KR20210088651A - 디메톡시벤젠 화합물의 제조 방법 - Google Patents

디메톡시벤젠 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20210088651A
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마사시 곤도
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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 그의 염을 식 (I-1-A)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 포함하는, 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법(식 (I-1-A) 및 식 (A-1)은 명세서 중에 기재되는 바와 같음.).

Description

디메톡시벤젠 화합물의 제조 방법
본 발명은 디메톡시벤젠 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
아크릴아미드는 아크릴산과 아민으로 구성되는 아미드의 일종이다. 아크릴아미드는 공업적으로는 아크릴로니트릴을 수화함으로써 제조되고, 주로 폴리아크릴아미드의 원료로서 사용되고 있다. 아크릴아미드의 실험적인 일반 제법으로서는, 대상의 아민에 대하여 염화아크릴로일 또는 무수 아크릴산을 작용시켜 제조한다.
항종양 효과를 갖는 화합물로서 일부의 아크릴아미드 유도체가 알려져 있고, 상기 방법에 의해 아크릴아미드 유도체로 유도할 수 있는 것이 개시되어 있다. 또한, 염화아크릴로일 또는 무수 아크릴산 대신에 3-클로로프로피오닐클로라이드를 사용한 화합물의 합성 방법도 개시되어 있다.(특허문헌 1 내지 3).
우수한 FGFR 저해 작용을 갖고, 항종양 활성을 나타내는 화합물로서 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온(이하, 본 명세서에 있어서 「화합물 A」라고도 한다)이 보고되어 있다(특허문헌 4 내지 8). 화합물 A의 합성 방법으로서, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(이하, 본 명세서에 있어서 「화합물 B」라고도 한다) 및 염화아크릴로일을 사용한 방법이 개시되어 있다(특허문헌 4). 또한, 여러가지 용매를 사용함으로써 화합물 A를 결정으로서 취득할 수 있는 것도 보고되어 있다(특허문헌 8).
국제 공개 WO2016/115356 팸플릿 일본 특허 공개 2018-002662호 중국 특허 공개 CN105859721호 국제 공개 WO2013/108809 팸플릿 국제 공개 WO2015/008844 팸플릿 국제 공개 WO2015/008839 팸플릿 국제 공개 WO2016/159327 팸플릿 국제 공개 WO2017/150725 팸플릿
화합물 A는 우수한 FGFR 저해 작용 및 항종양 활성을 갖고 있다. 따라서, 본 발명의 과제는 대량 합성이 가능하고, 간편하고 우수한 조작성을 가진 제조 방법이며, 또한 의약품으로서 요구되는 품질을 충족하는 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명자는 의약품으로서 요구되는 품질을 유지하면서, 대량 합성 시의 조작 공정이 적다고 하는 우수한 조작성을 갖고, 단시간에 제조할 수 있는 방법을 알아내기 위하여 예의 검토하였다. 그러나, 이하에 나타내는 (S)-N-(1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아크릴아미드(이하, 「디아미드 화합물」이라고도 함)가 화합물 A에 혼입된다는 과제가 판명되었다.
Figure pct00001
(식 중, Me는 메틸기를 나타낸다. 이하, 본 명세서 중에 있어서 동일하다.)
당해 디아미드 화합물을 제거 또는 생성을 억제하기 위해서, 염화아크릴로일을 사용한 화합물 A의 제조 방법(특허문헌 4)에 있어서 반응 조건을 예의 검토하였다. 그러나, 염화아크릴로일의 당량을 억제하는 방법에서는, 화합물 B가 잔존하여 수율의 저하를 수반할 것으로 예상되었다. 또한, 디아미드를 분해시키는 방법은 화합물 A의 수율 저하를 수반하고, 또한 정석에 있어서 화합물 A의 여과 취출에 장시간이 요구되었다. 또한, 정석 조건을 검토했지만, 디아미드 화합물을 효율적으로 제거하는 것은 곤란하였다. 그 때문에, 염화아크릴로일을 사용하는 화합물 A의 제조 방법은, 상기 관점에서 의약품으로서 요구되는 품질을 유지하면서 대량 제조하는 것은 곤란하다고 판단하였다.
그래서 발명자는 더욱 예의 검토한 결과, 염화아크릴로일로부터 특정한 아크릴로일화 시약으로 치환함으로써 디아미드 화합물의 생성을 억제하여, 의약품으로서의 품질에 적합한 대량 제조 가능한 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 알아냈다.
즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [27]을 포함한다.
[1] (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 그의 염 1당량을, 1.0 내지 1.3당량의 하기 식 (I-1-A)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 포함하는,
하기 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
Figure pct00002
Figure pct00003
(식 중, L1 및 L2는 동일하거나 또는 다르고, 탈리기를 나타낸다.)
[2] L1 및 L2가 동일하거나 또는 다르고, 할로겐 원자인, [1]에 기재된 방법.
[3] 식 (I-1-A)로 표시되는 화합물이 3-클로로프로피오닐클로라이드인, [1]에 기재된 방법.
[4] 유기 아민 염기 및 무기 염기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서 반응을 행하는, [1]에 기재된 방법.
[5] 염기가 수산화물 이온을 포함하는 염기인, [4]에 기재된 방법.
[6] 염기의 사용량이, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량인, [4]에 기재된 방법.
[7] [1]에 기재된 방법에 의해 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정, 및
얻어진 식 (A-1)로 표시되는 화합물로부터 L2를 탈리시키는 공정을 포함하는,
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
[8] 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정에 있어서, 유기 아민 염기 및 무기 염기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서 반응을 행하는, [7]에 기재된 방법.
[9] 염기가 수산화물 이온을 포함하는 염기인, [8]에 기재된 방법.
[10] 염기의 사용량이, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1당량에 대하여, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량인, [8]에 기재된 방법.
[11] (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수율을 개선하기 위한, [1]에 기재된 방법.
[12] 디아미드체의 생성을 억제함으로써 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수율을 개선하는, [11]에 기재된 방법.
[13] [1]에 기재된 방법에 의해 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 염을 제조하는 공정을 포함하는, 여과성의 개선 방법.
[14] [1]에 기재된 방법에 의해 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 염을 제조하는 공정을 포함하는, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수율의 개선 방법.
[15] (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 그의 염을, 수산화물 이온을 포함하는 염기의 존재 하에서, 하기 식 (I-1-A)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 포함하는,
하기 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
Figure pct00004
Figure pct00005
(식 중, L1 및 L2는 동일하거나 또는 다르고, 탈리기를 나타낸다.)
[16] L1 및 L2가 동일하거나 또는 다르고, 할로겐 원자인, [15]에 기재된 방법.
[17] 식 (I-1-A)로 표시되는 화합물이 3-클로로프로피오닐클로라이드인, [15]에 기재된 방법.
[18] 염기의 사용량이, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1당량에 대하여, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량인, [15]에 기재된 방법.
[19] [15]에 기재된 방법에 의해 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정, 및
얻어진 식 (A-1)로 표시되는 화합물로부터 L2를 탈리시키는 공정을 포함하는,
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
[20] (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수율을 개선하기 위한, [19]에 기재된 방법.
[21] 디아미드체의 생성을 억제함으로써 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수율을 개선하는, [19]에 기재된 방법.
[22] [15]에 기재된 방법에 의해 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 염을 제조하는 공정을 포함하는, 여과성의 개선 방법.
[23] [15]에 기재된 방법에 의해 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 염을 제조하는 공정을 포함하는, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수율의 개선 방법.
