CN108276328A - 一种索拉非尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种索拉非尼的制备方法，该方法包括如下步骤：将对硝基苯酚、4‑氯‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺在无水碳酸钾、PEG‑400的作用下发生反应，经水合肼还原生成化合物Ⅰ；后将化合物Ⅰ、3‑三氟甲基‑4‑氯苯胺在催化剂的作用下与碳酸二苯酯或N,N'‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯进行“一锅”反应，经后处理得索拉非尼粗品，进一步纯化得索拉非尼纯品。本发明的方法转化率高、安全无危害、无污染、反应条件温和、收率高、产品纯度高并且适用于工业化生产。

Description

一种索拉非尼的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种索拉非尼的制备方法。
背景技术
索拉非尼(sorafenib，商品名为多吉美)，化学名：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，是一种口服活性多激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用，Onyx公司最初发现了这种新化合物，随后，拜耳公司参与了该药的后期开发(代号为BAY-43-9006)。最初研究人员发现索拉非尼具有抑制Raf激酶的作用，随后又发现该药也能够抑制血管内皮生长因子(VEGFR)，血小板衍生生长因子β受体，类FMS酪氨酸激酶(Flt-3)，c-Kit蛋白以及RET受体酪氨酸激酶。其化学结构式如下所示：
目前关于索拉非尼的合成已报道的几种制备方法，如下：
技术方案1：专利WO2006034796、WO2009054004、WO0042010、WO0041698、WO2007/059154A2、WO2007/053574A2、WO2009/034308A2、US7235576、US20010016659、US2003144278、CN102219733、CN 103724258、CN102875460、CN 104710354、CN10105269A、CN105859612、CN105801475、CN101082619、赵乘有等(中国医药工业杂志，2007，38(9)614-616)，孙超等(化学工程师2011年第1期，63-65)等报道了一种制备索拉非尼的方法，其反应需要使用光气或者异氰酸酯的合成需要使用光气、双光气或三光气。光气是一种剧毒气体，副产物对生产设备腐蚀严重，对环境污染大，给环保和劳保都带来了巨大压力，只能在特定的工厂生产和使用。后期研究开发双光气(氯甲酸三氯甲酯)、三光气[碳酸双(三氯甲基)酯]替代光气，但这两种原料都是在反应过程中分解为单光气参与反应，没有从本质上解决光气剧毒，污染环境等固有问题，存在严重的安全隐患。同时双光气本身作为一种剧毒、有刺激性气味的液体，仍具有较大的危险性；三光气性质极为活泼且有剧毒，难以控制三光气与反应溶剂发生作用生成各种杂质，且难以保证工业生产安全。
技术方案2：WO2004113274、WO2009111061、US20090253913、CN103724259、CN104402813等文献报道将4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶、4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在1，1′-羰基二咪唑(CDI)存在下发生三分子间缩合生成索拉非尼。
该法合成对甲苯磺酸索拉非尼收率一般，整个工艺耗时长，操作繁琐；并且N,N'-羰基二咪唑价格较高，对湿不稳定，遇水在数秒内即被水解并释放出二氧化碳，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体，同时其合成也需要使用光气，不利于工业化生产。
技术方案3：中国专利CN101671299、CN103408488公开了一种索拉非尼的制备方法，该方法将4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸-2-硝基苯酯或氯甲酸苯酯经加成-消除反应分别生成(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酸-2-硝基苯酯和(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯酯，然后经后处理得索拉非尼。该法总体收率较低，并且氯甲酸-2-硝基苯酯或氯甲酸苯酯的合成产率较低，同时产物的纯化还需要柱层析分离方法，经济性太差；该合成过程虽然避开使用三光气，但原料氯甲酸-2-硝基苯酯和氯甲酸苯酯不稳定且具有腐蚀性，对设备具有一定的损害，工业生产危险巨大，且对环境不友好。
而在合成中间体(4-(4-胺基苯氧基)-N-甲基烟酰胺)的文献中，一般是按照CN201210154022.4公开的合成路线进行合成，即以2-吡啶甲酸为原料，经过酰化、氯代反应得到化合物2，再经过酰胺化反应得到化合物3，进一步使化合物3在碱的作用下和对氨基苯酚反应得到该4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。但该路线用到难以回收的N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，合成成本较高，污染较大。
