CN114213405A - Vegfr抑制剂替沃扎尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种VEGFR抑制剂替沃扎尼的制备方法。相比于现有技术，本发明所述的制备方法，选择将式1所示化合物与式2所示化合物反应，先制备成反应试剂式3所示化合物后，再与式4所示化合物的羟基进行取代反应，该类反应的反应位点单一，具有优良的产率，便于反应纯化，而且简化了合成制备替沃扎尼的工艺步骤，具有操作过程简单，纯化便宜的优势，而且总体产率较高，适合于原料药的工业化大生产的需求。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种VEGFR抑制剂替沃扎尼的制备方法。
背景技术
替沃扎尼(Tivozanib，商品名Fotivda)是一种酪氨酸激酶抑制剂。体外细胞激酶试验表明，替沃扎尼在临床上相关浓度下能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1，VEGFR-2和VEGFR-3的磷酸化，并抑制其他激酶，包括c-kit和PDGFRβ，以及各种肿瘤细胞类型(包括人肾细胞癌)的肿瘤生长。
替沃扎尼最初由日本协和发酵麒麟发现，并于2017年8月首次在欧盟获批用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。2021年3月10日，美国FDA批准AVEO PHARMS公司的替沃扎尼胶囊上市，适用于在两次或更多次先前的全身疗法后治疗患有复发性或难治性晚期肾细胞癌的成年患者。
替沃扎尼的化学结构具体如式7所示化合物：
然而，目前替沃扎尼的制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种新的替沃扎尼的制备方法。相比于现有技术，本发明所述的合成制备方法，选择将式1所示化合物制成反应试剂式3所示化合物后，再与式4所示化合物的羟基进行取代反应，该类反应的反应位点单一，具有优良的产率，便于反应纯化。而且简化了合成制备式7所示化合物替沃扎尼的工艺步骤，具有操作过程简单，纯化便宜的优势，而且总体产率较高，适合于原料药的工业化大生产的需求。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式7所示化合物替沃扎尼的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物、三氟甲磺酸酐接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式4所示化合物与式3所示化合物、无机碱接触，以便获得式5所示化合物；
(3)使式5所示化合物与三光气、式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物，
发明人发现，利用本发明的制备方法，简化了合成制备式7所示化合物替沃扎尼的工艺步骤，具有操作过程简单，纯化便宜的优势，而且总体产率较高，适合于原料药的工业化大生产的需求。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、Tf2O的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物、Tf2O接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：在约-78℃氮气氛下，将式1所示化合物和式2所示化合物加入至CH2Cl2中，再缓慢加入Tf2O，得到的混合物维持在约-78℃温度下搅拌15min，然后升温至室温搅拌反应，薄层色谱检测反应完成后，进行后处理，得到的滤饼用混合溶剂，进行重结晶，得到精制后的固体，为式3所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物、Tf2O接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、Tf2O的摩尔比为1:(1～1.3):(1.05～1.5)，优选式1所示化合物与式2所示化合物、Tf2O的摩尔比为1:1.1:1.2。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、Tf2O接触搅拌反应的时间为1小时～2小时，优选搅拌反应的时间为1小时10分钟。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物、Tf2O接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，进行重结晶的溶剂为选自CH2Cl2、Et2O的至少一种，优选选自体积比为1:5的CH2Cl2/Et2O混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：在约-78℃氮气氛下，将式1所示化合物(14.36g,0.1mol)和式2所示化合物(22.0g,0.11mol)加入至CH2Cl2(300mL)中，再缓慢加入Tf2O(33.86g,0.12mol)，得到的混合物维持在约-78℃温度下搅拌15min，然后升温至室温搅拌反应1小时10分钟，薄层色谱检测反应完成后，加入乙醚(120mL)，搅拌得到沉淀物，将反应液过滤、滤饼用体积比为1:5的CH2Cl2/Et2O混合溶剂(150mL)，进行重结晶，得到精制后的固体40.5g，为式2所示化合物，收率88.2％。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物、无机碱的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物与式4所示化合物、无机碱接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向密封管中注入式4所示化合物、式3所示化合物、无机碱和二氧六环溶液，并在充满氮气的手套盒中剧烈搅拌，将混合物加热搅拌反应，反应毕，进行后处理，得到的浓缩物用硅胶柱层析纯化产物，得式5所示化合物。由此，可以提升式3所示化合物、式4所示化合物、无机碱接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、CsOH的至少一种，优选所述无机碱为选自CsOH。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式4所示化合物、式3所示化合物、无机碱的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.2)，优选式4所示化合物、式3所示化合物、无机碱的摩尔比为1:1:1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物、式4所示化合物、无机碱接触加热搅拌反应的温度为45～55℃，反应时间为11～14小时，优选式3所示化合物、式4所示化合物、无机碱接触加热搅拌反应的温度为50℃，反应时间为12小时。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述硅胶柱层析的溶剂为体积比为(30～50)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，优选体积比为40：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向密封管中注入式4所示化合物(20.5g,0.1mol)、式3所示化合物(46.0g,0.1mol)、CsOH(15.0g,0.1mol)和二氧六环溶液(400mL)，并在充满氮气的手套盒中剧烈搅拌，将混合物在50℃下反应12小时，反应毕，将反应混合物冷却到室温后用乙醚(200mL)稀释，用H2O(3×200ml)洗涤反应混合物，用乙醚(3×200ml)提取水溶液，合并有机相后加入无水Na2SO4干燥，浓缩有机相，浓缩物用体积比为40：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式5所示化合物27.35g，收率82.7％。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式5所示化合物与三光气、式6所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式5所示化合物与三光气、式6所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，在氮气气氛下，将式5所示化合物和三光气，加入到含吡啶和CH2Cl2的混合液中，保持在室温搅拌1h，继续滴加溶解含式6所示化合物和CH2Cl2的混合液，保持在室温继续搅拌2～3h，反应毕，进行后处理，得到式7所示化合物。由此，可以提升式5所示化合物与三光气、式6所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式5所示化合物与三光气、式6所示化合物的摩尔比为1:(0.3～0.5):(1.0～1.4)，优选式5所示化合物与三光气、式6所示化合物的摩尔比为1：0.35：1.1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，进行重结晶的溶剂为选自石油醚、乙酸乙酯的至少一种，优选为选自体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，在氮气气氛下，将式5所示化合物(33.1g,0.1mol)和三光气(10.4g,0.035mol)，加入到含吡啶(70mL)和CH2Cl2(280mL)的混合液中，保持在室温搅拌1h，继续滴加溶解含式6所示化合物(10.8g,0.11mol)和CH2Cl2(60mL)的混合液，保持在室温继续搅拌2h，反应毕，进行后处理，将饱和NaHCO3溶液(180mL)加入反应混合物中，搅拌15分钟后，有机层回收后干燥，减压浓缩，得到粗品固体用体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(180mL)重结晶，得到式7所示化合物，得量44.67g，收率98.2％，HPLC纯度99.7％。