[24] 하기 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
Figure pct00006
(식 중, L2는 탈리기를 나타낸다.)
[25] L2가 할로겐 원자인, [24]에 기재된 화합물 또는 그의 염.
[26] L2가 염소 원자인, [24]에 기재된 화합물 또는 그의 염.
[27] (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 있어서의 불순물의 존재를 확인하기 위하여 사용되는, [24]에 기재된 화합물 또는 그의 염.
본 발명에 따르면, 화합물 B 또는 그의 염과 특정한 아크릴로일화 시약을 사용함으로써, 화합물 A의 유사 물질의 생성을 억제할 수 있고, 수율이 좋고, 대량 제조에 있어서의 조작성이 우수한 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 A는 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온이며, 그의 구조를 이하에 나타내었다.
Figure pct00007
화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 용매화물(예를 들어, 수화물 등)이어도 되고, 무용매화물이어도 되며, 본 발명에 있어서는 모두 「화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염」에 포함된다. 화합물 A의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 특별히 한정하는 것은 아니고, 예를 들어 염산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산 등의 유기산과의 부가염, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 암모늄염, 에틸아민염, 아르기닌염 등의 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다. 본 명세서에 있어서 「화합물 A」라는 기재는, 화합물 A의 약학적으로 허용되는 「염」 및 「용매화물」을 포함하는 것을 의도할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 화합물 B는 (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민이다. 화합물 B의 구조를 이하에 나타내었다.
Figure pct00008
화합물 B 또는 그의 염은 용매화물(예를 들어, 수화물 등)이어도 되고, 무용매화물이어도 되며, 본 발명에 있어서는 모두 「화합물 B 또는 그의 염」에 포함된다. 화합물 B의 염으로서는, 특별히 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 또는 황산 등의 무기산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 벤젠술폰산 등의 알킬황산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산 등의 유기산과의 부가염, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 암모늄염, 에틸아민염, 아르기닌염 등의 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다. 본 명세서에 있어서 「화합물 B」라는 기재는, 화합물 B의 「염」 및 「용매화물」을 포함하는 것을 의도할 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 A로 유도할 때에 사용되는 화합물 B는 프리체여도 되고 염이어도 되며, 바람직하게는 무기산, 알킬황산 또는 유기산의 부가염이며, 보다 바람직하게는 알킬황산의 부가염이며, 더욱 바람직하게는 메탄술폰산의 부가염이다.
Figure pct00009
본 발명에 있어서, 화합물 B 또는 그의 염은 일반식 (C)로 표시되는 화합물의 P1(P1은 아미노기의 보호기를 나타낸다)을 탈보호함으로써 얻어진다. 일반식 (C)로 표시되는 화합물은 국제 공개 WO2013/108809 팸플릿에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.
또한, 화합물 B의 프리체는 물, 수용성이 높은 유기 용매, 및 지용성이 높은 유기 용매 중 어느 것에도 용해되기 쉬운 성질이 있다. 한편, 화합물 B의 산부가염 또는 염기 부가염은 유기 용매에 대한 용해성이 낮아, 단리나 정제를 하기 쉬운 것을 알았다.
P1이 나타내는 아미노기의 보호기로서는, tert-부톡시카르보닐기(Boc기) 등의 산성 조건 하에서 탈보호될 수 있는 보호기가 예시된다. 보호기인 P1의 탈보호 방법은 당업자가 적절히 선택할 수 있다. P1이 tert-부톡시카르보닐기 등의 산성 조건 하에서 탈보호될 수 있는 보호기일 경우, 산성 조건 하에서의 탈보호가 바람직하고, 염산, 메탄술폰산, 요오드화수소, 트리플루오로아세트산 등의 산을 선택할 수 있다. 반응 조건, 조작성, 및 제조 기기에 대한 부담 등의 관점에서, 메탄술폰산이 바람직하다. 산의 사용량으로서는, 일반식 (C)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 바람직하게는 1 내지 100몰을 들 수 있다.
예를 들어, P1이 tert-부톡시카르보닐기 등의 산성 조건 하에서 탈보호될 수 있는 보호기인 경우, 화합물 B를 산부가염으로서 얻을 수 있고, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 유도할 수 있다.
본 발명에 있어서, 아크릴로일화 시약을 사용하여 화합물 B 또는 그의 염으로부터 화합물 A 또는 그의 염을 제조한다. 본 발명의 아크릴로일화 시약의 한 양태로서, 하기 일반식 (I-1-A) 또는 하기 일반식 (I-2-A)로 표시되는 화합물을 사용할 수 있다.
Figure pct00010
(식 중, L1 및 L2는 동일하거나 또는 다르고, 탈리기를 나타낸다.)
일반식 (I-1-A)로 표시되는 화합물에서는, 탈리기 L2가 카르보닐의 β 위치에 결합하고 있다. 일반식 (I-2-A)로 표시되는 화합물에서는, 탈리기 L2가 카르보닐의 α 위치에 결합하고 있다. 모두 염기성 조건 하에서 아크릴로일로 유도할 수 있고, 나아가서는 화합물 A에 있어서의 아크릴아미드를 구축할 수 있다.
탈리기인 L1로서는 할로겐 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염소 원자이다.
탈리기인 L2로서는, 할로겐 원자, -OSO2CnFn+2(n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다), 메실레이트기(-OMs; Ms는 메실기를 나타낸다), 토실레이트기(-OTs; Ts는 p-토실기를 나타낸다), 노실레이트기(-ONs; Ns는 p-노실기를 나타낸다), -OSO2Ph기(Ph는 페닐기를 나타낸다), 페녹시기(-OPh) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 염소 원자이다.
또한, 할로겐 원자로서는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
일반식 (I-1-A)로 표시되는 화합물로서는, 3-클로로프로피오닐클로라이드, 3-브로모프로피오닐클로라이드를 들 수 있다.
일반식 (I-2-A)로서는, 2-클로로프로피오닐클로라이드, 2-브로모프로피오닐클로라이드를 들 수 있다.
본 발명의 아크릴로일화 시약의 다른 양태로서, 하기 일반식 (I-1-B), 하기 일반식 (I-1-C), 하기 일반식 (I-2-B), 또는 하기 일반식 (I-2-C)로 표시되는 화합물을 사용할 수 있다. 하기 일반식 (I-1-B), 하기 일반식 (I-1-C), 하기 일반식 (I-2-B), 또는 하기 일반식 (I-2-C)로 표시되는 화합물은 산 무수물이다.
Figure pct00011
(식 중, L2는 동일하거나 또는 다르며 탈리기를 나타낸다.)
L2로서는 상기 탈리기를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 염소 원자이다.
일반식 (I-1-B)로 표시되는 화합물로서는, 3-클로로프로피온산 무수물, 3-브로모프로피온산 무수물, 3-클로로프로피온산3-브로모프로피온산 무수물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 3-클로로프로피온산 무수물이다.
일반식 (I-1-C)로 표시되는 화합물로서는, 아크릴산3-클로로프로피온산 무수물, 아크릴산3-브로모프로피온산 무수물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아크릴산3-클로로프로피온산 무수물이다.
일반식 (I-2-B)로 표시되는 화합물로서는, 2-클로로프로피온산 무수물, 2-브로모프로피온산 무수물, 2-클로로프로피온산2-브로모프로피온산 무수물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-클로로프로피온산 무수물이다.
일반식 (I-2-C)로 표시되는 화합물로서는, 아크릴산2-클로로프로피온산 무수물, 아크릴산2-브로모프로피온산 무수물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아크릴산2-클로로프로피온산 무수물이다.
