JP2001500484A - 医薬化合物の製造法 - Google Patents
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- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明はクリプトフィシン化合物の製造法と、その製造法に有用な新規中間体を提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
医薬化合物の製造法
本発明は薬化学および有機化学の分野に関し、新規クリプトフィシン（crypto
phycin）化合物、他のクリプトフィシン化合物を製造するための中間体、および
微小管阻害活性を持つクリプトフィシン化合物の新規製造法を提供する。
代謝拮抗物質は長年にわたって癌治療の化学療法剤として使用されてきた。新
しい種類の代謝拮抗物質クリプトフィシン化合物は微小管系を阻害するのに有用
である。十分な量のそれら化合物を製造するには、クリプトフィシン化合物を製
造するための効率のよい全合成法が望まれる。
本発明は、クリプトフィシン化合物全合成用の迅速なアナログ法と重要な中間
体を提供する。この方法によって製造されるクリプトフィシン化合物は真核細胞
の微小管系を阻害するのに役立ち、また有用な研究手段にもなる。
本発明は、次式IIの新規中間体化合物を提供する。
［式中、
GはC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニルまたはArである；
Arは芳香族基または複素環式芳香族基もしくは置換された芳香族基または複素
環式芳香族基である；
R1はハロ、SR、OR、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6-アルキル)アミノ、トリ(C1
-C6-アルキル)アンモニウム、C1-C6-アルキルチオ、ジ(C1-C6-アルキル)スルホ
ニウム、C1-C6-アルキルスルホニル、またはC1-C6-アルキルホスホニルであり、
かつ、
R2がOHまたはSHであるか、
R1とR2は全体としてC-18とC-19の間に第二の結合を形成するか、もしくは全体
としてエポキシド、アジリジン、エピスルフィド、またはシクロプロピル環を形
成する；
RはH、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイルまたはArである；
R3はC1-C6アルキルである；
R4とR5はHであるか、
R4とR5が全体としてC-13とC-14の間に第二の結合を形成する；
R7はH、C1-C6アルキルNR51R52、-(C1-C3-アルキル)NR51R52、またはOR51であ
り、かつ、
R8がＨまたはC1-C6アルキルであるか、
R7とR8は全体としてシクロプロピル環を形成する；
R51とR52は独立してC1-C3アルキルである；
R9はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6-アルキニルまたは(C1-C6ア
ルキル)C3-C5シクロアルキルである；
R10はHまたはC1-C6アルキルである；
R13はアミノ保護基である；
R24は脱離基である；
XはO、NHまたは(C1-C3アルキル)N-である；
YはC、O、NH、S、SO、SO2または(C1-C3アルキル)N-である］。
本発明のもう一つの側面は、次式IVの新規中間体である。
［式中、G、X、R1、R2、R3、R4、R5およびR24は上と同意義であり、R26はアルコ
ール保護基である］
また本発明は、次式IIIの化合物：［式中、G、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10およびR13は上と同意
義である；
R6はC1-C6アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換C3-
C8シクロアルキル、複素環式芳香族基、置換複素環式芳香族基、または次式IIIa
、III'もしくはIII"の基である：
（式中、
R6a、R6b、およびR6cは独立してH、ハロまたはOR18である；
R15、R16、およびR17は独立して水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、OR18、O-アリ
ール、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6アルコキシ)フェニル、Sベンジル、C
ONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23、またはZ'である；
R18とR19は独立して水素またはC1-C6アルキルである；
R23は水素または(C1-C3)アルキルである；
Zは-(CH2)n-または(C3-C5)シクロアルキルである；
nは0、1、または２である；
Z'は芳香族基または置換芳香族基である）］
の製造法であって、
（a）式IIの化合物を、シリル化剤の存在下に、次式Ｖの化合物：
［式中、R27はH、Ar、C1-C12アルキル、またはハロ、C1-C3アルコキシおよびC1-
C3アルキルチオから選択される最大３個までの置換基を持つC1-C6アルキルであ
る］
と接触させることからなる方法を提供する。
本発明のもう一つの態様は、次式Iの化合物：
［式中、G、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は上と同意義
である；
R14はHまたは低級アルキル基である］
を製造する方法であって、
（a）上記式IIの化合物をシリル化剤の存在下に上記式Ｖの化合物と接触させ、
（b）R13基を除去し、
（c）段階bの生成物を環化し、
（d）任意に段階cの生成物を誘導体化し、
（e）任意に段階cまたは段階dの生成物の塩を形成させる
ことからなる方法である。
本発明方法は全合成経路でクリプトフィシン化合物を製造する手段を提供する
。これらの方法を使用すれば、市販のアミノ酸をクリプトフィシン分子に環化す
ることができる。また、ここに提供する方法は、従来知られていた全合成法より
も短く、効率がよい。Barrowら,J.Am.Chem.Soc.1995,117,2479-2490を参照され
たい。
本明細書において「アルキル」という用語は、指定した数の炭素原子を持つア
ルキル基を指す。これは飽和でも不飽和でもよく、分枝状でも直鎖状でもよい。
「低級アルキル」とはC1-C5アルキル基を意味する。そのようなアルキル基の例
には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、プロペニル、se