当然，现有技术中也存在其他合成4-(4-胺基苯氧基)-N-甲基烟酰胺的路线，比如专利文件WO2005082853公开了以下合成路线：使用对硝基氯苯和化合物4-羟基-2-吡啶-N-甲基甲酰胺为原料在铜粉的催化下180℃反应3小时以24％的收率得到化合物4，在镍-氢气的还原下得到化合物1。该合成路线偶联步骤收率太低，反应温度较高，能耗大，综合成本较高。
专利文件US20030207872公开了以下合成路线：使用对硝基氟苯和4-羟基-2-甲基吡啶为原料，通过偶联，氧化以及酯化得到化合物3。该合成路线所有步骤收率都比较低，并且在第二步中用到了剧毒化合物二氧化硒，难以实现工业化生产。
专利文件EP1889836公开了以下合成路线：使用4-氯吡啶-2-甲酸异丙酯和对硝基苯酚在氯苯中120℃反应23小时得到4-(4-硝基基苯氧基)吡啶-2-甲酸异丙酯(化合物3b)，但是收率仅为45％。该合成路线所需要温度较高，能源消耗大，并且收率仅为45％，不适合工业化生产。
专利文件CN201410826341.4公开了以下合成路线，以4-氯吡啶-2-甲酸异丙酯和对硝基苯酚为原料，在吡啶中反应，得到4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物6)，再经氨基和Pd/C-H2还原得到化合物1。该合成路线用到了吡啶，生殖毒性较大，气味难闻，环境污染。
由此可见，尽管现有技术可以合成索拉非尼，但是普遍存在采用工艺复杂、使用剧毒原料、操作困难、收率低、纯度低、反应不可控等缺点。为了满足索拉菲尼的生产需求，必须提供一种高收率、高纯度、安全无危害、无污染且适合工业化生产的索拉非尼的合成路线。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有制备索拉非尼技术中存在工艺复杂、操作困难、收率低、纯度低、催化剂昂贵并且不适用于工业化生产的缺陷，而提供了一种索拉非尼的制备方法。本发明的方法转化率高、安全无危害、无污染、反应条件温和、收率高、产品纯度高并且适用于工业化生产。本发明的技术方案如下：
一种索拉非尼的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
1)对硝基苯酚、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺在无水碳酸钾、PEG-400的作用下发生醚缩合反应，经水合肼还原生成化合物Ⅰ；
2)化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺在催化剂的作用下与化合物Ⅱ进行一锅反应，经后处理得索拉非尼粗品，其中，化合物Ⅱ为碳酸二苯酯或N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，反应溶剂为1,4-二氧六环，催化剂为十二烷基三甲基氢氧化铵；
3)索拉非尼粗品进一步纯化得纯品；
步骤1)中，对硝基苯酚、无水碳酸钾、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、PEG-400的物质的量比为0.8～1.1:1:0.8～1.1:0.01～0.04；对硝基苯酚、水合肼的物质的量比为0.8～1.1:3.0～3.5，醚缩合反应的反应溶剂为二氯乙烷；水合肼还原反应的反应溶剂为乙醇和二氯乙烷，催化剂为FeCl3/C。其中，对硝基苯酚、无水碳酸钾、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、PEG-400的物质的量比为0.95:1:0.95:0.025；乙醇和二氯甲烷的体积比为1:1。
步骤2)中，化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺、化合物Ⅱ的物质的量比为0.8～1.1:0.8～1.1:1.0；化合物Ⅱ与催化剂的物质的量比为1:0.004～0.010；所述的后处理步骤为：将反应溶液冷却至室温，加入到水和乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，洗涤，抽干，干燥，得索拉非尼粗品。其中，所述的混合溶剂中水和乙酸乙酯的体积比为3:2。
步骤3)中，所述的纯化步骤为：将粗品加入到水中，稀盐酸水溶液调节pH，粗品溶解，滴加碳酸氢钠水溶液调节pH，固体析出；将固体、活性炭溶于有机溶剂中，加热，搅拌，过滤，冷却，加入到纯化水中，析出晶体，控温及搅拌速度养晶，过滤，冷的纯化水洗涤，抽干，得到白色固体，干燥，得纯品。其中，粗品与溶剂水的质量体积比为1g:12～18mL，稀盐酸水溶液溶质的质量分数为10％，调节的pH为2.5～3.0；碳酸氢钠水溶液溶质的质量分数为6％，调节的pH为6.5～7.0；所述的有机溶剂为丙酮；加热温度为40～45℃；冷却温度为0～5℃，搅拌速度为60转/分钟，搅拌时间为30min。
相比于现有技术，本发明所涉及的索拉非尼的制备方法，该方法具有方法转化率高、安全无危害、无污染、反应条件温和、收率高、产品纯度高并且适用于工业化生产等特点，其核心优势将对硝基苯酚、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺在无水碳酸钾、PEG-400的作用下发生反应，经水合肼还原生成化合物Ⅰ，反应收率高，纯度高，后处理简单，收率高达94％，满足了绿色化学的要求，也避免使用价格昂贵的催化剂，大大降低了生产成本；后将化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺及季铵碱溶于1,4二氧六烷中，分批滴加化合物Ⅱ，升温反应，后处理得索拉非尼，该反应安全无危害、无污染、反应条件温和，避免使用光气、三光气等有毒气体；本发明精制中利用酸碱调节，去除部分杂质；后利用溶剂进行析晶，去除杂质，最终使杂质基本被纯化掉，精制产品纯度达到99.99％。该制备方法适合工业化放大要求，为索拉非尼或其他化合物的制备提供了又一个重要且实用的新型化合物。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。
