KR20030010715A

KR20030010715A - 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-ｃ]피리미딘의제조 방법

Info

Publication number: KR20030010715A
Application number: KR1020027017066A
Authority: KR
Inventors: 에드몬즈마크빅터마이클; 로쓰게리에이
Original assignee: 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Priority date: 2000-06-16
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2003-02-05
Also published as: US20020013230A1; EP1289994A1; HU228907B1; EP1289994B1; DK1289994T3; JP2004501156A; BR0111993A; CN1172934C; WO2001098305A1; DE60102375D1; IL153448A; AU6849701A; KR100800982B1; AU2001268497B2; US6362335B2; CN1436190A; HUP0301399A3; IL153448A0; ATE261971T1; TWI271405B

Abstract

본 발명은 알코올 용매내에서 메톡사이드와의 반응에 의해 5-클로로 또는 5-메톡시 치환된 3-아미노-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘으로부터 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 제조하는 것에 관한 것이다. 재배열 및, 5-치환체가 클로로인 경우, 메톡시 치환이 둘 다 직접 일어날 수 있다.

Description

2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-ｃ]피리미딘의 제조 방법 {Process for the preparation of 2-amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine}

본 발명은 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 제조 방법에 관한 것이다.

미국 특허 제5,858,924호는 특정의 치환된 벤젠설폰아미드 화합물과 이를 제초제로 사용하는 것을 기술하고 있다. 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4] 트리아졸로[1,5-c]피리미딘은 이러한 특정의 제초제를 제조하기 위해 유용한 중간체이다.

미국 특허 제5,858,924호에서, 3-아미노-8-메톡시-5-메틸티오[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘을 메탄올내에서 에틸 아크릴레이트와 나트륨 메톡사이드로 처리하여 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 제조한다. 3-아미노-8-메톡시-5-메틸티오[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘은 5-메톡시-4-클로로-2-메틸티오-피리미딘을 하이드라진으로 처리한 후 시아노겐 브로마이드로 고리화 반응을 하여 제조한다. 이 방법은 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]-트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 더욱 효율적이고 높은 수율로 제조할 수 있는 장점이 있다. 또한, 중간체를 포함하는 메틸티오의 사용을피할 수 있고, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘이 [1,2,4]-트리아졸로[1,5-c]피리미딘으로 재배열됨에 있어 에틸 아크릴레이트의 사용을 피할 수 있는 장점이 있다.

본 발명은 5-클로로 또는 5-메톡시 치환된 3-아미노-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘으로부터 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 제조하는 것에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 화학식 2의 3-아미노-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘을 알코올 용매내에서 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드와 접촉시킴을 포함하는 화학식 1의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

Z는 Cl 또는 OCH₃이다.

본 발명의 다른 측면은

(a) 화학식 3의 5-메톡시-4-클로로피리미딘을 하이드라진 및 염기와 접촉시켜 화학식 4의 5-메톡시-4-하이드라지노피리미딘을 제조하는 단계;

(b) 화학식 4의 5-메톡시-4-하이드라지노피리미딘을 시아노겐 클로라이드 또는 시아노겐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 2의 3-아미노-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘을 제조하는 단계 및

(c) 화학식 2의 3-아미노-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘을 알코올 용매내에서 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 메톡사이드와 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 1

화학식 2

상기식에서,

Z는 Cl 또는 OCH₃이다.

화학식 2의 3-아미노-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘을 알코올 용매내에서 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 메톡사이드로 처리함으로써 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘으로 재배열한다.

화학식 2

Z가 OCH₃인 경우, 단지 촉매 반응상 유효한 양의 메톡사이드가 요구된다, 즉, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 1몰당 0.01 내지 0.5당량의 메톡사이드이다. 그러나, 그 비율은 메톡사이드 농도에 의존하므로, 0.1 내지 0.5당량의 메톡사이드를 사용하는 것이 통상 바람직하다.

Z가 Cl인 경우, 클로로 치환체를 메톡사이드 치환체로 동시에 전환시키기 위해 추가적으로 같은 양의 메톡사이드가 요구된다. 따라서, 이 경우에는 1.1 내지 1.5당량의 메톡사이드가 바람직하다.

