KR20200008578A - (3R,4S)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드의 제조방법 - Google Patents

(3R,4S)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드의 제조방법 Download PDF

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잰트 마이클 씨. 반
제니퍼 엘. 사보이
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칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

키랄 카복실산을 사용한 선택적 결정화를 이용하여 라세믹 (3R,4S)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드와 (3S,4R)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드를 편리하게 분리하는 방법이 제공된다.

Description

(3R,4S)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드의 제조방법
고도로 작용화된 피롤리딘 기반 아르기나제(arginase) 억제제는 미국 특허공개 제2017/0121352호에 기재되어 있다. 예를 들어, 미국 특허공개 제2017/0121352호는 (3R,4S)-1-(L-알라닐)-3-아미노-4-(3-보로노프로필)피롤리딘-3-카복실산과 같은 강력한 아르기나제 억제제의 합성을 기술한다. 이러한 고리 제약된(ring-constrained) 아르기나제 억제제는 암, 천식, 낭포성 섬유증, 심근 재관류 손상, 겸상 적혈구 빈혈, 발기 부전 및 리슈만 편모충증(leishmaniasis)과 같은 광범위한 다양한 질병에 대한 신규 치료제로서 엄청난 잠재력을 가지고 있다. 이러한 질병에서 아르기나제의 역할에 대한 설명은 미국 특허 제9,200,011호("Ring constrained analogs as arginase inhibitors"), 문헌(참조: Trends Pharmacol. Sci. 2015, 36(6): 395-405, "Arginase: an old enzyme with new tricks"; Clinical and Experimental Immunology 2012, 167: 195-205, "Immunology in the clinic review series; focus on cancer: tumor-associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory tumor microenvironment")을 비롯한 수많은 논문, 리뷰 논문 및 특허에서 찾을 수 있다.
이들 고리 제약된 아르기나제 억제제는 다양한 질환에 대한 새로운 치료법으로서 엄청난 잠재력을 갖지만, 다수의 키랄 중심을 포함하여 본질적으로 복잡하고 상업적 규모로 제조하기가 어렵다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법이 유리할 것이다.
일부 측면에서, 본 개시 내용은 화학식 I로 표시되는 아민 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서, 변수들은 본원에서 정의된다. 본 개시 내용의 특정 측면에서, 상기 아민 화합물은 75% ee 초과, 80% ee 초과, 85% ee 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 97% ee 초과, 98% ee 초과 또는 99% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률(enantiomeric excess, ee)을 갖는다.
다른 측면에서, 본 개시 내용은 화학식 I로 표시되는 아민 화합물과 화학식 A 또는 화학식 B로 표시되는 카복실산 화합물의 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
[화학식 A]
Figure pct00003
[화학식 B]
Figure pct00004
위의 화학식 I, A 및 B에서, 변수들은 본원에서 정의된다.
이러한 특정 실시양태에서, 본 개시 내용은 이러한 아민 화합물의 결정, 상기 아민 화합물의 염의 결정 및 이러한 결정을 포함하는 조성물, 특히 상기 염에 하나의 부분입체이성질체가 풍부한(enriched) 조성물 및 결정을 제공한다(즉, 상기 아민 화합물의 짝산(conjugate acid)의 하나의 거울상이성질체가 다른 거울상이성질체에 비해 과량으로 존재하고, 상기 카복실산 화합물의 짝염기(conjugate base)는 본질적으로 단일 거울상이성질체로서 존재한다(예를 들어, 적어도 98%의 ee)).
일부 측면에서, 본 개시 내용은 용액, 예를 들어, 아민 화합물 (또는 이의 짝산) 및 그의 거울상이성질체(예를 들어, 라세믹(racemic) 혼합물 또는 98% 미만의 ee의 화학식 I의 화합물) 및 본질적으로 카복실산 화합물 또는 그의 짝염기의 단일 거울상이성질체(예를 들어, 적어도 98%의 ee)를 포함하는 용액으로부터 분별 결정(fractional crystallization)에 의해 염을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시 내용은 분해(resoltion) 공정에서 사용되는 키랄 카복실산을 제조하는 방법 및 키랄 HPLC를 사용하여 분해된 생성물의 거울상이성질체 과잉률을 결정하는 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또한 화학식 III의 아르기나제 억제제를 제조하기 위해 상기 언급된 아민 화합물을 사용하는 합성 방법을 제공한다 :
[화학식 III]
Figure pct00005
위의 화학식 III에서, 변수 G는 본원에서 정의되고, 화학식 I의 화합물은 공정에서 중간체이다. 특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 75% ee 초과, 80% ee 초과, 85% ee 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 97% ee 초과, 98% ee 초과 또는 99% ee 초과의 ee를 갖는다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)-피롤리딘-3-카복스아미드에 대한 키랄 HPLC 분석 결과를 보여준다.
도 2는 실시예 8의 결정질 생성물에 대한 키랄 HPLC 분석 결과를 보여준다.
도 3은 실시예 9의 결정질 생성물에 대한 키랄 HPLC 분석 결과를 보여준다.
도 4는 실시예 10의 결정질 생성물에 대한 키랄 HPLC 분석 결과를 보여준다.
도 5는 실시예 11의 결정질 생성물에 대한 키랄 HPLC 분석 결과를 보여준다
도 6은 실시예 12의 결정질 생성물에 대한 키랄 HPLC 분석 결과를 보여준다.
도 7은 실시예 13의 결정질 생성물에 대한 키랄 HPLC 분석 결과를 보여준다.
도 8은 실시예 14의 결정질 생성물에 대한 키랄 HPLC 분석 결과를 보여준다.
도 9는 실시예 15의 결정질 생성물에 대한 키랄 HPLC 분석 결과를 보여준다.
일부 측면에서, 본 개시 내용은 화학식 I로 표시되는 아민 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00006
위의 화학식 I에서,
X는 O, S 또는 NRe이고;
Ra는 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고;
Rb는 -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH2Z1, -(CH2)nC(O)H 또는 -(CH2)nCO2Z2이고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 실릴, 아실, 아실옥시이거나; Rc 및 Rd는 이들을 연결하는 N과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Re는 H 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸이고;
n은 1 또는 2이고;
Z1은 할로겐, 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트, 또는 하나 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알킬 설포네이트이고;
Z2는 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 도시된 화학식 I의 아민 화합물은 70% ee 초과, 80% ee 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 96% ee 초과, 97% ee 초과, 98% ee 초과, 99% ee 초과 또는 99.5% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 다른 실시양태에서, 도시된 아민 화합물은 적어도 90% ee, 적어도 95% ee, 또는 심지어 98%, 99%, 99.5% 또는 그보다 큰 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 과잉률은 상기 2가지 실시양태 중 어느 하나에 의해, 예를 들어, 70% 내지 90%, 80% 내지 90%, 90% 내지 95%, 80% 내지 99.5%, 90% 내지 99.5%, 95% 내지 99.5% 등의 범위의 ee에 의해 묶어진다.
일부 실시양태에서, Ra는 H, C1-4 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이다. 이러한 일부 실시양태에서, Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일부 특정 실시양태에서, Ra는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, Rb는 알릴, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3-브로 모프로필, 3-요오도프로필, 3-프로판 메탄설포네이트, 3-프로판 트리플루오로메탄설포네이트, 3-프로판 벤젠설포네이트, 3-프로판 파라-톨릴설포네이트, 아세트알데히드, 3-프로피온알데히드, 아세트산, 3-프로판산, 메틸 아세테이트, 메틸 3-프로파네이트, 에틸 아세테이트 또는 에틸 3-프로파네이트이다. 일부 특정 실시양태에서, Rb는 알릴이다.
일부 실시양태에서, Rc는 H, C1-4 알킬, C3-4 사이클로알킬이다. 이러한 일부 실시양태에서, Rc는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일부 특정 실시양태에서, Rc는 H이다.
일부 실시양태에서, Rd는 실릴, 아실 또는 아실옥시 그룹이다. 이러한 일부 실시양태에서, Rd는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 이소부타노일, tert-부타노일, 사이클로프로파노일, 사이클로부타노일, 벤조일, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 이소프로프릴옥시카보닐, tert-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐이다. 일부 특정 실시양태에서, Rd는 아세틸 또는 트리플루오로아세틸이다.
일부 실시양태에서, Rc 및 Rd는 이들을 연결하는 N과 함께 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 이러한 일부 실시양태에서, Rc 및 Rd는 이들을 연결하는 N과 함께 2,5-디메틸피롤, 1H-피롤-2,5-디온, 피롤리딘-2,5-디온 또는 이소인돌린-1,3-디온을 형성한다 .
일부 실시양태에서, X는 O 또는 S이다.
일부 실시양태에서, X는 NRe이다. 일부 특정 실시양태에서, Re는 H이다.
일부 특정 실시양태에서, 상기 아민 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure pct00007
일부 실시양태에서, 도시된 화학식 II의 아민 화합물은 70% ee 초과, 80% ee 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 96% ee 초과, 97% ee 초과, 98% ee 초과, 99% ee 초과 또는 99.5% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 다른 실시양태에서, 도시된 아민 화합물은 적어도 90% ee, 적어도 95% ee, 또는 심지어 98%, 99%, 99.5% 또는 그보다 큰 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 거울상이성질체 과잉률은 상기 2가지 실시양태 중 어느 하나에 의해, 예를 들어, 70% 내지 90%, 80% 내지 90%, 90% 내지 95%, 80% 내지 99.5%, 90% 내지 99.5%, 95% 내지 99.5% 등의 범위의 ee에 의해 묶어진다.