c-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、メチル置換ブ
チル基、ペンチル、tert-ペンチル、sec-ペンチル、メチル置換ペンチル基など
がある。
「置換アルキル」とは、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する最大３個
までの置換基を含んでもよいC1-C6アルキル基を指す。そのような置換基の例はO
H、Sベンジル、NH2、CONH2、CO2H、PO3H2およびSO2R21である（ここにR21は水素
またはC1-C3アルキルである）。
「シクロアルキル」という用語は、飽和C3-C8シクロアルキル基を指す。「置
換シクロアルキル基」とは、最大３個までのC1-C3アルキル、ハロまたはOR21置
換基を持つシクロアルキル基を指す。それら置換基は利用できるどの炭素原子に
結合してもよい。シクロヘキシルはとりわけ好ましいシクロアルキル基である。
「低級アルコキシ」は酸素原子に結合したC1-C5アルキル基を意味する。
「芳香族基」および「複素環式芳香族基」という用語は、単環式共役系または
二環式共役系内に4n＋２個のπ電子を持つ一般的な芳香族環を指す。「アリール
」という用語は芳香族基を指す。芳香族基の例はフェニル、ベンジルおよびナフ
チルである。複素環式芳香族基は、その環内に１個またはそれ以上の酸素、窒素
およびまたは硫黄原子を含有することになる。複素環式芳香族基の例には、フリ
ル、ピロリル、チエニル、ピリジルなどがある。芳香族基または複素環式芳香族
基が置換されている場合、それらは独立して選択された１個ないし３個のC1-C7
アル
キル置換基またはハロ置換基を持ちうる。それら置換基は利用できるどの炭素原
子に結合してもよい。
「ハロ」という用語はCl、Br、FまたはIを指す。とりわけ好ましい複素環基は
、次に示す基である：
［式中、R20は水素またはC1-C6アルキルである］。
「アミノ保護基」という用語は、酸不安定性の、または温和な塩基性ないし中
性条件で除去できる標準的アミノ保護基を指す。そのような基は当技術分野でよ
く知られている。［例えば「Protective Groupsin Organic Chemistry」Plenum
Press社（ロンドン・ニューヨーク，1973）やGreene,T.W.「Protecting Groups
in Organic Synthesis」Wiley社（ニューヨーク,1981）を参照されたい。］好ま
しいアミノ保護基は酸不安定性である。とりわけ好ましいアミノ保護基はtert-
ブトキシカルボニル（「BOC」）である。式I化合物のR6置換基がアミノ置換基を
含有する場合は、それをアミノ保護基で保護しなければならない。
「脱離基」という用語も当技術分野では十分に理解される。そのような基は、
保護基に関する標準的な文献（例えば上に名前を挙げた文献など）を参考にして
選択しうる活性エステルを伴う。とりわけ好ましい脱離基はN-ヒドロキシスクシ
ンイミジル（NHS）である。N-ヒドロキシスルホスクシンイミジルまたはその塩
、2-ニトロフェニル、4-ニトロフェニルおよび2,4-ジクロロフェニルも有用な脱
離基の例である。
「アルコール保護基」は、そのままでは化学操作の途中に反応してしまうかも
しれないアルコール基を保護するため、合成工程の一部区間に導入されるもので
ある。そしてその基はその後の合成段階で除去される。そのような保護基を形成
および除去するための反応は、上述の二文献を含むいくつかの標準的文献に記述
されている。とりわけ有用なアルコール保護基はtert-ブチルジメチルシリル（T
BS）である。
本発明方法は好ましくは溶媒の存在下で行われる。適切な溶媒の選択は当技術
分野では一般に理解されている。N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、酢酸エチ
ル、塩化メチレン、トルエンまたはアセトニトリルなどの不活性有機溶媒もしく
はそれらの混合物が推奨される。一定の条件では、水性溶媒が適切な場合もある
。例えばR27が水素であり、R13がBSA（後に定義する）である場合は、水性溶媒
が有効だろう。とりわけ好ましい溶媒はDMFである。
R27は、酸性、中性または温和な塩基性条件を使って-CO2R27置換基を除去でき
るような基とすべきである。好ましいR27基には、水素、C1-C6アルキル、トリク
ロロメチル、トリクロロエチル、およびメチルチオメチルがある。水素はとりわ
け好ましい。
「エポキシド環」とは、二つの炭素原子と一つの酸素原子からなる骨格を持つ
三員環を意味する。「アジリジン環」とは、二つの炭素原子と一つの窒素原子か
らなる骨格を持つ三員環を意味する。「エピスルフィド環」とは、二つの炭素原
子と一つの硫黄原子からなる骨格を持つ三員環を指す。「硫酸エステル基」とは
、炭素-炭素-酸素-硫黄-酸素骨格からなる五員環とその硫黄原子に結合したさら
に二つの酸素原子を意味する。「モノアルキルリン酸エステル環」とは、炭素-
炭素-酸素-リン-酸素骨格からなる五員環とそのリン原子に結合したさらに二つ
の酸素原子（その一方は低級アルキル基を保持する）を意味する。
ハロゲン化法の例には、ハロゲン化水素の付加、高温での置換、光ハロゲン化
などがある。そのような方法は当技術分野で知られている。
「誘導体化」という用語は、所期の式I化合物を製造するために必要な、段階c
の生成物の標準型化学修飾を指す。例えばスチレンを誘導体化してエポキシドを
形成させることができる。
「シリル化剤」は、標的置換基にシリル基を結合しうる任意の試薬である。一
般に知られているシリル化剤を使用できる。例えばCalvin,E.M．「Silicon Reag
ents in Organic Synthesis」 Academic Press社（ロンドン,1988）を参照され
たい。とりわけ有用なシリル化剤には、トリイソプロピルシリル、トリメチルシ
リルおよびトリエチルシリルを含む「トリ低級アルキルシリル」剤、トリメチル
シリルハロゲン化物、ビス(トリメチルシリル)尿素（BSU）などのシリル化尿素
、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド（BSA）などのシリル化アミドがある。
これらのなかではBSAが好ましい。その他の有用なシリル化剤は、トリベンジル
シリル、ジフェニルメチルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、トリ(p-
キシリル)シリル、トリフェニルシリルなどのアルキルアリールシリル基または
アリールシリル基を持つものである。
好ましいシリル化剤はトリメチルシリル化剤である。典型的なトリメチルシリ