재배열은 용매로서 메탄올내에서 일반적으로 행한다. 그러나, 반응 조건에 따라 다른 1급 및 2급 알코올이 사용될 수 있으며, 상당한 양의 알콕사이드 교환이 트리아졸로-피리미딘의 5번 위치에서 일어날 수 있다. 입체 장애가 있는 알코올, 예컨대 t-부탄올 및 t-아밀 알코올과 같은 3급 알코올을 용매로 사용하면 거의 알콕사이드 교환이 이루어지지 않거나 전혀 이루어지지 않을 수 있다. 그렇지만, 메탄올은 통상 선호되는 용매이다. 희석제가 목적하는 반응을 방해하지 않으며 반응물질, 특히 메톡사이드 염기에 대해 화학적으로 불활성이면, 그러한 희석제의 추가의 존재하에 재배열을 수행하는 것도 또한 가능하다. 특별히 적절한 추가의 희석제는 아세토니트릴인데, 이는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘의 제조시에 용매로 종종 사용된다.

재배열은 0℃ 내지 알코올 용매의 환류 온도에서 수행한다. 통상 10℃ 내지 35℃의 온도가 바람직하다.

생성물은 침전되거나 결정화된 물질의 여과와 같은 통상적인 방법으로 분리한다.

통상적인 반응에서, 5-클로로 또는 5-메톡시 치환된 3-아미노-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘은 알코올에서 용해되거나 현탁화되며 실온에서 메탄올내의 나트륨 메톡사이드의 적절한 양에 의해 처리된다. 반응 완결후에는 반응 혼합물을 물로 희석시키고 침전물을 여과에 의해 수거하여 건조시킨다. 선택적으로, 일부의 또는 대부분의 알코올을 여과하기 전에 증류에 의해 제거하여 결정성 여과를 향상시키거나 용매내의 생성물의 용해도를 감소시켜 회수를 향상시킬 수 있다.

5-클로로 및 5-메톡시 치환된 3-아미노-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘은 상응하는 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘(참조: Chesterifield, J., McOmie, J.F.W., Sayer, E.R., "Pyrimidines. Part VIII. Halogeno-and Hydrazino-pyrimidines "J. Chem. Soc. 1955, 3478-3481)과 2,5-디메톡시-4-클로로-피리미딘 각각으로부터 (a)하이드라진 및 염기와의 반응 후에, (b) 시아노겐 클로라이드 또는 시아노겐 브로마이드와의 반응에 의해 제조할 수 있다.

단계(a)에서 하이드라진과의 반응중에, 염기는 생성된 염화수소를 중화시키기 위해 요구된다. 이 염기는 하이드라진 자체의 추가적인 당량일 수 있다. 그러나, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 트리알킬아민과 같은 보조 염기를 사용하는 것이 종종 바람직하다. 탄산나트륨이 바람직한 보조 염기이다.

고리화 반응 단계(b)의 시아노겐 할라이드와의 반응중에 수소 할라이드가 생성된다. 생성되는 수소 할라이드를 중화시키기 위하여 충분하게 추가의 메톡사이드를 사용함으로써, 고리화 반응의 후처리의 일부로서의 메톡시 치환 및/또는 재배열을 모두 달성할 수 있다. 이러한 방법 변경은 [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘의 분리를 피할 수 있는 장점이 있다.

다음의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위하여 제시된다.

1.2,5-디메톡시-4-하이드라지노피리미딘의 제조

메탄올(15mL)중의 4-클로로-2,5-디메톡시피리미딘(3.0g, 17.2mmol)의 슬러리를 부분적으로 수성 하이드라진(35중량%의 3.9g, 42.5 mmol)으로 처리하여 서서히 29℃까지 발열을 야기하였다. 이어서 반응을 50℃로 가온하여 이 온도에서 2시간 동안 유지하여 이 때 기체 크로마토그래프(GC)분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 투명한 용액을 실온으로 냉각시켜 밤새 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하여, 생성된 검상 고체를 CH₃CN(50mL)으로 분쇄하였다. 생성된 혼합물은 실리카 겔(6 cm x 6 cm) 패드를 통해 여과시켰다. 패드를 CH₃CN(550mL)로 세척하였다. 여액을 합친 후 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체(2.6g, 89%)로서 수득하였다: mp 115-117℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.29 (bs, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.23 (bs, 1H); MS(GC, 70eV) 170 (M+, 100%), 155 (55%), 151 (40%).

2.2-클로로-4-하이드라지노-5-메톡시-피리미딘의 제조

무수 탄산나트륨(5.83g, 0.055mol), 메탄올(60mL) 및 35% 수성 하이드라진(11.0g, 0.120mol)을 온도계, 자기 교반기, 응축기 및 적가 깔대기가 장착된 500mL의 3구 플라스크에 부하시켰다. 톨루엔(30mL)중의 2,4-디클로로-5-메톡시-피리미딘(17.91g, 0.100mol)의 용액/일부 슬러리를 39분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 중에, 반응 온도는 15℃에서 39℃로 상승하였으며 고체는 용해되어 투명한 담황색 수용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 42℃로 4.1시간 동안 가열한 후 열원을 제거하였다. 물(180mL)을 서서히 적가하여 생성물을 용액에서 결정화하도록 하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 흡인기와 부흐너 깔대기를 사용한 와트만 # 1 여과지를 통해 여과하여 생성물을 회수하였다. 여과 케익을 물로 세척한 후, 생성물을 진공하에 밤새 40℃에서 건조시켜 백색의 2-클로로-4-하이드라지노-5-메톡시피리미딘(순도 96.2%, 수율=82.8%) 15.02g을 수득하였다.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 3.33 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.39 (br s, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H).

