KR102593038B1 - 알킬아민 유도체의 제조 방법 및 이의 제조 중간체 - Google Patents

알킬아민 유도체의 제조 방법 및 이의 제조 중간체 Download PDF

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Abstract

이하의 공정 (a), (b)를 포함하는, 화학식 (I)로 표시되는 우레아 결합을 갖는 알킬아민 유도체, 또는 이의 염의 제조 방법:
공정 (a):
Figure 112017128535758-pct00046

공정 (b): 공정 (a)에서 수득된 반응물을, 필요에 따라 탈보호하는 공정에 의해, CaSR 작용제 작용을 갖는 약제로서 유용성이 높은 화합물인, 화학식 (I)로 나타내어지는 우레아 결합을 갖는 알킬아민 유도체의 공업화에 적합한 제조 방법이 제공된다.

Description

알킬아민 유도체의 제조 방법 및 이의 제조 중간체
본 발명은, 알킬아민 유도체의 신규의 제조 방법 및 이의 신규의 제조 중간체에 관한 것이다.
최근 CaSR(calcium-sensing receptor, 칼슘 감지 수용체)의 활성화에 의해 개선되는 질환으로서, 설사, 소화성 궤양, 부갑상선 기능 항진증, 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증 등의 연구가 진행되어, CaSR의 활성화 작용을 갖는 화합물의 치료제 또는 예방제에 대한 응용이 기대되고 있다. 예를 들어, CaSR 작동약인 시나칼세트(Cinacalcet; CCT)가 부갑상선의 CaSR에 작용하여 CaSR의 Ca2+ 감수성을 올림으로써, 부갑상선 호르몬의 분비를 억제하는 작용을 갖는 것이 밝혀져 있고(비특허문헌 1), 투석 환자의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 치료약으로서 시판되고 있다(비특허문헌 2).
본 출원인은 이미 CaSR 작용제 작용을 가지고, CaSR의 활성화에 의해 개선되는 질환에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용성이 높은 알킬아민 유도체에 관한 발명을 수행하여, 특허 출원을 하였다(특허문헌 1, 특허문헌 2).
특허문헌 1이나 특허문헌 2에서는, 화학식 (I-c)에 포함되는 우레아 결합을 갖는 알킬아민 유도체의 일반적인 제조 방법으로서, 하기 반응식에 나타내는 방법이 나타나 있다(화학식 중의 기호는, 특허문헌 1을 참조).
Figure 112017128535758-pct00001
화학식 (2c)에 나타내어지는 알킬아민 유도체의 아민 또는 이의 염과, 화학식 (3)의 아민 유도체를 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 트리에틸아민, 피리딘과 같은 염기의 존재하에, 또는 비존재하에, CDI(카르보닐디이미다졸), 포스겐, 트리포스겐과 같은 축합제 또는 탄산디메틸과 같은 카르보닐원을 혼합시키고, 필요에 따라 반응계를 냉각, 가열 등을 수행함으로써 우레아 유도체 (I-c)를 제조할 수 있다.
하지만, 특허문헌 1이나 특허문헌 2의 실시예에서는, 수율도 공업적 프로세스로 하기에는 적합한 것이 아니었다. 또한, 특허문헌 1에 기재된 제조 방법은, 역상 고속 액체 크로마토그래피를 사용한 정제가 필요하였다. 따라서, 알킬아민 유도체는 CaSR의 활성화에 의해 개선되는 질환에 대한 유용한 치료제 또는 예방제로서 기대할 수 있지만, 종래의 제조 방법보다도 공업적으로 효율 좋게 제조할 수 있는 새로운 방법이 요망되었다.
특허문헌 1: 국제공개 제2011/108690호 특허문헌 2: 일본 공개특허공보 특개2013-63971호
비특허문헌 1: Current Opinion Pharmacology(2002), 2: 734-739 비특허문헌 2:「레그파라정(등록 상표) 25mg/레그파라정(등록 상표) 75mg」 의료용 의약품 첨부 문서, 2010년 1월 개정 <제5판>
본 발명은, CaSR 작용제 작용을 갖는 약제로서 유용성이 높은 화합물인, 화학식 (I)로 나타내어지는 우레아 결합을 갖는 알킬아민 유도체의 공업화에 적합한 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 목적으로 하는 우레아 결합을 갖는 알킬아민 유도체를, 역상 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하지 않는 간편 및 고수율·고품질로 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명자들은, 예의 검토를 거듭한 결과, 이하에 나타내는, 우레아 결합을 갖는 알킬아민 유도체를 제조하는 공업적 제법, 및 그것에 사용되는 신규의 중간체를 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 하기 화학식 (I)로 표시되는 우레아 결합을 갖는 알킬아민 유도체를 제조하는 공업적 제법, 및, 이의 제조에 유용한 중간체를 제공한다.
즉, 본 발명은, 이하에 관한 것이다.
[1]
이하의 공정 (a), (b)를 포함하는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
Figure 112017128535758-pct00002
상기 화학식 (I)에서, R1은 수소 원자이고,
Rh는 하이드록시기, C1 -6 알콕시기, 또는 벤질옥시기를 나타내고,
R2는 설포기이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-6 알콕시기, 니트로기, 또는, 아미노기를 나타낸다;
(a) 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 염에, 카르보닐기 도입 시약, 및, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을, 용매에 용해 또는 현탁시키고, 염기의 존재하에 또는 비존재하에 반응시키는 공정; 및
Figure 112017128535758-pct00003
상기 화학식 (II)에서, R1a는 수소 원자, 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다;
Figure 112017128535758-pct00004
(b) 공정 (a)에서 수득된 반응물을, 필요에 따라 탈보호하는 공정.
[2]
화학식 (II)에서, R1a가 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기로 표시되는 상기 [1]에 기재된 제조 방법.
[3]
화학식 (III)에서, R3 및 R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 비치환된 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, 또는, 하이드록시기로 표시되는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 제조 방법.　
