JP4223280B2 - ２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成方法 - Google Patents
２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンを製造する方法に関する。
【０００２】
米国特許第５，８５８，９２４号には、ある種の置換ベンゼンスルホンアミド化合物と、その除草剤としての使用が記載されている。２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンは、これらの除草剤のうち、いくつかを生成する際に有益な中間体である。
【０００３】
米国特許第５，８５８，９２４号においては、２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンが、３−アミノ−８−メトキシ−５−メチルチオ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンを、メタノール中で、エチルアクリラートおよびナトリウムメトキシドで処理することによって調製されている。そして、３−アミノ−８−メトキシ−５−メチルチオ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンは、今度は、５−メトキシ−４−クロロ−２−メチルチオピリミジンを、ヒドラジンを用いて処理し、その後、ブロモシアンを用いて環化させることによって調製される。２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンをより効率的に、また、より高い収率で調製することができれば、有益である。さらに、メチルチオ含有中間体の使用を避けることができ、また、[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンから[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンへ転位（rearrangement）させる際に、エチルアクリラートの使用を避けることができれば、有益である。
【０００４】
本発明は、５−クロロまたは５−メトキシ置換３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンから２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンを製造することに関する。より詳しくは、本発明は、
【０００５】
次式
【化７】
の化合物を製造する方法であって、次式
【化８】
（Ｚはクロロまたはメトキシである）
の３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンを、アルコール溶媒中でナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドと接触させることを含む方法に関する。
【０００６】
また、
本発明の別の態様は、次式
【化９】
の化合物を製造する方法であって、
ａ）次式
【化１０】
（Ｚはクロロまたはメトキシである）
の５−メトキシ−４−クロロピリミジンに、ヒドラジンと塩基を接触させて、
次式
【化１１】
（Ｚは前記のように定義される）
の５−メトキシ−４−ヒドラジノピリミジンを調製する工程、
ｂ）該５−メトキシ−４−ヒドラジノピリミジンにクロロシアンまたはブロモシアンを接触させて、
次式
【化１２】
（Ｚは前記のように定義される）
の３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンを調製する工程、及び
ｃ）該３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンに、アルコール溶媒中でナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドを接触させる工程、
を含む方法に関する。
【０００７】
次式
【化１３】
（Ｚはクロロまたはメトキシである）
の３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンから、２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンへの転位は、アルコール溶媒中でナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドで処理することによって達成される。
【０００８】
Ｚがメトキシの場合、触媒として効果的な量のメトキシドのみが必要である。例えば、１モルの[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンに対して、０．０１から０．５等量のメトキシドが必要である。しかしながら、この割合はメトキシドの濃度に依存するものであるので、通常は０．１から０．５等量のメトキシドが用いられる。
【０００９】
Ｚがクロロの場合は、クロロ置換基をメトキシド置換基にさらに置換するために、さらに等量のメトキシドが必要である。したがって、この場合には、１．１から１．５等量のメトキシドが用いられる。
【００１０】
この転位は、通常、溶媒としてのメタノール中で行われる。他の第１級および第２級アルコールも用いることができるが、反応条件によってはトリアゾロピリミジンの５位において、相当程度のアルコキシドへの交換（alkoxide exchange）がおこる。立体的に混みあったアルコール、例えば、ｔ−ブタノールまたはｔ−アミルアルコールのような第３級アルコールを溶媒として用いることができ、この場合、前記のようなアルコキシドへの交換は少し起こるか、全く起こらない。それにも拘わらず、メタノールが通常好ましい溶媒である。希釈剤が所望の反応を妨げることなく、メトキシド塩基などの反応試薬に対して化学的に不活性である限り、さらなる希釈剤の存在下に転位反応を行うことも可能である。特に好適なさらなる希釈剤はアセトニトリルであり、それはしばしば[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンを調製する際に、溶媒として用いられる。
【００１１】
この転位は、０℃からアルコール溶媒の還流温度の間の温度で行われる。通常１０℃から３５℃の温度が好ましい。
【００１２】
この生成物は、沈殿または結晶化した物質の濾過といった従来法によって単離される。
【００１３】
