TWI494301B - 製備環丙基醯胺衍生物之方法及相關中間物 - Google Patents

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Description

製備環丙基醯胺衍生物之方法及相關中間物
本文提供製備式I之環丙基醯胺衍生物、及/或其醫藥上可接受之鹽之方法、及相關中間物。式I之至少一種環丙基醯胺衍生物、或其醫藥上可接受之鹽可用於治療至少一種組胺H3受體相關性病狀。
當前，組胺H3受體在新藥劑研發中備受關注。H3受體係位於中樞及周邊神經系統、皮膚、及器官(例如肺、腸、脾臟(可能)、及胃腸道)中之突觸前自身受體。最新證據表明，H3受體在活體外以及活體內具有固有、組成型活性(亦即，其在激動劑不存在時具有活性)。用作反向激動劑之化合物可抑制此活性。組胺H3受體已顯示可調節組胺以及其他神經遞質(例如血清素及乙醯膽鹼)之釋放。一些組胺H3配體(例如組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑)可增加神經遞質在腦中之釋放，而其他組胺H3配體(例如組胺H3受體激動劑)可抑制組胺之生物合成且亦抑制神經遞質之釋放。此表明組胺H3受體激動劑、反向激動劑、及拮抗劑可調介神經元活性。因此，人們試圖研發靶向組胺H3受體之新穎治療劑。
美國專利申請公開案第2009/0076020號闡述了諸多環丙基醯胺衍生物(例如4-((反)-2-[(4-環丁基六氫吡嗪-基)羰基]-環丙基}-苯甲醯胺)之合成(對映異構體1；實例43)。用於製備該等化合物之經改進方法係有利的，尤其係適於大規模合成之方法。
本文闡述製備式I之環丙基醯胺衍生物及其醫藥上可接受之鹽之方法：
其中Y係OH、。
本文進一步闡述式Ia化合物、或其醫藥上可接受之鹽：
在本揭示內容通篇中應理解，若需要，可以熟習有機合成技術者易於理解之方式向各種反應物及中間物中添加適宜保護基團且隨後將其去除。使用該等保護基團之習用程序以及適宜保護基團之實例闡述於(例如)「Protective Groups in Organic Synthesis,」T. W. Green,P. G. M. Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)中。
在指向最終產物之合成路徑中之任一中間物或最終產物上，可藉由化學操作將某一基團或取代基轉換成另一基團或取代基；轉換類型僅由分子中所含之其他官能團與轉換中所用之條件或試劑的內在不相容性限制。熟習有機合成技術者易於理解該等內在不相容性、及藉由以適宜順序實施適當轉換及合成步驟來防止該等內在不相容性的方式。
下文給出轉換實例，且應理解，所述轉換並不僅限於經例示發生轉換之一般基團或取代基。其他適宜轉換之參考文獻及闡述可參見「Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations」R. C. Larock,Wiley VCH,第2版(1999)。
下文給出實例性反應條件，且應理解，所述反應條件並不僅限於所述反應條件。其他適宜反應條件之參考文獻及論述闡述於諸如「Advanced organic Chemistry」,三月，第6版，Wiley Interscience(2007)、及「Organic Synthesis」,Smith，第2版，McGraw Hill,(2001)等有機化學教科書中。
純化中間物及最終產物之技術包含(例如)管柱或旋轉板上之正相及反相層析、再結晶、蒸餾及液-液或固-液萃取，每一者皆易於由熟習此項技術者理解。
術語「胺基保護基團」係指如下業內認可之部分：其能夠連接至胺基以防止胺基發生原本在連接胺基之分子上發生的反應。可接受之胺基保護基團包含但不限於(例如)闡述於「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，Wiley Interscience,2006中之胺基保護基團。胺基保護基團可為(例如)胺基甲酸酯類保護基團(其亦稱作胺基甲酸酯保護基團)，其包含但不限於(例如)芳烷基氧基羰基(例如苄氧基羰基)、及烷氧基羰基(例如甲氧基羰基及第三-丁氧基羰基)。通常，胺基保護基團係第三-丁氧基羰基。
一般而言，式I化合物可根據下列反應圖及熟習此項技術者之一般知識及/或根據下列實例中所述之方法製得。熟習此項技術者可易於選擇溶劑、溫度、壓力、及其他反應條件。起始材料市面有售或易於由熟習此項技術者製得。
術語「C1-6 烷基」係指含有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷烴(烴)基團。實例性「C1-6 烷基」包含但不限於(例如)甲基、乙基、丙基、異丙基、1-甲基丙基、正丁基、第三-丁基、異丁基、戊基、己基、及異己基。
對於反應圖1中所繪示之化合物，PG係胺基保護基團；且R係H或C1-6 烷基。
在一實施例中，C1-6 烷基選自甲基、乙基、丙基、及異丙基。
在另一實施例中，胺基保護基團係第三-丁氧基羰基。
在另一實施例中，R係H。
在又一實施例中，R係甲基。
在另一實施例中，式II、III及IV之化合物分別係式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa及IVb之化合物：
在另一實施例中，式II、III及IV之化合物選自式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIb、式IVa、及式IVb。
在另一實施例中，式II、III、或IV之化合物可呈適宜鹽之形式，例如乙酸鹽或二鹽酸鹽。在某些實施例中，式IVa及IVb之化合物可呈二鹽酸鹽形式。
步驟1：式III化合物可藉由以下方式獲得：使用環丁酮及適宜還原劑(例如三乙醯基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)在適宜溶劑(例如1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙醇、或乙酸)、或包括兩種或更多種溶劑之溶劑混合物(例如，包括乙醇及乙酸之溶劑混合物)中處理式II化合物。式II化合物市面有售，且包含(例如)購自Lanzhou Boc Chemical公司之(R)-Boc-2-甲基六氫吡嗪、及購自Sigma-Aldrich之N-Boc-六氫吡嗪。在某些實施例中，並不分離式III化合物，而是代之以轉移至步驟2。
