JP2001500498A - 触媒選択的スルホニル化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は第二級アルコールの存在下第一級アルコールを選択的にスルホニル化するための改良方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 触媒選択的スルホニル化法 本発明は製薬および有機化学の分野に属し、第二級または非活性化アルコール の存在下に第一級アルコールを選択的にスルホニル化するための新規な触媒方法 を提供する。 重要な医薬活性物質について重要な中間体を合成するには、第二級アルコール をも含んでいる基質中の第一級アルコールを選択的にスルホニル化するための有 効な方法が望まれる。このようなジオール体をスルホニル化するための通常の方 法ではトルエンスルホニルクロライドとともに塩基を使用する。以下の反応式１ に示されるように、この通常の方法は、所望の第一級トシレート体（２）、第２ 級トシレート体（３）およびビスートシレート体（４）ばかりでなく出発物質で あるジオール体（１）をも含む混合物を与える（反応式１）。 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ¹はＨまたはＲ²であり、 Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₂アルキル；Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、アリール−Ｚ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、またはヘ テロアリール−Ｚ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり、それぞれは１−３個の置換分 Ｒ^Sによって置換されていてもよく、または Ｒ¹およびＲ²は一緒になって、１−３個の置換分Ｒ^Sによって置換されていて もよい５−６員環を形成し、 Ｒ^SはＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシであり 、 ｎは０、１または２であり、 ＺはＯまたはＳであり、 Ｒ^PはＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである］ で示される化合物を製造するための改良方法であって、 (ａ) 式II： で示される化合物を、 (ｂ) 式：Ｒ^PＳＯ₂Ｘまたは(Ｒ^PＳＯ₂)₂Ｏ（ここに、Ｘはハロまたはイミダゾ リル）で示される化合物、 (ｃ) 第三級アミン、および (ｄ) 触媒量の式:（Ｒ^a）₂Ｓｎ(Ｘ^a)mで示される化合物： （ここに、Ｒ^aはＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、 Ｘ^aはＯ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡｃまたはＯＲ^b、 ｍは１または２、そして Ｒ^bはＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはアリール） と接触させることを特徴とする方法に関する。 本発明の好ましい態様は、第二級アルコールの存在下に第一級アルコールを選 択的にトシル化するための方法であって、第一級アルコールを触媒量のＳｎ（IV ）存在下、トシルクロライドと反応させる方法である。 化学量論量ではなく、触媒量のスズ（IV）を用いると重要な利点が得られる。 化学量論量のスズを使用する反応では、望ましくない親油性の酸化スズを除去す るためにかなり大変なクロマトグラフィーが必要となる。このような精製工程を 経た後でさえ、およそ１から１０モルパーセント（１−１０％）のスズ混入物が 残ってしまう。このように生成物の品質は信用が損なわれるので、医薬品の製造 にスタンニレン方法を使用することは有意に制限される。 本発明の方法によって製造される生成物は簡単なすすぎと溶媒除去によって精 製することができる。さらに、本生成物は劇的に低減されたスズ混入物しか含ま ない（０．１モルパーセント以下である）。 従って、本発明方法は要求される選択性を達成するとともに、スズ混入物が０ ．１モルパーセント以下である製薬的に許容される中間体を与えるものである。 好ましいジオール中間体はクリプトフィシン(cryptophycin)化合物を製造する ために有用なものである。 好ましいスズ触媒は酸化スズである。特に有用な酸化スズはジブチルスズ・オ キシドおよびジブチルスズ・ジメトキシドである。 本発明はさらに、メソ−ジオール体をキラルスズ（IV）試薬と反応させること を特徴とする、メソ−ジオール体をデラセミ化する（deracemizing、ラセミ化さ せない）方法に関する。 「触媒量」なる用語は当業者に理解されている。これは、化学量論量よりも少 ないが、所望の成果を上げるに充分な量を意味する。 「アルキル」なる用語は指示した数の炭素原子を有するアルキル基を意味する 。これは飽和または不飽和の分枝鎖または直鎖状であってよい。アルキル基の例 としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、プロペ ニル、エテニル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ ル、ｓｅｃ−ブチル、メチル化ブチル基、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅ ｃ−ペンチル、メチル化ペンチル基などが挙げられる。 「アルケニル」なる用語は１−３個の二重結合を有するアルキル基を意味する 。「シクロアルキル」は飽和Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル基を意味する。 「アルコキシ」なる用語は直鎖または分枝鎖状アルキル基が結合している酸素 原子を意味する。 「芳香族基」および「ヘテロ芳香族基」なる用語は単環共役系または二環共役 系に４ｎ＋２π電子を有する通常の芳香環を意味する。「アリール」なる用語は 芳香族基を意味する。芳香族基の例にはフェニル、ベンジルおよびナフチルがあ る。ヘテロ芳香族基は１つまたはそれ以上の酸素、窒素および／またはイオウ原 子を環内に含んでいる。ヘテロ芳香族基の例にはフリル、ピロリル、チエニル、 ピリジルなどがある。芳香族またはヘテロ芳香族基が置換される場合、置換分は 可能な炭素原子のいずれにも結合することができる。 「ハロ」なる用語はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを意味する。 