代表的な反応では、５−クロロまたは５−メトキシ置換３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンは、アルコール中に溶解または懸濁され、室温のメタノール中で適当な量のナトリウムメトキシドを用いて処理される。その反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、沈殿した物質を濾過によって回収し、乾固する。随意的に、濾過の工程に先立って、多少またはほとんどのアルコールを蒸留によって除去することで、結晶濾過が改善され、または化合物の溶媒への溶解度が低まり、化合物の回収率を上げることができる。
【００１４】
５−クロロおよび５−メトキシ置換３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンは、対応する２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンから容易に調製することができる（Ｃｈｅｓｔｅｒｆｉｅｌｄ， Ｊ．， ＭｃＯｍｉｅ， Ｊ． Ｆ． Ｗ．， Ｓａｙｅｒ， Ｅ． Ｒ．， “Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ． Ｐａｒｔ ＶＩＩＩ． Ｈａｌｏｇｅｎｏ− ａｎｄ Ｈｙｄｒａｚｉｎｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ” Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５５， ３４７８−３４８１）。そして、２，５−ジメトキシ−４−クロロピリミジンは、ａ）ヒドラジンと塩基を用いる反応、それに続く、ｂ）クロロシアンまたはブロモシアンを用いる反応によってそれぞれ調製される。
【００１５】
式Ｄ
【化１４】
前記の工程ａ）における、ヒドラジンとの反応の間、生成された塩化水素を中和するために塩基が必要となる。この塩基は、添加したヒドラジン自身と等量必要である。しかしながら、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または、トリアルキルアミンのような補助的塩基（auxiliary base）がしばしば好適に用いられる。炭酸ナトリウムは好ましい補助的塩基である。
【００１６】
前記の環化工程ｂ）における、シアノハロゲン化合物を用いる反応の間、水素ハロゲン化合物が生成される。生成された水素ハロゲン化合物を中和する為の塩基として、充分な量のメトキシドを添加して用いることで、メトキシ置換および／または環化反応の工程（work-up）の一部としての転位を達成することができる。この方法の変更は、[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンの単離を必要としない点で優れている。
【００１７】
以下に記載する実施例は、本発明を説明するために示すものである。
【００１８】
実施例
１． ２ , ５−ジメトキシ−４−ヒドラジノピリミジンの調製
メタノール（１５ミリリットル（ｍＬ））中の４−クロロ２,５−ジメトキシピリミジン（３．０グラム（ｇ）、１７．２ｍｍｏｌ）のスラリーを、一部において、ゆるやかな発熱によって２９℃まで温度が上昇する中で、ヒドラジン水溶液（３５重量％で３．９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応は、５０℃まで上昇し、その温度を２時間維持し、このとき、ガスクロマトグラフィーによって反応が完了したことを確認した。この透明な溶液を、室温程度まで冷やし、一晩攪拌した。溶媒は減圧留去、ゴム状の固体はアセトニトリル（５０ｍＬ）で破砕した。得られら混合物は、シリカゲルパッド（６センチメートル（ｃｍ） × ６ｃｍ）を通して濾過した。このパッドはアセトニトリル（５５０ｍＬ）ですすいだ。濾過物は、溶媒を減圧留去し、標題化合物を白色の固体（２．６ｇ，８９％）として得た：
融点１１５−１１７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．７３（ｓ， ３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｂｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＧＣ，７０ｅＶ）１７０（Ｍ＋，１００％），１５５（５５％），１５１（４０％）。
【００１９】
２． ２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジンの調製
温度計、磁気攪拌機、濃縮装置、滴下漏斗を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、無水炭酸ナトリウム（５．８３ｇ，０．０５５ｍｏｌ）、メタノール（６０ｍＬ）及び３５％ヒドラジン水溶液（１１．０ｇ, ０．１２０ｍｏｌ）を入れた。トルエン（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン溶液／一部スラリー（１７．９１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を３９分間かけて滴下添加した。添加中、反応温度は１５℃から３９℃にまで上昇し、固体は溶解し、透明で黄白色の溶液を形成した。反応混合物を４．１時間、４２℃に温めた後、熱源を取り除いた。ゆっくりと水（１８０ｍＬ）を滴下し、溶液中から生成物を結晶化させた。２時間室温でスラリーを攪拌し、その後、ブフナー漏斗と吸引装置を使って、ワットマン＃１フィルターペーパーを通して、濾過によって生成物を回収した。フィルターケーキを水で洗浄した後、生成物を４０℃で一晩減圧下、乾固させ、１５．０２ｇの白色の２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジン（純度 ９６．２％、収率＝８２．８％）を得た：
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） ３．３３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．５９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００２０】
３． ２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジンの調製