步驟2：
式IV化合物可藉由以下方式獲得：使用使胺基去保護之適宜試劑(例如酸，例如鹽酸、三氟乙酸、或磺酸)在適宜溶劑(例如二噁烷、二氯甲烷、2-丙醇)或包括兩種或更多種溶劑之適宜混合物(例如包括2-丙醇及甲苯之溶劑混合物)中處理式III化合物。
對於反應圖2中所繪示之化合物而言，X係F、Cl、Br、或I；且LG係Cl、Br、I、甲苯磺酸根、溴苯磺酸根、硝基苯磺酸根、或甲磺酸根。
在另一實施例中，X係Cl、Br、或I，且LG係Cl、Br、I、甲苯磺酸根、溴苯磺酸根、硝基苯磺酸根、或甲磺酸根。在另一實施例中，X係Br。在另一實施例中，LG係Cl。在另一實施例中，LG係Cl、Br、I、或甲苯磺酸根。在另一實施例中，X係BR且LG係Cl。
步驟1及2：
舉例而言，可藉由以下方式自化合物V獲得式VI化合物(步驟1)及式VII化合物(步驟1及2，在後一情形下使用逐步程序或疊進程序(telescope procedure))：使用對掌性氧氮硼雜環戊烷及還原劑實施酶轉化、催化轉移氫化或還原，隨後在相轉移觸媒存在或不存在下，於適宜溶劑中實施鹼處理。關於該等轉化法之闡述可參見(例如)Speciality Chemicals Magazine,27(8),32-33(2007)、WO 2008064817、Faming Zhuanli Shenqing,101747211、WO 2006036015、WO 2006028290、WO 2007011065、Organic Letters(2002),4(24),4373-4376、WO 2002051781、Tetrahedron(2004),60(34),7411-7417、Organic Letters(2007),9(2),255-257、及Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1(2001),(10),1204-1211。
在一實施例中，式VI化合物之製法可藉由將式V化合物(其溶於適宜溶劑中，例如四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、或其中兩種或更多種之混合物)添加至包括以下之溶液中：i)適宜還原劑，例如存於適宜溶劑(例如四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、或其中兩種或更多種之混合物)中之硼烷*THF或硼烷二甲硫醚，及ii)對掌性氧氮硼雜環戊烷，例如(R)-(+)-甲基-CBS-氧氮硼雜環戊烷(CAS號：112022-83-0)。
在另一實施例中，式VII化合物可藉由以下方式獲得：使用相轉移觸媒(例如銨鹽(例如甲基三丁基氯化銨或四丁基氯化銨)、雜環銨鹽(例如1,1'-二苄基-4,4'-聯吡啶鎓二氯化物、1,2,3-三甲基咪唑鎓甲基硫酸鹽)、或鏻鹽(例如四丁基氯化鏻或四苯基氯化鏻))及適宜鹼(例如於諸如水等適宜之第二溶劑中稀釋之氫氧化鈉)，在適宜第一溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、或其中兩種或更多種之混合物)中處理式VI化合物。在一實施例中，第一及第二溶劑在混合至一起時會形成兩相。
在另一實施例中，式VII化合物可藉由使用適宜鹼(例如氫氧化鈉或氫氧化鋰)在適宜溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、水、或其中兩種或更多種之混合物)處理式VI化合物來獲得。在另一實施例中，在X係Br且LG係Cl時，鹼係氫氧化鈉。
式V化合物市面有售且包含購自(例如)Jiangyan Keyan Fine Chemical有限公司之1-(4-溴-苯基)-2-氯-乙酮。式VII化合物市面有售且包含購自(例如)American Custom Chemicals公司之(R)-2-(4-溴-苯基)-環氧乙烷。
在某些實施例中，並不分離式VI化合物，而是代之以轉移至步驟2。在某些實施例中，並不分離式VII化合物，而是代之以轉移至步驟3。
步驟3：
式VIII化合物可藉由(例如)WO 2006087169及Org. Proc. Res. Dev. 2002,6,618中所述之方法自(例如)式VII化合物來獲得。
在一實施例中，式VIII化合物可藉由以下方式獲得：製備i)存於諸如己烷等適宜溶劑中之適宜第一鹼，例如烷基鋰(例如，正己基鋰)及ii)存於諸如四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、或其混合物等適宜溶劑中之適宜膦醯基乙酸三C1-6 烷基酯(例如膦醯基乙酸三乙基酯、膦醯基乙酸三甲基酯、及二乙基膦醯基乙酸甲基酯)之溶液，且將其與式VII化合物在宜溶劑(例如四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、或其混合物)中合併。使用適宜第二鹼(例如氫氧化鈉或氫氧化鋰)進一步處理所得混合物。在添加第二鹼之前，形成含有烷基酯(例如乙基酯)之未分離中間物，其中存在式VIII化合物之游離羧酸基團。在一實施例中，分離在添加第二鹼之前形成之未分離中間物。
在另一實施例中，藉由再結晶使用適宜溶劑(例如乙醇、水、甲苯、異辛烷、或其中兩種或更多種之混合物)來純化式VIII化合物。
在X係BR之實施例中，第一鹼係正己基鋰；膦醯基乙酸三C1-6 烷基酯係膦醯基乙酸三乙基酯；且第二鹼係氫氧化鈉。
式V化合物市面有售且包含購自(例如)BOC Sciences之(1S,2S)-2-(4-溴苯基)環丙烷甲酸。
步驟4：
式IX化合物可藉由以下方式獲得：使用適宜金屬(例如鋅(例如鋅粉))、適宜觸媒(例如雙(三-第三-丁基膦)鈀(0))、及適宜金屬氰化物(例如氰化鋅(II))在適宜溶劑(例如二甲基甲醯胺)中處理式VIII化合物。
在某些實施例中，並不分離式IX化合物，而是代之以轉移至步驟5。