实施例1-1化合物Ⅰ的合成
在一带有磁力搅拌装置，温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入0.095mol的对硝基苯酚、0.10mol无水碳酸钾、0.095mol的4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、0.0025mol的PEG-400以及100mL二氯乙烷，电磁搅拌，水浴加热回流4小时。冷却，过滤、水泵减压蒸去二氯乙烷，向反应瓶中加入1g糖用活性炭，0.12mmol三氯化铁，25mL乙醇和25mL二氯乙烷，在回流温度下滴加85％的水合肼0.35mol，滴加时间1h，滴加完毕后，回流2h。停止反应后，过滤，用40mL乙醚洗涤活性炭，同时蒸馏滤液除乙醇和二氯乙烷，蒸完后，用240mL乙醚萃取釜液，合并醚层，干燥，浓缩，得淡黄色液体即21.85g化合物Ⅰ，收率94.6％，纯度99.94％。
实施例1-2化合物Ⅰ的合成
在一带有磁力搅拌装置，温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入0.095mol的对硝基苯酚、0.10mol无水碳酸钾、0.095mol的4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、0.0025mol的PEG-400以及100mL二氯乙烷，电磁搅拌，水浴加热回流4小时。冷却，过滤、水泵减压蒸去二氯乙烷，向反应瓶中加入1g糖用活性炭，0.12mmol三氯化铁，25mL乙醇和25mL二氯乙烷，在回流温度下滴加85％的水合肼0.30mol，滴加时间1h，滴加完毕后，回流2h。停止反应后，过滤，用40mL乙醚洗涤活性炭，同时蒸馏滤液除乙醇和二氯乙烷，蒸完后，用240mL乙醚萃取釜液，合并醚层，干燥，浓缩，得淡黄色液体即21.41g化合物Ⅰ，收率92.7％，纯度99.93％。
实施例1-3化合物Ⅰ的合成
在一带有磁力搅拌装置，温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入0.08mol的对硝基苯酚、0.10mol无水碳酸钾、0.08mol的4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、0.001mol的PEG-400以及100mL二氯乙烷，电磁搅拌，水浴加热回流4小时。冷却，过滤、水泵减压蒸去二氯乙烷，向反应瓶中加入1g糖用活性炭，0.12mmol三氯化铁，25mL乙醇和25mL，在回流温度下滴加85％的水合肼0.30mol，滴加时间1h，滴加完毕后，回流2h。停止反应后，过滤，用40mL乙醚洗涤活性炭，同时蒸馏滤液除乙醇和二氯乙烷，蒸完后，用240mL乙醚萃取釜液，合并醚层，干燥，浓缩，得淡黄色液体即16.98g化合物Ⅰ，收率87.2％，纯度99.81％。
实施例1-4化合物Ⅰ的合成
在一带有磁力搅拌装置，温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入0.11mol的对硝基苯酚、0.10mol无水碳酸钾、0.11mol的4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、0.004mol的PEG-400以及100mL二氯乙烷，电磁搅拌，水浴加热回流4小时。冷却，过滤、水泵减压蒸去二氯乙烷，向反应瓶中加入1g糖用活性炭，0.12mmol三氯化铁，25mL乙醇和25mL二氯乙烷，在回流温度下滴加85％的水合肼0.35mol，滴加时间1h，滴加完毕后，回流2h。停止反应后，过滤，用40mL乙醚洗涤活性炭，同时蒸馏滤液除乙醇和二氯乙烷，蒸完后，用240mL乙醚萃取釜液，合并醚层，干燥，浓缩，得淡黄色液体即22.52g化合物Ⅰ，收率92.6％，纯度99.91％。
实施例1-5化合物Ⅰ的合成
在一带有磁力搅拌装置，温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入0.08mol的对硝基苯酚、0.10mol无水碳酸钾、0.11mol的4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、0.0025mol的PEG-400以及100mL二氯乙烷，电磁搅拌，水浴加热回流4小时。冷却，过滤、水泵减压蒸去二氯乙烷，向反应瓶中加入1g糖用活性炭，0.12mmol三氯化铁，25mL乙醇和25mL二氯乙烷，在回流温度下滴加85％的水合肼0.30mol，滴加时间1h，滴加完毕后，回流2h。停止反应后，过滤，用40mL乙醚洗涤活性炭，同时蒸馏滤液除乙醇和二氯乙烷，蒸完后，用240mL乙醚萃取釜液，合并醚层，干燥，浓缩，得淡黄色液体即17.62g化合物Ⅰ，收率90.5％，纯度99.84％。
实施例1-6化合物Ⅰ的合成