ル化剤には、BSA、アリルトリメチルシラン、カルバミン酸N,O-ビス(トリメチル
シリル)、N,N-ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、硫酸ビス(トリメチルシリ
ル)、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、BSU、（エチルチオ）
トリメチルシラン、(トリメチルシリル)酢酸エチル、ヘキサメチルジシラン、1,
1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン、ヘキサメチルジシロキサン、ヘキサメチル
ジシラチアン、(イソプロペニルオキシ)トリメチルシラン、(メトキシメチル)ト
リメチルシラン、(メチルチオ)トリメチルシラン、3-トリメチルシロキシ-2-ブ
テン酸メチル、N-メチル-N-トリメチルシリルアセトアミド、トリメチルシリル
酢酸メチル、N-メチル-N-トリメチルシリル-ヘプタフルオロブチルアミド、N-メ
チル-N-トリメチルシリル-トリフルオロアセトアミド、(フェニルチオ)トリメチ
ルシラン、トリメチルブロモシラン、トリメチルクロロシラン、トリメチルヨー
ドシラン、4-トリメチルシロキシ-3-ペンテン-2-オン、N-(トリメチルシリル)ア
セトアミド、酢酸トリメチルシリル、アジ化トリメチルシリル、ベンゼンスルホ
ン酸トリメチルシリル、シアン化トリメチルシリル、N-トリメチルシリルジエチ
ルアミン、N-トリメチルシリルジメチルアミン、N,N-ジメチルカルバミン酸トリ
メチルシリル、1-(トリメチルシリル)イミダゾール、メタンスルホン酸トリメチ
ルシリル、4-(トリメチルシリル)モルホリン、3-トリメチルシリル-2-オキサゾ
リジノン、トリクロロ酢酸トリメチルシリル、トリフルオロ酢酸トリメチルシリ
ルおよびトリ
フルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルがある。
R13基はよく知られている方法で除去できる。例えば反応混合物を酸性にする
ことにより、アミン塩を製造できる。この目的にはトリフルオロ酢酸がとりわけ
好ましい。アミノ保護基が中性不安定または温和な塩基性条件で不安定な場合は
、反応混合物のpHをしかるべく調節すべきである。
また段階（b）の生成物は既知の方法で環化できる。例えば不活性有機溶媒の
存在下にN,N-ジイソプロピルエチルアミンを使用した後、ジフェニルホスフィン
酸ペンタフルオロフェニルによる処理が好ましい方法である。
本発明の好ましい態様として、次の条件を満たす中間体または方法がある：
A）R8がエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはイソペン
チルである；
B）R7がエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ま
たはイソペンチルである；
C）R7がH、R8がメチル、R3がメチルであり、XとYが同時にOでない；
D）R3がエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまた
はイソペンチルである；
E）R9がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、またはイ
ソペンチルである；
F）R10がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、またはイ
ソペンチルである；
G）製造されるクリプトフィシン化合物が、C-3、C-6、C-7、C-10、C-16、C-17ま
たはC-18位にある基のうちの少なくとも一つがR立体化学を持つ化合物である（
ナンバリングは上記式Iに記載の通り）；
H）製造されるクリプトフィシン化合物が、C-3、C-6、C-7、C-10、C-16、C-17ま
たはC-18位にある基のうちの少なくとも一つがS立体化学を持つ化合物である；
I）クリプトフィシン化合物が、C-3位とC-16位にある各基がS立体化学を持ち、C
-6位とC-17位にある各基がR立体化学を持ち、R1とR2がβ-エポキシド環を形成す
る化合物である；
J）YがO、NH、S、SOまたはSO2である；
K）YがCかつR7、R8、R9およびR10が水素であり、R1とR2がエポキシド環を形成す
る；
L）R7とR8が水素である；
M）YがOである；
N）R1とR2がβ-エポキシド環を形成する；
O）XとYが共にOである；
P）R4とR5が二重結合を形成する；
Q）R6が一つのハロと一つのC1-C5-アルコキシ基で置換されたベンジルである；
R）YがSである；
S）YがSOまたはSO2である；
T）R13がBOCである；
U）R24が-NHSである；
V）シリル化剤がBSAである；
W）R27がHである；
X）Arがフェニルまたは置換フェニルである。
さらなる参考として、下記の反応式を記載する。下記の反応式、製造例および
実施例では一定の略称を使用する。それらの略称には次に挙げるものがある：
DMAP 4-メチルアミノピリジン
BOC tert-ブトキシカルボニル
mcpba m-クロロ過安息香酸
TMSCI クロロトリメチルシラン
HEW ホーナー-エモンス-ウオズワース（Horner-Emmons-Wadsworth）反
応（ホスホン酸エステルと塩基を用いるアルデヒドの標準的オレ
フィン化反応）
TMG 1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（HEW反応に使用される標準的塩
基）
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム（不飽和エステルをアリルアル
コール類に還元するための標準的試薬）
SAE シャープレス不斉エポキシ化（アリルアルコール類をエナンチオ選
択的にエポキシ化するための確立された反応）
TBS tert-ブチルジメチルシリル
TBS-Otf トリフルオロメタンスルホン酸TBS（アルコール類をt-ブチルジメ
チルシリル化するための標準的試薬）AIBN 2,2'-アゾビス(イ
ソブチロニトリル)（標準的ラジカル開始剤）
ACN アセトニトリル
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（標準的アミン塩基）
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド。
反応式Ｉ
反応式I'において、R1、R2、R3、R4、R5、R24およびR26は上と同意義である。
反応式I' 反応式２
反応式２において、R6は上に定義した意味を持つ。