일부 특정 실시양태에서, 상기 아민 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다:
[화학식 IIa]
Figure pct00008
일부 실시양태에서, 도시된 화학식 IIa의 아민 화합물은 70% ee 초과, 80% ee 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 96% ee 초과, 97% ee 초과, 98% ee 초과, 99% ee 초과 또는 99.5% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 다른 실시양태에서, 도시된 아민 화합물은 적어도 90% ee, 적어도 95% ee, 또는 심지어 98%, 99%, 99.5% 또는 그보다 큰 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 IIa의 화합물의 거울상이성질체 과잉률은 상기 2가지 실시양태 중 어느 하나에 의해, 예를 들어, 70% 내지 90%, 80% 내지 90%, 90% 내지 95%, 80% 내지 99.5%, 90% 내지 99.5%, 95% 내지 99.5% 등의 범위의 ee에 의해 묶어진다.
일부 측면에서, 본 개시 내용은 화학식 I로 표시되는 아민 화합물과 화학식 A 또는 B로 표시되는 카복실산 화합물의 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00009
[화학식 A]
Figure pct00010
[화학식 B]
Figure pct00011
위의 화학식 I, A 및 B에서,
X는 O, S 또는 NRe이고;
Ra는 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고;
Rb는 -CH2CH=CH2, -(CH2)nCH2Z1, -(CH2)nC(O)H 또는 -(CH2)nCO2Z2이고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 실릴, 아실, 아실옥시이거나; Rc 및 Rd는 이들을 연결하는 N과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Re는 H 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸이고;
n은 1 또는 2이고;
Z1은 할로겐, 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트, 또는 하나 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알킬 설포네이트이고;
Z2는 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고;
A1은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 임의로 4개 이하의 R4로 치환되고;
A2는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 임의로 4개 이하의 R5로 치환되고;
R1은 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이거나; R2 및 R3은 이들을 연결하는 N과 함께 S 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 본질적으로 단일 부분입체이성질체의 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 상기 염 중의 아민 화합물은 70% ee 초과, 80% ee 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 96% ee 초과, 97% ee 초과, 98% ee 초과, 99% ee 초과 또는 적어도 99.5% ee와 같이, 도시된 거울상이성질체가 거울상이성질체적으로 풍부하다.
일부 실시양태에서, Ra는 H, C1-4 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이다. 이러한 일부 실시양태에서, Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일부 특정 실시양태에서, Ra는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, Rb는 알릴, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3-브로 모프로필, 3-요오도프로필, 3-프로판 메탄설포네이트, 3-프로판 트리플루오로메탄설포네이트, 3-프로판 벤젠설포네이트, 3-프로판 파라-톨릴설포네이트, 아세트알데히드, 3-프로피온알데히드, 아세트산, 3-프로판산, 메틸 아세테이트, 메틸 3-프로파네이트, 에틸 아세테이트 또는 에틸 3-프로파네이트이다. 일부 특정 실시양태에서, Rb는 알릴이다.
일부 실시양태에서, Rc는 H, C1-4 알킬, C3-4 사이클로알킬이다. 이러한 일부 실시양태에서, Rc는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일부 특정 실시양태에서, Rc는 H이다.
일부 실시양태에서, Rd는 실릴, 아실 또는 아실옥시 그룹이다. 이러한 일부 실시양태에서, Rd는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 이소부타노일, tert-부타노일, 사이클로프로파노일, 사이클로부타노일, 벤조일, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 이소프로프릴옥시카보닐, tert-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐이다. 일부 특정 실시양태에서, Rd는 아세틸 또는 트리플루오로아세틸이다.
일부 실시양태에서, Rc 및 Rd는 이들을 연결하는 N과 함께 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 이러한 일부 실시양태에서, Rc 및 Rd는 이들을 연결하는 N과 함께 2,5-디메틸피롤, 1H-피롤-2,5-디온, 피롤리딘-2,5-디온 또는 이소인돌린-1,3-디온을 형성한다 .
일부 실시양태에서, X는 O 또는 S이다.
일부 실시양태에서, X는 NRe이다. 일부 특정 실시양태에서, Re는 H이다.
일부 측면에서, 본 개시 내용은 화학식 II로 표시되는 아민 화합물과 화학식 A 또는 B로 표시되는 카복실산 화합물의 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00012
[화학식 A]
Figure pct00013
[화학식 B]
Figure pct00014
위의 화학식 II, A 및 B에서,
A1은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 임의로 4개 이하의 R4로 치환되고;
A2는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 임의로 4개 이하의 R5로 치환되고;
X는 O, S 또는 NRe이고;
Ra, Rc 및 Rf는 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고;
Re는 H 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸이고;
R1은 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고;
R2 및 R3은 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이거나; R2 및 R3은 이들을 연결하는 N과 함께 S 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, Ra는 H, C1-4 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이다. 이러한 일부 실시양태에서, Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일부 특정 실시양태에서, Ra는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, Rc는 H, C1-4 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이다. 이러한 일부 실시양태에서, Rc는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일부 특정 실시양태에서, Rc는 H이다.
일부 실시양태에서, Rb는 H, C1-4 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이다. 이러한 일부 실시양태에서, Rf는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일부 특정 실시양태에서, Rf는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X는 O 또는 S이다.
일부 실시양태에서, X는 NRd이다. 일부 특정 실시양태에서, Rd는 H이다.
일부 특정 실시양태에서, 상기 염의 아민 부분은 화학식 IIa의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 본질적으로 단일 부분입체이성질체의 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 상기 염 중의 아민 화합물은 70% ee 초과, 80% ee 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 96% ee 초과, 97% ee 초과, 98% ee 초과, 99% ee 초과 또는 적어도 99.5% ee와 같이, 도시된 거울상이성질체가 거울상이성질체적으로 풍부하다. 일부 실시양태에서, 상기 염 중의 카복실산 화합물은 적어도 90% ee, 적어도 95% ee, 또는 심지어 98%, 99% 또는 그 보다 큰 ee와 같이, 도시된 거울상이성질체가 거울상이성질체적으로 풍부하다.
일부 실시양태에서, A1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, A1은 5-6원 헤테로아릴, 예컨대 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이다.
일부 실시양태에서, A2는 페닐이다. 일부 실시양태에서, A2는 5-6원 헤테로아릴, 예컨대 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이다.
일부 실시양태에서, A1 및 A2는 동일하다. 일부 실시양태에서, A1 및 A2는 상이하다.
일부 실시양태에서, A1 및 A2는 모두 페닐이다.
일부 실시양태에서, A1은 하나의 R4에 의해, 예를 들어, 화학식 B의 나머지 부분에 대한 부착 점에 대해 2-, 3-, 4- 또는 5-위치에서 치환된다.
일부 실시양태에서, A2는 하나의 R5에 의해, 예를 들어, 화학식 B의 나머지 부분에 대한 부착 점에 대해 2-, 3-, 4- 또는 5-위치에서 치환된다.
일부 실시양태에서, A1은 2개의 R4에 의해, 예를 들어, 화학식 B의 나머지 부분에 대한 부착 점에 대해 1,2-; 2,3-; 1,3-; 1,4-; 1,5-; 2,4-위치에서 치환된다.
일부 실시양태에서, A2는 2개의 R5에 의해, 예를 들어, 화학식 B의 나머지 부분에 대한 부착 점에 대해 1,2-; 2,3-; 1,3-; 1,4-; 1,5-; 또는 2,4-위치에서 치환된다.
일부 실시양태에서, A1 및 A2는 동일하게 치환된다. 일부 실시양태에서, A1 및 A2는 다르게 치환된다.
일부 실시양태에서, 상기 카복실산 화합물은 화학식 A 또는 화학식 B-I로 표시된다:
[화학식 A]
Figure pct00015
[화학식 B-I]
Figure pct00016
일부 실시양태에서, 상기 카복실산 화합물은 화학식 A로 표시된다. 일부 실시양태에서, R1은 H, C1-4 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일부 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
일부 실시양태에서, 상기 카복실산 화합물은 화학식 B로 표시된다. 일부 특정 실시양태에서, 상기 카복실산 화합물은 화학식 B-I로 표시된다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이거나; R2 및 R3은 이들을 연결하는 N과 함께 N-연결된 3 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 이소프로필이거나; R2 및 R3은 이들을 연결하는 N과 함께 피롤리디닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-4 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일부 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다. 다른 실시양태에서, R4는 할로겐, 하이드록실 또는 니트로이다. 특정 실시양태에서, R4 및 R5는 동일하다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-4 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일부 특정 실시양태에서, R5는 메틸이다. 다른 실시양태에서, R5는 할로겐, 하이드록실 또는 니트로이다.
일부 특정 실시양태에서, 상기 카복실산 화합물은:
Figure pct00017
이다.
일부 측면에서, 본 개시 내용은 용액으로부터 분별 결정에 의해 본원에 제공된 염을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 아민 화합물, 본질적으로 카복실산 화합물의 단일 거울상이성질체 및 용매를 포함하는 결정화 용액(crystallization solution)을 제조하는 단계; 및 상기 결정화 용액으로부터 상기 아민 화합물과 상기 카복실산 화합물의 염을 결정화하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 또는 이들 중 어느 것의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 이소프로판올이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물, 예컨대 5-35% 메탄올/에틸 아세테이트, 바람직하게는 15-25% 메탄올/에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 메탄올과 이소프로판올의 혼합물, 예컨대 5-35% 메탄올/이소프로판올, 바람직하게는 5-25% 메탄올/이소프로판올이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 메탄올이다.