根据本发明的实施例，式7所示化合物的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的制备方法，其至少具有以下有益效果：本发明所述的方法，利用商售原料经过取代反应、缩合反应合成目标化合物替沃扎尼，反应步骤是3步。其中步骤(1)中的式3所示化合物是本发明的发明人制备得到的自制中间体作为反应试剂之一，其合成中反应产率高、后处理简单，适合大规模反应。步骤(2)利用式3所示化合物与式4所示化合物、以及无机碱如CsOH接触，进行酚羟基的取代反应，可以一步合成式5所示化合物。相比于现有技术常规反应过程是将式4所示化合物中的羟基先卤化后与式1所示化合物中的羟基进行卤代反应，式1所示化合物中有羟基和氨基两个反应位点，容易造成反应产率较低。本发明选择将式1所示化合物制成反应试剂式3所示化合物后，再与式4所示化合物的羟基进行取代反应，该类反应的反应位点单一，具有优良的产率，便于反应纯化。利用本发明所述的步骤(2)可以高效的选择性进行取代反应，其不仅减少了反应步数，且避免了副反应发生，以便于反应纯化和高效选择性生成目标式5所示化合物。本发明步骤(3)利用三光气作为反应试剂，提高了反应安全性、降低了反应温度，产物选择性更好，具有优良的产率，降低了纯化难度。本发明所述的合成制备路线，其简化了合成制备式7所示化合物替沃扎尼的工艺步骤，具有操作过程简单，纯化便宜的优势，而且总体产率较高，适合于原料药的工业化大生产的需求。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式3所示化合物的合成
在约-78℃氮气氛下，将式1所示化合物(14.36g,0.1mol)和式2所示化合物(22.0g,0.11mol)加入至CH2Cl2(300mL)中，再缓慢加入Tf2O(33.86g,0.12mol)，得到的混合物维持在约-78℃温度下搅拌15min，然后升温至室温搅拌反应1小时10分钟，薄层色谱检测反应完成后，加入乙醚(120mL)，搅拌得到沉淀物，将反应液过滤、滤饼用体积比为1:5的CH2Cl2/Et2O混合溶剂(150mL)，进行重结晶，得到精制后的固体40.5g，为式3所示化合物，收率88.2％。
LC-MS(APCI):m/z＝460.2(M+1)+。
实施例2式3所示化合物的合成
在约-78℃氮气氛下，将式1所示化合物(14.36g,0.1mol)和式2所示化合物(20.0g,0.1mol)加入至CH2Cl2(300mL)中，再缓慢加入Tf2O(29.66g,0.105mol)，得到的混合物维持在约-78℃温度下搅拌15min，然后升温至室温搅拌反应1小时，薄层色谱检测反应完成后，加入乙醚(120mL)，搅拌得到沉淀物，将反应液过滤、滤饼用体积比为1:5的CH2Cl2/Et2O混合溶剂(150mL)，进行重结晶，得到精制后的固体39.0g，为式3所示化合物，收率84.8％。
实施例3式3所示化合物的合成
在约-78℃氮气氛下，将式1所示化合物(14.36g,0.1mol)和式2所示化合物(26.0g,0.13mol)加入至CH2Cl2(400mL)中，再缓慢加入Tf2O(42.33g,0.15mol)，得到的混合物维持在约-78℃温度下搅拌15min，然后升温至室温搅拌反应2小时，薄层色谱检测反应完成后，加入乙醚(120mL)，搅拌得到沉淀物，将反应液过滤、滤饼用体积比为1:5的CH2Cl2/Et2O混合溶剂(150mL)，进行重结晶，得到精制后的固体40.0g，为式3所示化合物，收率87.0％。
实施例4式5所示化合物的合成
向密封管中注入式4所示化合物(20.5g,0.1mol)、式3所示化合物(46.0g,0.1mol)、CsOH(15.0g,0.1mol)和二氧六环溶液(400mL)，并在充满氮气的手套盒中剧烈搅拌，将混合物在50℃下反应12小时，反应毕，将反应混合物冷却到室温后用乙醚(200mL)稀释，用H2O(3×200ml)洗涤反应混合物，用乙醚(3×200ml)提取水溶液，合并有机相后加入无水Na2SO4干燥，浓缩有机相，浓缩物用体积比为40：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式5所示化合物27.35g，收率82.7％。
LC-MS(APCI):m/z＝331.2(M+1)+。
实施例5式5所示化合物的合成
向密封管中注入式4所示化合物(20.5g,0.1mol)、式3所示化合物(50.6g,0.11mol)、式2所示化合物(73.9g,0.18mol)、KOH(6.2g,0.11mol)和二氧六环溶液(400mL)，并在充满氮气的手套盒中剧烈搅拌，将混合物在45～48℃下反应14小时，反应毕，将反应混合物冷却到室温后用乙醚(200mL)稀释，用H2O(3×200ml)洗涤反应混合物，用乙醚(3×200ml)提取水溶液，合并有机相后加入无水Na2SO4干燥，浓缩有机相，浓缩物用体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式5所示化合物26.10g，收率78.9％。
实施例6式5所示化合物的合成
向密封管中注入式4所示化合物(20.5g,0.1mol)、式3所示化合物(55.2g,0.12mol)、式2所示化合物(90.3g,0.22mol)、CsOH(15.0g,0.12mol)和二氧六环溶液(500mL)，并在充满氮气的手套盒中剧烈搅拌，将混合物在52～55℃下反应11小时，反应毕，将反应混合物冷却到室温后用乙醚(200mL)稀释，用H2O(3×200ml)洗涤反应混合物，用乙醚(3×200ml)提取水溶液，合并有机相后加入无水Na2SO4干燥，浓缩有机相，浓缩物用体积比为50：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式5所示化合物27.26g，收率82.4％。
