TW201900609A - 製備(3r,4s)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-n-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺之方法 - Google Patents

製備(3r,4s)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-n-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺之方法 Download PDF

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Abstract

提供一種方法以方便地使用採用對掌性羧酸之選擇性結晶來分離外消旋(3R,4S)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺及(3S,4R)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺。

Description

製備(3R,4S)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺之方法
高度官能化之吡咯啶類精胺酸酶抑制劑已描述於美國專利公開案第2017/0121352號中。舉例而言，美國專利公開案第2017/0121352號描述諸如(3R,4S)-1-(L-丙胺醯基)-3-胺基-4-(3-硼丙基)吡咯啶-3-甲酸之強力精胺酸酶抑制劑之合成。此等環限制精胺酸酶抑制劑作為諸如癌症、哮喘、囊腫性纖維化、心肌再灌注損傷、鐮狀細胞性貧血、勃起障礙及利什曼體病之廣泛多種不同疾病之新穎療法具有極大潛力。精胺酸酶在此等疾病中之作用之描述可在大量論文、綜述文章及專利中找到，包括美國專利第9,200,011號(Ring constrained analogs as arginase inhibitors)、Trends Pharmacol. Sci. 2015, 36(6):395-405(「Arginase: an old enzyme with new tricks」)及Clinical and Experimental Immunology 2012, 167: 195-205(「Immunology in the clinic review series; focus on cancer: tumor-associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory tumor microenvironment」)。
儘管此等環限制精胺酸酶抑制劑作為各種疾病之新療法具有極大潛力，但其含有多個對掌性中心，使得其在商業上製備具有固有複雜性及挑戰性。用於製得此類化合物之改良方法將會有利。
在一些態樣中，本發明提供由式I表示之胺化合物：其中變量如本文所定義。在本發明之具體態樣中，胺化合物之對映異構體過量(ee)高於75% ee、高於80% ee、高於85% ee、高於90% ee、高於95% ee、高於97%% ee、高於98% ee或高於99% ee。
在另一態樣中，本發明提供由式I表示之胺化合物與諸如由式A或式B表示之羧酸化合物的鹽：其中變數如本文所定義。
在某些此類實施例中，本發明提供此類胺化合物之晶體、該等胺化合物之此類鹽的晶體及包含此類晶體之組合物，尤其其中鹽以一種非對映異構體增濃(亦即，胺化合物之共軛酸之一種對映異構體相對於另一對映異構體過量存在，且羧酸化合物之共軛鹼基本上以單一對映異構體形式存在(例如至少98% ee))的組合物及晶體。
在一些態樣中，本發明提供一種藉由自溶液分段結晶來製備鹽之方法，該溶液例如包含胺化合物(或其共軛酸)及其對映異構體(例如，呈外消旋混合物形式或呈少於98% ee之式I化合物形式)及羧酸化合物或其共軛鹼之基本上單一對映異構體(例如，至少98% ee)的溶液。在一些態樣中，本發明提供製備用於解析過程之對掌性羧酸的方法及使用對掌性HPLC測定經解析產物之對映異構體過量的方法。
本發明亦提供使用前述胺化合物以製備式III之精胺酸酶抑制劑的合成方法：其中變量G在本文中定義，且其中式I化合物為該方法中之中間體。在具體實施例中，式III化合物之ee高於75% ee、高於80% ee、高於85% ee、高於90% ee、高於95% ee、高於97%% ee、高於98% ee或高於99% ee。
在一些態樣中，本發明提供由式I表示之胺化合物：其中： X為O、S或NRe ； Ra 為H、低碳烷基或低碳環烷基； Rb 為-CH2 CH=CH2 、-CH2 CH2 CH2 Z1 、-(CH2 )n C(O)H或-(CH2 )n CO2 Z2 ； Rc 及Rd 獨立地為H、低碳烷基、低碳環烷基、矽烷基、醯基、醯氧基；或Rc 及Rd 與連接其之N一起形成視情況經取代之3員至6員雜芳基或雜環； Re 為H或諸如甲基之低碳烷基； n為1或2； Z1 為鹵素、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基磺酸酯；及 Z2 為H、低碳烷基或低碳環烷基。
在一些實施例中，所描繪之式I胺化合物的對映異構體過量高於70% ee、80% ee、90% ee、95% ee、96% ee、97% ee、98% ee、99% ee或99.5% ee。在其他實施例中，所描繪之胺化合物的對映異構體過量為至少90% ee、至少95% ee或甚至98%、99%、99.5%或更高ee。在特定實施例中，式I化合物之對映異構體過量以兩種前述實施例中的任一者為界，例如ee範圍為70%至90%、80%至90%、90%至95%、80%至99.5%、90%至99.5%、95%至99.5%等等。
在一些實施例中，Ra 為H、C1 - 4 烷基或C3 - 4 環烷基。在一些此類實施例中，Ra 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、環丙基或環丁基。在一些具體實施例中，Ra 為第三丁基。
在一些實施例中，Rb 為烯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基、3-丙烷甲磺酸酯、3-丙烷三氟甲烷磺酸酯、3-丙烷苯磺酸酯、3-丙烷對甲苯磺酸酯、乙醛、3-丙醛、乙酸、3-丙酸、乙酸甲酯、3-丙酸甲酯、乙酸乙酯或3-丙酸乙酯。在一些具體實施例中，Rb 為烯丙基。
在一些實施例中，Rc 為H、C1 - 4 烷基、C3 - 4 環烷基。在一些此類實施例中，Rc 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基或環丁基。在一些具體實施例中，Rc 為H。
在一些實施例中，Rd 為矽烷基、醯基或醯氧基。在一些此類實施例中，Rd 為三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、第三丁醯基、環丙醯基、環丁醯基、苯甲醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲氧羰基、烯丙氧基羰基或9-茀基甲氧基羰基。在一些具體實施例中，Rd 為乙醯基或三氟乙醯基。
在一些實施例中，Rc 及Rd 與連接其之N一起形成雜環或雜芳基環。在一些此類實施例中，Rc 及Rd 與連接其之N一起形成2,5-二甲基吡咯、1H -吡咯-2,5-二酮、吡咯啶-2,5-二酮或異吲哚啉-1,3-二酮。
在一些實施例中，X為O或S。
在一些實施例中，X為NRe 。在一些具體實施例中，Re 為H。
在一些具體實施例中，胺化合物為式II化合物：
在一些實施例中，所描繪之式II胺化合物的對映異構體過量高於70% ee、80% ee、90% ee、95% ee、96% ee、97% ee、98% ee、99% ee或99.5% ee。在其他實施例中，所描繪之胺化合物的對映異構體過量為至少90% ee、至少95% ee或甚至98%、99%、99.5%或更高ee。在特定實施例中，式II化合物之對映體過量以兩種前述實施例中的任一者為界，例如ee範圍為70%至90%、80%至90%、90%至95%、80%至99.5%、90%至99.5%、95%至99.5%等等。
在一些具體實施例中，胺化合物為式IIa化合物：
在一些實施例中，所描繪之式IIa胺化合物的對映異構體過量高於70% ee、80% ee、90% ee、95% ee、96% ee、97% ee、98% ee、99% ee或99.5% ee。在其他實施例中，所描繪之胺化合物的對映異構體過量為至少90% ee、至少95% ee或甚至98%、99%、99.5%或更高ee。在特定實施例中，式IIa化合物之對映異構體過量以兩種前述實施例中的任一者為界，例如ee範圍為70%至90%、80%至90%、90%至95%、80%至99.5%、90%至99.5%、95%至99.5%等等。
在一些態樣中，本發明提供由式I表示之胺化合物及由式A或B表示之羧酸化合物的鹽：其中： X為O、S或NRe ； Ra 為H、低碳烷基或低碳環烷基； Rb 為-CH2 CH=CH2 、-(CH2 )n CH2 Z1 、-(CH2 )n C(O)H或-(CH2 )n CO2 Z2 ； Rc 及Rd 獨立地為H、低碳烷基、低碳環烷基、矽烷基、醯基、醯氧基；或Rc 及Rd 與連接其之N一起形成視情況經取代之3員至6員雜芳基或雜環； Re 為H或諸如甲基之低碳烷基； n為1或2； Z1 為鹵素、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基磺酸酯； Z2 為H、低碳烷基或低碳環烷基； A1 為苯基或5員-6員雜芳基，且視情況經至多4個R4 取代； A2 為苯基或5員-6員雜芳基，且視情況經至多4個R5 取代； R1 為低碳烷基或低碳環烷基； R2 及R3 獨立地為H、低碳烷基或低碳環烷基；或R2 及R3 與連接其之N一起形成視情況經取代之3員至6員飽和雜環，其視情況含有1或2個選自S及O之額外雜原子；及 R4 及R5 獨立地為鹵素、羥基、硝基、低碳烷基或低碳環烷基。
在一些實施例中，鹽為單一非對映異構體之基本上單一對映異構體。在一些實施例中，鹽中之胺化合物以所描繪之對映異構體對映異構性增濃，諸如高於70% ee、80% ee、90% ee、95% ee、96% ee、97% ee、98% ee、99% ee或至少99.5% ee。
在一些實施例中，Ra 為H、C1 - 4 烷基或C3 - 4 環烷基。在一些此類實施例中，Ra 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、環丙基或環丁基。在一些具體實施例中，Ra 為第三丁基。
在一些實施例中，Rb 為烯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基、3-丙烷甲磺酸酯、3-丙烷三氟甲烷磺酸酯、3-丙烷苯磺酸酯、3-丙烷對甲苯磺酸酯、乙醛、3-丙醛、乙酸、3-丙酸、乙酸甲酯、3-丙酸甲酯、乙酸乙酯或3-丙酸乙酯。在一些具體實施例中，Rb 為烯丙基。
在一些實施例中，Rc 為H、C1 - 4 烷基或C3 - 4 環烷基。在一些此類實施例中，Rc 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基或環丁基。在一些具體實施例中，Rc 為H。