일부 실시양태에서, 상기 결정화 용액은 아민 화합물 및 이의 거울상이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 결정화 용액은 아민 화합물과 이의 거울상이성질체의 라세믹 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 결정화 용액은 거울상이성질체에 비해 거울상이성질체 과잉률의 아민 화합물을 포함한다. 이러한 일부 실시양태에서, 상기 결정화 용액 중의 아민 화합물은 5% ee 미만, 10% ee 미만, 15% ee 미만, 20% ee 미만, 25% ee 미만, 30% ee 미만, 40% ee 미만, 50% ee 미만, 60% ee 미만, 70% ee 미만, 80% ee 미만, 90% ee 미만, 95% ee 미만, 적어도 96% ee, 적어도 97% ee, 적어도 98% ee, 적어도 99% ee 또는 적어도 99.5%의 ee로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 아민 화합물의 거울상이성질체는 하나의 거울상이성질체가 풍부하다. 이러한 일부 실시양태에서, 상기 결정화 용액에서 아민 화합물의 거울상이성질체는 적어도 5% ee, 적어도 10% ee, 적어도 15% ee, 적어도 20% ee, 적어도 25% ee, 적어도 30% ee, 적어도 40% ee, 적어도 50% ee, 적어도 60% ee, 적어도 70% ee, 적어도 80% ee, 적어도 90% ee, 적어도 95% ee, 적어도 96% ee, 적어도 97% ee, 적어도 98% ee, 적어도 99% ee, 또는 적어도 99.5%의 ee를 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정화 단계로부터 생성되는 카복실산과 아민 화합물의 염은 본질적으로 단일 부분입체이성질체의 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 적어도 5% ee, 적어도 10% ee, 적어도 15% ee, 적어도 20% ee, 적어도 25% ee, 적어도 30% ee, 적어도 40% ee, 적어도 50% ee, 적어도 60% ee, 적어도 70% ee, 적어도 80% ee, 적어도 90% ee, 적어도 95% ee, 적어도 96% ee, 적어도 97% ee, 적어도 98% ee, 적어도 99% ee, 또는 적어도 99.5%의 ee로 존재한다.
일부 실시양태에서, 원하는 아민 화합물이 결정화되기 전에, 바람직하지 않은 거울상이성질체는 먼저 카복실산 화합물 중 하나의 거울상이성질체를 사용하여 결정화시킨다. 이 예비결정화 단계를 수행함으로써, 결정화 용액이 상청액으로서 형성되고, 이에 따라 출발 용액에 비해 원하는 아민 화합물이 풍부해진다. 따라서, 특정 실시양태에 따르면, 결정화 용액을 제조하는 단계는 아민 화합물, 아민 화합물의 바람직하지 않은 제2 거울상이성질체 및 카복실산 화합물의 제2 거울상이성질체를 포함하는 전구체 용액을 제조하는 단계를 포함한다. 즉, 전구체 용액은 화학식 II 및 II'의 거울상이성질체 아민, 및 화학식 A', B' 또는 B-I'의 카복실산을 포함한다(즉, 상기 카복실산은 화학식 A, B 또는 B-I의 것과 반대 거울상이성질체이다):
[화학식 II]
Figure pct00018
[화학식 II']
Figure pct00019
[화학식 A']
Figure pct00020
[화학식 B']
Figure pct00021
[화학식 B-I']
Figure pct00022
화학식 II, II', A' 및 B'의 변수는 화학식 II, A 및 B와 관련하여 상기 정의된 바와 같이 선택될 수 있다. 이들 실시양태에 따르면, 카복실산 화합물의 제2 거울상이성질체(즉, 화학식 A', B' 또는 B-I'로 도시된 거울상이성질체)는 아민 화합물의 바람직하지 않은 거울상이성질체(즉, 화학식 II'로 도시된 거울상이성질체)를 이용하여 결정화되도록 선택된다. 이어서, 아민 화합물의 제2 거울상이성질체와 카복실산 화합물의 제2 거울상이성질체의 염을 전구체 용액으로부터 결정화시켜, 상청액으로서 결정화 용액을 형성한다. 예비결정화 단계에서 사용되는 카복실산(즉, 화학식 A', B' 또는 B-I'로 도시된 거울상이성질체)이 결정화 단계에서 사용되는 카복실산(즉, 화학식 A, B 또는 B-I로 도시된 거울상이성질체)의 반대 거울상이성질체일 필요는 없다. 일부 실시양태에서, 예비결정화 단계에서 사용되는 카복실산은 결정화 단계에서 사용되는 카복실산의 반대 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 예비결정화 단계에서 사용되는 카복실산은 결정화 단계에서 사용되는 카복실산의 입체이성질체가 아니다.
이러한 방식으로 바람직하지 않은 거울상이성질체를 결정화하는 것은 원하는 아민 화합물이 적어도 5% ee, 적어도 10% ee, 적어도 15% ee, 적어도 20% ee, 적어도 25% ee, 적어도 30% ee, 적어도 40% ee, 적어도 50% ee, 적어도 60% ee, 적어도 70% ee, 적어도 80% ee, 적어도 90% ee, 적어도 95% ee, 적어도 96% ee, 적어도 97% ee, 적어도 98% ee, 적어도 99% ee, 또는 적어도 99.5%의 ee로 존재하는 결정화 용액을 초래할 수 있다. 이어서, 원하는 염은 상기한 바와 같이 결정화 용액으로부터 결정화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용은 (3R,4S)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa)와 (3S,4R)-3-아세트아미도-4-알릴-N- (tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIb)의 혼합물을 화학식 A 또는 B에 따른 키랄 카복실산을 이용한 선택적 결정화를 사용하여 본질적으로 단일 거울상이성질체로 분리하는 방법을 제공한다. 이러한 카복실산은 시판되거나 프탈산 무수물 및 디아실화된 타르타르산 또는 이의 무수물, 예컨대 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산, (-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산, (+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산으로부터 하나 또는 두 개의 합성 단계로 제조될 수 있다.
전형적인 절차에서, (3R,4S)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa)와 같은 아민 화합물 및 이의 거울상이성질체 (3S,4R)-3-아세트아미도-4-알릴-N- (tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIb)를 적합한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키고, 화학식 A 또는 화학식 B의 선택된 카복실산의 단일 거울상이성질체를 본질적으로 함유하는 제2 용액과 배합한다. 아민 화합물(IIa)은 이의 거울상이성질체(IIb)와 라세믹 혼합물로 존재할 수 있거나, (IIb)보다 풍부할 수 있거나, (IIb)가 (IIa)보다 풍부할 수 있다. 일부 실시양태에서, (IIa)는 5% ee, 10% ee, 15% ee, 20% ee, 25% ee, 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee 또는 심지어 95% ee 또는 그 이상으로 풍부하다. 일부 실시양태에서, (IIb)는 5% ee, 10% ee, 15% ee, 20% ee, 25% ee, 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee 또는 심지어 95% ee 또는 그 이상으로 풍부하다. 단독으로 또는 조합하여 용매 혼합물로서 사용될 수 있는 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 아민 또는 카복실산을 완전히 용해시키기 위해 용액 중 하나 또는 둘 다를 가온하는 것이 필요할 수 있다. 일단 용액이 배합되면, 키랄 카복실산 및 실질적으로 아민 거울상이성질체 중 하나에서 형성된 염이 침전물을 형성될 때까지(선택적 결정화) 생성된 용액을 방치한다.
이 결정화 공정에 필요한 시간은 특정 카복실산, 용매, 농도 및 온도에 따라 달라질 것이다. 어떤 경우에는 침전물이 몇 분 안에 형성되기 시작하고, 다른 경우에는 몇 시간 또는 며칠이 걸릴 수 있다. 일반적으로, 공정이 느릴수록 거울상이성질체 선택성이 향상된다. 따라서, 일부 경우에, 더 느린 공정을 제공하는 결정화 조건이 바람직하다. 여기에는 더 극성인 용매, 덜 농축된 용액 및 더 높은 온도 또는 느린 냉각 속도가 포함된다.
본원에 기술된 방법은 (시판되거나 몇 가지 합성단계로) 거울상이성질체 형태로 용이하게 이용가능한 키랄 카복실산을 사용하기 때문에, 아민의 거울상이성질체는 카복실산의 적절한 거울상이성질체를 사용함으로써 간단히 얻을 수 있다.
일부 경우에, 두 가지의 순차적 결정화를 사용함으로써 더 큰 수율 및/또는 거울상이성질체 과잉률을 얻을 수 있는데, 먼저 카복실산의 하나의 거울상이성질체를 사용하여 바람직하지 않은 아민(바람직하지 않은 거울상이성질체)의 상당 부분을 침전된 염으로서 제거하고, 이어서 카복실산의 제2 거울상이성질체를 이용하여 제2 결정화시켜 목적하는 아민을 침전된 염으로서 수득한다.
화학식 A 및 화학식 B의 다수의 카복실산이 본원에 개시된 바와 같이 사용될 수 있지만, 소정의 특정 카복실산은 하기 표 1에서 화합물 3 내지 8로서 예시되고 명명된 것을 포함한다.