本発明方法の一例を以下の反応式２に示す： 生成物６はスズ触媒条件下、選択的かつきれいにトシル化された（ビス−トシ レート体１％以下）が、スズ不存在ではこの反応は選択的でもきれいでもなかっ た（ビス−トシレート体１０％以上）。 このように、触媒量のスズは第一級アルコール類の部位選択的な保護を効果的 に促進する。この方法では、大変なクロマトグラフィー精製が必要とされず、ス ズ混入も最小限で生成物が得られる。 本発明の方法は種々のアルコール基質に適用でき、クリプトフィシン化合物の 製造に重要な中間体の合成に特に有用である。 式IIで示される基質としては次ぎのものが例示される： これらの例示化合物中、Ａｒは本明細書に記載のとおりの意味を有する。 本発明の方法は第三級アミンの存在下に行う。第三級アミンは式：Ｒ₃Ｎ（こ こに、Ｒはアルキルまたはアリールであるか、またはＮと一緒になったＲ₃単位 として環、例えばピリジンまたはピペリジンであることができる）によって表す ことができる。トリアルキルアミンが好ましく、トリエチルアミンが特に好まし い。ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンも使用することができる。 本発明の方法は好ましくは、溶媒、例えば不活性有機溶媒の存在下に行う。ジ クロロメタンは特に好ましい溶媒である。他の使用可能な溶媒にはアセトニトリ ルがあり、これはテトラヒドロフランよりも良好であり、テトラヒドロフランは トルエンよりも良好であり、トルエンはメタノールよりもずっと良好である。 本発明方法の特異性を以下の表１に示す。ここでは、触媒としてスズを用いる または用いない上記ジオール体５のトシル化を比較している。 表１：スズ触媒によるビスートシレート形成の比較 試薬 スズ触媒なし スズ触媒あり ジオール５ １．０モル １．０モル ＴｓＣｌ １．０モル １．０モル Ｅｔ₃Ｎ １．０モル １．０モル Ｂｕ₂Ｓｎ＝Ｏ ０ ０．００１モル ビスートシレート％ ＞１０％ ＜１％ 本発明の改良方法の特に好ましい特徴は、本発明方法がこれまで既知の方法と 比べてより短時間かつより効果的なクリプトフィシン化合物の合成を可能ならし めることである。BarrowらのJ.Am.Chem.Soc．1995，117，2479-2490を参照のこ と。本発明方法はさらに、以下の式（Ｉ）で示される修飾クリプトフィシン化合 物の製造に有用である： 式中、ＧはＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル またはＡｒであり、 Ａｒは芳香族もしくはヘテロ芳香族基または置換された芳香族もしくはヘテロ 芳香族基であり、 Ｒ¹はハロ、ＳＲ、ＯＲ、アミノ、モノーもしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） アミノ、トリ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アンモニウム、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ジ（ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）スルホニウム、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、またはＣ₁ −Ｃ₆アルキルホスホニルであり、 Ｒ²はＯＨまたはＳＨであるか、または Ｒ¹およびＲ²は一緒になってＣ−１８とＣ−１９間の第２の結合を形成するか 、または一緒になってエポキシド、アジリジン、エピスルフィドまたはシクロプ ロピル環を形成し、 ＲはＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイルまたはＡｒであり、 Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれＨであるか、または Ｒ⁴およびＲ⁵は一緒になってＣ−１３とＣ−１４間の第２の結合を形成し、 Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルＮＲ⁵¹Ｒ⁵²、−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）ＮＲ⁵¹Ｒ⁵² 、またはＯＲ⁵¹であり、 Ｒ⁸はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、または Ｒ⁷およびＲ⁸は一緒になってシクロプロピル環を形成し、 Ｒ⁵¹およびＲ⁵²は独立してＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、 Ｒ⁹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルまた は（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ₃−Ｃ₅シクロアルキルであり、 Ｒ¹⁰はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ¹⁴はＨまたは低級アルキル基であり、 ＸはＯ、ＮＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）Ｎ−であり、 ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂または（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）Ｎ−であり 、 Ｒ⁶はＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロア ルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ヘテロ芳香族基または置換ヘテロ芳香族 基であるか、または式IIIａ、III’、III”： で示される基であり、 Ｒ^6a、Ｒ^6bおよびＲ^6cは独立してＨ、ハロまたはＯＲ¹⁸であり、 Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＯＲ¹⁸、Ｏ −アリール、ＮＨ₂、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、ＮＯ₂、ＯＰＯ₄Ｈ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ） フェニル、Ｓベンジル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＳＯ₂Ｒ²³またはＺ’ であり、 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ²³は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、 Ｚは−(ＣＨ₂)_n−またはＣ₃−Ｃ₅シクロアルキルであり、 ｎは０、１または２であり、そして Ｚ’は芳香族基または置換芳香族基である。 