反応式３ 適切な出発物質と試薬類を使用することにより、上記の反応式と下記の実施例
を参考にして所望の化合物を製造できる。
ここに挙げる反応式と実施例に例示する生成物を、標準的な方法でさらに誘導
体化することにより、他のクリプトフィシン化合物を得ることができる。エステ
ル1'タイプの出発物質の製造は、次に示す化合物１の製造によって例示される。 エステル１の製造に関するさらなる詳細は、下記製造例の項に記述する。適当
な変更を施すことにより、種々のG置換基を持つエステルを製造することができ
る。
必要な反応時間は、出発物質と作業温度に関係する。ある与えられた工程に関
する最適な反応時間は、いつもの如く、短い反応時間が有利な処理量と長い反応
時間が有利な最大収率という競合する目標を考慮して決定される妥協点である。
本発明をさらに例証するため、非限定的な例を以下に述べる。
製造例１
第１段階．5-フェニルペンタ-2(E)-エン酸メチル（14）．機械式撹拌機とN2注入
口を装着した3L三口丸底フラスコで、ホスホノ酢酸トリメチル(376g,417mL,2.07
mol)のTHF（750mL）溶液を0℃で撹拌した。その冷溶液に1,1,3,3-テトラメチル
グアニジン（TMG）（239g,260mL,2.07mol）をそのまま滴下漏斗を通して滴下し
た。その冷やされた透明な淡黄色溶液を0℃で25分間撹拌した。その反応溶液に
ヒドロシンナムアルデヒド（13）（90％,253g,248mL,1.9mol）のTHF（125mL）溶
液をゆっくり滴下した。添加が完了した後、液温を室温に上げながら反応液を10
時間撹拌した。GCは、生成物と出発物質の比が95:５であることを示した。反応
容器に水（500mL）を加え、その反応液を終夜撹拌した後、二層に分離した。有
機層を単離し、水層をt-BuOMeで抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥した後
、減圧下に濃縮して橙色の油状物を得た。その粗生成物を129℃/0.3mmHgで蒸留
することにより、標題の化合物(360.5g,収率91.7％)を透明なわずかに黄色い油
状物として得た。
第２段階．5-フェニルペンタ-2-エン-1.オール（15）．熱電対、機械式撹拌機お
よびN2注入口を装着した12L四口丸底フラスコに、エノールエステル（14）（310
.5g,1.5mol）のTHF（1.5L）溶液を充填し、i-PrOH/CO2槽で−71℃に冷却した。
その反応容器にDIBAL（2.5L,1.5Mトルエン溶液,3.75mol）を、反応温度が−50℃
未満に維持される速度で滴下した。添加が完了した後、−50℃未満の反応温度で
反応液を終夜撹拌した。TLC（3：１ヘキサン類：EtOAc,SiO2）は、16時間後に出
発物質が存在しないことを示した。反応温度を−15℃に上昇させた。反応を1N H
Cl（150mL）でゆっくりクエンチした。この時点で、反応混合物はゼラチン状の
半固体になった。スパチュラを使ってこの半固体を崩し、1N HCl（200mL）を加
えて、その混合物の流動性を増した。濃塩酸（625mL）を注入して二相系を形成
させた。層を分離し、生成物をt-BuOMeで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減
圧下に濃縮することにより、標題の生成物247.8gを透明な淡黄色油状物として得
た。その粗生成物を145℃/0.25mmHgで蒸留して209.7g（86.2％）を得た。
第３段階．(2S,3S)-2,3-エポキシ-5-フェニル-1-ペンタノール（16）．機械式撹
拌機、熱電対および窒素注入口を装着したIL三口丸底フラスコに、CH2Cl2（350m
L）、乾燥4Åモレキュラーシーブ(30g)およびL-(+)-酒石酸ジエチル(7.62g,0.03
7mol)を加えた。得られた混合物を−20℃に冷却し、Ti(O-i-Pr)4（9.2mL,0.031m
ol）で処理した後、t-ブチルヒドロペルオキシド（4.0M塩化メチレン溶液,182mL
,0.78mol）を、温度が−20℃に維持される速度で添加した。添加が完了した後、
反応混合物をさらに30分間撹拌し、次にアリルアルコール化合物(15)（50g,0.31
mol）のCH2Cl2（30mL）溶液で、温度が−20℃に保たれる速度で処理した。その
反応液を同じ温度で５時間撹拌した後、硫酸第一鉄七水和物(132g)と酒石酸（40
g）の水（400mL）溶液（0℃）中に濾過した。その混合物を20分
間撹拌した後、分液漏斗に移し、t-BuOMe（200mL×2）で抽出した。合わせた有
機相をNaClを含む30％NaOH溶液と共に0℃で１時間撹拌した。再び層を分離し、
水層をt-BuOMeで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
濃縮することにより、標題の化合物（52.8g）を琥珀色の油状物として得た。
第４段階．(2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-メチル-5-フェニルペンタン-1-オール（17
）．機械式撹拌機、熱電対および窒素注入口を装着した5L三口丸底フラスコに、
ヘキサン類の混合物（1L）を加えた。容器を0℃に冷却した。温度を20℃未満に
維持しながら、2.0M Me3Al-ヘキサン溶液（800mL,1.6mol）を加え、次にエポキ
シド16（120g,0.677mol）のヘキサン類（250mL）/CH2Cl2（50mL）溶液を加えた
。添加が完了した後、その濁った反応混合物を5℃で35分間撹拌した。次に10％H
Cl溶液（300mL）を滴下した後、濃塩酸（350mL）を添加した。層を分離し、有機
相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。揮発物を減圧下に除去した後、標題の
化合物（122.1g）が油状物として得られた。
第５段階.(2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-メチル-5-フェニルペンタ-1-イルトシレート
（18）．機械式撹拌機と窒素注入口を装着した2L三口丸底フラスコに、ジオール
17（58g,0.30mol）、酸化ジブチルすず（1.5g,0.006mol,2mol％）、塩化p-トル
エンスルホニル（57.5g,0.30mol）、CH2Cl2（580mL）およびトリエチルアミン（
42.0mL,0.30mol）を加えた。得られた混合物を室温で２時間（ただし反応は１時
間以内に完了した）撹拌し、濾過し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で
