CN104311493B - 嘧菌酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了嘧菌酯的合成方法及用于嘧菌酯合成的催化剂，该催化剂是将三乙烯二胺固定化连接在硅胶表面，不但可以有效地催化嘧菌酯的合成反应，还可以通过简单的方法回收重复使用，减少了催化剂的消耗，适应大规模工业化生产。

Description

嘧菌酯的合成方法
技术领域
本发明涉及苯氧基嘧啶衍生物的合成方法，尤其涉及嘧菌酯的合成方法及专用催化剂。
背景技术
嘧菌酯是一种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，化学名称为(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。该杀菌剂广谱、高效，几乎对所有真菌纲病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好活性。嘧菌酯是全球用量最大的杀菌剂，大量的专利文献公开了其合成方法，目前嘧菌酯合成方法主要有以下三种路线：
路线一：由(E)-2-[2-(6-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与水杨腈或者其盐合成嘧菌酯。
WO9208703中公开了一种嘧菌酯的合成方法，该方法将(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物Ⅰ)与水杨腈、碳酸钾以铜的卤化物为催化剂，在极性溶剂特别是N,N-二甲基甲酰胺中发生醚化反应，反应结束后过滤除盐并用N,N-二甲基甲酰胺进行洗涤，滤液和洗涤液减压蒸馏除去溶剂后得到粗产品，粗产品用甲醇结晶、干燥得到产品。
WO2008043978A1报道了催化剂1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下将底物(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚反应生成嘧菌酯，这种方法是对WO9208703和EP0382375用铜盐做催化剂合成方法的该进。
CN101558047A公开了将2-氰基苯酚与氢氧化钠在极性有机溶剂中进行反应得到氰基苯酚钠，再与(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚反应嘧菌酯的方法。
CN1234794公开了将2-氰基苯酚与氢氧化钾反应得到2-氰基苯酚钾，再与(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应嘧菌酯的方法。
专利WO9208703A1公开了中间体(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成方法：(E)-3-(α-甲氧基亚甲基)苯并呋喃酮与甲醇钠、4,6-二氯嘧啶反应生成 2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯，再脱去一分子甲醇得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
路线二：2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基]乙酸甲酯甲酰化，硫酸二甲酯或卤甲烷甲氧基化得到嘧菌酯(反应式)，专利CN101157657A公开了该方法。
路线三：专利CN103145627公开了以2-氯苯甲腈为原料，在碱性条件下钯或者铜催化与4,6-二羟基嘧啶进行偶联反应得4-羟基-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶，然后在有机碱如三乙胺或者吡啶存在下氯化得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶，经过纯化处理后与(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯在惰性气体氛围中以铜盐如氯化亚铜或者三级胺如4-二甲氨基吡啶做催化剂反应得到嘧菌酯。反应式如下：
该方法的缺点是(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯难制备；使用高沸点溶剂，反应在高温下进行，能耗高；反应需在惰性气体保护下进行；铜盐和三级胺的催化能力弱。
目前合成嘧菌酯常用的催化剂有三乙烯二胺及其衍生物，铜盐，奎宁生物碱、N-甲基吡咯烷酮等，其中以三乙烯二胺最为常用。反应结束后催化剂进入废水中，不断消耗了价格较为昂贵的催化剂，而且增加了废水的处理难度。
发明内容
本发明提供一种嘧菌酯的合成方法及用于嘧菌酯合成的催化剂，该催化剂是将三乙烯二胺固定化连接在硅胶表面，不但可以有效地催化嘧菌酯的合成反应，还可以通过简单的方法回收重复使用，减少了催化剂的消耗，适应大规模工业化生产。
本发明嘧菌酯的合成方法，合成步骤如下：
(1)在催化剂存在和碱性条件下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯在合适的溶剂中进行偶联反应，得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，此溶液不做任何处理直接用于下一步反应；
(2)向(1)所得到的反应液中加入2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐，反应液经处理得到含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液并回收催化剂；