[4]
상기 카르보닐기 도입 시약이 클로로포름산 에스테르, 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 트리포스겐, 또는 탄산디메틸인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[5]
상기 공정 (a)에서, 상기 카르보닐기 도입 시약이 카르닐디이미다졸이고, 상기 염기는 존재하지 않고, 상기 용매가 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매인, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[6]
상기 공정 (a)에서, 상기 카르보닐기 도입 시약이 클로로포름산에스테르이며, 상기 염기가 트리에틸아민, 피리딘, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 염기이고, 상기 용매가 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매인, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[7]
상기 클로로포름산에스테르가 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸, 클로로포름산페닐, 클로로포름산4-클로로페닐 또는 클로로포름산4-니트로페닐인 상기 [6]에 기재된 제조 방법.
[8]
이하의 공정 (a-1), (a-2) 및 (b)를 포함하는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
Figure 112017128535758-pct00005
상기 화학식 (I)에서, R1은 수소 원자이고,
Rh는 하이드록시기, C1 -6 알콕시기, 또는 벤질옥시기를 나타내고,
R2는 설포기이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-6 알콕시기, 니트로기, 또는, 아미노기를 나타낸다;
(a-1) 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을, 클로로포름산에스테르와 용매에 용해 또는 현탁시키고, 염기의 존재하에 또는 비존재하에 반응시켜, 화학식 (IVb)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 반응물을 수득하는 공정:
Figure 112017128535758-pct00006
Figure 112017128535758-pct00007
상기 화학식 (IVb)에서, Rh'는 C1 -6 알콕시기, 벤질옥시기, 또는 페녹시기를 나타낸다;
(a-2) 상기 공정 (a-1)에서 수득된 화학식 (IVb)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 반응물에, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 공정:
Figure 112017128535758-pct00008
상기 화학식 (II)에서, R1a는 수소 원자, 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다;
(b) 공정 (a-2)에서 수득된 반응물을, 필요에 따라 탈보호하는 공정.
[9]
R1a가 t-부톡시카르보닐기이고, 상기 공정 (b)에서, 탈보호 시약으로서 염산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 또는 트리플루오로아세트산을 사용하는 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[10]
R1a가 벤질옥시카르보닐기이며, 상기 공정 (b)에서, 탈보호 시약으로서 브롬화수소/아세트산을 사용하거나, 팔라듐 탄소를 사용한 수소화 반응을 수행하는 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[11]
Rh가 t-부톡시기이고, 상기 공정 (b)에서, 탈보호 시약으로서 염산, 포름산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 수산화칼륨을 사용하는 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[12]
Rh가　메톡시기이고, 상기 공정 (b)에서, 탈보호 시약으로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬을 사용하는 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[13]
하기 화학식:
Figure 112017128535758-pct00009
로 표시되는 화합물 또는 이의 염.
[14]
하기 화학식:
Figure 112017128535758-pct00010
로 표시되는 화합물 또는 이의 염.　
[15]
역상 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하지 않는 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
본 발명은 알킬아민 유도체의 대량 합성에 적합한 제조 방법 및 신규의 중간체를 제공한다. 본 발명의 제조 방법에 있어서는, 카르보닐기 도입 시약으로서, 클로로포름산에스테르, CDI, 포스겐, 트리포스겐을 사용하고, 필요에 따라 소정의 탈보호 공정을 거침으로써, 역상 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로하지 않고, 화학식 (I)의 화합물을 수율 좋게 고순도로 목적 화합물인 우레아 구조를 갖는 알킬아민 유도체를 제조할 수 있다.
「C1-6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 및 분기쇄상의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 1가의 기이다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 헥실기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-3 알킬기이다.
「C1-6 알콕시기」란 C1-6 알킬-O-를 의미한다. 구체적으로는, 메톡시기, 에 톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-3 알콕시기이다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자 등을 의미한다.
R1a에서의 「아미노기의 보호기」로서는, 당해 반응을 저해하지 않는 보호기이면 어느 것도 사용할 수 있고, 카바메이트계 보호기(예, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등), 아미드계 보호기(예, 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등), 아미노아세탈계 보호기(예, 벤질옥시메틸기 등), 벤질계 보호기(예, 벤질기 등), 그밖에, 상기 이외에서, 트리틸기 등이 바람직하게 사용되고, 그 중에서도 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기가 특히 바람직하다.
본 발명은, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법, 바람직하게는 공업적 제법에 관한 것이다.
여기에서 「공업적 제법」이란, 목적물을 공업적으로 제조하기 위한 효율적인 방법을 의미하고, 고수율 및/또는 고순도로 목적물을 제조하는 간편한 방법이다. 구체적으로는, 공업적 제법에는 적합하지 않은 정제 공정, 예를 들어, 역상 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하지 않는 제조 방법이다.
본 발명의 제조 방법의 각 공정을, 이하에 상세하게 설명한다.
공정 (a)
Figure 112017128535758-pct00011
(화학식 중의 기호는 상기와 같다.)
본 공정은, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염과 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 카르보닐기 도입 시약으로 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 공정이다.
상기 반응은 통상 용매 중에서 수행되고, 상기 용매로서는, 당해 반응을 저해하지 않는 것이면 어느 것도 좋고, 예를 들어 탄화수소류(예, n-헥산, n-헵탄, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화 탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 등), 에테르류(예, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등), 아미드류(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등), 에스테르류(예, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸, 아세트산프로필, 아세트산메틸 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 설폭사이드류(예, 디메틸설폭사이드, 설포란 등), 케톤류(예, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 사이클로헥산온 등), 산류(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 황산), 물, 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 등을 들 수 있고, 이들 용매는 단독으로 또는 이종 이상의 혼합계로서 사용할 수 있다.
상기 반응은 염기의 존재하에 또는 비존재하에 수행되고, 당해 염기로서는, 1) 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 탄산수소염(예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) 등, 2) 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, DBU(1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센), DBN(1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔) 등의 아민류 또는 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등의 염기성 복소환 화합물 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 염기 비존재하에 수행된다.
본 발명의 방법에서 사용되는 카르보닐기 도입 시약으로서는, 클로로포름산에스테르, 카르보닐디이미다졸(CDI), 포스겐, 트리포스겐, 탄산디메틸 등을 들 수 있다. 클로로포름산에스테르의 에스테르 부분은, 저급 알킬, 또는 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 치환되어 있어도 좋은 페닐의 치환기로서는, 할로겐 원자나 니트로기, 메틸기, 메톡시기를 들 수 있다. 카르보닐기 도입 시약으로서는, 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸, 치환되어 있어도 좋은 클로로포름산페닐, 또는 CDI가 바람직하고, CDI, 클로로포름산페닐이 특히 바람직하다.
