約250.0、約300.0、約400.0、約500.0、約600.0、約750.0、約800.0、約900.0、または約1000.0ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で供与される。この化合物は1日あたり1回または2回のような、1日あたり1〜4回の投与計画にて投与されてもよい。
遅延放出剤形
本発明の活性成分は、当業者には周知の徐放手段によりまたは送達装置により投与することができる。例としては米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；ならびに同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、および同第5,733,566号に記述のものが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、これらの各々が参照により本明細書に組み入れられる。そのような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他の高分子マトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組み合わせを用いてさまざまな比率の所望の放出特性を供与するために、一つまたは複数の活性成分の遅延または徐放をもたらすよう使用することができる。本明細書において記述のものを含め、当業者には公知の適当な徐放性製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。本発明はしたがって、限定されるものではないが、徐放に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットのような経口投与に適した単位用量剤形を包含する。
本発明の活性成分は、当業者には周知の徐放手段によりまたは送達装置により投与することができる。例としては米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；ならびに同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、および同第5,733,566号に記述のものが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、これらの各々が参照により本明細書に組み入れられる。そのような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他の高分子マトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組み合わせを用いてさまざまな比率の所望の放出特性を供与するために、一つまたは複数の活性成分の遅延または徐放をもたらすよう使用することができる。本明細書において記述のものを含め、当業者には公知の適当な徐放性製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。本発明はしたがって、限定されるものではないが、徐放に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットのような経口投与に適した単位用量剤形を包含する。
徐放性製剤は、非制御のその対応物によって達成されるものよりも薬物療法を高めることができる。理想的には、医学的処置における最適にデザインされた徐放性製剤の使用は、最短時間で状態を治癒または管理するために利用される最少量の薬物によって特徴付けられる。徐放性製剤の利点は、長時間の薬物活性、投与頻度の低減、および患者コンプライアンスの向上を含む。さらに、徐放性製剤は、作用発現時間または薬物の血中レベルのような他の特徴に影響を及ぼすように使用することができ、したがって、副(例えば、有害)作用の発生に影響を及ぼすことができる。
大部分の徐放性製剤は、所望の治療効果を直ちに生ずる薬物(活性成分)の量を最初に放出し、長期間にわたってこの治療的または予防的効果のレベルを維持するために薬物の他の量を徐々にかつ持続的に放出するようデザインされる。体内での薬物のこの一定レベルを維持するために、代謝され身体から排出される薬物の量を補う速度で剤形から薬物が放出されなければならない。活性成分の徐放は、pH、温度、酵素、水、または他の生理的条件または化合物を含むが、これらに限定されない、さまざまな条件によって刺激されうる。
非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、および動脈内を含むが、これらに限定されない、さまざまな経路によって患者に投与することができる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然な防御を回避するため、非経口剤形は無菌であるか、または患者への投与の前に滅菌可能でありうる。非経口剤形の例は、直ちに注射できる状態の溶液、注射用の薬学的に許容される媒体に直ちに溶解または懸濁できる状態の乾燥製品、直ちに注射できる状態の懸濁液、および乳濁液を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、ヒトへの投与に適した微粒子不含の剤形に再構成するのに適した凍結乾燥滅菌組成物が挙げられる。
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、および動脈内を含むが、これらに限定されない、さまざまな経路によって患者に投与することができる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然な防御を回避するため、非経口剤形は無菌であるか、または患者への投与の前に滅菌可能でありうる。非経口剤形の例は、直ちに注射できる状態の溶液、注射用の薬学的に許容される媒体に直ちに溶解または懸濁できる状態の乾燥製品、直ちに注射できる状態の懸濁液、および乳濁液を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、ヒトへの投与に適した微粒子不含の剤形に再構成するのに適した凍結乾燥滅菌組成物が挙げられる。
本発明の非経口剤形を供与するのに使用できる適当な媒体は、当業者には周知である。例としては、米国薬局方注射用蒸留水；限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル注射液のような水性媒体；限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールのような水混和性媒体；ならびに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルのような非水性媒体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において開示される一つまたは複数の活性成分の溶解性を高める化合物も、本発明の非経口剤形中に組み込むことができる。
いくつかの態様において、非経口剤形はがん患者において疾患を予防する、処置する、または管理する方法に使用される。
経皮および局所剤形
本発明の経皮および局所剤形は、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、または当業者には公知の他の形態を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。経皮剤形は「リザーバ式」または「マトリックス式」パッチを含み、これらを皮膚に適用し一定期間着用して、所望の量の活性成分を透過させることができる。
本発明の経皮および局所剤形は、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、または当業者には公知の他の形態を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。経皮剤形は「リザーバ式」または「マトリックス式」パッチを含み、これらを皮膚に適用し一定期間着用して、所望の量の活性成分を透過させることができる。
本発明により包含される経皮および局所剤形を供与するのに使用できる、適当な賦形剤(例えば、担体および希釈剤)ならびに他の材料は、薬学分野の当業者には周知であり、所与の薬学的組成物または剤形が適用される特定の組織に依存する。その事実を念頭に置いて、典型的な賦形剤は、無毒性でありかつ薬学的に許容される、ローション、チンキ剤、クリーム、乳濁液、ゲル、または軟膏を生成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。必要に応じて、加湿剤または湿潤剤も薬学的組成物および剤形に加えることができる。そのようなさらなる成分の例は当技術分野において周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
処置される特定の組織に応じて、さらなる成分を本発明の活性成分による処置に先立って、併せて、または引き続いて使用してもよい。例えば、浸透促進剤を用いて活性成分の組織への送達を補助することができる。適当な浸透促進剤は、アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルのようなさまざまなアルコール；ジメチルスルホキシドのようなアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンのようなピロリドン；コリドン等級(ポビドン、ポリビドン)；尿素；ならびにTween 80 (ポリソルベート80)およびSpan 60 (モノステアリン酸ソルビタン)のようなさまざまな水溶性または不溶性の糖エステルを含むが、これらに限定されるものではない。
薬学的組成物もしくは剤形のpH、または薬学的組成物もしくは剤形が適用される組織のpHを同様に、一つまたは複数の活性成分の送達を改善するように調整することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性が送達を改善するように調整されてもよい。一つまたは複数の活性成分の親水性または親油性を都合良く変化させて送達を改善するように、ステアリン酸エステルのような化合物を薬学的組成物または剤形に加えることもできる。この関連で、ステアリン酸エステルは製剤の脂質媒体として、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または浸透促進剤として役立ちうる。活性成分の異なる塩、水和物、または溶媒和物を用いて、得られる組成物の性質をさらに調整することができる。
粘膜剤形および肺送達
本発明の粘膜剤形は、点眼液、噴霧剤、およびエアロゾル、または当業者には公知の他の形態を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を処置するのに適した剤形は、うがい薬としてまたは口内ゲルとして製剤化することができる。一つの態様において、エアロゾルは担体を含む。もう一つの態様において、エアロゾルは担体を含まない。
本発明の粘膜剤形は、点眼液、噴霧剤、およびエアロゾル、または当業者には公知の他の形態を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を処置するのに適した剤形は、うがい薬としてまたは口内ゲルとして製剤化することができる。一つの態様において、エアロゾルは担体を含む。もう一つの態様において、エアロゾルは担体を含まない。
本発明の化合物は吸入によって肺に直接投与することもできる(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Tong et al., 国際公開公報第97/39745号；Clark et al., 国際公開公報第99/47196号を参照されたい)。吸入による投与の場合、ジアザ複素環アミド誘導体をいくつかの異なる装置によって都合良く肺に送達することができる。例えば、適当な低沸点の高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスを含有するキャニスタを利用した定量吸入器(「MDI」)を用いて、ジアザ複素環アミド誘導体を肺に直接送達することができる。MDI装置は、3M Corporation、Aventis、Boehringer Ingleheim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcome、Schering Plough、およびVecturaのようないくつかの供給元から入手可能である。
あるいは、乾燥粉末吸入器(DPI)装置を用いて、ジアザ複素環アミド誘導体を肺に投与することができる(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397を参照されたい)。DPI装置は典型的には、ガスの爆発のような機構を用いて容器内に乾燥粉末の霧を発生させ、これは次いで患者によって吸入されうる。DPI装置も当技術分野において周知であり、例えば、Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems、ML Laboratories、Qdose、およびVecturaを含む、いくつかの供給業者から購入することができる。普及している変形体は反復投与DPI (「MDDPI」)システムであり、これは二回以上の治療用量の送達を可能にする。MDDPI装置はAstraZeneca、Glaxo Wellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharma、およびVecturaのような会社から入手可能である。例えば、これらのシステムに向けて、化合物の粉末混合物とラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤とを含有する、吸入器または注入器で用いられるゼラチンのカプセルおよびカートリッジを作成することができる。