Figure pct00023
본 개시 내용의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) 또는 Fisher Scientific (Hampton, NH)과 같은 상업적 공급 업체로부터 입수할 수 있거나, 문헌(참조: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley and Sons, 1991; Organic Reactions, Volumes 1-40, John Wiley and Sons, 1991; March's Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 4th Edition)에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 본원에 제공된 반응식은 본 개시 내용의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 단지 예시일 뿐이며, 이러한 반응식의 다양한 변형이 본 개시 내용에 언급된 당업자에 의해 만들어지고 제안될 수 있다. 반응의 출발 물질, 중간체 및 최종 생성물은 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
본 개시 내용은 또한 화학식 III의 아르기나제 억제제를 제조하기 위한 합성 방법을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00024
위의 화학식 III의 아르기나제 억제제의 G는 아미노산 측쇄, 예컨대 수소(글리신), 메틸(알라닌), 이소프로필(발린), sec-부틸(이소류신), -CH2CH(CH3)2(류신), 벤질(페닐알라닌), p-하이드록시벤질(티로신), -CH2OH(세린), -CH(OH)CH3(트레오닌), -CH2-3-인도일(트립토판), -CH2COOH(아스파르트산), -CH2CH2COOH(글루탐산), -CH2C(O)NH2(아스파라긴), -CH2CH2C(O)NH2(글루타민), -CH2SH(시스테인), -CH2CH2SCH3(메티오닌), -(CH2)4NH2(리신), -(CH2)3NHC(=NH)NH2(아르기닌) 또는 -CH2-3-이미다조일(히스티딘)이다.
특정 실시양태에서, G는 메틸이다. 다른 특정 실시양태에서, G는 수소이다. 다른 특정 실시양태에서, G는 -CH2OH이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 수득된 화학식 III의 화합물은 80% 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 96% ee 초과, 97% ee 초과, 98% ee 초과, 99% ee 초과, 또는 심지어 99.5% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
본 개시 내용에 따르면, 화학식 III의 아르기나제 억제제는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 중간체로서 사용함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물로부터 화학식 III의 화합물을 합성하기 위한 일반적인 개략도는 반응식 A에 도시되어 있다. 반응식 A에서, 다수의 화살표는 다수의 합성 단계를 나타내며, 이는 하기에 보다 상세히 기술될 것이다.
반응식 A
Figure pct00025
일부 측면에서, 화학식 III의 아르기나제 억제제는 하기 일반 반응식 B에 예시되고 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 B
Figure pct00026
에폭사이드(11)는 시판품을 입수하거나, 예를 들어 수성 N-브로모석신이미드 또는 메타-클로로퍼옥시벤조산과의 반응으로부터 tert-부틸 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 에폭시화에 의해 제조될 수 있다. 라세믹 알콜(12)을 형성하기 위한 에폭사이드(11)의 알릴화는 알릴 리튬 시약, 알릴 마그네슘 시약, 알릴 아연 시약, 알릴 구리 시약 또는 이들 금속의 혼합물을 포함하는 시약과 같은 적절한 알릴 금속 친핵체를 사용하여 달성될 수 있다. 에폭사이드 개환은 또한 루이스산 또는 전이금속을 이용하여 보조될 수 있다. 용매는 친핵성 첨가에 적합한 것, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란 등을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 이어서 라세믹 알콜(12)은 이차 알코올에 대해 당업자에게 명백한 공지된 방법, 예컨대 Swern 산화, Parikh-Doering 산화, Corey-Kim 산화, 과원자가 요오드를 사용한 산화 등의, 그러나 이에 제한되지 않는 방법에 의해 케톤(13)으로 산화될 수 있다. 케톤(13)은 다중성분 반응으로 라세믹 아미노산 유도체(14)로 변형될 수 있다. 이러한 다중성분 반응은 Ugi 반응, Strecker 반응 및 이들의 변형을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 용매, 첨가 순서 및 첨가제의 변형이 또한 이들 반응에 사용될 수 있으며, 예를 들어 Ugi 반응은 트리플루오로에탄올, 메탄올, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 용매 범위에서 수행될 수 있고, 수산화암모늄과 같은 첨가제를 포함한다. 라세믹 아미노산 유도체(14)는 쉽게 이용가능한 조건하에서 탈보호(예를 들어, TFA, HCl 또는 루이스산을 이용한 Boc의 제거)되거나, DOWEX-550 하이드록사이드 수지로 처리되거나 적절한 용매(예를 들어, 메틸 tert-부틸 에테르)에서 슬러리화되고 여과되어 라세믹 아민(거울상이성질체 IIa 및 거울상이성질체 IIb)을 제공할 수 있다. 이어서 라세믹 아민(IIa 및 IIb)은 본 개시 내용의 방법에 따라 분해되어 키랄 아민(IIa)를 얻을 수 있다. 일부 측면에서, 예를 들어 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 나트륨 메톡사이드 등과 같은 염기를 사용하여 형성된 염의 중화는 키랄 아민(IIa)의 단리를 허용하기 위해 유리 아민을 염으로부터 유리시킬 수 있다. 키랄 아민(IIa)의 보호 및 후속 하이드로붕소화(hydroboration)는 피나콜 보레이트(15)를 생성시킬 수 있다. 화합물(15)에서, Pg는 하기 정의된 바와 같은 보호 그룹이다. 하이드로붕소화 이전의 다른 측면에서, 중화 및 보호는 수성 중탄산나트륨 및 디-tert-부틸 디카보네이트를 사용하여 단일 단계로 수행될 수 있다. 보호된 키랄 아민은, 예컨대, 에틸 아세테이트와 n-헵탄 혼합물 중의 따뜻한 슬러리 및 냉각 후 여과에 의한 추가의 에난티오-풍부화 단계에 적용될 수 있다. 하이드로붕소화는 적절한 이리듐 또는 로듐 촉매의 존재하에 피나콜 보란 또는 비스(피나콜라토)디보론을 사용하는 것과 같이 당업자에게 명백한 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 후속적인 선택적 탈보호/아미드화 순서에 이어서 전체 탈보호는 화학식 III으로 표시되는 아르기나제 억제제를 제공할 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 반응식 C 및 D에 예시된 방법, 및 실시예 섹션에 기재된 보다 상세한 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 라세믹 tert-부틸-트랜스-3-알릴-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(IIa 및 IIb)는 반응식 C에 요약된 바와 같이 시판되는 에폭사이드(11)로부터 4개의 단계로 제조된다. 0℃에서 알릴 마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르로의 첨가로 라세믹 알콜(12)이 제공되고, 이후 삼산화황 피리딘 착물과 DMSO를 이용한 산화로 상응하는 케톤(13)이 제공된다. 이어서, 0℃에서 메탄올 중의 암모늄 아세테이트 및 tert-부틸 이소시아네이트를 이용한 후속 처리로 라세믹 아미노산 유도체(14)가 결정화에 의해 분리되는 syn-이성질체와 anti-이성질체의 혼합물로서 제공된다. 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용한 tert-부틸 카바메이트(Boc 그룹)의 탈보호 후 DOWEX-550 하이드록사이드 수지를 이용한 처리로 라세믹 아민(IIa 및 IIb)이 유리 염기로 제공된다.
반응식 C
Figure pct00027
본 개시 내용의 키랄 카복실산을 사용하여 라세믹 아민(IIa 및 IIb)을 실질적으로 단일 거울상이성질체로 분해하는 방법은 반응식 D에 예시되어 있다. 이 예에서, 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa 및 IIb) 및 (R)-2-((1-페닐에틸)카바모일)벤조산(3)을 가온하면서 메탄올(15%) 및 에틸 아세테이트(85%)에 용해시킨다. 용액이 투명해지면, 냉각되도록 두고 침전물이 천천히 형성된다. 산(3)으로부터 형성된 염인 침전물 및 아민(IIa)은 여과하여 분리한다. 이 염은 표준 방법을 사용하여 유리 기반으로 만들거나 합성의 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
반응식 D
Figure pct00028
본원에 개시된 방법은 본원에 제공된 상세한 실험 방법을 사용하여 유기 합성 분야의 당업자에 의해 수행될 수 있다. 선택적 결정화 공정은 용매(들)의 선택, 온도, 농도 및 존재하는 키랄 카복실산의 양을 포함하는 많은 요인에 의존하는 것으로 이해된다. 이들 변수의 특정 선택은 결정화 결과를 결정하고 원하는 결과(수율, 거울상이성질체 과잉률, 농도, 시간, 비용)에 따라 변경될 수 있다. 예를 들어, 보다 희석된 결정화 용액은 전형적으로 더 느린 결정화를 촉진하여 종종 거울상선택성(enantioselectivity)을 개선시키지만 회수율은 낮은 반면; 더 농축된 용액은 종종 결정화 과정을 가속화하여 더 높은 수율을 제공하지만 거울상이성질체 과잉률은 다소 낮다. 원하는 물질의 시드 결정은 또한 일반적으로 결정화 공정을 촉진할 것이다.
정의
용어 "아실"은 당업계에 인식되어 있고 화학식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 그룹을 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 당업계에 인식되어 있고 아실 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 지칭하며, 예를 들어, 화학식 하이드로카빌C(O)NH-로 나타낼 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당업계에 인식되어 있고 화학식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 그룹을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬 그룹, 바람직하게는 저급 알킬 그룹을 지칭한다. 대표적인 알콕시 그룹은 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭하며, 화학식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 지방족 그룹을 지칭하고, "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알케닐 그룹의 하나 이상의 탄소상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 의미한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 이중결합에 포함되거나 포함되지 않은 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 또한, 이러한 치환기는 안정성이 금지되는 경우를 제외하고는 후술되는 바와 같이 알킬 그룹에 대해 고려된 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의한 알케닐 그룹의 치환이 고려된다.
"알킬" 그룹 또는 "알칸"은 완전히 포화된 직쇄형 또는 분지형 비방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹은 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는다. 직쇄형 및 분지형 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹은 "저급 알킬" 그룹이라고도 한다.
