CN103172564B - 阿立哌唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种式(I)的阿立哌唑的制备方法。该方法为：1)将式(II)的7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹啉酮和式(III)所代表的化合物在酰胺和/或亚砜类溶剂和水组成的混合溶剂中，并在有无机碱性化合物的情况下反应，制备式(IV)的喹啉酮化合物，2)将式(IV)所代表的喹啉酮化合物与式(V)所代表的哌嗪化合物和/或其盐在酰胺和/或亚砜类溶剂和水组成的混合溶剂中，并在有无机碱性化合物的情况下反应，从而制备阿立哌唑。其中，步骤1)的产物可以从反应体系中分离出或不分离出。

Description

阿立哌唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿立哌唑的制备方法

背景技术

众所周知，阿立哌唑是由日本大冢公司发明，后与美国百时美施贵宝公司联合开发的一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病的喹啉酮类衍生物。专利CN89108934.9最早公开了阿立哌唑的结构和用于治疗精神分裂症的用途。

阿立哌唑化学名为：7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(CAS：129722-12-9)

阿立哌唑结构如下：

阿立哌唑可以通过下述方法进行制备：

第一步：将式(II)7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹啉酮和式(III)所代表的化合物在有机溶剂或水中，并在有无机碱性化合物存在的情况下反应，制备式(IV)所代表的喹啉酮化合物，

其中X、Y为相同或不同的卤素原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷磺酰氧基，

其中，Z为卤素原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷磺酰氧基。例如，在专利CN89108934.9的第23页参考实例6中提到用水做溶剂，回流3小时制备；在J.Med.Chem.1998，41，第664页中提到用DMF做溶剂进行；在专利CN03132278.6实例操作3、4中提到用丙酮、乙醇做溶剂进行制备。上述实验操作反应时间长，副反应多，杂质难以控制，收率低，很难进行工业化生产。

第二步：将式(IV)所代表的喹啉酮化合物与式(V)所代表的哌嗪化合物和/或其盐在有机溶剂中，并在有无机碱性化合物或有机胺的情况下反应，制备阿立哌唑；或在水做溶剂，在无机碱性化合物的情况下反应制备阿立哌唑，

例如，在专利CN89108934.9的第23页实例1和在J.Med.Chem.1998，41，第664页中提到用乙腈做溶剂，加入大量的昂贵碘化钠，回流制备阿立哌唑。这种方法成本高，污染严重，而且产品纯化困难，工业化很难实现。在专利CN200410002064.1中提到用水做溶媒进行阿立哌唑的制备，该工艺中为两相反应，反应时间长，而且由于长期处于较高温度下进行，需要更高的能耗，另外，其副反应的大量存在，造成产品纯化困难，很难得到高纯度的产品。我们在对用水做溶媒进行工艺研究过程中发现，式(IV)所代表的喹啉酮化合物在反应中有超过5％的发生水解，当所用的无机碱性化合物碱性越强，水解越严重，当用氢氧化钠参与反应时，水解超过20％。而且在纯化过程中，该杂质的除去需要经过两次以上的丙酮或乙酸乙酯进行重结晶，才能达到药用要求。

专利CN03132278.6公开了在有机溶剂中一锅煮法合成阿立哌唑，在制备中需要用到碘化钾(或钠)，碘化物非常昂贵，碘化物的利用使阿立哌唑的合成公斤成本增加近1/3，而且废液对环境的污染很大。众所周知，碘化物的稳定性差，在储存、包装和使用都需要相应的特殊条件。而且反应过程耗时长，反应需要室温搅拌12小时，回流反应16小时，需要的能耗很高。反应中原料无法反应完全，后处理困难。其收率很低，污染大。这些因素导致该工艺生产阿立哌唑需要高成本。

上述方法存在的缺陷，使得工艺工业化困难，收率低，能耗大，生产成本高。

原料药的纯度直接影响药品的安全性和有效性，因此希望获得高纯度的阿立哌唑；并且为了降低能耗，减少成本，提高收率，仍需要更优异的阿立哌唑制备方法。

发明内容

本发明提供了一种方便、简洁的阿立哌唑制备方法，该方法收率高，产品质量更加优良。

众所周知，非均相化学反应的反应时间长，收率低，反应难以完全，反应产物中杂质多，纯化困难，存在高污染。同时对生产的设备要求高，能耗大，费时费力，导致生产成本高，产品质量提高困难。对于阿立哌唑的合成，由于通式(II)、(III)、(IV)所代表的化合物为非水溶性物质，而反应必需的无机碱金属的氢氧化物或碳酸盐、碳酸氢盐在有机溶剂中无法溶解。所以目前制备阿立哌唑中间体(IV)和阿立哌唑方法均为两相反应。如何通过同相反应高收率、高纯度的简易方法制备阿立哌唑中间体(IV)和阿立哌唑一直是研究和生产阿立哌唑人员希望解决的难题。

