CN1172934C - 制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的方法 - Google Patents
制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的方法 Download PDFInfo
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Abstract
从5-氯或5-甲氧基取代的3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]-嘧啶通过在醇溶剂中与甲醇盐反应制备2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶。重排和当3-取代是氯时的甲氧基取代反应可以直接完成。
Description
本发明涉及制备2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶的方法。
美国专利5,858,924描述某些取代苯磺酰胺化合物和它们作为除草剂的应用。2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶是制备这些除草剂有用的中间物。
美国专利5,858,924，通过用乙基丙烯酸盐和在甲醇中的甲醇钠处理，从3-氨基-8-甲氧基-5-甲硫基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶制备2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶。依次用5-甲氧基-4-氯-2-甲硫基-嘧啶与肼反应，然后与溴化氰环化来制备3-氨基-8-甲氧基-5-甲硫基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶。以更有效、产率更高生产制备2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶是有利的。且具有避免使用含有中间体的甲硫化合物，避免在[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶重排形成[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶中使用丙烯酸乙酯的优点。
本发明涉及从5-氯或5-甲氧基取代的3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶制备2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶。更特别的，本发明涉及制备结构式如
的化合物的方法，其包括将结构式如
其中Z代表Cl或OCH3的3-氨基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶与醇溶剂中的甲醇钠或甲醇钾反应。
本发明另一方面涉及制备
的方法，该方法包括以下几步：
a)将结构式如
其中Z代表Cl或OCH3的5-甲氧基-4-氯嘧啶与肼和一种碱反应，制备结构式如
其中Z的定义如前的5-甲氧基-4-嘧啶肼。
b)使5-甲氧基-4-嘧啶肼与氯化氰或溴化氰反应制备结构式如
其中Z的定义如前的3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶。
c)将3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶与醇溶剂中的甲醇钠或甲醇钾反应。
通过与醇溶剂中的甲醇钠或甲醇钾反应，结构式如
其中Z代表Cl或OCH3的3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶重排成2-氨基-5，8-甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶。
对Z代表OCH3来说，只需要一种有效催化量的甲醇盐，例如，每摩尔的[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶需要从0.01到0.5当量的甲醇盐。可是，该比率依赖于甲醇盐的浓度，一般优选的是使用0.1到0.5当量的甲醇盐。
对Z代表Cl来说，需要一个额外当量的甲醇盐来伴随转化氯取代物至一个甲醇盐取代基。这样，在这种情况下，优选的是从1.1到1.5当量的甲醇盐。
重排一般以甲醇作为溶剂进行。也可以使用其它伯醇和仲醇，但是，依赖于反应条件，一个显著量的醇盐交换可以发生在三唑嘧啶的5-位。空间位阻的醇，例如叔醇象叔丁醇和叔戊基醇，可以用作溶剂，结果导致少量的或没有醇盐交换。然而，甲醇一般是优选的溶剂。如果稀释剂不与所要求的反应相互干扰且对反应物是化学惰性，尤其是甲醇盐碱，在额外的稀释剂存在的条件下也有可能进行重排。一种特殊的合适的额外的稀释剂是乙腈，其经常用作制备[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶的溶剂。