揮発物を濃縮することにより、標題の化合物（104.1g）がわずかに琥珀色の油状
物として得られた。
第６段階．(2R,3R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-5-フェニ
ルペンタ-1-イルトシレート（19）．トシレート18（100g,0.29mol）とトリエチ
ルアミン（81.0mL,0.58mol）のCH2Cl2（1200mL）溶液をTBS-OTf（99mL,0.43mol
）をそのまま滴下することによって処理し、さらに20分間撹拌した。その反応液
を食塩水で２回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮乾燥した。その油状物を最少量の
ヘキサン類に溶解し、シリカパッドを通して濾過し、ヘキサン類:EtOAc（9：1）
で溶出することにより、標題の化合物134gをわずかに琥珀色の油状物
として得た。
第７段階．(2R,3R,5RS)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-5-ブ
ロモ-5-フェニルペンタ-1-イルトシレート（20）．機械式撹拌機、還流冷却器お
よび窒素注入口を装着した5L三口丸底フラスコにCCl4（1680mL）、トシレート19
（140g,0.30mol）、NBS（65g,0.365mol）およびAIBN（16.5g,0.10mol）を加えた
。その混合物を最大限の減圧下に撹拌しながら排気し、窒素を再充填（3回）す
ることによって脱気した。次にその反応混合物を加熱還流したところ、暗褐色に
変色した。15分間激しく還流すると反応混合物は淡黄色になり、クロマトグラフ
ィー分析は反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、反応液を濾過し、
濾液を濃縮乾燥した。残渣をヘキサン類に再溶解し、再び濾過し、濃縮乾燥する
ことにより、標題の化合物（170.3g）を琥珀色の油状物として得た。
第８段階．(2R,3R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-5-フェニ
ルペンタ-4(E)-エン-1-イルトシレート（21）．機械式撹拌機、還流冷却器およ
び窒素注入口を装着した2L三口丸底フラスコに、臭化物20（100g,0.186mol）の
アセトニトリル（700mL）溶液を加えた。DBU（83.6mL,0.557mol）を加え、得ら
れた暗褐色溶液を還流下に15分間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に
除去し、残渣をCH2Cl2（200mL）に温浸し、シリカパッドを通して濾過した。揮
発物を再び留去し、残渣をEtOAcに溶解し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、濃縮乾燥した。調製用HPLC（Prep500）クロマトグラフィーにより、所期
の不飽和標題化合物（50.3g,４段階で収率60％）を得た。
第９段階．(3S,4R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-6-フェニ
ルヘキサ-5(E)-エン-1-ニトリル（22）．トシレート21（50g,0.11mol）をDMSO（
1L）に溶解し、KCN（14.2g,0.22mol）と水（25mL）で処理した。得られた混合物
を窒素下に60℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc（1L
）と水（1L）に分配した。水相をEtOAc（500mL）で抽出し、合わせた有機相を食
塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2に用いたシリカでのフラッシュクロマ
トグラフィーにより、所期のニトリル（22）を92％の収率で得た。
第10段階.(5S,6R)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6-メチル-8-フェニル
オクタ-2(E),7(E)-ジエン酸メチル（1）．ニトリル22（14.67g,46.5mmol）をト
ルエン（200mL）に溶解し、窒素下で−78℃に冷却した。激しく撹拌しながら、1
.5M DIBAL-トルエン溶液（37.2mL,55.8mmol）を滴下した。添加が完了した後、
冷却槽を取り除き、反応液を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を1N HClに
注意深く注ぎ、その混合物を室温で30分間撹拌した。層を分離し、有機相を酒石
酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液（２回）と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し
た。揮発物を減圧下に除去し、その粗製淡黄色油状物を次の縮合反応に直接使用
した。
上で得た粗製アルデヒドをTHF（90mL）に溶解し、窒素下、室温にて、ホスホ
ノ酢酸トリメチル（9.03mL,55.8mmol）とTMG（7.0mL,55.8mmol）で処理した。そ
の反応混合物を16時間撹拌した後、EtOAc（200mL）と水（100mL）に分配した。
水相をEtOAc（100mL）で逆抽出し、合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥した。揮発物を減圧下に除去し、その粗製黄色油状物（17.0g）を
、CH2Cl2：シクロヘキサン（１：１から２：１）でシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけることにより、所期のエステル１03.67g,78.5％）を得た。
製造例２ メチルエステル１（2.673mmol）をアセトンに溶解した後、1N LiOH水溶液（26
mL）を室温で加えた。その濁った混合物をさらにアセトン（20mL）で希釈し、得
られた黄色混合物を室温で23.5時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテ
ル（400mL）で希釈し、有機分を1N HCl (120mL）、食塩水（200mL）およびH2O（
160mL）で洗浄した。その有機分を乾燥し、減圧下に濃縮することにより、黄色
油状物を得た。その油状物をカラムクロマトグラフィー（勾配：5％AcOH＋20％-
40％EtOAc/ヘキサン類）で精製して、カルボン酸２を黄色油状
物として得た（960mg,100％）。IRv（CHCl3）2957,2930,2858,1697,1258,1098,838cm-1；