ジアザ複素環アミド誘導体を肺に送達するのに使用できる別のタイプの装置は、例えば、Aradigm Corporationが供給する液体噴霧装置である。液体噴霧システムは非常に小さい噴口を用いて液体製剤をエアロゾル化し、これを次いで肺に直接吸入させることができる。
一つの態様において、噴霧器装置を用いてジアザ複素環アミド誘導体を肺に送達する。噴霧器は、例えば、容易に吸入できる細粒を生成するために超音波エネルギーを用いることで、液体製剤からエアロゾルを作出する(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Verschoyle et al., British J Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96を参照されたい)。噴霧器の例としては、Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (参照により本明細書に組み入れられる、Armer et al., 米国特許第5,954,047号；van der Linden et al., 米国特許第5,950,619号；van der Linden et al., 米国特許第5,970,974号を参照されたい)、AventisおよびBatelle Pulmonary Therapeuticsが供給する装置が挙げられる。噴霧器装置によって送達される吸入化合物は、気道・消化管がん(American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif., 2000年4月1〜5日におけるEngelke et al., ポスター342)および肺がん(American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif., 2000年4月1〜5日におけるDahl et al., ポスター524)に対する処置として現在試験中である。
もう一つの態様において、電気粒体力学(「EHD」)エアロゾル装置を用いて、ジアザ複素環アミド誘導体を肺に送達する。EHDエアロゾル装置は電気エネルギーを用いて液体薬物溶液または懸濁液をエアロゾル化する(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Noakes et al., 米国特許第4,765,539号；Coffee、米国特許第4,962,885号；Coffee、国際公開公報第94/12285号；Coffee、国際公開公報第94/14543号；Coffee、国際公開公報第95/26234号、Coffee、国際公開公報第95/26235号、Coffee、国際公開公報第95/32807号を参照されたい)。本発明の製剤の化合物の電気化学的性質は、この薬物を肺にEHDエアロゾル装置を用いて送達する際に最適化するための重要なパラメータとなることがあり、そのような最適化は当業者によって日常的に行われる。EHDエアロゾル装置は、既存の肺送達技術よりも肺に薬物を効率的に送達することができる。ジアザ複素環アミド誘導体の肺内送達の他の方法は、当業者には公知であり、本発明の範囲内である。
噴霧器および液体噴霧装置ならびにEHDエアロゾル装置とともに使用するのに適した液体製剤は、典型的には、ジアザ複素環アミド誘導体を薬学的に許容される担体とともに含む。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、アルコール、水、ポリエチレングリコール、またはパーフルオロカーボンのような液体である。任意で、ジアザ複素環アミド誘導体の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変えるために、もう一つの材料を加えてもよい。この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸のような液体でありうる。エアロゾル装置で用いるのに適した液体薬物溶液または懸濁液の他の製剤化法は、当業者には公知である(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Biesalski、米国特許第5,112,598号；Biesalski、同第5,556,611号を参照されたい)。本発明の化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような通常の坐剤基剤を含有する、坐剤または保持浣腸のような直腸または膣組成物に製剤化することもできる。
上述の製剤に加えて、ジアザ複素環アミド誘導体はデポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用性の製剤は、植え込みにより(例えば、皮下にもしくは筋肉内に)または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適当な高分子材料もしくは疎水性材料(例えば、許容される油中の乳濁液として)またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤化することができる。
他の送達システム
あるいは他の薬学的送達システムを使用してもよい。リポソームおよび乳濁液は、ジアザ複素環アミド誘導体を送達するのに使用できる送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒を利用することもできるが、通常は、より大きい毒性という犠牲が伴う。本発明の化合物は徐放システムにおいて送達することもできる。一つの態様において、ポンプを使用することができる(Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl. J Med, 1989, 321, 574)。もう一つの態様において、高分子材料を使用することができる(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61を参照のこと; 同様にLevy et al., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105を参照のこと)。もう一つの態様において、本発明の化合物の標的、例えば、肺の近くに徐放システムを配置してもよく、したがって徐放システムは、全身用量のほんの一部しか必要としない(例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 前記, vol. 2, pp. 115 (1984)を参照のこと)。他の徐放システムを使用してもよい(例えば、Langer, Science, 1990, 249, 1527を参照のこと)。
あるいは他の薬学的送達システムを使用してもよい。リポソームおよび乳濁液は、ジアザ複素環アミド誘導体を送達するのに使用できる送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒を利用することもできるが、通常は、より大きい毒性という犠牲が伴う。本発明の化合物は徐放システムにおいて送達することもできる。一つの態様において、ポンプを使用することができる(Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl. J Med, 1989, 321, 574)。もう一つの態様において、高分子材料を使用することができる(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61を参照のこと; 同様にLevy et al., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105を参照のこと)。もう一つの態様において、本発明の化合物の標的、例えば、肺の近くに徐放システムを配置してもよく、したがって徐放システムは、全身用量のほんの一部しか必要としない(例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 前記, vol. 2, pp. 115 (1984)を参照のこと)。他の徐放システムを使用してもよい(例えば、Langer, Science, 1990, 249, 1527を参照のこと)。
本発明により包含される粘膜剤形を供与するのに使用できる、適当な賦形剤(例えば、担体および希釈剤)および他の材料は、薬学分野の当業者には周知であり、所与の薬学的組成物または剤形が投与される特定の部位または方法に依存する。その事実を念頭に置いて、典型的な賦形剤は、無毒性でありかつ薬学的に許容される、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。そのようなさらなる成分の例は当技術分野において周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
薬学的組成物もしくは剤形のpH、または薬学的組成物もしくは剤形が適用される組織のpHを同様に、一つまたは複数の活性成分の送達を改善するように調整することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性が送達を改善するように調整されてもよい。一つまたは複数の活性成分の親水性または親油性を都合良く変化させて送達を改善するように、ステアリン酸エステルのような化合物を薬学的組成物または剤形に加えることもできる。この関連で、ステアリン酸エステルは製剤の脂質媒体として、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または浸透促進剤として役立ちうる。活性成分の異なる塩、水和物、または溶媒和物を用いて、得られる組成物の性質をさらに調整することができる。
ジアザ複素環アミド誘導体の治療的使用
一つの局面において、本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に関連する状態または障害を処置または予防する方法であって、そのような状態または障害を有する患者に、本発明の化合物または組成物の治療的有効量を投与することによる方法を提供する。態様の一つの群において、ヒトまたは他の種の慢性疾患を含む状態および障害を、11β-HSD1のようなヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節因子、刺激因子、または阻害剤により処置することができる。
一つの局面において、本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に関連する状態または障害を処置または予防する方法であって、そのような状態または障害を有する患者に、本発明の化合物または組成物の治療的有効量を投与することによる方法を提供する。態様の一つの群において、ヒトまたは他の種の慢性疾患を含む状態および障害を、11β-HSD1のようなヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節因子、刺激因子、または阻害剤により処置することができる。
糖尿病の処置または予防
糖尿病および糖尿病状態を、ジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量の投与により処置または予防することができる。
糖尿病および糖尿病状態を、ジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量の投与により処置または予防することができる。
ジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量を投与することにより処置または予防できる糖尿病の型は、I型糖尿病(若年型糖尿病、インスリン依存性糖尿病すなわちIDDM)、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病すなわちNIDDM)、異常インスリン症、膵臓障害に関連する糖尿病、他の障害(クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症、およびソマトスタチン産生腫瘍のような)に関連する糖尿病、A型およびB型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、ならびにβ細胞毒素により誘導される糖尿病を含む。
いくつかの態様において、処置される糖尿病の型はII型糖尿病である。
肥満の処置または予防
肥満をジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量の投与により処置または予防することができる。
肥満をジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量の投与により処置または予防することができる。
肥満は遺伝的、環境的(例えば、消費されるよりも少ないエネルギーを費やす)、および制御的な決定因子を有しうる。肥満は外因性、過インスリン性、過血漿性、甲状腺機能低下性、視床下部性、症候性、小児性、上半身性、食事性、性機能低下性、単純性および中心性肥満、下垂体性肥満、ならびに過食症を含む。高脂血症および糖尿病のような代謝障害、ならびに高血圧および冠動脈疾患のような心血管障害は、肥満に関連していることが多い。
肥満による合併症をジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量の投与により処置または予防することもできる。そのような合併症は、睡眠時無呼吸、ピックウィック症候群、体重のかかるおよび体重のかからない関節の整形外科的障害、ならびに発汗または皮膚分泌の増大による皮膚障害を含むが、これらに限定されるものではない。
他の状態の処置または予防
ジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量を投与することにより処置または予防できる他の状態は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼまたはその特定のアイソフォームの調節、例えば阻害に応答性であって、それによりそのような調節因子の投与から恩恵を受けるいかなる状態をも含むが、これらに限定されるものではない。この関連で代表的な状態は、X症候群、多嚢胞卵巣、摂食障害(例えば、拒食症および過食症)、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびクッシング症候群のような代謝障害および関連する心血管危険因子；高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症および腎症のようなそれに関連する疾患；神経変性疾患、ニューロパシー、および筋消耗のような神経障害；加齢性学習障害、認知症、神経変性のような認知障害、ならびに重い障害(例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病関連認知症)〜軽い障害(例えば、加齢性記憶障害、薬物性認知機能障害)の被験者から障害のない被験者(例えば、一般集団のための向知性薬)までの認知機能改善のため(Sandeep, et al., PNASを参照のこと、www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0306996101で電子的に利用可能)；前立腺がん、結腸がん、乳がん、良性前立腺肥大症、卵巣がん、子宮がん、および男性偽半陰陽のようなアンドロゲンおよび/またはエストロゲン関連障害；子宮内膜症、認知症、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害、ならびに免疫異常を含むが、これらに限定されるものではない。
ジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量を投与することにより処置または予防できる他の状態は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼまたはその特定のアイソフォームの調節、例えば阻害に応答性であって、それによりそのような調節因子の投与から恩恵を受けるいかなる状態をも含むが、これらに限定されるものではない。この関連で代表的な状態は、X症候群、多嚢胞卵巣、摂食障害(例えば、拒食症および過食症)、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびクッシング症候群のような代謝障害および関連する心血管危険因子；高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症および腎症のようなそれに関連する疾患；神経変性疾患、ニューロパシー、および筋消耗のような神経障害；加齢性学習障害、認知症、神経変性のような認知障害、ならびに重い障害(例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病関連認知症)〜軽い障害(例えば、加齢性記憶障害、薬物性認知機能障害)の被験者から障害のない被験者(例えば、一般集団のための向知性薬)までの認知機能改善のため(Sandeep, et al., PNASを参照のこと、www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0306996101で電子的に利用可能)；前立腺がん、結腸がん、乳がん、良性前立腺肥大症、卵巣がん、子宮がん、および男性偽半陰陽のようなアンドロゲンおよび/またはエストロゲン関連障害；子宮内膜症、認知症、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害、ならびに免疫異常を含むが、これらに限定されるものではない。
さらなる治療薬
一つの態様において、本発明の処置方法または予防方法はさらに、本明細書において開示される疾患または障害を処置または予防するのに有用な別の治療薬の治療的有効量の投与を含む。この態様において、他の治療薬の治療効果が発揮される時期はジアザ複素環アミド誘導体の治療効果が発揮される時期と重なる。
一つの態様において、本発明の処置方法または予防方法はさらに、本明細書において開示される疾患または障害を処置または予防するのに有用な別の治療薬の治療的有効量の投与を含む。この態様において、他の治療薬の治療効果が発揮される時期はジアザ複素環アミド誘導体の治療効果が発揮される時期と重なる。
本発明の化合物は、糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫異常、うつ、および上述の病状を含む、本発明の化合物が有用な状態または障害の処置、予防、抑制、または改善において有用な他の薬剤と混ぜ合わされてもよく、または組み合わせて使用されてもよい。
そのような他の薬剤または薬物は、そのためによく用いられる経路および量で、ジアザ複素環アミド誘導体と同時にまたは連続的に投与することができる。一つの態様において、ジアザ複素環アミド誘導体が一つまたは複数の他の薬物と同時に用いられる場合、薬学的組成物は本発明の化合物に加えて、そのような他の薬物を含有する。したがって、本発明の薬学的組成物は、ジアザ複素環アミド誘導体に加えて、一つまたは複数の他の活性成分または治療薬も含有するものを含む。
一つの態様において、糖尿病の処置または予防の場合、ジアザ複素環アミド誘導体を、インスリン、吸入型インスリン(Exubera(登録商標))、インスリン模倣薬、インスリン分泌促進物質(secretogue)、スルホニルウレア(例えば、グリブリド、メグリナチド、グリメピリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロプレスポンシベミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリへキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシルアミド、およびトラザミド)、ビグアニド(例えば、メトフォルミン(Glucophage(登録商標)))、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ボグリボース、およびミグリトール)、チアゾリジノン化合物(例えば、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、トログリタゾン(Rezulin(登録商標))、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))、およびエングリタゾン)、食事性グルコース制御因子(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド)、ならびにグルカゴン受容体アンタゴニストのような抗糖尿病薬を含むが、これらに限定されない、別の治療薬とともに投与することができる。
もう一つの態様において、肥満の処置または予防の場合、ジアザ複素環アミド誘導体を、β3アドレナリン受容体アゴニスト、レプチンまたはその誘導体、神経ペプチドY (例えば、NPY5)アンタゴニスト、およびマジンドールを含むが、これらに限定されない、別の治療薬とともに投与することができる。
別々に投与されるかまたは同じ薬学的組成物中で投与されるかのいずれかの、ジアザ複素環アミド誘導体と組み合わせることができる他の治療薬の例としては、(i) HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン(Zocor(登録商標))、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン(Lipitor(登録商標))、および他のスタチン)、胆汁酸隔離剤(例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール)、ビタミンB3 (ニコチン酸、またはナイアシンとしても知られている)、ビタミンB6 (ピリドキシン)、ビタミンB12 (シアノコバラミン)、フィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、およびベンザフィブレート)、プロブコール、ニトログリセリン、およびコレステロール吸収の阻害剤(例えば、エゼチミブ(ezitimibe) (Zetia(登録商標))、β-シトステロール、およびメリナミドのようなアシルCoA-コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤)、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびスクアレンシンテターゼ阻害剤のようなコレステロール低下剤；(ii) 血栓溶解剤(例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、およびレテプラーゼ)、ヘパリン、ヒルジン、およびワルファリン誘導体、β-遮断薬(例えば、アテノロール)、βアドレナリンアゴニスト(例えば、イソプロテレノール)、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、および血管拡張薬(例えば、ニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリンおよびエナロプリラト)のような抗血栓剤；(iii) PPARアゴニスト、例えば、PPARγおよびPPARδアゴニスト；(iv) DPアンタゴニスト；(v) ワセリンおよびラノリンのような滑沢剤または皮膚軟化剤、角質溶解剤、ビタミンD3誘導体(例えば、カルシポトリエンおよびカルシポトリオール(Dovonex(登録商標)))、PUVA、アントラリン(Drithrocreme(登録商標))、エトレチネート(Tegison(登録商標))およびイソトレチノイン；(vi) コリン作用性アゴニスト(例えば、ピロカルピンおよびカルバコール)、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デマカリウム、ヨウ化エコチオフェート、およびイソフルオロフェート)、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、エトキシゾラミド、およびドルゾラミド)、非選択的アドレナリンアゴニスト(例えば、エピネフリンおよびジピベフリン)、α2-選択的アドレナリンアゴニスト(例えば、アプラクロニジンおよびブリモニジン)、β-遮断薬(例えば、チモロール、ベタゾロール、レボブノロール、カルテオロール、およびメチプラノロール)、プロスタグランジン類似体(例えば、ラタノプロスト)、ならびに浸透圧利尿薬(例えば、グリセリン、マンニトール、およびイソソルビド)のような緑内障治療薬；ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、およびヒドロコルチゾンのようなコルチコステロイド、ならびにブデソニドのようなコルチコステロイド類似体；(vii) シクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK-506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(シロリムス、Rapamune(登録商標))および他のFK-506型免疫抑制剤、ならびにミコフェノール酸エステル、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(CellCept(登録商標))のような免疫抑制剤；(viii) プロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル)、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム)、サリチル酸塩(例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン)、ならびにピラゾロン(例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、およびフェニルブタゾン)のような非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)；(ix) セレコキシブ(Celebrex(登録商標))およびロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))のようなシクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤；(xi) ホスホジエステラーゼIV型(PDE-IV)の阻害剤；(xii) コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンのようなオピオイド鎮痛剤；(xiii) 肝保護剤；ならびに(xiv) 5-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグのような他の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は変わることがあり、各成分の有効量に依存すると考えられる。一般に、各々の有効量が使用されると考えられる。したがって、例えば、ジアザ複素環アミド誘導体をNSAIDと組み合わせる場合、本発明の化合物のNSAIDに対する重量比は一般に、約200:1〜約1:200のような、約1000:1〜約1:1000に及ぶと考えられる。ジアザ複素環アミド誘導体と他の活性成分との組み合わせも一般に上記の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が使用されるべきである。
キット
本発明は、本発明のジアザ複素環アミド誘導体または組成物の患者への投与を単純化できるキットを包含する。
本発明は、本発明のジアザ複素環アミド誘導体または組成物の患者への投与を単純化できるキットを包含する。