본 발명에 있어서 아크릴로일화 시약으로서는, 상기 일반식 (I-1-A) 또는 일반식 (I-2-A)로 표시되는 화합물이 바람직하고, 보다 바람직하게는 일반식 (I-1-A)로 표시되는 화합물이며, 더욱 바람직하게는 3-클로로프로피오닐클로라이드이다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식 (I-1-A), 일반식 (I-1-B), 일반식 (I-1-C), 일반식 (I-2-A), 일반식 (I-2-B), 또는 일반식 (I-2-C)로 표시되는 화합물인 아크릴로일화 시약은, 화합물 B 또는 그의 염 1몰 당량에 대하여 1.0 내지 1.3몰 당량이며, 보다 바람직하게는 1.05 내지 1.3몰 당량이며, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.2몰 당량이다. 또한, 수산화물 이온을 포함하는 염기를 사용했을 때에는, 당해 아크릴로일화 시약은, 화합물 B 또는 그의 염 1몰 당량에 대하여 1.0몰 당량 이상 사용할 수 있다. 바람직하게는 1.0 내지 3.0몰 당량이며, 보다 바람직하게는 1.1 내지 2.0몰 당량이다.
본 발명에 있어서 아크릴로일화 시약으로서, 상기 일반식 (I-1-A), 일반식 (I-1-B), 일반식 (I-1-C), 일반식 (I-2-A), 일반식 (I-2-B), 또는 일반식 (I-2-C)로 표시되는 화합물을 사용할 수 있다. 그 때문에, 일반식 (I-1-A) 또는 일반식 (I-2-A)로 표시되는 화합물을 사용한 경우, 이하의 2단계에 의해 반응이 진행되어 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 제조할 수 있다.
Figure pct00012
(식 중, L1, L2는 상기와 동일하다.)
화합물 B 또는 그의 염으로부터 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 유도될 때에, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 중간체로서 얻어진다. 본 발명에 있어서는, 이들 중간체를 단리하지 않고, 중간체로부터 L2를 탈리시켜서 화합물 A로 유도할 수도 있다.
예를 들어, 일반식 (I-1-A)로 표시되는 화합물로서 3-클로로프로피오닐클로라이드를 사용한 경우, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물은 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-3-클로로프로판-1-온(이하, 「A-1-3CP 화합물」이라고도 한다)이 된다.
Figure pct00013
또한, 일반식 (I-2-A)로 표시되는 화합물로서 2-클로로프로피오닐클로라이드를 사용한 경우, 중간체로서의 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물은 1-((S)-3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-클로로프로판-1-온(이하, 「A-1-2CP 화합물」이라고도 한다)이 된다.
Figure pct00014
화합물 B 또는 그의 염, 및 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 화합물 B로부터 화합물 A를 유도할 때에 반응이 진행되었는지의 여부를 확인하기 위하여 사용할 수 있다. 또한, 이들 화합물 또는 그의 염은, 불순물로서 화합물 A에 포함될 수 있기 때문에, 불순물의 존재를 확인하기 위하여 사용할 수도 있다.
화합물 A를 의약품으로서 사용하는 경우, 불순물로서 의약품의 원약이나 제제에 포함될 수 있는 화합물의 양은 의약품 규제 조화 국제 회의에 있어서의 가이드 라인(ICH-Q3)에 지침이 나타나 있다.
화합물 B 또는 그의 염으로부터 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유도할 때에 염화아크릴로일을 사용한 경우, (S)-N-(1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아크릴아미드(이하, 「디아미드 화합물」이라고도 함)가, 제조한 화합물 A(화합물 A의 원약)에 포함되는 경우가 있다.
Figure pct00015
본 발명자는 당해 디아미드 화합물을 제거 또는 생성을 억제하기 위해서, 염화아크릴로일의 사용량을 억제하는 방법을 시도한 바, 화합물 B가 잔존하여 수율의 저하를 수반하는 것이 명확해졌다. 또한, pH를 조정하여 디아미드를 분해시키는 방법을 시도한 바, 공정수가 증가하여 효율적으로 화합물 A를 대량 제조할 수는 없고, 또한 화합물 A도 분해되어서 수율의 저하를 수반하는 것이 명확해졌다. 또한, 정석 조건을 검토했지만, 디아미드 화합물을 효율적으로 제거하는 것은 곤란하였다. 그 때문에, 염화아크릴로일을 사용하는 화합물 A의 제조 방법은, 상기 관점에서 의약품으로서의 품질을 유지하면서 대량 제조하는 것이 곤란하다고 생각된다.
아크릴로일화 시약으로서 상기 일반식 (I-1-A), 일반식 (I-1-B), 일반식 (I-1-C), 일반식 (I-2-A), 일반식 (I-2-B), 또는 일반식 (I-2-C)로 표시되는 화합물을 사용하여 화합물 B 또는 그의 염으로부터 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 유도할 때에도, 부생성물로서 이하와 같이, 일반식 (A-1-디아미드) 또는 일반식 (A-2-디아미드)로 표시되는 화합물을 경유하여 디아미드 화합물로 유도될 가능성이 있다.
Figure pct00016
(식 중, L1, L2는 상기와 동일하다.)
디아미드, 일반식 (A-1-디아미드), 또는 일반식 (A-2-디아미드)로 표시되는 화합물은, 화합물 A 혹은 약학적으로 허용되는 염, 일반식 (A-1) 혹은 그의 염, 또는 일반식 (A-1) 혹은 그의 염에 포함되는 불순물의 존재를 확인하기 위하여 사용할 수 있다.
예를 들어, 일반식 (I-1-A), 일반식 (I-1-B), 일반식 (I-1-C), 일반식 (I-2-A), 일반식 (I-2-B), 또는 일반식 (I-2-C)로 표시되는 화합물 있어서의 L1 및 L2가 염소 원자인 경우, 일반식 (A-1-디아미드)는 (S)-3-클로로-N-(1-(1-(3-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)프로판아미드(이하, 「3CP 디아미드」라고도 한다)이다.
Figure pct00017
또한, 일반식 (I-1-A), 일반식 (I-1-B), 일반식 (I-1-C), 일반식 (I-2-A), 일반식 (I-2-B), 또는 일반식 (I-2-C)로 표시되는 화합물 있어서의 L1 및 L2가 염소 원자인 경우, 일반식 (A-2-디아미드)는 2-클로로-N-(1-((3S)-1-(2-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)프로판아미드(이하, 「2CP 디아미드」라고도 한다)이다.
Figure pct00018
본 발명에 있어서, 화합물 B로부터 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 중간체로서 유도할 때에, 염기(예를 들어, 적어도 화합물 B와 등량의 염기)의 존재 하에서 행할 수도 있다. 또한, 이들 중간체로부터 화합물 A로 유도할 때에, 염기(예를 들어, 적어도 중간체와 등량의 염기)의 존재 하에서 행할 수 있다. 또한, 양쪽 공정을 염기의 존재 하에서 행하는 경우, 각 공정의 염기는 각각 동일해도 되고 달라도 된다.
