JP2020519583A - （３ｒ，４ｓ）−３−アセトアミド−４−アリル−ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

キラルカルボン酸を用いた選択的結晶化を使用して、ラセミ（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミドと（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミドを都合よく分離する方法が提供される。

Description

高官能化ピロリジンベースのアルギナーゼ阻害剤は、米国特許公開第２０１７／０１２１３５２号に記載されている。例えば、米国特許出願公開第２０１７／０１２１３５２号明細書は、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（Ｌ−アラニル）−３−アミノ−４−（３−ボロノプロピル）ピロリジン−３−カルボン酸などの強力なアルギナーゼ阻害剤の合成を記載している。これらの環拘束性アルギナーゼ阻害剤は、癌、喘息、嚢胞性線維症、心筋再灌流障害、鎌状赤血球貧血、勃起不全、およびリーシュマニア症などの多種多様な疾患の新規治療薬として大きな可能性を秘めている。これらの疾患におけるアルギナーゼの役割の説明は、米国特許第９，２００，０１１号明細書（アルギナーゼ阻害剤としての環拘束性類似体）、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０１５年、３６（６）：３９５−４０５（「アルギナーゼ：新しいトリックを有する古い酵素」）、およびＣｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１２年、１６７：１９５−２０５（「臨床レビューシリーズの免疫学；癌に焦点を当てる：腫瘍関連マクロファージ：炎症性腫瘍微小環境の誰もが認めるスター」）を含む多数の論文、総説、特許で見ることができる。

これらの環拘束性アルギナーゼ阻害剤は、さまざまな疾患の新規の治療法として大きな可能性を秘めているが、複数のキラル中心を含んでおり、本質的に複雑で、商業規模での製造が困難となっている。そのような化合物を製造するための改善された方法が有利であろう。

いくつかの態様では、本開示は、式Ｉで表されるアミン化合物を提供し：

式中、変数は本明細書で定義される。本開示の特定の態様では、アミン化合物は、７５％ｅｅ超、８０％ｅｅ超、８５％ｅｅ超、９０％ｅｅ超、９５％ｅｅ超、９７％ｅｅ超、９８％ｅｅ超または９９％ｅｅ超の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する。

別の態様では、本開示は、式Ｉで表されるアミン化合物と、式Ａまたは式Ｂで表されるものなどのカルボン酸化合物との塩を提供し：

式中、変数は本明細書で定義される。

特定のそのような実施形態では、本開示は、そのようなアミン化合物の結晶、そのようなアミン化合物の塩の結晶、およびそのような結晶を含む組成物を提供し、特に、１つの鏡像体に塩が豊富である組成物および化合物を提供する（すなわち、アミン化合物の共役酸の１つの鏡像体は、他の鏡像体よりも過剰に存在し、カルボン酸化合物の共役塩基は、本質的に単一の鏡像体として存在する（例えば、少なくとも９８％ｅｅ））。

いくつかの態様では、本開示は、溶液、例えばアミン化合物（またはその共役酸）およびその鏡像体（例えばラセミ混合物中または９８％ｅｅ未満の式Ｉの化合物）および本質的に単一の鏡像体のカルボン酸化合物またはその共役塩基（例えば少なくとも９８％ｅｅ）を含む溶液から分別晶析により塩を製造する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、分割プロセスで使用されるキラルカルボン酸を製造する方法、および分割された生成物の鏡像体過剰率をキラルＨＰＬＣを使用して決定する方法を提供する。

本開示はまた、式ＩＩＩのアルギナーゼ阻害剤を製造するために前述のアミン化合物を使用する合成プロセスを提供し：

式中、変数Ｇは本明細書で定義され、式Ｉの化合物はプロセスの中間体である。特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、７５％ｅｅ超、８０％ｅｅ超、８５％ｅｅ超、９０％ｅｅ超、９５％ｅｅ超、９７％ｅｅ超、９８％ｅｅ超または９９％ｅｅ超のｅｅを有する。

例１で製造されたラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ピロリジン−３−カルボキサミドのキラルＨＰＬＣ分析の結果を示す。 例８の結晶生成物のキラルＨＰＬＣ分析の結果を示す。 例９の結晶生成物のキラルＨＰＬＣ分析の結果を示す。 例１０の結晶生成物のキラルＨＰＬＣ分析の結果を示す。 例１１の結晶生成物のキラルＨＰＬＣ分析の結果を示す。 例１２の結晶生成物のキラルＨＰＬＣ分析の結果を示す。 例１３の結晶生成物のキラルＨＰＬＣ分析の結果を示す。 例１４の結晶生成物のキラルＨＰＬＣ分析の結果を示す。 例１５の結晶生成物のキラルＨＰＬＣ分析の結果を示す。

いくつかの態様では、本開示は、式Ｉで表されるアミン化合物を提供し：

式中：
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ^ｅであり；
Ｒ^ａはＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり；
Ｒ^ｂは−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｚ^１、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｚ^２であり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立してＨ、低級アルキル、低級シクロアルキル、シリル、アシル、アシルオキシであり；または、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらを連結するＮと共に、場合により置換された３〜６員のヘテロアリール環または複素環を形成し；
Ｒ^ｅはＨまたはメチルなどの低級アルキルであり；
ｎは１または２であり；
Ｚ^１はハロゲン、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、または場合により１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたスルホン酸アルキルであり；および
Ｚ^２はＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、示された式Ｉのアミン化合物は、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９７％ｅｅ、９８％ｅｅ、９９％ｅｅ、または９９．５％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する。別の実施形態では、示されたアミン化合物は、少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅの鏡像体過剰率、または９８％、９９％、９９．５％超のｅｅを有する。特定の実施形態では、式Ｉの化合物の鏡像体過剰率は、前述の２つの実施形態のいずれか、例えば、７０％〜９０％、８０％〜９０％、９０％〜９５％、８０％〜９９．５％、９０％〜９９．５％、９５％〜９９．５％などのｅｅ範囲によって制限される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−４シクロアルキルである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ａはｔｅｒｔ−ブチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｂはアリル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、３−ヨードプロピル、３−メタンスルホン酸プロパン、３−トリフルオロメタンスルホン酸プロパン、３−ベンゼンスルホン酸プロパン、３−パラ−トリルスルホン酸プロパン、アセトアルデヒド、３−プロピオンアルデヒド、酢酸、３−プロパン酸、酢酸メチル、３−プロパン酸メチル、酢酸エチル、または３−プロパン酸エチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ｂはアリルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃはＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−４シクロアルキルである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^ｃはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ｃはＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｄはシリル、アシル、またはアシルオキシ基である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^ｄはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソブタノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、ベンゾイル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、イソプロプリルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、または９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ｄはアセチルまたはトリフルオロアセチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらを連結するＮと共に、複素環またはヘテロアリール環を形成する。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらを連結するＮと共に、２，５−ジメチルピロール、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、ピロリジン−２，５−ジオン、またはイソインドリン−１，３−ジオンを形成する。

いくつかの実施形態では、ＸはＯまたはＳである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ^ｅである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ｅはＨである。

いくつかの特定の実施形態では、アミン化合物は式ＩＩの化合物である：

いくつかの実施形態では、示された式ＩＩのアミン化合物は、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９７％ｅｅ、９８％ｅｅ、９９％ｅｅ、または９９．５％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する。別の実施形態では、示されたアミン化合物は、少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅの鏡像体過剰率、または９８％、９９％、９９．５％超のｅｅを有する。特定の実施形態では、式ＩＩの化合物の鏡像体過剰率は、前述の２つの実施形態のいずれか、例えば、７０％〜９０％、８０％〜９０％、９０％〜９５％、８０％〜９９．５％、９０％〜９９．５％、９５％〜９９．５％などのｅｅ範囲によって制限される。

いくつかの特定の実施形態では、アミン化合物は式ＩＩａの化合物である：

いくつかの実施形態では、示された式ＩＩａのアミン化合物は、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９７％ｅｅ、９８％ｅｅ、９９％ｅｅ、または９９．５％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する。別の実施形態では、示されたアミン化合物は、少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅの鏡像体過剰率、または９８％、９９％、９９．５％超のｅｅを有する。特定の実施形態では、式ＩＩａの化合物の鏡像体過剰率は、前述の２つの実施形態のいずれか、例えば、７０％〜９０％、８０％〜９０％、９０％〜９５％、８０％〜９９．５％、９０％〜９９．５％、９５％〜９９．５％などのｅｅ範囲によって制限される。