重排进行的温度为从0℃到醇溶剂的回流温度。一般优选的温度从10℃到35℃。
产物用常规的技术如通过沉淀的或结晶的材料过滤分离。
在一典型的反应中，5-氯或5-甲氧基取代的3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶溶解于或悬浮于醇中且在环境温度下用适当量的溶于甲醇的甲醇钠处理。在反应完成后，反应混合物用水稀释且沉淀产物用过滤收集且干燥。选择性地，在过滤前可以通过蒸馏去除一些或大多数醇来改善晶体的过滤或降低产物在溶剂中的可溶性，由此增加回收率。
5-氯和5-甲氧基取代的3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶可以方便地从相应的2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶(Chesterfield，J.，Mcomie，J.F.W.，Sayer，E.R.，“嘧啶.Part VIII.卤代-和肼-嘧啶”J.Chem.Soc.1955，3478-3481)和2，5-二甲氧基-4-氯-嘧啶分别由a)与肼和碱反应然后b)与氯化氰或溴化氰反应制备。
在步骤a)与肼反应的过程中，需要碱中和产生的HCl。该碱可以是额外的等当量的肼本身。但是，经常优选的是使用一种辅助碱如碳酸钠或碳酸钾，氢氧化钠或氢氧化钾或三烷基胺。碳酸钠是优选的辅助碱。
在与卤化氰的环化反应步骤b)中，产生卤化氢。通过使用足够量的额外的甲醇盐作为碱来中和释放的卤化氢，有可能完成甲氧基取代和/或作为环化反应的起动部分的重排。这一过程的改变具有避免分离[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶的优点。
以下列举的实施例用于解释本发明。
实施例
1.制备2，5-二甲氧基-4-嘧啶肼
在甲醇(15毫升)中的4-氯-2，5-二甲氧基嘧啶(3.0克，17.2毫摩尔)的浆液用肼水溶物(3.9克35重量百分比，42.5毫摩尔)处理引起部分缓慢放热至29℃。反应然后加热至50℃，且保持在此温度下2小时，此时气相色谱(GC)分析表明反应进行完全。澄清的溶液冷却至环境温度，且使其搅拌过夜。溶剂用真空去除且得到粘性的固状物用CH3CN(50毫升)研磨。得到的混合物通过硅胶填充柱(6厘米×6厘米)过滤。硅胶填充柱用CH3CN(550毫升)冲洗。过滤物混合且溶剂用真空去除，得到白色的标题固体化合物(2.6克，89％)：熔点115-117℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)3.73(s，3H)，3.76(s，3H)，4.29(bs，2H)，7.51(s，1H)，8.23(bs，1H)；MS(GC，70eV)，170(M+，100％)，155(55％)，151(40％)。
2.制备2-氯-4-肼-5-甲氧基-嘧啶
无水碳酸钠(5.83克，0.055摩尔)，甲醇(60毫升)，和35％的肼水溶物(11.0克，0.120摩尔)加入到500毫升安装有温度计，磁力搅拌器，冷凝器，和额外的漏斗的三口烧瓶中。逐滴加入溶于甲苯(30毫升)的2，4-二氯-5-甲氧基-嘧啶(17.91克，0.100摩尔)的溶液/部分浆液，超过39分钟。在加入的过程中，反应温度从15℃升至39℃且固体溶解形成一种澄清的淡黄色的溶液。反应混合物加热至42℃且保持4.1小时，而后去除热源。缓慢地逐滴加入水(180毫升)，使产物从溶液中结晶出来。得到的浆液在室温下搅拌2小时，然后产物使用一个布氏漏斗和真空吸气器通过Whatman #1滤纸过滤回收。在用水洗涤滤饼后，产物在40℃真空干燥过夜，得到15.02克白色的2-氯-4-肼-5-甲氧嘧啶(纯度96.2％，产率＝82.8％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.33(s，3H)，3.78(s，3H)，4.39(brs，2H)，7.59(s，1H)，8.73(br s，1H)。
3.制备2-氯-4-肼-5-甲氧基-嘧啶
无水碳酸钠(29.15克，0.275摩尔)，甲醇(300毫升)，和35％的肼水溶物(54.9克，0.60摩尔)加入到1升安装有热联温度计探针，玻璃搅拌器的上端搅拌子，冷凝器，和一个程序控制的循环水浴的玻璃夹套反应器中。2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶(89.50克，0.50摩尔)以固体方式小量增量加入，超过70分钟，加入过程中，反应器夹套保持在20℃，反应温度从21℃升至28℃。在加入反应完成后，反应混合物加热至43℃，超过60分钟，然后保持43℃至4.5小时。加入水(300毫升)，蒸馏头接到反应器上。使用真空来降低压力至140mmHg，且用蒸馏去除甲醇。蒸馏持续1.5小时，在此时，蒸馏速率很快减慢。压力进一步降低为85mmHg直到水开始蒸馏，然后用氮气流解除真空。反应混合物从43℃冷却到25℃超过60分钟。得到的浆液在25℃下搅拌过夜。然后产物使用一个布氏漏斗和真空吸气器通过Whatman #52滤纸过滤回收。在用水(221克)洗涤滤饼后，产物在42℃真空干燥过夜，得到83.5克白色的2-氯-4-肼-5-甲氧嘧啶(纯度96.8％，产率＝92.7％)。