本发明人预料不到地发现：利用酰胺或亚砜类溶剂和水能以任意比互溶的特性，而酰胺或亚砜类溶剂能够很好的溶解通式(II)、(III)、(IV)所代表的化合物，同时水能够很好地溶解无机碱金属的氢氧化物或碳酸盐、碳酸氢盐，利用酰胺或亚砜类有机溶剂与水的混合溶剂能够很好地解决阿立哌唑中间体(IV)和阿立哌唑制备中的两相反应问题，可以高纯度、高收率地制备阿立哌唑中间体(IV)和阿立哌唑。与单独地利用有机溶剂和单独地利用水作为溶剂相比，利用本发明的混合溶剂能够出人意料地降低反应的温度，减短反应时间，提高收率，降低产品的纯化难度，工艺操作简单，降低生产成本，更加适合于工业化生产。而且还发现：当使用本发明的溶剂体系时，在阿立哌唑制备过程中，制备的阿立哌唑中间体(IV)可以不从反应中提出，可将通式(V)所代表的哌嗪化合物和/或其盐直接加入到阿立哌唑中间体(IV)的制备反应中，继续反应，就能制备出高纯度、高收率的阿立哌唑，从而将酰胺或/和亚砜类溶剂的用量减少到原来的1/2，减少对环境的污染，缩短了生产周期，进一步降低了成本。更加可喜的是，研究发现：当使用本发明的溶剂体系时，制备出的阿立哌唑可以在室温从反应体系中析出，直接过滤就能得到阿立哌唑，然后进行简单的纯化就可以得到高纯度的阿立哌唑，简化处理操作并且收率大幅提高。

在一个方面，本发明提供了式(I)的阿立哌唑的制备方法：

其中，

1)将式(II)的7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹啉酮和式(III)所代表的化合物在酰胺和/或亚砜类溶剂和水组成的混合溶剂中，并在有无机碱性化合物的情况下反应，制备式(IV)的喹啉酮化合物，

其中，X、Y为相同或不同的卤素原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷磺酰氧基，

其中，Z为卤素原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷磺酰氧基。

2)将式(IV)所代表的喹啉酮化合物与式(V)所代表的哌嗪化合物和/或其盐在酰胺和/或亚砜类溶剂和水组成的混合溶剂中，并在有无机碱性化合物的情况下反应，从而制备阿立哌唑，

其中，步骤1)的产物可以从反应体系中分离出或不分离出。

作为本发明的原料使用的通式(II)、(III)、(IV)、(V)所代表的化合物均为已知化合物。

式(II)为7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹啉酮。

在通式(III)中，X、Y所代表的为相同或不同的氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷磺酰氧基。

所述烷磺酰氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链的烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等。

所述芳磺酰氧基例如为苯磺酰氧基，在苯磺酰氧基的苯环上可具有1-3个选自以下的基团作为取代基：具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基、硝基和卤素原子；萘磺酰氧基等。

所述芳烷基磺酰氧基例如为被苯基取代的直链或支链的C_1-6烷磺酰氧基，其中苯环可具有1-3个选自以下的基团作为取代基：具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基、硝基和卤素原子；被萘基取代的直链或支链的C_1-6烷磺酰氧基等。

作为所述的盐，本发明例如包括无机盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等；和有机盐如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐柠檬酸盐、苯甲酸盐等。

作为X、Y，优选相同或不同的卤原子，更优选相同或不同的氯原子和溴原子。

在上述式(II)化合物与通式(III)化合物和/或其盐的反应中，式(II)化合物与通式(III)化合物和/或其盐用量的摩尔比为1∶1～1∶5，优选1∶1～1∶1.5。

本发明的反应在酰胺类和/或亚砜类溶剂与水的混合溶剂中进行，其中酰胺类和/或亚砜类溶剂与水的比例没有特别的限制，其比例可以从广泛的范围内适当选择，但是发明人发现，酰胺类和/或亚砜类溶剂与水的体积比优选为10∶1～1∶10，更优选为5∶1～2∶1。

对所使用的酰胺类和/或亚砜类溶剂的种类和规格没有特别的限制，常用的酰胺类和/或亚砜类溶剂均可用于本发明。优选地，酰胺类溶剂例如为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜类溶剂例如为二甲亚砜等。

本发明的反应所用无机碱性化合物可以使用广泛已知的无机碱性化合物。例如，本发明可用的无机碱性化合物包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂等。这些无机碱性化合物可以单独使用也可以混合使用。