步驟5：
式Ia化合物可藉由以下方式獲得：使用適宜鹼(例如氫氧化鈉)、及適宜過氧化物(例如過氧化氫)在適宜溶劑(例如水)中處理式IX化合物，隨後使用適宜酸性溶液(例如硫酸氫鈉水溶液)進行處理。
步驟1.1
式Ib化合物可藉由以下方式獲得：使用適宜活化劑(例如1,1'-羰基二咪唑)在適宜溶劑(例如四氫呋喃、氯仿、二甲基甲醯胺、2-甲基-四氫呋喃、或其中兩種或更多種之混合物)處理式Ia化合物，且隨後添加式IVa化合物或其適宜鹽(例如二鹽酸鹽)、及適宜鹼(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)。
在一實施例中，式Ib化合物可藉由以下方式獲得：使用式IVa化合物或其適宜鹽(例如二鹽酸鹽)在適宜鹼(例如N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺、或三乙胺)及適宜活化劑(例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓、1,1'-羰基二咪唑、或1-羥基苯并三唑與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽之混合物)存在下在適宜溶劑(例如二甲基甲醯胺、Me-THF、水、或其混合物)中處理式Ia化合物。
步驟1.2
式Ic化合物可藉由以下方式獲得：使用式IVb化合物或其適宜鹽(例如二鹽酸鹽)在適宜鹼(例如N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺)及適宜活化劑(例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓、或1-羥基苯并三唑與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽之混合物)存在下在適宜溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基亞楓、水、或其混合物)中處理式Ia化合物。
在一實施例中，式Ic化合物可藉由以下方式獲得：使用適宜活化劑(例如1,1'-羰基二咪唑)在適宜溶劑(例如四氫呋喃、氯仿、二甲基甲醯胺、2-甲基-四氫呋喃、或其中兩種或更多種之混合物)處理式Ia化合物，且隨後添加式IVb化合物或其適宜鹽(例如二鹽酸鹽)、及適宜鹼(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)。
本發明之一態樣係用作製備式Ib及Ic化合物之中間物的式Ia化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實例
以下實例對本發明進一步加以定義。應理解，該等實例僅以闡釋性方式給出。根據上述論述及實例，熟習此項技術者可確定本揭示內容之基本特性，且可在不背離其精神及範圍之情形下作出各種改變及修改以使本揭示內容適用於各種用途及條件。因此，本揭示內容並不由下文所述之闡釋性實例限制。
所有溫度皆以攝氏度(℃)表示且未經校正。
除非另有說明，否則製備實例化合物所用之市售試劑係以接收狀態使用而未經額外純化。
除非另有說明，否則製備實例化合物所用之溶劑係市售無水級且未經進一步乾燥或純化即使用。
除非另有說明，否則所有起始材料皆市面有售。
下列縮寫可用於本文中：CBS：Corey-Bakshi-Shibata；13 C NMR：碳核磁共振；d：雙重峰；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DMSO：二甲基亞楓；EDCI×HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；ES：電噴射；g：克；h：小時；1 H NMR：質子核磁共振；HPLC：高效液相層析；kg：公斤；L：升；m：多重峰；M：莫耳；mL：毫升；MHz：兆赫；min：分鐘；mmol：毫莫耳；mol：莫耳；MS：質譜；NMM：N-甲基-嗎啉；ppm：百萬份數；s：單峰；2-MeTHF：2-甲基-四氫呋喃；br.：寬峰；Bu：丁基；calcd：計算值；矽藻土(Celite)：矽藻土過濾劑之品牌，Celite公司之註冊貿易商；d：雙重峰；dd：兩組雙重峰(doublet of doublet)；ddd：三組雙重峰(doublet of doublet of doublet)；dddd：四組雙重峰(doublet of doublet of doublet of doublet)；DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷；DCE：二氯乙烷；DCM：二氯甲烷；DIPEA：N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺；DME：二甲基醚；DMEA：二甲基乙胺；dq：四重峰之雙重峰；dt：三重峰之雙重峰；EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；ESI：電噴射離子源；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；g：克；h：小時；HBTU：六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓；HOBT：N-羥基苯并三唑；HRMS：高解析度質譜；iPrOH：異-丙醇；MeOH：甲醇；mg：毫克；MgSO4 ：無水硫酸鎂(乾燥劑)；MPLC：中壓液相層析；MTBE：甲基第三-丁基醚；NaHCO3 ：碳酸氫鈉；NH4 Cl：氯化銨；q：四重峰；quin：五重峰；rt：室溫；sat：飽和；t：三重峰；TEA：三乙胺；tBuOH：第三-丁醇；td：雙重峰之三重峰；TFA：三氟乙酸；及THF：四氫呋喃。