サーモカップル温度測定用プローブ、ガラス攪拌用羽根付き吊下型攪拌機（overhead stirrer with agitator）、濃縮装置及び制御機能付循環槽を備えた１Ｌのガラスジャケットリアクター中に、無水炭酸ナトリウム（２９．１５ｇ，０．２７５ｍｏｌ）、メタノール（３００ｍＬ）、３５％ヒドラジン水溶液（５４．９ｇ，０．６０ｍｏｌ）を入れた。２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（８９．５０ｇ、０．５０ｍｏｌ）を少量ずつ固体の状態で、７０分にわたって添加した。添加の間、リアクタージャケットは２０℃に維持し、反応温度は２１℃から２８℃に上昇した。添加終了後、反応混合物を４３℃で６０分間温めた後、４３℃で４．５時間維持した。水（３００ｍＬ）を加えた後、蒸留ヘッドをリアクターに取り付けた。リアクター内部を１４０ｍｍＨｇまで減圧し、蒸留によってメタノールを留去した。１．５時間蒸留を続けると、蒸留の速度は急に遅くなった。水が蒸留されはじめる８５ｍｍＨｇまで減圧を続け、その後、真空を窒素流で破った。反応混合物を６０分間かけて４３℃から２５℃にまで冷やした。そして、得られたスラリーを２５℃で１晩攪拌した。ブフナー漏斗および吸引装置を使ってワットマン＃５２フィルターペーパーを通して濾過して、生成物を回収した。水（２２１ｇ）でフィルターケーキを洗浄した後、４２℃で減圧しながら一晩生成物を乾固させ、８３．５ｇの白色の２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジン（純度 ９６．８％、収率＝９２．７％）を得た。
【００２１】
４． ３−アミノ−５−クロロ−８−メトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ ４，３−ｃ ] ピリミジンの調製
サーモウェルを備えた５リッター（Ｌ）の三つ口丸底フラスコに窒素吸気口付濃縮装置、機械的攪拌機及び滴下漏斗を付けた。容器に２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジン（７０．７重量％の１３６ｇ、９６ｇ相当、０．５５ｍｏｌ）とイソプロピルアルコール（ＩＰＡ；１１００ｍＬ）を入れた。ブロモシアン（アセトニトリル３４．６重量％の１８５ｇ、６４ｇ相当、０．６ｍｏｌ）を加えると、吸熱により急速に２２℃から１５℃に下がり、２７℃にまでの緩やかな発熱が起こった。発熱の間、混合物は、数分間にわたる、極めて濃度の高い状態を経過した。スラリーを４２℃まで温め、その温度を３．５時間維持し、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）解析によって、この反応が完了したことを確認した。スラリーを室温まで冷やし、水（１１００ｍＬ）の中に炭酸ナトリウム（６４ｇ、０．６ｍｏｌ）を溶かした水溶液で３０分以上かけて処理すると４℃の発熱が生じた。混合物は室温で２時間攪拌し、その後、固体を濾過によって回収した。水（４００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄した後、減圧条件下で可能な限り乾固させた。その結果、標題生成物（濡れたケーキで１９０．１ｇ、ＨＰＬＣで５１重量％、９７ｇ相当、８８％）を茶色の固体として得た。恒量まで乾固させた試料から、以下のデータを得た：
ＭＳ（ＧＣ，７０ｅＶ） ２０１（１５％），２００（３０％）， １９９（７０％），１９８（１００％）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） ３．９２（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）。
【００２２】
５． ３−アミノ−５−クロロ−８−メトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ ４，３−ｃ ] ピリミジンの調製
濃縮装置、温度計及び吊下型攪拌機を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジン（１０．７５ｇ，０．０６２ｍｏｌ）を入れた。ＩＰＡ（１２５ｍＬ）を加えて、氷槽を使って混合物の温度を１３℃まで下げた。濃縮液状のクロロシアン（４．１５ｇ，０．０６８ｍｏｌ）をカニューレを通して添加した。反応混合液を４１℃で３．５時間温め、その後室温にまで温度を下げた。炭酸ナトリウム（７．１８ｇ）を水（１２５ｍＬ）に溶かした水溶液を添加し、残存したクロロシアンを破砕し、塩酸塩を中和するために、混合物を室温で２時間攪拌した。生成物は、ブフナー漏斗および吸引装置を使って、ワットマン＃５４フィルターペーパーを通す濾過によって回収した。生成物は水で洗浄し、減圧した状態で一晩乾固させ、９．６５ｇの標題化合物を得た（収率＝７８．５％）。
【００２３】
６． ３−アミノ−５，８−ジメトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ ４，３−ｃ ] ピリミジンの調製
吊下型攪拌機、濃縮装置及びサーモカップル温度測定用プローブを備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、４−ヒドラジノ−２，５−ジメトキシピリミジン（８．５２２ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を入れた。イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、スラリーを形成した。アセトニトリル（１５ｍＬ）中のブロモシアン（８．５４６ｇ、０．０８１ｍｏｌ）溶液を添加すると、３℃の吸熱が生じ、続いて６℃の発熱が生じた。混合物を４２℃で３．５時間温めた後、室温にまで冷やした。水（１００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５．９２ｇ）溶液を添加し、混合物を３．３時間攪拌した。溶液中に沈殿した生成物は、ブフナー漏斗および吸引装置を使って、ワットマン＃５４フィルターペーパーを通した濾過によって回収した。固体は室温で、減圧しながら乾固させ、８．５１６ｇの３−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジン（収率＝８７．１％）を得た：
融点＝２３２℃−２３５℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５５．４，５６．４，１１５．５，１３９．７，１４２．０，１４２．５，１４８．３。