本発明の典型的なキットはジアザ複素環アミド誘導体の単位用量を含む。一つの態様において、単位用量剤形は、無菌でありうる容器であって、ジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量および薬学的に許容される媒体を含有する容器に含まれる。もう一つの態様において、単位用量剤形は、ジアザ複素環アミド誘導体の治療的有効量を凍結乾燥物または薬学的に許容される塩として含有する容器に含まれる。この場合、キットはさらに、凍結乾燥物の再構成または塩の溶解に有用な溶液を含有する別の容器を含むことができる。キットは同様に、ジアザ複素環アミド誘導体の使用に向けてラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。
本発明のキットは同様に、連続的に、別々に、または同時に投与できる第二の治療薬を含むことができる。そのような第二の治療薬の非限定的な例は上述されている。
さらなる態様において、キットは本発明の組成物の単位用量剤形を含む。
本発明のキットはさらに、本発明のジアザ複素環アミド誘導体または組成物の単位用量剤形を投与するのに有用な、一つまたは複数の装置を含むことができる。そのような装置の例としては、単位用量剤形を任意で含んでもよい、注射器、点滴袋、パッチ、または浣腸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明は、本発明の少数の局面の例示として意図される、実施例のなかで開示の具体的な態様によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に等価のいかなる態様も本発明の範囲内である。実際に、本明細書において示され記述されているものに加えて、本発明のさまざまな変更が当業者には明らかになるはずであり、添付の特許請求の範囲内に入ると意図される。このために、一つまたは複数の水素原子またはメチル基は、そのような有機化合物の一般に認められた簡単な表記法に一致する描画構造から省略されうること、および有機化学の当業者であればその存在を容易に理解しうることに留意されたい。
実施例
本発明の式により表されるジアザ複素環アミド誘導体およびその作成方法を、以下の実施例のなかで詳細に説明するが、これらは本発明を限定すると解釈されるべきではない。
本発明の式により表されるジアザ複素環アミド誘導体およびその作成方法を、以下の実施例のなかで詳細に説明するが、これらは本発明を限定すると解釈されるべきではない。
実施例1：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メタノンの合成
a) 1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン：
ピペラジン4.3 g (50.0 mmol, 2.0当量)およびCH2Cl2 60 mLを含有する250 mLフラスコに、15分間かけて4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロライド6.0 g (25.0 mmol, 1.0当量)を注意深く添加した。反応物を2時間撹拌し、この時点でこれを飽和NaHCO3で希釈した。次いで溶液を抽出し(3×CH2Cl2)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5% MeOH/CH2Cl2 + 1% NH4OH)精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
ピペラジン4.3 g (50.0 mmol, 2.0当量)およびCH2Cl2 60 mLを含有する250 mLフラスコに、15分間かけて4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロライド6.0 g (25.0 mmol, 1.0当量)を注意深く添加した。反応物を2時間撹拌し、この時点でこれを飽和NaHCO3で希釈した。次いで溶液を抽出し(3×CH2Cl2)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5% MeOH/CH2Cl2 + 1% NH4OH)精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
b) (4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メタノン：
フラスコに1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン48 mg (0.17 mmol, 1.0当量)およびCH2Cl2 1 mLを満たした。得られた溶液を氷浴中で0℃に冷却し、引き続いてトリエチルアミン0.47 mL (0.34 mmol, 2.0当量)およびベンゾイルクロライド21.1 mg (0.15 mmol, 0.9当量)の添加を行った。15分間撹拌した後に、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出した(2×CH2Cl2)。次いでCH2Cl2溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜2% MeOH/CH2Cl2)精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
フラスコに1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン48 mg (0.17 mmol, 1.0当量)およびCH2Cl2 1 mLを満たした。得られた溶液を氷浴中で0℃に冷却し、引き続いてトリエチルアミン0.47 mL (0.34 mmol, 2.0当量)およびベンゾイルクロライド21.1 mg (0.15 mmol, 0.9当量)の添加を行った。15分間撹拌した後に、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出した(2×CH2Cl2)。次いでCH2Cl2溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜2% MeOH/CH2Cl2)精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
実施例1において上述した方法を用い、工程(b)のベンゾイルクロライドの代わりに適切なカルボン酸クロライドを使って以下の化合物を調製した。
実施例2：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(3-クロロフェニル)メタノンの合成
(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(3-クロロフェニル)メタノン：
実施例3：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(2-クロロフェニル)メタノンの合成
(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(2-クロロフェニル)メタノン：
実施例4：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(3,4-ジフルオロフェニル)メタノンの合成
(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(3,4-ジフルオロフェニル)メタノン：
実施例5：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジフルオロフェニル)メタノンの合成
(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジフルオロフェニル)メタノン：
実施例6：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(3-ニトロフェニル)メタノンの合成
(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(3-ニトロフェニル)メタノン：
実施例7：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(ナフタレン-1-イル)メタノンの合成
(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(ナフタレン-1-イル)メタノン：
実施例8：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノンの合成
(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン：
実施例9：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(チオフェン-2-イル)メタノンの合成
(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン：
実施例10：1-(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-シクロペンチルエタノンの合成
1-(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-シクロペンチルエタノン：
実施例11：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(1-メチルシクロヘキシル)メタノンの合成
(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(1-メチルシクロヘキシル)メタノン：
実施例12：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(シクロブチル)メタノンの合成
(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(シクロブチル)メタノン：
実施例13：1-(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルエタノンの合成
1-(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルエタノン：
実施例14-A：1,1,1-トリフルオロ-2-(4-((R)-2-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル)プロパン-2-オールの合成
a) (R)-tert-ブチル4-(4-アセチルフェニルスルホニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート：
(R)-tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート8.98 g (48.2 mmol, 1.0当量)、トリエチルアミン9.75 g (96.4 mmol, 2.0当量)およびCH2Cl2 100 mLを含有する250 mLフラスコに、4-アセチルベンゼンスルホニルクロライド10.5 g (48.2 mmol, 1.0当量)を添加した。反応物を12時間撹拌し、この時点でこれを飽和NaHCO3で希釈した。次いで溶液を抽出し(3×CH2Cl2)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜1% MeOH/CH2Cl2)精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
(R)-tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート8.98 g (48.2 mmol, 1.0当量)、トリエチルアミン9.75 g (96.4 mmol, 2.0当量)およびCH2Cl2 100 mLを含有する250 mLフラスコに、4-アセチルベンゼンスルホニルクロライド10.5 g (48.2 mmol, 1.0当量)を添加した。反応物を12時間撹拌し、この時点でこれを飽和NaHCO3で希釈した。次いで溶液を抽出し(3×CH2Cl2)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜1% MeOH/CH2Cl2)精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
b) (3R)-tert-ブチル-3-メチル-4-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレート：
上記で得られた生成物(4.9 g, 13.3 mmol, 1.0当量)を含有する100 mLフラスコに0℃でTMS-CF3 50 mL (THF中0.5 M)を満たした。溶液を0.5時間撹拌し、引き続いて0℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド(tetrabutylammnium fluoride) 25 mL (THF中1.0 M)の添加を行った。1時間撹拌した後に、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出した(2×10% MeOH/CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2% MeOH/CH2Cl2)精製によって、生成物をオフホワイト色の固形物として得た。
上記で得られた生成物(4.9 g, 13.3 mmol, 1.0当量)を含有する100 mLフラスコに0℃でTMS-CF3 50 mL (THF中0.5 M)を満たした。溶液を0.5時間撹拌し、引き続いて0℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド(tetrabutylammnium fluoride) 25 mL (THF中1.0 M)の添加を行った。1時間撹拌した後に、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出した(2×10% MeOH/CH2Cl2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2% MeOH/CH2Cl2)精製によって、生成物をオフホワイト色の固形物として得た。