いくつかの態様では、本開示は、式Ｉで表されるアミン化合物と、式ＡまたはＢで表されるカルボン酸化合物との塩を提供し：

式中：
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ^ｅであり；
Ｒ^ａはＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり；
Ｒ^ｂは−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｚ^１、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｚ^２であり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立してＨ、低級アルキル、低級シクロアルキル、シリル、アシル、アシルオキシであり；または、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらを連結するＮと共に、場合により置換された３〜６員のヘテロアリール環または複素環を形成し；
Ｒ^ｅはＨまたはメチルなどの低級アルキルであり；
ｎは１または２であり；
Ｚ^１はハロゲン、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、または場合により１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたスルホン酸アルキルであり；
Ｚ^２はＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり；
Ａ^１はフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、最大４個のＲ^４で置換されていてもよく；
Ａ^２はフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、最大４個のＲ^５で置換されていてもよく；
Ｒ^１は低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は独立してＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり；または、Ｒ^２およびＲ^３は、それらを連結するＮと共に、ＳおよびＯから選択された１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい、場合により置換された３〜６員の飽和複素環を形成し；および
Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルキル、または低級シクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、塩は本質的に、単一のジアステレオマーの単一の鏡像体である。いくつかの実施形態では、塩のアミン化合物は、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９７％ｅｅ、９８％ｅｅ、９９％ｅｅ超、または少なくとも９９．５％など、示された鏡像体が鏡像異性的に豊富である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−４シクロアルキルである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ａはｔｅｒｔ−ブチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｂはアリル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、３−ヨードプロピル、３−メタンスルホン酸プロパン、３−トリフルオロメタンスルホン酸プロパン、３−ベンゼンスルホン酸プロパン、３−パラ−トリルスルホン酸プロパン、アセトアルデヒド、３−プロピオンアルデヒド、酢酸、３−プロパン酸、酢酸メチル、３−プロパン酸メチル、酢酸エチル、または３−プロパン酸エチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ｂはアリルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃはＨ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−４シクロアルキルである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^ｃはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ｃはＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｄはシリル、アシル、またはアシルオキシ基である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^ｄはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソブタノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、ベンゾイル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、イソプロプリルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、または９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ｄはアセチルまたはトリフルオロアセチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらを連結するＮと共に、複素環またはヘテロアリール環を形成する。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらを連結するＮと共に、２，５−ジメチルピロール、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、ピロリジン−２，５−ジオン、またはイソインドリン−１，３−ジオンを形成する。

いくつかの実施形態では、ＸはＯまたはＳである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ^ｅである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ｅはＨである。

いくつかの態様では、本開示は、式ＩＩで表されるアミン化合物と、式ＡまたはＢで表されるカルボン酸化合物との塩を提供し：

式中：
Ａ^１はフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、最大４個のＲ^４で置換されていてもよく；
Ａ^２はフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、最大４個のＲ^５で置換されていてもよく；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ^ｅであり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｆは独立してＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり；
Ｒ^ｅはＨまたはメチルなどの低級アルキルであり；
Ｒ^１は低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３はＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり；または、Ｒ^２およびＲ^３は、それらを連結するＮと共に、ＳおよびＯから選択された１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい、場合により置換された３〜６員の飽和複素環を形成し；および
Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルキル、または低級シクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−４シクロアルキルである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ａはｔｅｒｔ−ブチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃはＨ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−４シクロアルキルである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^ｃはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ｃはＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｂはＨ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−４シクロアルキルである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^ｆはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ｆはメチルである。

いくつかの実施形態では、ＸはＯまたはＳである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ^ｄである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^ｄはＨである。

いくつかの特定の実施形態では、塩のアミン部分は式（ＩＩａ）の化合物である。

いくつかの実施形態では、塩は本質的に、単一のジアステレオマーの単一の鏡像体である。いくつかの実施形態では、塩のアミン化合物は、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９７％ｅｅ、９８％ｅｅ、９９％ｅｅ超、または少なくとも９９．５％など、示された鏡像体が鏡像異性的に豊富である。いくつかの実施形態では、塩のカルボン酸化合物は、少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅ、または９８％、９９％超のｅｅなど、示された鏡像体が鏡像異性的に豊富である。

いくつかの実施形態では、Ａ^１はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａ^１はチオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、または１，３，５−トリアジニルなどの５〜６員のヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ａ^２はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａ^２はチオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、または１，３，５−トリアジニルなどの５〜６員のヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ａ^１およびＡ^２は同一である。いくつかの実施形態では、Ａ^１およびＡ^２は異なる。

いくつかの実施形態では、Ａ^１およびＡ^２は両方ともフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ａ^１は、例えば、式Ｂの残部への結合点に対して２−、３−、４−、または５−の位置で、１つのＲ^４で置換される。

いくつかの実施形態では、Ａ^２は、例えば、式Ｂの残部への結合点に対してて２−、３−、４−、または５−の位置で、１つのＲ^５で置換される。

いくつかの実施形態では、Ａ^１は、例えば、式Ｂの残部への結合点に対して１，２−；２，３−；１，３−；１，４−；１，５−；または２，４−の位置で、２つのＲ^４で置換される。

いくつかの実施形態では、Ａ^２は、例えば、式Ｂの残部への結合点に対して１，２−；２，３−；１，３−；１，４−；１，５−；または２，４−の位置で、２つのＲ^５で置換される。

いくつかの実施形態では、Ａ^１およびＡ^２は同一に置換される。いくつかの実施形態では、Ａ^１およびＡ^２は異なって置換される。

いくつかの実施形態では、カルボン酸化合物は、式Ａまたは式Ｂ−Ｉで表される：

いくつかの実施形態では、カルボン酸化合物は式Ａで表される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^１はメチルである。

いくつかの実施形態では、カルボン酸化合物は式Ｂで表される。いくつかの特定の実施形態では、カルボン酸化合物は式Ｂ−１で表される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−４シクロアルキルであり；または、Ｒ^２およびＲ^３は、それらを連結するＮと共に、Ｎ結合の３〜６員の飽和複素環を形成する。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は独立してメチル、エチル、またはイソプロピルであり；または、Ｒ^２およびＲ^３はそれらを連結するＮと共に、ピロリジニルを形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１−４アルキル、またはＣ_３−４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^４はメチルである。別の実施形態では、Ｒ^４はハロゲン、ヒドロキシル、またはニトロである。特定の実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５は同一である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＣ_１−４アルキル、またはＣ_３−４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^５はメチルである。別の実施形態では、Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシル、またはニトロである。

いくつかの特定の実施形態では、カルボン酸化合物は以下の通りである：

いくつかの態様では、本開示は、分別晶析により本明細書に提供される塩を溶液から製造する方法を提供し、アミン化合物、カルボン酸化合物の本質的に単一の鏡像体、および溶媒を含む結晶化溶液を製造することと；および結晶化溶液から、アミン化合物およびカルボン酸化合物の塩を結晶化することとを含む。

いくつかの実施形態では、溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、またはアセトニトリル、あるいはこれらのいずれかの混合物を含む。いくつかの実施形態では、溶媒はイソプロパノールである。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールと酢酸エチルの混合物、例えば５〜３５％メタノール／酢酸エチル、好ましくは１５〜２５％メタノール／酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノールとイソプロパノールの混合物、例えば５〜３５％メタノール／イソプロパノール、好ましくは５〜２５％メタノール／イソプロパノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。

いくつかの実施形態では、結晶化溶液はアミン化合物およびその鏡像体を含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶液はアミン化合物とその鏡像体のラセミ混合物を含む。いくつかの実施形態では、結晶化溶液はその鏡像異性体よりも鏡像体過剰のアミン化合物を含む。いくつかのそのような実施形態では、結晶化溶液中のアミン化合物は、５％ｅｅ未満、１０％ｅｅ未満、１５％ｅｅ未満、２０％ｅｅ未満、２５％ｅｅ未満、３０％ｅｅ未満、４０％ｅｅ未満、５０％ｅｅ未満、６０％ｅｅ未満、７０％ｅｅ未満、８０％ｅｅ未満、９０％ｅｅ未満、９５％ｅｅ未満、少なくとも９６％ｅｅ、少なくとも９７％ｅｅ、少なくとも９８％ｅｅ、少なくとも９９％ｅｅ、または少なくとも９９．５％ｅｅで存在する。いくつかの実施形態では、アミン化合物の鏡像体は、１つの鏡像体が豊富である。いくつかのそのような実施形態では、結晶化溶液中のアミン化合物の鏡像体は、少なくとも５％ｅｅ、少なくとも１０％ｅｅ、少なくとも１５％ｅｅ、少なくとも２０％ｅｅ、少なくとも２５％ｅｅ、少なくとも３０％ｅｅ、少なくとも４０％ｅｅ、少なくとも５０％ｅｅ、少なくとも６０％ｅｅ、少なくとも７０％ｅｅ、少なくとも８０％ｅｅ、少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅ、少なくとも９６％ｅｅ、少なくとも９７％ｅｅ、少なくとも９８％ｅｅ、少なくとも９９％ｅｅ、または少なくとも９９．５％ｅｅを有する。