在120℃下，在由Alliance 2795(LC(流動相：5-90% B；A：具有0.1%甲酸之H2 O，B：CH3 CN，運行8.6 min)，在Xbridge C18管柱(3.0×50 mm，2.5 μm粒徑)上)及Waters Micromass ZQ檢測器組成之Waters MS上記錄質譜。使質譜儀配備有以正離子或負離子模式作業之電噴射離子源(ESI)。在m/z 120-800之間掃描質譜儀。
在Bruker UltraShield Advance 400 MHz/54 mm光譜儀上記錄1 H NMR光譜並使用XWIN-NMR 2.6版軟體進行處理。以來自所用氘化溶劑之百萬份數來記錄化學位移(δ)。
在Bruker UltraShield Advance 125 MHz/54 mm光譜儀上記錄13 C NMR光譜並使用XWIN-NMR 2.6版軟體進行處理。以來自所用氘化溶劑之百萬份數來記錄化學位移(δ)。
實例1(R)-1-(4-溴-苯基)-2-氯-乙醇
在t夾套 =20℃下，將硼烷二甲硫醚(2.0 kg，24.8莫耳，94% w/w)混合於甲苯(8 L)中。添加(R)-(+)-甲基-CBS-氧氮硼雜環戊烷(2.6 kg，2.74莫耳，1M)之甲苯溶液。使用甲苯(0.5 L)沖洗裝料容器且將t夾套 設定於45℃。將購自Jiangyan Keyan Fine Chemical有限公司之1-(4-溴-苯基)-2-氯-乙酮(7.84 kg，33.6莫耳)溶於單獨容器中之2-MeTHF(75 L)中，且在第一容器中之t內部 高於40℃時，經3 h添加2-MeTHF溶液。使用2-MeTHF(2 L)沖洗後一容器並添加至反應混合物中，將該反應混合物在t夾套 =45℃下攪拌1 h。使用下列梯度方法(流動相：20-95% B；A：含有0.1% TFA之5% CH3 CN水溶液，B：含有0.085% TFA之95% CH3 CN水溶液，運行10 min)在Chromolith Performance RP-18e(4.6×100 mm)上對試樣實施HPLC分析表明此時已完全轉化。將反應混合物冷卻至t夾套 =10℃，然後使用MeOH(36 L)緩慢驟冷。經30 min添加第一升MeOH，且在額外30 min內添加剩餘MeOH。在真空及t夾套 =50℃下蒸餾掉MeOH。將剩餘有機溶液冷卻至t夾套 =20℃，使用存於H2 O中之1M HCl(7 L濃HCl+73 L H2 O)洗滌並在真空及t夾套 =50℃下濃縮至約40 L。可將在2-MeTHF溶液中獲得之實例1在10℃下儲存20 h或直接用於下一合成步驟。
實例2(R)-2-(4-溴-苯基)-環氧乙烷
在t夾套 =20℃下，向實例1之2-MeTHF溶液(33.6莫耳，40 L)中添加Aliquat175(甲基三丁基氯化銨)(1.12 kg，4.75莫耳)。經20 min添加稀釋於H2 O(2 L)中之NaOH(5.1 kg，57.4莫耳，45% w/w)。將反應混合物在t夾套 =20℃下攪拌2 h。使用下列梯度方法(流動相：20-95% B；A：含有0.1% TFA之5% CH3 CN水溶液，B：含有0.085% TFA之95% CH3 CN水溶液，運行10 min)在Chromolith Performance RP-18e(4.6×100 mm)上對試樣實施HPLC分析表明此時已完全轉化。分離出水相並使用H2 O(2×25 L)洗滌有機相。添加2-MeTHF(25 L)並將有機相在真空及t夾套 =50℃下濃縮至約30 L。可將在2-MeTHF溶液中獲得之實例2在5℃下儲存140 h或直接用於下一合成步驟。
實例3(1S,2S)-2-(4-溴-苯基)-環丙烷甲酸
在t夾套 =-20℃下，將膦醯基乙酸三乙酯(10.5 L，51.9莫耳，98% w/w)溶於2-MeTHF(14 L)中。以維持t內部 低於0℃之速率添加存於己烷中之己基鋰(21 L，48.3莫耳，2.3 M)。使用2-MeTHF(3 L)沖洗裝料容器且將反應溶液在t夾套 =10℃下攪拌。經20 min添加實例2之2-MeTHF溶液(33.6莫耳，30 L)。使用2-MeTHF(2 L)沖洗裝料容器且將反應溶液在t夾套 =65℃下攪拌至少16 h(其中最後3 h在t夾套 =75℃下攪拌)。使用下列梯度方法(流動相：20-95% B；A：含有0.1% TFA之5% CH3 CN水溶液，B：含有0.085% TFA之95% CH3 CN水溶液，運行10 min)在Chromolith Performance RP-18e(4.6×100 mm)上對試樣實施HPLC分析，其顯示已完全轉化成中間物(1S,2S)-2-(4-溴-苯基)-環丙烷甲酸乙酯。將反應溶液冷卻至t夾套 =20℃。經20 min添加於H2 O(12 L)中稀釋之NaOH(7.6 kg，85.5莫耳，45% w/w)。將所獲得之反應溶液在t夾套 =60℃下攪拌至少2 h。使用下列梯度方法(流動相：20-95% B；A：含有0.1% TFA之5% CH3 CN水溶液，B：存於H2 O中且具有0.085% TFA之95% CH3 CN，運行10 min)在Chromolith Performance RP-18e(4.6×100 mm)上對試樣實施HPLC分析，其顯示此時已完全轉化。將反應溶液冷卻至t夾套 =20℃，分離出水相且使用H2 O(37 L)萃取有機相。使用於H2 O(12.5 L)中稀釋之H3 PO4 (9 L，131莫耳，85% w/w)將合併之水相酸化至pH<3.5。使用僅17 L經稀釋之H3 PO4(水溶液) 來達成pH<3.5。使用2-MeTHF(2×15 L)萃取酸性水相。在真空下，在t夾套 =50℃下，將合併之有機相(包含用2-MeTHF(2 L)沖洗之沖洗液)濃縮至約11 L。使用EtOH(14.5 L)在t夾套 =35℃下稀釋2-MeTHF溶液且經20 min添加H2 O(16 L)。將反應溶液冷卻至t夾套 =28℃。添加晶種(16 g，0.066莫耳)且將溶液在t夾套 =28℃下攪拌2 h。經6 h將反應混合物冷卻至t夾套 =0℃並攪拌至少1 h。經40 min再添加額外之H2 O(8 L)，且過濾出產物並使用冷H2 O(10 L)洗滌。在真空及40℃下乾燥，得到6.18 kg實例3(21.5莫耳，84% w/w)，自7.84 kg 1-(4-溴-苯基)-2-氯-乙酮(33.6莫耳)經4步驟得到之產率為64%。
