CN116332809A - 烷基胺衍生物的制造方法及其制造中间体 - Google Patents

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Abstract

以式(I)表示的具有脲键的烷基胺衍生物或其盐的制造方法，该方法包括以下的工序(a)、(b)，工序(a)：

Description

烷基胺衍生物的制造方法及其制造中间体
本申请是申请号为201680031684.9、申请日为2016年5月31日、发明名称为“烷基胺衍生物的制造方法及其制造中间体”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及烷基胺衍生物的新的制造方法及其新的制造中间体。
背景技术
近年来，作为通过CaSR(calcium-sensingreceptor，钙敏感受体)的活化而得到改善的疾病，腹泻、消化性溃疡、甲状旁腺功能亢进症、维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症等的研究不断深入，期待着具有CaSR的活化作用的化合物在治疗剂或预防剂中的应用。例如，已知作为CaSR激动剂的西那卡塞(Cinacalcet，CCT)通过作用于甲状旁腺的CaSR来提高CaSR的Ca2+敏感性而具有抑制甲状旁腺激素的分泌的作用(非专利文献1)，已作为透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗药上市(非专利文献2)。
本申请人已经关于具有CaSR激动剂作用而作为针对通过CaSR的活化得到改善的疾病的治疗剂或预防剂非常有用的烷基胺衍生物进行了发明，并进行了专利申请(专利文献1、专利文献2)。
专利文献1和专利文献2中，作为通式(I-c)所包含的具有脲键的烷基胺衍生物的一般的制造方法，示出了下述路径所示的方法(式中的符号参照专利文献1)。
Figure BDA0004102986960000011
通过使通式(2c)所示的烷基胺衍生物的胺或其盐与通式(3)的胺衍生物溶解或悬浮于适当的溶剂，在存在如三乙胺、吡啶等碱的条件下，或者在不存在碱的条件下，混合如CDI(羰基二咪唑)、光气、三光气等缩合剂或如碳酸二甲酯等羰基源，根据需要对反应体系进行冷却、加热等，可制造脲衍生物(I-c)。
然而，专利文献1或专利文献2的实施例中，收率不适合工业化工艺。此外，专利文献1中所记载的制造方法需要采用反相高效液相色谱法的纯化。因此，虽然烷基胺衍生物作为针对通过CaSR的活化得到改善的疾病的有用的治疗剂或预防剂值得期待，但希望有相比以往的制造方法可在工业上更高效地进行制造的新方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2011/108690号
专利文献2:日本特开2013-63971号公报
非专利文献
非专利文献1:Current Opinion Pharmacology(2002),2:734-739
非专利文献2:“REGPARA片(注册商标)25mg/REGPARA片(注册商标)75mg”医疗用药品附属文本，2010年1月修订<第5版>
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种作为具有CaSR激动剂作用的药剂非常有用的化合物、即以式(I)表示的具有脲键的烷基胺衍生物的适合于工业化的制造方法。特别是涉及不需要采用反相高效液相色谱法的纯化的简便且高收率、高品质地制造作为目标的具有脲键的烷基胺衍生物的方法。
解决技术问题所采用的技术方案
为了解决上述课题，本发明人反复进行了认真研究，结果发现了制造具有脲键的烷基胺衍生物的工业化制法及其中所用的新的中间体，从而完成了本发明。
即，本发明提供制造以下式(I)表示的具有脲键的烷基胺衍生物的工业化制法及其制造中有用的中间体。
即，本发明涉及以下内容。
[1]式(I)表示的化合物或其盐的制造方法，其中，包括以下的工序(a)、(b)，
Figure BDA0004102986960000031
式(I)中，R1为氢原子，
Rh表示羟基、C1-6烷氧基或苄氧基，
R2为磺酸基(sulfo group)，
R3和R4各自独立地表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、硝基或氨基；
(a)使式(II)表示的化合物或其盐、羰基引入试剂及式(III)表示的化合物或其盐溶解或悬浮于溶剂中，在存在碱的条件下或不存在碱的条件下进行反应的工序，
Figure BDA0004102986960000032
式(II)中，R1a表示氢原子、或氨基的保护基，
Figure BDA0004102986960000033
以及
(b)根据需要对工序(a)中得到的反应产物进行脱保护的工序。
[2]根据上述[1]所述的制造方法，其中，式(II)中，R1a表示苄氧基羰基、叔丁氧羰基。
[3]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，式(III)中，R3和R4各自独立地表示氢原子、未取代的C1-6烷基、卤素原子或羟基。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，所述羰基引入试剂为氯甲酸酯、羰基二咪唑、光气、三光气或碳酸二甲酯。
[5]根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，所述工序(a)中，所述羰基引入试剂为羰基二咪唑，不存在所述碱，所述溶剂为选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中的1种或2种以上的溶剂。
[6]根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，所述工序(a)中，所述羰基引入试剂为氯甲酸酯，所述碱为选自三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺中的1种或2种以上的碱，所述溶剂为选自乙腈、丙腈、二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的1种或2种以上的溶剂。