c) 1,1,1-トリフルオロ-2-(4-((R)-2-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル)プロパン-2-オール：
上記で得られた生成物(4.5 g, 9.9 mmol)およびDCM 20 mLを含有する250 mLフラスコにTFA 2 mLを添加した。反応物を12時間撹拌し、この時点でこれを飽和NaHCO3で希釈した。次いで溶液を抽出し(3×CH2Cl2)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5% MeOH/CH2Cl2 + 1% NH4OH)精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
上記で得られた生成物(4.5 g, 9.9 mmol)およびDCM 20 mLを含有する250 mLフラスコにTFA 2 mLを添加した。反応物を12時間撹拌し、この時点でこれを飽和NaHCO3で希釈した。次いで溶液を抽出し(3×CH2Cl2)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5% MeOH/CH2Cl2 + 1% NH4OH)精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
実施例14：シクロプロピル((R)-3-メチル-4-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メタノンの合成
実施例1において上述した方法を用い、工程(b)の1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジンの代わりに1,1,1-トリフルオロ-2-(4-((R)-2-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル)プロパン-2-オールおよびベンゾイルクロライドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロライドを使って、以下を調製した。
シクロプロピル((R)-3-メチル-4-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メタノン：
シクロプロピル((R)-3-メチル-4-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メタノン：
実施例15：1-(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-2-イル)エタノンの合成
25 mLフラスコに2-(ピリジン-4-イル)酢酸60 mg (0.35 mmol, 1.0当量)、1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン150 mg (0.53 mmol, 1.5当量)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩378 mg (HBTU, 0.88 mmol, 2.1当量)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物119 mg (HOBT, 0.88 mmol, 2.1当量)を満たした。次いでこのフラスコにDMF 5 mLを満たし、撹拌を開始し(マグネティックスターラー)、N-メチルモルホリン0.97 mL (NMM, 0.88 mmol, 2.1当量)を懸濁液に一度に添加した。12時間後、懸濁液を飽和NaHCO3 20 mLで希釈し、抽出した(2×CH2Cl2)。次いでCH2Cl2溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5% MeOH/CH2Cl2)精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
実施例16：((R)-3-メチル-4-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(1-フェニルシクロプロピル)メタノンの合成
実施例15において上述した方法を用い、工程(a)の1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジンの代わりに1,1,1-トリフルオロ-2-(4-((R)-2-メチルピペラジン-1-イルスホニル)フェニル)プロパン-2-オールおよび2-(ピリジン-4-イル)酢酸の代わりに1-フェニルシクロプロパンカルボン酸を使って、以下を調製した。
((R)-3-メチル-4-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(1-フェニルシクロプロピル)メタノン：
((R)-3-メチル-4-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(1-フェニルシクロプロピル)メタノン：
実施例17：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノンの合成
a) (4-ベンジル-1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール：
CH2Cl2 20 mL中の(4-ベンジルピペラジン-2-イル)メタノール233 mg (1.13 mmol, 1.0当量, Naylor et. al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2075-2083にあるように調製した)を、フラスコ中で4-tert-ブチルベンゼン-1-スルホニルクロライド237 mg (1.01 mmol, 0.9当量)およびトリエチルアミン149 mg (1.47 mmol, 1.3当量)と混ぜ合わせた。溶液を12時間撹拌し、引き続いて20 mLのCH2Cl2および飽和NaHCO3での希釈を行った。この水溶液を抽出し(2×10% MeOH/CH2Cl2)、有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜2.5% MeOH/CH2Cl2)精製によって、生成物を無色の油状物として得た。
CH2Cl2 20 mL中の(4-ベンジルピペラジン-2-イル)メタノール233 mg (1.13 mmol, 1.0当量, Naylor et. al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2075-2083にあるように調製した)を、フラスコ中で4-tert-ブチルベンゼン-1-スルホニルクロライド237 mg (1.01 mmol, 0.9当量)およびトリエチルアミン149 mg (1.47 mmol, 1.3当量)と混ぜ合わせた。溶液を12時間撹拌し、引き続いて20 mLのCH2Cl2および飽和NaHCO3での希釈を行った。この水溶液を抽出し(2×10% MeOH/CH2Cl2)、有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜2.5% MeOH/CH2Cl2)精製によって、生成物を無色の油状物として得た。
b) (1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール：
1 LフラスコにN2下で10% Pd/C 500 mgおよびEtOH 400 mLを満たした。EtOH 10 mL中の上記で得られた生成物(6.23 g, 15.5 mmol, 1.0当量)を添加し、引き続いてシクロヘキセン150 mLを添加した。フラスコに還流冷却器を備え付け、次いで84℃の予熱槽の中に入れた。12時間撹拌した後に、溶液を、セライトのプラグを通して加熱ろ過し、セライトプラグを3×EtOHで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。精製はフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1% MeOH/CH2Cl2〜10% MeOH/CH2Cl2 + 1% NH4OH)によって行った。
1 LフラスコにN2下で10% Pd/C 500 mgおよびEtOH 400 mLを満たした。EtOH 10 mL中の上記で得られた生成物(6.23 g, 15.5 mmol, 1.0当量)を添加し、引き続いてシクロヘキセン150 mLを添加した。フラスコに還流冷却器を備え付け、次いで84℃の予熱槽の中に入れた。12時間撹拌した後に、溶液を、セライトのプラグを通して加熱ろ過し、セライトプラグを3×EtOHで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。精製はフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1% MeOH/CH2Cl2〜10% MeOH/CH2Cl2 + 1% NH4OH)によって行った。
c) (4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン：
(1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール(288 mg, 0.922 mmol, 1.0当量)をCH2CL2 10 mLに溶解し、引き続いてトリエチルアミン0.167 mL (1.20 mmol, 1.3当量)およびシクロプロピルカルボニルクロライド0.081 mL (0.876 mmol, 0.95当量)の添加を行った。30分間撹拌した後に、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、引き続いてさらに10分間撹拌を行った。次いで溶液を3M Emporeオクタデシル(C18) SDカートリッジに注ぎ入れ、通過した有機物を減圧下で濃縮して、生成物を白色の固形物として得た。
(1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール(288 mg, 0.922 mmol, 1.0当量)をCH2CL2 10 mLに溶解し、引き続いてトリエチルアミン0.167 mL (1.20 mmol, 1.3当量)およびシクロプロピルカルボニルクロライド0.081 mL (0.876 mmol, 0.95当量)の添加を行った。30分間撹拌した後に、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、引き続いてさらに10分間撹拌を行った。次いで溶液を3M Emporeオクタデシル(C18) SDカートリッジに注ぎ入れ、通過した有機物を減圧下で濃縮して、生成物を白色の固形物として得た。
実施例18：(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン
(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン：
(1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール(97 mg, 0.255 mmol, 1.0当量, 実施例17に記述したように調製した)をN2下でTHF 5 mLに溶解し、引き続いてDMF 0.1 mL、ヨウ化メチル0.079 mL (0.765 mmol, 3.0当量)および水素化ナトリウム18 mg (1.28 mmol, 5.0当量)の添加を行った。溶液を1時間撹拌し、この時点で溶液をNaHCO3飽和溶液で希釈した。得られた溶液を抽出し(3×CH2Cl2)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0.5〜2% MeOH/CH2Cl2)精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
(1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール(97 mg, 0.255 mmol, 1.0当量, 実施例17に記述したように調製した)をN2下でTHF 5 mLに溶解し、引き続いてDMF 0.1 mL、ヨウ化メチル0.079 mL (0.765 mmol, 3.0当量)および水素化ナトリウム18 mg (1.28 mmol, 5.0当量)の添加を行った。溶液を1時間撹拌し、この時点で溶液をNaHCO3飽和溶液で希釈した。得られた溶液を抽出し(3×CH2Cl2)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0.5〜2% MeOH/CH2Cl2)精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
実施例19：1-(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルエタノンの合成
実施例1において記述した方法を用い、工程aのピペラジンの代わりにホモピペラジン、およびベンゾイルクロライドの代わりにフェニルアセチルクロライドを使って、以下の例を行った。
1-(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルエタノン：
1-(4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルエタノン：
生物学的実施例
ジアザ複素環アミド誘導体の生物学的評価に有用な手順