さらに、本発明方法に酸化スズを使用する場合、本方法はキラルＳｎ＝Ｏ試薬 を用いることでメソ−ジオール類をデラセミ化するのに利用できる。キラルＳｎ ＝Ｏ試薬は、Ｓｎ中心に共有結合によって結合している、または反応混合物に加 えられるキラルアミン類を介してＳｎ中心に結合するキラルリガンドを用いて、 調製することができる。 本発明の好ましい方法のいくつかを以下に例示する： Ａ）ジオール体が式： で示される； Ｂ）スズ触媒が酸化スズである； Ｃ）スズ触媒がジブチルスズ・オキシドまたはジブチルスズ・ジメトキシドで ある； Ｄ）本方法を溶媒存在下に行う； Ｅ）本方法がキラルＳｎ（IV）試薬を利用し、メソ−ジオール類をデラセミ化 する； Ｆ）本方法を使用し、クリプトフィシン化合物の製造に有用である中間体を製 造する；そして Ｇ）本方法を使用し、式（Ｉ）で示されるクリプトフィシン化合物の製造に有 用である中間体を製造する。 所望の基質を製造するうえで適当な出発物質および試薬ならびに本方法に使用 する試薬は上記の反応式および以下の実施例を参照することで選択することがで きる。殆どの試薬は市販されており、また市販されていなくても、そのような試 薬は是認された化学手法によって製造することができる。 必要な反応時間は使用する出発物質および温度に左右される。特定の反応につ いての最適な反応時間は化学反応の常であるが、相対する目的処理量、即ち短時 間の反応により達成されるもの、および長時間の反応により達成される最大収量 を考慮して決定される妥協点である。 本発明をさらに詳細に説明するため、以下に実施例を挙げるが、これらは限定 を意図するものでない。実施例１ 第一級トシレート６の製造（反応式２参照） 機械的攪拌子および窒素引入口を備えた２リットル容量３頸丸底フラスコにジ オール体５（５８ｇ、０．３０ｍｏｌ）、Ｂｕ₂Ｓｎ＝Ｏ（１．５ｇ、０．００ ６０ｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５８０ｍｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（３０．５ｇ、０．３０ｍ ｏｌ）およびＴｓＣｌ（５７．５ｇ、０．３０ｍｏｌ）を加えた。この反応混合 物をクロマトグラフィー分析が反応の完了を示すまで、室温にて攪拌した（３０ −４０分以内）。反応混合物をＨｙ−ｆｌｏパッドにより濾過し、得られた濾液 を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、清澄な淡琥珀色油状物質として 化合物６を得た（９９％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 493/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０１Ｃ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マルティネリ，マイケル・ジェイ アメリカ合衆国46007インディアナ州ザイ オンズビル、マルサン・ドライブ1935番 (72)発明者 モーアー，エリック・ディ アメリカ合衆国46237インディアナ州イン ディアナポリス、ペッパー・コート4524番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(ａ) 式II： で示される化合物を、 (ｂ) 式：Ｒ^PＳＯ₂Ｘまたは(Ｒ^PＳＯ₃)₂Ｏ（ここに、Ｘはハロまたはイミダゾ リル）で示される化合物、および (ｃ) 第三級アミンと接触させることによって、式Ｉ： ［ここに、Ｒ¹はＨであり、 Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₂アルキル；Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、アリール −Ｚ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキル）、またはヘテロアリール−Ｚ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり、それぞれ は１−３個のＲ^S置換分によって置換されていてもよく、または Ｒ¹およびＲ²は一緒になって、１−３個のＲ^S置換分によって置換されていて もよい５−６員環を形成し、 Ｒ^SはＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシであり 、 ｎは０、１または２であり、 ＺはＯまたはＳであり、そして Ｒ^PはＣ₁−Ｃ_?アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである］ で示される化合物を製造する方法において、 (ｄ) 触媒量の式：(Ｒ^a)₂Ｓｎ(Ｘ^a)mで示される化合物： （ここに、Ｒ^aはＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、 Ｘ^aはＯ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡｃまたはＯＲ^b、 ｍは１または２、そして Ｒ^bはＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはアリール） を加える、という改良。 ２．ｎが０である請求項１記載の改良。 ３．Ｒ²がアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である請求項１記載の改良。 ４．Ｒ^PＳＯ₂基がトシルである請求項１記載の改良。 ５．Ｘがクロロである請求項１記載の改良。 ６．Ｘ^aがＯである請求項１記載の改良。 ７．Ｒ^aがＣ₁−Ｃ₆アルキルである請求項１記載の改良。 ８．第二級アルコールの存在下、第一級アルコールを選択的にトシル化するた めの方法であって、触媒量の酸化スズＳｎ（IV）の存在下にジオール体をトシル ・クロライドと反応させることを特徴とする方法。 ９．Ｓｎ（IV）が酸化スズである請求項８記載の方法。 １０．酸化スズがジブチルスズ・オキシドまたはジブチルスズ・メトキシドで ある請求項９記載の方法。 １１．ジオール体が以下の化合物からなる群から選ばれる請求項８記載の方法 ： １２．メソ−ジオール体をキラルＳｎ（IV）試薬と反応させることを特徴とす る、メソージオール体のデラセミ化方法。