いくつかの実施形態では、結晶化ステップから生じるアミン化合物とカルボン酸との塩は本質的に、単一のジアステレオマーの単一の鏡像体である。いくつかの実施形態では、塩は、少なくとも５％ｅｅ、少なくとも１０％ｅｅ、少なくとも１５％ｅｅ、少なくとも２０％ｅｅ、少なくとも２５％ｅｅ、少なくとも３０％ｅｅ、少なくとも４０％ｅｅ、少なくとも５０％ｅｅ、少なくとも６０％ｅｅ、少なくとも７０％ｅｅ、少なくとも８０％ｅｅ、少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅ、少なくとも９６％ｅｅ、少なくとも９７％ｅｅ、少なくとも９８％ｅｅ、少なくとも９９％ｅｅ、または少なくとも９９．５％ｅｅで存在する。

いくつかの実施形態では、所望のアミン化合物が結晶化する前に、カルボン酸化合物の１つの鏡像体を使用して、望ましくない鏡像体が最初に結晶化される。この予備結晶化ステップを行うことにより、結晶化溶液が上清として形成され、それにより、出発溶液に比べて所望のアミン化合物が豊富である。したがって、特定の実施形態によれば、結晶化溶液の製造には、アミン化合物、アミン化合物の第２の望ましくない鏡像体、およびカルボン酸化合物の第２の鏡像体を含む前駆体溶液の製造が含まれる。すなわち、前駆体溶液は、式ＩＩおよびＩＩ’の鏡像異性アミン、および式Ａ’、Ｂ’、またはＢ−Ｉ’のいずれかのカルボン酸を含む（すなわち、カルボン酸は式Ａ、Ｂ、またはＢ−Ｉの鏡像体とは反対の鏡像体である）：

式ＩＩ、ＩＩ’、Ａ’、およびＢ’の変数は、式ＩＩ、Ａ、およびＢに関して上で定義されたように選択され得る。これらの実施形態によれば、カルボン酸化合物の第２の鏡像体（すなわち、式Ａ’、Ｂ’、またはＢ−Ｉ’で示される鏡像体）は、アミン化合物の望ましくない鏡像体（すなわち、式ＩＩ’で示される鏡像体）で結晶化するように選択される。次いで、アミン化合物の第２の鏡像体とカルボン酸化合物の第２の鏡像体との塩が前駆体溶液から結晶化され、それにより上清として結晶化溶液が形成される。予備結晶化ステップで使用されるカルボン酸（すなわち、式Ａ’、Ｂ’、またはＢ−Ｉ’で示される鏡像体）が、結晶化ステップで使用されるカルボン酸の反対の鏡像体（すなわち、 式Ａ、Ｂ、またはＢ−Ｉで示される鏡像体）である必要はない。いくつかの実施形態では、予備結晶化ステップで使用されるカルボン酸は、結晶化ステップで使用されるカルボン酸の反対の鏡像体である。いくつかの実施形態では、予備結晶化ステップで使用されるカルボン酸は、結晶化ステップで使用されるカルボン酸の立体異性体ではない。

この方法で望ましくない鏡像体を結晶化すると、所望のアミン化合物が少なくとも５％ｅｅ、少なくとも１０％ｅｅ、少なくとも１５％ｅｅ、少なくとも２０％ｅｅ、少なくとも２５％ｅｅ、少なくとも３０％ｅｅ、少なくとも４０％ｅｅ、少なくとも５０％ｅｅ、少なくとも６０％ｅｅ、少なくとも７０％ｅｅ、少なくとも８０％ｅｅ、少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅ、少なくとも９６％ｅｅ、少なくとも９７％ｅｅ、少なくとも９８％ｅｅ、少なくとも９９％ｅｅ、または少なくとも９９．５％ｅｅ存在する結晶化溶液を得ることができる。次いで、所望の塩を、上述のように結晶化溶液から結晶化することができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミドＩＩａと（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミドＩＩｂとの混合物を、式ＡまたはＢによるキラルカルボン酸を用いた選択的結晶化を使用して、本質的に単一の鏡像体に分離する方法を提供する。そのようなカルボン酸は、市販されているか、または、無水フタル酸とジアシル化酒石酸またはその無水物、例えば（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸からの１つまたは２つの合成ステップで製造することができる。

典型的な手順では、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミドＩＩａなどのアミン化合物およびその鏡像体（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミドＩＩｂとを、適切な溶媒または溶媒混合物に溶解し、式Ａまたは式Ｂの選択されたカルボン酸の本質的に単一の鏡像体を含む第２の溶液と組み合わせる。アミン化合物ＩＩａは、その鏡像体ＩＩｂとのラセミ混合物として存在してもよく、ＩＩａがＩＩｂよりも豊富であってもよく、ＩＩｂがＩＩａよりも豊富であってもよい。いくつかの実施形態では、ＩＩａは、５％ｅｅ、１０％ｅｅ、１５％ｅｅ、２０％ｅｅ、２５％ｅｅ、３０％ｅｅ、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、または９５％ｅｅ以上に豊富である。いくつかの実施形態では、ＩＩｂは、５％ｅｅ、１０％ｅｅ、１５％ｅｅ、２０％ｅｅ、２５％ｅｅ、３０％ｅｅ、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、または９５％ｅｅ以上に豊富である。単独または溶媒混合物として組み合わせて使用できる溶媒には、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリルおよび酢酸エチルが含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、アミンまたはカルボン酸を完全に溶解するために、一方または両方の溶液を加温することが必要となり得る。一旦溶液が組み合わされると、キラルカルボン酸と実質的に１つのアミン鏡像体から形成される塩が沈殿するまで得られた溶液を放置し、選択的結晶化させる。

この結晶化プロセスに必要な時間は、特定のカルボン酸、溶媒、濃度、および温度によって異なる。ある場合には、沈殿物が数分で形成され始め、別の場合には、数時間または数日かかる。一般に、プロセスが遅いほど、鏡像体の選択性が向上する。したがって、ある場合には、より遅いプロセスとなる結晶化条件が好ましい。これらには、より極性の高い溶媒、より低濃度の溶液、より高い温度または遅い冷却速度が含まれる。

本明細書に記載の方法は、いずれかの鏡像体の形態で容易に入手可能な（商業的または少数の合成ステップで）キラルカルボン酸を使用するため、アミンのいずれかの鏡像体は、カルボン酸の適切な鏡像体を使用することによって簡単に得ることができる。

場合によっては、２回の連続結晶化−第１に、カルボン酸の１つの鏡像体を用いて、沈殿した塩として望ましくないアミン（望ましくない鏡像体）のかなりの部分を除去し、次いで、沈殿した塩として所望のアミンを得るためにカルボン酸の第２の鏡像体を用いる第２の結晶化を使用することにより、より高い収率および／または鏡像体過剰率を得ることができる。

本明細書に開示されるように、式Ａおよび式Ｂの多数のカルボン酸を使用することができるが、ある特定のカルボン酸には、表１の化合物３〜８として以下に例示および命名されるものが含まれる。

本開示の化合物の製造に使用される出発物質および試薬は、シグマアルドリッチ社（ミズーリ州セントルイス）またはフィッシャーサイエンティフィック社（ニューハンプシャー州ハンプトン）などの市販の供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、およびＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第４版）などの参考文献に記載される手順に従って当業者に公知の方法によって製造される。本明細書で提供されるスキームは、本開示の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示するものであり、本開示を参照した当業者は、これらのスキームのさまざまな修正を行い、示唆することができる。反応の出発物質、中間体、および最終生成物は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して単離および精製することができる。