[7]根据上述[6]所述的制造方法，其中，所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸4-氯苯基酯或氯甲酸4-硝基苯基酯。
[8]式(I)表示的化合物或其盐的制造方法，其中，包括以下的工序(a-1)、(a-2)和(b)，
Figure BDA0004102986960000041
式(I)中，R1为氢原子，
Rh表示羟基、C1-6烷氧基或苄氧基，
R2为磺酸基，
R3和R4各自独立地表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、硝基或氨基；
(a-1)使式(III)表示的化合物或其盐和氯甲酸酯溶解或悬浮于溶剂中，在存在碱的条件下或不存在碱的条件下进行反应，得到包含式(IVb)的化合物或其盐的反应产物的工序，
Figure BDA0004102986960000042
Figure BDA0004102986960000051
式(IVb)中，Rh'表示C1-6烷氧基、苄氧基或苯氧基；
(a-2)使上述工序(a-1)中得到的包含式(IVb)的化合物或其盐的反应产物与式(II)表示的化合物或其盐进行反应的工序，
Figure BDA0004102986960000052
式(II)中，R1a表示氢原子、或氨基的保护基；
(b)根据需要对工序(a-2)中得到的反应产物进行脱保护的工序。
[9]根据上述[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，R1a为叔丁氧羰基，所述工序(b)中，作为脱保护试剂使用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟乙酸。
[10]根据上述[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，R1a为苄氧基羰基，所述工序(b)中，作为脱保护试剂使用溴化氢/乙酸，或者进行采用钯碳的氢化反应。
[11]根据上述[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，Rh为叔丁氧基，所述工序(b)中，作为脱保护试剂使用盐酸、甲酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、氢氧化钾。
[12]根据上述[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，Rh为甲氧基，所述工序(b)中，作为脱保护试剂使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
[13]下式表示的化合物或其盐，
Figure BDA0004102986960000061
[14]下式表示的化合物或其盐，
Figure BDA0004102986960000071
[15]根据上述[1]～[12]中任一项所述的制造方法，其中，不需要采用反相高效液相色谱法的纯化。
发明的效果
本发明提供适合于烷基胺衍生物的大量合成的制造方法及新的中间体。本发明的制造方法中，作为羰基引入试剂使用氯甲酸酯、CDI、光气、三光气，根据需要经过规定的脱保护工序，因而不需要采用反相高效液相色谱法的纯化，可高收率且高纯度地制造式(I)的化合物，即作为目标化合物的具有脲结构的烷基胺衍生物。
具体实施方式
“C1-6烷基”是指从碳数1～6的直链状和支链状的脂肪族烃除去任意1个氢原子而衍生的1价基团。具体来说，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、己基等。较好是C1-3烷基。
“C1-6烷氧基”是指C1-6烷基-O-。具体来说，可列举甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2,2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基等。较好是C1-3烷氧基。
“卤素原子”是指氟、氯、溴、碘原子等。
作为R1a中的“氨基的保护基”，只要是不阻碍该反应的保护基即可，可使用任意的基团，可优选使用氨基甲酸酯类保护基(例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基等)、酰胺类保护基(例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等)、氨基缩醛类保护基(例如苄氧基甲基等)、苄基类保护基(例如苄基等)以及上述以外的三苯甲基等，其中特别好是苄氧羰基、叔丁氧羰基。
本发明涉及以下式(I)表示的化合物或其盐的制造方法，较好是工业化制法。
在此，“工业化制法”是指用于在工业上制造目标物的有效的方法，是以高收率和/或高纯度制造目标物的简便的方法。具体来说，是不需要不适合工业化制法的纯化工序、例如采用反相高效液相色谱法的纯化的制造方法。
以下，对本发明的制造方法的各工序进行详细说明。
工序(a)
Figure BDA0004102986960000081
(式中的符号如前所述。)
本工序是采用羰基引入试剂使式(II)的化合物或其盐与式(III)的化合物或其盐反应，获得式(I)的化合物或其盐的工序。