实施例7式5所示化合物的合成
向密封管中注入式4所示化合物(20.5g,0.1mol)、式3所示化合物(46.0,0.1mol)、式2所示化合物(78.0g,0.19mol)、NaOH(4.0g,0.1mol)和二氧六环溶液(400mL)，并在充满氮气的手套盒中剧烈搅拌，将混合物在50℃下反应12小时，反应毕，将反应混合物冷却到室温后用乙醚(200mL)稀释，用H2O(3×200ml)洗涤反应混合物，用乙醚(3×200ml)提取水溶液，合并有机相后加入无水Na2SO4干燥，浓缩有机相，浓缩物用体积比为40：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式5所示化合物27.19g，收率82.2％。
实施例8式7所示化合物的合成
室温下，在氮气气氛下，将式5所示化合物(33.1g,0.1mol)和三光气(10.4g,0.035mol)，加入到含吡啶(70mL)和CH2Cl2(280mL)的混合液中，保持在室温搅拌1h，继续滴加溶解含式6所示化合物(10.8g,0.11mol)和CH2Cl2(60mL)的混合液，保持在室温继续搅拌2h，反应毕，进行后处理，将饱和NaHCO3溶液(180mL)加入反应混合物中，搅拌15分钟后，有机层回收后干燥，减压浓缩，得到粗品固体用体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(180mL)重结晶，得到式7所示化合物，得量44.67g，收率98.2％，HPLC纯度99.7％。
LC-MS(APCI):m/z＝455.2(M+1)+。
实施例9式7所示化合物的合成
室温下，在氮气气氛下，将式5所示化合物(33.1g,0.1mol)和三光气(8.9g,0.03mol)，加入到含吡啶(70mL)和CH2Cl2(280mL)的混合液中，保持在室温搅拌1h，继续滴加溶解含式6所示化合物(9.8g,0.1mol)和CH2Cl2(60mL)的混合液，保持在室温继续搅拌2h，反应毕，进行后处理，将饱和NaHCO3溶液(180mL)加入反应混合物中，搅拌15分钟后，有机层回收后干燥，减压浓缩，得到粗品固体用体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(180mL)重结晶，得到式7所示化合物，得量43.49g，收率95.6％，HPLC纯度99.2％。
实施例10式7所示化合物的合成
室温下，在氮气气氛下，将式5所示化合物(33.1g,0.1mol)和三光气(14.8g,0.05mol)，加入到含吡啶(70mL)和CH2Cl2(280mL)的混合液中，保持在室温搅拌1h，继续滴加溶解含式6所示化合物(13.7g,0.14mol)和CH2Cl2(60mL)的混合液，保持在室温继续搅拌3h，反应毕，进行后处理，将饱和NaHCO3溶液(180mL)加入反应混合物中，搅拌15分钟后，有机层回收后干燥，减压浓缩，得到粗品固体用体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(180mL)重结晶，得到式7所示化合物，得量44.49g，收率97.8％，HPLC纯度99.5％。
实施例11式7所示化合物的合成
室温下，在氮气气氛下，将式5所示化合物(33.1g,0.1mol)和三光气(11.9g,0.04mol)，加入到含吡啶(70mL)和CH2Cl2(280mL)的混合液中，保持在室温搅拌1h，继续滴加溶解含式6所示化合物(10.8g,0.11mol)和CH2Cl2(60mL)的混合液，保持在室温继续搅拌2.5h，反应毕，进行后处理，将饱和NaHCO3溶液(180mL)加入反应混合物中，搅拌15分钟后，有机层回收后干燥，减压浓缩，得到粗品固体用石油醚(180mL)重结晶，得到式7所示化合物，得量44.22g，收率97.2％，HPLC纯度99.4％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种式7所示化合物替沃扎尼的制备方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物、三氟甲磺酸酐接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式4所示化合物与式3所示化合物、无机碱接触，以便获得式5所示化合物；
(3)使式5所示化合物与三光气、式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：在约-78℃氮气氛下，将式1所示化合物和式2所示化合物加入至CH2Cl2中，再缓慢加入Tf2O，得到的混合物维持在约-78℃温度下搅拌15min，然后升温至室温搅拌反应，薄层色谱检测反应完成后，进行后处理，得到的滤饼用混合溶剂，进行重结晶，得到精制后的固体，为式3所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、Tf2O的摩尔比为1:(1～1.3):(1.05～1.5)，优选式1所示化合物与式2所示化合物、Tf2O的摩尔比为1:1.1:1.2。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、Tf2O接触搅拌反应的时间为1小时～2小时，优选搅拌反应的时间为1小时10分钟，