在一些實施例中，Rd 為矽烷基、醯基或醯氧基。在一些此類實施例中，Rd 為三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基第三丁醯基、環丙醯基、環丁醯基、苯甲醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲氧羰基、烯丙氧基羰基或9-茀基甲氧基羰基。在一些具體實施例中，Rd 為乙醯基或三氟乙醯基。
在一些實施例中，Rc 及Rd 與連接其之N一起形成雜環或雜芳基環。在一些此類實施例中，Rc 及Rd 與連接其之N一起形成2,5-二甲基吡咯、1H -吡咯-2,5-二酮、吡咯啶-2,5-二酮或異吲哚啉-1,3-二酮。
在一些實施例中，X為O或S。
在一些實施例中，X為NRe 。在一些具體實施例中，Re 為H。
在一些態樣中，本發明提供由式II表示之胺化合物及由式A或B表示之羧酸化合物的鹽：其中： A1 為苯基或5員-6員雜芳基，且視情況經至多4個R4 取代； A2 為苯基或5員-6員雜芳基，且視情況經至多4個R5 取代； X為O、S或NRe ； Ra 、Rc 及Rf 獨立地為H、低碳烷基或低碳環烷基； Re 為H或諸如甲基之低碳烷基； R1 為低碳烷基或低碳環烷基； R2 及R3 為H、低碳烷基或低碳環烷基；或R2 及R3 與連接其之N一起形成視情況經取代之3員至6員飽和雜環，其視情況含有1或2個選自S及O之額外雜原子；及 R4 及R5 獨立地為鹵素、羥基、硝基、低碳烷基或低碳環烷基。
在一些實施例中，Ra 為H、C1 - 4 烷基或C3 - 4 環烷基。在一些此類實施例中，Ra 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基或環丁基。在一些具體實施例中，Ra 為第三丁基。
在一些實施例中，Rc 為H、C1 - 4 烷基或C3 - 4 環烷基。在一些此類實施例中，Rc 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基或環丁基。在一些具體實施例中，Rc 為H。
在一些實施例中，Rb 為H、C1 - 4 烷基或C3 - 4 環烷基。在一些此類實施例中，Rf 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基或環丁基。在一些具體實施例中，Rf 為甲基。
在一些實施例中，X為O或S。
在一些實施例中，X為NRd 。在一些具體實施例中，Rd 為H。
在一些具體實施例中，鹽之胺部分為式(IIa)化合物。
在一些實施例中，鹽為單一非對映異構體之基本上單一對映異構體。在一些實施例中，鹽中之胺化合物以所描繪之對映異構體對映異構性增濃，諸如高於70% ee、80% ee、90% ee、95% ee、96% ee、97% ee、98% ee、99% ee或至少99.5% ee。在一些實施例中，鹽中之羧酸化合物以所描繪之對映異構體對映異構性增濃，諸如至少90% ee、至少95% ee或甚至98%、99%或更高ee。
在一些實施例中，A1 為苯基。在一些實施例中，A1 為5員-6員雜芳基，諸如噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、吲唑基、噁唑基、異噁唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基或1,3,5-三嗪基。
在一些實施例中，A2 為苯基。在一些實施例中，A2 為5員-6員雜芳基，諸如噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、吲唑基、噁唑基、異噁唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基或1,3,5-三嗪基。
在一些實施例中，A1 與A2 相同。在一些實施例中，A1 與A2 不同。
在一些實施例中，A1 及A2 均為苯基。
在一些實施例中，A1 經一個R4 取代，諸如相對於與式B之其餘部分之連接點在2-、3-、4-或5-位置。
在一些實施例中，A2 經一個R5 取代，諸如相對於與式B之其餘部分之連接點在2-、3-、4-或5-位置。
在一些實施例中，A1 經兩個R4 取代，諸如相對於與式B之其餘部分之連接點在1,2-；2,3-；1,3-；1,4-；1,5-；或2,4-位置。
在一些實施例中，A2 經兩個R5 取代，諸如相對於與式B之其餘部分之連接點在1,2-；2,3-；1,3-；1,4-；1,5-；或2,4-位置。
在一些實施例中，A1 與A2 經相同取代。在一些實施例中，A1 與A2 經不同取代。
在一些實施例中，羧酸化合物由式A或式B-I表示：。
在一些實施例中，羧酸化合物由式A表示。在一些實施例中，R1 為H、C1 - 4 烷基或C3 - 4 環烷基。在一些實施例中，R1 為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基或環丁基。在一些具體實施例中，R1 為甲基。
在一些實施例中，羧酸化合物由式B表示。在一些具體實施例中，羧酸化合物由式B-I表示。
在一些實施例中，R2 及R3 獨立地為H、C1 - 4 烷基或C3 - 4 環烷基；或R2 及R3 與連接其之N一起形成N-連接之3員至6員飽和雜環。在一些具體實施例中，R2 及R3 獨立地為甲基、乙基或異丙基；或R2 及R3 與連接其之N一起形成吡咯啶基。
在一些實施例中，R4 為C1 - 4 烷基或C3 - 4 環烷基。在一些實施例中，R4 為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基或環丁基。在一些具體實施例中，R4 為甲基。在其他實施例中，R4 為鹵素、羥基或硝基。在某些具體實施例中，R4 與R5 相同。
在一些實施例中，R5 為C1 - 4 烷基或C3 - 4 環烷基。在一些實施例中，R5 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基或環丁基。在一些具體實施例中，R5 為甲基。在其他實施例中，R5 為鹵素、羥基或硝基。
在一些具體實施例中，羧酸化合物為： 。
在一些態樣中，本發明提供一種藉由自溶液分段結晶製備本文所提供之鹽的方法，該方法包含：製備包含胺化合物、羧酸化合物之基本上單一對映異構體及溶劑的結晶溶液；及使胺化合物及羧酸化合物之鹽自結晶溶液結晶。
在一些實施例中，溶劑包含水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或乙腈，或此等中之任一者之混合物。在一些實施例中，溶劑為異丙醇。在一些實施例中，溶劑為乙酸乙酯。在一些實施例中，溶劑為乙腈。在一些實施例中，溶劑為甲醇及乙酸乙酯之混合物，諸如5-35%甲醇/乙酸乙酯、較佳15-25%甲醇/乙酸乙酯。在一些實施例中，溶劑為甲醇及異丙醇之混合物，諸如5-35%甲醇/異丙醇、較佳5-25%甲醇/異丙醇。在一些實施例中，溶劑為甲醇。
在一些實施例中，結晶溶液包含胺化合物及其對映異構體。在一些實施例中，結晶溶液包含胺化合物及其對映異構體之外消旋混合物。在一些實施例中，結晶溶液包含胺化合物之對映異構體過量超過其對映異構體。在一些此類實施例中，結晶溶液中之胺化合物以少於5% ee、少於10% ee、少於15% ee、少於20% ee、少於25% ee、少於30% ee、少於40% ee、少於50% ee、少於60% ee、少於70% ee、少於80% ee、少於90% ee、少於95% ee、至少96% ee、至少97% ee、至少98% ee、至少99% ee或至少99.5% ee存在。在一些實施例中，胺化合物之對映異構體以一種對映異構體增濃。在一些此類實施例中，結晶溶液中胺化合物之對映異構體具有至少5% ee、至少10% ee、至少15% ee、至少20% ee、至少25% ee、至少30% ee、至少40% ee、至少50% ee、至少60% ee、至少70% ee、至少80% ee、至少90% ee、至少95% ee、至少96% ee、至少97% ee、至少98% ee、至少99% ee或至少99.5% ee。
在一些實施例中，由結晶步驟產生的胺化合物與羧酸之鹽為單一非對映異構體之基本上單一對映異構體。在一些實施例中，鹽為以至少5% ee、至少10% ee、至少15% ee、至少20% ee、25% ee、至少30% ee、至少40% ee、至少50% ee、至少60% ee、至少70% ee、至少80% ee、至少90% ee、至少95% ee、至少96% ee、至少97% ee、至少98% ee、至少99% ee或至少99.5% ee存在。
在一些實施例中，在使所需之胺化合物結晶之前，使用羧酸化合物中之一者之對映異構體使非所需之對映異構體首先結晶。藉由執行該預結晶步驟，結晶溶液形成為上清液，且由此相對於起始溶液以所需之胺化合物增濃。因此，根據某些實施例，製備結晶溶液包含製備前驅體溶液，其包含胺化合物、胺化合物之第二非所需之對映異構體及羧酸化合物之第二對映異構體。亦即，前驅體溶液包含式II及II'之對映異構胺及任一式A'、B'或B-I'之羧酸(亦即，羧酸為與式A、B或B-I之對映異構體相反的對映異構體)：
式II、II'、A'及B'中之變量可如上文關於式II、A及B所定義加以選擇。根據此等實施例，選擇羧酸化合物之第二對映異構體(亦即，式A'、B'或B-I'中所描繪之對映異構體)與胺化合物之非所需之對映異構體(亦即，式II'中所描繪之對映異構體)結晶。接著，使胺化合物之第二對映異構體與羧酸化合物之第二對映異構體的鹽自前驅體溶液結晶，由此形成結晶溶液作為上清液。用於預結晶步驟之羧酸(亦即，式A'、B'或B-I'中所描繪之對映異構體)不必為用於結晶步驟中之羧酸(亦即，式A、B或B-I中所描繪之對映異構體)的相反對映異構體。在一些實施例中，用於預結晶步驟之羧酸為用於結晶步驟之羧酸的相反對映異構體。在一些實施例中，用於預結晶步驟之羧酸不為用於結晶步驟之羧酸的立體異構體。
以此方式使非所需之對映異構體結晶可產生結晶溶液，其中所需之胺化合物以至少5% ee、至少10% ee、至少15% ee、至少20% ee、至少25% ee、至少30% ee、至少40% ee、至少50% ee、至少60% ee、至少70% ee、至少80% ee、至少90% ee、至少95% ee、至少96% ee、至少97% ee、至少98% ee、至少99% ee或至少99.5% ee存在。所需之鹽接著可如上所述自結晶溶液中結晶。
在一些實施例中，本發明提供一種用於將(3R,4S)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺IIa及(3S,4R)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺IIb之混合物分離為基本上單一對映異構體之方法，其使用採用根據式A或B之對掌性羧酸的選擇性結晶來進行。此類羧酸可商購或可以一或兩個合成步驟自鄰苯二甲酸酐及二醯化酒石酸或其酐製備，諸如(+)-2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸、(-)-2,3-二苯甲醯基-L-酒石酸、(+)-O,O'-二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸或(-)-O,O'-二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸。