本開示はまた、式ＩＩＩのアルギナーゼ阻害剤を製造するための合成プロセスを提供する：

式中、アルギナーゼ阻害剤ＩＩＩのＧは、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、イソプロピル（バリン）、ｓｅｃ−ブチル（イソロイシン）、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−ＣＨ_２ＯＨ（セリン）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３（スレオニン）、−ＣＨ_２−３−インドイル（トリプトファン）、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２（アスパラギン）、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２（グルタミン）、−ＣＨ_２ＳＨ（システイン）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３（メチオニン）、−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２（リジン）、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２（アルギニン）または−ＣＨ_２−３−イミダゾイル（ヒスチジン）などのアミノ酸側鎖である。

特定の実施形態では、Ｇはメチルである。別の特定の実施形態では、Ｇは水素である。別の特定の実施形態では、Ｇは−ＣＨ_２ＯＨである。

特定の実施形態では、本明細書に記載のプロセスにより得られる式ＩＩＩの化合物は、８０％、９０％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９７％ｅｅ、９８％ｅｅ、９９％ｅｅ超、またはさらに９９．５％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する。

本開示によれば、一般式ＩＩＩのアルギナーゼ阻害剤は、中間体として式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物を使用することにより製造することができる。式Ｉの化合物から式ＩＩＩの化合物を合成するための一般的な概略図をスキームＡに示す。スキームＡでは、複数の矢印は複数の合成ステップを表し、これについては以下により詳細に説明する。

スキームＡ

いくつかの態様では、一般式ＩＩＩのアルギナーゼ阻害剤は、以下の一般スキームＢに例示および記載されるように製造することができる。

スキームＢ

エポキシド１１は、市販されているか、または例えば、水性Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはメタ−クロロペルオキシ安息香酸との反応から、ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートのエポキシ化により製造することができる。ラセミアルコール１２を形成するためのエポキシド１１のアリル化は、アリルリチウム試薬、アリルマグネシウム試薬、アリル亜鉛試薬、アリル銅試薬、またはこれらの金属の混合物を含む試薬などの適切なアリル金属求核試薬を使用して達成することができる。エポキシドの開環はまた、ルイス酸または遷移金属で促進される。溶媒は、限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランなどの求核付加に適したもののいずれかを含むことができる。次いで、限定されないが、スワーン酸化、パリック・デーリング酸化、コーリー・キム酸化、超原子価ヨウ素を用いる酸化など、第二級アルコールについて当業者に容易に明らかな公知の方法を使用して、ラセミアルコール１２をケトン１３に酸化することができる。次いで、ケトン１３を多成分反応でラセミアミノ酸誘導体１４に変換できる。そのような多成分反応には、ウギ反応、ストレッカー反応、およびそれらの変法が含まれ得るが、これらに限定されない。さまざまな溶媒、添加順序、および添加剤もこれらの反応に使用でき、例えば、ウギ反応は、限定されないが、トリフルオロエタノール、メタノール、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物などの溶媒の範囲で行うことができ、水酸化アンモニウムなどの添加物を含む。次いで、ラセミ体アミノ酸誘導体１４を、容易に実行可能な条件下で脱保護（ＴＦＡ、ＨＣｌ、またはルイス酸によるＢｏｃの除去）し、ＤＯＷＥＸ−５５０ヒドロキシド樹脂で処理するか、または適切な溶媒（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）中でスラリー化し、濾過して、ラセミアミン（鏡像体ＩＩａおよび鏡像体ＩＩｂ）を得ることができる。次いで、本開示の方法に従ってラセミアミン（ＩＩａおよびＩＩｂ）を分割して、キラルアミンＩＩａを得ることができる。いくつかの態様では、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を使用して、形成された塩を中和すると、遊離アミンが塩から遊離し、キラルアミンＩＩａの単離が可能になる。キラルアミンＩＩａの保護とその後のヒドロホウ素化反応により、ピナコールボレート１５を製造することができる。化合物１５では、Ｐｇは以下に定義する保護基である。ヒドロホウ素化反応前の別の態様では、炭酸水素ナトリウム水溶液と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、中和と保護を単一のステップで行うことができる。保護されたキラルアミンは、酢酸エチルおよびｎ−ヘプタン混合物中でのスラリーの加温および冷却後の濾過などの、さらなる鏡像濃縮ステップに供することができる。ヒドロホウ素化反応は、適切なイリジウムまたはロジウム触媒の存在下でピナコールボランまたはビス（ピナコラート）ジボロンを使用するなど、当業者に容易に明らかな公知の方法を使用して達成することができる。その後の選択的脱保護／アミド化シーケンス、それに続包括的脱保護により、式ＩＩＩで表されるアルギナーゼ阻害剤が得られる。

特定の態様では、本開示の化合物は、以下のスキームＣおよびＤに例示される方法を使用して、ならびに例セクションに記載されるより詳細な手順において製造することができる。ラセミｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−３−アリル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（ＩＩａおよびＩＩｂ）は、スキームＣに概説されているように、４つのステップで市販のエポキシド１１から製造される。ジエチルエーテル中０℃のアリルマグネシウムブロミドの添加を添加することにより、ラセミアルコール１２が得られ、三酸化硫黄ピリジン錯体およびＤＭＳＯでの酸化後に、対応するケトン１３が得られる。メタノール中０℃の酢酸アンモニウムおよびｔｅｒｔ−ブチルイソシアニドによるその後の処理により、ｓｙｎおよびａｎｔｉ異性体の混合物として、ラセミアミノ酸誘導体１４が得られ、これを結晶化により分離する。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用してｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（Ｂｏｃ基）を脱保護し、続いてＤＯＷＥＸ−５５０水酸化物樹脂での処理により、遊離塩基としてラセミアミン（ＩＩａおよびＩＩｂ）が得られる。

スキームＣ

本開示のキラルカルボン酸を使用して、ラセミアミン（ＩＩａおよびＩＩｂ）を実質的に単一の鏡像体に分割する方法をスキームＤに示す。この例では、ラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＩＩａおよびＩＩｂ）および（Ｒ）−２−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）安息香酸３を加温しながらメタノール（１５％）および酢酸エチル（８５％）に溶解する。溶液が透明になると、冷却し、ゆっくりと沈殿物が形成される。酸３、およびアミンＩＩａから形成された塩である沈殿物を濾過により分離する。この塩は、標準的な方法を使用して遊離塩基にすることもでき、合成の次のステップで直接使用することもできる。

スキームＤ

本明細書で開示される方法は、本明細書で提供される詳細な実験方法を使用して、有機合成の当業者によって行うことができる。選択的結晶化のプロセスは、溶媒の選択、温度、濃度、存在するキラルカルボン酸の量など、多くの要因に依存することが理解されている。これらの変数の特定の選択は、結晶化の結果を決定し、所望の結果（収率、鏡像体過剰率、濃度、時間、コスト）に応じて変更することができる。例えば、典型的には、より希釈された結晶化溶液は、結晶化が遅くなり、エナンチオ選択性が向上することが多いが、回収率は低くなり；一方、より濃縮された溶液は、結晶化プロセスを促進し、より高い収率を提供するが、鏡像体過剰率はいくぶん低くなることが多い。所望の材料の種結晶はまた、一般に結晶化プロセスを促進する。

定義
用語「アシル」は、当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−，、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−で表される基を指す。

用語「アシルアミノ」は、当技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。

用語「アシルオキシ」は、当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基を指す。

用語「アルコキシ」は、酸素が結合しているアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。

「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれるまたは含まれない１つまたは複数の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基には、安定性が非常に高い場合を除き、以下で説明するように、アルキル基について考えられるすべてのものが含まれる。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が考えられる。

「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分岐鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐アルキル基は、特に定義しない限り、１個〜約２０個、好ましくは１個〜約１０個、より好ましくは１個〜約６個の炭素原子を有する。直鎖および分岐アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが含まれる。Ｃ_１−Ｃ_６の直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。

さらに、本明細書、例、および特許請求の範囲を通して使用される用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、特に明記しない限り、例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。特定の実施形態では、置換アルキル上の置換基は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より特定の実施形態では、置換アルキル上の置換基は、フルオロ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アジド、イミノ、ならびにエーテル、アルキルチオ、−ＣＦ_３、−ＣＮなどの置換および非置換形態を含むことができる。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＦ_３、−ＣＮなどでさらに置換することができる。