【００２４】
７． ２−アミノ−５，８−ジメトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ １，５−ｃ ] ピリミジンの調製
吊下型攪拌機、濃縮装置、滴下漏斗及びサーモカップル温度測定用プローブを備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、３−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジン（９．７６２ｇ，０．０５０ｍｏｌ）を入れた。メタノール（７０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、スラリー状を形成した。２８分かけてナトリウムメトキシド（メタノール中２５％溶液の１６．７１６ｇ）を滴下添加した後、混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（１３５ｍＬ）で希釈し、さらに１．５時間攪拌した。生成固体は、ブフナー漏斗および吸引装置を使って、ワットマン＃５４フィルターペーパーを通し濾過することで回収した。水で洗浄した後、固体を室温で、減圧しながら乾固させ、９．０６４ｇの２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン（収率＝９２．８％）を得た：
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＧＣ，７０ｅＶ）１９５（Ｍ＋，８５％），１９４（１００％）。
【００２５】
８． ２−アミノ−５，８−ジメトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ １，５−ｃ ] ピリミジンの生成
磁気攪拌機、濃縮装置、温度計及び滴下漏斗を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジン（純度８３．８％のクロロヒドラジノメトキシピリミジン１５．６２ｇ＝実際のクロロヒドラジノメトキシピリミジン１３．０９ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を入れた。ｔ−ブチルアルコール（１５０ｍＬ）をその混合物に加えて攪拌すると、白色のスラリーが生じた。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のブロモシアン（８．７８ｇ、０．０８３ｍｏｌ）溶液を１３分間かけて滴下添加した。その混合物の温度は２３℃から２２℃に下がった。その後、反応混合物を４３℃で５．２時間温めた。反応混合物（淡黄色のスラリー）をテフロンTM（商標）カニューレを使って慎重に、２つ目の５００ｍＬの三つ口フラスコであって、メタノール中の２５％のナトリウムメトキシド（４１．５ｇ、０．１８８ｍｏｌ）溶液が入れてある、フラスコの中に移した。５２分間かけて移し替えた結果、反応温度は２１℃から最高で４２℃にまで上昇した。結果として生じた反応混合液は暗いオリーブグリーン色のスラリーであった。添加が完了した後２分後にサンプルを取り、高圧液体クロマトグラフィーによって分析し、中間体である３−アミノ−５−クロロ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンから求める最終生成物である２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンへの反応が９９％完了したことを確認した。３０分後、反応混合物に１２分かけて水（３００ｍＬ）を加えて希釈した。得られたスラリーを１時間攪拌し、その後生成固体を、ブフナー漏斗および吸引装置を使って、ワットマン＃１フィルターペーパーを通し濾過して回収した。固体を水で洗浄した後、４８℃で、減圧下、一晩乾固させ、灰色がかった緑青色の固体（純度９１．３％の２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンを１１．９９ｇ、収率＝７４．７％）を生成物として得た
【００２６】
９． ２−アミノ−５，８−ジメトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ １，５−ｃ ] ピリミジンの調製
サーモカップル温度測定用電極、ガラス攪拌用羽根付吊下型攪拌機、濃縮装置、滴下漏斗及び制御機能付循環槽を備えた１Ｌのジャケット付リアクターの中に、２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジンを含む水で濡れたフィルターケーキ（８４．０％のクロロヒドラジノメトキシピリミジンとして８３．２ｇ＝実際のクロロヒドラジノメトキシピリミジンとして６９．８４ｇ、０．４ｍｏｌ）を入れた。ｔ−ブチルアルコール（７００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）を加え、その混合物を攪拌し、白色のスラリーを得た。アセトニトリル（１０５ｍＬ）中のブロモシアン（４７．１９ｇ、０．４４５ｍｏｌ）溶液を２０分かけて滴下添加した。反応混合物のスラリーはより粘度が高くなり、混合液の温度は２２℃から２９℃に上昇した。リアクタージャケットを５０分間にわたり２２℃から４１℃まで温め、その後４１℃で６．２時間維持した。この間、反応を観察すると、反応が進むにつれてスラリーの粘度は低くなった。一度中間体であるトリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンの形成が完了したら、反応混合物（淡黄色のスラリー）を、蠕動ポンプ（peristaltic pump）を用いてＰＴＦＥディップチューブを通して、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（１８１．０ｇ、１．００ｍｏｌ）が入っている２Ｌの三つ口フラスコに移し替えた。２Ｌのフラスコは氷槽中で冷やした。５２分かけて移し替え、そのため、反応温度は２１℃から最高２８℃にまで上昇した。移し替えに用いたチューブをメタノール（１２０ｍＬ）をさらに添加して、リアクター中にすすぎ混み、移し替えを完了した。得られた反応混合物は暗いオリーブグリーンのスラリーであった。周囲温度で１時間攪拌した後、反応混合物に、希釈した塩酸溶液（３００ｍＬの水で希釈した１５．１ｇの高濃度の塩酸１５．１ｇ）を滴下添加して反応を停止した。得られたスラリーのｐＨを６規定の塩酸（６．３ｇ）を用いて８．５０に調製した。蒸留ヘッドを取り付け、減圧（１１０ｍｍＨｇ）下で、反応混合物から揮発性成分を留去した。蒸留液を除きながら、さらなる水を加え、溶媒をアルコールから水に交換した。合計で１０２９ｇの留出液を除き、さらに５００ｍＬの水を蒸留の過程で加えた。混合物をゆっくりと一晩攪拌しながら冷やした。固体生成物はブフナー漏斗および吸引装置を使って、ワットマン＃５２フィルターペーパーを通して濾過して回収した。固体は水（２１１ｇ）で洗浄した後、減圧下、８３℃で一晩乾固させ、ミディアムブラウンの粉末状の固体として生成物（純度９５．７％の２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンとして６６．３ｇ、収率＝８２．４％）を得た。