在典型程序中，將諸如(3R,4S)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺IIa及其對映異構體(3S,4R)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺IIb之胺化合物溶解在適合之溶劑或溶劑混合物中，且與含有式A或式B之所選羧酸的基本上單一對映異構體的第二溶液組合。胺化合物IIa可與其對映異構體IIb以外消旋混合物形式存在，其可相對於IIb增濃或IIb可相對於IIa增濃。在一些實施例中，IIa增濃至5% ee、10% ee、15% ee、20% ee、25% ee、30% ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee、或甚至95%或更高ee。在一些實施例中，IIb增濃至5% ee、10% ee、15% ee、20% ee、25% ee、30% ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee或甚至95%或更高ee。可單獨或組合作為溶劑混合物使用之溶劑包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈及乙酸乙酯。在一些情況下，可能要求加熱溶液中之一或兩者以完全溶解胺或羧酸。一旦將溶液組合，使所得溶液靜置直至自對掌性羧酸及胺對映異構體之基本上一者形成之鹽形成沈澱，亦即，選擇性結晶。
此結晶過程所需之時間會視特定羧酸、溶劑、濃度及溫度而變化。在一些情況下，沈澱會在幾分鐘內開始形成，而在其它情況下，其可能需要數小時或甚至數天。一般而言，較慢之過程會產生較佳對映異構選擇性。因此，在一些情況下，產生較慢過程之結晶條件較佳。此等包括極性較大之溶劑、濃度較低之溶液及較高之溫度或緩慢之冷卻速率。
由於本文所描述之方法使用呈任一對映異構形式之容易獲得的對掌性羧酸(商購或以若干合成步驟獲得)，因此胺之任一對映異構體可簡單地藉由使用羧酸之適當對映異構體獲得。
在一些情況下，可藉由使用兩個連續結晶獲得更高產率及/或對映異構體過量-第一個使用羧酸之一種對映異構體來以沈澱鹽形式移除大部分之非所需胺(非所需對映異構體)，接著第二次結晶使用羧酸之第二對映異構體來以沈澱鹽形式獲得所需之胺。
儘管可如本文所揭示使用式A及式B之多種羧酸，但某些具體羧酸包括以下說明及命名為表1中化合物3 - 8 之彼等。
用於製備本發明中之化合物之起始物質及試劑可獲自諸如Sigma-Aldrich(密蘇里州聖路易市(St. Louis, MO))或Fisher Scientific(新罕布夏州漢普頓郡(Hampton, NH))的商業供應商或藉由熟習此項技術者已知之方法，遵循諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷 (John Wiley and Sons, 1991)、Organic Reactions, 第1-40卷 (John Wiley and Sons, 1991)及March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 第4版)之參考文獻中所闡述的程序製備。本文提供之流程僅說明可用以合成本發明之化合物的一些方法，且熟習此項技術者可參考本發明對此等流程作出及提出各種修改。可使用習知技術將反應之起始物質、中間體及最終產物分離及純化，該等技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。
本發明亦提供一種製備式III之精胺酸酶抑制劑的合成方法：其中精胺酸酶抑制劑III之G為胺基酸側鏈，諸如氫(甘胺酸)、甲基(丙胺酸)、異丙基(纈胺酸)、第二丁基(異白胺酸)、-CH2 CH(CH3 )2 (白胺酸)、苯甲基(苯丙胺酸)、對羥基苯甲基(酪胺酸)、-CH2 OH (絲胺酸)、-CH(OH)CH3 (蘇胺酸)、-CH2 -3-吲哚基(色胺酸)、-CH2 COOH(天冬胺酸)、-CH2 CH2 COOH (麩胺酸)、-CH2 C(O)NH2 (天冬醯胺)、-CH2 CH2 C(O)NH2 (麩醯胺酸)、-CH2 SH (半胱胺酸)、-CH2 CH2 SCH3 (甲硫胺酸)、-(CH2 )4 NH2 (離胺酸)、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 (精胺酸)或-CH2 -3-咪唑基(組胺酸)。
在具體實施例中，G為甲基。在其他具體實施例中，G為氫。在其他具體實施例中，G為-CH2 OH。
在具體實施例中，藉由此處所述方法獲得之式III化合物的對映異構體過量高於80%、90% ee、95% ee、96% ee、97% ee、98% ee、99% ee或甚至高於99.5% ee。
根據本發明，通式III之精胺酸酶抑制劑可藉由使用式I、式II或式IIa化合物作為中間體製備。流程A中描述自式I化合物合成式III化合物的一般示意圖。在流程A中，多個箭頭表示多個合成步驟，其將在下文更詳細地描述。流程 A
在一些態樣中，通式III之精胺酸酶抑制劑可如以下通用流程B中所說明及描述製備。流程 B
環氧化物11 可商購或藉由使2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯環氧化製備，諸如自與N-溴代丁二醯亞胺或間氯過氧苯甲酸水溶液之反應製備。使用諸如烯丙基鋰試劑、烯丙基鎂試劑、烯丙基鋅試劑、烯丙基銅試劑或包括此等金屬之混合物之試劑的適當烯丙基金屬親核試劑可實現使環氧化物11 烯丙基化以形成外消旋醇12 。環氧化物開環亦可經路易斯酸或過渡金屬輔助。溶劑可包括適於親核加成之彼等溶劑中之任一者，諸如(但不限於)乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃及其類似物。接著可使用對熟習此項技術者而言顯而易見的用於二級醇之已知方法將外消旋醇12 氧化成酮13 ，該等方法諸如(但不限於)斯韋恩氧化反應(Swern oxidation)、帕里克-多林氧化反應(Parikh-Doering oxidation)、科里-金姆氧化反應(Corey-Kim oxidation)、使用超價碘之氧化反應及其類似反應。接著可在多組分反應中將酮13 轉化為外消旋胺基酸衍生物14 。此類多組分反應可包括(但不限於)烏吉反應(Ugi reaction)、斯特雷克反應(Strecker reaction)及其變化形式。溶劑、添加次序及添加劑之改變亦可用於此等反應中，舉例而言，烏吉反應可在諸如(但不限於)三氟乙醇、甲醇、水、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃及其混合物之範圍內的溶劑中進行，且包括諸如氫氧化銨之添加劑。接著可在容易獲得之條件(例如，用TFA、HCl或路易斯酸移除Boc)下使外消旋胺基酸衍生物14 脫除保護基、用DOWEX-550氫氧化物樹脂處理或在適當溶劑(例如，甲基第三丁基醚)中製成漿液且過濾，以得到外消旋胺(對映異構體IIa及對映異構體IIb)。接著可根據本發明之方法將外消旋胺(IIa及IIb)解析以獲得對掌性胺IIa。在一些態樣中，舉例而言，使用諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、甲醇鈉等之鹼中和所形成之鹽可自鹽釋放游離胺以允許分離對掌性胺IIa。對掌性胺IIa之保護及隨後之硼氫化可產生頻哪醇硼酸酯15 。在化合物15 中，Pg為如下所定義之保護基。在其他態樣中，在硼氫化之前可使用碳酸氫鈉水溶液及二碳酸二-第三丁酯在單一步驟中進行中和及保護。可對受保護之對掌性胺進行進一步對映體增濃步驟，諸如藉由在乙酸乙酯及正庚烷混合物中升溫漿化且在冷卻後過濾。可使用對熟習此項技術者而言顯而易見的已知方法實現硼氫化，諸如在適當銥或銠催化劑存在下使用頻哪醇甲硼烷或雙(頻哪醇根基)二硼。隨後之選擇性脫除保護基/醯胺化次序接著進行全面脫除保護基可得到由式III表示之精胺酸酶抑制劑。
在某些態樣中，本發明之化合物可使用以下流程C及D中所說明之方法製備，且以實例部分中所述之更詳細的方法製備。自可商購環氧化物11 在如流程C中所概述之四個步驟中製備外消旋第三丁基-反-3-烯丙基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸酯(IIa及IIb)。在0℃下添加含溴化烯丙基鎂之乙醚得到外消旋醇12 ，其在用三氧化硫吡啶錯合物及DMSO氧化後得到相應酮13 。隨後在0℃下用含乙酸銨及第三丁胩之甲醇處理得到呈順式及反式異構體之混合物形式的外消旋胺基酸衍生物14 ，其藉由結晶加以分離。使用三氟乙酸在二氯甲烷中脫除胺基甲酸第三丁酯(Boc基團)保護基，接著用DOWEX-550氫氧化物樹脂處理得到呈游離鹼形式之外消旋胺(IIa及IIb)。流程 C
使用本發明之對掌性羧酸將外消旋胺(IIa和IIb)解析成其基本上單一對映異構體之方法在流程D中說明。在此實例中，將外消旋(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺(IIa及IIb)及(R)-2-((1-苯基乙基)胺甲醯基)苯甲酸3 在升溫下溶解在甲醇(15%)及乙酸乙酯(85%)中。一旦溶液變得澄清，使其冷卻且沈澱緩慢形成。藉由過濾分離沈澱，其為自酸3 及胺IIa形成之鹽。該鹽可使用標準方法游離鹼化或直接用於合成之下一步驟中。流程 D
本文所揭示之方法可藉由通常熟習有機合成技術者使用本文提供之詳細實驗方法進行。應理解，選擇性結晶之過程視多種因素而定，包括溶劑之選擇、溫度、濃度及存在之對掌性羧酸的量。此等變量之特定選擇將決定結晶之結果，且可視所需結果(產率、對映異構體過量、濃度、時間、成本)進行修改。舉例而言，較稀釋的結晶溶液通常會促進較慢的結晶，雖然通常改良對映選擇性，但降低回復率；而較濃縮的溶液通常會加速結晶過程，提供較高產率，但略降低對映異構體過量。所需物質之晶種通常亦會促進結晶過程。
定義 術語「醯基」係此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-表示之基團。
術語「醯胺基」為此項技術中公認的且係指經醯基取代之胺基，且可例如由式烴基C(O)NH-表示。
術語「醯氧基」係此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-表示之基團。
術語「烷氧基」係指與氧附接之烷基、較佳低碳烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。
術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂族基且意欲包括「未經取代之烯基」與「經取代之烯基」，後者係指烯基之一或多個碳上的氫經取代基置換的烯基部分。此類取代基可存在於一或多個碳上，該等碳包括或不包括於一或多個雙鍵中。此外，此類取代基包括如下文所論述之所有對於烷基所涵蓋之取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋烯基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代。