さまざまな疾患および障害におけるHSDの役割を開示している広範な文献に加えて、本明細書において記述したのは、本発明のジアザ複素環アミド誘導体を試験するのに有用なアッセイである。
ジアザ複素環アミド誘導体の生物学的評価に有用な手順
さまざまな疾患および障害におけるHSDの役割を開示している広範な文献に加えて、本明細書において記述したのは、本発明のジアザ複素環アミド誘導体を試験するのに有用なアッセイである。
アッセイ
インビトロでの11β-HSD1 (ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1)活性阻害作用
酵素供給源としてバキュロウイルス系を用いて発現させたヒト11β-HSD1 (以下、組換え11β-HSD1)を用い、コルチゾンからコルチゾルへの変換に及ぼす抑制作用の、SPA(シンチレーション近接アッセイ)システムによる定量的判定により、11β-HSD1阻害活性を調べた。反応のため、試薬を96ウェルプレート(96ウェルOpti-plates(商標)-96 (Packard))に下記の終濃度にまで添加し、100 μlの容量を90分間室温で反応させた。使用した反応溶液は、0.1% BSA (Sigma)を含有するPBSに溶解した0.1 μg/mlの組換え11β-HSD1、500 μM NADPH、16 nM 3Hコルチゾン(Amersham Biosciences, 1.78 Tbq/mol)であり、試験薬は化合物溶液(DMSOに溶解した) 2 μlであった。90分後、抗コルチゾルマウスモノクローナル抗体(East Coast Biologics) 0.08 μg、SPA PVTマウス抗体結合ビーズ(Amersham Biosciences) 365 μgおよび175 μMカルベノキソロン(Sigma)を含有するPBS (40 μl, 0.1% BSA (Sigma)含有)を反応溶液に添加することで反応を停止した。反応完了後、プレートを室温で終夜インキュベートし、放射能をTopcount (Packard)により測定した。対照には、試験薬の代わりにDMSO 2 μlを含有するウェルの値(0%阻害)を用い、陽性対照には、試験薬の代わりにカルベノキソロンを終濃度50 μMで含有するウェルの値(100%阻害)を用いた。試験薬の阻害(%)を((対照の値-試験薬の値)/(対照の値-陽性対照の値))×100(%)により算出した。IC50値をコンピュータによる曲線当てはめ用ソフトウェアを用いて解析した。
インビトロでの11β-HSD1 (ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1)活性阻害作用
酵素供給源としてバキュロウイルス系を用いて発現させたヒト11β-HSD1 (以下、組換え11β-HSD1)を用い、コルチゾンからコルチゾルへの変換に及ぼす抑制作用の、SPA(シンチレーション近接アッセイ)システムによる定量的判定により、11β-HSD1阻害活性を調べた。反応のため、試薬を96ウェルプレート(96ウェルOpti-plates(商標)-96 (Packard))に下記の終濃度にまで添加し、100 μlの容量を90分間室温で反応させた。使用した反応溶液は、0.1% BSA (Sigma)を含有するPBSに溶解した0.1 μg/mlの組換え11β-HSD1、500 μM NADPH、16 nM 3Hコルチゾン(Amersham Biosciences, 1.78 Tbq/mol)であり、試験薬は化合物溶液(DMSOに溶解した) 2 μlであった。90分後、抗コルチゾルマウスモノクローナル抗体(East Coast Biologics) 0.08 μg、SPA PVTマウス抗体結合ビーズ(Amersham Biosciences) 365 μgおよび175 μMカルベノキソロン(Sigma)を含有するPBS (40 μl, 0.1% BSA (Sigma)含有)を反応溶液に添加することで反応を停止した。反応完了後、プレートを室温で終夜インキュベートし、放射能をTopcount (Packard)により測定した。対照には、試験薬の代わりにDMSO 2 μlを含有するウェルの値(0%阻害)を用い、陽性対照には、試験薬の代わりにカルベノキソロンを終濃度50 μMで含有するウェルの値(100%阻害)を用いた。試験薬の阻害(%)を((対照の値-試験薬の値)/(対照の値-陽性対照の値))×100(%)により算出した。IC50値をコンピュータによる曲線当てはめ用ソフトウェアを用いて解析した。
以下の本実施例は、11β-HSD1を調節する化合物の評価および選択に有用なアッセイを提供する。
SPAによる11β-HSD1の生化学的アッセイ
組換えヒト、マウスおよびラット11β-HSD1をバキュロウイルス発現系において発現し、アフィニティー精製により単離し、インビトロでのコルチゾンからコルチゾル変換のための酵素供給源として使用した。3H-コルチゾン(Amersham Bioscience, 1.78 Tbq/mol. 49 Ci/mmol)を基質として使用し、モノクローナル抗コルチゾル抗体およびシンチレーション近接アッセイ(SPA)システムを用いて、11β-HSD1触媒反応の生成物、3H-コルチゾルを検出した。反応は96ウェルOpti-plates(商標)-96 (Packard)のなかで、0.1% BSA (Sigma)を補充したPBS緩衝液中の、試験化合物または対照のDMSO液2 μL、0.1 μg/mLの11β-HSD1タンパク質、500 μM NADPHおよび16 nM放射性コルチゾンの入った容量100 μLで90分間室温にて行った。抗コルチゾルモノクローナル抗体(East Coast Biologics) 0.08 μg、SPA PVT抗体結合ビーズ(Amersham Biosciences) 365 μgおよび175 μMカルベノキソロン(Sigma)を含有する緩衝液40 μLの添加によって反応を停止した。
組換えヒト、マウスおよびラット11β-HSD1をバキュロウイルス発現系において発現し、アフィニティー精製により単離し、インビトロでのコルチゾンからコルチゾル変換のための酵素供給源として使用した。3H-コルチゾン(Amersham Bioscience, 1.78 Tbq/mol. 49 Ci/mmol)を基質として使用し、モノクローナル抗コルチゾル抗体およびシンチレーション近接アッセイ(SPA)システムを用いて、11β-HSD1触媒反応の生成物、3H-コルチゾルを検出した。反応は96ウェルOpti-plates(商標)-96 (Packard)のなかで、0.1% BSA (Sigma)を補充したPBS緩衝液中の、試験化合物または対照のDMSO液2 μL、0.1 μg/mLの11β-HSD1タンパク質、500 μM NADPHおよび16 nM放射性コルチゾンの入った容量100 μLで90分間室温にて行った。抗コルチゾルモノクローナル抗体(East Coast Biologics) 0.08 μg、SPA PVT抗体結合ビーズ(Amersham Biosciences) 365 μgおよび175 μMカルベノキソロン(Sigma)を含有する緩衝液40 μLの添加によって反応を停止した。
プレートを終夜室温でインキュベートした後に、Topcount (Packard)にて読み取った。11β-HSD1酵素活性の50%阻害点(IC50)をコンピュータによる曲線の当てはめにより判定した。
SPAによる細胞に基づく11β-HSD1アッセイ
この細胞に基づくアッセイでは、ヒト組換え11β-HSD1を安定的に過剰発現するHEK-293細胞株における3H-コルチゾンの3H-コルチゾルへの変換を測定する。HEK-293細胞を、10%ウシ胎仔血清を補充したDMEM/F12中で増殖させ、ポリ-D-リジン-コーティング96ウェルアッセイプレート(Costar 3903)に1ウェルにつきアッセイ培地(フェノール不含のDMEM/F12 (Invitrogen) + 0.2% BSA + 1%抗菌-抗真菌溶液) 50 μL中、細胞100,000個で播種した。溶液を24時間37℃でインキュベートし、所望の濃度の化合物を含有するアッセイ培地25 μLおよび40 nMの3H-コルチゾンを含有するアッセイ培地25 μLを各ウェルに加えて反応を開始した。反応混合物を90分間37℃でインキュベートし、抗コルチゾルモノクローナル抗体(East Coast Biologics) 0.2 μg、SPA PVT抗体結合ビーズ(Amersham Biosciences) 500 μgおよび500 μMカルベノキソロン(Sigma)を含有するアッセイ培地25 μLを加えて反応を停止した。
この細胞に基づくアッセイでは、ヒト組換え11β-HSD1を安定的に過剰発現するHEK-293細胞株における3H-コルチゾンの3H-コルチゾルへの変換を測定する。HEK-293細胞を、10%ウシ胎仔血清を補充したDMEM/F12中で増殖させ、ポリ-D-リジン-コーティング96ウェルアッセイプレート(Costar 3903)に1ウェルにつきアッセイ培地(フェノール不含のDMEM/F12 (Invitrogen) + 0.2% BSA + 1%抗菌-抗真菌溶液) 50 μL中、細胞100,000個で播種した。溶液を24時間37℃でインキュベートし、所望の濃度の化合物を含有するアッセイ培地25 μLおよび40 nMの3H-コルチゾンを含有するアッセイ培地25 μLを各ウェルに加えて反応を開始した。反応混合物を90分間37℃でインキュベートし、抗コルチゾルモノクローナル抗体(East Coast Biologics) 0.2 μg、SPA PVT抗体結合ビーズ(Amersham Biosciences) 500 μgおよび500 μMカルベノキソロン(Sigma)を含有するアッセイ培地25 μLを加えて反応を停止した。
プレートを少なくとも2時間室温でインキュベートした後に、Topcount (Packard)にて読み取った。11β-HSD1酵素活性の50%阻害点(IC50)をコンピュータによる曲線の当てはめにより判定した。
シンチレーション近接アッセイ
[1,2(n)-3H]-コルチゾンはAmersham Pharmacia Biotechから購入した。抗コルチゾルモノクローナルマウス抗体のクローン6D6.7はImmunotechから入手し、モノクローナル抗マウス抗体でコーティングされているシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズはAmersham Pharmacia Biotechから入手した。NADPH四ナトリウム塩はCalbiochemから入手し、グルコース-6-リン酸(G-6-P)はSigmaによって供給された。ヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11-β-HSD1)は、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)において発現された。18-β-グリシルレチン酸(GA)はSigmaから入手した。化合物の連続希釈はTecan Genesis RSP 150にて行った。試験対象の化合物はDMSO (1 mM)に溶解し、1 mM EDTA含有の50 mM Tris-HCl, pH 7.2中で希釈した。
[1,2(n)-3H]-コルチゾンはAmersham Pharmacia Biotechから購入した。抗コルチゾルモノクローナルマウス抗体のクローン6D6.7はImmunotechから入手し、モノクローナル抗マウス抗体でコーティングされているシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズはAmersham Pharmacia Biotechから入手した。NADPH四ナトリウム塩はCalbiochemから入手し、グルコース-6-リン酸(G-6-P)はSigmaによって供給された。ヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11-β-HSD1)は、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)において発現された。18-β-グリシルレチン酸(GA)はSigmaから入手した。化合物の連続希釈はTecan Genesis RSP 150にて行った。試験対象の化合物はDMSO (1 mM)に溶解し、1 mM EDTA含有の50 mM Tris-HCl, pH 7.2中で希釈した。
プレートの増倍はWallacQuadraにて行った。ビーズに結合した生成物[3H]-コルチゾルの量は、Packard, Top Countマイクロプレート液体シンチレーションカウンタにおいて測定した。
11-β-HSD1酵素活性は96ウェルマイクロタイタープレート(Packard, Optiplate)中にて220 μLのウェル全量で行い、1 mM EDTA入りの30 mM Tris-HCl, pH 7.2、基質混合物のトリチウム化コルチゾン/NADPH (175 nM/181 μM)、G-6-P (1 mM)および連続希釈の阻害剤(9〜0.15 μM)を含んだ。ピキア・パストリスの細胞ホモジネートまたはピキア・パストリスから調製したミクロソームのいずれかとしての、ヒト11-β-HSD1の添加によって反応を開始した(使用した酵素の終量は0.057〜0.11 mg/mLで変化した)。混合した後に、プレートを室温で30〜45分間振盪した。反応を1 mM GA停止液10 μLによって停止した。次いでモノクローナルマウス抗体を添加し(4 μMのものを10 μL)、引き続きSPAビーズ(製造元の使用説明書にしたがって懸濁した) 100 μLを添加した。11-β-HSD1を除くことで適切な対照を設定して、非特異的結合(NSB)値を得た。
プレートをプラスチックフィルムで覆い、室温で30分間、振盪器上でインキュベートした後に、計測した。ビーズに結合した[3H]-コルチゾルの量をマイクロプレート液体シンチレーションカウンタにおいて測定した。阻害剤に対するKi値の算出はActivity Baseの使用によって行った。Ki値をIC50から算出し、Km値をCheng Prushoff式により(Michaelis-Menten式に従う可逆阻害で)算出する：Ki = IC50(1+[S]/Km) [Cheng, Y.C.; Prushoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]。コルチゾンのコルチゾルへの代謝回転の減少が各物質の阻害能に依存するアッセイにおいてIC50を実験的に測定する。