本発明は、２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンを製造する方法に関する。
【０００２】
米国特許第５，８５８，９２４号には、ある種の置換ベンゼンスルホンアミド化合物と、その除草剤としての使用が記載されている。２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンは、これらの除草剤のうち、いくつかを生成する際に有益な中間体である。
【０００３】
米国特許第５，８５８，９２４号においては、２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンが、３−アミノ−８−メトキシ−５−メチルチオ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンを、メタノール中で、エチルアクリラートおよびナトリウムメトキシドで処理することによって調製されている。そして、３−アミノ−８−メトキシ−５−メチルチオ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンは、今度は、５−メトキシ−４−クロロ−２−メチルチオピリミジンを、ヒドラジンを用いて処理し、その後、ブロモシアンを用いて環化させることによって調製される。２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンをより効率的に、また、より高い収率で調製することができれば、有益である。さらに、メチルチオ含有中間体の使用を避けることができ、また、[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンから[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンへ転位（rearrangement）させる際に、エチルアクリラートの使用を避けることができれば、有益である。
【０００４】
本発明は、５−クロロまたは５−メトキシ置換３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンから２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンを製造することに関する。より詳しくは、本発明は、
【０００５】
次式
【化７】
の化合物を製造する方法であって、次式
【化８】
（Ｚはクロロまたはメトキシである）
の３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンを、アルコール溶媒中でナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドと接触させることを含む方法に関する。
【０００６】
また、
本発明の別の態様は、次式
【化９】
の化合物を製造する方法であって、
ａ）次式
【化１０】
（Ｚはクロロまたはメトキシである）
の５−メトキシ−４−クロロピリミジンに、ヒドラジンと塩基を接触させて、
次式
【化１１】
（Ｚは前記のように定義される）
の５−メトキシ−４−ヒドラジノピリミジンを調製する工程、
ｂ）該５−メトキシ−４−ヒドラジノピリミジンにクロロシアンまたはブロモシアンを接触させて、
次式
【化１２】
（Ｚは前記のように定義される）
の３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンを調製する工程、及び
ｃ）該３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンに、アルコール溶媒中でナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドを接触させる工程、
を含む方法に関する。
【０００７】
次式
【化１３】
（Ｚはクロロまたはメトキシである）
の３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンから、２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンへの転位は、アルコール溶媒中でナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドで処理することによって達成される。
【０００８】
Ｚがメトキシの場合、触媒として効果的な量のメトキシドのみが必要である。例えば、１モルの[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンに対して、０．０１から０．５等量のメトキシドが必要である。しかしながら、この割合はメトキシドの濃度に依存するものであるので、通常は０．１から０．５等量のメトキシドが用いられる。
【０００９】
Ｚがクロロの場合は、クロロ置換基をメトキシド置換基にさらに置換するために、さらに等量のメトキシドが必要である。したがって、この場合には、１．１から１．５等量のメトキシドが用いられる。
【００１０】
この転位は、通常、溶媒としてのメタノール中で行われる。他の第１級および第２級アルコールも用いることができるが、反応条件によってはトリアゾロピリミジンの５位において、相当程度のアルコキシドへの交換（alkoxide exchange）がおこる。立体的に混みあったアルコール、例えば、ｔ−ブタノールまたはｔ−アミルアルコールのような第３級アルコールを溶媒として用いることができ、この場合、前記のようなアルコキシドへの交換は少し起こるか、全く起こらない。それにも拘わらず、メタノールが通常好ましい溶媒である。希釈剤が所望の反応を妨げることなく、メトキシド塩基などの反応試薬に対して化学的に不活性である限り、さらなる希釈剤の存在下に転位反応を行うことも可能である。特に好適なさらなる希釈剤はアセトニトリルであり、それはしばしば[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンを調製する際に、溶媒として用いられる。