또한, 명세서, 실시예 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된 용어 "알킬" (또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어, 할로겐(예를 들어, 플루오로), 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환된 알킬상의 치환기는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로겐, 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된다. 보다 특정한 실시양태에서, 치환된 알킬상의 치환기는 플루오로, 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된다. 당업자는 적절하다면 탄화수소쇄 상에 치환된 잔기 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환체는 치환된 및 비치환된 형태의 아지도, 이미노 뿐만 아니라 에테르, 알킬티오, -CF3, -CN 등을 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 하기에 기재되어 있다. 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, -CF3, -CN 등으로 추가로 치환될 수 있다.
화학적 잔기, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 함께 사용될 때 용어 "Cx-y"는 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "Cx-y 알킬"은 할로알킬 그룹을 포함하여, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 그룹을 포함하는 치환 또는 비치환된 포화 탄화수소 그룹을 지칭한다. 특정한 할로알킬 그룹은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. C0 알킬은 그 그룹이 말단 위치에 있을 경우 수소를, 내부에 있을 경우 결합을 나타낸다. 용어 "C2-y 알케닐" 및 "C2-y 알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만 각각 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 함유하는 치환 또는 비치환된 불포화 지방족 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 알킬 그룹으로 치환된 티올 그룹을 지칭하며 화학식 알킬S-로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중결합을 함유하는 지방족 그룹을 지칭하고, "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알키닐 그룹의 하나 이상의 탄소상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 의미한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 삼중결합에 포함되거나 포함되지 않은 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 또한, 이러한 치환기는 안정성이 금지되는 경우를 제외하고 상기 논의된 바와 같이 알킬 그룹에 대해 고려된 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의한 알키닐 그룹의 치환이 고려된다.
본원에 사용된 용어 "아미드"는 그룹
Figure pct00029
을 지칭하며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 그룹을 나타내거나, 2개의 RA는 이들이 부착되어 있는 N원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인식되어 있으며 비치환 및 치환된 아민 및 이의 염, 예를 들어,
Figure pct00030
로 나타낼 수 있는 잔기이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 그룹을 나타내거나, 2개의 RA는 이들이 부착되어 있는 N원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아르알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환 또는 비치환된 단일 고리 방향족 그룹을 포함한다. 바람직하게는 상기 고리는 6원 또는 10원 고리, 더욱 바람직하게는 6원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 그룹은 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
"카바메이트"라는 용어는 당업계에 인식되어 있고 그룹
Figure pct00031
을 지칭하며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 그룹, 예컨대 알킬 그룹이거나, 2개의 RA는 개재 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릭"은 고리의 각 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 용어 카보사이클은 방향족 카보사이클 및 비방향족 카보사이클 둘 다를 포함한다. 비방향족 카보사이클은 모든 탄소원자가 포화된 사이클로알칸 고리 및 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 사이클로알켄 고리를 모두 포함한다. "카보사이클"은 3 내지 8원 모노사이클릭 및 8 내지 12원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카보사이클은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카보사이클"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 카보사이클을 의미한다. 융합된 카보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 바와 같이, 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합이 카보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카보사이클"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1] 헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 카보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-을 포함한다. "카보사이클"은 수소원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 그룹은 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리를 포함한다. 전형적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 달리 정의되지 않는 한 3 내지 약 10개의 탄소원자, 보다 전형적으로는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 제2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 사이클로알킬을 지칭한다. 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬의 제2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알케닐" 그룹은 하나 이상의 이중결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소이다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클릴알킬"은 카보사이클 그룹으로 치환된 알킬그룹을 지칭한다.
용어 "카보네이트"는 당업계에 인식되어 있으며 -OCO2-RA 그룹을 지칭하고, 여기서 RA는 하이드로카빌 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 화학식 -CO2H로 표시되는 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 -C(O)ORA 그룹을 지칭하고, 여기서 RA는 하이드로카빌 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "에테르"는 산소를 통해 다른 하이드로카빌 그룹에 연결된 하이드로카빌 그룹을 지칭한다. 따라서, 하이드로카빌 그룹의 에테르 치환기는 하이드로카빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭이거나 비대칭일 수 있다. 에테르의 예에는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 에테르는 화학식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있는 "알콕시알킬" 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤트아르알킬"및 "헤테로아르알킬"은 헤트아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 탄소원자와 적어도 하나의 헤테로원자의 포화 또는 불포화 쇄를 지칭하며, 여기서 2개의 헤테로원자는 인접하지 않는다.
용어 "헤테로아릴"및 "헤트아릴"은 치환 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5 내지 7원 고리, 더욱 바람직하게는 5 내지 6원 고리를 포함하고, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 상기 고리 중 적어도 하나가 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 특정 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 치환 또는 비치환된 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3 내지 10원 고리, 더욱 바람직하게는 3 내지 7원 고리를 지칭하며, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 상기 하나 이상의 고리는 헤테로사이클릭이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드로카빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않고, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 골격을 갖는 탄소 원자를 통해 결합된 그룹을 지칭하지만, 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트리플루오로메틸과 같은 그룹은 본 출원의 목적상 하이드로카빌인 것으로 여겨지지만, (연결 탄소상에 =O 치환기를 갖는) 아세틸 및 (탄소가 아닌 산소를 통해 연결된) 에톡시와 같은 치환기는 아니다. 하이드로카빌 그룹은 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
화학적 잔기, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬과 함께 사용될 때 용어 "저급"은 치환기 내에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비-수소원자가 존재하는 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 치환기는, 예컨대 하이드록시알킬 및 아르알킬(이 경우, 예를 들어, 알킬 치환기에서 탄소원자를 세는 경우 아릴 그룹 내의 원자는 계산되지 않는다)을 지칭할 때와 같이 각각 단독으로 기재하든 또는 다른 치환기와 조합하여 기재하든, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭하고, 예를 들어, 상기 고리는 "융합 고리"이다. 폴리사이클의 각 고리는 치환 또는 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리에 3 내지 10개의 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
용어 "실릴"은 3개의 하이드로카빌 부분이 부착된 규소 부분을 의미한다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 잔기를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이, 예를 들어, 자발적으로 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 변형이 없는 안정한 화합물을 초래한다는 암시적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 하나 이상일 수 있고 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시 내용의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환된 알킬상의 치환기는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로겐, 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된다. 보다 특정한 실시양태에서, 치환된 알킬상의 치환기는 플루오로, 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된다. 당업자라면, 적절한 경우 치환기 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. "비치환된"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원의 화학적 잔기에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 그룹 또는 잔기에 대한 언급은 치환 및 비치환된 변이체를 암시적으로 포함한다.
용어 "설페이트"는 당업계에 인식되어 있으며 -OSO3H 그룹 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰아미드"는 당업계에 인지되어 있으며 화학식
Figure pct00032
로 표시되는 그룹을 지칭하고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌, 예컨대 알킬이거나, 2개의 RA는 개재 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "설폭사이드"는 당업계에 인식되어 있으며, -S(O)-RA 그룹을 지칭하고, 여기서 RA는 하이드로카빌을 나타낸다.
용어 "설포네이트"는 당업계에 인식되어 있으며 SO3H 그룹 또는 이의 약제학 적으로 허용되는 염을 의미한다.
용어 "설폰"은 당업계에 인식되어 있으며, -S(O)2-RA 그룹을 지칭하고, 여기서 RA는 하이드로카빌을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "티오알킬"은 티올 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티오에스테르"는 -C(O)SRA 그룹 또는 -SC(O)RA 그룹을 지칭하고, 여기서 RA는 하이드로카빌을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "티오에테르"는 에테르와 동등하며, 여기서 산소는 황으로 대체된다.
"우레아"라는 용어는 당업계에 인식되어 있고, 화학식
Figure pct00033
로 나타낼 수 있으며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 수소, 또는 알킬과 같은 하이드로카빌이거나, 임의의 RA는 다른 RA 및 개재 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
"보호 그룹"("Pg")은 분자내 반응성 작용기에 부착될 때 작용기의 반응성을 차단, 감소 또는 방지하는 원자 그룹을 지칭한다. 전형적으로, 보호 그룹은 합성 과정 동안 원하는 대로 선택적으로 제거될 수 있다. 보호 그룹의 예는 문헌(참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY; Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY)에서 찾을 수 있다. 대표적인 질소 보호 그룹(Pg)은 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 메톡시메틸("MOM"), 벤질옥시카보닐("CBZ"), tert-부톡시카보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐("2-TES"), 트리에틸실릴("TES"), 트리이소프로필실릴("TIPS"), tert-부틸디메틸실릴트리틸("TBDMS") 및 치환된 트리틸 그룹, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카보닐("NVOC") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 하이드록실 보호 그룹은 벤질 및 트리틸 에테르와 같이 하이드록실 그룹이 아실화(에스테르화) 또는 알킬화된 것뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르(예를 들어, TMS 또는 TIPS 그룹), 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체 및 알릴 에테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "본질적으로 단일 거울상이성질체"는 90% 초과의 거울상이성질체 과잉률, 예를 들어 95% 초과의 ee, 96% 초과의 ee, 97% 초과의 ee, 98% 초과의 ee 또는 99% 초과의 ee로 존재하는 화합물을 지칭한다.
실시예
본 출원은 이제 종합적으로 설명되지만, 본 개시 내용의 특정 측면 및 실시양태를 설명할 목적으로만 포함되고 청구된 발명을 제한하도록 의도되지 않은 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다.
하기 제공된 실시예에서, 거울상이성질체 과잉률은 결정화된 염으로부터 염기성 아민, (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드가 그의 tert-부틸 카바메이트 또는 Boc 그룹으로서 유도체화된 후에 측정되었다. 이 생성물을 Chiralpak IB 5㎛ (4.6㎜ × 250㎜) 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC로 분석하였다. Boc-유도체의 제조 및 HPLC 분석에 대한 구체적인 세부 사항은 각각 실시예 16 및 17로 제공된다.