「烷基」或「烷烴」係完全飽和之直鏈或分支鏈非芳族烴。通常，除非另外定義，否則直鏈或分支鏈烷基具有1至約20個碳原子、較佳1至約10個碳原子、更佳1至約6個碳原子。直鏈及分支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基亦稱為「低碳烷基」。
此外，如整個說明書、實例及申請專利範圍中所用之術語「烷基」(或「低碳烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」與「經取代之烷基」，後者係指烴主鏈之一或多個碳上的氫經取代基置換的烷基部分。若未另外說明，則此類取代基可包括例如鹵素(例如，氟)、羥基、烷氧基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。在具體實施例中，經取代之烷基上之取代基選自C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、鹵素、氰基或羥基。在更具體實施例中，經取代之烷基上之取代基選自氟、氰基或羥基。熟習此項技術者應瞭解，取代在烴鏈上之部分本身在適當時可經取代。舉例而言，經取代之烷基之取代基可包括經取代及未經取代之形式的疊氮基、亞胺基以及醚、烷基硫基、-CF3 、-CN及其類似基團。例示性經取代之烷基如下所述。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、-CF3 、-CN及其類似基團取代。
術語「Cx - y 」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時意謂包括鏈中含有x至y個碳的基團。舉例而言，術語「Cx - y 烷基」係指經取代或未經取代之飽和烴基，包括在鏈中含有x至y個碳之直鏈烷基及分支鏈烷基，包括鹵基烷基。具體鹵基烷基包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基及五氟乙基。C0 烷基在基團處於末端位置的情況下指示氫，在處於內部的情況下指示一鍵。術語「C2 - y 烯基」及「C2 - y 炔基」係指經取代或未經取代之不飽和脂族基，其長度及可能之取代基與上述烷基類似，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵。
如本文所用，術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。
如本文所用，術語「烷基硫基」係指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-表示。
如本文所用，術語「炔基」係指含有至少一個參鍵之脂族基且意欲包括「未經取代之炔基」與「經取代之炔基」，後者係指炔基之一或多個碳上的氫經取代基置換的炔基部分。此類取代基可存在於一或多個碳上，該等碳包括或不包括於一或多個參鍵中。此外，此類取代基包括如上文所論述之所有對於烷基所涵蓋之取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋炔基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代。
如本文所用，術語「醯胺」係指基團其中各RA 獨立表示氫或烴基，或兩個RA 與其所附接之N一起形成在環結構中具有4至8原子的雜環。
術語「胺」及「胺基」為此項技術中公認的且係指未經取代與經取代之胺及其鹽，例如可由下式表示之部分：其中各RA 獨立表示氫或烴基，或兩個RA 與其所附接之N一起形成在環結構中具有4至8原子的雜環。
如本文所用，術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文所用，術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。
如本文所用之術語「芳基」包括經取代或未經取代之單環芳族基，其中環之各原子為碳。環較佳為6員或10員環、更佳6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或超過兩個環之多環系統，其中兩個或超過兩個碳為兩個鄰接環所共用，該等鄰接環中至少一個環為芳族環，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及其類似基團。
術語「胺基甲酸酯」係此項技術中公認的且係指基團其中各RA 獨立表示氫或烴基，或兩個RA 與介入原子一起形成在環結構中具有4至8原子的雜環。
如本文所用，術語「碳環(carbocycle/carbocyclic)」係指其中環之各原子為碳的飽和或不飽和環。術語碳環包括芳族碳環與非芳族碳環兩者。非芳族碳環包括環烷烴環，其中所有碳原子為飽和的；與環烯烴環，其含有至少一個雙鍵。「碳環」包括3員至8員單環及8員至12員雙環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳環。碳環包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或超過三個原子。術語「稠合碳環」係指雙環碳環，其中每一環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳環。在一例示性實施例中，芳環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合在價數准許時包括於碳環之定義中。例示性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能夠具有氫原子之任一或多個位置處經取代。
「環烷基」為完全飽和之環烴。「環烷基」包括單環及雙環。除非另外定義，否則通常，單環環烷基具有3至約10個碳原子，更通常3至8個碳原子。雙環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳族環。環烷基包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或超過三個原子。術語「稠合環烷基」係指雙環環烷基，其中每一環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合雙環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳族環。「環烯基」為含有一或多個雙鍵之環烴。
如本文所用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳酸酯」為此項技術中公認的且係指基團-OCO2 -RA ，其中RA 表示烴基。
如本文所用，術語「羧基」係指由式-CO2 H表示之基團。
如本文所用，術語「酯」係指基團-C(O)ORA ，其中RA 表示烴基。
如本文所用，術語「醚」係指經氧連接於另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或不對稱的。醚之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用之術語「鹵基」及「鹵素」意謂鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
如本文所用，術語「雜芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指具有碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中不存在相鄰之兩個雜原子。
術語「雜芳基(heteroaryl/hetaryl)」包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳5員至7員環，更佳5員至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一到四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜芳基」亦包括具有兩個或超過兩個環之多環系統，其中兩個或超過兩個碳為兩個鄰接環所共用，該等鄰接環中至少一個環為雜芳環，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶及其類似基團。
如本文所用之術語「雜原子」意謂除碳或氫外之任何元素的原子。具體雜原子為氮、氧及硫。
術語「雜環基」及「雜環(heterocycle/heterocyclic)」係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳3員至10員環，更佳3員至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或超過兩個環之多環系統，其中兩個或超過兩個碳為兩個鄰接環所共用，該等鄰接環中至少一個環為雜環，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括諸如哌啶、哌嗪、吡咯啶、四氫哌喃、四氫呋喃、嗎啉、內酯、內醯胺及其類似基團。
如本文所用，術語「雜環基烷基」係指經雜環基團取代之烷基。
如本文所使用，術語「烴基」係指經由碳原子鍵結之基團，該基團不具有=O或=S取代基且通常具有至少一個碳-氫鍵及主要為碳之主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基之基團視為烴基，但諸如乙醯基(其在鍵聯之碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經氧而非碳鍵聯)之取代基不為烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。
如本文所用，術語「羥烷基」係指經羥基取代之烷基。
術語「低碳」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基之化學部分結合使用時意謂取代基中存在10個或少於10個/較佳6個或少於6個非氫原子的基團。「低碳烷基」例如係指含有十個或少於十個、較佳六個或少於六個碳原子的烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別為低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，不管其單獨出現或與其他取代基組合出現，諸如在所述陳述中，羥基烷基及芳烷基(在該情形中，例如，當計數烷基取代基中的碳原子時不計數芳基內之原子)。
術語「多環基(polycyclyl)」及「多環(polycycle/polycyclic)」係指兩個或超過兩個環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或超過兩個原子為兩個鄰接環所共用，例如該等環為「稠環」。多環之每一環可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之各環在環中含有3至10個、較佳5至7個原子。
術語「矽烷基」係指附接有三個烴基部分之矽部分。