實例3之再結晶：將兩批實例3(6.18+7.04 kg)於EtOH(52 L)中混合，並在t夾套 =70℃下加熱。添加H2 O(52 L)。經2.5 h將反應溶液冷卻至t夾套 =30℃。經20 min添加H2 O(16 L)，且經3 h將結晶冷卻至t夾套 =20℃。濾出產物，並使用H2 O(8 L)與EtOH(2 L)之混合物洗滌。在真空及40℃下乾燥，得到10.0 kg實例3(41.5莫耳，88% w/w)，在t夾套 =60℃下再次溶於甲苯(39 L)及異辛烷(57 L)中。獲得澄清溶液。將反應溶液冷卻至t夾套 =45℃且攪拌1 h，然後經2 h冷卻至t夾套 =20℃。濾出產物並使用甲苯(4 L)與異辛烷(36 L)之混合物分兩次進行洗滌。在真空及40℃下乾燥，得到7.4 kg實例3(29.8莫耳，97% w/w)，自7.84+7.93 kg 1-(4-溴-苯基)-2-氯-乙酮(67.5莫耳)經4步驟得到之產率為44%。1 H-NMR(DMSO-d6 ):δ12.36(s,1H),7.44(d,2H,J=8 Hz),7.13(d,2H,J=8 Hz),2.39(m,1H),1.81(m,1H),1.43(m,1H),1.33(m,1H)；13 C-NMR(DMSO-d6 ):δ173.76,139.88,131.20,128.24,119.14,24.73,24.31,16.78；LC-MS(ESI): m/z 239(M-1(Br79 ))及241(M-1(Br81 ))。Rt =5.03，使用在Xbridge C18(3.0×50 mm,2.5 μm粒徑)上實施之分析方法(流動相：5-90% B；A：具有0.1%甲酸之H2 O，B：CH3 CN，運行8.6 min)獲得。在使用UV檢測之對掌性管柱上使用等梯度方法(流動相：EtOH/異己烷/TFA(15/85/0.1 v/v/v))在Kromosil 3-Amycoat(150×4.6 mm，3 μm粒徑)上分析產物，得到98.9% ee之對映異構體純度，Rt =5.29 min(異構體1)及5.97 min(異構體2)。
實例4(1S,2S)-2-(4-氰基-苯基)-環丙烷甲酸
將實例3(3.7 kg，14.9莫耳，97% w/w)及鋅粉(98%+,<10 μm)(99 g，1.51莫耳)與DMF(13.5 L)混合且在t夾套 =20℃下攪拌漿液。利用壓力為0.1-0.2巴之N2 使混合物鈍化並使其保持此種狀態。向漿液中添加雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)(27.5 g，0.054莫耳)，且利用壓力為0.1-0.2巴之N2 使容器鈍化並使其保持此種狀態。將混合物加熱至t夾套 =45℃，向懸浮液中一次性添加Zn(CN)2 (1.0 kg，8.52莫耳)，且利用壓力為0.1-0.2巴之N2 使系統鈍化並使其保持此種狀態(注意：氰化物鹽具有高毒性)。將所得混合物加熱至t夾套 =75℃並攪拌至少2 h。使用下列梯度方法(流動相：20-95% B；A：含有0.05%甲酸之95% CH3 CN水溶液，運行8 min)在Chromolith Performance RP-18e(4.6×100 mm)上對試樣實施HPLC分析表明此時已完全轉化。將反應混合物冷卻至t夾套 =20℃。添加硫醇官能化二氧化矽(Silicycle,SiliaBond Thiol)(1.07 kg,28% w/w)且使容器鈍化。將反應混合物在t夾套 =20℃下攪拌至少36 h。經由具有活性炭或等效物之過濾器(頗爾過濾器(pall-filter))過濾出清除劑。使用2-MeTHF(53 L)洗滌容器及過濾器系統。合併濾液及洗滌液並在t夾套 =5℃下攪拌。得到淺黃色液體。經15 min以使內部溫度維持於低於15℃之速率添加存於H2 O(16.4 L)中之NaCl(3.5 kg)。將所得反應混合物加熱至t夾套 =45℃並分離出水相。使用存於H2 O中之NaHSO4 ×H2 O(2×(2.87 kg+16.4 L))及存於H2 O中之NaCl(3.5 kg+16.4 L)洗滌有機相。將有機相冷卻至t夾套 =10℃且經45 min添加稀釋於H2 O(41 L)中之NaOH(1.54 kg，19.3莫耳，50% w/w)。將所得反應混合物加熱至t夾套 =30℃並分離出有機相。在t夾套 =20℃下攪拌水相並使用稀釋於H2 O(5.3 L)中之H3 PO4 (0.90 kg，7.81莫耳，85% w/w)以使內部溫度維持於低於25℃之速率將pH調節至6.5。在真空下蒸餾掉2-MeTHF及H2 O直至體積為蒸餾前體積之85-90%(約8 L)為止。將反應混合物冷卻至t夾套 =0℃並繼續裝填稀釋於H2 O(8.2 L)中之H3 PO4 (1.17 kg，10.1莫耳，85% w/w)直至pH=4為止。將漿液在t夾套 =10℃下攪拌過夜。過濾出產物，使用H2 O(2×4 L)洗滌。在真空及40℃下乾燥以得到實例4(2.24 kg，11.2莫耳，93.2% w/w)，產率為75%。1 H-NMR(DMSO-d6 ):δ12.45(s,1H),7.72(d,2H,J=8 Hz),7.37(d,2H,J=8 Hz),2.50(m,1H),1.94(m,1H),1.50(m,1H),1.42(m,1H)；13 C-NMR(DMSO-d6 ):δ173.51,146.68,132.27,126.93,118.97,108.85,25.16,25.04,17.44；LC-MS(ESI): m/z 186(M-1)。Rt =3.63 min，使用在Xbridge C18(3.0×50 mm，2.5 μm粒徑)上實施之分析方法(流動相：5-90% B；A：具有0.1%甲酸之H2 O，B：CH3 CN，運行8.6 min)獲得。
實 例5(1S,2S)-2-(4-胺甲醯基-苯基)-環丙烷甲酸