원료 및 시약의 투입 순서에 대해서는 특별히 한정은 하지 않지만, 사용하는 카르보닐기 도입 시약이나 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물의 성질에 따라, 카르보닐기 도입 시약의 용액에 화학식 (II)를 첨가하여 반응시킨 후에, 화학식 (III)을 반응시키는 방법, 또는, 카르보닐기 도입 시약의 용액에 화학식 (III)을 첨가하여 반응시킨 후에, 화학식 (II)를 반응시키는 방법으로 반응을 수행할 수 있다. 또한, 카르보닐기 도입 시약과 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 반응시킨 후, 반응 화합물을 단리하고 나서 다음 반응에 사용해도 좋고, 반응 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용해도 좋다.
카르보닐기 도입 시약이 카르보닐디이미다졸(CDI)의 경우, CDI의 용액 또는 현탁액에 대하여, 화학식 (II)를 투입 후, 화학식 (III)을 추가하는 편이, 반응성 및 불순물의 저감의 관점에서 바람직하다.
Figure 112017128535758-pct00012
(화학식 중의 기호는 상기와 같다.)
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염과 카르보닐디이미다졸의 반응에 의해 수득된 반응물로부터, 화합물 (IVa)를 단리하여 다음 반응에 제공해도 좋지만, 단리하지 않고 그대로 반응물을 사용하여, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 첨가하는 것이 바람직하다.
용매로서, 케톤류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류가 바람직하고, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄이 바람직하고, 특히, 아세톤이 보다 바람직하다. 반응 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 화학식 (II)의 화합물 1g에 대하여, 약 1ml 내지 약 10ml가 바람직하다. 염기를 사용하는 경우, 유기 염기가 바람직하고, 피리딘이 보다 바람직하다. 바람직하게는, 염기의 비존재하에 수행한다. CDI의 사용량은, 화학식 (II)의 화합물 1몰에 대하여, 통상, 약 1몰 내지 약 1.5몰, 바람직하게는 약 1.1몰이다. 반응 온도는 0℃에서 60℃까지의 사이이며, 5℃ 내지 40℃가 바람직하다. 반응 시간은 통상, 약 12시간 내지 24시간이다.
카르보닐기 도입 시약이 치환되어 있어도 좋은 클로로포름산페닐의 경우, 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액에 대하여 염기를 첨가하고, 치환되어 있어도 좋은 클로로포름산페닐의 용액을 적하하는 것이 수율 향상, 혹은, 불순물 저감의 관점에서 바람직하다.
Figure 112017128535758-pct00013
(화학식 중의 기호는 상기와 같다.)
화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염과 치환되어 있어도 좋은 클로로포름산페닐의 반응에 의해 수득된 반응물로부터, 화합물 (IVb)를 단리하여 다음 반응에 제공해도 좋지만, 단리하지 않고 그대로 반응물을 사용하여, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 첨가하는 것이 바람직하다. 용매로서, 니트릴류, 아미드류, 에테르류가 바람직하고, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란이 보다 바람직하고, 특히, 아세토니트릴이 보다 바람직하다. 반응 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 화학식 (III)의 화합물 1g에 대하여, 약 3ml 내지 약 20ml가 바람직하다. 염기는 유기 염기가 바람직하고, 카바메이트화에서는, 피리딘이 보다 바람직하고, 우레아화에서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민이 보다 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 클로로포름산페닐의 사용량은, 화학식 (III)의 화합물 1몰에 대하여, 통상 약 1몰 내지 약 1.5몰, 바람직하게는 약 1.1몰이다. 염기의 사용량은, 화학식 (III)의 화합물 1몰에 대하여, 통상, 반응의 활성화에 필요해지는 양이며, 약 2몰 내지 약 6몰이 바람직하다. 반응 온도는 0℃에서 70℃까지의 사이이며, 25℃ 내지 60℃가 바람직하다. 반응 시간은, 통상, 약 4시간 내지 12시간이다.
공정 (b)(탈보호)
본 공정은, 수득되는 화합물에 의해 필요에 따라 수행되는 공정이며, 탈보호 방법으로서는 산성, 염기성 조건 하에서 탈보호 시약을 사용하여 수행하거나, 또는 금속 촉매 존재하에, 환원적 탈보호 반응(가수소 분해)을 수행할 수 있다.
산성 조건에서의 탈보호 시약으로서는, 염산, 브롬화수소/아세트산, 황산, 포름산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등의 산류나, 염화아세틸/메탄올 등의 계 중에서 산류를 발생시키는 방법 등을 들 수 있다. 그 중에서도, R1이 3급-부톡시카르보닐기인 경우, 염산, 메탄설폰산이 바람직하고, R1이 벤질옥시카르보닐기인 경우, 브롬화수소/아세트산이 바람직하고, Rh가 3급-부톡시기인 경우, 염산이 바람직하다.
염기성 조건에서의 탈보호 시약으로서는, 상기의 무기 염기, 유기 염기 등을들 수 있다. 그 중에서도, Rh가 메톡시기인 경우, 수산화나트륨이 바람직하다.
탈보호 시약으로서 사용하는 금속 촉매로서는, 팔라듐 촉매(예: 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 탄소, 산화팔라듐), 백금 촉매(예, 백금 탄소, 산화백금), 로듐 촉매(예, 로듐 탄소), 루테늄 촉매(예, 루테늄 탄소) 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매가 바람직하고, 팔라듐 탄소가 보다 바람직하다.