실시예 1: (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa 및 IIb)
Figure pct00034
단계 1: 라세믹 tert-부틸-트랜스-3-알릴-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 합성: 알릴 마그네슘 브로마이드(1,037mL, 713mmol, 디에틸 에테르 중 0.69M)를 0℃로 냉각시키고 무수 디에틸 에테르(324mL, 1M) 중의 tert-부틸 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(11, 60g, 323.9mmol)로 조심스럽게 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄(500mL)으로 천천히 켄칭하고, 디에틸 에테르(2 × 400mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 컬럼크로마토그래피(헵탄 중의 20-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸-트랜스-3-알릴-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(12, 64.33g, 87% 수율)를 옅은 황색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.80 (1H, m), 5.06 (2H, m), 4.07 (1H, m), 3.57 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.26-2.10 (2H, m) 및 1.45 (9H, s).
Figure pct00035
단계 2: 라세믹 tert-부틸-3-알릴-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트의 합성: 건조 질소 대기하에 디클로로메탄(750mL, 0.35M) 중의 tert-부틸-트랜스-3-알릴-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(12, 60g, 264mmol) 및 디이소프로필에틸아민(132.2mL, 799.8mmol)의 빙냉 용액을 무수 DMSO(750mL) 중의 삼산화황 피리딘 착물(94.95g, 596.6mmol)의 용액으로 적가 처리하여 반응 혼합물을 10℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 3℃에서 15분 동안 교반하고, 물(380mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(500mL, 이어서 2 × 300mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(200mL)로 2회, 포화 수성 염화나트륨(200mL)으로 1회 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 조악한 오일을 105℃(0.4mmHg)에서 증류시켜 라 세믹 tert-부틸 3-알릴-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(13, 58g, 83% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δH: 5.74 (1H, m), 5.09 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 19.4 Hz), 3.68 (1H, d, J = 19.4 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 9.4, 8.3 Hz), 2.65 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.18 (1H, m) 및 1.45 (9H, s).
Figure pct00036
단계 3: 라세믹 (syn) tert-부틸-3-아세트아미도-4-알릴-3-(tert-부틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성: 건조 질소 분위기하에서 메탄올(200mL) 중의 케톤(13, 79.3g, 352mmol) 및 암모늄 아세테이트(135.7g, 1,759mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 tert-부틸 이소시아나이드(80.2mL, 704mol)로 처리하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물의 1:2 혼합물(300mL)로 희석하였다. 1시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고 물(100mL) 및 빙냉 에테르(2 × 50mL)로 세척하고 공기 건조시켰다. syn-이성질체가 우세한(약 10:1) 조 생성물을 에틸 아세테이트(400mL), 이소프로필 알콜(400mL) 및 에탄올(2mL)로 희석한 다음 70℃로 가온하였다. 추가로 2시간 동안 교반한 후, 용액을 밤새 계속 교반하면서 실온으로 냉각시키고, 여과하고 빙냉 에테르(2 × 50mL)로 세척하고 60℃의 오븐에서 밤새 건조시켜 라세믹 (syn) tert-부틸-3-아세트아미도-4-알릴-3-(tert-부틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(14, 82.1g, 63% 수율)를 백색 분말로 수득하였다.
Figure pct00037
단계 4: 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드의 합성: 디클로로메탄(400mL) 중의 라세믹 (syn)-tert-부틸-3-아세트아미도-4-알릴-3-(tert-부틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(14, 20.0g, 54.4mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 첨가 깔대기를 통해 트리플루오로아세트산(80mL, 19.8mmol)을 적가하여 처리하였다. 용액을 실온으로 가온하고, TLC로 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 교반하였다(약 1시간). 용액을 농축시키고, 톨루엔(50mL)에 재용해시키고 농축시켜(3 x) 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 생성된 백색 고체를 메탄올(300mL)에 용해시키고 DOWEX 550A-OH 수지(약 120g로 물 및 메탄올로 사전 세척)로 처리하였다. 수지 용액(pH 8.5)을 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과 및 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고 농축시켜 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa 및 IIb, 14.4g, 99%)를 백색 발포체로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, d4 MeOH) δ 5.82-5.71 (m, 1H) 5.10-5.01 (m, 2H) 3.76 (d, J=11.9 Hz, 1H) 3.16 (dd, J=11.3,7.6 Hz,1H) 2.97 (d, J=11.9 Hz, 1H) 2.70 (dd, J=11.3,7.1 Hz, 1H) 2.40-2.35 (m, 1H) 2.32-2.24 (m, 1H) 1.98 (s, 3H) 1.92-1.84 (m, 1H) 1.33 (s, 9H). 도 1은 키랄 HPLC에 의한 (IIa 및 IIb)를 보여준다.
실시예 2: (R)-2-((1-페닐에틸)카바모일)벤조산( 3 )의 제조
Figure pct00038
(R)-2-((1-페닐에틸)카바모일)벤조산( 3 )의 합성. EtOAc(200mL) 및 THF(200mL) 중의 프탈산 무수물(50g, 337.6mmol)의 현탁액을 교반하면서 5 내지 10℃로 냉각시키고 (R)-(+)-1-페닐에틸아민(47.37mL, 371.3mmol)으로 조심스럽게 처리하였다. 첨가가 완료된 후 반응이 투명해졌고, 빙욕을 제거하고 용액을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 2N HCl, 포화 수성 염화나트륨 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 MTBE 및 헥산으로부터 재결정화하여 (R)-2-((1-페닐에틸)카바모일)벤조산(3, 64.6g, 71%)을 백색 분말로 수득하였다. NMR (400MHz, DMSO) δ 8.67 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.72 (dd, J=7.6, 1.3Hz, 1H) 7.53 (td, J=7.6, 1.4 Hz, 1H) 7.45 (td, J=7.6, 1.4 Hz, 1H) 7.38-7.35 (m, 3H) 7.27 (t, J=7.6 Hz, 2H) 7.20-7.09 (m, 1H) 5.09-5.02 (m, 1H) 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 3: (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부탄산( 4 )의 제조
Figure pct00039
단계 1: (3S,4S)-2,5-디옥소테트라하이드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트의 합성. 아세트산 무수물(600mL) 중의 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산(300g, 358.3mmol)의 현탁액을 교반하면서 85℃로 가온하였다. 2시간 후, 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 1:1 헥산/디에틸 에테르(500mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 (3S,4S)-2,5-디옥소테트라하이드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트(239g, 84% 수율)를 백색 결정질 고체로 수득하였다. NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08-8.06 (m, 4H) 7.67-7.63 (m, 2H) 7.51-7.47 (m, 4H) 5.98 (s, 2H).
Figure pct00040
단계 2: (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부탄산의 합성. 에틸 아세테이트(150mL) 중의 (3S,4S)-2,5-디옥소테트라하이드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트(90g, 264.5mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 THF(158.7mL, 317.4mmol) 중의 2M 디메틸아민으로 조심스럽게 처리하였다. 첨가가 완료되면, 빙욕을 제거하고 용액을 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 2N HCl, 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 MTBE 및 헥산으로부터 재결정화하여 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부탄산(4, 81g, 79% 수율)을 백색 분말로 수득하였다. NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04-8.00 (m, 4H) 7.56-7.52 (m, 2H) 7.42-7.37 (m, 4H) 6.22 (d, J=6.0 Hz, 1H) 5.95 (d, J=6.0 Hz, 1H) 3.18 (s, 3H) 2.97 (s, 3H).
실시예 4: (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(디에틸아미노)-4-옥소부탄산( 5 )의 제조
Figure pct00041
질소하에서 무수 THF(15mL) 중의 (3S,4S)-2,5-디옥소테트라하이드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트(1.021g, 3.0mmol)의 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고, 디에틸아민(0.6mL, 5.8mmol)으로 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 16시간 동안 계속 교반하면서 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 용액을 DOWEX 50W-X8 산 수지(3g, 메탄올로 사전 세척)로 처리하고, 몇 분 동안 교반하고, 여과하고 여액을 농축시켰다. 교반하에 잔류 오일을 에틸 아세테이트(10mL) 및 헥산(20mL)에 용해시켰다. 15분 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 빙욕에서 15분 동안 냉각시키고, 여과하고 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 세정하였다. 고체를 건조시켜 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(디에틸아미노)-4-옥소부탄산(5, 896mg, 72% 수율)을 백색 분말로 수득하였다. NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04-7.99 (m, 4H) 7.55-7.50 (m, 2H) 7.40-7.36 (m, 4H) 6.19 (d, J=5.9 Hz, 1H) 5.95 (d, J=5.9 Hz, 1H) 3.55-3.44 (m, 3H) 3.27-3.18 (m, 1H) 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H) 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 5: (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부탄산( 6 )의 제조
Figure pct00042
질소하에서 무수 THF(30mL) 중의 (3S,4S)-2,5-디옥소테트라하이드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트(2.04g, 6.0mmol)의 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고 피롤리 딘(0.96mL, 11.7mmol)으로 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 16시간 동안 계속 교반하면서 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 용액을 DOWEX 50W-X8 산 수지 (6g, 메탄올로 사전 세척)로 처리하고, 몇 분 동안 교반하고, 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류 오일을 디클로로메탄에 용해시키고 실리카겔 컬럼(~ 100cc)에 로딩하고 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올 및 88:12:2 에틸 아세테이트/메탄올/아세트산으로 순차적으로 용출시켜 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부탄산(6, 1.94g, 79% 수율)을 백색 발포체로 수득하였다. NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05-8.00 (m, 4H) 7.57-7.53 (m, 2H) 7.42-7.38 (m, 4H) 6.06 (dd, J=6.4 Hz, 1H) 5.94 (dd, J=6.3 Hz, 1H) 3.82-3.76 (m, 1H) 3.57-3.51 (m, 2H) 3.46-3.40 (m, 1H) 1.97-1.72 (m, 4H).