上述反应通常在溶剂中进行，作为该溶剂，只要是不阻碍该反应即可，可以是任意的溶剂，可列举例如烃类(例如正己烷、正庚烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯等)、醚类(例如二乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚等)、酰胺类(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等)、酯类(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸甲酯等)、腈类(例如乙腈、丙腈等)、亚砜类(例如二甲亚砜、环丁砜等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮等)、酸类(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、硫酸)、水、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇等)等，这些溶剂可单独使用，或者作为2种以上的混合体系使用。
上述反应在存在碱的条件下或不存在碱的条件下进行，作为该碱，可列举1)无机碱，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)等，2)有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二甲基氨基吡啶、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯)、DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)等胺类或者吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶等碱性杂环化合物等。较好是在不存在碱的条件下进行。
作为本发明的方法中所用的羰基引入试剂，可列举氯甲酸酯、羰基二咪唑(CDI)、光气、三光气、碳酸二甲酯等。氯甲酸酯的酯部分为低级烷基或可取代的苯基，作为可取代的苯基的取代基，可列举卤素原子和硝基、甲基、甲氧基等。作为羰基引入试剂，较好是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、可取代的氯甲酸苯酯或CDI，特别好是CDI、氯甲酸苯酯。
对于原料和试剂的投入顺序无特别限定，可根据使用的羰基引入试剂或者式(II)或式(III)的化合物的性质，采用下述方法进行反应：向羰基引入试剂的溶液中加入式(II)进行反应后，使式(III)进行反应的方法；或者向羰基引入试剂的溶液中加入式(III)进行反应后，使式(II)进行反应的方法。此外，可在使羰基引入试剂与式(II)或式(III)的化合物反应后，分离反应化合物之后用于下步反应，也可在不分离反应化合物的情况下用于下步反应。
羰基引入试剂为羰基二咪唑(CDI)的情况下，从反应性和减少杂质的观点来看，较好是对于CDI的溶液或悬浮液，投入式(II)后，加入式(III)。
Figure BDA0004102986960000101
(式中的符号如前所述。)
可从通过式(II)的化合物或其盐与羰基二咪唑的反应得到的反应产物分离化合物(IVa)而供于下步反应，但较好是在不分离的情况下直接使用反应产物，加入式(III)的化合物或其盐。
作为溶剂，较好是酮类、醚类、卤代烃类，更好是丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷，特别好是丙酮。反应溶剂的使用量无特别限定，较好是相对于1g式(II)的化合物为约1ml～约10ml。使用碱的情况下，较好是有机碱，更好是吡啶。较好是在不存在碱的条件下进行。CDI的使用量相对于1摩尔式(II)的化合物通常为约1摩尔～约1.5摩尔，较好是约1.1摩尔。反应温度在0℃～60℃之间，较好是5℃～40℃。反应时间通常为约12小时～24小时。
羰基引入试剂为可取代的氯甲酸苯酯的情况下，从提高收率或减少杂质的观点来看，较好是对于含式(III)的化合物的溶液或悬浮液，加入碱，滴加可取代的氯甲酸苯酯的溶液。
Figure BDA0004102986960000111
(式中的符号如前所述。)
可从通过式(III)的化合物或其盐与可取代的氯甲酸苯酯的反应得到的反应产物分离化合物(IVb)而供于下步反应，但较好是在不分离的情况下直接使用反应产物，加入式(II)的化合物或其盐。作为溶剂，较好是腈类、酰胺类、醚类，更好是乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，特别好是乙腈。反应溶剂的使用量无特别限定，较好是相对于1g式(III)的化合物为约3ml～约20ml。碱较好是有机碱，氨基甲酸酯化时更好是吡啶，脲化时更好是三乙胺、二异丙基乙胺。可取代的氯甲酸苯酯的使用量相对于1摩尔式(III)的化合物通常为约1摩尔～约1.5摩尔，较好是约1.1摩尔。碱的使用量相对于1摩尔式(III)的化合物通常为反应的活化所需的量，较好是约2摩尔～约6摩尔。反应温度在0℃～70℃之间，较好是25℃～60℃。反应时间通常为约4小时～12小时。
工序(b)(脱保护)
本工序是取决于所得的化合物根据需要进行的工序，作为脱保护方法，可在酸性、碱性条件下使用脱保护试剂进行，或者在金属催化剂的存在下进行还原性脱保护反应(氢解，hydrogenolysis)。
作为酸性条件下的脱保护试剂，可列举盐酸、溴化氢/乙酸、硫酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等酸类，或者在乙酰氯/甲醇等的体系中产生酸类的方法等。其中，R1为叔丁氧羰基的情况下，较好是盐酸、甲磺酸，R1为苄氧羰基的情况下，较好是溴化氢/乙酸，Rh为叔丁基的情况下，较好是盐酸。
作为碱性条件下的脱保护试剂，可列举上述的无机碱、有机碱等。其中，Rh为甲氧基的情况下，较好是氢氧化钠。
作为用作脱保护试剂的金属催化剂，可列举钯催化剂(例如钯碳、氢氧化钯碳、氧化钯)、铂催化剂(例如铂碳、氧化铂)、铑催化剂(例如铑碳)、钌催化剂(例如钌碳)等。较好是钯催化剂，更好是钯碳。
该反应可直接使用工序(a)的溶剂，也可追加溶剂，也可浓缩溶剂后加入其他溶剂使用，还可在获得保护体后重新追加溶剂。此外，只要是不阻碍该反应，可以是上述的任何溶剂，可单独使用或者作为2种以上的混合体系使用。作为上述溶剂，较好是酮类、酯类、腈类、酸类、水，更好是丙酮-水混合溶剂、乙酸、乙腈、水。