用語「Ｃ_ｘ−ｙ」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖にｘ〜ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ_ｘ−ｙアルキル」は、ハロアルキル基を含む、鎖にｘ〜ｙ個の炭素を含む直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換飽和炭化水素基を指す。特定のハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。Ｃ_０アルキルは、基が末端位置にある場合は水素を示し、内部にある場合は結合を示す。用語「Ｃ_２−ｙアルケニル」および「Ｃ_２−ｙアルキニル」は、上述のアルキルと長さおよび可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。

本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。

本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表すことができる。

本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つまたは複数の三重結合に含まれるまたは含まれない１つまたは複数の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基には、安定性が非常に高い場合を除いて、上記で説明されたように、アルキル基について考えられるすべてのものが含まれる。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が考えられる。

本明細書で使用される用語「アミド」は、次の基を指し、

式中、各Ｒ^Ａは独立して水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ^Ａはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。

用語「アミン」および「アミノ」は当技術分野で認識されており、非置換および置換の両方のアミンおよびその塩、例えば、次で表される部分を指し、

式中、各Ｒ^Ａは独立して水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ^Ａはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。

本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される用語「アリール」は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は、６員環または１０員環であり、より好ましくは６員環である。用語「アリール」はまた、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通である２個以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここで、少なくとも１個の環は芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってもよい。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。

用語「カルバマート」は当技術分野で認識されており、次の基を指し、

式中、各Ｒ^Ａは独立して水素またはアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、または両方のＲ^Ａは介在原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。

本明細書で使用される用語「炭素環」および「炭素環式」は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を指す。用語炭素環には、芳香族炭素環および非芳香族炭素環の両方が含まれる。非芳香族炭素環には、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含むシクロアルケン環の両方が含まれる。「炭素環」には、３〜８員の単環式環および８〜１２員の二環式環が含まれる。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香環から選択されてもよい。炭素環には、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子が含まれる。用語「縮合炭素環」は、各環が２つの隣接する原子を他の環と共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香環から選択されてもよい。例示的な実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合していてもよい。飽和、不飽和、および芳香族二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許す限り、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」には、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。例示的な縮合炭素環には、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エンが含まれる。「炭素環」は、水素原子を持つことができる任意の１つまたは複数の位置で置換されていてもよい。

「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環状炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式環および二環式環が含まれる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、特に定義しない限り、３個〜約１０個の炭素原子、より典型的には３個〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和、および芳香環から選択されてもよい。シクロアルキルには、１個、２個または３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子が含まれる。用語「縮合シクロアルキル」は、各環が２つの隣接する原子を他の環と共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和、および芳香環から選択されてもよい。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含む環状炭化水素である。

本明細書で使用される用語「カルボシクリルアルキル」は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。

用語「カルボナート」は、当技術分野で認識されており、基−ＯＣＯ_２−Ｒ^Ａを指し、式中、Ｒ^Ａはヒドロカルビル基を表す。

本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、式−ＣＯ_２Ｈで表される基を指す。

本明細書で使用される用語「エステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａを指し、Ｒ^Ａはヒドロカルビル基を表す。

本明細書で使用される用語「エーテル」は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であってもよい。エーテルは対称または非対称のいずれかである。エーテルの例には、複素環−Ｏ−複素環およびアリール−Ｏ−複素環が含まれるが、これらに限定されない。エーテルには「アルコキシアルキル」基が含まれ、これは一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。

本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。

本明細書で使用される用語「ヘタラルキル」および「ヘテロアラルキル」は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を指し、２つのヘテロ原子は隣接していない。

用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」には、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環が含まれ、その環構造には、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子が含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」はまた、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通である２個以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここで、少なくとも１個の環はヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってもよい。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが含まれる。

本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。特定のヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。

用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、その環構造には、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子が含まれる。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」はまた、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通である２個以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここで、少なくとも１個の環は複素環式であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。

本明細書で使用される用語「ヘテロシクリルアルキル」は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される用語「ヒドロカルビル」は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を持たない炭素原子を介して結合し、典型的には少なくとも１つの炭素−水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、ヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、この用途ではヒドロカルビルであると見なされるが、アセチル（結合炭素に＝Ｏ置換基を持つ）およびエトキシ（これは、炭素ではなく酸素を介して結合する）はヒドロカルビルではない。ヒドロカルビル基には、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。

用語「低級」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキルなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、置換基に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子がある基を含むことを意味する。例えば、「低級アルキル」は、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基はそれぞれ、それらが単独で、または記載のヒドロキシアルキルおよびアラルキル（その場合、例えば、アルキル置換基の炭素原子をカウントする際にアリール基内の原子をカウントしない）と組み合わせて出現するかどうかにかかわらず、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。

用語「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」は、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通である２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、環は、「縮合環」である。多環の各環は、置換または非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含む。

用語「シリル」は、３個のヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。

用語「置換」は、骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換原子および置換基の許容される原子価に従うという暗黙の条件を含み、置換は、例えば転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定な化合物を生じることが理解される。本明細書で使用される用語「置換」は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むと考えられる。広い態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であってもよく、同一でも異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の許容可能な置換基を有してもよい。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。特定の実施形態では、置換アルキル上の置換基は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より特定の実施形態では、置換アルキル上の置換基は、フルオロ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。適切な場合、置換基自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。「非置換」と具体的に記載されていない限り、本明細書の化学部分への言及は、置換変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及には、置換および非置換変異体の両方が暗黙的に含まれる。

用語「スルファート」は、当技術分野で認識されており、基−ＯＳＯ_３Ｈまたはその薬学的に許容される塩を指す。

用語「スルホンアミド」は当技術分野で認識されており、次の一般式で表される基を指し、

式中、各Ｒ^Ａは独立して水素またはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、または両方のＲ^Ａは介在原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。

用語「スルホキシド」は当技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^Ａを指し、Ｒ^Ａはヒドロカルビルを表す。

用語「スルホナート」は当技術分野で認識されており、基ＳＯ_３Ｈまたはその薬学的に許容される塩を指す。

用語「スルホン」は当技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ａを指し、Ｒ^Ａはヒドロカルビルを表す。

本明細書で使用される用語「チオアルキル」は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される用語「チオエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａまたは−ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａを指し、Ｒ^Ａはヒドロカルビルを表す。

本明細書で使用される用語「チオエーテル」は、酸素が硫黄で置換されているエーテルと同等である。

用語「尿素」は当技術分野で認識されており、次の一般式で表すことができ、

式中、各Ｒ^Ａは独立して水素またはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、または任意の頻度のＲ^Ａは他のＲ^Ａおよび介在原子と一緒になって、環構造に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。

「保護基」（「Ｐｇ」）は、分子内の反応性官能基に結合すると、官能基の反応性をマスク、減少、または防止する原子の基を指す。典型的には、保護基は、合成の過程で必要に応じて選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州およびＨａｒｒｉｓｏｎらのＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ＯｒｇａｎｉｃＭｅｔｈｏｄｓ、第１巻〜８巻、１９７１〜１９９６年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州で見ることができる。代表的な窒素保護基（Ｐｇ）には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、メトキシメチル（「ＭＯＭ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「２−ＴＥＳ」）、トリエチルシリル（「ＴＥＳ」）、トリイソプロピルシリル（「ＴＩＰＳ」）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリチル（「ＴＢＤＭＳ」）および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが含まれるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されているもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）など、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが含まれるが、これらに限定されない。

用語「本質的に単一の鏡像体」は、９５％超、９６％ｅｅ超、９７％ｅｅ超、９８％ｅｅ超、または９９％ｅｅ超など、９０％超の鏡像体過剰率で存在する化合物を指す。

本出願は、現在一般的に説明されているが、本開示の特定の態様および実施形態の例示の目的のためだけに含まれ、特許請求される発明を限定することを意図しない以下の例を参照することによってより容易に理解されるであろう。

以下に示す例では、結晶化した塩からの塩基性アミン、（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミドが、そのｔｅｒｔ−ブチルカルバマートまたはＢｏｃ基として誘導体化された後、鏡像体過剰率が決定される。この生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ（４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ）カラムを使用したキラルＨＰＬＣで分析する。Ｂｏｃ誘導体の製造およびＨＰＬＣ分析の特定の詳細は、それぞれ例１６および１７として以下に提供される。