11β-HSD1のクローニング、発現および精製
マウス酵素の発現および精製はJ. Zhang, et al. Biochemistry, 44, 2005, pp 6948-57によって記述されている。ヒト酵素の発現および精製はマウス配列のそれに類似している。
マウス酵素の発現および精製はJ. Zhang, et al. Biochemistry, 44, 2005, pp 6948-57によって記述されている。ヒト酵素の発現および精製はマウス配列のそれに類似している。
酵素アッセイ
化合物のIC50およびKiを以下の方法によって測定する。
化合物のIC50およびKiを以下の方法によって測定する。
1. 毎週新鮮な、アッセイ緩衝液(pH 7.2, 50 mM Tris-HCL, 1 mM EDTA)を調製する。
2. 以下の溶液を調製する：
NADPH (Sigma, 200 μM)
3H-コルチゾン(Amersham Biosciences, 45 Ci/mmol, 200 nM)
酵素調製物(ヒトでは20 nM, マウスでは10 nM)
コルチゾル抗体(East Coast Biologicals, (1:50希釈)
抗マウスSPAビーズ(Amersham Biosciences, 15 mg/ml)
18β-グリシルレチン酸(「GA」) (Aldrich, 1 μM)
アッセイ緩衝液中で連続希釈した、化合物原液(DMSO中10 mM)。各化合物は、通常異なる6つの濃度(10 μM〜0.1 nM)で試験する。溶液および希釈は全てアッセイ緩衝液中とする。
3. 白色/白色の96ウェルアッセイプレート(Corning)を用い全量100 μLでアッセイを行う。
4. 96ウェルプレートの各ウェルの中に、アッセイ緩衝液(30 μL)、化合物(10 μL)、NADPH (10 μL)および3H-コルチゾン(10 μL)を添加する。
5. HSD-1酵素調製物40 μLをウェルに添加することで反応を開始する。
6. プレートをテープで覆い、RTで1時間、回転振盪器上にてインキュベートする。
7. 1時間後、テープを除去し、抗コルチゾル抗体(10 μL)、GA溶液(10 μL)およびSPAビーズ調製物(100 μL)を添加する。
8. プレートをRTで回転振盪器上にてインキュベートする(30分間)。
9. カウントをTopCount NXT読み取り機にて読み取る。
10. Graphpad Prismソフトウェアを用いて用量反応曲線を最初にプロットし、IC50値を作成する。
2. 以下の溶液を調製する：
NADPH (Sigma, 200 μM)
3H-コルチゾン(Amersham Biosciences, 45 Ci/mmol, 200 nM)
酵素調製物(ヒトでは20 nM, マウスでは10 nM)
コルチゾル抗体(East Coast Biologicals, (1:50希釈)
抗マウスSPAビーズ(Amersham Biosciences, 15 mg/ml)
18β-グリシルレチン酸(「GA」) (Aldrich, 1 μM)
アッセイ緩衝液中で連続希釈した、化合物原液(DMSO中10 mM)。各化合物は、通常異なる6つの濃度(10 μM〜0.1 nM)で試験する。溶液および希釈は全てアッセイ緩衝液中とする。
3. 白色/白色の96ウェルアッセイプレート(Corning)を用い全量100 μLでアッセイを行う。
4. 96ウェルプレートの各ウェルの中に、アッセイ緩衝液(30 μL)、化合物(10 μL)、NADPH (10 μL)および3H-コルチゾン(10 μL)を添加する。
5. HSD-1酵素調製物40 μLをウェルに添加することで反応を開始する。
6. プレートをテープで覆い、RTで1時間、回転振盪器上にてインキュベートする。
7. 1時間後、テープを除去し、抗コルチゾル抗体(10 μL)、GA溶液(10 μL)およびSPAビーズ調製物(100 μL)を添加する。
8. プレートをRTで回転振盪器上にてインキュベートする(30分間)。
9. カウントをTopCount NXT読み取り機にて読み取る。
10. Graphpad Prismソフトウェアを用いて用量反応曲線を最初にプロットし、IC50値を作成する。
このIC50値ならびに基質およびHSD1酵素に対する公知のKm値を用い、ChenおよびPrusoff式{Ki = IC50/[1 + (基質/Km)]}で推定Kiを算出することができる。
先の実施例において調製した化合物はアッセイにおいて、<1 nMから1000 nMに及ぶβ-HSD1酵素活性(IC50)を示した。
Claims (18)
- 2-[[4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル]カルボニル-安息香酸、
1-(4-メチルベンゾイル)-4[(4-メチルフェニル)スルホニル])-ピペラジン、
1-[3-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソプロピル]-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-γ-オキソ-1-ピペラジンブタンアミド、
3-クロロ-N-(2-[4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペラジンイル(piperazineyl)]-2-オキソエチル]-5-ニトロベンズアミド、
1-[[4-(2-メチルフェニル)-5-(4-ピリジニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ]アセチル]-4-[(4メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
1-[[[3,4-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェニル-2-キナゾリニル]チオ]アセチル]-4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-[[5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)チオ]アセチル]-ピペラジン、
1-[[[3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(フェニルメチル)-2-キナゾリニル]チオ]アセチル]-4-[[4-メチルフェニル)スルホニル]-ピペラジン、
1-[(2,4-ジメチルフェニル)スルホニル]-4-(フェニルアセチル)-ピペラジン、もしくは
2-(メチルチオ)-2-[4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル安息香酸
以外である、
下記式(I)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ：
式中、
Xが、-C(R1)(R2)(R3)、(C2〜C8)アルキニル、およびハロゲンから選択され；
R1が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、(C1〜C8)アルコキシ、および(C1〜C4)アルキレン-C(O)R4から選択され；
R2およびR3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、および(C3〜C8)シクロアルキルから独立して選択され；
R2およびR3は、組み合わされて(C3〜C8)シクロアルカン環を形成してもよく；
R4が、ヒドロキシル、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、および(C3〜C8)ヘテロシクロアルキルから選択され；
R5が、水素、(C1〜C8)アルキル、およびハロゲンから選択され、Xがハロゲンである場合、R5は水素ではなく；
R6が、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C4)アルキレン-OR12、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、および(C1〜C8)ハロアルキルから選択され；
R7が、水素および(C1〜C8)アルキルから選択され；
R8、R9、およびR10が、水素、ハロゲン、および(C1〜C8)アルキルから独立して選択され；
R9は、R6またはR7と組み合わされて架橋二環式環を形成してもよく；
Qが、結合、(C3〜C8)シクロアルキル、On-(C1〜C8)アルキル-On、Sn-(C1〜C8)アルキル-Sn、および一つまたは複数の酸素により割り込まれてもよい(C1〜C8)アルキレンからなる群より選択され；nは、各出現毎に0または1であり；
Yが、水素、アリール、ヘテロアリール、(C2〜C8)アルケニル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキルからなる群より選択され；Qが結合である場合、Yは水素ではなく；
R12が、水素、一つまたは複数の酸素により割り込まれてもよい(C1〜C8)アルキル、-C(O)-(C1〜C8)アルキル、-SO2-(C1〜C8)アルキル、および(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキルから選択され；
下付き文字mが1または2であり；
任意のシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分が、オキソ、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、および-NR'C(O)R'から選択される1〜4個のメンバーにより置換されてもよく；
R'の各出現は、独立して、水素であるか、または(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、およびアリール(C1〜C6)アルキルから選択される非置換のメンバーであり；
二つのR'基が、同じ窒素原子に付着している場合、それらが付着している窒素原子と組み合わされて、複素環またはヘテロアリール基を形成してもよく；
R''の各出現は、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)ヒドロキシアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、およびアリール(C1〜C6)アルキルから選択される非置換のメンバーである。 - Xが-C(R1)(R2)(R3)であり；
R1、R2、およびR3が、(C1〜C3)アルキル、-OH、および(C1〜C3)ハロアルキルから独立して選択され；かつ
R6が、水素、(C1〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、および(C1〜C8)ハロアルキルから選択される、
請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。 - R1がメチルであり、R2がトリフルオロメチルであり、R3が-OHである、請求項2記載の化合物。
- R1、R2、およびR3が、それらが付着している炭素原子と共に、下記式の(S)-トリフルオロメチルカルビノール基である、請求項3記載の化合物：
。 - R1、R2、およびR3が、それらが付着している炭素原子と共に、下記式の(R)-トリフルオロメチルカルビノール基である、請求項3記載の化合物：
。 - 請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物と、さらなる治療薬とを含む、薬学的組成物。
- さらなる治療薬が、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、ニューロパシー、筋消耗、認知障害、認知症、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害、および免疫異常からなる群より選択される状態または障害を処置するのに有用である、請求項7記載の薬学的組成物。
- 糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、ニューロパシー、筋消耗、認知障害、認知症、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害、および免疫異常からなる群より選択される状態または障害を処置するための方法であって、該状態または障害を患う患者に、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
- 状態または障害が糖尿病または肥満である、請求項9記載の方法。
- 請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの混合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に応答性の状態または障害を処置する方法。
- ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが11β-HSD1、11β-HSD2、および17β-HSD3からなる群より選択される、請求項11記載の方法。
- 細胞におけるヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの機能を調節する方法であって、該細胞を請求項1記載の化合物に接触させる段階を含む、方法。
- 化合物がヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する、請求項13記載の方法。