4.制备3-氨基-5-氯-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶
一个装有温度计插孔和装有一个冷凝器/N2出口，机械搅拌器和一个附加漏斗的5升3-口圆底烧瓶，其中装有2-氯-4-肼-5-甲氧基嘧啶(136克70.7％重量百分比，96克活性，0.55摩尔)和异丙醇(IPA；1100毫升)。快速加入溴化氰(185克的34.6％重量百分比在CH3CN，64克活性，0.6摩尔)引起慢的吸热，使温度从22到15℃，然后一个很慢的放热使温度达到27℃。在放热阶段，混合物经过一个很粘稠的阶段，持续几分钟。浆液加热到42℃，保持3.5小时，期间进行高压液相色谱(HPLC)分析，表明反应完全。浆液冷却到室温，与Na2CO3溶液反应(Na2CO364克，0.6摩尔，水1100毫升)30分钟，使温度放热到4℃。混合物在环境温度下搅拌2小时，然后过滤收集固体。滤饼用水(400毫升)洗涤，然后在抽吸压力下尽可能地压干。得到的标题化合物(190.1克湿饼，通过HPLC测得51重量％，97克活性，88％)的棕色固体。样品干燥到恒重，得到以下数据：MS(GC，70eV)201(15％)，200(30％)，199(70％)，198(100％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，3.92(s，3H)，6.51(br s，2H)，7.11(s，1H)。
5. 3-氨基-5-氯-8-甲氧基[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶的制备
2-氯-4-肼-5-甲氧基嘧啶(10.75克，0.062摩尔)装入装有冷凝器，温度计和高架搅拌器的三口瓶中。加入IPA(125毫升)，使用冰浴把混合物冷却到13℃。通过套管把氯化氰作为稠合剂加入。反应混合物加热到41℃，持续3.5小时，然后冷却到室温。加入碳酸钠水溶液(碳酸钠7.18克，水125毫升)，混合物在室温搅拌2小时以去除残余的氯化氰，中和盐酸盐。使用布氏漏斗和真空抽吸器，通过Whatman#54滤纸，过滤回收产品，用水洗涤，真空干燥器内干燥过夜，得到9.65克标题化合物(产率＝78.5％)。
6.制备3-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶
4-肼-2，5-二甲氧基嘧啶(8.522克，0.050摩尔)装入500毫升装有高架搅拌器，冷凝器和热电偶温度探测器的三口瓶中。加入IPA(100毫升)，混合物搅拌成浆液。加入溴化氰(8.546克0.081摩尔，溶于乙腈15毫升)，使得吸热到3℃，然后放热到6℃。混合物加热到42℃，持续3.5小时，然后冷却到室温。加入碳酸钠溶液(5.92克，水100毫升)，得到的混合物搅拌3.3小时。产品从溶液中沉淀，使用布氏漏斗和真空抽吸器，通过Whatman#54滤纸，过滤回收产品。固体室温真空干燥器内干燥过夜，得到3-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶(产率＝87.1％)：mp＝232-235℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.83(s，H)，3.97(s，3H)，6.45(br s，2H)，6.84(s，1H)；13CNMR(75.47MHz，DMSO-d6)，55.4，56.4，115.5，139.7，142.0，142.5，148.3。
7. 2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶的制备
3-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶(9.762克，0.050摩尔)装入500毫升装有高架搅拌器，冷凝器，附加漏斗和热电偶温度探测器的三口瓶中。加入甲醇(70毫升)，混合物搅拌成浆液。甲醇钠(16.716克，形成含量为25％的甲醇溶剂)在28分钟内逐滴加入，然后混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用水(135毫升)稀释，再搅拌1.5小时。固体产品使用布氏漏斗和真空抽吸器，通过Whatman#54滤纸，过滤回收。用水洗涤后，固体室温真空干燥器内干燥过夜，得到2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶(产率＝92.8％)：1H NMR(300Hz，DMSO-d6)3.88(s，3H)，4.04(s，3H)，6.38(brs，2H)，7.48(s，1H)；MS(GC，70eV)195(M+，85％)，194(100％)。
8. 2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶的制备