【００１１】
この転位は、０℃からアルコール溶媒の還流温度の間の温度で行われる。通常１０℃から３５℃の温度が好ましい。
【００１２】
この生成物は、沈殿または結晶化した物質の濾過といった従来法によって単離される。
【００１３】
代表的な反応では、５−クロロまたは５−メトキシ置換３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンは、アルコール中に溶解または懸濁され、室温のメタノール中で適当な量のナトリウムメトキシドを用いて処理される。その反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、沈殿した物質を濾過によって回収し、乾固する。随意的に、濾過の工程に先立って、多少またはほとんどのアルコールを蒸留によって除去することで、結晶濾過が改善され、または化合物の溶媒への溶解度が低まり、化合物の回収率を上げることができる。
【００１４】
５−クロロおよび５−メトキシ置換３−アミノ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンは、対応する２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンから容易に調製することができる（Ｃｈｅｓｔｅｒｆｉｅｌｄ， Ｊ．， ＭｃＯｍｉｅ， Ｊ． Ｆ． Ｗ．， Ｓａｙｅｒ， Ｅ． Ｒ．， “Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ． Ｐａｒｔ ＶＩＩＩ． Ｈａｌｏｇｅｎｏ− ａｎｄ Ｈｙｄｒａｚｉｎｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ” Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５５， ３４７８−３４８１）。そして、２，５−ジメトキシ−４−クロロピリミジンは、ａ）ヒドラジンと塩基を用いる反応、それに続く、ｂ）クロロシアンまたはブロモシアンを用いる反応によってそれぞれ調製される。
【００１５】
式Ｄ
【化１４】
前記の工程ａ）における、ヒドラジンとの反応の間、生成された塩化水素を中和するために塩基が必要となる。この塩基は、添加したヒドラジン自身と等量必要である。しかしながら、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または、トリアルキルアミンのような補助的塩基（auxiliary base）がしばしば好適に用いられる。炭酸ナトリウムは好ましい補助的塩基である。
【００１６】
前記の環化工程ｂ）における、シアノハロゲン化合物を用いる反応の間、水素ハロゲン化合物が生成される。生成された水素ハロゲン化合物を中和する為の塩基として、充分な量のメトキシドを添加して用いることで、メトキシ置換および／または環化反応の工程（work-up）の一部としての転位を達成することができる。この方法の変更は、[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンの単離を必要としない点で優れている。
【００１７】
以下に記載する実施例は、本発明を説明するために示すものである。
【００１８】
実施例
１． ２ , ５−ジメトキシ−４−ヒドラジノピリミジンの調製
メタノール（１５ミリリットル（ｍＬ））中の４−クロロ２,５−ジメトキシピリミジン（３．０グラム（ｇ）、１７．２ｍｍｏｌ）のスラリーを、一部において、ゆるやかな発熱によって２９℃まで温度が上昇する中で、ヒドラジン水溶液（３５重量％で３．９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応は、５０℃まで上昇し、その温度を２時間維持し、このとき、ガスクロマトグラフィーによって反応が完了したことを確認した。この透明な溶液を、室温程度まで冷やし、一晩攪拌した。溶媒は減圧留去、ゴム状の固体はアセトニトリル（５０ｍＬ）で破砕した。得られら混合物は、シリカゲルパッド（６センチメートル（ｃｍ） × ６ｃｍ）を通して濾過した。このパッドはアセトニトリル（５５０ｍＬ）ですすいだ。濾過物は、溶媒を減圧留去し、標題化合物を白色の固体（２．６ｇ，８９％）として得た：
融点１１５−１１７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．７３（ｓ， ３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｂｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＧＣ，７０ｅＶ）１７０（Ｍ＋，１００％），１５５（５５％），１５１（４０％）。
【００１９】
２． ２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジンの調製
温度計、磁気攪拌機、濃縮装置、滴下漏斗を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、無水炭酸ナトリウム（５．８３ｇ，０．０５５ｍｏｌ）、メタノール（６０ｍＬ）及び３５％ヒドラジン水溶液（１１．０ｇ, ０．１２０ｍｏｌ）を入れた。トルエン（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン溶液／一部スラリー（１７．９１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を３９分間かけて滴下添加した。添加中、反応温度は１５℃から３９℃にまで上昇し、固体は溶解し、透明で黄白色の溶液を形成した。反応混合物を４．１時間、４２℃に温めた後、熱源を取り除いた。ゆっくりと水（１８０ｍＬ）を滴下し、溶液中から生成物を結晶化させた。２時間室温でスラリーを攪拌し、その後、ブフナー漏斗と吸引装置を使って、ワットマン＃１フィルターペーパーを通して、濾過によって生成物を回収した。フィルターケーキを水で洗浄した後、生成物を４０℃で一晩減圧下、乾固させ、１５．０２ｇの白色の２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジン（純度 ９６．２％、収率＝８２．８％）を得た：