화합물 B 또는 그의 염으로부터 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 유도할 때에 사용되는 염기로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로운데센(DBU), 디아자비시클로노넨(DBN), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 아민 염기; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산마그네슘, 아세트산칼륨, 아세트산칼슘, 아세트산세슘, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소세슘, 인산리튬, 인산나트륨, 인산마그네슘, 인산칼륨, 인산칼슘, 인산세슘 등의 무기 염기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 유기 아민 염기 또는 무기 염기이며, 보다 바람직하게는 수산화물 이온을 포함하는 염기이며, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 이온(예를 들어, 나트륨 이온, 칼륨 이온) 및 수산화물 이온을 포함하는 염기이며, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 염기는 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
또한, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물로부터 L2를 탈리시켜서 화합물 A로 유도할 때의 염기로서는, 동일하게 상기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 무기 염기이며, 보다 바람직하게는 수산화물 이온을 포함하는 염기이며, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 이온(예를 들어, 나트륨 이온, 칼륨 이온) 및 수산화물 이온을 포함하는 염기이며, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
상기에서 나타내는 염기는 1가의 염기, 2가의 염기, 또는 3가의 염기로 크게 구별된다. 1가의 염기란, 1분자로 프로톤을 1개 받아들일 수 있는 염기이며, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 2가의 염기란, 1분자로 프로톤을 2개 받아들일 수 있는 염기이며, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 3가의 염기로서는, 1분자로 프로톤을 3개 받아들일 수 있는 염기이며, 인산칼륨 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 B 또는 그의 염으로부터 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 유도할 때의 1가의 염기를 사용한 경우, 염기의 양으로서는, 화합물 B 또는 그의 염 1당량에 대하여, 화합물 B의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 화합물 B의 프리체의 0.5 내지 10당량이 바람직하고, 1 내지 10당량이 보다 바람직하고, 1 내지 5당량이 보다 바람직하고, 1 내지 3당량이 더욱 바람직하고, 1 내지 2당량이 특히 바람직하다. 또한, 1가의 염기를 사용한 경우, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터 L2를 탈리시켜서 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 유도할 때의 염기의 양으로서는, 화합물 B 또는 그의 염 1당량에 대하여 화합물 B의 프리체의 1 내지 10당량이 바람직하고, 1 내지 5.0당량이 보다 바람직하다. 마찬가지로 2가의 염기 및 3가의 염기에 대해서도, 가수를 고려하여 상기에 따른 최적 당량을 계산할 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터, L2를 탈리시켜서 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 유도할 때에 1가의 염기를 사용한 경우, 염기의 양으로서는, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 1당량에 대하여, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물의 프리체의 1 내지 5당량으로 할 수 있다. 또한, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물을 단리하지 않고 행하는 경우, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물의 프리체의 이론 수량(즉, 화합물 B의 프리체의 양)의 1 내지 10당량으로 할 수 있다. 마찬가지로 2가의 염기 및 3가의 염기에 대해서도, 가수를 고려하여 상기에 따른 최적 당량을 계산할 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 B 또는 그의 염으로부터 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 유도할 때에 채용되는 용매로서는, 화합물 B와 아크릴로일화 시약의 결합에 방해가 되는 것이 아니라면 특별히 제한은 없고, 아세토니트릴, 물, N-메틸-2-피롤리돈, 테트라히드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매이다. 용매의 용량으로서는 특별히 제한은 없고, 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염의 1중량에 대하여 1 내지 50배 용량(v/w)이며, 보다 바람직하게는 2 내지 30배 용량(v/w)이며, 더욱 바람직하게는 10 내지 20배 용량(v/w)이다. 혼합 용매를 사용할 때의 각 용매의 비율은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어 아세토니트릴 및 물의 혼합 용매를 사용하는 경우, 각 용매의 비율은 특별히 제한은 없고, 바람직하게는 아세토니트릴의 1용량에 대하여 물이 0.1 내지 2배 용량(v/v)이며, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1배 용량(v/v)이며, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1배 용량(v/v)이다.
일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터, L2를 탈리시켜서 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 유도할 때에 채용되는 용매로서는, 상기와 마찬가지의 용매를 들 수 있다. 또한, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 단리하지 않고 행하는 경우에도, 상기와 마찬가지의 용매를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 B 또는 그의 염으로부터 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 유도할 때에 채용되는 용매의 온도로서는, 용매의 융점부터 비점의 사이이며, 화합물 B가 안정적으로 존재할 수 있는 범위라면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 0 내지 50℃이고, 보다 바람직하게는 25 내지 35℃이다.
일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터, L2를 탈리시켜서 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 유도할 때에 채용되는 온도로서는, 상기와 마찬가지의 온도를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 B 또는 그의 염으로부터 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 유도할 수 있는 방법으로서, 하기 일반식 (I-1-D) 또는 하기 일반식 (I-2-D)로 표시되는 카르복실산을 사용할 수 있다.
Figure pct00019
(식 중, L1, L2는 상기와 동일하다.)
이 경우, 화합물 B 또는 그의 염으로부터 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 유도할 수 있는 공정은 이하와 같이 나타난다.
Figure pct00020
(식 중, L1, L2는 상기와 동일하다.)
당해 공정은 화합물 B와 일반식 (I-1-D) 또는 일반식 (I-2-D)의 카르복실산의 축합이기 때문에 축합제를 사용할 수 있다. 축합제로서는, DCC(디시클로헥실카르보디이미드), DIC(디이소프로필카르보디이미드), EDC(WSCI, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염), BOP(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트), PyBOP(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트), HATU((2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트), HBTU(O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트), CDI(카르보닐디이미다졸), DMTMM(4-(4,6-디메톡시-(1,3,5)트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드) 등을 들 수 있다.
또한, 당해 공정에 있어서는 카르복실산을 활성화 에스테르로 유도하기 위해서, p-니트로페놀, 펜타플루오로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, HOBt(1-히드록시벤조트리아졸), HOAt(1-히드록시-7-아자벤조트리아졸), HOSu(N-히드록시숙신이미드) 등을 첨가할 수 있다.
또한, 당해 공정에 있어서는, 상기에서 예로 든 염기를 적절히 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 B 또는 그의 염으로부터 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로의 유도, 및 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터 L2를 탈리시켜서 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로의 유도 시에 채용되는 반응의 확인 방법으로서는, 고속 액체 크로마토그래피(이하, HPLC라고도 한다.), 박층 크로마토그래피(TLC) 등의 각 크로마토그래피를 들 수 있다. HPLC를 사용한 경우, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1％ 이하로 되면, 화합물 B 또는 그의 염으로부터 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로의 유도 공정이 완료된 것으로 판단할 수 있다. 또한, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1％ 이하로 되면, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터 L2를 탈리시켜서 화합물 A로의 유도가 완료된 것으로 판단할 수 있다. HPLC의 측정 조건은, 화합물 A, 화합물 B 및 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물을 검출할 수 있다면, 특별히 제한되는 것은 아니다.
또한, 화합물 B 또는 그의 염으로부터 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로의 유도 시에 반응의 확인에서 HPLC를 사용한 경우, 일반식 (A-1-디아미드)로 표시되는 불순물 및 3CP 디아미드, 또는 일반식 (A-2-디아미드)로 표시되는 불순물 및 2CP 디아미드의 피크 면적이 전체 피크 면적의 2％ 이하이면, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 디아미드 화합물이 포함될 가능성이 작다.
본 발명에 있어서, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 단리하는 경우, 이들 화합물을 재결정 등의 방법에 의해 정제해도 되고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용해도 된다. 또한, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터, L2를 탈리시켜서 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로의 유도가 완료된 후에, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 정제할 수 있다. 정제 방법으로서는, 본 발명은 대량 제조에 사용한다는 관점에서, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 행하지 않고 정석에 의한 것을 채용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 반응 용매에 용해된 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 정석할 때에는, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용해도가 낮은 용매를 첨가하는 방법을 들 수 있다. 당해 첨가하는 용매로서는 물 등을 들 수 있다. 또한, 당해 첨가하는 용매의 양으로서는, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 석출된다면 특별히 제한은 없고, 바람직하게는 반응 용매의 0.5 내지 5배 용량(v/v)이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3배 용량(v/v)이며, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 2배 용량(v/v)이다. 또한, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 단리하지 않고 화합물 B 또는 그의 염으로부터 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 유도하는 경우, 당해 첨가하는 용매의 양으로서는, 화합물 B 또는 그의 염의 중량의 5 내지 50배 용량(v/w)이며, 바람직하게는 10 내지 40배 용량(v/w)이며, 보다 바람직하게는 15 내지 30배 용량(v/w)이다.