在一带有磁力搅拌装置，温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入0.11mol的对硝基苯酚、0.10mol无水碳酸钾、0.08mol的4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、0.0025mol的PEG-400以及100mL二氯乙烷，电磁搅拌，水浴加热回流4小时。冷却，过滤、水泵减压蒸去二氯乙烷，向反应瓶中加入1g糖用活性炭，0.12mmol三氯化铁，25mL乙醇和25mL二氯乙烷的混合于250mL四口瓶中，在回流温度下滴加85％的水合肼0.30mol，滴加时间1h，滴加完毕后，回流2h。停止反应后，过滤，用40mL乙醚洗涤活性炭，同时蒸馏滤液除乙醇和二氯乙烷，蒸完后，用240mL乙醚萃取釜液，合并醚层，干燥，浓缩，得淡黄色液体即17.50g化合物Ⅰ，收率89.9％，纯度99.89％。
实施例1-7化合物Ⅰ的合成
在一带有磁力搅拌装置，温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入0.095mol的对硝基苯酚、0.10mol无水碳酸钾、0.095mol的4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、0.0025mol的PEG-200以及100mL二氯乙烷，电磁搅拌，水浴加热回流4小时。冷却，过滤、水泵减压蒸去二氯乙烷，向反应瓶中加入1g糖用活性炭，0.12mmol三氯化铁，25mL乙醇和25mL二氯乙烷的混合于250mL四口瓶中，在回流温度下滴加85％的水合肼0.35mol，滴加时间1h，滴加完毕后，回流2h。停止反应后，过滤，用40mL乙醚洗涤活性炭，同时蒸馏滤液除乙醇和二氯乙烷，蒸完后，用240mL乙醚萃取釜液，合并醚层，干燥，浓缩，得淡黄色液体即20.90g化合物Ⅰ，收率90.4％，纯度99.83％。
实施例1-8化合物Ⅰ的合成
在一带有磁力搅拌装置，温度计和回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入0.095mol的对硝基苯酚、0.10mol无水碳酸钾、0.095mol的4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、0.004mol的PEG-400以及100mL二氯乙烷，电磁搅拌，水浴加热回流4小时。冷却，过滤、水泵减压蒸去二氯乙烷，向反应瓶中加入1g糖用活性炭，0.12mmol三氯化铁，25mL乙醇和25mL二氯乙烷，在回流温度下滴加85％的水合肼0.35mol，滴加时间1h，滴加完毕后，回流2h。停止反应后，过滤，用40mL乙醚洗涤活性炭，同时蒸馏滤液除乙醇和二氯乙烷，蒸完后，用240mL乙醚萃取釜液，合并醚层，干燥，浓缩，得淡黄色液体即21.53g化合物Ⅰ，收率93.2％，纯度99.92％。
实施例2-1索拉非尼粗品的合成
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.35mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于140mL 1,4-二氧六环中，分批滴加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.91g，收率94.7％。
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.35mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于120mL 1,4-二氧六环中，分批滴加碳酸二苯酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.78g，收率94.1％。
实施例2-2索拉非尼粗品的合成
将上述40mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺40mmol及0.2mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于140mL 1,4-二氧六环中，分批滴加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品16.68g，收率89.7％。
将上述40mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺40mmol及0.2mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于120mL 1,4-二氧六环中，分批滴加碳酸二苯酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品16.58g，收率89.2％。
实施例2-3索拉非尼粗品的合成
将上述55mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺55mmol及0.5mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于140mL 1,4-二氧六环中，分批滴加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品21.01g，收率90.4％。
将上述55mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺55mmol及0.5mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于120mL 1,4-二氧六环中，分批滴加碳酸二苯酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.85g，收率89.7％。