3.2-클로로-4-하이드라지노-5-메톡시-피리미딘의 제조

무수 탄산나트륨(29.15g, 0.275mol), 메탄올(300mL) 및 35% 수성 하이드라진(54.9g, 0.60mol)을 열전쌍 온도 탐침, 유리 교반기가 구비된 탑정 교반기, 응축기 및 프로그램 가능한 순환욕이 장착된 1L의 유리 재킷 반응기에 부하시켰다. 2,4-디클로로-5-메톡시 피리미딘(89.50g, 0.50mol)을 70분에 걸쳐 고체로서 소량씩 첨가하였다. 이 첨가 반응 중에, 반응기 재킷을 20℃로 유지하였으며, 반응 온도는 21℃에서 28℃로 상승하였다. 이 첨가 반응 완결후에, 반응 혼합물을 43℃까지 60분에 걸쳐 가열한 후, 4.5시간 동안 43℃에서 유지하였다. 이어서 물(300mL)을 첨가하고, 증류 헤드를 반응기에 부착하였다. 진공을 이용하여 압력을 140 mmHg까지 낮추고, 증류에 의해 메탄올을 제거하였다. 증류를 1.5시간 동안 계속하였으며, 이때 증류률이 확연히 감소하였다. 압력은 물이 증류하기 시작할 때까지 85 mmHg까지 계속 감소하였으며, 질소류하에 진공이 파괴되었다. 반응 혼합물을 60분에 걸쳐 43℃에서 25℃로 냉각하였다. 생성되는 슬러리를 밤새 25℃에서 교반하였다. 생성물을 진공 흡인기와 부흐너 깔대기를 사용한 와트만 #52 여과지를 통해 여과하여 회수하였다. 여과 케익을 물(221g)로 세척한 후, 생성물을 42℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 83.5g의 백색의 2-클로로-4-하이드라지노-5-메톡시피리미딘(순도 96.8%, 수율 = 92.7%)을 수득하였다.

4.3-아미노-5-클로로-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘의 제조

써머웰이 구비된 5 L의 3구 환저 플라스크에 응축기/N2 입구, 기계적 교반기 및 첨가 깔대기를 장착시켰다. 그 용기에 2-클로로-4-하이드라지노-5-메톡시피리미딘(70.7 중량%의 136g, 96g 활성, 0.55mol)과 이소프로필 알코올(IPA: 1100mL)을 충전시켰다. 여기에 시아노겐 브로마이드(CH₃CN 중 34.6중량%의 185g, 64g 활성, 0.6mol)를 급속하게 첨가하여 22℃에서 15℃로 서서히 흡열반응을 야기시키고, 다시 27℃로 서서히 발열 반응을 야기시켰다. 이 발열 반응중에, 혼합물은 몇분간 매우 진한 농도 상태가 되었다. 이 슬러리를 다시 42℃로 가온하여, 3.5시간 동안 이 온도에서 유지시켜서 이때 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 슬러리를 실온에서 냉각한 후 30분에 걸쳐서 물(1100mL)에서 Na₂CO₃(64g, 0.6mol)의 용액으로 처리하여 4℃로 발열 반응을 야기시켰다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 고체를 여과시켜 수거하였다. 여과 케익을 물(400mL)로 세척한 후 흡인기 압력하에 가능한 건조하게 가압하였다. 이로써 갈색 고체로서 표제 화합물(습윤 케익, HPLC로 51중량%, 97g 활성, 88%)을 수득하였다. 일정한 중량으로 샘플을 건조시켜 다음의 자료를 얻었다: MS(GC, 70eV) 201 (15%), 200 (30%), 199 (70%), 198 (100%);¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 3.92 (s, 3H), 6.51 (br s, 2H), 7.11 (s, 1H).