또한, 본 발명에 있어서 정석을 실시할 때의 온도로서는, 상기 용매 첨가 후에 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 석출된다면 특별히 제한은 없고, 바람직하게는 0 내지 40℃이고, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃이다.
또한, 본 발명에 있어서 정석에 요구되는 시간으로서는 1시간 이상을 들 수 있고, 바람직하게는 2 내지 72시간이다.
본 발명에 있어서, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염은 정석 및 여과 취출에 의해 고체로서 단리할 수 있다. 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염은 의약품으로서 사용되기 때문에, 효율적으로 대량 제조하기 위해서는 여과 취출에 걸리는 시간이 짧은 쪽이 좋다. 여과성의 양호나 불량은 여과 시간이나 여과 속도 등의 절댓값으로는 판단할 수 없기 때문에, 공정 조건을 비교함으로써 상대적으로 결정된다. 그 때문에, 여과 면적, 여과 취출에 사용하는 여과지, 흡인 시의 압은 같게 하여 비교가 행하여진다. 석출된 입자가 크고 여과지의 눈막힘이 일어나지 않는 것, 여과되는 용매량이 적은 것 등은, 여과성이 우수하다고 판단할 수 있는 요인이 된다.
본 발명에 있어서, 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 단리하지 않고, 화합물 B 또는 그의 염으로부터 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 유도하는 경우, 염화아크릴로일보다 일반식 (I-1-A) 또는 일반식 (I-2-A)를 사용하는 쪽이 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 여과 취출에 있어서의 여과성이 좋다. 이것은, 화합물 A 또는 그의 염을 제조할 때에는 예상할 수 없었던 것이다. 본 발명에 있어서, 여과성의 관점에서 사용할 수 있는 일반식 (I-1-A) 또는 일반식 (I-2-A)로 표시되는 화합물은, 염화아크릴로일을 사용한 경우에 비하여 여과성이 개선되어 있다면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 일반식 (I-1-A)로 표시되는 화합물이며, 보다 바람직하게는 3-클로로프로피오닐클로라이드이다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 (A-1) 또는 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 및 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 각종 정량 분석, 정성 분석에 의해 분석할 수 있다.
본 발명에 있어서 하나의 실시 형태로서, 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 1.0 내지 1.3당량의 일반식 (I-1-A)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 채용할 수 있다.
바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, L1 및 L2가 동일하거나 또는 다르고, 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 일반식 (I-1-A)로 표시되는 화합물 1.0 내지 1.3당량과 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 3-클로로프로피오닐클로라이드 1.0 내지 1.3당량과 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 유기 아민 염기 및 무기 염기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서, 3-클로로프로피오닐클로라이드 1.0 내지 1.3당량과 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 유기 아민 염기 및 수산화물 이온을 포함하는 염기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서, 3-클로로프로피오닐클로라이드 1.0 내지 1.3당량과 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 화합물 B 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 1.0 내지 10당량의, 유기 아민 염기 및 수산화물 이온을 포함하는 염기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서, 3-클로로프로피오닐클로라이드 1.0 내지 1.3당량과 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 화합물 B 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량의, 유기 아민 염기 및 알칼리 금속 이온과 수산화물 이온을 포함하는 염기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서, 3-클로로프로피오닐클로라이드 1.0 내지 1.3당량과 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 화합물 B 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량의, 디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서, 3-클로로프로피오닐클로라이드 1.0 내지 1.3당량과 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 화합물 B 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량의, 디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서, 3-클로로프로피오닐클로라이드 1.05 내지 1.2당량과 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
본 발명에 있어서 다른 하나의 실시 형태로서, 화합물 B 또는 그의 염을, 수산화물 이온을 포함하는 염기의 존재 하에서 일반식 (I-1-A)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 채용할 수 있다.
바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염을, 수산화물 이온을 포함하는 염기의 존재 하에서, L1 및 L2가 동일하거나 또는 다르고 할로겐 원자인 일반식 (I-1-A)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염을, 수산화물 이온을 포함하는 염기의 존재 하에서 3-클로로프로피오닐클로라이드와 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 화합물 B 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량의, 수산화물 이온을 포함하는 염기의 존재 하에서, 3-클로로프로피오닐클로라이드와 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 화합물 B 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량의, 알칼리 금속 이온과 수산화물 이온을 포함하는 염기의 존재 하에서, 3-클로로프로피오닐클로라이드와 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 화합물 B 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량의, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서, 3-클로로프로피오닐클로라이드와 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는 화합물 B 또는 그의 염 1당량을, 화합물 B 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 1.0 내지 5.0당량의, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서, 3-클로로프로피오닐클로라이드와 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.
실시예
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되지 않는다. 본 발명은 실시예에 의해 충분히 설명되어 있지만, 당업자에 의해 다양한 변경이나 수식이 가능한 것이 이해된다. 따라서, 그러한 변경이나 수식이 본 발명의 범위를 일탈하는 것이 아닌 한, 그들은 본 발명에 포함된다.
실시예에서 사용한 각종 시약은 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다.
또한, 각 실시예, 제조예, 비교예에 있어서의 수율은 이하와 같이 산출하였다.
수율(％)=((목적물의 수량)/(목적물의 이론 수량))×100
LCMS 스펙트럼은 Waters제 ACQUITY SQD(사중극형)를 사용하여 하기 조건에서 측정하였다.
칼럼: Waters제 ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18, 2.1×50㎜, 1.7㎛
MS 검출: ESI positive
UV 검출: 254 및 280㎚
칼럼 유속: 0.5mL/분
이동상: 물/아세토니트릴(0.1％ 포름산)
인젝션량: 1μL
또한, 각 공정에서의 HPLC의 조건은 이하와 같다.
[조건 1]
칼럼: InertSustain C18(4.6㎜I.D.×150㎜, 3㎛)
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장 287㎚)
칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
유량: 1.0mL/분
주입량: 10μL
분석 시간: 25분(면적 측정 범위 15분)
이동상: A액 10mmol/L 인산 수용액
B액 아세토니트릴
그래디언트 프로그램
Figure pct00021
[조건 2]
칼럼: InertSustain C18(4.6㎜I.D.×150㎜, 3㎛)
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장 287㎚)
칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
유량: 1.0mL/분
주입량: 10μL
분석 시간: 30분(면적 측정 범위 15분)
이동상: A액 10mmol/L 인산 수용액
B액 아세토니트릴
그래디언트 프로그램
Figure pct00022
[조건 3]
칼럼: InertSustain C18(4.6㎜I.D.×150㎜, 3㎛)
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장 220㎚)
칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
유량: 1.0mL/분
주입량: 10μL
분석 시간: 78분(면적 측정 범위 58분)
이동상: A액 10mmol/L 인산 수용액
B액 아세토니트릴
그래디언트 프로그램
Figure pct00023
[제조예 1] (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염의 합성
톨루엔(2165g), tert-부틸(S)-3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(500g), 1-에티닐-3,5-디메톡시벤젠(207.5g; 특허문헌 4), 및 트리에틸아민(176.35g)을 용해하고, 반응계 내를 질소 치환하였다. 용해한 혼합물에 요오드화구리(885mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드(3.264g), 및 트리페닐포스핀(1.2195g)을 투입하고, 질소 치환 하에서, 내온 75℃에서 18시간 교반하였다. 그 후, 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 1)하고, tert-부틸(S)-3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1.0％ 이하임을 확인하였다.