例１：（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＩＩａおよびＩＩｂ）。

ステップ１：ラセミｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−３−アリル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートの合成：
臭化アリルマグネシウム（１，０３７ｍＬ、７１３ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中０．６９Ｍ）を０℃に冷却し、無水ジエチルエーテル（３２４ｍＬ、１Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１１，６０ｇ、３２３．９ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）でゆっくりクエンチし、ジエチルエーテル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０〜４０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−３−アリル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１２、６４．３３ｇ、収率８７％）を淡黄色の油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ５．８０（１Ｈ、ｍ）、５．０６（２Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．０８（１Ｈ、ｍ）、２．２６〜２．１０（２Ｈ、ｍ）および１．４５（９Ｈ、ｓ）．

ステップ２：ラセミｔｅｒｔ−ブチル−３−アリル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラートの合成：
乾燥窒素雰囲気下で、氷冷したジクロロメタン（７５０ｍＬ、０．３５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−３−アリル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１２、６０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３２．２ｍＬ、７９９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物を１０℃以下に保つ速度で、無水ＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（９４．９５ｇ、５９６．６ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。添加が完了した後、混合物を３℃で１５分間撹拌し、水（３８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ、次いで２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を水（２００ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮した。得られた粗製油を１０５℃（０．４ｍｍＨｇ）で蒸留して、ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−アリル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（１３、５８ｇ、収率８３％）を無色の油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ_Ｈ：５．７４（１Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｍ）、３．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、８．３Ｈｚ）、２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．５４（１Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｍ）および１．４５（９Ｈ、ｓ）．

ステップ３：ラセミ（ｓｙｎ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセトアミド−４−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラートの合成：
乾燥窒素雰囲気下で、メタノール（２００ｍＬ）中のケトン（１３、７９．３ｇ、３５２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１３５．７ｇ、１，７５９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（８０．２ｍＬ、７０４Ｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌した。得られたスラリーを濃縮し、酢酸エチルと水の１：２混合物（３００ｍＬ）で希釈した。１時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ）および氷冷エーテル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、風乾した。主にｓｙｎ異性体（約１０：１）である粗生成物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）、イソプロピルアルコール（４００ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）で希釈し、７０°Ｃに加温した。さらに２時間撹拌した後、溶液を一晩撹拌しながら室温まで冷却し、濾過し、氷冷エーテル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、６０°Ｃのオーブンで一晩乾燥させて、ラセミ（ｓｙｎ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセトアミド−４−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１４、８２．１ｇ、収率６３％）を白色の粉末として得た。

ステップ４：ラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミドの合成：
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のラセミ（ｓｙｎ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセトアミド−４−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１４、２０．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、添加漏斗を介してトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。溶液を室温まで加温し、出発物質がＴＬＣで示されないようになるまで撹拌した（約１時間）。溶液を濃縮し、トルエン（５０ｍＬ）に再溶解し、濃縮（３ｘ）して過剰のトリフルオロ酢酸を確実に除去した。得られた白色固体をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、ＤＯＷＥＸ ５５０Ａ−ＯＨ樹脂（水とメタノールで予備洗浄した約１２０ｇ）で処理した。樹脂溶液（ｐＨ８．５）を２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、濃縮して、ラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＩＩａおよびＩＩｂ、１４．４ｇ、９９％）を白色気泡として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_４ＭｅＯＨ）δ５．８２〜５．７１（ｍ、１Ｈ）５．１０〜５．０１（ｍ、２Ｈ）３．７６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３，７．６Ｈｚ、１Ｈ）２．９７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．３，７．１Ｈｚ、１Ｈ）２．４０〜２．３５（ｍ、１Ｈ）２．３２〜２．２４（ｍ、１Ｈ）１．９８（ｓ、３Ｈ）１．９２〜１．８４（ｍ、１Ｈ）１．３３（ｓ、９Ｈ）．図１は、キラルＨＰＬＣによる（ＩＩａおよびＩＩｂ）を示す。

例２：（Ｒ）−２−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）安息香酸（３）の製造。

（Ｒ）−２−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）安息香酸（３）の合成。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の無水フタル酸（５０ｇ、３３７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌しながら５〜１０℃に冷却し、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（４７．３７ｍＬ、３７１．３ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。添加が完了した後、反応は透明になり、氷浴を取り外し、溶液を１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥおよびヘキサンから再結晶させて、（Ｒ）−２−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）安息香酸（３、６４．６ｇ、７１％）を白色粉末として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．３８〜７．３５（ｍ、３Ｈ）７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）７．２０〜７．０９（ｍ、１Ｈ）５．０９−５．０２（ｍ、１Ｈ）１．３７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．

例３：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン酸（４）の製造

ステップ１：（３Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアートの合成。
無水酢酸（６００ｍＬ）中の（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（３００ｇ、３５８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌しながら８５℃に加温した。２時間後、溶液を氷浴で冷却し、得られた懸濁液を濾過し、１：１ヘキサン／ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させ、（３Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアート（２３９ｇ、収率８４％）を白色結晶性固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０８〜８．０６（ｍ、４Ｈ）７．６７〜７．６３（ｍ、２Ｈ）７．５１〜７．４７（ｍ、４Ｈ）５．９８（ｓ、２Ｈ）．

ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン酸の合成。
酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアート（９０ｇ、２６４．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（１５８．７ｍＬ、３１７．４ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。添加が完了すると、氷浴を取り外し、溶液をさらに２時間撹拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥおよびヘキサンから再結晶させて、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン酸（４、８１ｇ、収率７９％）を白色粉末として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０４〜８．００（ｍ、４Ｈ）７．５６〜７．５２（ｍ、２Ｈ）７．４２〜７．３７（ｍ、４Ｈ）６．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）５．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）３．１８（ｓ、３Ｈ）２．９７（ｓ、３Ｈ）．

例４：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブタン酸（５）の製造

窒素下で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアート（１．０２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴で冷却し、ジエチルアミン（０．６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了すると、混合物を１時間かけて室温まで加温し、１６時間撹拌を続けた。溶液をＤＯＷＥＸ ５０Ｗ−Ｘ８酸性樹脂（３ｇ、メタノールで予備洗浄）で処理し、数分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留油を撹拌しながら酢酸エチル（１０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）に溶解した。１５分間撹拌した後、得られた懸濁液を氷浴で１５分間冷却し、濾過し、３：１ヘキサン／酢酸エチルですすいだ。固体を乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブタン酸（５、８９６ｍｇ、収率７２％）を白色粉末として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０４〜７．９９（ｍ、４Ｈ）７．５５〜７．５０（ｍ、２Ｈ）７．４０〜７．３６（ｍ、４Ｈ）６．１９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）５．９５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）３．５５−３．４４（ｍ、３Ｈ）３．２７〜３．１８（ｍ、１Ｈ）１．２３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）１．０５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．

例５：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン酸（６）の製造

窒素下で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアート（２．０４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴で冷却し、ピロリジン（０．９６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了すると、混合物を１時間かけて室温まで加温し、１６時間撹拌を続けた。溶液をＤＯＷＥＸ ５０Ｗ−Ｘ８酸性樹脂（６ｇ、メタノールで予備洗浄）で処理し、数分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留油をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラム（約１００ｃｃ）に充填し、酢酸エチル、酢酸エチル中の１０％メタノール、および８８：１２：２の酢酸エチル／メタノール／酢酸で順次溶出して（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン酸（６、１．９４ｇ、収率７９％）を白色気泡として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０５〜８．００（ｍ、４Ｈ）７．５７〜７．５３（ｍ、２Ｈ）７．４２〜７．３８（ｍ、４Ｈ）６．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）５．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）３．８２〜３．７６（ｍ、１Ｈ）３．５７〜３．５１（ｍ、２Ｈ）３．４６〜３．４０（ｍ、１Ｈ）１．９７〜１．７２（ｍ、４Ｈ）．

例６：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブタン酸（７）の製造

酢酸エチル（１３２ｍＬ）およびＴＨＦ（１３２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアート（８８ｇ、２５８．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２−アミノプロパン（２６．６ｍＬ、３１０．３ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。添加が完了すると、氷浴を取り外し、溶液をさらに２時間撹拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥおよびヘキサンから再結晶させて、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブタン酸（７、９７．４ｇ、収率９４％）を白色粉末として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０５〜８．０１（ｍ、４Ｈ）７．６７〜７．５１（ｍ、２Ｈ）７．４８〜７．４０（ｍ、４Ｈ）６．０２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）５．９８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）４．１２〜４．０４（ｍ、１Ｈ）１．０９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）１．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．

例７：（３Ｓ，４Ｓ）−５−（イソプロピルアミノ）−３，４−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）−２，５−ジオキソペンタン酸（８）の製造