2-氯-4-肼-5-甲氧基嘧啶(15.62克83.8％的纯的氯化肼甲氧基嘧啶＝13.09克实际的氯化肼甲氧基-嘧啶，0.075摩尔)装入500毫升装有磁力搅拌器，冷凝器，温度计和附加漏斗的三口瓶中。加入叔丁醇(150毫升)，混合物搅拌得到白色浆液。在超过13分钟内逐滴加入溴化氰溶液(8.78克，0.083摩尔，溶于乙腈20毫升)。混合物温度从23℃降到22℃。反应混合物然后加热到43℃，持续5.2小时。反应混合物(淡黄色浆液)小心的通过特氟隆TM(TeflonTM)套管传到第二个装有25％甲醇钠(溶于甲醇，41.5克，0.188摩尔)的三口瓶中。传递进行52分钟，使得反应温度从21℃提高到最大的42℃。得到的反应混合物是黑的橄榄绿色的浆液。加成作用完成后2分钟，取样品用HPLC分析表明中间产物3-氨基-5-氯-8-甲氧基[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶99％完成转化为预期的最终产物2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶。30分钟后，反应混合物用水(300毫升)洗涤12分钟。得到的浆液搅拌1小时，然后使用布氏漏斗和真空抽吸器，通过Whatman#54滤纸，过滤回收固体。固体用水洗涤，48℃真空干燥器内干燥过夜，得到灰碧兰色固体(11.99克91.3％纯的2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶，产率74.7％)。
9. 2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶的制备
2-氯-4-肼-5-甲氧基嘧啶水湿饼(83.2克84.0％氯化肼甲氧基嘧啶＝69.84克实际的氯化肼甲氧基嘧啶，0.4摩尔)装入1升装有热电偶温度探测器，带有玻璃振荡器的高架搅拌器，冷凝器，附加漏斗和可循环水浴的夹套反应器。加入叔丁醇(700毫升)和甲醇(100毫升)，混合物搅拌，得到白色浆液。在20分钟内逐滴加入溴化氰溶液(47.19克，0.445摩尔，溶于乙腈105毫升)。反应混合物浆液变稠，混合物温度从23℃提高到29℃。反应器夹套在55分钟内从22℃加热到41℃，然后在41℃保持6.2小时。在此期间，监测反应，反应进行时浆液变稀。当中间体三唑[4，3-c]嘧啶完全形成时，使用蠕动泵，通过PTFE吸管把反应混合物(淡黄色浆液)转移到一个装有30％甲醇钠(溶于甲醇，181.0克，1.00摩尔)的2升的三口烧瓶中。2升的烧瓶用冰浴冷却。转移进行52分钟，导致反应温度从21℃提高到最大28℃。传递完全，漂洗转移管的额外的甲醇(120毫升)进入反应器中。得到的反应混合物是黑的橄榄绿色的浆液。在环境温度下搅拌1小时后，反应混合物通过逐滴加入额外的稀释的盐酸溶液(15.1克浓缩的盐酸稀释于300毫升水中)淬灭。使用6N的盐酸(6.3克)把得到的浆液的pH值调到8.50。套上蒸馏头，在减压条件下(110mmHg)，把反应混合物中的挥发物蒸馏去除。当蒸馏物去除时，加入额外的水，以把溶液从醇变成水。总共去除1029克蒸馏物，在蒸馏期间加入额外500毫升水。混合物缓慢冷却，搅拌过夜。使用布氏(Buchner)漏斗和真空抽吸器，通过Whatman#54滤纸，过滤回收固体。固体用水(211克)洗涤，83℃真空干燥器内干燥过夜，得到中棕色粉末固体产物(66.3克95.7％的纯的2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶，产率82.4％)。
Claims (4)
1.一种结构式如
的化合物的制备方法，该方法包括将结构式如
其中Z代表Cl或OCH3的3-氨基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶与醇溶剂中的甲醇钠或甲醇钾在温度为从0℃至回流温度的甲醇中反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的醇溶剂是甲醇，或者单独使用，或者与叔丁基或叔戊基醇混合使用。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述的结构式如
其中Z代表Cl或OCH3的3-氨基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶通过以下步骤制备：
a)将结构式如
其中Z的定义如前的5-甲氧基-4-氯嘧啶与肼和选自碳酸钠或钾、氢氧化钠或钾或三烷基胺的碱反应，制备结构式如
其中Z的定义如前的5-甲氧基-4-肼嘧啶；以及
b)使5-甲氧基-4-肼嘧啶与氯化氰或溴化氰反应。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述的使5-甲氧基-4-肼嘧啶与氯化氰或溴化氰反应制备的3-氨基-8-甲氧基-[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶直接与醇溶剂中的甲醇钠或甲醇钾在温度为从0℃至回流温度的甲醇中反应，无需分离，制备结构式如
的化合物。
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