本发明的化合物可形成盐的形态的情况下，较好是药学上可允许的盐。作为这样的药学上可允许的盐，例如对于具有羧基等酸性基团的化合物，可列举铵盐，与钠、钾等碱金属的盐，与钙等碱土金属的盐，镁盐，铝盐，锌盐，与三乙胺、乙醇胺、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二环己胺等有机胺的盐，与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的盐。对于具有碱性基团的化合物，可列举与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸的盐，与乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、三氟乙酸、单宁酸、丁酸、羟苄基苯甲酸、扑酸、庚酸、癸酸、茶氯酸(teoclic acid)、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸的盐，与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸的盐。
本发明的方法中，提供作为中间体有用的新的化合物。该化合物可以是盐的形态。作为该盐，除了上述的药学上可允许的盐列举的化合物之外，还可列举制法上优选的化学上可允许的盐，作为该盐，包括化学上可允许的与酸的盐和化学上可允许的与碱的盐。
作为化学上可允许的与酸的盐，可列举与无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等)、有机羧酸(例如碳酸、乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、三氟乙酸、单宁酸、丁酸、癸酸、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等)、有机磺酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等)的盐等。
作为化学上可允许的与碱的盐，可列举碱金属盐(例如钠盐、钾盐、锂盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、钡盐等)、金属盐(例如镁盐、铝盐等)等。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不仅限于以下的实施例。
(分析条件)
各种分析手段和分析装置如下。
(1)1H和13CNMR中，将TMS作为内标物质，通过布鲁克公司(Bruker Corporation)制Avance 400MHz核磁共振装置实施测定。CDCl3、DMSO-d6、重水直接使用市售品。
(2)HPLC分析装置主要使用如下构成的系统。
泵：株式会社岛津制作所制LC-10AT和LC-10ATvp
自动采样器：协和精密公司制KMT-100X
柱温箱(Column oven)：Shodex公司制AO-30C和GL Sciences公司制C0631、SugaiChemical Industry公司制U-620
UV检测器：株式会社岛津制作所制SPD-10A和SPD-10Avp
HPLC控制器：株式会社岛津制作所制SCL-10A和SCL-10Avp
(3)HPLC数据分析处理装置使用GL Sciences公司制EZ ChromElite(Ver.2.8.3，Build2249)和株式会社岛津制作所制Class-VP(版本6.10)以及株式会社岛津制作所制的CR-7Aplus。
(4)离子色谱法(Cl阴离子)使用美国戴安公司(Dionex Corporation)制装置(DIONEX，DX-120)，数据分析装置使用株式会社岛津制作所制CR-7Aplus。
离子色谱分析的洗脱液使用1MNa2CO3/1MNaHCO3＝9/1，分析样品溶解于无离子的水(ion-free water)进行分析。氯离子(Cl-)的标准品使用氯化钾。
(5)LC/MS谱使用UPLC/SQD系统、MS检测器：SQD。
(6)精密质谱分析(HRMS)使用日本电子株式会社制MS700V，FAB基质使用YOKUEDL-FAB-Matrix(m-NBA/DTT的混合物)。
(7)本实施例中，使用的原料和试剂类均不经过特别的纯化而直接使用市售品。
3-氨基-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(以下记作Boc-DAP-OtBu·HCl)(渡边化学工业株式会社制)
3-氨基-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(以下记作Boc-DAP-OMe·HCl)(渡边化学工业株式会社制)
3-氨基-N-(苄氧羰基)-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(以下记作Cbz-DAP-OMe·HCl)(渡边化学工业株式会社制)
3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸(以下记作ACHB)(东京化成工业株式会社制)
3-氨基苯磺酸(以下记作ABS)(东京化成工业株式会社制)
3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸(以下记作ACTS)(东京化成工业株式会社制)
N,N'-羰基二咪唑(以下记作CDI)(保土谷化学工业株式会社制)
氯甲酸苯酯(东京化成工业株式会社制)
(8)HPLC分析条件如下。
洗脱液组成：A液-0.1％三氟乙酸水溶液，B液-含0.1％三氟乙酸的乙腈，流速：1.0mL/min
检测器：UV(254nm)，
使用柱：反相ODS硅胶柱(资生堂株式会社制CAPCELL PAC MGII型，柱尺寸：内径φ4.6mm×长150mm，5μm或者株式会社岛津制作所制XR-ODS，柱尺寸：内径φ3.0mm×长75mm，2.2μm)