이 반응은 공정 (a)의 용매를 그대로 사용하여도 좋고, 용매를 추가하여도 좋고, 용매를 농축하고나서 다른 용매를 첨가하여 사용하여도 좋고, 보호체를 취득 후, 다시 용매를 추가해도 좋다. 또한, 당해 반응을 저해하지 않는 것이면, 상기 용매의 어느 것이라도 좋고, 단독 또는 이종 이상의 혼합계로서 사용할 수 있다. 상기 용매로서는, 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 산류, 물이 바람직하고, 아세톤-물 혼합 용매, 아세트산, 아세토니트릴, 물이 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물이 염의 형태를 이룰 수 있는 경우, 의약적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다. 이러한 의약적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 예를 들어, 카르복실기 등의 산성기를 갖는 화합물에 대해서는, 암모늄염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 마그네슘염, 알루미늄염, 아연염, 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페 라진, 디사이클로헥실아민 등의 유기 아민과의 염, 아르기닌, 리신 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 염기성기를 갖는 화합물에 대해서는, 염산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레 산, 푸마르산, 주석산, 석신산, 트리플루오로아세트산, 탄닌산, 부티르산, 히벤즈 산, 파모산, 에난트산, 데칸산, 테오클산, 살리실산, 젖산, 옥살산, 만델산, 말산 등의 유기 카르복실산과의 염, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 중간체로서 유용한 신규의 화합물이 제공된다. 당해 화합물은, 염의 형태라도 좋다. 당해 염으로서는, 상기의 의약적으로 허용할 수 있는 염으로 예를 든 것 외에, 제법상 바람직한 화학적으로 허용할 수 있는 염을 들 수 있고, 당해 염으로서, 화학적으로 허용할 수 있는 산과의 염과 화학적으로 허용할 수 있는 염기와의 염이 포함된다.
화학적으로 허용할 수 있는 산과의 염으로서는, 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산, 등), 유기 카르복실산(예를 들어, 탄산, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 석신산, 트리플루오로아세트산, 탄닌산, 부티르산, 데칸산, 살리실산, 젖산, 옥살산, 만델산, 말산 등), 유기 설폰산 (예를 들어, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등)과의 염 등을 들 수 있다.
화학적으로 허용할 수 있는 염기와의 염으로서는, 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등), 알칼리 토류 금속염(예를 들어, 칼슘염, 바륨염 등), 금속염(예를 들어, 마그네슘염, 알루미늄염 등) 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명의 상세를 기술하겠지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(분석 조건)
각종 분석 수단 및 분석 장치는 이하와 같다.
(1)　1H 및 13C NMR은, TMS를 내부 표준 물질로 하여, 부룻카사 제조 아반스 400MHz 핵 자기 공명 장치로 측정을 실시하였다. CDCl3, DMSO-d6, 중수는 시판품을 그대로 사용하였다.
(2) HPLC 분석 장치에는, 이하로 이루어진 시스템을 주로 사용하였다.
펌프: 시마즈 세사쿠쇼사 제조 LC-10AT 및 LC-10ATvp
오토 샘플러: 쿄와 세미츠사 제조 KMT-100X
컬럼 오븐: Shodex사 제조 AO-30C 및 GL 사이언스사 제조의 C0631, 스가이사 제조 U-620
UV 검출기: 시마즈 세사쿠쇼사 제조 SPD-10A 및 SPD-10Avp
HPLC 컨트롤러: 시마즈 세사쿠쇼사 제조 SCL-10A 및 SCL-10Avp
(3) HPLC 데이터 해석 처리 장치에는, GL 사이언스사 제조의 EZ ChromElite(Ver. 2.8.3, 빌드 2249)와 시마즈 세사쿠쇼사 제조 Class-VP(버전 6.10) 및 (주)시마즈 세사쿠쇼사 제조의 CR-7Aplus를 사용하였다.
(4) 이온 크로마토(Cl 음이온)에는, 미국 다이오넥스사 제조 장치(DIONEX, DX-120)를 사용하고, 데이터 해석 장치는 시마즈 세사쿠쇼사 제조의 CR-7Aplus를 사용하였다.
이온 크로마토 분석의 용리액에는, 1M Na2CO3/1M NaHCO3　＝9/1을 사용하고, 분석 샘플은 이온 프리의 물에 용해시켜 분석하였다. 염화물 이온(Cl-)의 　표준품은 염화칼륨을 사용하였다.　
(5) LC/MS 스펙트럼에는, UPLC/SQD 시스템, MS 검출기: SQD를 사용하였다.
(6) 정밀 질량 분석(HRMS)에는, 니혼 덴시사 제조 MS700V, FAB 매트릭스는 YOKUEDL-FAB-Matrix(m-NBA/DTT의 혼합물)을 사용하였다.
(7) 본 실시예에서, 사용한 원료 및 시약은 모두 시판품을 특별히 정제하지 않고 그대로 사용하였다.
3-아미노-N-(3급-부톡시카르보닐)-L-알라닌3급-부틸에스테르염산염(이하, Boc-DAP-OtBu·HCl로 표기)(와타나베 카가쿠코교(주)사 제조)
　3-아미노-N-(3급-부톡시카르보닐)-L-알라닌메틸에스테르염산염(이하, Boc-DAP-OMe·HCl로 표기)(와타나베 카가쿠코교(주)사 제조)
3-아미노-N-(벤질옥시카르보닐)-L-알라닌메틸에스테르염산염(이하, Cbz-DAP-OMe·HCl로 기재)(와타나베 카가쿠코교(주)사 제조)
3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산(이하, ACHB로 표기)(도쿄 카세이코교(주)사 제조)
3-아미노벤젠설폰산(이하, ABS로 표기)(도쿄 카세이코교(주)사 제조)
3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠설폰산(이하, ACTS로 표기)(도쿄 카세이코교(주)사 제조)
N,N'-카르보닐디이미다졸(이하, CDI로 표기)(호다가야 카가쿠코교(주)사 제조)
클로로포름산페닐(도쿄 카세이코교(주)사 제조)
(8) HPLC 분석 조건은, 이하와 같다.
용리액 조성: A액-0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, B액-0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 유속: 1.0mL/min
검출기: UV(254nm),
사용 컬럼: 역상 ODS 실리카겔 컬럼(시세이도사 제조 CAPCELL PAC typeMGII, 컬럼 사이즈: 내경 φ4.6mm×길이 150mm, 5㎛, 또는 시마즈 세사쿠쇼사 제조 XR-ODS 컬럼 사이즈: 내경 φ3.0mm×길이 75mm 2.2㎛)
컬럼 온도: 40℃
구배 분석 조건:
(A액/B액)＝초기(99/1)~25분 후(10/90)~ 30분 후(10/90), 또는
(A액/B액)＝초기(99/1)~12분 후(10/90)
샘플 주입량: 10μl
또한, 본 명세서 중에 사용되는 약호는, 이하의 의미를 나타낸다.