5.3-아미노-5-클로로-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘의 제조

2-클로로-4-하이드라지노-5-메톡시피리미딘(10.75g, 0.062mol)을 응축기와 온도계 및 탑정 교반기를 장착한 500mL 3구 플라스크로 부하시켰다. IPA(125mL)를 첨가하였고 혼합물을 얼음욕을 이용하여 13℃로 냉각시켰다. 시아노겐 클로라이드(4.15g, 0.068mol)를 응축액체로 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물은 3.5시간 동안 41℃까지 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 물(125mL)에 탄산나트륨(7.18g) 용액을 첨가시켰고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 여분의 시아노겐 클로라이드를 파괴시켜 하이드로클로라이드 염을 중화시켰다. 진공 흡인기와 부흐너 깔대기를 사용하여 와트만 # 54 여과지를 통해 여과하여 생성물을 회수하였다. 생성물을 물로 세척한 후 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 9.65g을 수득하였다(수율 = 78.5%).

6.3-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘의 제조

4-하이드라지노-2,5-디메톡시피리미딘(8.522g, 0.050mol)을 탑정 교반기, 응축기 및 열전쌍 온도 탐지기를 장착한 500mL 3구 플라스크로 부하시켰다. IPA(100mL)를 첨가하였고 혼합물을 교반하여 슬러리를 형성하였다. 아세토니트릴(15mL) 중의 시아노겐 브로마이드(8.546g, 0.081mol) 용액을 첨가하여 3℃로 흡열반응을 일으켰고 그 이후 6℃로 발열반응이 이어졌다. 혼합물을 3.5시간 동안 42℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(100mL) 중의탄산나트륨(5.92g) 용액을 첨가하였고 생성된 혼합물을 3.3시간 동안 교반하였다. 생성물은 용액에서 침전되고 진공 흡인기와 부흐너 깔대기를 사용한 와트만 #54 여과지를 통해 여과하여 생성물을 회수하였다. 고체를 진공하에 밤새 실온에서 건조하여 3-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸[4,3-c]피리미딘 8.516g(수율 = 87.1%)을 수득하였다: mp = 232-235℃.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 3.83 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.45 (br s, 2H), 6.84 (s, 1H);¹³C NMR (75.47 MHz, DMSO-d₆) 55.4, 56.4, 115.5, 139.7, 142.0, 142.5, 148.3.

7.2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 제조

3-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]-피리미딘(9.762g, 0.050mol)을 탑정 교반기, 응축기, 첨가 깔대기 및 열전쌍 온도 탐지기를 장착한 500mL 3구 플라스크로 부하시켰다. 메탄올(70mL)을 첨가한 후 혼합물을 교반하여 슬러리를 형성하였다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 25% 용액의 16.716g)을 28분에 걸쳐 적가한 후 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그리고 난 후 반응 혼합물을 물(135mL)에 희석시킨 후 1.5시간 동안 더 교반하였다. 진공 흡인기와 부흐너 깔대기를 사용하여 와트만 #54 여과지를 통해 여과하여 생성물 고체를 회수하였다. 물로 세척한 후, 고체를 실온의 진공하에 건조시켜 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 9.064g을 수득하였다(수율 = 92.8%):¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) 3.88 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.38 (br s, 2H), 7.48 (s, 1H); MS(GC, 70ev) 195 (M+, 85%), 194 (100%)

8.2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 제조

2-클로로-4-하이드라지노-5-메톡시피리미딘(83.8% 순도 클로로하이드라지노메톡시피리미딘 15.62g = 실제 클로로하이드라지노메톡시피리미딘 13.09g, 0.075mol)을 자기 교반기, 응축기, 온도계 및 적가 깔대기를 장착한 500mL 3구 플라스크로 부하시켰다. 3급-부틸 알코올(150mL)을 첨가하였고 혼합물을 교반하여 백색의 슬러리를 얻었다. 아세토니트릴(20mL) 중의 시아노겐 브로마이드(8.78g, 0.083mol) 용액을 13분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물의 온도가 23℃에서 22℃로 내려갔다. 그리고 난 후 반응 혼합물을 5.2시간 동안 43℃로 가열하였다. 반응 혼합물(담황색의 슬러리)을 테플론(Teflon^TM) 캐뉼라를 통해 메탄올(41.5g, 0.188mol)에 25%의 나트륨 메톡사이드를 포함하는 3구 플라스크로 조심스럽게 옮겼다. 이동은 52분에 걸쳐 이루어졌고 반응 온도가 21℃에서 최대 42℃로 까지 증가하였다. 생성된 반응 혼합물은 어두운 올리브 그린색의 슬러리였다. 첨가 완료 후 2분 후에 샘플을 취하여 HPLC로 분석한 결과 중간체 3-아미노-5-클로로-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]-피리미딘의 목적하는 최종 산물인 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘으로의 전환이 99% 완료되었음을 보여주었다. 30분 후, 반응 혼합물을 물(300mL)로 희석하였고 12분 동안첨가하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반한 후 진공 흡인기와 부흐너 깔대기를 사용한 와트만 #1 여과지를 통해 여과하여 고체를 수거하였다. 고체를 물로 세척한 후 진공하에 밤새 48℃에서 건조하여 회색빛이 도는 청록색 고체로서 생성물을 수득하였다(91.3% 순도의 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 11.99g, 74.7% 수율).

9.2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 제조

물에 습윤시킨 2-클로로-4-하이드라지노-5-메톡시피리미딘 케익(84.0% 클로로하이드라지노메톡시피리미딘 83.2g = 실제 클로로하이드라지노메톡시피리미딘 69.84g, 0.4mol)을 열전쌍 온도 탐침, 유리 교반기가 구비된 탑정 교반기, 응축기, 적가 깔대기 및 프로그램 가능한 순환욕을 장착한 1L의 유리 재킷 반응기에 부하시켰다. 3급-부틸 알콜(700mL)과 메탄올(100mL)을 첨가하였고 혼합물을 교반하여 백색의 슬러리를 수득하였다. 아세토니트릴(105mL)에 시아노겐 브로마이드(47.19g, 0.445mol) 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물 슬러리는 더욱 두꺼워지고 혼합물 온도가 23℃에서 29℃로 상승하였다. 반응기 재킷을 50분에 걸쳐 22℃에서 41℃로 가열한 후, 6.2시간 동안 41℃에서 유지하였다. 이 기간 동안 반응을 모니터하고 반응이 진행되면서 슬러리가 얇아졌다. 중간체인 트리아졸로[4,3-c]피리미딘의 형성이 완결되고 나서는, 반응 혼합물(담황색의 슬러리)을 연동 펌프를 사용하여 PTFE 침지관을 통하여 메탄올 중의 30% 나트륨 메톡사이드(181.0g, 1.00mol)를 함유하는 2L의 3구 플라스크로 이전하였다. 2L 플라스크를 얼음 욕에서 냉각시켰다. 52분에 걸쳐 이전을 하였으며 그 결과 반응 온도가 21℃에서 최고 28℃까지 증가하였다. 반응기로의 이전 관을 세정하기 위하여 추가로 메탄올(120mL)을 가함으로써 이전이 완결되었다. 생성된 반응 혼합물은 어두운 올리브 녹색 슬러리이다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 묽은 염산 용액(300mL의 물로 희석된 농축 염산 15.1g)의 적가에 의해 급냉시켰다. 6N의 염산(6.3g)을 이용하여 생성되는 슬러리의 pH를 8.50으로 조정하였다. 증류 헤드를 부착시키고 휘발물질을 감압(110 mmHg)하에서 반응 혼합물로부터 증류제거하였다. 증류액이 제거됨에 따라, 물을 추가하여 용매가 알코올에서 물로 교환되도록 하였다. 증류 과정중에 증류액 총 1029g을 제거하고 500mL의 물을 추가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 서서히 냉각하였다. 진공 흡인기와 부흐너 깔대기를 사용한 와트만 #52 여과지를 통해 여과하여 고체를 회수하였다. 고체를 물(211g)로 세척하고, 진공하에 83℃로 밤새 건조하여 생성물을 중간 갈색 분말 고체로서 수득하였다(95.7% 순도의 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 66.3g, 82.4% 수율).

Claims

화학식 2의 3-아미노-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘을 알코올 용매내에서 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드와 접촉시킴을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.

화학식 1

화학식 2

상기식에서,

Z는 Cl 또는 OCH₃이다.
제1항에 있어서, 알코올 용매가 단독으로 사용되는 메탄올이거나, 3급 알코올과의 혼합물로서 사용되는 메탄올인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 2의 3-아미노-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘을, (a) 화학식 3의 5-메톡시-4-클로로피리미딘을 하이드라진 및 보조 염기와 접촉시켜 화학식 4의 5-메톡시-4-하이드라지노피리미딘을 제조하고, (b) 화학식 4의 5-메톡시-4-하이드라지노피리미딘을 시아노겐 클로라이드 또는 시아노겐 브로마이드와 접촉시킴으로써 제조하는 방법.

화학식 2

화학식 3

화학식 4

상기식에서,

Z는 Cl 또는 OCH₃이다.
제3항에 있어서, 5-메톡시-4-하이드라지노피리미딘을 시아노겐 클로라이드 또는 시아노겐 브로마이드와 접촉시켜 제조한 3-아미노-8-메톡시[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘을 알코올 용매내에서 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드로 분리없이 직접 처리함으로써 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.

화학식 1