내온을 50℃까지 냉각하고, 혼합물에 아세트산에틸(2255g), SCAVENGER SH SILICA(250g), 및 정제 백로 활성탄(50g)을 투입하고, 21시간 교반하였다. 혼합물로부터 누체에 의한 흡인 여과에 의해 SCAVENGER SH SILICA 및 정제 백로 활성탄을 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸 4L로 세정하고, 여액과 혼합하였다. 얻어진 여액을 감압 하에서 용매 증류 제거하고, 6L 증류 제거 시, 아세토니트릴 2.5L를 투입하였다. 또한 감압 하에서 용매 증류 제거하고, 2.4L 증류 제거 후, 아세토니트릴 2.5L를 투입하였다. 또한 감압 하에서 용매 증류 제거하고, 2.6L 증류 제거 후, 전량을 tert-부틸(S)-3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트에 대하여 5배 용량(v/w)이 되도록 아세토니트릴을 투입하였다.
얻어진 혼합물에 정제수(500g), 메탄술폰산(234.5g)을 투입하고, 내온 60℃ 이상에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 아세토니트릴 8L를 5분간에 걸쳐서 투입하고, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염을 정석시켰다. 혼합물을 내온 52℃로부터 3시간에 걸쳐서 25℃로 냉각하고, 그 후 11시간 교반하였다. 혼합물부터 누체에 의한 흡인 여과에 의해 (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염 습결정을 얻었다. 습결정을 아세토니트릴 2L로 세정 후, 60℃ 하 감압 건조에 의해, 담황백 결정으로서 표제 화합물(571.56g, 수율 88.4％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, D2O) δ8.358(s, 1H), 6.741(d, 2.4Hz, 2H), 6.539(t, 2.2Hz, 1H), 5.715-5.662(m, 1H), 3.955-3.860(m, 2H), 3.828(s, 6H), 3.799-3.645(m, 2H), 2.838(s, 6H), 2.766-2.666(m, 1H), 2.536-2.471(m, 1H)
[제조예 2] (S)-N-(1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아크릴아미드의 합성
화합물 A(348mg, 특허문헌 1), DMF(6mL)를 반응 용기에 넣고, 60％ 광유 함유 수소화나트륨(49mg)을 투입하였다. 그 후, 3-클로로프로피오닐클로라이드(120μL)를 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층의 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Biotage SNAP Ultra HP-Sphere; 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(49mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ8.84(1H, s), 8.71(1H, d, J=1.2Hz, NH), 7.37(1H, ddd, J=17.0, 10.2, 5.1Hz), 6.86(2H, dd, J=2.2, 0.7Hz), 6.74-6.48(1H, m), 6.60-6.42(1H, m), 6.56(1H, dd, J=4.4, 2.2Hz), 6.46-6.39(1H, m), 5.96(1H, ddd, J=10.4, 4.2, 1.2Hz), 5.77-5.69(1H, m), 5.68-5.56(1H, m), 4.20-4.01(2H, m), 4.15-3.70(2H, m), 3.84(6H, s), 2.75-2.43(2H, m); m/z 473 [M+H]+
[제조예 3] (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-3-클로로프로판-1-온의 합성
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(1.0g), 디메틸술폭시드(25mL)를 반응 용기에 넣고, 1M의 수산화나트륨 수용액(3.6mL)을 첨가하였다. 거기에, 3-클로로프로판카르복실산(297mg), DMT-MM 수화물(694mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 또한, 3-클로로프로판카르복실산(67mg), DMT-MM 수화물(272mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층의 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Biotage SNAP Ultra HP-Sphere; 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(713mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ8.26(1H, s), 7.98(1H, brs), 6.90(2H, m), 6.78(1H, brs), 6.60(1H, m), 5.55-5.38(1H, m), 4.05-3.76(2H, m), 3.85-3.74(2H, m), 3.80-3.49(2H, m), 3.77(6H, s), 2.79(2H, dt, J=25.8, 6.8Hz), 2.49-2.28(2H, m); m/z 455, 457 [M+H]+
[실시예 1] (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온의 합성
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(10g), 물(56mL), 및 아세토니트릴(50mL)을 반응 용기에 넣고, 5 규정의 수산화나트륨 수용액(14mL)을 첨가하였다. 거기에, 3-클로로프로피오닐클로라이드(2.51g)를 아세토니트릴(20mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 20 내지 30℃ 사이에서 2시간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 0.1％ 미만임을 확인하였다. 이때, HPLC에서는 디아미드 화합물 및 3CP 디아미드 화합물은 검출되지 않았다. 그 후, 추가로 5 규정의 수산화나트륨 수용액(4mL)을 첨가하고, 20 내지 30℃ 사이에서 2시간 교반하였다. 그 후, 추가로 5 규정의 수산화나트륨 수용액(2mL)을 첨가하고, 20 내지 30℃ 사이에서 2시간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, A-1-3CP 화합물의 피크 면적이 전체 피크 면적의 0.1％ 미만임을 확인하였다. 반응 종료 후, 물(150mL)을 첨가하고, 불용물을 여과 취출하고, 물(50mL), 및 아세토니트릴(50mL)로 세정하고, 여과 취출한 것을 60℃에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(5.60g, 수율 74.5％)을 얻었다.
얻어진 표제 화합물을 HPLC로 분석한 바, 디아미드 화합물은 검출되지 않았다.
[실시예 2] (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온의 합성
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(25.0g), 물(69mL), 및 아세토니트릴(158mL)을 반응 용기에 넣고, 5 규정의 수산화나트륨 수용액(35mL)을 첨가하였다. 거기에, 3-클로로프로피오닐클로라이드(6.27g)를 아세토니트릴(50mL)로 희석한 용액을 10분간에 걸쳐서 첨가하고, 적하 후 30℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 3)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 0.1％ 미만임을 확인하였다. 이때, HPLC에서는 디아미드 화합물 및 3CP 디아미드 화합물은 검출되지 않았다. 그 후, 추가로 5 규정의 수산화나트륨 수용액(25mL)을 첨가하고, 30℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 3)하여, A-1-3CP 화합물의 피크 면적이 전체 피크 면적의 0.1％ 미만임을 확인하였다. 반응 종료 후, 물(550mL)을 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 적하 후, 내온 25℃로 하고 1.5시간 교반하였다. 불용물을 여과 취출하고, 물(125mL)로 세정하고, 여과 취출한 것을 60℃에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(16.02g, 수율 85.3％)을 얻었다.
얻어진 표제 화합물을 HPLC로 분석한 바, 디아미드 화합물은 검출되지 않았다.