AcOEt: 아세트산에틸
AcOH: 아세트산
ABS: 3-아미노벤젠설폰산
ACHB: 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산
ACTS: 3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠설폰산
DAP: 2,3-디아미노프로판산
IPA: 이소프로필알코올
MeCN: 아세토니트릴
MsOH: 메탄설폰산
Py: 피리딘
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라하이드로푸란
(실시예 1)
(2S)-2-아미노-3-{[(5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산(화합물 1　)의 합성
Figure 112017128535758-pct00014
　CDI 150.2g(926.6mmol, 1.1eq. vs Boc-DAP-OtBu)에 대하여, 아세톤 750mL(3.0L/kg)를 첨가하여 5℃에서 교반하였다. Boc-DAP-OtBu 250g(842.6mmol)을 2분할로 첨가하여 아세톤 125mL(0.5L/kg)로 세정하였다. 30분 교반을 수행한 후, HPLC로 IC(이미다조일카르보닐)화 반응 종료를 확인하였다. ACHB 282.6g(1263.8mmol, 1.5eq.)을 3분할로 첨가하여 아세톤 125mL(0.5L/kg)로 세정하였다. 30℃로 승온 후, 18시간 교반을 수행한 후, HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인하였다. 5℃로 냉각 후, 진한 염산 124.5mL(1432.4mmol, 1.7eq.)를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 석출된 불필요물을 여과하고, 아세톤 1000mL(4.0L/kg)로 세정하였다. 여과액을 1018g(4.1kg/kg)까지 농축하고, 50℃로 승온 후, 진한 염산 625.0mL (7187mmol, 8.5eq.)를 적하하였다. 30분 교반하고, HPLC로 탈보호 종료를 확인한 후, 물 750mL를 첨가하였다(3.0L/kg). 이 액을 1730g(6.9kg/kg)까지 감압 농축하여 고체를 석출시켰다. 20℃에서 14시간 교반 후, 감압 여과를 수행하였다. 여과된 고체를 아세톤 500mL(2.0L/kg)로 세정한 후, 60℃에서 6시간 감압 건조하여 목적물 201.4g을 수득하였다(64.5%).
Figure 112017128535758-pct00015
(실시예 2)
(2S)-2-아미노-3-{[(3-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산(화합물 　2　)의 합성
Figure 112017128535758-pct00016
CDI 120.2g(741.2mmol, 1.1eq. vs Boc-DAP-OtBu)에 대하여, 아세톤 600mL(3.0L/kg)를 첨가하여 5℃에서 교반하였다. Boc-DAP-OtBu 200g(673.9mmol)을 2분할로 첨가하여 아세톤 100mL(0.5L/kg)로 세정하였다. 30분 교반을 수행한 후, HPLC로 IC화 반응 종료를 확인하였다. ABS 175.0g(1010.8mmol, 1.5eq.)을 3분할로 첨가하여 아세톤 100mL(0.5L/kg)로 세정하였다. 30℃로 승온하고, 18시간 교반을 수행한 후, HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인하였다. 5℃로 냉각 후, 진한 염산 99.6mL(1145.4mmol, 1.7eq.)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 석출된 불필요물을 여과하고, 아세톤 1400mL(7.0L/kg)로 세정하였다. 여과액을 800.1g(4.0kg/kg)까지 농축하고, 50℃로 승온 후, 진한 염산 500.0mL(5750.0mmol, 8.5eq.)를 적하하였다. 30분 교반하고, HPLC로 탈보호 종료를 확인한 후, 물 600mL를 첨가하였다(3.0L/kg). 이 액을 1653.7g까지 감압 농축하여 고체를 석출시켰다. 20℃에서 15시간 숙성한 후, 감압 여과를 수행하였다. 여과한 고체를 아세톤 400mL(2.0L/kg)로 세정한 후, 실온에서 6시간 감압 건조하여 목적물 140.3g을 수득하였다(net 132.2g, 64.7%).
Figure 112017128535758-pct00017
(실시예 3)
(2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-2-메틸-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산(화합물 　3　)의 합성
Figure 112017128535758-pct00018
　CDI 14.4g(88.8mmol, 1.05eq. vs Boc-DAP-OtBu)에 대하여, 아세톤 75mL(3.0L/kg vs DAP-OtBu)를 첨가하여 5℃에서 교반하였다. Boc-DAP-OtBu 25g(84.3mmol)을 2분할로 첨가하여 30분 교반을 수행한 후, HPLC로 IC화 반응 종료를 확인하였다. ACTS 26.1g(118.0mmol, 1.4eq.)을 3분할로 첨가하여 아세톤 25mL(1.0L/kg)로 세정하였다. 30℃로 승온 후, 하룻밤 교반을 수행하여, HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인하였다. 10kPa, 40℃에서 용매가 다 날아갈 때까지 감압 농축한 후, 물 37.5mL(1.5L/kg), 진한 염산 22.8mL(257.6mmol)를 첨가하여 탈보호를 2시간 수행하였다. HPLC로 반응 종료를 확인한 후, 5℃로 냉각하고, MeCN 60mL(2.4L/kg)를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 또한 MeCN 120mL(4.8L/kg) 첨가한 바, 분층(分層)이 생겼으므로, 물 10mL(0.4L/kg)과 MeCN 2.5mL(0.1L/kg)를 첨가하였다. 석출된 고체를 감압 여과하고, MeCN/물(1/2) 60mL로 세정한 후, 60℃에서 14시간 감압 건조하여 목적물을 백색 고체로서 20.1g 수득하였다(net 18.3g, 수율 61.8%).