柱温：40℃
梯度分析条件：
(A液/B液)＝初期(99/1)～25分钟后(10/90)～30分钟后(10/90)、或者
(A液/B液)＝初期(99/1)～12分钟后(10/90)
样品注入量：10μl
应予说明，本说明书中所用的缩写表示以下的含义。
AcOEt：乙酸乙酯
AcOH：乙酸
ABS：3-氨基苯磺酸
ACHB：3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸
ACTS：3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸
DAP：2,3-二氨基丙酸
IPA：异丙醇
MeCN：乙腈
MsOH：甲磺酸
Py：吡啶
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
(实施例1)
(2S)-2-氨基-3-{[(5-氯-2-羟基-3-磺酸基苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸(化合物1)的合成
Figure BDA0004102986960000151
对于CDI 150.2g(926.6mmol，1.1当量vs Boc-DAP-OtBu)，加入丙酮750mL(3.0L/kg)在5℃进行搅拌。分2次加入Boc-DAP-OtBu 250g(842.6mmol)用丙酮125mL(0.5L/kg)充分进行清洗(洗いこみ)。搅拌30分钟后，通过HPLC确认了IC(咪唑羰基)化反应结束。分3次加入ACHB 282.6g(1263.8mmol，1.5当量)用丙酮125mL(0.5L/kg)充分进行清洗。升温至30℃后，搅拌18小时后，通过HPLC确认了脲化反应结束。冷却至5℃后，加入浓盐酸124.5mL(1432.4mmol，1.7当量)搅拌1小时。过滤析出的不需要的物质，用丙酮1000mL(4.0L/kg)进行清洗。将滤液浓缩至1018g(4.1kg/kg)，升温至50℃后，滴加浓盐酸625.0mL(7187mmol，8.5当量)。搅拌30分钟，通过HPLC确认了脱保护结束后，加入水750mL(3.0L/kg)。将该液体减压浓缩至1730g(6.9kg/kg)使固体析出。在20℃搅拌14小时后，进行减压过滤。将滤得的固体用丙酮500mL(2.0L/kg)进行清洗后，在60℃减压干燥6小时而获得目标物201.4g(64.5％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.3(s,1H),8.2(bs,3H),8.1(d,1H,J＝2.6Hz),7.3(t,1H,J＝6.0Hz),7.0(d,1H,J＝2.6Hz),4.0-4.1(m,1H),3.6-3.7(m,1H),3.4-3.5(m,1H)
(实施例2)
(2S)-2-氨基-3-{[(3-磺酸基苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸(化合物2)的合成
Figure BDA0004102986960000152
对于CDI 120.2g(741.2mmol，1.1当量vs Boc-DAP-OtBu)，加入丙酮600mL(3.0L/kg)在5℃进行搅拌。分2次加入Boc-DAP-OtBu 200g(673.9mmol)用丙酮100mL(0.5L/kg)充分进行清洗。搅拌30分钟后，通过HPLC确认了IC化反应结束。分3次加入ABS 175.0g(1010.8mmol，1.5当量)用丙酮100mL(0.5L/kg)充分进行清洗。升温至30℃，搅拌18小时后，通过HPLC确认了脲化反应结束。冷却至5℃后，加入浓盐酸99.6mL(1145.4mmol，1.7当量)搅拌1小时。过滤析出的不需要的物质，用丙酮1400mL(7.0L/kg)进行清洗。将滤液浓缩至800.1g(4.0kg/kg)，升温至50℃后，滴加浓盐酸500.0mL(5750.0mmol，8.5当量)。搅拌30分钟，通过HPLC确认了脱保护结束后，加入水600mL(3.0L/kg)。将该液体减压浓缩至1653.7g使固体析出。在20℃熟化15小时后，进行减压过滤。将滤得的固体用丙酮400mL(2.0L/kg)进行清洗后，在室温下减压干燥6小时而获得目标物140.3g(净重132.2g，64.7％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.8(s,1H),8.2(bs,3H),7.7(s,1H),7.3-7.4(m,1H),7.1-7.2(m,2H),6.3-6.4(bs,1H),4.0-4.1(bs,1H),3.6-3.7(bs,1H),3.5-3.6(bs,1H)
(实施例3)
(2S)-2-氨基-3-{[(3-氯-2-甲基-5-磺酸基苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸(化合物3)的合成
Figure BDA0004102986960000161
对于CDI 14.4g(88.8mmol，1.05当量vs Boc-DAP-OtBu)，加入丙酮75mL(3.0L/kgvs DAP-OtBu)在5℃进行搅拌。分2次加入Boc-DAP-OtBu 25g(84.3mmol)搅拌30分钟后，通过HPLC确认了IC化反应结束。分3次加入ACTS 26.1g(118.0mmol，1.4当量)用丙酮25mL(1.0L/kg)充分进行清洗。升温至30℃后，搅拌一晚，通过HPLC确认了脲化反应结束。以10kPa、40℃减压浓缩至溶剂除尽后，加入水37.5mL(1.5L/kg)、浓盐酸22.8mL(257.6mmol)进行2小时的脱保护。通过HPLC确认了反应结束后，冷却至5℃，加入MeCN 60mL(2.4L/kg)搅拌一晚。再加入MeCN 120mL(4.8L/kg)后发生分层，所以添加了水10mL(0.4L/kg)和MeCN2.5mL(0.1L/kg)。将析出的固体减压过滤，用MeCN/水(1/2)60mL进行清洗后，在60℃减压干燥14小时而作为白色固体获得目标物20.1g(净重18.3g，收率61.8％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.70-13.30(bs,1H),8.27(bs,3H),8.15(s,1H),7.98(d,1H,J＝1.6Hz),7.27(d,1H,J＝1.6Hz),6.82(t,1H,J＝6.0Hz),4.04(bs,1H),3.70-3.60(m,1H),3.60-3.50(m,1H),2.22(s,3H)