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） ３．３３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．５９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００２０】
３． ２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジンの調製
サーモカップル温度測定用プローブ、ガラス攪拌用羽根付き吊下型攪拌機（overhead stirrer with agitator）、濃縮装置及び制御機能付循環槽を備えた１Ｌのガラスジャケットリアクター中に、無水炭酸ナトリウム（２９．１５ｇ，０．２７５ｍｏｌ）、メタノール（３００ｍＬ）、３５％ヒドラジン水溶液（５４．９ｇ，０．６０ｍｏｌ）を入れた。２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（８９．５０ｇ、０．５０ｍｏｌ）を少量ずつ固体の状態で、７０分にわたって添加した。添加の間、リアクタージャケットは２０℃に維持し、反応温度は２１℃から２８℃に上昇した。添加終了後、反応混合物を４３℃で６０分間温めた後、４３℃で４．５時間維持した。水（３００ｍＬ）を加えた後、蒸留ヘッドをリアクターに取り付けた。リアクター内部を１４０ｍｍＨｇまで減圧し、蒸留によってメタノールを留去した。１．５時間蒸留を続けると、蒸留の速度は急に遅くなった。水が蒸留されはじめる８５ｍｍＨｇまで減圧を続け、その後、真空を窒素流で破った。反応混合物を６０分間かけて４３℃から２５℃にまで冷やした。そして、得られたスラリーを２５℃で１晩攪拌した。ブフナー漏斗および吸引装置を使ってワットマン＃５２フィルターペーパーを通して濾過して、生成物を回収した。水（２２１ｇ）でフィルターケーキを洗浄した後、４２℃で減圧しながら一晩生成物を乾固させ、８３．５ｇの白色の２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジン（純度 ９６．８％、収率＝９２．７％）を得た。
【００２１】
４． ３−アミノ−５−クロロ−８−メトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ ４，３−ｃ ] ピリミジンの調製
サーモウェルを備えた５リッター（Ｌ）の三つ口丸底フラスコに窒素吸気口付濃縮装置、機械的攪拌機及び滴下漏斗を付けた。容器に２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジン（７０．７重量％の１３６ｇ、９６ｇ相当、０．５５ｍｏｌ）とイソプロピルアルコール（ＩＰＡ；１１００ｍＬ）を入れた。ブロモシアン（アセトニトリル３４．６重量％の１８５ｇ、６４ｇ相当、０．６ｍｏｌ）を加えると、吸熱により急速に２２℃から１５℃に下がり、２７℃にまでの緩やかな発熱が起こった。発熱の間、混合物は、数分間にわたる、極めて濃度の高い状態を経過した。スラリーを４２℃まで温め、その温度を３．５時間維持し、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）解析によって、この反応が完了したことを確認した。スラリーを室温まで冷やし、水（１１００ｍＬ）の中に炭酸ナトリウム（６４ｇ、０．６ｍｏｌ）を溶かした水溶液で３０分以上かけて処理すると４℃の発熱が生じた。混合物は室温で２時間攪拌し、その後、固体を濾過によって回収した。水（４００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄した後、減圧条件下で可能な限り乾固させた。その結果、標題生成物（濡れたケーキで１９０．１ｇ、ＨＰＬＣで５１重量％、９７ｇ相当、８８％）を茶色の固体として得た。恒量まで乾固させた試料から、以下のデータを得た：
ＭＳ（ＧＣ，７０ｅＶ） ２０１（１５％），２００（３０％）， １９９（７０％），１９８（１００％）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） ３．９２（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）。
【００２２】
５． ３−アミノ−５−クロロ−８−メトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ ４，３−ｃ ] ピリミジンの調製
濃縮装置、温度計及び吊下型攪拌機を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジン（１０．７５ｇ，０．０６２ｍｏｌ）を入れた。ＩＰＡ（１２５ｍＬ）を加えて、氷槽を使って混合物の温度を１３℃まで下げた。濃縮液状のクロロシアン（４．１５ｇ，０．０６８ｍｏｌ）をカニューレを通して添加した。反応混合液を４１℃で３．５時間温め、その後室温にまで温度を下げた。炭酸ナトリウム（７．１８ｇ）を水（１２５ｍＬ）に溶かした水溶液を添加し、残存したクロロシアンを破砕し、塩酸塩を中和するために、混合物を室温で２時間攪拌した。生成物は、ブフナー漏斗および吸引装置を使って、ワットマン＃５４フィルターペーパーを通す濾過によって回収した。生成物は水で洗浄し、減圧した状態で一晩乾固させ、９．６５ｇの標題化合物を得た（収率＝７８．５％）。
【００２３】
６． ３−アミノ−５，８−ジメトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ ４，３−ｃ ] ピリミジンの調製
吊下型攪拌機、濃縮装置及びサーモカップル温度測定用プローブを備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、４−ヒドラジノ−２，５−ジメトキシピリミジン（８．５２２ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を入れた。イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、スラリーを形成した。アセトニトリル（１５ｍＬ）中のブロモシアン（８．５４６ｇ、０．０８１ｍｏｌ）溶液を添加すると、３℃の吸熱が生じ、続いて６℃の発熱が生じた。混合物を４２℃で３．５時間温めた後、室温にまで冷やした。水（１００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５．９２ｇ）溶液を添加し、混合物を３．３時間攪拌した。溶液中に沈殿した生成物は、ブフナー漏斗および吸引装置を使って、ワットマン＃５４フィルターペーパーを通した濾過によって回収した。固体は室温で、減圧しながら乾固させ、８．５１６ｇの３−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジン（収率＝８７．１％）を得た：