Figure 112017128535758-pct00019
(실시예 4)
클로로포름산페닐을 카르보닐기 도입 시약으로서 사용하는 화합물 3　의 합성
(공정 1)
Figure 112017128535758-pct00020
ACTS 50g(225.6mmol)에 대하여, MeCN 375mL(7.5L/kg vs ACTS), Py 38.1mL(473.7mmol, 2.1eq.)를 첨가하여 25℃에서 교반하였다. ClCO2Ph(클로로포름산페닐) 29.9mL(236.8mmol, 1.05eq.)를 적하하고, 30분 교반 후에 HPLC로 CM(카바메이트) 반응 종료를 확인하였다. Boc-DAP-OtBu 68.9g(232.4mmol)을 첨가하여 TEA 97.5mL(699.3mmol, 3.1eq.)를 적하하고, 25℃에서 3시간 교반하였다. HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인하였다. 여기에서, 전량 517.43g 중, 103.5g을 사용하여 다음 공정으로 이행하였다(ACTS 10g 스케일로 다운).
물 30mL를 첨가하고 40℃, 5kPa에서 77.0g까지 농축하였다. AcOEt 100mL(10L/kg)를 첨가하여 분액 조작을 수행한 후, 유기층에 물 30mL를 첨가하여 재차 분액 조작을 수행하였다. 유기층을 40℃, 10kPa로 47.6g까지 농축한 후, AcOEt 15mL(1.5L/kg), THF 100mL(10L/kg)를 첨가하였다. 다시, 50.7g까지 농축하고, 146g까지 THF를 첨가하였다. 다시 35.5g까지 농축하고, AcOEt 30mL(3L/kg), THF 100mL(10L/kg)까지 첨가한 바, 고체가 석출되었다. 5℃로 냉각하여 하룻밤 숙성시켰다. 석출된 고체를 감압 여과하고, THF 20mL(2.0L/kg)로 세정한 후, 30℃에서 하룻밤, 40℃에서 3시간 감압 건조하여 목적물 24.9g을 백색 고체로서 수득하였다(net 23.0g, 83.6%).
Figure 112017128535758-pct00021
(공정 2)
Figure 112017128535758-pct00022
화합물 4　21.64g(net.20.0g, 32.8mmol)에 대하여, 물 68mL(3.4L/kg vs 화합물 4　)를 첨가하여 50℃에서 교반하고, 진한 염산 12mL(135.6mmol, 4.1eq.)를 적하하였다. 1시간 교반 후, 70℃로 승온하여 석출된 고체를 용해시켰다. HPLC로 반응 종료를 확인하고, 50℃로 냉각하여 1시간 숙성시킨 후, 4시간에 걸쳐 5℃까지 냉각하였다. 석출된 고체를 감압 여과하고, MeCN/물(2/1) 40mL(2.0L/kg)로 세정한 후, 60℃에서 3시간 감압 건조하여 목적물 11.2g을 백색 고체로서 수득하였다(net 10.5g, 91.1%).
(실시예 5)
Figure 112017128535758-pct00023
ACTS 1.00g(4.51mmol)에 대하여, MeCN 10.0mL(10.0L/kg vs ACTS), Py 0.75mL(9.25mmol, 2.05eq.)를 첨가하여 8℃에서 교반하였다. ClCO2Ph 0.59mL(4.74mmol, 1.05eq.)를 적하하고, 실온으로 승온하여 1시간 교반한 후, HPLC에서 CM화 반응 종료를 확인하였다. Boc-DAP-OtBu 1.33g(4.51mmol, 1.0eq.)을 첨가하여 TEA 1.92mL(13.76mmol, 3.05eq.)를 적하하고, 40℃에서 1시간 교반하였다. HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인한 후, 용매가 다 날아갈 때까지 농축하였다. 물 1.0mL, 진한 염산 2.0mL(22.6mmol, 5.0eq.)를 첨가하여 50℃에서 4시간 교반하였다. HPLC로 탈보호 종료 확인 후, MeCN 7.5mL(7.5L/kg), 1M HCl aq.　4.5mL를 첨가한 후, 5℃에서 하룻밤 교반하였다. 석출된 고체를 감압 여과하고, MeCN 3.0mL(3.0L/kg)로 세정한 후, 60℃에서 하룻밤 건조하여 목적물 1.28g을 백색 고체로서 수득하였다(net 1.18g, 77.0%).
(실시예 6)
(공정 1)
3-({[(2S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}아미노)-5-클로로-4-메틸벤젠-1-설폰산(화합물 5　)의 합성
Figure 112017128535758-pct00024
ACTS 5g(22.56mmol)에 대하여, MeCN 37.5mL(7.5L/kg vs ACTS), Py 3.81mL(47.38mmol, 2.1eq.)를 첨가하여 25℃에서 교반하였다. ClCO2Ph 2.99mL(23.68mmol, 1.05eq.)를 적하하고, 30분 교반 후에 HPLC로 CM 반응 종료를 확인하였다. Boc-DAP-OMe 5.92g(23.23mmol, 1.03eq.)을 첨가하여 TEA 9.75mL(69.93mmol, 3.1eq.)를 적하하고, 25℃에서 3시간 교반하였다. Boc-DAP-OMe 0.4g(1.58mmol, 0.07eq.), TEA 0.22mL(1.58mmol, 0.07eq.)를 추가하고, HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인하였다. MsOH 7.32mL(112.8mmol, 5.0eq.)를 첨가하여 50℃로 승온하고, 4시간 교반하였다. HPLC로 탈보호 종료를 확인한 후, 25℃로 냉각하고 MeCN 37.5mL(7.5L/kg), 물 7.5mL(1.5L/kg)를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 5℃로 냉각하여 16시간 숙성시켰다. 석출된 고체를 감압 여과하고, 물/MeCN(1/2) 20mL(4.0L/kg)로 세정한 후, 40℃에서 5시간 감압 건조하여 목적물 7.72g을 백색 고체로서 수득하였다(net 7.20g, 87.3%).
Figure 112017128535758-pct00025
HRMS(FAB-): 계산치 m/z 364.0369(M-H), 실측치 m/z 364.0395(M-H)
(공정 2)
Figure 112017128535758-pct00026
화합물 5　10.64g(net 10.0g, 27.34mmol)에 대하여, 물 18mL(1.8L/kg vs 화합물 5　)를 첨가하여 8℃에서 교반하였다. 48% 수산화나트륨 수용액 3.42mL(57.41mmol, 2.1eq.)를 적하하고, 물 1.0mL(1.0L/kg)로 세정을 수행한 후, 8℃에서 15분간 교반하였다. HPLC로 가수 분해 종료를 확인한 후, 25℃로 승온하여 48% HBr aq.　약 3.55mL를 첨가하여 pH를 5.8로 조정하였다. IPA 65mL(6.5L/kg)를 적하하여 목적물의 석출을 확인 후, 1시간 숙성시켰다. IPA 81mL(8.1L/kg)를 적하하여 8℃에서 하룻밤 숙성시켰다. 석출된 고체를 감압 여과하고, IPA 20mL(2.0L/kg)로 세정한 후, 40℃에서 4시간 감압 건조하여 목적물을 흰색 고체로서 10.7g 수득하였다(net 9.46g, 92.6%).
Figure 112017128535758-pct00027
(실시예 7)
(공정 1)
Figure 112017128535758-pct00028
ACTS 10.0g(45.1mmol)에 대하여, MeCN 50mL(5.0L/kg vs ACTS), Py 7.46mL(92.5mmol, 2.05eq.)를 첨가하여 8℃에서 교반하였다. ClCO2Ph 5.98mL(47.4mmol, 1.05eq.)를 적하하고, 25℃로 승온하여 1시간 교반한 후에 HPLC로 CM 반응 종료를 확인하였다. 아세톤 100ml(10.0L/kg vs ACTS)를 첨가하여 8℃로 냉각하고, 1시간 숙성시켰다. 석출된 고체를 감압 여과하고, 아세톤 30mL(3.0L/kg vs ACTS)로 세정한 후, 60℃에서 2시간 감압 건조하여 목적물 17.8g을 수득하였다(프리체로서 net 14.4g, quant).
Figure 112017128535758-pct00029
(공정 2)
Figure 112017128535758-pct00030
화합물 6　5.0g(11.9mmol)에 대하여, 아세토니트릴 50ml, Boc-DAP-OtBu 3.53g(11.9mmol)를 첨가하여 8℃에서 교반하였다. 트리에틸아민 3.5ml(25mmol)를 적하하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 감압 하, 용매를 증류제거하고, 아세트산에틸 25ml와 물 5ml를 첨가하여 추출을 수행하였다. 유기층을 물 5ml로 세정하고, 용매를 증류제거하고, 테트라하이드로푸란 50ml를 첨가하여, 8℃까지 냉각하고, 1시간 숙성시켰다. 석출된 고체를 감압 여과하고, 테트라하이드로푸란 10ml로 세정한 후, 60℃에서 밤새도록 감압 건조하여 목적물을 백색 고체로서 6.3g 수득하였다.
(실시예 8)
Figure 112017128535758-pct00031
ACTS 1.08g(4.89mmol)에 대하여, MeCN 8.1mL(7.5L/kg vs ACTS), Py 827μL(10.27mmol, 2.1eq.)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. ClCO2Ph 649μL(5.14mmol, 1.05eq.)를 적하하고, 30분 교반한 후, HPLC로 CM화 반응 종료를 확인하였다. Cbz-DAP-OMe·HCl 1.48g(5.04mmol, 1.03eq.)을 첨가하여 TEA 2.1mL(15.17mmol, 3.1eq.)를 적하하고, 실온에서 약 5시간 교반하였다. HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인한 후, 용매가 다 날아갈 때까지 농축하였다. 30% HBr/AcOH 15.0mL를 첨가하여 실온에서 70분 교반하고, HPLC로 탈보호 종료를 확인하였다. 농축 건고(乾固) 후, 물 10mL, AcOEt 4mL를 첨가하여 추출 조작을 수행한 후, 수층을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 석출된 고체를 감압 여과하고, 물 15mL, AcOEt 10mL로 세정한 후, 40℃에서 3시간 건조하여 목적물을 백색 고체로서 1.45g 수득하였다(58.8%).
(실시예 9)
클로로포름산페닐을 카르보닐기 도입 시약으로서 사용하는 화합물 7(화합물 1　의 메틸에스테르체)의 합성
Figure 112017128535758-pct00032
ACHB 5.00g(22.4mmol)에 대하여, MeCN 73mL(14.6L/kg vs ACHB), Py 3.8mL(47mmol, 2.1eq.)를 첨가하여 40℃에서 교반하였다. ClCO2Ph 3.0mL(24mmol, 1.05eq.)를 적하하여, 30분 교반한 후, HPLC로 CM화 반응 종료를 확인하였다. Boc-DAP-OMe 5.87g(23mmol, 1.0eq.)을 첨가하여 소량의 MeCN으로 세정하고, TEA 9.7mL(70mmol, 3.1eq.)를 적하하고, 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인한 후, 실온까지 냉각하였다. MsOH 7.3mL(112mmol, 5.0eq.)를 첨가하여 50℃로 승온하고, 7시간 교반하였다. 또한 MsOH 1.5mL(23mmol, 1.0eq.)를 첨가하여 50℃에서 밤새도록 반응시켰다. HPLC로 탈보호 종료를 확인한 후, 반응액에 아세톤 90mL를 첨가하고, 실온까지 냉각하였다. 석출된 고체를 취득하고, 60℃에서 감압 건조하여, 목적물을 수득하였다.
Figure 112017128535758-pct00033
(실시예 10)
클로로포름산4-클로로페닐을 카르보닐기 도입 시약으로서 사용하는 화합물 5의 합성
Figure 112017128535758-pct00034
ACTS 5.00g(22.6mmol)에 대하여, MeCN 73mL(14.6 L/kg vs ACTS) Py 3.8mL (47mmol, 2.1eq.)를 첨가하여 40℃에서 교반하였다. 클로로포름산4-클로로페닐 3.25mL(23.7mmol, 1.05eq.)를 적하하고, 40℃에서 1.5시간 교반한 후, HPLC로 CM화 반응 종료를 확인하였다. Boc-DAP-OMe 5.92g(23.2mol, 1.0eq.)을 첨가하여 소량의 MeCN로 세정하고, TEA 9.7mL(70mmol, 3.1eq.)를 적하하고, 40℃에서 2시간 교반하였다. HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인한 후, 실온까지 냉각하였다. MsOH 7.3mL(113mmol, 5.0eq.)를 첨가하여 50℃에서 승온하고, 3.5시간 교반하였다. HPLC로 탈보호 종료를 확인한 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 물 7.5mL를 첨가하고, 8℃까지 냉각하여 밤새도록 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고, 소량의 MeCN수로 세정하고, 60℃에서 하룻밤 건조하여 목적물을 백색 고체로서 6.94g 수득하였다(84.1%).