術語「經取代」係指部分中主鏈之一或多個碳上之氫經取代基置換。應理解，「取代」或「經取代」包括隱含條件，即此種取代依據經取代之原子及取代基之允許化合價，且取代產生穩定化合物，例如，其不自發地藉由諸如重排、環化、消除等經歷轉換。如本文所使用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，可容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物，可容許取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或滿足雜原子化合價的本文所描述之有機化合物的任何可容許取代基。取代基可包括本文所描述之任何取代基，例如鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。在具體實施例中，經取代之烷基上之取代基選自C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、鹵素、氰基或羥基。在更具體實施例中，經取代之烷基上之取代基選自氟、氰基或羥基。熟習此項技術者應瞭解，適當時，取代基可自身經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代與未經取代之變體。
術語「硫酸鹽」為此項技術中公認的且係指基團-OSO3 H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「磺醯胺」為此項技術中公認的且係指由以下通式表示之基團其中各RA 獨立表示氫或烴基，諸如烷基，或兩個RA 與介入原子一起形成在環結構中具有4至8原子的雜環。
術語「亞碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)-RA ，其中RA 表示烴基。
術語「磺酸類」為此項技術中公認的且係指基團SO3 H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)2 -RA ，其中RA 表示烴基。
如本文所用，術語「硫烷基」係指經硫醇基取代之烷基。
如本文所用，術語「硫酯」係指基團-C(O)SRA 或-SC(O)RA ，其中RA 表示烴基。
如本文所用，術語「硫醚」等於醚，其中氧經硫置換。
術語「脲」為此項技術中公認的且可由以下通式表示其中各RA 獨立表示氫或烴基，諸如烷基，或RA 在每次出現時與另一個RA 及介入原子一起形成在環結構中具有4至8原子的雜環。
「保護基」(「Pg」)係指當附接至分子中之反應性官能基時遮蔽該官能基、降低其反應性或防止其反應的一組原子。通常，在合成過程中可視需要選擇性移除保護基。保護基之實例可見於Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry, 第3版, 1999, John Wiley & Sons, NY及Harrison等人,Compendium of Synthetic Organic Methods , 第1-8卷, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY中。代表性氮保護基團(Pg)包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、甲氧基甲基(「MOM」)、苯甲氧羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基乙磺醯基(「2-TES」)、三乙基矽烷基(「TES」)、三異丙基矽烷基(「TIPS」)、第三丁基二甲基矽烷基 (「TBDMS」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(「FMOC」)、硝基藜蘆氧基羰基(「NVOC」)及其類似基團。代表性羥基保護基包括(但不限於)使羥基醯化(酯化)或烷基化之基團，諸如苯甲基及三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚(例如TMS或TIPS基團)、二醇醚(諸如乙二醇及丙二醇衍生物)及烯丙基醚。
術語「基本上單一對映異構體」係指以高於90%對映異構體過量，諸如高於95%、高於96% ee、高於97% ee、高於98% ee或高於99% ee存在之化合物。
實例 現已大體描述本發明，參考以下實例將更容易理解本發明，該等實例僅為了說明本發明之某些態樣及實施例而包括，且不意欲限制所主張之本發明。
對於以下提供之實例，在鹼性胺(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺以其胺基甲酸第三丁酯 或Boc基團形式自結晶鹽衍生之後，測定對映異構體過量。該產物藉由對掌性HPLC使用Chiralpak IB 5µm (4.6 mm × 250 mm)管柱來分析。下文提供製備Boc衍生物及HPLC分析之特定細節分別作為實例16及17。
實例 1 ： ( 順式 )- 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - N -( 第三丁基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲醯胺 ( IIa 及 IIb ) 。
步驟 1 ： 合成外消旋第三丁基 - 反 - 3 - 烯丙基 - 4 - 羥基吡咯啶 - 1 - 甲酸 酯 ： 使溴化烯丙基鎂(1,037 mL，713 mmol，0.69 M於二乙醚中)冷卻至0℃且用含6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(11 ，60 g，323.9 mmol)之無水二乙醚(324 mL，1 M)謹慎處理。在添加完成之後，攪拌反應混合物15分鐘，用飽和氯化銨水溶液(500 mL)緩慢淬滅，用二乙醚萃取(2 × 400 mL)萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析法(20%-40%乙酸乙酯/庚烷)純化得到呈淡黃色油狀之第三丁基-反-3-烯丙基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸酯(12 ，64.33 g，87%產率)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 5.80 (1H, m), 5.06 (2H, m), 4.07 (1H, m), 3.57 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.26-2.10 (2H, m) and 1.45 (9H, s)。
步驟 2 ： 合成外消旋第三丁基 - 3 - 烯丙基 - 4 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 甲酸 酯 ： 在乾燥氮氣氛圍下，以使反應混合物保持低於10℃之速率逐滴用三氧化硫吡啶錯合物(94.95 g，596.6 mmol)於無水DMSO (750 mL)中之溶液處理第三丁基-反-3-烯丙基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸酯(12 ，60 g，264 mmol)及二異丙基乙胺(132.2 mL，799.8 mmol)於二氯甲烷(750 g，0.35 M)中之冰冷卻溶液中，。在添加完成之後，將混合物在3℃下攪拌15分鐘，用水(380 mL)淬滅，且用乙酸乙酯萃取(500 mL，接著2 × 300 mL)。將合併之有機溶液用水(200 mL)洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液(200 mL)洗滌一次，乾燥(MgSO4 )且濃縮。將所得粗油狀物在105℃(0.4 mm Hg)下蒸餾，得到呈無色油狀之外消旋3-烯丙基-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(13 ，58 g，83%產率)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δH : 5.74 (1H, m), 5.09 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 19.4 Hz), 3.68 (1H, d, J = 19.4 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 9.4, 8.3 Hz), 2.65 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.18 (1H, m) and 1.45 (9H, s)。
步驟 3 ： 合成外消旋 ( 順式 ) 第三丁基 - 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - 3 -( 第三丁基胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 酯 ： 在乾燥氮氣氛圍下，使酮(13 ，79.3 g，352 mmol)及乙酸銨(135.7 g，1,759 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液冷卻至0℃，且用第三丁胩(80.2 mL，704 mol)處理，且在室溫下攪拌48小時。濃縮所得漿液，用乙酸乙酯及水之1:2混合物(300 mL)稀釋。攪拌1小時後，過濾沈澱，且用水(100 mL)及冰冷乙醚(2 × 50 mL)洗滌，且風乾。將主要為順式異構體(約10:1)之粗產物用乙酸乙酯(400 mL)、異丙醇(400 mL)及乙醇(2 mL)稀釋，接著升溫至70℃。在再攪拌2小時後，使溶液冷卻至室溫，繼續攪拌隔夜，過濾且用冰冷卻乙醚(2 × 50 mL)洗滌，且在60℃之烘箱中乾燥隔夜，得到呈白色粉末狀之外消旋(順式)第三丁基-3-乙醯胺基-4-烯丙基-3-(第三丁基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸酯(14 ，82.1g，63%產率)。
步驟 4 ： 合成外消旋 ( 順式 )- 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - N -( 第三丁基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲醯胺 ： 使外消旋(順式)-第三丁基-3-乙醯胺基-4-烯丙基-3-(第三丁基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸酯(14 ，20.0 g，54.4 mmol)於二氯甲烷(400 mL)中之溶液冷卻至0℃，且經由加料漏斗逐滴用三氟乙酸(80 mL，19.8 mmol)處理。使溶液升溫至室溫且攪拌直至如由TLC所指示，沒有起始物質剩餘為止(約1小時)。將溶液濃縮，重新溶解在甲苯(50 mL)中，且濃縮(3×)以確保移除過量的三氟乙酸。將所得白色固體溶解在甲醇(300 mL)中，且用DOWEX 550A-OH樹脂(約120 g，用水及甲醇預洗滌)處理。將樹脂溶液(pH 8.5)攪拌2小時後，將混合物過濾且濃縮，重新溶解在二氯甲烷中且濃縮，得到呈白色泡沫狀之外消旋(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基--N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺(IIa及IIb，14.4g，99%)。1 H NMR (400MHz, d4 MeOH) δ 5.82-5.71 (m, 1H) 5.10-5.01 (m, 2H) 3.76 (d,J =11.9 Hz, 1H) 3.16 (dd,J =11.3,7.6 Hz,1H) 2.97 (d,J =11.9 Hz, 1H) 2.70 (dd,J =11.3,7.1 Hz, 1H) 2.40-2.35 (m, 1H) 2.32-2.24 (m, 1H) 1.98 (s, 3H) 1.92-1.84 (m, 1H) 1.33 (s, 9H)。圖 1 藉由對掌性HPLC示出(IIa及IIb)。