MS(FD)306.2(M+,100)；
[α]D+87.6°(c10.5,CHCl3)；
元素分析（C21H32O3として）計算値：C,69.95;H,8.95％,実測値：C,69.19;H,8.3
9％。
実施例１ カルボン酸２（2mmol）の乾燥DMF（5.50mL）溶液を撹拌したものに、1-エチル
-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDCI）（2.4mmol）とN-ヒドロ
キシスクシンイミド（2.6mmol）を室温で加えた。その混合物を28時間撹拌した
後、EtOAc（100mL）で希釈し、1N HCl水溶液（50mL×2）とH2O（75mL）で洗浄し
、乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（勾配：5-30％EtOAcIヘキサン類）で精製することにより、活性エステル
３を淡黄色油状物（724mg,80％）として得た。
IRv（CHCl3）2957,2931,2858,1772,1741,1648,1364,1254,1092,1069,838
cm-1；
MS(FD)457(M+,100)；
[α]D+71.3°(c10.1,CHCl3)；
元素分析（C25H35NO5として）計算値：C,65.61;H,7.71;N,3.06％,実測値：C,65.
51;H,7.56;N,3.02％。
実施例２ シリルエーテル３（2.50g,5.47mmol）のCH3CN（130mL）溶液を撹拌したものに
、48％HF水溶液（15mL）を0℃で加えた。その溶液を0℃で0.75時間撹拌した後、
室温で４時間撹拌した。その反応液をジエチルエーテル（300mL）で希釈し、洗
液が約pH7になるまでH2Oで洗浄した。有機分を乾燥（MgSO4）し、減圧下に濃縮
して黄色残渣を得た。その残渣をEt2Oから再結晶することにより、アルコール４
を白色の結晶として得た（1.46g,78％）。
IRv(KBr)3457,1804,1773,1735,1724,1209,1099,1067,1049,975,744,694cm-1；
UV(EtOH)λmax250(ε=20535)nm；
MS(FD)343.2(M+,100)；
[α]D-57.8°(c10.56,CHCl3)；
元素分析（C19H21NO5Sとして）計算値：C,66.46;H,6.16;N,4.08％,実測値：C,66
.49;H,6.16;N,4.07％。実施例３ 乾燥ジクロロメタン（6mL）に懸濁したカルボン酸５（1.28g,3.87mmol)に、ED
CI（742mg,3.87mmol）とDMAP（73mg,0.60mmol）を加え、その混合物を室温で0.5
時間撹拌した。アルコール４（1.02g,2.97mmol）のジクロロメタン（5.5mL）溶
液をその反応混合物に加え、さらに0.3時間撹拌した。反応液をCH2Cl2（200mL）
で希釈し、1N HCl水溶液（50mL×2）、飽和NaHCO3水溶液（50mL×2）およびH2O
（50mL）で洗浄した。有機分を乾燥（MgSO4）し、減圧下に濃縮すると油状残渣
が残った。その残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配：10-30％EtOAclヘキサン
類）で精製することにより、所期のエステル６を黄色固体として得た（1.68g,79
％）。
IRv(KBr)3400,2975,1743,1367,1206,1126,1145,1068cm-1；
MS(FD)657(M+,100)；
[α]D+39.5°(c10.38,CHCl3)；
元素分析（C35H48N2O10として）計算値：C,64.01;H,7.37;N,4.27％，実測値：
C,64.19;H,7.27;N,4.52％。実施例５ 活性エステル６（150mg,0.229mmol）の乾燥DMF（2.5mL）溶液を撹拌したもの
に、BSA（282μＬ,1.143mmol）を加えた後、D-ヒドロキシ-フェニルグリシン（5
7mg,0.343mmol）を加えた。その混合物を窒素下に密封管内で55℃で20時間加熱
した。その反応液をEtOAc(180mL)で希釈し、1N HCl水溶液(50mL)、H2O（50mL）
および食塩水（50mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下に濃縮して黄色固体
を得た。その粗製固体をカラムクロマトグラフィー（勾配：5-20％MeOH/CH2Cl2
）で精製することにより、アミド7a（122mg,75％）を得た。
IRv(KBr)3400,2972,1728,1672,1614,1515,1450,1416,1171,1147cm-1；
MS(FAB)610.6([MH2-Boc]+,100)；
[α]D-19.9°(c6.53,MeOH)。実施例６ 実施例５によって製造したBOCアミン7a（109mg,0.154mmol）をトリフルオロ酢
酸（5mL,5mM）に溶解し、室温で２時間撹拌した。その反応液を減圧下に濃縮し
、高真空下に乾燥してアミン7aのトリフルオロ酢酸塩を淡褐色泡状物として得た
。その粗製アミン塩（最大0.154mmol）を乾燥DMF（31mL）とジイソプロピルエチ
ルアミン（80μＬ,0.462mmol）に溶解した後、ジフェニルホスフィン酸ペンタフ
ルオロフェニル（77mg,0.2mmol）を添加した。得られた溶液を乾燥N2下に室温で
15時間撹拌し、減圧下に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配：1-4
％MeOH/CH2Cl2）で精製することにより、クロプトフィシン8aを黄褐色固体とし
て得た（54mg,59％）。
IRv(KBr)3418,3340,2960,1740,1713,1671,1514,1271,1198,1155,972cm-1；
MS(FD)590(M+,100)；
[α]D+15.35°(c3.91,CHCl3)。
実施例７ 実施例６に記述の如く製造したスチレン8a（42mg,0.0712mmol）を乾燥ジクロ
ロメタン（2.2mL,0.035mM）に懸濁し、mcpba（49mg,0.285mmol）を室温で一度に
加えた。乾燥テトラヒドロフラン（0.3mL）を加えて均一な溶液にした。その反
応液をN2下に室温で21時間撹拌した後、さらにCH2Cl2（15mL）で希釈した。有機
分を10％Na2S2O5水溶液（10mL）、飽和NaHCO3水溶液（10mL）およびH2O（10mL）
で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その粗生成物