实施例2-4索拉非尼粗品的合成
将上述40mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.5mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于140mL 1,4-二氧六环中，分批滴加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.16g，收率91.3％。
将上述40mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.5mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于120mL 1,4-二氧六环中，分批滴加碳酸二苯酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.03g，收率90.7％。
实施例2-5索拉非尼粗品的合成
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺50mmol及0.5mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于140mL 1,4-二氧六环中，分批滴加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.47g，收率92.7％。
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺50mmol及0.5mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于120mL 1,4-二氧六环中，分批滴加碳酸二苯酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.31g，收率92.0％。
实施例2-6索拉非尼粗品的合成
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.35mmol四正丁基氢氧化铵溶于140mL 1,4-二氧六环中，分批滴加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.51g，收率92.9％。
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.35mmol四正丁基氢氧化铵溶于120mL 1,4-二氧六环中，分批滴加碳酸二苯酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.40g，收率92.4％。
实施例2-7索拉非尼粗品的合成
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.35mmol四乙基氢氧化铵溶于140mL 1,4-二氧六环中，分批滴加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.33g，收率92.1％。
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.35mmol四正丁基氢氧化铵溶于120mL 1,4-二氧六环中，分批滴加碳酸二苯酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.27g，收率91.8％。
实施例2-8索拉非尼粗品的合成
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.35mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于140mL丙酮中，分批滴加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.44g，收率92.6％。
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.35mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于120mL丙酮中，分批滴加碳酸二苯酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品20.31g，收率92.0％。
实施例2-9索拉非尼粗品的合成
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.1mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于140mL 1,4-二氧六环中，分批滴加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品19.96g，收率90.4％。
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.1mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于120mL 1,4-二氧六环中，分批滴加碳酸二苯酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品19.89g，收率90.1％。
实施例2-10索拉非尼粗品的合成