在t夾套 =30℃下，將實例4(4.46 kg，22.0莫耳，92.5% w/w)混合於H2 O(40 L)中。以使t內部 保持於低於35℃之速率添加稀釋於H2 O(6 L)中之NaOH(2.25 kg，28.1莫耳，50% w/w)。使用H2 O(1 L)沖洗裝料容器。若pH並不12，則以與先前相同之濃度裝填額外之NaOH。以維持t內部 低於35℃之速率添加過氧化氫(4.89 kg，50.3莫耳，35% w/w)。使用H2 O(1 L)沖洗裝料容器且將反應漿液攪拌0.5-1.0 h。使用下列梯度方法(流動相：20-95% B；A：含有0.05%甲酸之5% CH3 CN水溶液，B：含有0.05%甲酸之95% CH3 CN水溶液，運行8 min)在Chromolith Performance RP-18e(4.6×100 mm)上對試樣實施HPLC分析表明此時已完全轉化。將反應混合物冷卻至t夾套 =0℃並在達到該溫度時攪拌至少0.5 h。過濾出實例5之鈉鹽並使用冷H2 O(2×7 L)洗滌。使用稀釋於H2 O(35 L)中之NaHSO4 ×H2 O(2.76 kg，20.0莫耳)在過濾器上對固體進行漿式洗滌(slurry wash)。將漿液在t夾套 =0℃下攪拌1 h。若pH不<3.7，則使用存於H2 O中之NaHSO4 ×H2 O予以調節。過濾出產物，使用冷H2 O(3×14 L)洗滌。在真空及40℃下乾燥以得到實例5(4.0 kg，18.2莫耳，93.4% w/w)，產率為83%。1 H-NMR(DMSO-d6 ):δ12.40(s,1H),7.94(s,1H),7.79(d,2H,J=8 Hz),7.32(s,1H),7.23(d,2H,J=8 Hz),2.44(m,1H),1.88(m,1H),1.47(m,1H),1.39(m,1H)；13 C-NMR(DMSO-d6 ):δ173.83,167.67,143.94,132.17,127.68,125.73,25.21,24.67,17.11；LC-MS(ESI): m/z 206(M+1)。Rt =2.13 min，使用在Xbridge C18(3.0×50 mm,2.5 μm粒徑)上實施之分析方法(流動相：5-90% B；A：具有0.1%甲酸之H2 O，B：CH3 CN，運行8.6 min)獲得。在使用UV檢測之對掌性管柱上使用等梯度方法(流動相：EtOH/異己烷/TFA(15/85/0.1 v/v/v))在Kromosil 3-Amycoat(150×4.6 mm，3 μm粒徑)上分析產物，得到99% ee之對映異構體純度，Rt =13.40 min(異構體1)及22.22 min(異構體2)。
實例6(R)-1-環丁基-3-甲基六氫吡嗪×2HCl
在t夾套 =20℃下，將購自Lanzhou Boc Chemical公司之(R)-Boc-2-甲基六氫吡嗪(350 g，1.71莫耳，98% w/w)溶於EtOH(2.75 L)中。一次性添加乙酸(1.37 L)，隨後添加環丁酮(184 g，2.57莫耳)。使用EtOH(250 mL)沖洗裝料容器且將淺黃色溶液在t夾套 =20℃下攪拌1 h。經90 min分20次添加NaBH(OAc)3 (497 g，2.48莫耳，95% w/w)。使用EtOH(340 mL)進行沖洗。將反應混合物攪拌2 h。在GC上使用HP-5MS管柱(長25 m，ID 0.32 mm，0.52 μm膜)及梯度方法(在60℃下保持2 min，隨後在8 min內以25℃/min升溫，然後在260℃下保持2 min)分析試樣。前入口溫度=200℃，使用He作為氣體且檢測器溫度=300℃。添加額外之NaBH(OAc)3 (30 g，0.14莫耳)以在1 h內完成反應。將反應混合物冷卻至t夾套 =0℃，然後使用5 M NaOH(5.5 L)驟冷。在真空及t夾套 =50℃下蒸餾掉EtOH。在t夾套 =20℃下使用甲苯(5.5 L)萃取H2 O相。將有機相與自(R)-Boc-2-甲基六氫吡嗪(300 g，1.47莫耳，98% w/w)開始之第二批合併。在真空及t夾套 =50℃下將合併之有機相濃縮至約2 L。可將含有中間物之所獲得之甲苯溶液在5℃下儲存若干天。在t夾套 =10℃下使用2-丙醇(2 L)稀釋甲苯溶液，且經30 min添加稀釋於2-丙醇(2 L)中之存於2-丙醇中的HCl(1.06 L，6.36莫耳，6 M)。將反應溶液加熱至t夾套 =48℃。在t內部 =46℃下，經2 h添加稀釋於2-丙醇(2 L)中之存於2-丙醇中的HCl(2.12 L，12.72莫耳，6 M)。將反應溶液在t夾套 =48℃下再保持3 h，然後經1 h冷卻至t夾套 =0℃。添加晶種混合物(含有實例6(0.2 g，0.89毫莫耳)之0.4 L反應溶液)。將反應混合物在t夾套 =0℃下攪拌過夜並過濾出產物。在真空及40℃下乾燥以得到實例6(620 g，2.63莫耳，96.3% w/w)，產率為83%。1 H-NMR(DMSO-d6 ):δ12.46(s,1H),10.13(s,2H),3.35-3.74(m,6H),3.09(m,1H),2.92(m,1H),2.39(m,2H),2.16(m,2H),1.72(m,2H),1.32(d,3H,J=6.4 Hz)；13 C-NMR(DMSO-d6 ):δ58.50,49.62,48.13,44.30,24.48,24.38,15.25,13.26。
實例74-{(1S,2S)-2-[((R)-4-環丁基-2-甲基六氫吡嗪-1-基)羰基]-環丙基}-苯甲醯胺