(3)向(2)所得到的反应液中加入酸性催化剂和酸酐，脱去一分子甲醇，后处理得到嘧菌酯；
反应所述催化剂结构如下所示：
或
其中：n为0-17的整数，X为氧、硫或氮，Y为氧或氮。
涉及到的化学反应方程式如下：
一、2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
二、2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
三、(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的合成
本发明上述技术方案中，步骤(1)反应的溶剂为醚类、酯类、酮类、芳香族类、酰胺类、砜类、卤代烃溶剂，，或者前述溶剂中醚类、酯类、芳香族类、卤代烃类以及水溶性差的酮类与水的两相混合物。例如：甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丙酮、二甲亚砜、环丁砜、2-丁酮、丙酮、二氯甲烷、氯仿等。
本发明任意技术方案中，4,6-二氯嘧啶与2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1:0.95-1.05，反应温度为0-100℃，反应时间1-5h；所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种，其用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的0.5-1.5倍(摩尔比)。
本发明任意技术方案中，步骤(1)选用单相溶剂时，步骤(2)对反应液的处理方式为：将步骤(2)得到反应液过滤，用溶剂洗涤，滤液和洗涤液合并即为2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应；过滤得到的固体加水溶解无机盐，过滤，水洗，回收催化剂；步骤(1)选用两相溶剂时，步骤(2)对反应液的处理方式为：反应液过滤，回收催化剂；滤液分相，有机相水洗涤后即为2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应。
本发明任意技术方案中，2-羟基苯甲腈与2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的比例1:0.9-1.15，反应温度为0-50℃，反应时间2-10h，所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种，其用量为2-羟基苯甲腈的0.5-1.5倍(摩尔比)。
本发明任意技术方案中，所用酸性催化剂为有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸等；或者固体酸，例如强酸性阳离子交换树脂和硅胶磺酸等。催化剂用量为2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的0.1-5.0％，酸酐，包括但不限于乙酸酐，用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的1.0-2.0倍(摩尔比)，反应温度为20-150℃，反应时间1-12h。
本发明任意技术方案中，步骤(3)后处理方法为：将所得到的溶液减压蒸馏回收溶剂，然后加入甲醇或者乙醇结晶，过滤、洗涤、干燥得到产品。
本发明还提供嘧菌酯的另一种合成方法，合成步骤如下：
(1)催化剂存在和碱性条件下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯在溶剂中进行偶联反应，反应液经处理回收催化剂并得2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液用于下一步反应；
(2)向(1)所得到的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液中加入酸性催化剂和酸酐，脱去一分子甲醇得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的溶液，反应液加水洗涤除酸或者直接减压蒸干然后再加入溶剂进行下一步反应；
(3)向(2)所得到的反应液中加入2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐和催化剂，进行反应，反应液经处理回收催化剂并得嘧菌酯反应所述催化剂结构如下所示：
或
其中：n为0-17的整数，X为氧、硫或氮，Y为氧或氮。
本发明上述技术方案中，步骤(1)溶剂选自醚类、酯类、酮类、芳香族类、酰胺类、砜 类或卤代烃溶剂或者前述溶剂中醚类、酯类、芳香族类、卤代烃类以及水溶性差的酮类与水的两相混合物；例如：甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丙酮、二甲亚砜、环丁砜、2-丁酮、丙酮、二氯甲烷、氯仿等。4,6-二氯嘧啶与2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1:0.95-1.05，反应温度为0-100℃，反应时间1-5h；所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂或者氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等中的一种或多种，其用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的0.5-1.5倍(摩尔比)。