(실시예 11)
클로로포름산4-니트로페닐을 카르보닐기 도입 시약으로서 사용하는 화합물 5의 합성
Figure 112017128535758-pct00035
ACTS 5.00g(22.6mmol)에 대하여, MeCN 73mL(14.6L/kg vs ACTS), Py 3.8mL(47mmol, 2.1eq.)를 첨가하여 40℃에서 교반하였다. 클로로포름산4-니트로페닐 4.77mL(23.7mmol, 1.05eq.)를 적하하고, 40℃에서 3.5시간 교반한 후, HPLC로 CM화 반응 종료를 확인하였다. Boc-DAP-OMe 5.92g(23.2mmol, 1.0eq.)을 첨가하여 소량의 MeCN으로 세정하고, TEA 9.7mL(70mmol, 3.1eq.)를 적하하고, 40℃에서 2시간 교반하였다. HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인한 후, 실온까지 냉각하였다. MsOH 7.3mL(113mmol, 5.0eq.)를 첨가하여 50℃로 승온하고, 3.5시간 교반하였다. HPLC로 탈보호 종료를 확인한 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 물 7.5mL를 첨가하고, 8℃까지 냉각하여 밤새도록 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고, 소량의 MeCN수로 세정하고, 60℃에서 하룻밤 건조하여 목적물을 백색 고체로서 5.96g 수득하였다(72.2%).
(실시예 12)
Boc-DAP-OH를 사용한 화합물 3　의 합성
Figure 112017128535758-pct00036
ACTS 5.00g(22.6mmol)에 대하여, MeCN 73mL(14.6L/kg vs ACTS), Py 3.8mL(47mmol, 2.1eq.)를 첨가하여 40℃에서 교반하였다. 클로로포름산페닐 3.00mL(23.8mmol, 1.05eq.)를 적하하고, 40℃에서 0.5시간 교반한 후, HPLC로 CM화 반응 종료를 확인하였다(CM화 반응물: 4.37분, ACTS: N.D.). Boc-DAP-OH 4.75g(23.2mmol, 1.0eq.)을 첨가하여 소량의 MeCN으로 세정하고, TEA 9.7mL(70mmol, 3.1eq.)를 적하하고, 40℃에서 2시간 교반하였다. HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인한 후(우레아화 반응물: 3.81분, CM화 반응물: 0.02면적% vs 우레아화 반응물), 실온까지 냉각하였다. MsOH 7.3mL(113mmol, 5.0eq.)를 첨가하여 50℃로 승온하고, 4.5시간 교반하고, 추가로 MsOH 1.5mL(23mmol, 1.0eq.)를 첨가하여 1시간 교반함으로써, HPLC로 목적물의 생성을 확인하였다(화합물 3: 2.49분, 우레아화 반응물: 0.50면적% vs 화합물 3, 화합물 3의 피리딘을 제외한 총 면적에 대한 면적: 71.0면적%).

Claims (14)

  1. 이하의 공정 (a-1), (a-2) 및 (b)를 포함하는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법은 역상 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정제 공정을 거치지 않고, 적어도 72.2%의 수율 및 적어도 89%의 순도로 화학식 (I)의 화합물을 수득하는, 제조 방법:
    화학식 (I)
    Figure 112023042987111-pct00040

    상기 화학식 (I)에서,
    R1은 수소 원자이고,
    Rh는 하이드록시기, C1-6 알콕시기, 또는 벤질옥시기를 나타내고,
    R2는 설포기이고,
    R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 비치환된 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-6 알콕시기, 니트로기, 또는, 아미노기를 나타낸다;
    (a-1) 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을, 클로로포름산에스테르와 용매에 용해 또는 현탁시키고, 염기의 존재하에 또는 비존재하에 반응시켜, 화학식 (IVb)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 반응물을 수득하는 공정:
    화학식 (III)
    Figure 112023042987111-pct00041

    화학식 (IVb)
    Figure 112023042987111-pct00042

    상기 화학식 (IVb)에서,
    Rh'는 C1-6 알콕시기, 벤질옥시기, 또는 페녹시기를 나타낸다;
    (a-2) 상기 공정 (a-1)에서 수득된 화학식 (IVb)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 반응물에, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 공정:
    화학식 (II)
    Figure 112023042987111-pct00043

    상기 화학식 (II)에서,
    Rh는 하이드록시기, C1-6 알콕시기, 또는 벤질옥시기를 나타내고,
    R1a는, 수소 원자, 또는 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤질옥시메틸기, 벤질기, 및 트리틸기로부터 선택되는 아미노기의 보호기를 나타낸다;
    (b) 공정 (a-2)에서 수득된 반응물을, 필요에 따라 탈보호하는 공정.
  2. 제1항에 있어서, R1a가 3급-부톡시카르보닐기이고, 상기 공정 (b)에서, 상기 탈보호가, 탈보호 시약으로서 염산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 또는 트리플루오로아세트산을 사용하는, 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1a가 벤질옥시카르보닐기이고, 상기 공정 (b)에서, 상기 탈보호가, 탈보호 시약으로서 브롬화수소-아세트산 용액, 또는 팔라듐 탄소를 사용하는, 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, Rh가 3급-부톡시기이고, 상기 공정 (b)에서, 상기 탈보호가, 탈보호 시약으로서, 염산, 포름산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 또는 수산화칼륨을 사용하는, 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, Rh가 메톡시기이고, 상기 공정 (b)에서, 상기 탈보호가, 탈보호 시약으로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화리튬을 사용하는, 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적어도 76.2%의 수율 및 적어도 93%의 순도로 화학식 (I)의 화합물을 수득하는, 제조 방법.
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