[실시예 3] 수산화나트륨 3.1당량을 사용한 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온의 합성
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(3.0g), 물(9.15mL), 및 아세토니트릴(18.96mL)을 반응 용기에 넣고, 5 규정의 수산화나트륨 수용액(3.34mL)을 첨가하고, 내온 30℃로 하였다. 거기에, 3-클로로프로피오닐클로라이드(0.753g)를 아세토니트릴(6mL)로 희석한 용액을 10분간에 걸쳐서 첨가하였다. 적하 후, 30℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정하여(조건 3), 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 0.1％ 미만임을 확인하였다. 이때, HPLC에서는 디아미드 화합물 및 3CP 디아미드 화합물은 검출되지 않았다. 그 후, 추가로 5 규정의 수산화나트륨 수용액(3.56mL)을 첨가하고, 30℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 3)하여, A-1-3CP 화합물의 피크 면적이 전체 피크 면적의 0.1％ 미만임을 확인하였다. 반응 종료 후, 물(66mL)을 30분간에 걸쳐서 첨가하고, 내온 25℃로 하고 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 취출하고, 물(15mL)로 세정하고, 여과 취출한 것을 60℃에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(1.874g, 수율 83.1％)을 얻었다.
얻어진 표제 화합물을 HPLC로 분석한 바, 디아미드 화합물은 검출되지 않았다.
[실시예 4] N,N-디이소프로필에틸아민을 사용한 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온의 합성
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(3.0g), 물(12.48mL), 및 아세토니트릴(18.96mL)을 반응 용기에 넣고, N,N-디이소프로필에틸아민(2.26g)을 첨가하고, 내온 30℃로 하였다. 거기에, 3-클로로프로피오닐클로라이드(0.753g)를 아세토니트릴(6mL)로 희석한 용액을 10분간에 걸쳐서 첨가하고, 적하 후 30℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 3)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1.0％ 미만임을 확인하였다. 이때, HPLC에서는 디아미드 화합물 및 3CP 디아미드 화합물은 검출되지 않았다. 그 후, 추가로 5 규정의 수산화나트륨 수용액(6.47mL)을 첨가하고, 30℃에서 4시간 30분 교반하였다. 반응 종료 후, 물(66mL)을 30분간에 걸쳐서 첨가하고, 내온 25℃로 하고 1시간 30분 교반하였다. 불용물을 여과 취출하고, 물(15mL)로 세정하고, 여과 취출한 것을 60℃에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(1.897g, 수율 84.2％)을 얻었다.
얻어진 표제 화합물을 HPLC로 분석한 바, 디아미드 화합물은 검출되지 않았다.
[실시예 5] 수산화칼륨을 사용한 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온의 합성
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(500mg), 물(3.5mL), 및 아세토니트릴(3.5mL)을 반응 용기에 넣고, 5 규정 수산화칼륨(280.7mg 상당)을 첨가하였다. 거기에, 3-클로로프로피오닐클로라이드(205.2mg)를 아세토니트릴(1mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 20 내지 30℃ 사이에서 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1.0％ 미만임을 확인하였다. 이때, HPLC에서는 디아미드 화합물 및 3CP 디아미드 화합물은 검출되지 않았다.
이에 의해, 실시예 5의 방법은 산물의 품질의 관점에서 우수하고, 의약품의 대량 제조에 적합함이 시사되었다.
[실시예 6] 수산화나트륨을 사용한 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온의 합성
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(500mg), 물(3.5mL), 및 아세토니트릴(3.5mL)을 반응 용기에 넣고, 5 규정 수산화나트륨(1.0mL)을 첨가하였다. 거기에, 3-클로로프로피오닐클로라이드(205.2mg)를 아세토니트릴(1mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 20 내지 30℃ 사이에서 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1.0％ 미만임을 확인하였다. 이때, 3CP 디아미드 화합물은 0.31％였다.
이에 의해, 실시예 6의 방법은 산물의 품질의 관점에서 우수하고, 의약품의 대량 제조에 적합함이 시사되었다.
[비교예 1] 염화아크릴로일을 사용한 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온의 합성
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(5.0g), N-메틸-2-피롤리돈(50mL), 및 인산칼륨(3.43g)을 반응 용기에 넣고, 내온 10℃ 이하로 하였다. 거기에 염화아크릴로일(1.219g)을 첨가하고, 3시간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1.0％ 미만이고, 디아미드 화합물의 피크 면적은 2％ 이상임을 확인하였다.
그 후, 물(25g), 인산(880mg)을 첨가하고, 20 내지 30℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 디아미드 화합물의 피크 면적은 전체 피크 면적의 2％ 미만임을 확인하였다.
그 후 20％ 수산화칼륨 수용액을 사용하여, 반응액 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 그 후 에탄올(40mL)을 투입하고, 내온 50 내지 60℃로 가열하고, 용해시켰다. 내온 50℃에서 화합물 A의 결정 II(25.2mg; 특허문헌 8)를 첨가하고, 3시간 교반하였다. 그 후, 물(176.3mL)을 3시간에 걸쳐서 적하하였다. 내온을 50℃로부터 25℃로 15시간에 걸쳐서 냉각하였다. 이때, 용액과 불용물을 포함하는 용액 전체는 375mL이며, 이 중 불용물을 여과 취출하고, 물(30mL)로 세정하고, 여과 취출한 것을 60℃에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(2.936g, 수율 78.2％)을 얻었다.
얻어진 표제 화합물을 HPLC로 분석한 바, 디아미드 화합물은 검출되지 않았다.
그러나, 용액과 불용물을 포함하는 용액 전체 375mL로부터, 여과 면적 12.56㎠의 누체를 사용하여 불용물의 여과 취출을 행한 바, 1716초가 요구되고, 여과 속도는 0.2mL/초였다. 이것은, 실시예와 동 스케일로 여과 취출에 요구된 시간을 비교한 바, 실시예에 비하여 약 20분의 1의 여과 속도였다.
이에 의해, 비교예 1의 방법은 화합물 A의 여과 취출에 시간이 걸리는 것이 시사되었기 때문에, 당해 조건은 대량 제조를 위한 방법으로서는 불충분일 가능성이 나타났다.
[비교예 2]
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(500mg), 물(2.5mL), 및 아세토니트릴(2.5mL)을 반응 용기에 넣고, 5 규정 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하였다. 거기에, 염화아크릴로일(162.9mg)을 아세토니트릴(1mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 빙랭 하 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1.94％이며, 디아미드 화합물은 3.02％였다.
이에 의해, 비교예 2의 방법은 산물의 품질의 관점에서 의약품의 제조 방법으로서는 불충분일 가능성이 나타났다.
[비교예 3]
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(500mg), 물(3.5mL), 및 아세토니트릴(2.5mL)을 반응 용기에 넣고, 인산칼륨(343.8mg)을 첨가하였다. 거기에, 염화아크릴로일(97.8mg)을 아세토니트릴(1mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 빙랭 하 60분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 17.79％이며, 디아미드 화합물은 20.85％였다.
이에 의해, 비교예 3의 방법은 화합물 A의 대량 제조를 위한 방법으로서는 불충분일 가능성이 시사되었다.
[비교예 4]
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(500mg), 물(3.5mL), 및 아세토니트릴(2.5mL)을 반응 용기에 넣고, 인산칼륨(343.8mg)을 첨가하였다. 거기에, 염화아크릴로일(146.6mg)을 아세토니트릴(1mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 빙랭 하 60분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1.0％ 미만인 것을 확인했지만, 디아미드 화합물은 44.23％였다.
이에 의해, 비교예 4의 방법은 화합물 A의 대량 제조를 위한 방법으로서는 불충분일 가능성이 시사되었다.
[비교예 5]
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(500mg), 물(3.5mL), 및 아세토니트릴(2.5mL)을 반응 용기에 넣고, 디이소프로필에틸아민(406.2mg)을 첨가하였다. 거기에, 염화아크릴로일(171mg)을 아세토니트릴(1mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 빙랭 하 60분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 0.1％ 미만이었지만, 디아미드 화합물은 2.04％였다. 이때, 여러가지 재결정을 검토했지만, 화합물 A에 포함되는 디아미드 화합물의 함유량을 0.1％ 미만으로 할 수 없었다.