本发明上述技术方案中，步骤(1)选用单相溶剂时，对步骤(1)反应液的处理方式为：将反应液过滤，所得固体用溶剂洗涤，滤液和洗涤液合并即为2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应；过滤得到的固体加水溶解无机盐，过滤，水洗，回收催化剂；步骤(1)选用两相溶剂时，对步骤(1)反应液的处理方式为：反应液过滤，回收催化剂；滤液分相，有机相水洗涤后2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应。
本发明任意技术方案中，步骤(2)所用酸性催化剂为有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸等；或者固体酸，例如强酸性阳离子交换树脂和硅胶磺酸等。催化剂用量为2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的0.1-5.0％，酸酐，包括但不限于乙酸酐，用量为2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯1.0-2.0倍(摩尔比)，反应温度为20-150℃，反应时间1-12h。
本发明任意技术方案中，2-羟基苯甲腈与(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例1:0.9-1.15，反应温度为0-50℃，反应时间2-10h，所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂或者氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等中的一种或多种，其用量为2-羟基苯甲腈的0.5-1.5倍(摩尔比)。
本发明任意技术方案中，步骤(3)后处理方法为：步骤(3)选用单相溶剂时，对步骤(3)反应液的处理方式为：将反应液过滤，所得固体用溶剂洗涤，滤液和洗涤液合并即为嘧菌酯的溶液，将所得到的溶液减压蒸馏回收溶剂，然后加入甲醇或者乙醇结晶，过滤、洗涤、干燥得到产品。；过滤得到的固体加水溶解无机盐，过滤，水洗，回收催化剂；步骤(3)选用两相溶剂时，对步骤(3)反应液的处理方式为：反应液过滤，回收催化剂；滤液分相，有机相水洗涤后嘧菌酯的溶液，将所得到的溶液减压蒸馏回收溶剂，然后加入甲醇或者乙醇结晶，过滤、洗涤、干燥得到产品。
涉及到的化学反应方程式如下：
一、2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
二、(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成
三、(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的合成
本发明还提供第三种合成嘧菌酯的方法，合成步骤如下：
(1)在催化剂存在和碱性条件下，4,6-二氯嘧啶和2-羟基苯甲腈在合适的溶剂中进行偶联反应，得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的溶液，此溶液不做任何处理直接用于下一步反应；
(2)向(1)所得到的反应液中加入2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和碱，进行反应，反应液处理得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液用于下一步反应并回收催化剂，
(3)向(2)所得到的反应液中加入催化剂和乙酸酐，脱去一分子甲醇，后处理得到嘧菌酯；
反应所述催化剂结构如下所示：
或
其中：n为0-17的整数，X为氧、硫、氮，Y为氧、氮。
涉及到的化学反应方程式如下：
本发明上述技术方案中，步骤(1)反应的溶剂为醚类、酯类、酮类、芳香族类、酰胺类、砜类、卤代烃溶剂，或者前述溶剂中醚类、酯类、芳香族类、卤代烃类以及水溶性差的酮类与水的两相混合物。例如：甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丙酮、二甲亚砜、环丁砜、2-丁酮、丙酮、二氯甲烷、氯仿等。
本发明任意技术方案中，4,6-二氯嘧啶与2-羟基苯甲腈的摩尔比为1:0.95-1.05，反应温度为0-50℃，反应时间1-5h；所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种，其用量为2-羟基苯甲腈的0.5-1.5倍(摩尔比)。
本发明任意技术方案中，2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯与4,6-二氯嘧啶的比例1:0.9-1.15，反应温度为0-50℃，反应时间2-10h，所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、 氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种，其用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的0.5-1.5倍(摩尔比)。
本发明任意技术方案中，所用酸性催化剂为有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸等；或者固体酸，例如强酸性阳离子交换树脂和硅胶磺酸等。催化剂用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的0.1-5.0％(质量)，酸酐，包括但不限于乙酸酐，用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的1.0-2.0倍(摩尔比)，反应温度为20-150℃，反应时间1-12h。