실시예 6: (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(이소프로필아미노)-4-옥소부탄산( 7 )의 제조
Figure pct00043
에틸 아세테이트(132mL) 및 THF(132mL) 중의 (3S,4S)-2,5-디옥소테트라하이드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트(88g, 258.6mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 2-아미노프로판(26.6mL, 310.3mmol)으로 조심스럽게 처리하였다. 첨가가 완료되면, 빙욕을 제거하고 용액을 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 2N HCl, 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 MTBE 및 헥산으로부터 재결정화하여 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(이소프로필아미노)-4-옥소부탄산(7, 97.4g, 94% 수율)을 백색 분말로 수득하였다. NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05-8.01 (m, 4H) 7.67-7.51 (m, 2H) 7.48-7.40 (m, 4H) 6.02 (d, J=3.4 Hz, 1H) 5.98 (d, J=3.4 Hz, 1H) 4.12-4.04 (m, 1H) 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H) 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 7: (3S,4S)-5-(이소프로필아미노)-3,4-비스((4-메틸벤조일)옥시)-2,5-디옥소펜탄산( 8 )의 제조
Figure pct00044
단계 1: (3S,4S)-2,5-디옥소테트라하이드로푸란-3,4-디일 비스(4-메틸벤조에이트)의 합성. 아세트산 무수물(45mL) 중의 (+)-2,3-디-O-톨루오일-D-타르타르산(15.0g, 38.82mmol)의 현탁액을 교반하면서 85℃로 가온하였다. 2시간 후, 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 1:1 헥산/디에틸 에테르(100mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 (3S,4S)-2,5-디옥소테트라하이드로푸란-3,4-디일 비스(4-메틸벤조에이트)(10.85g, 76%)를 백색 결정질 고체로 수득하였다. NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 4H) 7.28 (d, J=8.3 Hz, 4H) 5.92 (s, 2H) 2.42 (s, 6H).
Figure pct00045
단계 2: (3S,4S)-5-(이소프로필아미노)-3,4-비스((4-메틸벤조일)옥시)-2,5-디옥소펜탄산의 합성. 에틸 아세테이트(20mL) 및 THF(20mL) 중의 (3S,4S)-2,5-디옥소테트라하이드로푸란-3,4-디일 비스(4-메틸벤조에이트)(5.0g, 13.57mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 2-아미노프로판(1.40mL, 16.29mmol)으로 처리하였다. 첨가시 현탁액이 뻑뻑해졌다. 빙욕을 제거하고 추가로 1시간 동안 계속 교반하였다. 디클로로메탄(100mL)을 첨가하고 용액을 2N HCl, 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 MTBE 및 헥산으로부터 재결정화하여 (3S,4S)-5-(이소프로필아미노)-3,4-비스((4-메틸벤조일)옥시)-2,5-디옥소펜탄산(8, 5.62g, 97)을 백색 분말로 수득하였다. NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94-7.90 (m, 4H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 2H) 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H) 5.99 (d, J=3.5 Hz, 1H) 5.95 (d, J=3.5 Hz, 1H) 4.12-4.03 (m, 1H) 2.41 (s, 3H) 2.39 (s, 3H) 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H) 1.06 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 8: (R)-2-((1-페닐에틸)카바모일 벤조산( 3 )을 이용한 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa 및 IIb)의 선택적 결정화
25% 메탄올/에틸 아세테이트(18mL) 중의 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(150mg, 0.5mmol), (R)-2-((1-페닐에틸)카바모일)벤조산(83mg, 0.55당량) 및 아세트산(17mg, 0.5당량)의 용액을 용액이 투명해질 때까지 가온하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 염은 용액으로부터 천천히 결정화되었다. 약 48시간 후, 생성된 결정질 물질을 여과하고, 25% 메탄올/ 에틸아세테이트의 빙냉 용액으로 세척하고 건조시켜 풍부한(enriched) 염을 수득하였다(34% 수율, 99.7% ee). 도 2는 키랄 HPLC에 의한 실시예 8의 염을 보여준다.
실시예 9: (R)-2-((1-페닐에틸)카바모일 벤조산( 3 )을 이용한 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa 및 IIb)의 선택적 결정화
15% 메탄올/에틸 아세테이트(4mL) 중의 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴 -N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(75mg, 0.28mmol) 및 (R)-2-((1-페닐에틸)카바모일)벤조산(76mg, 0.28당량)의 용액을 용액이 투명해질 때까지 가온하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 염이 용액으로부터 천천히 결정화되었다. 약 24시간 후, 생성된 결정질 물질을 여과하고, 15% 메탄올/에틸 아세테이트의 빙냉 용액으로 세척하고 건조시켜 풍부한 염을 수득하였다(66% 수율, 84.8% ee). 도 3은 키랄 HPLC에 의한 실시예 9의 염을 보여준다.
실시예 10: (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부탄산( 4 )을 이용한 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa 및 IIb)의 선택적 결정화
메탄올(9mL) 중의 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리 딘-3-카복스아미드(1.65g, 6.17mmol)의 용액을 따뜻한 이소프로판올(41mL) 중의 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부탄산(2.37g, 6.17mmol)의 제2 용액으로 처리하였다. 용액을 합하고 주위 온도로 냉각시킨 후, 염이 용액으로부터 천천히 결정화되었다(48 내지 72시간). 이 생성된 결정질 물질을 여과하고, 33% 메탄올/이소프로판올의 빙냉 용액으로 세척하고 건조시켜 풍부한 염을 수득하였다(77% 수율, 99.5% ee). 도 4는 키랄 HPLC에 의한 실시예 10의 염을 보여준다.
실시예 11: (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(디에틸아미노)-4-옥소부탄산( 5 )을 이용한 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa 및 IIb)의 선택적 결정화
에틸 아세테이트(3mL) 중의 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(75mg, 0.28mmol) 및 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(디에틸아미노)-4-옥소부탄산(116mg, 0.28mmol)의 용액을 용액이 투명해질 때까지 가온하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 염이 용액으로부터 천천히 결정화되었다. 약 24시간 후, 생성된 결정질 물질을 여과하고, 빙냉 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 풍부한 염을 수득하였다(84% 수율, 45% ee). 도 5는 키랄 HPLC에 의한 실시예 11의 염을 보여준다.
실시예 12: (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부탄산( 6 )을 이용한 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa 및 IIb)의 선택적 결정화
15% 메탄올/에틸 아세테이트(4mL) 중의 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(75mg, 0.28mmol) 및 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부탄산(115mg, 0.28mmol)의 용액을 용액이 투명해질 때까지 가온하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 염이 용액으로부터 천천히 결정화되었다. 약 24시간 후, 생성된 결정질 물질을 여과하고, 15% 메탄올/에틸 아세테이트의 빙냉 용액으로 세척하고 건조시켜 풍부한 염을 수득하였다(73% 수율, 95.4% ee). 도 6은 키랄 HPLC에 의한 실시예 12의 염을 보여준다.
실시예 13: (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(이소프로필아미노)-4-옥소부탄산( 7 )을 이용한 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa 및 IIb)의 선택적 결정화
이소프로판올(20mL) 중의 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert- 부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(1.65g, 6.17mmol)의 용액을 따뜻한 55% 메탄올/이소프로판올(30mL) 중의 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(이소프로필아미노)-4-옥소부탄산(2.46g, 6.17mmol)의 제2 용액으로 처리하였다. 용액을 합하고 주위 온도로 냉각시킨 후, 원하는 염이 용액으로부터 천천히 결정화되었다. 약 48시간 후, 생성 된 결정질 물질을 여과하고, 33% 메탄올/이소프로판올의 빙냉 용액으로 세척하고 건조시켜 풍부한 염을 수득하였다(77% 수율, 99.7% ee). 도 7은 키랄 HPLC에 의한 실시예 13의 염을 보여준다.
실시예 14: (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(이소프로필아미노)-4-옥소부탄산( 7 )을 이용한 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa 및 IIb)의 선택적 결정화
이소프로판올(10mL) 중의 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(0.83g 3.10mmol)의 교반된 용액을 따뜻한 55% 메탄올/이소프로판올(15mL) 중의 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)-4-(이소프로필아미노)-4-옥소부탄산(1.24g, 3.10mmol)의 제2 용액으로 처리하였다. 계속 교반하면서, 용액을 합하고 주위 온도로 냉각시켰다. 약 24시간 후, 생성된 결정질 물질을 여과하고, 33% 메탄올/이소프로판올의 빙냉 용액으로 세척하고 건조시켜 풍부한 염을 수득하였다(81% 수율, 97.8% ee). 도 8은 키랄 HPLC에 의한 실시예 14의 염을 보여준다.
실시예 15: (3S,4S)-5-(이소프로필아미노)-3,4-비스((4-메틸벤조일)옥시)-2,5-디옥소펜탄산( 8 )을 이용한 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(IIa 및 IIb)의 선택적 결정화
아세토니트릴(1mL) 중의 라세믹 (syn)-3-아세트아미도-4-알릴-N-(tert-부틸)피롤리딘-3-카복스아미드(75mg, 0.28mmol) 및 (3S,4S)-5-(이소프로필아미노)-3,4- 비스((4-메틸벤조일)옥시)-2,5-디옥소펜탄산(120mg, 0.28mmol)의 용액을 용액이 투명해질 때까지 가온하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 원하는 염이 용액으로부터 천천히 결정화되었다. 약 24시간 후, 생성된 결정질 물질을 여과하고, 빙냉 아세토니트릴로 세척하고 건조시켜 풍부한 염을 수득하였다(46% 수율, 96.4% ee). 도 9는 키랄 HPLC에 의한 실시예 15의 염을 보여준다.