이에 의해, 비교예 5의 방법은 산물의 품질의 관점에서 의약품의 제조 방법으로서는 불충분일 가능성이 나타났다.
[비교예 6]
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(500mg), 물(3.5mL), 및 아세토니트릴(3.5mL)을 반응 용기에 넣고, 탄산칼륨(620.6mg)을 첨가하였다. 거기에, 3-클로로프로피오닐클로라이드(205.2mg)를 아세토니트릴(1mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 20 내지 30℃ 사이에서 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1.0％ 미만이었지만, 3CP 디아미드 화합물은 3.41％였다.
이에 의해, 비교예 6의 방법은 산물의 품질의 관점에서 의약품의 제조 방법으로서는 불충분일 가능성이 시사되었다.
[비교예 7]
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(500mg), 물(3.5mL), 및 아세토니트릴(3.5mL)을 반응 용기에 넣고, 인산칼륨(343.1mg)을 첨가하였다. 거기에, 3-클로로프로피오닐클로라이드(205.2mg)를 아세토니트릴(1mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 20 내지 30℃ 사이에서 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1.0％ 미만이었지만, 3CP 디아미드 화합물은 6.58％였다.
이에 의해, 비교예 7의 방법은 산물의 품질의 관점에서 의약품의 제조 방법으로서는 불충분일 가능성이 시사되었다.
[비교예 8]
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(500mg), 물(3.5mL), 및 아세토니트릴(3.5mL)을 반응 용기에 넣고, 트리에틸아민(318.0mg)을 첨가하였다. 거기에, 3-클로로프로피오닐클로라이드(171.0mg)를 아세토니트릴(1mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 20 내지 30℃ 사이에서 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1.0％ 미만이었지만, 3CP 디아미드 화합물은 1.68％이며, 다른 많은 종류의 유사 물질도 검출되었다.
이에 의해, 비교예 8의 방법은 산물의 품질의 관점에서 의약품의 제조 방법으로서는 불충분일 가능성이 시사되었다.
[비교예 9]
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(500mg), 물(3.5mL), 및 아세토니트릴(3.5mL)을 반응 용기에 넣고, 피리딘(3551.6mg)을 첨가하였다. 거기에, 3-클로로프로피오닐클로라이드(205.2mg)를 아세토니트릴(1mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 20 내지 30℃ 사이에서 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)한 바, 화합물 B의 피크 면적이 43.72％이며, 반응이 충분히 진행되지 않았다.
이에 의해, 비교예 9의 방법은 화합물 A의 대량 제조를 위한 방법으로서는 불충분일 가능성이 나타났다.
[비교예 10]
(S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2메탄술폰산염(500mg), 물(3.5mL), 및 아세토니트릴(3.5mL)을 반응 용기에 넣고, 칼륨tert-부톡시드(503.8mg)를 첨가하였다. 거기에, 3-클로로프로피오닐클로라이드(205.2mg)를 아세토니트릴(1mL)로 희석한 용액을 첨가하고, 20 내지 30℃ 사이에서 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 분취하고 이것을 HPLC로 측정(조건 2)하여, 화합물 B의 피크 면적이 전체 피크 면적의 1.0％ 미만이었지만, 3CP 디아미드 화합물은 4.66％였다.
이에 의해, 비교예 10의 방법은 산물의 품질의 관점에서 의약품의 제조 방법으로서는 불충분일 가능성이 시사되었다.
이하에, 화합물 B의 2메탄술폰산염으로부터, L2가 염소 원자인 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물의 제조 결과를 하기 표로 정리하였다.
Figure pct00024
또한, 염기 당량의 (산부가염 차감 후)로 기재되어 있는 것은, 화합물 B의 2메탄술폰산염의 산부가되어 있는 메탄술폰산의 중화에 요구된 염기의 당량수를 차감한 값이다. 또한, 「N.D.」는 검출 한계 이하인 것, 「N.A.」는 측정하지 않은 것을 각각 나타낸다.
이 결과로부터, 화합물 B 1당량에 대하여 3-클로로프로피오닐클로라이드의 당량을 1.1당량으로 함으로써, 화합물 A에 디아미드가 혼입될 가능성이 작은 것을 알았다. 또한, 염기로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용한 경우, 화합물 B 1당량에 대하여 3-클로로프로피오닐클로라이드의 당량을 1.8당량으로 하더라도, 화합물 A에 디아미드가 혼입될 가능성이 작은 것을 알았다.

Claims (24)

  1. (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 그의 염 1당량을, 1.0 내지 1.3당량의 하기 식 (I-1-A)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 포함하는,
    하기 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    Figure pct00025

    Figure pct00026

    (식 중, L1 및 L2는 동일하거나 또는 다르고, 탈리기를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, L1 및 L2가 동일하거나 또는 다르고, 할로겐 원자인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 식 (I-1-A)로 표시되는 화합물이 3-클로로프로피오닐클로라이드인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 유기 아민 염기 및 무기 염기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서 반응을 행하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 염기가 수산화물 이온을 포함하는 염기인, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 염기의 사용량이, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량인, 방법.
  7. 제1항에 기재된 방법에 의해 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정, 및
    얻어진 식 (A-1)로 표시되는 화합물로부터 L2를 탈리시키는 공정을 포함하는,
    (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정에 있어서, 유기 아민 염기 및 무기 염기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 이상의 염기의 존재 하에서 반응을 행하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 염기가 수산화물 이온을 포함하는 염기인, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 염기의 사용량이, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1당량에 대하여, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수율을 개선하기 위한, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 디아미드체의 생성을 억제함으로써 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수율을 개선하는, 방법.
  13. 제1항에 기재된 방법에 의해 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 염을 제조하는 공정을 포함하는, 여과성의 개선 방법.
  14. 제1항에 기재된 방법에 의해 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 염을 제조하는 공정을 포함하는, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수율의 개선 방법.
  15. (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 그의 염을, 수산화물 이온을 포함하는 염기의 존재 하에서, 하기 식 (I-1-A)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 포함하는,
    하기 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    Figure pct00027

    Figure pct00028

    (식 중, L1 및 L2는 동일하거나 또는 다르고, 탈리기를 나타낸다.)
  16. 제15항에 있어서, L1 및 L2가 동일하거나 또는 다르고, 할로겐 원자인, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 식 (I-1-A)로 표시되는 화합물이 3-클로로프로피오닐클로라이드인, 방법.
  18. 제15항에 있어서, 염기의 사용량이, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1당량에 대하여, (S)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 그의 염의 산부가염과 중화되는 당량을 차감하여 0.5 내지 10당량인, 방법.
  19. 제15항에 기재된 방법에 의해 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정, 및
    얻어진 식 (A-1)로 표시되는 화합물로부터 L2를 탈리시키는 공정을 포함하는,
    (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  20. 제15항에 기재된 방법에 의해 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 염을 제조하는 공정을 포함하는, 여과성의 개선 방법.
  21. 하기 식 (A-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00029

    (식 중, L2는 탈리기를 나타낸다.)
  22. 제21항에 있어서, L2가 할로겐 원자인, 화합물 또는 그의 염.
  23. 제21항에 있어서, L2가 염소 원자인, 화합물 또는 그의 염.
  24. 제21항에 있어서, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-2-프로펜-1-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 있어서의 불순물의 존재를 확인하기 위하여 사용되는, 화합물 또는 그의 염.
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