本发明任意技术方案中，步骤(1)选用单相溶剂时，对步骤(2)反应液的处理方式为：将反应液过滤，所得固体用溶剂洗涤，滤液和洗涤液合并即为2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应；过滤得到的固体加水溶解无机盐，过滤，水洗，回收催化剂；步骤(1)选用两相溶剂时，对步骤(2)反应液的处理方式为：反应液过滤，回收催化剂；滤液分相，有机相水洗涤后2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应。
本发明任意技术方案中，步骤(3)后处理方法为：将所得到的溶液减压蒸馏回收溶剂，然后加入甲醇或者乙醇结晶，过滤、洗涤、干燥得到产品。
本发明的催化剂通过如下化学反应方程式所示方法合成。
Ⅰ型催化剂的合成：
1)硅胶与式I化合物在甲苯中加热回流,冷却，过滤，洗涤干燥；2)所得固体与式II化合物以及氢化钠，在THF中加热回流反应，冷却，过滤，洗涤，干燥得硅胶固载的三乙烯二胺催化剂；
其中R表示C1-C6的烷基，n表示0-17的整数，X为氧、硫、氮。
Ⅱ型催化剂的合成
1)硅胶与式Ⅲ化合物在甲苯中加热回流,冷却，过滤，洗涤干燥；2)当Y为N时，步骤1)所得固体与式Ⅳ化合物在四氢呋喃中甲醇钠催化下反应，过滤，洗涤，干燥得硅胶固载酰胺型催化剂；当Y为O时，步骤1)所得固体与式Ⅳ所代表的化合物在甲醇中反应，冷却，过滤，洗涤，干燥得硅胶固载酯型催化剂；
其中R和R1表示C1-C6的烷基，n表示0-17的整数，Y为氧、氮。
本领域技术人员应该知晓，本发明所涉及的反应步骤，例如步骤(1)-(3)中直接将反应液用于下步反应而未进行后处理纯化；过滤后的洗涤液与滤液合并而未直接弃去洗涤液；回收催化剂等操作是对合成嘧菌酯反应步骤的优化，达到节约处理步骤和/或提高收率的目 的。本领域技术人员可用常规技术手段进行的任何等同或变劣的后处理方式都应该涵盖在本申请的保护范围内。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
10g硅胶悬浮于250mL甲苯，搅拌，加热至回流，滴加3-氯丙基三甲氧基硅烷15mL，回流反应24h，冷却至室温，过滤，固体分别用甲苯和二氯甲烷洗涤，70℃减压干燥5h；将所得的固体放入1000mL四口圆底烧瓶中，加入20g的2-羟甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、400mL四氢呋喃以及5g氢化钠，搅拌，加热回流反应24h，冷却至室温，过滤，固体依次用四氢呋喃、水、二氯甲烷和甲醇洗涤，50℃减压干燥5h，得硅胶固载催化剂1。
实施例2
10g硅胶悬浮于250mL甲苯，搅拌，加热至回流，滴加3-氨基丙基三甲氧基硅烷18mL，回流反应24h，冷却至室温，过滤，固体分别用甲苯和二氯甲烷洗涤，70℃减压干燥5h；将所得的固体放入500mL四口圆底烧瓶中，加入10g2-甲氧羰基三乙烯二胺和200mL四氢呋喃以及0.5g甲醇钠，搅拌，加热反应6h，冷却至室温，固体依次用四氢呋喃、水、二氯甲烷和甲醇洗涤，50℃减压干燥5h，得硅胶固载催化剂2。
实施例3
(1)2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
1000mL的四口烧瓶中加入3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮179.6g(98％，1.0mol),400mL甲醇，搅拌均匀后冷却至-5-0℃，在此温度下滴加198g甲醇钠甲醇溶液(30％,1.1mol)，滴加完毕后继续保温1h，反应液用乙酸中和，然后用二氯甲烷萃取(3×300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收二氯乙烷，蒸馏残余物即为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(224.4g,含量92％)，收率86％。
(2)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
在1000mL的反应瓶中投入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol)，6.0g碳酸钠(99％,0.056mol),2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.0g(92％,0.1mol),甲苯100mL,0.3g硅胶固载催化剂1，室温反应，4h取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基) 苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的含量95.3％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，停止反应，反应液待用。
(3)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
向上述反应液中水杨腈钠盐14.8(95％,0.1mol),室温搅拌反应，5h，取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和水杨腈含量分别为0.7％和1.8％，停止反应，过滤，固体用甲苯洗涤，合并洗涤液和滤液待用；所得固体加入10mL水，搅拌充分溶解，过滤，水洗，80℃减压干燥5h，得到催化剂0.28g。
(4)嘧菌酯的合成