在t夾套 =25℃下，將實例5(10.0g，48.7毫莫耳)在2-MeTHF(200 mL)中混合。一次性添加1,1'-羰基二咪唑(11.0 g，53.6毫莫耳，82.1% w/w)。將反應漿液緩慢加熱至t夾套 =85℃且在大約5 h後，將反應漿液冷卻至t夾應混合物 =25℃。向反應漿液中添加實例6(13.8 g，58.5毫莫耳)及TEA(7.55 mL，53.6毫莫耳)。在t夾套 =70℃下，將反應漿液加熱3h。使用梯度方法(流動相：20-95% B；A：含有0.1% TFA之5% CH3 CN水溶液，B：含有0.085% TFA之95% CH3 CN水溶液，運行10 min)在Chromolith Performance RP-18e(4.6×100 mm)上對試樣實施HPLC分析表明此時已完全轉化。將反應漿液冷卻至t夾套 =40℃。添加存於鹽水中之1 M Na2 CO3 (90 mL)。分離出水相且使用鹽水(2 L)洗滌有機相。藉由1 H NMR來分析有機相中之實例7且將有機相之體積調節至10相對體積(15.4 g實例7)。將有機相冷卻至t夾套 =15℃並使用存於H2 O中之10% H3 PO4 (裝填至pH為2.5，110 mL)萃取。收集下部之水相且使用存於H2 O中之10% H3 PO4 (50 mL)反萃取剩餘有機相。使用5M KOH將合併之水相鹼化至pH>12並使用MeTHF(200 mL,50 mL)萃取兩次。使用鹽水(50 mL)萃取合併之有機相並過濾以去除無機鹽。藉由1 H NMR來分析有機相中之實例7且將有機相之體積減至6相對體積(14.4 g實例7，86 mL)。在t夾套 =55℃下開始實施結晶。冷卻至t夾套 =40℃後，添加庚烷(21.6 mL)以及晶種(128 mg實例7)。陳化後，將混合物冷卻至t夾套 =20℃，此時第二次添加庚烷(64.8 mL)。過濾出產物並使用MeTHF/庚烷洗滌兩次(2*30 mL)。在真空及40℃下乾燥以得到12.6 g實例7(35.2毫莫耳，98.7% w/w，產率為75%)。1 H-NMR(DMSO-d6 ):δ7.91(br s,1H),7.78(d,J=8.4 Hz,2H),7.30(br s,1H),7.25(d,J=8.0 Hz,2H),4.54及4.36(br s,1H),4.17及4.01(d,J=12.2 Hz,1H),3.20及2.80(t,J=11.9 Hz,1H),2.74(d,J=11.4 Hz,1H),2.67-2.55(m,2H),2.33(br s,2H),1.99-1.88(m,2H),1.88-1.53(m,6H),1.48-1.37(m,1H),1.27(br s,3H),1.12(br s,1H)；LC-MS(ESI): m/z 342(M+1)。Rt =1.68 min，使用在Xbridge C18(3.0×50 mm,2.5 μm粒徑)上實施之分析方法(流動相：5-90% B；A：含有0.1%甲酸之H2 O，B：CH3 CN，運行8.6 min)獲得。在Atlantis T3管柱(3.0×150 mm，3.0 μm粒徑)上利用UV檢測(250 nm)使用梯度方法(流動相為2-50% B；A：具有0.03% TFA之H2 O，B：含有0.03% TFA之CH3 CN，運行30 min)分析產物之LC純度，得到99.48面積%之純度(在12.06 min時)。在對掌性SFC上(UV檢測)使用等梯度方法(流動相：具有0.1% DMEA之55% EtOH，超臨界CO2 )在ChiralPak AD-H(10×250 mm，5 μm粒徑)上分析產物，得到>99% ee之對映異構體純度，Rt =1.98 min。
實例81-環丁基六氫吡嗪×2HCl
在t夾套 =20℃下，將購自SAFC之N-Boc-六氫吡嗪(46 g，0.25莫耳)溶於EtOH(415 mL)中。一次性添加乙酸(140 mL)，隨後添加環丁酮(26.5 g，0.37莫耳)。使用EtOH(25 mL)沖洗裝料容器且將淺黃色溶液在t夾套 =20℃下攪拌1 h。經2 h分20次添加NaBH(OAc)3 (80 g，0.36莫耳，95% w/w)。使用EtOH(25 mL)進行沖洗。將反應混合物攪拌2 h。在GC上使用HP-5MS管柱(長25 m，ID 0.32 mm，0.52 μm膜)及梯度方法(在60℃下保持2 min，隨後在8 min內以25℃/min升溫，然後在260℃下保持2 min)對試樣實施分析表明此時已完全轉化。前入口溫度=200℃，使用He作為氣體且檢測器溫度=300℃。以使t內部 保持於低於35℃之速率添加稀釋於H2 O(230 mL)中之NAOH(296 g，3.70莫耳，50% w/w)。
在真空及t夾套 =45℃下蒸餾出EtOH直至達到650 mL為止。使用甲苯(550 mL)在t夾套 =45℃下萃取水相，且在真空及t夾套 =45℃下將所獲得之有機相濃縮至約250 mL。使用2-丙醇(140 mL)在t夾套 =20℃下稀釋甲苯溶液且添加H2 O(2.2 mL，0.12莫耳)。在t夾套 =20℃下，經30 min添加稀釋於2-丙醇(140 mL)中之存於2-丙醇中之HCl(82 mL，0.49莫耳，6 M)。將反應溶液加熱至t夾套 =48℃。在t夾套 =46℃下，經2 h添加稀釋於2-丙醇(276 mL)中之存於2-丙醇中之HCl(164 mL，0.99莫耳，6 M)。將反應溶液在t夾套 =48℃下再保持4 h，然後經1 h冷卻至t夾套 =10℃。過濾出產物並使用冷2-丙醇(2×230 mL)洗滌。在真空及40℃下乾燥以得到44 g實例8(0.20莫耳，95.9% w/w)，產率為80%。1 H-NMR(DMSO-d6 ):δ12.46(s,1H),10.07(s,2H),3.73(m,1H),3.05-3.61(m,8H),2.37(m,2H),2.14(m,2H),1.70(m,2H)；13 C-NMR(DMSO-d6 ):δ58.05,44.67,39.59,24.38,13.18。
實例94-{(1S,2S)-2-[(4-環丁基六氫吡嗪-1-基)羰基]-環丙基}-苯甲醯胺