- 細胞における11β-HSD1の機能を調節する方法であって、該細胞を請求項1記載の化合物に接触させる段階を含む、方法。
- 細胞における11β-HSD2の機能を調節する方法であって、該細胞を請求項1記載の化合物に接触させる段階を含む、方法。
- 細胞における17β-HSD3の機能を調節する方法であって、該細胞を請求項1記載の化合物に接触させる段階を含む、方法。
- 以下からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、およびプロドラッグ：
。
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Families Citing this family (37)
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| GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
| WO2010102663A1 (en) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | Piperazine derivatives for use in therapy |
| JP5756457B2 (ja) | 2009-04-06 | 2015-07-29 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ピルビン酸キナーゼｍ２調節剤、治療組成物および関連する使用方法 |
| EP2243479A3 (en) | 2009-04-20 | 2011-01-19 | Abbott Laboratories | Novel amide and amidine derivates and uses thereof |
| ES2350077B1 (es) * | 2009-06-04 | 2011-11-04 | Laboratorios Salvat, S.A. | Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. |
| RU2561132C2 (ru) | 2009-06-29 | 2015-08-20 | Аджиос Фармасьютикалз, Инк. | Производные хинолинсульфонамидов и их применение для модулирования пкм2 активности |
| DK2448581T3 (en) * | 2009-06-29 | 2017-03-13 | Agios Pharmaceuticals Inc | Therapeutic compositions and methods for their applications |
| US20130012709A1 (en) * | 2009-09-10 | 2013-01-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | NOVEL INHIBITORS OF STEAROYL-CoA-DESATURASE-1 AND THEIR USES |
| TWI494301B (zh) | 2010-02-18 | 2015-08-01 | Astrazeneca Ab | 製備環丙基醯胺衍生物之方法及相關中間物 |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| CA2821975A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Shunqi Yan | N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators |
| US9328077B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-03 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Bicyclic PKM2 activators |
| TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2704721B1 (en) | 2011-05-03 | 2018-04-11 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate kinase activators for use in therapy |
| US9181231B2 (en) | 2011-05-03 | 2015-11-10 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2014139144A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
| LT3307271T (lt) | 2015-06-11 | 2023-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piruvatkinazės aktyvatorių panaudojimo būdai |
| US10167293B2 (en) | 2016-05-26 | 2019-01-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | [8-(phenylsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl](1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanones |
| TW201825478A (zh) * | 2016-12-19 | 2018-07-16 | 德商拜耳製藥公司 | ［４－（苯基磺醯基）哌嗪－１－-基］（１ｈ－１，２，３－三唑－４-基）甲酮 |
| EP3555067A1 (en) | 2016-12-19 | 2019-10-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | [4-(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl](1h-1,2,3-triazol-4-yl)methanones |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU531759B2 (en) | 1978-04-17 | 1983-09-08 | Ici Ltd. | Electrostatic spraying |
| GB8504253D0 (en) | 1985-02-19 | 1985-03-20 | Ici Plc | Electrostatic spraying apparatus |
| DE3815221C2 (de) | 1988-05-04 | 1995-06-29 | Gradinger F Hermes Pharma | Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen |
| US5028519A (en) * | 1988-12-06 | 1991-07-02 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Silver halide color photosensitive material |
| US4963885A (en) * | 1990-02-23 | 1990-10-16 | Oshida Patent Agency | Thermal head printer |
| GB9225098D0 (en) | 1992-12-01 | 1993-01-20 | Coffee Ronald A | Charged droplet spray mixer |
| GB9226717D0 (en) | 1992-12-22 | 1993-02-17 | Coffee Ronald A | Induction-operated electro-hydrodynamic spray device with means of modifying droplet trajectories |
| GB9406171D0 (en) | 1994-03-29 | 1994-05-18 | Electrosols Ltd | Dispensing device |
| GB9406255D0 (en) | 1994-03-29 | 1994-05-18 | Electrosols Ltd | Dispensing device |
| GB9410658D0 (en) | 1994-05-27 | 1994-07-13 | Electrosols Ltd | Dispensing device |
| EP0814861B1 (en) | 1995-03-14 | 2002-06-05 | Siemens Aktiengesellschaft | Ultrasonic atomizer device with removable precision dosing unit |
| ZA962078B (en) | 1995-03-14 | 1996-09-25 | Siemens Ag | Ultrasonic atomizer device with removable precision dosating unit |
| US5954047A (en) | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
| JP2000007664A (ja) * | 1998-04-22 | 2000-01-11 | Nippon Soda Co Ltd | 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法 |
| ES2270867T3 (es) | 1999-09-23 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de quinazolina terapeuticos. |
| US7429599B2 (en) * | 2000-12-06 | 2008-09-30 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK |
| US6849621B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-02-01 | Schering Corporation | Piperidine compounds |
| SE0102439D0 (sv) | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US7220341B2 (en) * | 2002-03-11 | 2007-05-22 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Controlling solids flow in a gas-solids reactor |
| US20040034019A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Ronald Tomlinson | Piperazine and piperidine derivatives |
| JP2006522750A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法 |
| ATE440825T1 (de) | 2003-06-06 | 2009-09-15 | Vertex Pharma | Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern |
| EP1682127B1 (en) * | 2003-11-14 | 2009-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters |
| WO2005108370A1 (ja) | 2004-04-16 | 2005-11-17 | Ajinomoto Co., Inc. | ベンゼン化合物 |
| JP2007533749A (ja) * | 2004-04-20 | 2007-11-22 | アムゲン インコーポレイティッド | アリールスルホンアミドおよびそれに関連する使用方法 |
| EP1866298A2 (en) | 2005-03-31 | 2007-12-19 | Takeda San Diego, Inc. | Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| EP1981848A2 (en) * | 2006-02-07 | 2008-10-22 | Wyeth | 11-beta hsd1 inhibitors |
| US20070259879A1 (en) * | 2006-03-06 | 2007-11-08 | Trimeris, Inc. | Piperazine and piperidine biaryl derivatives |
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2007
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2009
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013536233A (ja) * | 2010-08-23 | 2013-09-19 | アムジエン・インコーポレーテツド | グルコキナーゼ調節タンパク質と相互作用する糖尿病治療用の化合物 |
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