實例 2 ：製備 (R)-2-((1- 苯基乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 (3) ( R )- 2 -(( 1 - 苯基乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 ( 3 ) 之合成。 在攪拌下使鄰苯二甲酸酐(50g，337.6 mmol)於EtOAc (200 mL)及THF (200 mL)中之懸浮液冷卻至5-10℃，且用(R)-(+)-1-苯乙胺(47.37 mL，371.3 mmol)謹慎處理。在添加完成之後，反應物變澄清，移除冰浴且將溶液攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用2N HCl、飽和氯化鈉水溶液及水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物自MTBE及己烷再結晶，得到呈白色粉末狀之(R)-2-((1-苯基乙基)胺甲醯基)苯甲酸(3 ，64.6g，71%)。NMR (400MHz,DMSO) δ 8.67 (d,J =8.2 Hz, 1H) 7.72 (dd,J =7.6, 1.3Hz, 1H) 7.53 (td,J =7.6, 1.4 Hz, 1H) 7.45 (td,J =7.6, 1.4 Hz, 1H) 7.38-7.35 (m, 3H) 7.27 (t,J =7.6 Hz, 2H) 7.20-7.09 (m, 1H) 5.09-5.02 (m, 1H) 1.37 (d,J =7.0 Hz, 3H)。
實例 3 ：製備 ( 2S , 3S )- 2 - 雙 ( 苯甲醯氧基 )- 4 -( 二甲胺基 )- 4 - 側氧基丁酸 ( 4 )
步驟 1 ： 合成 ( 3S , 4S )- 二苯甲酸 2 , 5 - 二側氧基四氫呋喃 - 3 , 4 - 二基酯。 在攪拌下使(+)-2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸(300 g，358.3 mmol)於乙酸酐(600 mL)中之懸浮液升溫至85℃。2小時後，使溶液在冰浴中冷卻且過濾所得懸浮液，用1:1己烷/二乙醚(500 mL)洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色結晶固體狀之(3S,4S)-二苯甲酸2,5-二側氧基四氫呋喃-3,4-二基酯(239 g，84%產率)。 NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.08-8.06 (m, 4H) 7.67-7.63 (m, 2H) 7.51-7.47 (m, 4H) 5.98 (s, 2H)。
步驟 2 ： 合成 ( 2S , 3S )- 2 , 3 - 雙 ( 苯甲醯氧基 )- 4 -( 二甲胺基 )- 4 - 側氧基丁 酸。 使(3S,4S)-二苯甲酸2,5-二側氧基四氫呋喃-3,4-二基酯(90 g，264.5 mmol)於乙酸乙酯(150 mL)中之溶液冷卻至0℃且用含2M二甲胺之THF (158.7 mL，317.4 mmol)謹慎處理。一旦添加完成，移除冰浴且將溶液再攪拌2小時，接著依次用2N HCl、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物自MTBE及己烷結晶，得到呈白色粉末狀之(2S,3S)-2,3-雙(苯甲醯氧基)-4-(二甲胺基)-4-側氧基丁酸(4 ，81 g，79%產率)。NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.04-8.00 (m, 4H) 7.56-7.52 (m, 2H) 7.42-7.37 (m, 4H) 6.22 (d,J =6.0 Hz, 1H) 5.95 (d,J =6.0 Hz, 1H) 3.18 (s, 3H) 2.97 (s, 3H)。
實例 4 ：製備 ( 2S , 3S )- 2 , 3 - 雙 ( 苯甲醯氧基 )- 4 -( 二乙胺基 )- 4 - 側氧基丁酸 ( 5 ) 在氮氣下，使(3S,4S)-2,5-二側氧基四氫呋喃-3,4-二基二苯甲酸酯(1.021 g，3.0 mmol)於無水THF (15 mL)中之懸浮液在冰浴中冷卻，且用二乙胺(0.6 mL，5.8 mmol)處理。一旦添加完成，歷經1小時使混合物升溫至室溫，且持續攪拌16小時。用DOWEX 50W-X8酸性樹脂(3 g，用甲醇預洗滌)處理該溶液，攪拌若干分鐘，過濾且濃縮濾液。在攪拌下將殘餘油狀物溶解在乙酸乙酯(10 mL)及己烷(20 mL)中。攪拌15分鐘後，將所得懸浮液在冰浴中冷卻15分鐘，過濾且用3:1己烷/乙酸乙酯沖洗。將固體乾燥，得到呈白色粉末狀之(2S,3S)-2,3-雙(苯甲醯氧基)-4-(二乙胺基)-4-側氧基丁酸(5 ，896 mg，72%產率)。NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.04-7.99 (m, 4H) 7.55-7.50 (m, 2H) 7.40-7.36 (m, 4H) 6.19 (d,J =5.9 Hz, 1H) 5.95 (d,J =5.9 Hz, 1H) 3.55-3.44 (m, 3H) 3.27-3.18 (m, 1H) 1.23 (t,J =7.1 Hz, 3H) 1.05 (t,J =7.1 Hz, 3H)。
實例 5 ： 製備 ( 2S , 3S )- 2 , 3 - 雙 ( 苯甲醯氧基 )- 4 - 側氧基 - 4 -( 吡咯啶 - 1 - 基 ) 丁酸 ( 6 ) 在氮氣下，使(3S,4S)-二苯甲酸2,5-二側氧基四氫呋喃-3,4-二基酯(2.04 g，6.0 mmol)於無水THF (30 mL)中之懸浮液在冰浴中冷卻，且用吡咯啶(0.96 mL，11.7 mmol)處理。一旦添加完成，歷經1小時使混合物升溫至室溫，且持續攪拌16小時。用DOWEX 50W-X8酸性樹脂(6 g，用甲醇預洗滌)處理該溶液，攪拌若干分鐘，過濾且濃縮濾液。將殘餘油狀物溶解在二氯甲烷中且加載至矽膠管柱(約100 cc)上，且依次用乙酸乙酯、10%甲醇/乙酸乙酯及88:12:2乙酸乙酯/甲醇/乙酸溶離，得到呈白色泡沫狀之(2S,3S)-2,3-雙(苯甲醯氧基)-4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁酸(6 ，1.94g，79%產率)。NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05-8.00 (m, 4H) 7.57-7.53 (m, 2H) 7.42-7.38 (m, 4H) 6.06 (dd,J =6.4 Hz, 1H) 5.94 (dd,J =6.3 Hz, 1H) 3.82-3.76 (m, 1H) 3.57-3.51 (m, 2H) 3.46-3.40 (m, 1H) 1.97-1.72 (m, 4H)。
實例 6 ：製備 ( 2S , 3S )- 2 , 3 - 雙 ( 苯甲醯氧基 )- 4 -( 異丙胺基 )- 4 - 側氧基丁酸 ( 7 ) 使(3S,4S)-二苯甲酸2,5-二側氧基四氫呋喃-3,4-二基酯(88 g，258.6 mmol)於乙酸乙酯(132 mL)與THF (132 mL)中之溶液冷卻至0℃且用2-胺基丙烷(26.6 mL，310.3 mmol)謹慎處理。一旦添加完成，移除冰浴且將溶液再攪拌2小時，接著依次用2N HCl、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物自MTBE及己烷結晶，得到呈白色粉末狀之(2S,3S)-2,3-雙(苯甲醯氧基)-4-(異丙胺基)-4-側氧基丁酸(7 ，97.4 g，94%產率)。NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.05-8.01 (m, 4H) 7.67-7.51 (m, 2H) 7.48-7.40 (m, 4H) 6.02 (d,J =3.4 Hz, 1H) 5.98 (d,J =3.4 Hz, 1H) 4.12-4.04 (m, 1H) 1.09 (d,J =6.6 Hz, 3H) 1.06 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
實例 7 ： 製備 ( 3S , 4S )- 5 -( 異丙胺基 )- 3 , 4 - 雙 (( 4 - 甲基苯甲醯基 ) 氧基 )- 2 , 5 - 二側氧基戊酸 ( 8 )
步驟 1 ： 合成 ( 3S , 4S )- 雙 ( 4 - 甲基苯甲酸 ) 2 , 5 - 二側氧基四氫呋喃 - 3 , 4 - 二基酯。 在攪拌下使(+)-2,3-二-O-甲苯甲醯基-D-酒石酸(15.0 g，38.82 mmol)於乙酸酐(45 mL)中之懸浮液升溫至85℃。2小時後，使溶液在冰浴中冷卻且過濾所得懸浮液，用1:1己烷/二乙醚(100 mL)洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色結晶固體狀之(3S,4S)-雙(4-甲基苯甲酸)2,5-二側氧基四氫呋喃-3,4-二基酯(10.85 g，76%)。NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.95 (d,J =8.3 Hz, 4H) 7.28 (d,J =8.3 Hz, 4H) 5.92 (s, 2H) 2.42 (s, 6H)。