将上述2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，对甲苯磺酸0.5g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.85％，将回流装置改成蒸馏装置，减压蒸馏回收甲苯，加入700mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用100mL甲醇洗涤两次，烘干，重34.2g，含量98.4％，收率83.5％。
实施例4：
(1)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
在500mL的反应瓶中投入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol)，6.0g碳酸钠(99％,0.056mol),2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.0g(92％,0.1mol)，甲苯100mL,0.5g催化剂2，室温反应，4h取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的含量94.9％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，停止反应，过滤，固体用甲苯洗涤，滤液和洗涤液合并待用，固体加入25mL水搅拌充分溶解，过滤，水洗，80℃减压干燥5h，得到催化剂0.49g。
(2)(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成
将上述2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯胺溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，甲磺酸0.3g，搅拌，升温至105-110℃，反应6h，取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.58％，冷却至室温，有机相加水洗涤(50mL×3)，有机相待用。
(3)嘧菌酯的合成
将上述(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入水杨腈钠盐14.8g(95％，0.1mol)，回收的催化剂2，升温至80-85℃， 反应5h，取样，HPLC分析显示(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯含量0.57％，反应液冷却至室温，过滤，固体用甲苯洗涤后加入25mL水充分搅拌溶解，过滤，固体用水洗涤，80℃减压干燥5h，得到催化剂0.45g；合并滤液和洗涤液，减压蒸馏回收甲苯，加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤两次，烘干，重33.6g，含量98.4％，收率82.0％。
实施例5
(1)4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的合成
在500mL的反应瓶中投入水杨腈钠固体14.8g(95％,0.1mol)，4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol)，N,N-二甲基甲酰胺100mL，0.6g催化剂1室温反应，4h取样，HPLC分析显示4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量95.8％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，反应液待用。
(2)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
向上述反应液中加入2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.0g(92％,0.1mol),碳酸钠78.7g(99％,0.75mol),室温搅拌反应，5h，取样，HPLC分析显示2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量分别为1.1％和0.3％，停止反应，过滤，固体用N,N-二甲基甲酰胺洗涤后用20mL水充分搅拌溶解，过滤，水洗，80℃减压干燥5h，得到催化剂0.55g。
(3)嘧菌酯的合成
将上述2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，甲磺酸0.2g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.85％，将回流装置改成蒸馏装置，减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤两次，烘干，重34.2g，含量98.4％，收率83.5％。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (8)

1.嘧菌酯的合成方法，其特征在于，合成步骤如下：
(1)在催化剂存在和碱性条件下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯在合适的溶剂中进行偶联反应，得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，此溶液不做任何处理直接用于下一步反应；
(2)向(1)所得到的反应液中加入2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐，反应液经处理得到含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液并回收催化剂；