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.75mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于140mL 1,4-二氧六环中，分批滴加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品19.83g，收率89.8％。
将上述47.5mmol化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺47.5mmol及0.75mmol十二烷基三甲基氢氧化铵溶于120mL 1,4-二氧六环中，分批滴加碳酸二苯酯50mmol，升温至50℃下反应80min，冷却至室温，将反应液加入60mL水和40mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，50mL饱和氯化钠洗涤，抽干，真空40℃干燥，得索拉非尼粗品19.72g，收率89.3％。
实施例3-1索拉非尼纯品
将粗品10g加入到150mL水中，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.5～3.0，于室温搅拌，粗品溶解，过滤，得粗品溶液；向上述溶液中滴加6％的碳酸氢钠溶液，调节pH至6.5～7.0，降温至5℃，保温搅拌，抽滤，水洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于丙酮中，加入活性炭，加热至40～45℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到纯化水中，析出晶体，控制温度及搅拌速度60转/分钟，搅拌时间为30min，养晶1.5h，过滤，晶体用冷的纯化水洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得索拉非尼纯品9.63g，收率96.3％，纯度99.99％。
实施例3-2索拉非尼纯品
将粗品10g加入到120mL水中，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.5～3.0，于室温搅拌，粗品溶解，过滤，得粗品溶液；向上述溶液中滴加6％的碳酸氢钠溶液，调节pH至6.5～7.0，降温至5℃，保温搅拌，抽滤，水洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于丙酮中，加入活性炭，加热至40～45℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到纯化水中，析出晶体，控制温度及搅拌速度60转/分钟，搅拌时间为30min，养晶1.5h，过滤，晶体用冷的纯化水洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得索拉非尼纯品9.54g，收率95.4％，纯度99.98％。
实施例3-3索拉非尼纯品
将粗品10g加入到180mL水中，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.5～3.0，于室温搅拌，粗品溶解，过滤，得粗品溶液；向上述溶液中滴加6％的碳酸氢钠溶液，调节pH至6.5～7.0，降温至5℃，保温搅拌，抽滤，水洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于丙酮中，加入活性炭，加热至40～45℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到纯化水中，析出晶体，控制温度及搅拌速度60转/分钟，搅拌时间为30min，养晶1.5h，过滤，晶体用冷的纯化水洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得索拉非尼纯品9.52g，收率95.2％，纯度99.99％。
实施例3-4索拉非尼纯品
将粗品10g加入到150mL水中，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.0～2.5，于室温搅拌，粗品溶解，过滤，得粗品溶液；向上述溶液中滴加6％的碳酸氢钠溶液，调节pH至7.0～7.5，降温至5℃，保温搅拌，抽滤，水洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于丙酮中，加入活性炭，加热至40～45℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到纯化水中，析出晶体，控制温度及搅拌速度60转/分钟，搅拌时间为30min，养晶1.5h，过滤，晶体用冷的纯化水洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得索拉非尼纯品9.29g，收率92.9％，纯度99.97％。
实施例3-5索拉非尼纯品
将粗品10g加入到150mL水中，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.5～3.0，于室温搅拌，粗品溶解，过滤，得粗品溶液；向上述溶液中滴加6％的碳酸氢钠溶液，调节pH至7.0～7.5，降温至5℃，保温搅拌，抽滤，水洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于丙酮中，加入活性炭，加热至50～55℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到纯化水中，析出晶体，控制温度及搅拌速度60转/分钟，搅拌时间为30min，养晶1.5h，过滤，晶体用冷的纯化水洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得索拉非尼纯品9.38g，收率93.8％，纯度99.98％。