所用的无机碱性化合物优选为碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐。碱金属碳酸盐的用量为与式(II)化合物的摩尔比为0.5∶1～10∶1，优选1∶1～3∶1；碱金属碳酸盐的用量为与式(II)化合物的摩尔比为1∶1～15∶1，优选1.5∶1～6∶1。

所用的混合溶剂质量与式(II)化合物的质量比为3～50倍，优选5～20倍。

本发明的反应通常在室温至120℃条件下进行，优选在室温至60℃进行。反应通常在1～5小时完成。

反应产物可以参照常用操作方法进行分离和纯化，也可以不分离出产物，直接用于阿立哌唑的合成。分离、提纯方式例如可以参照操作实例2、3、4进行。

在通式(IV)中，Z所代表的为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷磺酰氧基，其中所述烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷磺酰氧基如对式(III)所定义。

作为Z，优选卤原子，更优选氯原子和溴原子。

式(V)所代表的哌嗪化合物为1-(2，3-二氯)苯基哌嗪。

在上述通式(IV)化合物与通式(V)化合物之间的反应中，通式(IV)化合物与通式(V)化合物用量的摩尔比为0.5∶1～1∶5，优选1∶1～1∶1.5。

本发明的反应在酰胺类和/或亚砜类溶剂与水的混合溶剂中进行，其中酰胺类和/或亚砜类溶剂与水的比例没有特别的限制，其比例可以从广发的范围内适当选择。优选酰胺类和/或亚砜类溶剂与水的体积比为10∶1～1∶10，更加优选为5∶1～2∶1。

所使用的酰胺类和/或亚砜类溶剂为已知有机溶剂。例如，酰胺类溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜类溶剂，例如二甲亚砜等。

本发明的反应所用无机碱性化合物可以使用广泛已知无机碱性化合物。例如，本发明包括的碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂等。这些无机碱性化合物可以单独使用也可以混合使用。

所用的无机碱性化合物，优选碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐。碱金属碳酸盐的用量为与式(V)化合物的摩尔比为0.5∶1～10∶1，优选1∶1～3∶1；碱金属碳酸盐的用量为与式(V)化合物的摩尔比为1∶1～15∶1，优选1.5∶1～6∶1。

所用的混合溶剂质量与式(V)化合物的质量比为3～50倍，优选5～20倍。

本发明的反应通常在室温至150℃条件下进行，优选在60～100℃。反应通常在1～10小时完成。

反应产物可以通过直接冷却至0～25℃析出产品，过滤分离，然后用常规的方法纯化；也可以参照常用操作方法进行分离和纯化，得到阿立哌唑。分离、提纯方式可以参照操作实例进行。

另外，在不分离出通式(IV)化合物，直接用于阿立哌唑的合成中，反应用无机碱性化合物的用量可以将两步反应的无机碱的用量在制备通式(IV)化合物时一次加入，也可以在制备通式(IV)化合物反应终点时不加；反应溶剂用量及比例可以不加或调整，也可以不变。制备的阿立哌唑分离、纯化和分步制备的分离、纯化方式相同或不同。分离、提纯方式可以参照操作实例进行。

本发明通过利用酰胺类和/或亚砜类有机溶剂与水的混合溶剂作为阿立哌唑及其中间体通式(IV)的反应溶剂，促使反应在单一相中进行反应，降低了反应的温度，减短了反应时间，提高了收率，降低了产品的纯化难度，工艺操作简单，降低了生产成本，更加适合于工业化生产。

具体实施方式

下面参照实施例进一步描述本发明内容，实施例为本发明最佳实施方式，但不限制本发明。

在实验室中，我们对用单一有机溶剂DMF、水以及水和DMF混合溶剂进行合成阿立哌唑进行了对比研究。

实例操作1

7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成

7-羟基喹啉酮：48.9克(0.3mol)

1-溴-4-氯丁烷：77.2克(0.45mol)

无水碳酸钾：61.8克(0.45mol)

取1000ml三颈瓶，将溶剂500ml，碳酸钾61.8克(0.45mol)，7-羟基喹啉酮48.9克(0.3mol)，1-溴-4-氯丁烷77.2克(0.45mol)，搅拌加热，至反应基本完成。处理得7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

不同溶剂实验结果对比：

从实验结果可以看出，用DMF和水混合溶剂做溶媒，无论从反应温度、反应时间、后处理方法及收率，都有比较明显的优势。

实例操作2

阿立哌唑的合成

7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮：61克(0.24mol)

2，3-二氯苯基哌嗪盐酸盐：80克(0.3mol)

无水碳酸钾：50.5克(0.35mol)

取1000ml三颈瓶，磁力搅拌下加入溶剂720ml、碳酸钾50.5克(0.35mol)、2，3-二氯苯基哌嗪盐酸盐80克(0.3mol)和7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮61克(0.24mol)，搅拌，加热反应直至原料反应完全(或基本完全)。处理得阿立哌唑(要求纯度＞99.0％)