任选地，在步骤(1)中，进行重结晶的溶剂为选自CH2Cl2、Et2O的至少一种，优选选自体积比为1:5的CH2Cl2/Et2O混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：向密封管中注入式3所示化合物、式4所示化合物、无机碱和二氧六环溶液，并在充满氮气的手套盒中剧烈搅拌，将混合物加热搅拌反应，反应毕，进行后处理，得到的浓缩物用硅胶柱层析纯化产物，得式5所示化合物，
任选地，在步骤(2)中，所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、CsOH的至少一种，优选所述无机碱为选自CsOH。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式4所示化合物、式3所示化合物、无机碱的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.2)，优选式4所示化合物、式3所示化合物、无机碱的摩尔比为1:1:1，
任选地，在步骤(2)中，式3所示化合物、式4所示化合物、无机碱接触加热搅拌反应的温度为45～55℃，反应时间为11～14小时，优选式3所示化合物、式4所示化合物、无机碱接触加热搅拌反应的温度为50℃，反应时间为12小时。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述硅胶柱层析的溶剂为体积比为(30～50)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，优选体积比为40：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，在氮气气氛下，将式5所示化合物和三光气，加入到含吡啶和CH2Cl2的混合液中，保持在室温搅拌1h，继续滴加溶解含式6所示化合物和CH2Cl2的混合液，保持在室温继续搅拌2～3h，反应毕，进行后处理，得到式7所示化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式5所示化合物与三光气、式6所示化合物的摩尔比为1:(0.3～0.5):(1.0～1.4)，优选式5所示化合物与三光气、式6所示化合物的摩尔比为1：0.35：1.1；
任选地，在步骤(3)中，进行重结晶的溶剂为选自石油醚、乙酸乙酯的至少一种，优选为选自体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。
10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：在约-78℃氮气氛下，将式1所示化合物(14.36g,0.1mol)和式2所示化合物(22.0g,0.11mol)加入至CH2Cl2(300mL)中，再缓慢加入Tf2O(33.86g,0.12mol)，得到的混合物维持在约-78℃温度下搅拌15min，然后升温至室温搅拌反应1小时10分钟，薄层色谱检测反应完成后，加入乙醚(120mL)，搅拌得到沉淀物，将反应液过滤、滤饼用体积比为1:5的CH2Cl2/Et2O混合溶剂(150mL)，进行重结晶，得到精制后的固体40.5g，为式2所示化合物，收率88.2％；
在步骤(2)中，包括如下步骤：向密封管中注入式4所示化合物(20.5g,0.1mol)、式3所示化合物(46.0g,0.1mol)、CsOH(15.0g,0.1mol)和二氧六环溶液(400mL)，并在充满氮气的手套盒中剧烈搅拌，将混合物在50℃下反应12小时，反应毕，将反应混合物冷却到室温后用乙醚(200mL)稀释，用H2O(3×200ml)洗涤反应混合物，用乙醚(3×200ml)提取水溶液，合并有机相后加入无水Na2SO4干燥，浓缩有机相，浓缩物用体积比为40：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得式5所示化合物27.35g，收率82.7％；
在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，在氮气气氛下，将式5所示化合物(33.1g,0.1mol)和三光气(10.4g,0.035mol)，加入到含吡啶(70mL)和CH2Cl2(280mL)的混合液中，保持在室温搅拌1h，继续滴加溶解含式6所示化合物(10.8g,0.11mol)和CH2Cl2(60mL)的混合液，保持在室温继续搅拌2h，反应毕，进行后处理，将饱和NaHCO3溶液(180mL)加入反应混合物中，搅拌15分钟后，有机层回收后干燥，减压浓缩，得到粗品固体用体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(180mL)重结晶，得到式7所示化合物，得量44.67g，收率98.2％，HPLC纯度99.7％。
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