在t夾套 =22℃下，將實例5(5.52 g，26.7毫莫耳，99.1% w/w)及實例8(6.07 g，28.0毫莫耳，98.40% w/w)混合於DMSO(82 mL)中。經5 min添加N-甲基嗎啉(2.94 mL，27.2毫莫耳)。使用DMSO(2.8 mL)沖洗裝料容器。一次性添加HOBt/NMM溶液(1.80 g，2.66毫莫耳，20% w/w)。使用DMSO(2.8 mL)沖洗裝料容器。在t夾套 =22℃下，經10 min添加EDCI×HCl(7.16 g，38.0毫莫耳)。2 h後反應完成。使用下列梯度方法(流動相：20-95% B；A：含有0.05%甲酸之5% CH3 CN水溶液，B：含有0.05%甲酸之95% CH3 CN水溶液，運行8 min)在Chromolith Performance RP-18e(4.6×100 mm)進行分析。將反應溶液加熱至60℃並使用TEA(5.18 g，51.2 mmol)將pH調節至pH約為8。將固體混合物冷卻至20℃，然後添加H2 O(69.8 mL)並攪拌16 h。過濾出產物，且使用冷H2 O(2×33 mL)洗滌漿液。在真空及40℃下乾燥以得到7.53 g實例9(22.8毫莫耳，99.0% w/w)，產率為85%。1 H-NMR(DMSO-d6 ):δ7.91(br s,1H),7.78(d,J=8.0 Hz,2H),7.29(br s,1H),7.24(d,J=8.0 Hz,2H),3.68-3.39(m,4H),2.72-2.62(m,1H),2.40-2.29(m,2H),2.26-2.12(m,4H),1.99-1.88(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.47-1.39(m,1H),1.28-1.20(m,1H)；LC-MS(ESI): m/z 328(M+1)。使用在Xbridge C18(3.0×50 mm，2.5 μm粒徑)上之分析方法(流動相：5-90% B；A：具有0.1%甲酸之H2 O，B：CH3 CN，運行8.6 min)得到Rt =1.62 min。在Atlantis T3管柱(3.0×150 mm，3.0 μm粒徑)上利用UV檢測(250 nm)使用梯度方法(流動相為2-50% B；A：具有0.03% TFA之H2 O，B：具有0.03% TFA之CH3 CN，運行30 min)分析產物之LC純度，得到97.83面積%之純度(在11.10 min時)。在使用UV檢測(250 nm)之對掌性管住上使用等梯度方法(流動相：庚烷/EtOH(80/20)+0.1%二乙胺)在ChiralPak AD-H(4.6×150 mm)上分析產物之對掌性純度，得到>99% ee之對映異構體純度。

Claims (28)

  1. 一種製備式Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， 其包括使式IX化合物 與鹼及過氧化物反應，且然後與酸性溶液反應。
  2. 如請求項1之方法，其中該鹼係氫氧化鈉。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該過氧化物係過氧化氫。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該酸性溶液係硫酸氫鈉之水溶液。
  5. 如請求項3之方法，其中該酸性溶液係硫酸氫鈉水溶液。
  6. 如請求項1之方法，其中該式IX化合物係藉由使式VIII化合物 與金屬、金屬氰化物、及觸媒進行反應製得，其中X係Cl、Br、或I。
  7. 如請求項6之方法，其中X係Br。
  8. 如請求項6或7之方法，其中該金屬係鋅。
  9. 如請求項6或7之方法，其中該金屬氰化物係氰化鋅(II)。
  10. 如請求項8之方法，其中該金屬氰化物係氰化鋅(II)。
  11. 如請求項6或7之方法，其中該觸媒係雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)。
  12. 如請求項8之方法，其中該觸媒係雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)。
  13. 如請求項9之方法，其中該觸媒係雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)。
  14. 如請求項6之方法，其中該式VIII化合物係藉由使式VII化合物 與第一鹼與膦醯基乙酸三C1-6 烷基酯之混合物反應，且然後與第二鹼反應製得，其中X係Cl、Br、或I。
  15. 如請求項14之方法，其中該式VII化合物係藉由使式VI化合物 與鹼進行反應製得，其中X係Cl、Br、或I，且LG係Cl、Br、I、甲苯磺酸根、溴苯磺酸根、硝基苯磺酸根、甲磺酸根、或三氟甲磺酸根。
  16. 如請求項15之方法，其中該式VI化合物係藉由使式V化合物 與還原劑及對掌性氧氮硼雜環戊烷進行反應製得，其中X係Cl、Br、或I，且LG係Cl、Br、I、甲苯磺酸根、溴苯磺酸根、硝基苯磺酸根、甲磺酸根、或三氟甲磺酸根。
  17. 一種製備式Ib化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， 該方法包括使式Ia化合物 與活化劑及式IVa化合物或其適宜鹽進行反應
  18. 如請求項17之方法，其中該活化劑係1,1'-羰基二咪唑。
  19. 如請求項17之方法，其中該式IVa化合物、或其適宜鹽係由式IIIa化合物 與酸進行反應製得。
  20. 如請求項19之方法，其中該酸係鹽酸。
  21. 如請求項19之方法，其中該式IIIa化合物係由式IIa化合物 與環丁酮及還原劑進行反應製得。
  22. 如請求項21之方法，其中該還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉。
  23. 一種製備式Ic化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， 該方法包括使式Ia化合物 與活化劑及式IVb化合物、或其適宜鹽 及鹼進行反應。
  24. 如請求項23之方法，其中該活化劑係1-羥基苯并三唑與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽之混合物。
  25. 如請求項23之方法，其中該式IVb化合物係由式IIIb化合物 與酸進行反應製得。
  26. 如請求項25之方法，其中該酸係鹽酸。
  27. 如請求項25之方法，其中該式IIIb化合物係由式IIb化合物 與環丁酮及還原劑進行反應製得。
  28. 如請求項27之方法，其中該還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉。
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