ステップ１：（３Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３，４−ジイルビス（４−メチルベンゾアート）の合成。
無水酢酸（４５ｍＬ）中の（＋）−２，３−ジ−Ｏ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１５．０ｇ、３８．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌しながら８５℃に加温した。２時間後、溶液を氷浴で冷却し、得られた懸濁液を濾過し、１：１ヘキサン／ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させ、（３Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３，４−ジイルビス（４−メチルベンゾアート）（１０．８５ｇ、７６％）を白色結晶性固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）５．９２（ｓ、２Ｈ）２．４２（ｓ、６Ｈ）．

ステップ２：（３Ｓ，４Ｓ）−５−（イソプロピルアミノ）−３，４−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）−２，５−ジオキソペンタン酸の合成。
酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３，４−ジイルビス（４−メチルベンゾアート）（５．０ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、２−アミノプロパン（１．４０ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）で処理した。添加すると、懸濁液は濃密になった。氷浴を取り外し、撹拌をさらに１時間続けた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を２Ｎ ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥおよびヘキサンから再結晶させて、（３Ｓ，４Ｓ）−５−（イソプロピルアミノ）−３，４−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）−２，５−ジオキソペンタン酸（８、５．６２ｇ、９７％）を白色粉末として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９４〜７．９０（ｍ、４Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）５．９９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）５．９５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）４．１２〜４．０３（ｍ、１Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）２．３９（ｓ、３Ｈ）１．０８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）１．０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．

例８：（Ｒ）−２−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）安息香酸（３）を用いたラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＩＩａおよびＩＩｂ）の選択的結晶化
２５％メタノール／酢酸エチル（１８ｍＬ）中のラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（１５０Ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）安息香酸（８３Ｍｇ、０．５５ｅｑ）および酢酸（１７Ｍｇ、０．５ ｅｑ）の溶液を、溶液が透明になるまで加温した。溶液を周囲温度まで冷却した後、塩が溶液からゆっくりと結晶化した。約４８時間後、得られた結晶性物質を濾過し、２５％メタノール／酢酸エチルの氷冷溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮塩（収率３４％、９９．７％ｅｅ）を得た。図２は、キラルＨＰＬＣによる例８の塩を示す。

例９：（Ｒ）−２−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）安息香酸（３）を用いたラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＩＩａおよびＩＩｂ）の選択的結晶化
１５％メタノール／酢酸エチル（４ｍＬ）中のラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（７５Ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）安息香酸（７６Ｍｇ、０．２８ｅｑ）の溶液を、溶液が透明になるまで加温した。溶液を周囲温度まで冷却した後、塩が溶液からゆっくりと結晶化した。約２４時間後、得られた結晶性物質を濾過し、１５％メタノール／酢酸エチルの氷冷溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮塩（収率６６％、８４．８％ｅｅ）を得た。図３は、キラルＨＰＬＣによる例９の塩を示す。

例１０：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン酸（４）を用いたラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＩＩａおよびＩＩｂ）の選択的結晶化
メタノール（９ｍＬ）中のラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（１．６５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、温イソプロパノール（４１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン酸（２．３７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の第２の溶液で処理した。溶液を組み合わせて、周囲温度まで冷却した後、塩が溶液からゆっくりと結晶化した（４８〜７２時間）。この得られた結晶性物質を濾過し、３３％メタノール／イソプロパノールの氷冷溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮塩（収率７７％、９９．５％ｅｅ）を得た。図４は、キラルＨＰＬＣによる例１０の塩を示す。

例１１：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブタン酸（５）を用いたラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＩＩａおよびＩＩｂ）の選択的結晶化
酢酸エチル（３ｍＬ）中のラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（７５Ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブタン酸（１１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液が透明になるまで加温した。溶液を周囲温度まで冷却した後、塩が溶液からゆっくりと結晶化した。約２４時間後、得られた結晶性物質を濾過し、氷冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、濃縮塩（収率８４％、４５％ｅｅ）を得た。図５は、キラルＨＰＬＣによる例１１の塩を示す。

例１２：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン酸（６）を用いたラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＩＩａおよびＩＩｂ）の選択的結晶化
１５％メタノール／酢酸エチル（４ｍＬ）中のラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（７５Ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン酸（１１５Ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液が透明になるまで加温した。溶液を周囲温度まで冷却した後、塩が溶液からゆっくりと結晶化した。約２４時間後、得られた結晶性物質を濾過し、１５％メタノール／酢酸エチルの氷冷溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮塩（収率７３％、９５．４％ｅｅ）を得た。図６は、キラルＨＰＬＣによる例１２の塩を示す。

例１３：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブタン酸（７）を用いたラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＩＩａおよびＩＩｂ）の選択的結晶化
イソプロパノール（２０ｍＬ）中のラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（１．６５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、温５５％メタノール／イソプロパノール（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブタン酸（２．４６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の第２の溶液で処理した。溶液を組み合わせて、周囲温度まで冷却した後、所望の塩が溶液からゆっくりと結晶化した。約４８時間後、得られた結晶性物質を濾過し、３３％メタノール／イソプロパノールの氷冷溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮塩（収率７７％、９９．７％ｅｅ）を得る。図７は、キラルＨＰＬＣによる例１３の塩を示す。

例１４：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブタン酸（７）を用いたラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＩＩａおよびＩＩｂ）の選択的結晶化
イソプロパノール（１０ｍＬ）中のラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（０．８３ｇ ３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、温５５％メタノール／イソプロパノール（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブタン酸（１．２４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の第２の溶液で処理した。撹拌を続けながら、溶液を組み合わせて、周囲温度まで冷却する。約２４時間後、得られた結晶性物質を濾過し、３３％メタノール／イソプロパノールの氷冷溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮塩（収率８１％、９７．８％ｅｅ）を得る。図８は、キラルＨＰＬＣによる例１４の塩を示す。

例１５：（３Ｓ，４Ｓ）−５−（イソプロピルアミノ）−３，４−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）−２，５−ジオキソペンタン酸（８）を用いたラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＩＩａおよびＩＩｂ）の選択的結晶化
アセトニトリル（１ｍＬ）中のラセミ（ｓｙｎ）−３−アセトアミド−４−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（７５Ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）−５−（イソプロピルアミノ）−３，４−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）−２，５−ジオキソペンタン酸（１２０Ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液が透明になるまで加温した。溶液を周囲温度まで冷却した後、所望の塩が溶液からゆっくりと結晶化した。約２４時間後、得られた結晶性物質を濾過し、氷冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥させ、濃縮塩（収率４６％、９６．４％ｅｅ）を得た。図９は、キラルＨＰＬＣによる例１５の塩を示す。

例１６：選択的結晶化（例８〜１５）からキラル（ｓｙｎ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセトアミド−４−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラートを製造するための一般的な方法
酢酸エチル（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）中の選択的に結晶化した塩（１００Ｍｇ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．５当量）で処理する。１６〜２４時間撹拌した後、有機層を分離し、シリカゲルの短いパッドで濾過し、３０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１００％酢酸エチルで溶出させ、濃縮し、（ｓｙｎ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセトアミド−４−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラートを白色固体として得て、キラルＨＰＬＣで分析する。

例１７：（ｓｙｎ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセトアミド−４−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（ＩＩａ）の鏡像体過剰率を決定するキラルＨＰＬＣ法
１０％エタノール／ヘキサン、１ｍＬ／分の流速で１２分間のアイソクラチックを使用して、ＰｒｅｐＥＬＳ ＩＩ検出器、ダイセル株式会社の Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ（４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ）カラムを備えたＧｉｌｓｏｎ ２１５液体ハンドラーを使用するＨＰＬＣでサンプルを分析する。

参照による引用
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許文献は、個々の刊行物または特許が、参照により本明細書に組み込まれるものとして具体的かつ個別に示されるように、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。矛盾する場合、本明細書の定義を含む本出願が支配する。

均等物
本開示の特定の実施形態について説明したが、上記の明細書は、例示であり、限定的なものではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を検討することにより、実施形態の多くの変形例が当業者に明らかになるであろう。特許請求の範囲に記載された発明の全範囲は、その均等物の全範囲と共に、特許請求の範囲を参照することにより、またそのような変形例と共に明細書を参照して決定されるべきである。

Claims (51)

1. 式Ｉで表されるアミン化合物であって：
   
   式中：
   ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ^ｅであり；
   Ｒ^ａはＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり；
   Ｒ^ｂは−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｚ^１、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｚ^２であり；
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立してＨ、低級アルキル、低級シクロアルキル、シリル、アシル、アシルオキシであり；または、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらを連結するＮと共に、場合により置換された３〜６員のヘテロアリール環または複素環を形成し；
   Ｒ^ｅはＨまたは低級アルキルであり；
   ｎは１または２であり；
   Ｚ^１はハロゲン、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、または場合により１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたスルホン酸アルキルであり；
   Ｚ^２はＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり；および
   アミン化合物は７５％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する、
   アミン化合物。
2. Ｒ^ａがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載のアミン化合物。
3. Ｒ^ｂが−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である、請求項１または２に記載のアミン化合物。
4. Ｒ^ｃがＨである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミン化合物。
5. Ｒ^ｄがアセチルまたはトリフルオロアセチルである、請求項１〜４のいずれかに記載のアミン化合物。
6. ＸがＮＨである、請求項１〜５のいずれかに記載のアミン化合物。
7. ＸがＯである、請求項１〜５のいずれかに記載のアミン化合物。
8. アミン化合物が次式：
   
   である、請求項１〜７のいずれかに記載のアミン化合物。
9. アミン化合物が次式：
   
   である、請求項１〜６のいずれかに記載のアミン化合物。
10. アミン化合物が８０％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミン化合物。
11. アミン化合物が９０％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミン化合物。
12. アミン化合物が９５％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミン化合物。
13. アミン化合物が９７％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミン化合物。
14. アミン化合物が９９％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミン化合物。
15. アミン化合物が８０％〜９９．５％ｅｅの鏡像体過剰率を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミン化合物。
16. アミン化合物が９０％〜９９．５％ｅｅの鏡像体過剰率を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミン化合物。
17. 式Ｉで表されるアミン化合物と式ＡまたはＢで表されるカルボン酸化合物との塩であって：
    
    式中：
    ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ^ｅであり；
    Ｒ^ａはＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり；
    Ｒ^ｂは−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｚ^１、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｚ^２であり；
    Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立してＨ、低級アルキル、低級シクロアルキル、シリル、アシル、アシルオキシであり；または、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらを連結するＮと共に、場合により置換された３〜６員のヘテロアリール環または複素環を形成し；
    Ｒ^ｅはＨまたは低級アルキルであり；
    ｎは１または２であり；
    Ｚ^１はハロゲン、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、または場合により１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたスルホン酸アルキルであり；
    Ｚ^２はＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり；
    Ａ^１はフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、最大４個のＲ^４で置換されていてもよく；
    Ａ^２はフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、最大４個のＲ^５で置換されていてもよく；
    Ｒ^１は低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり；
    Ｒ^２およびＲ^３は独立してＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり；または、Ｒ^２およびＲ^３は、それらを連結するＮと共に、ＳおよびＯから選択された１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい、場合により置換された３〜６員の飽和複素環を形成し；および
    Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルキル、または低級シクロアルキルである、
    塩。
18. Ａ^１およびＡ^２がフェニルである、請求項１７に記載の塩。
19. Ａ^１が１個のＲ^４により置換され、Ａ^２が１個のＲ^５により置換される、請求項１７または１８に記載の塩。
20. カルボン酸化合物が式ＡまたはＢ−Ｉ：
    
    で表される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の塩。
21. 塩のアミン化合物が少なくとも７５％ｅｅの鏡像体過剰率を有する、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の塩。
22. 塩のカルボン酸化合物が本質的に単一の鏡像体である、請求項２１に記載の塩。
23. Ｒ^ａがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の塩。
24. Ｒ^ｂが−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の塩。
25. Ｒ^ｃがＨである、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の塩。
26. Ｒ^ｄがアセチルまたはトリフルオロアセチルである、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の塩。
27. ＸがＮＨである、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の塩。
28. ＸがＯである、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の塩。
29. アミン化合物が次式：
    
    である、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の塩。
30. カルボン酸化合物が式Ａで表される、請求項１７〜２９のいずれか一項に記載の塩。
31. Ｒ^１がメチルである、請求項１７〜３０のいずれか一項に記載の塩。
32. カルボン酸化合物が式Ｂで表される、請求項１７〜２９のいずれか一項に記載の塩。
33. カルボン酸化合物が式Ｂ−１で表される、請求項１７〜２９のいずれか一項に記載の塩。
34. Ｒ^２およびＲ^３が独立してメチル、エチル、またはイソプロピルであるか；またはＲ^２およびＲ^３が、それらを連結するＮと共に、ピロリジニルを形成する、請求項１７〜２９、３２および３３のいずれか一項に記載の塩。
35. Ｒ^４がメチルである、請求項１７〜２９および３２〜３４のいずれか一項に記載の塩。
36. Ｒ^５がメチルである、請求項１７〜２９および３２〜３５のいずれか一項に記載の塩。
37. カルボン酸化合物が次式：
    
    である、請求項１７〜２９のいずれか一項に記載の塩。
38. 請求項１７〜３７のいずれか一項に記載の塩を分別晶析によって製造する方法であって：
    アミン化合物と、カルボン酸化合物の本質的に単一の鏡像体と、溶媒とを含む結晶化溶液を製造することと；および
    結晶化溶液から、アミン化合物およびカルボン酸化合物の塩を結晶化することと
    を含む、方法。
39. 溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、またはアセトニトリル、あるいはこれらのいずれかの混合物を含む、請求項３８記載の方法。
40. 結晶化溶液から結晶化された塩のアミン化合物が、結晶化前の結晶化溶液に存在するアミン化合物に対して鏡像異性的に豊富である、請求項３８〜３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 結晶化溶液のアミン化合物がラセミである、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
42. 結晶化溶液のアミン化合物が鏡像異性的に豊富である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
43. 結晶化溶液を製造することが、アミン化合物、アミン化合物の第２の鏡像体、およびカルボン酸化合物の第２の鏡像体を含む前駆体溶液を製造することと；
    前駆体溶液から、アミン化合物の第２の鏡像体とカルボン酸化合物の第２の鏡像体との塩を結晶化し、上清として結晶化溶液を形成することと
    を含む、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の方法。
44. 式ＩＩＩのアルギナーゼ阻害剤を製造するプロセスであって：
    
    式中、ＧはＨ、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２−３−インドイル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、または−ＣＨ_２−３−イミダゾイルであり；
    前記プロセスは：
    （ａ）式ＩＩａの化合物を用意することと：
    
    式中、式ＩＩａの化合物の鏡像体過剰率は８０％ｅｅ超であり；
    （ｂ）保護基を式ＩＩａの化合物の二級アミンに付加して、以下の化合物を形成することと：
    
    式中、保護基（Ｐｇ）は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、メトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリチル、トリチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、またはニトロ−ベラトリルオキシカルボニルであり；
    （ｃ）ステップ（ｂ）の化合物をヒドロホウ素化反応条件に供して、以下の化合物を形成することと：
    
    （ｄ）ステップ（ｃ）の化合物から保護基を除去して、以下の化合物を形成することと：
    
    （ｅ）ステップ（ｄ）のアミン化合物の二級アミンをアミド化反応に供して、以下の化合物を形成することと；
    
    （ｆ）ステップ（ｅ）の化合物を式ＩＩＩの化合物を形成するのに十分な条件に供することと；
    を含む、式ＩＩＩのアルギナーゼ阻害剤を製造するプロセスであって、
    式（ｅ）で得られた式ＩＩＩの化合物は８０％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する、
    プロセス。
45. ＧがＨである、請求項４４に記載のプロセス。
46. Ｇがメチルである、請求項４４に記載のプロセス。
47. Ｇが−ＣＨ_２ＯＨである、請求項４４に記載のプロセス。
48. ステップ（ｅ）で得られた式ＩＩＩの化合物が９０％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する、請求項４４〜４７のいずれかに記載のプロセス。
49. ステップ（ｅ）で得られた式ＩＩＩの化合物が９５％ｅｅ超の鏡像体過剰率を有する、請求項４４〜４８のいずれかに記載のプロセス。
50. 式ＩＩａの化合物の鏡像体過剰率が９０％ｅｅ超である、請求項４４〜４９のいずれかに記載のプロセス。
51. 式ＩＩａの化合物の鏡像体過剰率が９５％ｅｅ超である、請求項４４〜４８のいずれかに記載のプロセス。