步驟 2 ： 合成 ( 3S , 4S )- 5 -( 異丙胺基 )- 3 , 4 - 雙 (( 4 - 甲基苯甲醯基 ) 氧基 )- 2 , 5 - 二側氧基戊酸。 使(3S,4S)-雙(4-甲基苯甲酸)2,5-二側氧基四氫呋喃-3,4-二基酯(5.0 g，13.57 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)及THF (20 mL)中之懸浮液冷卻至0℃且用2-胺基丙烷(1.40 mL，16.29 mmol)處理。在添加後，懸浮液即刻變濃稠。移除冰浴且繼續再攪拌1小時。添加二氯甲烷(100 mL)且將溶液依次用2N HCl、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物自MTBE及己烷結晶，得到呈白色粉末狀之(3S,4S)-5-(異丙胺基)-3,4-雙((4-甲基苯甲醯基)氧基)-2,5-二側氧基戊酸(8 ，5.62 g，97%)。NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.94-7.90 (m, 4H) 7.25 (d,J =7.8 Hz, 2H) 7.21 (d,J =8.0 Hz, 2H) 5.99 (d,J =3.5 Hz, 1H) 5.95 (d,J =3.5 Hz, 1H) 4.12-4.03 (m, 1H) 2.41 (s, 3H) 2.39 (s, 3H) 1.08 (d,J =6.6 Hz, 3H) 1.06 (d,J =6.5 Hz, 3H)。
實例 8 ： 用 ( R )- 2 -(( 1 - 苯基乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 ( 3 ) 使外消旋 ( 順式 )- 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - N -( 第三丁基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲醯胺 ( IIa 及 IIb ) 選擇性結晶 使外消旋(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N -(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺(150 mg，0.5 mmol)、(R)-2-((1-苯基乙基)胺甲醯基苯甲酸(83 mg，0.55 當量)及乙酸(17 mg，0.5 當量)於25%甲醇/乙酸乙酯(18 mL)中之溶液升溫，直至溶液變澄清。使溶液冷卻至環境溫度後，鹽自溶液緩慢結晶。在約48小時後，過濾所得結晶物質，用25%甲醇/乙酸乙酯之冰冷卻溶液洗滌，且乾燥，得到增濃鹽(34%產率，99.7% ee)。圖 2 藉由對掌性HPLC示出實例8之鹽。
實例 9 ： 用 ( R )- 2 -(( 1 - 苯基乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 ( 3 ) 使 外消旋 ( 順式 )- 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - N -( 第三丁基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲醯胺 ( IIa 及 IIb ) 選擇性結晶 使外消旋(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N -(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺(75 mg，0.28 mmol)及(R)-2-((1-苯基乙基)胺甲醯基)苯甲酸(76 mg，0.28當量)於15%甲醇/乙酸乙酯(4 mL)中之溶液升溫，直至溶液變澄清。使溶液冷卻至環境溫度後，鹽自溶液緩慢結晶。在約24小時後，過濾所得結晶物質，用15%甲醇/乙酸乙酯之冰冷卻溶液洗滌，且乾燥，得到增濃鹽(66%產率，84.8% ee)。圖 3 藉由對掌性HPLC示出實例9之鹽。
實例 10 ： 用 ( 2S , 3S )- 2 , 3 - 雙 ( 苯甲醯氧基 )- 4 -( 二甲胺基 )- 4 - 側氧基丁 酸 ( 4 ) 使 外消旋 ( 順式 )- 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - N -( 第三丁基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲醯胺 ( IIa 及 IIb ) 選擇性結晶 用(2S,3S)-2,3-雙(苯甲醯氧基)-4-(二甲胺基)-4-側氧基丁酸(2.37 g，6.17 mmol)於溫異丙醇(41 mL)中之第二溶液處理外消旋(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺(1.65 g，6.17 mmol)於甲醇(9 mL)中之溶液。在將溶液組合且使其冷卻至環境溫度後，鹽自溶液緩慢結晶(48-72小時)。過濾此所得結晶物質，用33%甲醇/異丙醇之冰冷卻溶液洗滌，且乾燥，得到增濃鹽(77%產率，99.5% ee)。圖 4 藉由對掌性HPLC示出實例10之鹽。
實例 11 ： 用 ( 2S , 3S )- 2 , 3 - 雙 ( 苯甲醯氧基 )- 4 -( 二乙胺基 )- 4 - 側氧基丁 酸 ( 5 ) 使 外消旋 ( 順式 )- 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - N -( 第三丁基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲醯胺 ( IIa 及 IIb ) 選擇性結晶 使外消旋(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺(75 mg，0.28 mmol)及(2S,3S)-2,3-雙(苯甲醯氧基)-4-(二乙胺基)-4-側氧基丁酸(116 mg，0.28 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)中之溶液升溫，直至溶液變澄清。使溶液冷卻至環境溫度後，鹽自溶液緩慢結晶。在約24小時後，過濾所得結晶物質，用冰冷乙酸乙酯溶液洗滌，且乾燥，得到增濃鹽(84%產率，45% ee)。圖 5 藉由對掌性HPLC示出實例11之鹽。
實例 12 ： 用 ( 2S , 3S )- 2 , 3 - 雙 ( 苯甲醯氧基 )- 4 - 側氧基 - 4 -( 吡咯啶 - 1 - 基 ) 丁酸 ( 6 ) 使 外消旋 ( 順式 )- 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - N -( 第三丁基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲醯胺 ( IIa 及 IIb ) 選擇性結晶 使外消旋(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺(75 mg，0.28 mmol)及(2S,3S)-2,3-雙(苯甲醯氧基)-4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁酸(115 mg，0.28 mmol)於15%甲醇/乙酸乙酯(4 mL)中之溶液升溫，直至溶液變澄清。使溶液冷卻至環境溫度後，鹽自溶液緩慢結晶。在約24小時後，過濾所得結晶物質，用15%甲醇/乙酸乙酯之冰冷卻溶液洗滌，且乾燥，得到增濃鹽(73%產率，95.4% ee)。圖 6 藉由對掌性HPLC示出實例12之鹽。
實例 13 ： 用 ( 2S , 3S )- 2 , 3 - 雙 ( 苯甲醯氧基 )- 4 -( 異丙胺基 )- 4 - 側氧基丁 酸 ( 7 ) 使 外消旋 ( 順式 )- 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - N -( 第三丁基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲醯胺 ( IIa 及 IIb ) 選擇性結晶 用(2S,3S)-2,3-雙(苯甲醯氧基)-4-(異丙胺基)-4-側氧基丁酸(2.46 g，6.17 mmol)於溫55%甲醇/異丙醇(30 mL)中之第二溶液處理外消旋(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺(1.65 g，6.17 mmol)於異丙醇(20 mL)中之溶液。在將溶液組合且使其冷卻至環境溫度後，所需鹽自溶液緩慢結晶。在約48小時後，過濾所得結晶物質，用33%甲醇/乙酸乙酯之冰冷卻溶液洗滌，且乾燥，得到增濃鹽(77%產率，99.7% ee)。圖 7 藉由對掌性HPLC示出實例13之鹽。
實例 14 ： 用 ( 2S , 3S )- 2 , 3 - 雙 ( 苯甲醯氧基 )- 4 -( 異丙胺基 )- 4 - 側氧基丁 酸 ( 7 ) 使 外消旋 ( 順式 )- 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - N -( 第三丁基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲醯胺 ( IIa 及 IIb ) 選擇性結晶 用(2S,3S)-2,3-雙(苯甲醯氧基)-4-(異丙胺基)-4-側氧基丁酸(1.24 g，3.10 mmol)於溫55%甲醇/異丙醇(15 mL)中之第二溶液處理外消旋(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺(0.83 g，3.10 mmol)於異丙醇(10 mL)中之攪拌溶液。在持續攪拌下，將溶液組合且使其冷卻至環境溫度。在約24小時後，過濾所得結晶物質，用33%甲醇/乙酸乙酯之冰冷卻溶液洗滌，且乾燥，得到增濃鹽(81%產率，97.8% ee)。圖 8 藉由對掌性HPLC示出實例14之鹽。
實例 15 ： 用 ( 3S , 4S )- 5 -( 異丙胺基 )- 3 , 4 - 雙 (( 4 - 甲基苯甲醯基 ) 氧基 )- 2 , 5 - 二側氧基戊酸 ( 8 ) 使 外消旋 ( 順式 )- 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - N -( 第三丁基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲醯胺 ( IIa 及 IIb ) 選擇性結晶 使外消旋(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺(75 mg，0.28 mmol)及(3S,4S)-5-(異丙胺基)-3,4-雙((4-甲基苯甲醯基)氧基)-2,5-二側氧基戊酸(120 mg，0.28 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液升溫，直至溶液變澄清。使溶液冷卻至環境溫度後，所需鹽自溶液緩慢結晶。在約24小時後，過濾所得結晶物質，用冰冷乙腈洗滌，且乾燥，得到增濃鹽(46%產率，96.4% ee)。圖 9 藉由對掌性HPLC示出實例15之鹽。
實例 16 ： 用於自選擇性結晶 ( 實例 8 - 15 ) 製備對掌性 ( 順式 ) 第三丁基 - 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - 3 -( 第三丁基胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 酯之通用方法 用二碳酸二-第三丁酯(1.5當量)處理經選擇性結晶之鹽(100 mg)於乙酸乙酯(1 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(1 mL)中的溶液。在攪拌16-24小時後，將有機層分離，在用30%乙酸乙酯/己烷溶離接著用100%乙酸乙酯溶離的情況下經由短矽膠墊過濾，且濃縮，得到呈白色固體狀之(順式)第三丁基-3-乙醯胺基-4-烯丙基-3-(第三丁基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸酯，藉由對掌性HPLC對其進行分析。