(3)向(2)所得到的反应液中加入酸性催化剂和酸酐，脱去一分子甲醇，后处理得到嘧菌酯；
反应所述催化剂结构如下图所示：
其中：n为0-17的整数，X为O、S或NH，Y为O或NH。
2.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤(1)反应的溶剂选自醚类、酯类、酮类、芳香族类、酰胺类、砜类或卤代烃中的一种或多种作为单相溶剂；步骤(2)对反应液的处理方式为：将步骤(2)得到反应液过滤，用溶剂洗涤，滤液和洗涤液合并即为2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应；过滤得到的固体加水溶解无机盐，过滤，水洗，回收催化剂；
或者步骤(1)反应的溶剂选自醚类、酯类、芳香族类、卤代烃类或水溶性差的酮类与水组成的两相溶剂；步骤(2)对反应液的处理方式为：反应液过滤，回收催化剂；滤液分相，有机相水洗涤后即为2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应；所述水溶性差的酮类为甲基异丁基酮。
3.嘧菌酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)催化剂存在和碱性条件下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯在溶剂中进行偶联反应，反应液经处理回收催化剂并得2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液用于下一步反应；
(2)向(1)所得到的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液中加入酸性催化剂和酸酐，脱去一分子甲醇得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的溶液，反应液加水洗涤除酸或者直接减压蒸干然后再加入溶剂进行下一步反应；
(3)向(2)所得到的反应液中加入2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐和催化剂，进行反应，反应液经处理回收催化剂并得嘧菌酯；
步骤(1)和步骤(3)中反应所述催化剂结构如下图所示：
其中：n为0-17的整数，X为O、S或NH，Y为O或NH。
4.如权利要求3所述合成方法，其特征在于，步骤(1)和(3)反应的溶剂选自醚类、酯类、酮类、芳香族类、酰胺类、砜类或卤代烃中的一种或多种作为单相溶剂；对步骤(1)反应液的处理方式为：将反应液过滤，所得固体用溶剂洗涤，滤液和洗涤液合并即为2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应；过滤得到的固体加水溶解无机盐，过滤，水洗，回收催化剂；
或者步骤(1)和(3)反应的溶剂选自醚类、酯类、芳香族类、卤代烃类以及水溶性差的酮类与水组成的两相溶剂；对步骤(1)反应液的处理方式为：反应液过滤，回收催化剂；滤液分相，有机相水洗涤后即为2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应；所述水溶性差的酮类为甲基异丁基酮。
5.如权利要求4所述合成方法，其特征在于，步骤(3)选用单相溶剂时，对步骤(3)反应液的处理方式为：将反应液过滤，所得固体用溶剂洗涤，滤液和洗涤液合并即为嘧菌酯的溶液，后处理得到嘧菌酯产品；过滤得到的固体加水溶解无机盐，过滤，水洗，回收催化剂；步骤(3)选用两相溶剂时，对步骤(3)反应液的处理方式为：反应液过滤，回收催化剂；滤液分相，有机相水洗涤后即为嘧菌酯的溶液，后处理得到嘧菌酯产品。
6.嘧菌酯的合成方法，其特征在于，合成步骤如下：
(1)在催化剂存在和碱性条件下，4,6-二氯嘧啶和2-羟基苯甲腈在合适的溶剂中进行偶联反应，得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的溶液，此溶液不做任何处理直接用于下一步反应；
(2)向(1)所得到的反应液中加入2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和碱，进行反应，反应液处理得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液用于下一步反应并回收催化剂；
(3)向(2)所得到的反应液中加入催化剂和乙酸酐，脱去一分子甲醇，后处理得到嘧菌酯；
步骤(1)中反应所述催化剂结构如下所示：
其中：n为0-17的整数，X为O、S或NH，Y为O或NH。
7.如权利要求6所述合成方法，其特征在于，步骤(1)反应的溶剂选自醚类、酯类、酮类、芳香族类、酰胺类、砜类或卤代烃中的一种或多种作为单相溶剂；对步骤(2)反应液的处理方式为：将反应液过滤，所得固体用溶剂洗涤，滤液和洗涤液合并即为2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应；过滤得到的固体加水溶解无机盐，过滤，水洗，回收催化剂；
或者步骤(1)反应的溶剂选自醚类、酯类、芳香族类、卤代烃类或水溶性差的酮类与水组成的两相溶剂；对步骤(2)反应液的处理方式为：反应液过滤，回收催化剂；滤液分相，有机相水洗涤后即为2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，用于下一步反应；所述水溶性差的酮类为甲基异丁基酮。
8.如下所示结构的化合物在制备嘧菌酯中的应用，所述制备嘧菌酯的方法采用权利要求1至7中任一项所述的合成方法：
其中：n为0-17的整数，X为O、S或NH，Y为O或NH。
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