实施例3-6索拉非尼纯品
将粗品10g加入到150mL水中，搅拌，用10％稀盐酸水溶液调节pH至2.5～3.0，于室温搅拌，粗品溶解，过滤，得粗品溶液；向上述溶液中滴加6％的碳酸氢钠溶液，调节pH至6.5～7.0，降温至5℃，保温搅拌，抽滤，水洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于丙酮中，加入活性炭，室温充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0～5℃，加入到纯化水中，析出晶体，控制温度及搅拌速度60转/分钟，搅拌时间为30min，养晶1.5h，过滤，晶体用冷的纯化水洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得索拉非尼纯品9.46g，收率94.6％，纯度99.98％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种索拉非尼的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
1)对硝基苯酚、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺在无水碳酸钾、PEG-400的作用下发生醚缩合反应，经水合肼还原生成化合物Ⅰ；
2)化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺在催化剂的作用下与化合物Ⅱ进行一锅反应，经后处理得索拉非尼粗品，其中，化合物Ⅱ为碳酸二苯酯或N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，反应溶剂为1,4-二氧六环，催化剂为十二烷基三甲基氢氧化铵；
3)索拉非尼粗品进一步纯化得纯品；
2.根据权利要求1所述的一种索拉非尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，对硝基苯酚、无水碳酸钾、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、PEG-400的物质的量比为0.8～1.1:1:0.8～1.1:0.01～0.04；对硝基苯酚、水合肼的物质的量比为0.8～1.1:3.0～3.5，醚缩合反应的反应溶剂为二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的一种索拉非尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，水合肼还原反应的反应溶剂为乙醇和二氯乙烷，催化剂为FeCl3/C。
4.根据权利要求1所述的一种索拉非尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，化合物Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺、化合物Ⅱ的物质的量比为0.8～1.1:0.8～1.1:1.0；化合物Ⅱ与催化剂的物质的量比为1:0.004～0.010。
5.根据权利要求1所述的一种索拉非尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的后处理步骤为：将反应溶液冷却至室温，加入到水和乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，洗涤，抽干，干燥，得索拉非尼粗品。
6.根据权利要求1所述的一种索拉非尼的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的纯化步骤为：将粗品加入到水中，稀盐酸水溶液调节pH，粗品溶解，滴加碳酸氢钠水溶液调节pH，固体析出；将固体、活性炭溶于有机溶剂中，加热，搅拌，过滤，冷却，加入到纯化水中，析出晶体，控温及搅拌速度养晶，过滤，冷的纯化水洗涤，抽干，得到白色固体，干燥，得纯品。
7.根据权利要求2所述的一种索拉非尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，对硝基苯酚、无水碳酸钾、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、PEG-400的物质的量比为0.95:1:0.95:0.025。
8.根据权利要求3所述的一种索拉非尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，乙醇和二氯甲烷的体积比为1:1。
9.根据权利要求5所述的一种索拉非尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的混合溶剂中水和乙酸乙酯的体积比为3:2。
10.根据权利要求6所述的一种索拉非尼的制备方法，其特征在于，步骤3)中，粗品与溶剂水的质量体积比为1g:12～18mL，稀盐酸水溶液溶质的质量分数为10％，调节的pH为2.5～3.0；碳酸氢钠水溶液溶质的质量分数为6％，调节的pH为6.5～7.0；所述的有机溶剂为丙酮；加热温度为40～45℃；冷却温度为0～5℃，搅拌速度为60转/分钟，搅拌时间为30min。
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