(实施例4)
将氯甲酸苯酯用作羰基引入试剂的化合物3的合成
(工序1)
Figure BDA0004102986960000171
对于ACTS 50g(225.6mmol)，加入MeCN 375mL(7.5L/kg vs ACTS)、Py 38.1mL(473.7mmol，2.1当量)在25℃进行搅拌。滴加ClCO2Ph(氯甲酸苯酯)29.9mL(236.8mmol，1.05当量)，搅拌30分钟后通过HPLC确认了CM(氨基甲酸酯)反应结束。加入Boc-DAP-OtBu68.9g(232.4mmol)，滴加TEA 97.5mL(699.3mmol，3.1当量)，在25℃搅拌3小时。通过HPLC确认了脲化反应结束。在此，总量517.43g中，使用103.5g进入下一工序(按比例缩小至ACTS10g)。
加入水30mL以40℃、5kPa浓缩至77.0g。添加AcOEt 100mL(10L/kg)进行分液操作后，向有机层加入水30mL再进行分液操作。将有机层以40℃、10kPa浓缩至47.6g后，添加AcOEt 15mL(1.5L/kg)、THF 100mL(10L/kg)。再次浓缩至50.7g，加入THF至146g。再次浓缩至35.5g，加入AcOEt至30mL(3L/kg)、加入THF至100mL(10L/kg)，结果固体析出。冷却至5℃，熟化一晚。将析出的固体减压过滤，用THF 20mL(2.0L/kg)进行清洗后，在30℃减压干燥一晚，在40℃减压干燥3小时而作为白色固体获得目标物24.9g(净重23.0g，收率83.6％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(bs,1H),8.09(s,1H),7.88(s,1H),7.25(d,1H,J＝1.6Hz),7.14(d,1H,J＝7.6Hz),6.60(t,1H,J＝5.6Hz),4.00-3.90(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.15-3.05(m,6H),2.19(s,3H),1.50-1.30(m,18H),1.20-1.10(m,9H)
(工序2)
Figure BDA0004102986960000181
对于化合物4 21.64g(净重20.0g，32.8mmol)，加入水68mL(3.4L/kg vs化合物4)在50℃进行搅拌，滴加浓盐酸12mL(135.6mmol，4.1当量)。搅拌1小时后，升温至70℃使析出的固体溶解。通过HPLC确认反应结束，冷却至50℃熟化1小时后，用4小时冷却至5℃。将析出的固体减压过滤，用MeCN/水(2/1)40mL(2.0L/kg)进行清洗后，在60℃减压干燥3小时而作为白色固体获得目标物11.2g(净重10.5g，收率91.1％)。
(实施例5)
Figure BDA0004102986960000182
对于ACTS 1.00g(4.51mmol)，加入MeCN 10.0mL(10.0L/kg vs ACTS)、Py 0.75mL(9.25mmol，2.05当量)在8℃进行搅拌。滴加ClCO2Ph 0.59mL(4.74mmol，1.05当量)，升温至室温搅拌1小时后，通过HPLC确认了CM化反应结束。加入Boc-DAP-OtBu 1.33g(4.51mmol，1.0当量)，滴加TEA 1.92mL(13.76mmol，3.05当量)，在40℃搅拌1小时。通过HPLC确认了脲化反应结束后，浓缩至溶剂除尽。添加水1.0mL、浓盐酸2.0mL(22.6mmol，5.0当量)在50℃搅拌4小时。通过HPLC确认了脱保护结束后，加入MeCN 7.5mL(7.5L/kg)、1M HCl溶液4.5mL后，在5℃搅拌一晚。将析出的固体减压过滤，用MeCN 3.0mL(3.0L/kg)进行清洗后，在60℃干燥一晚而作为白色固体获得目标物1.28g(净重1.18g，77.0％)。
(实施例6)
(工序1)
3-({[(2S)-2-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙基]氨基甲酰基}氨基)-5-氯-4-甲基苯-1-磺酸(化合物5)的合成
Figure BDA0004102986960000183
对于ACTS 5g(22.56mmol)，加入MeCN 37.5mL(7.5L/kgvs ACTS)、Py 3.81mL(47.38mmol，2.1当量)在25℃进行搅拌。滴加ClCO2Ph 2.99mL(23.68mmol，1.05当量)，搅拌30分钟后通过HPLC确认了CM反应结束。加入Boc-DAP-OMe 5.92g(23.23mmol，1.03当量)，滴加TEA 9.75mL(69.93mmol，3.1当量)，在25℃搅拌3小时。追加Boc-DAP-OMe 0.4g(1.58mmol，0.07当量)、TEA 0.22mL(1.58mmol，0.07当量)，通过HPLC确认了脲化反应结束。加入MsOH 7.32mL(112.8mmol，5.0当量)升温至50℃，搅拌4小时。通过HPLC确认了脱保护结束后，冷却至25℃，加入MeCN 37.5mL(7.5L/kg)、水7.5mL(1.5L/kg)使固体析出。冷却至5℃熟化16小时。将析出的固体减压过滤，用水/MeCN(1/2)20mL(4.0L/kg)进行清洗后，在40℃减压干燥5小时而作为白色固体获得目标物7.72g(净重7.20g，87.3％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(bs,3H),8.16(d,1H,J＝1.2Hz),7.90(d,1H,J＝1.6Hz),7.28(d,1H,J＝1.6Hz),6.78(t,1H,J＝5.6Hz),4.20-4.10(m,1H),3.77(s,3H),3.70-3.60(m,1H),3.55-3.45(m,1H),2.21(s,3H)
HRMS(FAB-):calcd for(计算值)m/z 364.0369(M-H),found(实验值)m/z364.0395(M-H)
(工序2)
Figure BDA0004102986960000191
对于化合物5 10.64g(净重10.0g，27.34mmol)，添加水18mL(1.8L/kg vs化合物5)在8℃进行搅拌。滴加48％氢氧化钠水溶液3.42mL(57.41mmol，2.1当量)，用水1.0mL(1.0L/kg)充分进行清洗后，在8℃搅拌15分钟。通过HPLC确认水解结束后，升温至25℃加入48％HBr水溶液约3.55mL将pH调节至5.8。滴加IPA 65mL(6.5L/kg)，确认目标物析出后，熟化1小时。滴加IPA 81mL(8.1L/kg)，在8℃熟化一晚。将析出的固体减压过滤，用IPA 20mL(2.0L/kg)进行清洗后，在40℃减压干燥4小时而作为白色固体获得目标物10.7g(净重9.46g，92.6％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H),7.91(d,1H,J＝1.6Hz),8.00-7.50(bs,2H),7.24(d,1H,J＝1.6Hz),7.20(t,1H,J＝5.6Hz),3.58-3.54(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.23(s,3H)
(实施例7)
(工序1)
Figure BDA0004102986960000201
对于ACTS 10.0g(45.1mmol)，加入MeCN 50mL(5.0L/kgvs ACTS)、Py 7.46mL(92.5mmol，2.05当量)在8℃进行搅拌。滴加ClCO2Ph 5.98mL(47.4mmol，1.05当量)，升温至25℃搅拌1小时后，通过HPLC确认了CM反应结束。加入丙酮100ml(10.0L/kgvs ACTS)冷却至8℃，熟化1小时。将析出的固体减压过滤，用丙酮30mL(3.0L/kgvs ACTS)进行清洗后，在60℃减压干燥2小时而获得目标物17.8g(作为游离体净重14.4g，quant)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.76(bs,1H),8.93-8.90(m,2H),8.60-8.50(m,1H),8.10-8.00(m,2H),7.60(s,1H),7.50-7.40(m,3H),7.30-7.20(m,3H),2.30(s,3H)
(工序2)
Figure BDA0004102986960000202
对于化合物6 5.0g(11.9mmol)，加入乙腈50ml、Boc-DAP-OtBu 3.53g(11.9mmol)在8℃进行搅拌。滴加三乙胺3.5ml(25mmol)，在室温下搅拌一晚。减压下馏去溶剂，加入乙酸乙酯25ml和水5ml进行萃取。有机层用水5ml清洗，馏去溶剂，加入四氢呋喃50ml，冷却至8℃，熟化1小时。将析出的固体减压过滤，用四氢呋喃10ml进行清洗后，在60℃减压干燥一晚而作为白色固体获得目标物6.3g。
(实施例8)
Figure BDA0004102986960000203
对于ACTS 1.08g(4.89mmol)，加入MeCN 8.1mL(7.5L/kg vs ACTS)、Py 827μL(10.27mmol，2.1当量)在室温下进行搅拌。滴加ClCO2Ph 649μL(5.14mmol，1.05当量)，搅拌30分钟后，通过HPLC确认了CM化反应结束。加入Cbz-DAP-OMe·HCl 1.48g(5.04mmol，1.03当量)，滴加TEA 2.1mL(15.17mmol，3.1当量)，在室温下搅拌约5小时。通过HPLC确认了脲化反应结束后，浓缩至溶剂除尽。加入30％HBr/AcOH 15.0mL在室温下搅拌70分钟，通过HPLC确认了脱保护结束。浓缩干燥后，加入水10mL、AcOEt 4mL进行萃取操作后，将水层在室温下搅拌一晚。将析出的固体减压过滤，用水15mL、AcOEt 10mL进行清洗后，在40℃干燥3小时而作为白色固体获得目标物1.45g(58.8％)。
(实施例9)
将氯甲酸苯酯用作羰基引入试剂的化合物7(化合物1的甲酯体)的合成
Figure BDA0004102986960000211
对于ACHB 5.00g(22.4mmol)，加入MeCN 73mL(14.6L/kg vs ACHB)、Py 3.8mL(47mmol，2.1当量)在40℃进行搅拌。滴加ClCO2Ph 3.0mL(24mmol，1.05当量)，搅拌30分钟后，通过HPLC确认了CM化反应结束。加入Boc-DAP-OMe 5.87g(23mmol，1.0当量)用少量的MeCN充分清洗，滴加TEA 9.7mL(70mmol，3.1当量)，在40℃搅拌3小时。通过HPLC确认了脲化反应结束后，冷却至室温。加入MsOH 7.3mL(112mmol，5.0当量)升温至50℃，搅拌7小时。再添加MsOH 1.5mL(23mmol，1.0当量)，在50℃反应一晚。通过HPLC确认了脱保护结束后，向反应液中添加丙酮90mL，冷却至室温。获取析出的固体，在60℃减压干燥，获得目标物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.22(m,1H),7.14(m,1H),4.36(m,1H),3.80(s,3H),3.20-3.40(m,2H).
(实施例10)
将氯甲酸4-氯苯酯用作羰基引入试剂的化合物5的合成
Figure BDA0004102986960000212
对于ACTS 5.00g(22.6mmol)，加入MeCN 73mL(14.6L/kg vs ACTS)、Py 3.8mL(47mmol，2.1当量)在40℃进行搅拌。滴加氯甲酸4-氯苯酯3.25mL(23.7mmol，1.05当量)，在40℃搅拌1.5小时后，通过HPLC确认了CM化反应结束。加入Boc-DAP-OMe 5.92g(23.2mol，1.0当量)用少量的MeCN充分清洗，滴加TEA 9.7mL(70mmol，3.1当量)，在40℃搅拌2小时。通过HPLC确认了脲化反应结束后，冷却至室温。加入MsOH 7.3mL(113mmol，5.0当量)升温至50℃，搅拌3.5小时。通过HPLC确认了脱保护结束后，将反应液冷却至室温，添加水7.5mL，冷却至8℃搅拌一晚。将析出的固体过滤，用少量的MeCN水进行清洗，在60℃干燥一晚而作为白色固体获得目标物6.94g(84.1％)。
(实施例11)
将氯甲酸4-硝基苯酯用作羰基引入试剂的化合物5的合成
Figure BDA0004102986960000221
对于ACTS 5.00g(22.6mmol)，加入MeCN 73mL(14.6L/kg vs ACTS)、Py 3.8mL(47mmol，2.1当量)在40℃进行搅拌。滴加氯甲酸4-硝基苯酯4.77mL(23.7mmol，1.05当量)，在40℃搅拌3.5小时后，通过HPLC确认了CM化反应结束。加入Boc-DAP-OMe 5.92g(23.2mmol，1.0当量)用少量的MeCN充分清洗，滴加TEA 9.7mL(70mmol，3.1当量)，在40℃搅拌2小时。通过HPLC确认了脲化反应结束后，冷却至室温。加入MsOH 7.3mL(113mmol，5.0当量)升温至50℃，搅拌3.5小时。通过HPLC确认了脱保护结束后，将反应液冷却至室温，添加水7.5mL，冷却至8℃搅拌一晚。将析出的固体过滤，用少量的MeCN水进行清洗，在60℃干燥一晚而作为白色固体获得目标物5.96g(72.2％)。
(实施例12)
使用Boc-DAP-OH的化合物3的合成
Figure BDA0004102986960000222
对于ACTS 5.00g(22.6mmol)，加入MeCN 73mL(14.6L/kg vs ACTS)、Py 3.8mL(47mmol，2.1当量)在40℃进行搅拌。滴加氯甲酸苯酯3.00mL(23.8mmol，1.05当量)，在40℃搅拌0.5小时后，通过HPLC确认了CM化反应结束(CM化反应产物:4.37分钟，ACTS:N.D.)。加入Boc-DAP-OH 4.75g(23.2mmol，1.0当量)用少量的MeCN充分清洗，滴加TEA 9.7mL(70mmol，3.1当量)，在40℃搅拌2小时。通过HPLC确认了脲化反应结束后(脲化反应产物:3.81分钟，CM化反应产物:0.02面积％vs脲化反应产物)，冷却至室温。加入MsOH 7.3mL(113mmol，5.0当量)升温至50℃，搅拌4.5小时，再添加MsOH 1.5mL(23mmol，1.0当量)搅拌1小时，从而通过HPLC确认了目标物的生成(化合物3:2.49分钟，脲化反应产物:0.50面积％vs化合物3，化合物3相对于除去吡啶的总面积的面积:71.0面积％)。

Claims (10)

1.式(I)表示的化合物或其盐的制造方法，
Figure FDA0004102986950000011
式(I)中，R1表示氢原子，
Rh表示羟基、C1-6烷氧基或苄氧基，
R2表示磺酸基，
R3和R4各自独立地表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、硝基或氨基；
其中所述方法包括以下的工序(a)和(b)：
(a)(ii-1)使式(III)表示的化合物或其盐及氯甲酸酯溶解或悬浮于溶剂中，在存在碱的条件下或不存在碱的条件下进行反应，得到包含式(IVb)的化合物或其盐的反应产物的工序，
(ii-2)使所述工序(ii-1)中得到的包含式(IVb)的化合物或其盐的反应产物与式(II)表示的化合物或其盐进行反应的工序，
Figure FDA0004102986950000012
式(III)中，R2表示磺酸基，
R3和R4各自独立地表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、硝基或氨基，
Figure FDA0004102986950000013
式(IVb)中，R2、R3和R4与式(III)中的R2、R3和R4含义相同，
Rh'表示C1-6烷氧基、苄氧基或苯氧基，
Figure FDA0004102986950000021
式(II)中，Rh表示羟基、C1-6烷氧基或苄氧基，
R1a表示氢原子、或氨基的保护基；
及
(b)根据需要对工序(a)中得到的反应产物进行脱保护的工序，
其中，所述方法不需要采用反相高效液相色谱法的纯化，
所述方法的收率至少为58.8％，所述方法是工业化制法。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，式(II)中，R1a表示苄氧基羰基、或叔丁氧基羰基。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，式(III)中，R3和R4各自独立地表示氢原子、未取代的C1-6烷基、卤素原子或羟基。
4.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述溶剂为选自乙腈、丙腈、丙酮和四氢呋喃中的1种或2种以上的溶剂。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述碱为选自三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺中的1种或2种以上的碱。
6.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸4-氯苯基酯或氯甲酸4-硝基苯基酯。
7.根据权利要求1所述的制造方法，其中，R1a表示叔丁氧基羰基，并且所述工序(b)中，使用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟乙酸作为脱保护试剂。
8.根据权利要求1所述的制造方法，其中，R1a表示苄氧基羰基，并且所述工序(b)中，使用溴化氢/乙酸作为脱保护试剂，或者进行采用钯碳的氢化反应。
9.根据权利要求1所述的制造方法，其中，Rh表示叔丁氧基，并且所述工序(b)中，使用盐酸、甲酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或氢氧化钾作为用于脱保护RhC(＝O)-基团的脱保护试剂。
10.根据权利要求1所述的制造方法，其中，Rh表示甲氧基，并且所述工序(b)中，使用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂作为用于脱保护RhC(＝O)-基团的脱保护试剂。
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