실시예 16: 선택적 결정화로부터 키랄 (syn) tert-부틸-3-아세트아미도-4-알릴-3-(tert-부틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 일반적인 제조방법(실시예 8 내지 15)
에틸 아세테이트(1mL) 및 포화 수성 NaHCO3(1mL) 중의 선택적으로 결정화된 염(100mg)의 용액을 디-tert-부틸 디카보네이트(1.5당량)로 처리하였다. 16 내지 24시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 30% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 짧은 실리카겔 패드를 통해 여과하고 농축시켜 키랄 HPLC에 의해 분석된 (syn) tert-부틸-3-아세트아미도-4-알릴-3-(tert-부틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 17: (syn) tert-부틸-3-아세트아미도-4-알릴-3-(tert-부틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(IIa)의 거울상이성질체 과잉률을 측정하기 위한 키랄 HPLC 방법
PrepELS II Detector가 장착된 Gilson 215 Liquid Handler, 10% 에탄올/헥산을 사용하는 Daicel Corporation Chiralpak IB 5㎛ (4.6㎜ × 250㎜) 컬럼을 사용하여 유속 1mL/분으로 12분에 걸쳐 등용매 HPLC로 샘플을 분석하였다.
참조에 의한 통합
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시되어 있는 것처럼 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 본원에서의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 제어할 것이다.
등가물
본 개시 내용의 특정 실시양태들이 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이고 제한적이지 않다. 실시양태의 많은 변형은 본 명세서 및 아래의 청구범위를 검토하면 당업자에게 명백해질 것이다. 청구된 발명의 전체 범위는 청구범위의 동등한 전체 범위와 함께 청구범위를 참조하여, 또한 상기한 변형과 함께 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (49)

  1. 화학식 I로 표시되는 아민 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00046

    위의 화학식 I에서,
    X는 O, S 또는 NRe이고;
    Ra는 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고;
    Rb는 -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH2Z1, -(CH2)nC(O)H 또는 -(CH2)nCO2Z2이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 실릴, 아실, 아실옥시이거나; Rc 및 Rd는 이들을 연결하는 N과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    Re는 H 또는 저급 알킬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Z1은 할로겐, 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 알킬 설포네이트이고;
    Z2는 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고;
    여기서 상기 아민 화합물은 75% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률(enantiomeric excess, ee)을 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, Ra가 tert-부틸인 아민 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Rb가 -CH2CH=CH2인 아민 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 H인 아민 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Rd가 아세틸 또는 트리플루오로아세틸인 아민 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NH인 아민 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 아민 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아민 화합물이 화학식
    Figure pct00047
    인 아민 화합물.
    [청구항 8]
    제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아민 화합물이 화학식
    Figure pct00048
    인 아민 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아민 화합물이 80% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 아민 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아민 화합물이 90% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 아민 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아민 화합물이 95% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 아민 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아민 화합물이 97% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 아민 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아민 화합물이 99% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 아민 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아민 화합물이 80% 내지 99.5% ee의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 아민 화합물.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아민 화합물이 90% 내지 99.5% ee의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 아민 화합물.
  16. 화학식 I로 표시되는 아민 화합물과 화학식 A 또는 B로 표시되는 카복실산 화합물의 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00049

    [화학식 A]
    Figure pct00050

    [화학식 B]
    Figure pct00051

    위의 화학식 I, A 및 B에서,
    X는 O, S 또는 NRe이고;
    Ra는 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고;
    Rb는 -CH2CH=CH2, -(CH2)nCH2Z1, -(CH2)nC(O)H 또는 -(CH2)nCO2Z2이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 실릴, 아실, 아실옥시이거나; Rc 및 Rd는 이들을 연결하는 N과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    Re는 H 또는 저급 알킬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Z1은 할로겐, 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 알킬 설포네이트이고;
    Z2는 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고;
    A1은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 임의로 4개 이하의 R4로 치환되고;
    A2는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 임의로 4개 이하의 R5로 치환되고;
    R1은 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이거나; R2 및 R3은 이들을 연결하는 N과 함께 S 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이다.
  17. 제16항에 있어서, A1 및 A2가 페닐인 염.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, A1이 하나의 R4로 치환되고 A2가 하나의 R5로 치환된 염.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카복실산 화합물이 화학식 A 또는 B-I로 표시되는 염:
    [화학식 A]
    Figure pct00052

    [화학식 B-I]
    Figure pct00053
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 중의 아민 화합물이 75% ee 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 염.
  21. 제20항에 있어서, 상기 염 중의 카복실산 화합물이 본질적으로 단일 거울상 이성질체인 염.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 tert-부틸인 염.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 -CH2CH=CH2인 염
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 H인 염.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Rd가 아세틸 또는 트리플루오로아세틸인 염.
  26. 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NH인 염.
  27. 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 염.
  28. 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아민 화합물이 화학식
    Figure pct00054
    인 염.
  29. 제16항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카복실산 화합물이 화학식 A로 표시되는 염.
  30. 제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 염.
  31. 제16항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카복실산 화합물이 화학식 B로 표시되는 염.
  32. 제16항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카복실산 화합물이 화학식 B-I로 표시되는 염.
  33. 제16항 내지 제28항, 제31항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 메틸, 에틸 또는 이소프로필이거나; R2 및 R3이 이들을 연결하는 N과 함께 피롤리디닐을 형성하는 염.
  34. 제16항 내지 제28항 및 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인 염.
  35. 제16항 내지 제28항 및 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸인 염.
  36. 제16항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카복실산 화합물이
    Figure pct00055
    인 염.
  37. 분별 결정(fractional crystallization)에 의해 제16항 내지 제36항 중 어느 한 항의 염을 제조하는 방법으로서,
    아민 화합물, 필수적으로 카복실산 화합물의 단일 거울상이성질체 및 용매를 포함하는 결정화 용액(crystallization solution)을 제조하는 단계; 및
    상기 결정화 용액으로부터 상기 아민 화합물과 상기 카복실산 화합물의 염을 결정화하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 또는 이들 중 어느 것의 혼합물을 포함하는 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 결정화 용액으로부터 결정화된 염 중의 아민 화합물이 결정화 전에 결정화 용액에 존재하는 아민 화합물에 비해 거울상이성질체적으로 풍부한(enriched) 것인 방법.
  40. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정화 용액 중의 아민 화합물이 라세믹(racemic)인 방법.
  41. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정화 용액 중의 아민 화합물이 거울상이성질체적으로 풍부한 것인 방법.
  42. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정화 용액을 제조하는 단계가:
    상기 아민 화합물, 상기 아민 화합물의 제2 거울상이성질체 및 상기 카복실산 화합물의 제2 거울상이성질체를 포함하는 전구체 용액을 제조하는 단계;
    상기 전구체 용액으로부터 상기 아민 화합물의 제2 거울상이성질체와 상기 카복실산 화합물의 제2 거울상이성질체의 염을 결정화하여, 상청액으로서 결정화 용액을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  43. 화학식 III의 아르기나제 억제제의 제조방법으로서,
    [화학식 III]
    Figure pct00056

    위의 화학식 III에서,
    G는 H, 메틸, 이소프로필, sec-부틸, -CH2CH(CH3)2, 벤질, p-하이드록시벤질, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2-3-인도일, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2SH, -CH2CH2SCH3, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -CH2-3-이미다조일이다;
    상기 방법은:
    (a) 화학식 IIa의 화합물을 제공하는 단계로서, 여기서 화학식 IIa의 화합물의 거울상이성질체 과잉률이 80% ee 보다 큰 단계:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00057
    ;
    (b) 화학식 IIa의 화합물의 2차 아민에 보호 그룹을 첨가하여 화합물
    Figure pct00058
    을 형성하는 단계로서, 여기서 보호 그룹(Pg)은 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐, tert-부톡시카보닐, 트리메틸실릴, 2-트리메틸실릴-에탄설포닐, 메톡시메틸, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴트리틸, 트리틸, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 또는 니트로-베라트릴옥시카보닐인 단계;
    (c) 단계 (b)의 화합물을 하이드로붕소화(hydroboration) 조건에 적용하여 화합물
    Figure pct00059
    을 형성하는 단계;
    (d) 단계 (c)의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여 화합물
    Figure pct00060
    을 형성하는 단계:
    (e) 단계 (d)의 아민 화합물의 2차 아민을 아미드화 반응시켜 화합물
    Figure pct00061
    을 형성하는 단계; 및
    (f) 단계 (e)의 화합물을 화학식 III의 화합물을 형성하기에 충분한 조건에 적용하는 단계를 포함하고,
    여기서 단계 (e)에서 수득된 화학식 III의 화합물이 80% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 방법.
  44. 제43항에 있어서, G가 H인 방법.
  45. 제43항에 있어서, G가 메틸인 방법.
  46. 제43항에 있어서, G가 -CH2OH인 방법.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)에서 수득된 화학식 III의 화합물이 90% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 방법.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)에서 수득된 화학식 III의 화합물이 95% ee 초과의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 방법.
  49. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물의 거울상이성질체 과잉률이 90% ee 보다 큰 방법.
    [청구항 48]
    제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물의 거울상이성질체 과잉률이 95% ee 보다 큰 방법.
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