をまずカラムクロマトグラフィー（勾配：1-5％MeOH/CH2Cl2）で精製することに
より、α：βC7-C8エポキシドの１：1.15混合物を白色固体として得た（23mg,54
％）。逆相HPLC(カラム：4.6×250mmKromsil C18；溶離液：60％ CH3CN/H2O；流
速：1.0mL/分；UV：220nm）。そのα:β混合物の分離により、α-エポキシド11b
'(R6＝p-OHPh)（2.3mg,t=13.7分）とβ-エポキシド11a'（R6＝p-OHPh）（5.8mg,
t=12.1分）が白色固体として得られた。
β-エポキシド11a'：
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｔ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ
，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，
ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ
Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ペイテル，ビノッド・エフ
アメリカ合衆国02451マサチューセッツ州
ウォルサム、キングズ・ウェイ46番、ユ
ニット801ビー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1．下記式IIの化合物または製薬上許容できるその塩もしくは溶媒和物： ［式中、 GはC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニルまたはArである； Arは芳香族基または複素環式芳香族基もしくは置換された芳香族基または複素 環式芳香族基である； R1はハロ、SR、OR、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6-アルキル)アミノ、トリ(C1 -C6-アルキル)アンモニウム、C1-C6-アルキルチオ、ジ(C1-C6アルキル)スルホ ニウム、C1-C6アルキルスルホニル、またはC1-C6-アルキルホスホニルであり、 かつ、 R2がOHまたはSHであるか、 R1とR2は全体としてC-18とC-19の間に第二の結合を形成するか、もしくは全体 としてエポキシド、アジリジン、エピスルフィド、またはシクロプロピル環を形 成する； RはH、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイルまたはArである； R3はC1-C6アルキルである； R4とR5はHであるか、 R4とR5が全体としてC-13とC-14の間に第二の結合を形成する； R7はH、C1-C6アルキルNR51R52、-(C1-C3-アルキル)NR51R52、またはOR51であ り、かつ、 R8がHまたはC1-C6アルキルであるか、 R7とR8は全体としてシクロプロピル環を形成する； R51とR52は独立してC1-C3アルキルである； R9はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6-アルキニルまたは(C1-C6ア ルキル)C3-C5シクロアルキルである； R10はHまたはC1-C6アルキルである； R13はアミノ保護基である； R24は脱離基である； XはO、NHまたは(C1-C3アルキル)N-である； YはC、O、NH、S、SO、SO2または(C1-C3アルキル)N-である］。 2．YがOである請求項１の化合物。 3．XがOである請求項２の化合物。 4．R8とR7がそれぞれメチルである請求項３の化合物。 5．R9がイソブチルであり、R10が水素である請求項４の化合物。 6．R1とR2がエポキシド環を形成する請求項５の化合物。 7．R24がN-ヒドロキシスクシンイミジルである請求項１の化合物。 8．R1がClであり、R2がOHである請求項６の化合物。 9．R8とR7がそれぞれメチルである請求項８の化合物。 10．R9がイソブチルであり、R10が水素である請求項９の化合物。 11．R13がtert-ブトキシカルボニルである請求項10の化合物。 12．次式IIIの化合物： ［式中、 GはC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニルまたはArである； Arは芳香族基または複素環式芳香族基もしくは置換された芳香族基または複素 環式芳香族基である； R1はハロ、SR、OR、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6-アルキル)アミノ、トリ(C1 -C6-アルキル)アンモニウム、C1-C6-アルキルチオ、ジ(C1-C6-アルキル)スルホ ニウム、C1-C6-アルキルスルホニル、またはC1-C6-アルキルホスホニルであり、 かつ、 R2がOHまたはSHであるか、 R1とR2は全体としてC-18とC-19の間に第二の結合を形成もしくは全体としてエ ポキシド、アジリジン、エピスルフィド、またはシクロプロピル環を形成する； RはH、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイルまたはArである； R3はC1-C6アルキルである； R4とR5はHであるか、 R4とR5が全体としてC-13とC-14の間に第二の結合を形成する； R7はH、C1-C6アルキルNR51R52、-(C1-C3-アルキル)NR51R52、またはOR51であ り、かつ、 R8がＨまたはC1-C6アルキルであるか、 R7とR8は全体としてシクロプロピル環を形成する； R51とR52は独立してC1-C3アルキルである； R9はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6-アルキニルまたは(C1-C6ア ルキル)C3-C5シクロアルキルである； R10はHまたはC1-C6アルキルである； R13はアミノ保護基である； XはO、NHまたは(C1-C3アルキル)N-である； YはC、O、NH、S、SO、SO2または(C1-C3アルキル)N-である； R6はC1-C6アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換C3- C8シクロアルキル、複素環式芳香族基、置換複素環式芳香族基、または次式IIIa 、III'もしくはIII"の基である： R6a、R6b、およびR6cは独立してH、ハロまたはOR18である； R15、R16、およびR17は独立して水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、OR18、O-アリ ール、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6アルコキシ)フェニル、Sベンジル、C ONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23、またはZ'である； R18とR19は独立して水素またはC1-C6アルキルである； R23は水素または(C1-C3)アルキルである； Zは-(CH2)n-または(C3-C5)シクロアルキルである； nは0、1、または２である； Z'は芳香族基または置換芳香族基である］ の製造法であって、 次式IIの化合物： ［式中、G、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10およびR13は上と同意 義であり、R24は脱離基である］ を、シリル化剤の存在下に、次式Vの化合物：［式中、R27はH、Ar、C1-C12アルキル、またはハロ、C1-C3アルコキシおよびC1- C3アルキルチオから選択される最大３個までの置換基を持つC1-C6アルキルであ る］ と接触させることからなる方法。 13．シリル化剤がBSAである請求項12の方法。 14．不活性有機溶媒がDMFである請求項13の方法。 15．R27が水素である請求項13の方法。 16．次式Iの化合物： ［式中、 GはC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニルまたはArである； Arは芳香族基または複素環式芳香族基もしくは置換された芳香族基または複素 環式芳香族基である； R1はハロ、SR、OR、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6-アルキル)アミノ、トリ(C1 -C6-アルキル)アンモニウム、C1-C6-アルキルチオ、ジ(C1-C6-アルキル)スルホ ニウム、C1-C6-アルキルスルホニル、またはC1-C6-アルキルホスホニルであり、 かつ、 R2がOHまたはSHであるか、 R1とR2は全体としてC-18とC-19の問に第二の結合を形成もしくは全体としてエ ポキシド、アジリジン、エピスルフィド、またはシクロプロピル環を形成する； RはH、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイルまたはArである； R3はC1-C6アルキルである； R4とR5はArであるか、 R4とR5が全体としてC-13とC-14の間に第二の結合を形成する； R7はH、C1-C6アルキルNR51R52、-(C1-C3-アルキル)NR51R52、またはOR51であ り、かつ、 R8がHまたはC1-C6アルキルであるか、 R7とR8は全体としてシクロプロピル環を形成する； R51とR52は独立してC1-C3アルキルである； R9はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6-アルキニルまたは(C1-C6ア ルキル)C3-C5シクロアルキルである； R10はHまたはC1-C6アルキルである； R14はHまたは低級アルキル基である； XはO、NHまたは(C1-C3アルキル)N-である； YはC、O、NH、S、SO、SO2または(C1-C3アルキル)N-である； R6はC1-C6アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換C3- C8シクロアルキル、複素環式芳香族基、置換複素環式芳香族基、または次式IIIa 、III'もしくはIII"の基である： R6a、R6b、およびR6cは独立してH、ハロまたはOR18である； R15、R16、およびR17は独立して水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、OR18、O-アリ ール、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6アルコキシ)フェニル、Sベンジル、C ONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23、またはZ'である； R18とR19は独立して水素またはC1-C6アルキルである； R23は水素または(C1-C3)アルキルである； Zは-(CH2)n-または(C3-C5)シクロアルキルである； ｎは0、1、または２である； Z'は芳香族基または置換芳香族基である］ を製造する方法であって、 （a）次式IIの化合物： ［式中、G、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9およびR10は上と同意義であ る； R13はアミノ保護基である； R24は脱離基である］ を、シリル化剤の存在下に、次式Ｖの化合物： ［式中、 R6は上と同意義である； R27はH、Ar、C1-C12アルキル、またはハロ、C1-C3アルコキシおよびC1-C3アル キルチオから選択される最大３個までの置換基を持つC1-C6アルキルである］と 接触させ、 （b）R13基を除去し、 （c）段階bの生成物を環化し、 （d）任意に段階cの生成物を誘導体化し、 （e）任意に段階cまたは段階dの生成物の塩を形成させる ことからなる方法。 17．R13がBOCである請求項16の方法。 18．R24が-NHSである請求項17の方法。 19．シリル化剤がBSAである請求項18の方法。 20．R27が水素である請求項19の方法。 21．下記式IVの化合物： ［式中、 R1はハロ、SR、OR、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6-アルキル)アミノ、トリ(C1 -C6-アルキル)アンモニウム、C1-C6-アルキルチオ、ジ(C1-C6-アルキル)スルホ ニウム、C1-C6-アルキルスルホニル、またはC1-C6-アルキルホスホニルであり、 かつ、 R2がOHまたはSHであるか、 R1とR2は全体として第二の結合を形成もしくは全体としてエポキシド、アジリ ジン、エピスルフィド、またはシクロプロピル環を形成する； R3はC1-C6アルキルである； R4とR5はHであるか、 R4とR5が全体として第二の結合を形成する； R24は脱離基である： R26はアルコール保護基である］。 22．Gがフェニルである請求項21の化合物。 23．R1とR2が全体としてエポキシド環を形成する請求項21の化合物。 24．R4とR5が全体として第二の結合を形成する請求項23の化合物。 25．R24が-NHSである請求項24の化合物。
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