不同溶剂实验结果对比：

从实验结果可以看出，用DMF和水混合溶剂反应具有明显的优势。反应温度、时间、后处理都更有利于工业化，收率最高，得到的产品纯度更好，成本最低。

实施例1

制备7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮：

往100升反应釜中，加入15升水，碳酸钾6.2公斤，搅拌10分钟，加入7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮4.9公斤，1-溴-4-氯丁烷7.72公斤，加入DMF60升，加热至50～55℃，保温2.5小时。冷却至室温，向反应液中加入60升的水，搅拌1小时，过滤固体，用水20升浆洗，干燥，得到7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，为白色固体，约为7.0公斤。收率：91.9％。(纯度为：96.3％)

制备阿立哌唑：

往100升反应釜中，加入18升水，碳酸钾5.05公斤，搅拌10分钟，加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐8.0公斤，7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮6.1公斤，最后加入DMF54升，加完后搅拌10分钟，开始加热至85～90℃，保温3小时。室温冷却过夜，过滤固体，水洗，干燥，得白色固体。产品用130升95％乙醇重结晶。得阿立哌唑9.5公斤。收率为88.0％。纯度99.4％，熔点：138.5～139.5℃。

实施例2

制备7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮：

往100升反应釜中，加入15升水，碳酸钾6.2公斤，搅拌10分钟，加入7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮4.9公斤，1-溴-4-氯丁烷7.72公斤，加入DMSO40升，加热至50～55℃，保温2.5小时。冷却至室温，向反应液中加入60升的水，搅拌1小时，过滤固体，用水20升浆洗，干燥，得到7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，为白色固体，约为7.2公斤。收率：94.5％。(纯度为：94.6％)

制备阿立哌唑：

往100升反应釜中，加入18升水，碳酸钾5.05公斤，搅拌10分钟，加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐8.0公斤，7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮6.1公斤，最后加入DMF50升，加完后搅拌10分钟，开始加热至85～90℃，保温3小时。室温冷却过夜，过滤固体，水洗，干燥，得白色固体。产品用130升95％乙醇重结晶。得阿立哌唑9.1公斤。收率为84.0％。纯度99.3％，熔点：138.5～139.5℃

实施例3

将无水碳酸钾4.1公斤溶于16升水，加入200升的反应釜中，加入N、N-二甲基甲酰胺48升。搅拌，加入7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹啉酮3.3公斤，搅拌15分钟；加入1-溴-4-氯丁烷4.1公斤；加热至50～55℃反应约2小时。加入2，3-二氯苯基哌嗪盐酸盐6.4公斤，碳酸钾2.75公斤。搅拌30分钟，加热至85～90℃反应约2.5小时。冷却至约40℃，搅拌缓慢加入水56升，搅拌2小时，过滤，固体转入200升反应釜，加入100升95％乙醇，加热溶解；加入100克活性炭，回流30分钟，热过滤，冷却至室温4小时，过滤；干燥，得产品7.31公斤，收率81.5％。纯度99.2％，熔点：138.5～139.6℃。

阿立哌唑样品检测方法：HPLC法

条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A含0.1％三氟乙酸的水溶液，流动相B为乙腈，流速1.0ml/min，检测波长为254nm。

按下表进行梯度洗脱：

。

Claims (4)

1.一种式(I)的阿立哌唑的制备方法：

其中，

1)将式(II)的7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹啉酮和式(III)所代表的化合物在酰胺和/或亚砜类溶剂和水组成的混合溶剂中，并在有无机碱性化合物的情况下反应，得到式(IV)的喹啉酮化合物，

其中，X、Y为相同或不同的卤素原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷磺酰氧基，

其中，Z为卤素原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷磺酰氧基；

2)将式(IV)所代表的喹啉酮化合物与式(V)所代表的哌嗪化合物和/或其盐在酰胺和/或亚砜类溶剂和水组成的混合溶剂中，并在有无机碱性化合物的情况下反应，得到阿立哌唑，

其中，步骤1)得到的式(IV)的喹啉酮化合物从反应体系中不分离出，

其中所述酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；亚砜类溶剂为二甲亚砜，

其中所述酰胺和/或亚砜类溶剂和水组成的混合溶剂中，酰胺和/或亚砜类溶剂和水的体积比为5∶1～2∶1，

其中1)或2)中所述的无机碱性化合物可以为相同或不同；无机碱是一种无机碱性化合物或多种无机碱性化合物的混合物；并且所述的无机碱性化合物是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。

2.权利要求1的方法，其中所述X、Y、Z为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基或苯磺酰氧基。

3.权利要求1的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯。

4.权利要求1的方法，其中所述碱金属碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂。