CN104072492A - 一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法 - Google Patents

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方瑛
陈曾飞
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Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，其特征在于：以4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基异恶唑和氯甲酸酯为原料在有机溶剂中，控制反应温度在80～90℃范围内，反应时间控制在3～5小时，得到所需的Tivozanib；采用本发明的技术方案，原料低廉，条件温和，操作简便，工艺稳定重复性好，收率高，成本低，因此本发明是一种适合工业化生产Tivozanib的方法。

Description

一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药合成领域，特别涉及一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法。 
背景技术
Tivozanib，又名AV-951，化学名为N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)苯基}-N′-(5-甲基-3-异恶唑基)脲，其结构式： 
分子式：C22H19ClN4O5 
CAS号：475108-18-0 
分子量：454.86 
Tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，属于小分子的喹啉-尿素衍生物，能够抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激霉，尤其是能抑制配体诱导的VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的磷酸化作用，显著有效抑制肿瘤生长和血管的形成。与抗肿瘤靶向治疗药物索拉非尼相比，tivozanib显著延长了初治晚期肾细胞癌患者的生存期，且其安全性较好，毒性反应发生率低。 
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种适合工业化生产Tivozanib的方法。 
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 
一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，以4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基异恶唑和氯甲酸酯为原料在有机溶剂中，控制反应温度在80～90℃范围内，反应时间控制在3～5小时，得到所需的Tivozanib；其反应式为： 
其中，按摩尔比例计，所述的4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基异恶唑和氯甲酸酯以及溶剂，其比例为1∶1.1∶1.5∶3.5～1∶1.5∶1.5∶5。 
所述的氯甲酸酯为：氯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、叔丁酯、苯酯、苄酯中的一种。 
所述的有机溶剂为：吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的一种。 
所述的4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉，其合成方法为： 
经有机溶剂溶解后的4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与2，4-二氯硝基苯，在缩合剂下于80～90℃，反应5～8小时，并于15℃～30℃用20％～30％稀盐酸中和至PH＝6～7，过滤后即得4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉；再于溶剂中经3～4小时催化剂还原硝基得到4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕 -6，7-二甲氧基喹啉.反应式为： 
其中，按摩尔比计：4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与2，4-二氯硝基苯、缩合剂及溶剂的摩尔比为：1∶1∶1.1∶10～1∶1.3∶2∶20。 
所述的缩合剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、钠氢或者碳酸铯中的一种。 
所述缩合过程有机溶剂为吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯或者乙腈等。 
上述还原硝基反应，有机溶剂为甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲苯或者乙腈等，其量为反应物重量的2～8倍。 
所述的所述有机溶剂为：吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲苯或者乙腈中的一种。 
所述的硝基催化还原反应，其所需的催化剂为Pd/C或者铁粉-醋酸铵。 
所述的4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉与Pd/C的重量比例为1∶0.02～1∶0.05，反应条件为氢气压力为2.5～3Mpa，温度25～40℃。 
所述的4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉与铁粉和醋酸铵的摩尔比例为1∶1.5∶2～1∶2∶4，反应温度为80～120℃ 
本发明涉及的合成工艺路线具有以下效果：原料低廉，条件温和，操作简便， 工艺稳定重复性好，收率高，成本低，因此本发明是一种适合工业化生产Tivozanib的方法。 
具体实施方式：
下面通过实施例进一步说明本发明。本说明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。 
实施例一 
(1)4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉的合成 
将4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉20.5g(0.1mol)用100mlN，N-二甲基乙酰胺溶解后，滴加到含2，4-二氯硝基苯21.1g(0.11mol)、50mlN，N-二甲基乙酰胺、氢氧化钠6g(0.15mol)的混合溶液中，滴加完后加热至8小时，当HPLC显示原料小于2％时视为反应完全减压蒸馏除去大部分N，N-二甲基乙酰胺后，倒入150ml冰水中，并用稀盐酸中和至PH＝6～7，中和温度控制在25℃以下。而后搅拌1小时过滤，滤饼用100ml水洗涤2次，过滤后滤饼于65℃干燥，得4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉30.6g，收率85.1％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)；δ3.92(s，3H)，3.93(s，3H)，5.41(s，2H)，6.41(d，1H)，6.89(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.36(s，1H)，7.48(s，1H)，8.43(d，1H)。 
(2)4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉的合成 
将所得30.6g(0.085mol)4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹 啉、7.1g(0.128mol)铁粉、13.1g(0.17mol)醋酸铵和500ml甲苯以及100ml水投入1L反应瓶中，加热回流3～4小时，当HPLC显示原料小于3％时视为反应完全反应完毕。趁热过滤除去铁粉，分液，蒸馏除去甲苯得到粗品。粗品再经100ml水洗涤2次，过滤后得到4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉26.3g，收率93.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)；δ3.92(s，3H)，3.93(s，3H)，6.41(d，1H)，6.89(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.36(s，1H)，7.48(s，1H)，8.43(d，1H)。 
(3)N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)苯基}-N′-(5-甲基-3-异恶唑基)脲的合成 
于0℃，将氯甲酸甲酯10.3g(0.11mol)滴加至含3-氨基-5甲基异恶唑10.8g(0.11mol)、吡啶8.7g(0.11mol)和N，N-二甲基乙酰胺300ml的混合溶液中，滴加完于室温搅拌1小时后，滴加4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉32.9g(0.1mol)至上溶液，滴加完后加热至80～90℃，反应5小时当HPLC显示原料小于3％时视为反应完全反应完毕，冷却降温至0～5℃，加入预混合的350ml甲醇和350ml水溶液，并用稀氢氧化钠溶液中和至PH＝7～8，中和温度不超过25℃。析出固体过滤后用100ml水洗涤洗涤2次，70℃干燥，得标题化合物40.1g，收率88％，熔点235.0～235.8℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)；δ2.37(s，3H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.50(s，1H)，6.54(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.48(s，1H)，7.51(d，1H)，8.23(d，1H)，8.49(d，1H)，8.77(s，1H)，10.16(s， 1H)。 
实施例二 
(1)4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉的合成 
将4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉307.5g(1.5mol)用1L N，N-二甲基乙酰胺溶解后滴加至含2，4-二氯硝基苯316.5g(1.651mol)、氢氧化钾98.2g(1.75mol)、1.25LN，N-二甲基乙酰胺混合溶液，滴加完毕后加热至80℃，反应3小时，当HPLC显示原料小于2％时视为反应完全。 
减压蒸馏出去大部分N，N-二甲基乙酰胺后，倒入2.25L冰水中，并用稀盐酸中和和至PH＝6～7，中和温度控制在25℃以下。而后搅拌1小时后过滤，滤饼用1.5L水洗涤2次，过滤后滤饼于65℃干燥，得460g4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉，收率85.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)；δ3.92(s，3H)，3.93(s，3H)，5.41(s，2H)，6.41(d，1H)，6.89(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.36(s，1H)，7.48(s，1H)，8.43(d，1H)。 
(2)4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉的合成 
将100.5g(0.28mol)4-〔(4-肖基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉用200ml N，N-二乙基甲酰胺和200ml甲醇溶解后加入高压釜中，加入10％Pd/C30g，于40℃、氢气压力2.8MPa条件下反应，当不再吸收氢气时即为反应完全。除去大部分溶剂后，倒入150ml水中搅拌1小时，析出固体颗粒经过滤后，滤饼再用100ml水洗涤2次，于60℃烘干，得4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7- 二甲氧基喹啉86.7g，收率94.2％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)；δ3.92(s，3H)，3.93(s，3H)，6.41(d，1H)，6.89(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.36(s，1H)，7.48(s，1H)，8.43(d，1H)。 
(3)N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)苯基}-N′-(5-甲基-3-异恶唑基)脲的合成 
于0℃，将氯甲酸乙酯114g(1.05mol)滴加至含3-氨基-5甲基异恶唑103g(1.05mol)、吡啶87g(1.1mol)和N，N-二甲基乙酰胺3L的混合溶液中，滴加完于室温搅拌1小时后，滴加4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉329g(1.0mol)至上溶液，加完后加热至80～90℃反应5小时，当HPLC显示原料小于3％时视为反应完全反应完毕，冷却降温至0～5℃，加入预混合的3.5L甲醇和3.5L水溶液，并用稀氢氧化钠溶液中和至PH＝7～8。析出的固体颗粒经过滤后，滤饼用1L水洗涤2次，70℃干燥，得标题化合物400g，收率87.9％，熔点235.5～236.2℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)；δ2.37(s，3H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.50(s，1H)，6.54(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.48(s，1H)，7.51(d，1H)，8.23(d，1H)，8.49(d，1H)，8.77(s，1H)，10.16(s，1H)。 

Claims (9)

1.一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，其特征在于：以4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基异恶唑和氯甲酸酯为原料在有机溶剂中，控制反应温度在80～90℃范围内，反应时间控制在3～5小时，得到所需的Tivozanib；其反应式为： 
其中，按摩尔比例计，所述的4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基异恶唑和氯甲酸酯以及溶剂，其比例为1∶1.1∶1.5∶3.5～1∶1.5∶1.5∶5。 
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，其特征在于：所述的氯甲酸酯为：氯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、叔丁酯、苯酯、苄酯中的一种。 
3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为：吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的一种。 
4.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，其特征在于：所述的4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉，其合成方法为： 
经有机溶剂溶解后的4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与2，4-二氯硝基苯，在 缩合剂下于80～90℃，反应5～8小时，并于15℃～30℃用20％～30％稀盐酸中和至PH＝6～7，过滤后即得4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉；再于溶剂中经3～4小时催化剂还原硝基得到4-〔(4-氨基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉.反应式为： 
其中，按摩尔比计：4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与2，4-二氯硝基苯、缩合剂及溶剂的摩尔比为：1∶1∶1.1∶10～1∶1.3∶2∶20。 
5.根据权利要求4所述的一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，其特征在于：所述的缩合剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、钠氢或者碳酸铯中的一种。 
所述缩合过程有机溶剂为吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯或者乙腈等。 
上述还原硝基反应，有机溶剂为甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲苯或者乙腈等，其量为反应物重量的2～8倍。 
6.根据权利要求4所述的一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，其特征在于：所述的所述有机溶剂为：吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲苯或者乙腈中的一种。 
7.根据权利要求4所述的一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，其特征在于：所述的硝基催化还原反应，其所需的催化剂为Pd/C或者铁粉-醋 酸铵。 
8.根据权利要求7所述的一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，其特征在于：所述的4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉与Pd/C的重量比例为1∶0.02～1∶0.05，反应条件为氢气压力为2.5～3Mpa，温度25～40℃。 
9.根据权利要求7所述的一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法，其特征在于：所述的4-〔(4-硝基-3氯苯酚基)氧基〕-6，7-二甲氧基喹啉与铁粉和醋酸铵的摩尔比例为1∶1.5∶2～1∶2∶4，反应温度为80～120℃。 
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