實例 17 ： 用於測定 ( 順式 ) 第三丁基 - 3 - 乙醯胺基 - 4 - 烯丙基 - 3 -( 第三丁基胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 酯 ( IIa ) 之對映異構體過量的對掌性 HPLC 方法 使用配備有PrepELS II偵測器之Gilson 215液體處置器、Daicel Corporation Chiralpak IB 5µm(4.6 mm × 250 mm)管柱，使用在12分鐘內以1 mL/min之流速等度流動的10%乙醇/己烷，藉由HPLC分析樣品。
交叉參考 本文提及之所有公開案及專利均以全文引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利具體地且獨立地指示為以引用之方式併入一般。在有衝突的情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。
等效物 儘管已論述本發明之特定實施例，但以上說明為說明性而非限制性的。當回顧本說明書及下文申請專利範圍時，實施例之許多變化形式將對於熟習此項技術者變得顯而易見。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇，及說明書，以及此類變化形式，應參照申請專利範圍確定。
圖 1 示出實例1中製備之外消旋(順式)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-N-(第三丁基)-吡咯啶-3-甲醯胺之對掌性HPLC分析結果。圖 2 示出實例8之結晶產物之對掌性HPLC分析結果。圖 3 示出實例9之結晶產物之對掌性HPLC分析結果。圖 4 示出實例10之結晶產物之對掌性HPLC分析結果。圖 5 示出實例11之結晶產物之對掌性HPLC分析結果。圖 6 示出實例12之結晶產物之對掌性HPLC分析結果。圖 7 示出實例13之結晶產物之對掌性HPLC分析結果。圖 8 示出實例14之結晶產物之對掌性HPLC分析結果。圖 9 示出實例15之結晶產物之對掌性HPLC分析結果。

Claims (49)

  1. 一種由式I表示之胺化合物，其中： X為O、S或NRe ； Ra 為H、低碳烷基或低碳環烷基； Rb 為-CH2 CH=CH2 、-CH2 CH2 CH2 Z1 、-(CH2 )n C(O)H或-(CH2 )n CO2 Z2 ； Rc 及Rd 獨立地為H、低碳烷基、低碳環烷基、矽烷基、醯基、醯氧基；或Rc 及Rd 與連接其之N一起形成視情況經取代之3員至6員雜芳基或雜環； Re 為H或低碳烷基； n為1或2； Z1 為鹵素、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或視情況經一或多個鹵素取代之烷基磺酸酯； Z2 為H、低碳烷基或低碳環烷基；及 其中該胺化合物之對映異構體過量高於75% ee。
  2. 如請求項1之胺化合物，其中Ra 為第三丁基。
  3. 請求項1或2之胺化合物，其中Rb 為-CH2 CH=CH2 。
  4. 如請求項1至3中任一項之胺化合物，其中Rc 為H。
  5. 如請求項1至4中任一項之胺化合物，其中Rd 為乙醯基或三氟乙醯基。
  6. 如請求項1至5中任一項之胺化合物，其中X為NH。
  7. 如請求項1至5中任一項之胺化合物，其中X為O。
  8. 如請求項1至7中任一項之胺化合物，其中該胺化合物為：。 [第8項] 如請求項1至6之任一項之胺化合物，其中該胺化合物為：。
  9. 如請求項1至8中任一項之胺化合物，其中該胺化合物之對映異構體過量高於80% ee。
  10. 如請求項1至8中任一項之胺化合物，其中該胺化合物之對映異構體過量高於90% ee。
  11. 如請求項1至8中任一項之胺化合物，其中該胺化合物之對映異構體過量高於95% ee。
  12. 如請求項1至8中任一項之胺化合物，其中該胺化合物之對映異構體過量高於97% ee。
  13. 如請求項1至8中任一項之胺化合物，其中該胺化合物之對映異構體過量高於99% ee。
  14. 如請求項1至8中任一項之胺化合物，其中該胺化合物之對映異構體過量介於80% ee與99.5% ee之間。
  15. 如請求項1至8中任一項之胺化合物，其中該胺化合物之對映異構體過量介於90% ee與99.5% ee之間。
  16. 一種由式I表示之胺化合物及由式A或B表示之羧酸化合物的鹽，其中： X為O、S或NRe ； Ra 為H、低碳烷基或低碳環烷基； Rb 為-CH2 CH=CH2 、-(CH2 )n CH2 Z1 、-(CH2 )n C(O)H或-(CH2 )n CO2 Z2 ； Rc 及Rd 獨立地為H、低碳烷基、低碳環烷基、矽烷基、醯基、醯氧基；或Rc 及Rd 與連接其之N一起形成視情況經取代之3員至6員雜芳基或雜環； Re 為H或低碳烷基； n為1或2； Z1 為鹵素、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或視情況經一或多個鹵素取代之烷基磺酸酯； Z2 為H、低碳烷基或低碳環烷基； A1 為苯基或5員-6員雜芳基，且視情況經至多4個R4 取代； A2 為苯基或5員-6員雜芳基，且視情況經至多4個R5 取代； R1 為低碳烷基或低碳環烷基； R2 及R3 獨立地為H、低碳烷基或低碳環烷基；或R2 及R3 與連接其之N一起形成視情況經取代之3員至6員飽和雜環，其視情況含有1或2個選自S或O之額外雜原子；及 R4 及R5 獨立地為鹵素、羥基、硝基、低碳烷基或低碳環烷基。
  17. 如請求項16之鹽，其中A1 及A2 為苯基。
  18. 如請求項16或17之鹽，其中A1 經一個R4 取代且A2 經一個R5 取代。
  19. 如請求項16至18中任一項之鹽，其中該羧酸化合物由式A或B-I表示：。
  20. 如請求項16至19中任一項之鹽，其中該鹽中之該胺化合物之對映異構體過量為至少75% ee。
  21. 如請求項20之鹽，其中該鹽中之該羧酸化合物為基本上單一對映異構體。
  22. 如請求項16至21中任一項之鹽，其中Ra 為第三丁基。
  23. 如請求項16至22中任一項之鹽，其中Rb 為-CH2 CH=CH2 。
  24. 如請求項16至23之任一項之鹽，其中Rc 為H。
  25. 如請求項16至24之任一項之鹽，其中Rd 為乙醯基或三氟乙醯基。
  26. 如請求項16至25中任一項之鹽，其中X為NH。
  27. 如請求項16至25中任一項之鹽，其中X為O。
  28. 如請求項16至25中任一項之鹽，其中該胺化合物為：。
  29. 如請求項16至28中任一項之鹽，其中該羧酸化合物由式A表示。
  30. 如請求項16至29中任一項之鹽，其中R1 為甲基。
  31. 如請求項16至28中任一項之鹽，其中該羧酸化合物由式B表示。
  32. 如請求項16至28中任一項之鹽，其中該羧酸化合物由式B-I表示。
  33. 如請求項16至28、31及32中任一項之鹽，其中R2 及R3 獨立地為甲基、乙基或異丙基；或R2 及R3 與連接其之N一起形成吡咯啶基。
  34. 如請求項16至28及31至33中任一項之鹽，其中R4 為甲基。
  35. 如請求項16至28及31至34中任一項之鹽，其中R5 為甲基。
  36. 如請求項16至28中任一項之鹽，其中該羧酸化合物為： 。
  37. 一種藉由分段結晶製備如請求項16至36中任一項之鹽的方法，其包含： 製備包含該胺化合物、該羧酸化合物之基本上單一對映異構體及溶劑的結晶溶液；及 使該胺化合物及該羧酸化合物之鹽自該結晶溶液結晶。
  38. 如請求項之37方法，其中該溶劑包含水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或乙腈，或此等中之任一者之混合物。
  39. 如請求項37至38中任一項之方法，其中自該結晶溶液結晶之該鹽中的該胺化合物相對於在結晶之前存在於該結晶溶液中之該胺化合物對映異構性增濃。
  40. 如請求項36至38中任一項之方法，其中該結晶溶液中之該胺化合物為外消旋。
  41. 如請求項36至38中任一項之方法，其中該結晶溶液中之該胺化合物對映異構性增濃。
  42. 如請求項36至40中任一項之方法，其中製備該結晶溶液包含： 製備包含該胺化合物、該胺化合物之第二對映異構體及該羧酸化合物之第二對映異構體的前驅體溶液； 使該胺化合物之該第二對映異構體與該羧酸化合物的該第二對映異構體的鹽自該前驅體溶液結晶，由此形成該結晶溶液作為上清液。
  43. 一種製備式III之精胺酸酶抑制劑的方法：其中G為H、甲基、異丙基、第二丁基、-CH2 CH(CH3 )2 、苯甲基、對羥基苯甲基、-CH2 OH、-CH(OH)CH3 、-CH2 -3-吲哚基、-CH2 COOH、-CH2 CH2 COOH、-CH2 C(O)NH2 、-CH2 CH2 C(O)NH2 、-CH2 SH、-CH2 CH2 SCH3 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 或-CH2 -3-咪唑基； 該方法包含： (a) 提供式IIa化合物：其中該式IIa化合物的對映異構體過量高於80% ee； (b) 添加保護基至該式IIa化合物之二級胺以形成以下化合物：， 其中該保護基(Pg)為甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧羰基、第三丁氧基羰基、三甲基矽烷基、2-三甲基矽烷基乙磺醯基、甲氧基甲基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基或硝基藜蘆氧基羰基； (c) 使步驟(b)之化合物經受硼氫化條件以形成以下化合物：(d) 自步驟(c)之化合物移除該保護基以形成以下化合物：(e) 使步驟(d)之胺化合物之二級胺經受醯胺化反應以形成以下化合物：；及 (f) 使步驟(e)之化合物經受足以形成式III化合物的條件； 其中在步驟(e)中獲得之該式III化合物的對映異構體過量高於80% ee。
  44. 如請求項43之方法，其中G為H。
  45. 如請求項43之方法，其中G為甲基。
  46. 如請求項43之方法，其中G為-CH2 OH。
  47. 如請求項43至46中任一項之方法，其中在步驟(e)中獲得之該式III化合物的對映異構體過量高於90% ee。
  48. 如請求項43至47中任一項之方法，其中在步驟(e)中獲得之該式III化合物的對映異構體過量高於95% ee。
  49. 如請求項43至48中任一項之方法，其中該式IIa化合物之對映異構體過量高於90% ee。 [第48項] 如請求項43至47中任一項之方法，其中該式IIa化合物之對映異構體過量高於95% ee。
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