融点＝２３２℃−２３５℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５５．４，５６．４，１１５．５，１３９．７，１４２．０，１４２．５，１４８．３。
【００２４】
７． ２−アミノ−５，８−ジメトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ １，５−ｃ ] ピリミジンの調製
吊下型攪拌機、濃縮装置、滴下漏斗及びサーモカップル温度測定用プローブを備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、３−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジン（９．７６２ｇ，０．０５０ｍｏｌ）を入れた。メタノール（７０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、スラリー状を形成した。２８分かけてナトリウムメトキシド（メタノール中２５％溶液の１６．７１６ｇ）を滴下添加した後、混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（１３５ｍＬ）で希釈し、さらに１．５時間攪拌した。生成固体は、ブフナー漏斗および吸引装置を使って、ワットマン＃５４フィルターペーパーを通し濾過することで回収した。水で洗浄した後、固体を室温で、減圧しながら乾固させ、９．０６４ｇの２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン（収率＝９２．８％）を得た：
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＧＣ，７０ｅＶ）１９５（Ｍ＋，８５％），１９４（１００％）。
【００２５】
８． ２−アミノ−５，８−ジメトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ １，５−ｃ ] ピリミジンの生成
磁気攪拌機、濃縮装置、温度計及び滴下漏斗を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジン（純度８３．８％のクロロヒドラジノメトキシピリミジン１５．６２ｇ＝実際のクロロヒドラジノメトキシピリミジン１３．０９ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を入れた。ｔ−ブチルアルコール（１５０ｍＬ）をその混合物に加えて攪拌すると、白色のスラリーが生じた。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のブロモシアン（８．７８ｇ、０．０８３ｍｏｌ）溶液を１３分間かけて滴下添加した。その混合物の温度は２３℃から２２℃に下がった。その後、反応混合物を４３℃で５．２時間温めた。反応混合物（淡黄色のスラリー）をテフロンTM（商標）カニューレを使って慎重に、２つ目の５００ｍＬの三つ口フラスコであって、メタノール中の２５％のナトリウムメトキシド（４１．５ｇ、０．１８８ｍｏｌ）溶液が入れてある、フラスコの中に移した。５２分間かけて移し替えた結果、反応温度は２１℃から最高で４２℃にまで上昇した。結果として生じた反応混合液は暗いオリーブグリーン色のスラリーであった。添加が完了した後２分後にサンプルを取り、高圧液体クロマトグラフィーによって分析し、中間体である３−アミノ−５−クロロ−８−メトキシ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンから求める最終生成物である２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンへの反応が９９％完了したことを確認した。３０分後、反応混合物に１２分かけて水（３００ｍＬ）を加えて希釈した。得られたスラリーを１時間攪拌し、その後生成固体を、ブフナー漏斗および吸引装置を使って、ワットマン＃１フィルターペーパーを通し濾過して回収した。固体を水で洗浄した後、４８℃で、減圧下、一晩乾固させ、灰色がかった緑青色の固体（純度９１．３％の２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンを１１．９９ｇ、収率＝７４．７％）を生成物として得た
【００２６】
９． ２−アミノ−５，８−ジメトキシ [ １，２，４ ] トリアゾロ [ １，５−ｃ ] ピリミジンの調製
サーモカップル温度測定用電極、ガラス攪拌用羽根付吊下型攪拌機、濃縮装置、滴下漏斗及び制御機能付循環槽を備えた１Ｌのジャケット付リアクターの中に、２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−メトキシピリミジンを含む水で濡れたフィルターケーキ（８４．０％のクロロヒドラジノメトキシピリミジンとして８３．２ｇ＝実際のクロロヒドラジノメトキシピリミジンとして６９．８４ｇ、０．４ｍｏｌ）を入れた。ｔ−ブチルアルコール（７００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）を加え、その混合物を攪拌し、白色のスラリーを得た。アセトニトリル（１０５ｍＬ）中のブロモシアン（４７．１９ｇ、０．４４５ｍｏｌ）溶液を２０分かけて滴下添加した。反応混合物のスラリーはより粘度が高くなり、混合液の温度は２２℃から２９℃に上昇した。リアクタージャケットを５０分間にわたり２２℃から４１℃まで温め、その後４１℃で６．２時間維持した。この間、反応を観察すると、反応が進むにつれてスラリーの粘度は低くなった。一度中間体であるトリアゾロ[４，３−ｃ]ピリミジンの形成が完了したら、反応混合物（淡黄色のスラリー）を、蠕動ポンプ（peristaltic pump）を用いてＰＴＦＥディップチューブを通して、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（１８１．０ｇ、１．００ｍｏｌ）が入っている２Ｌの三つ口フラスコに移し替えた。２Ｌのフラスコは氷槽中で冷やした。５２分かけて移し替え、そのため、反応温度は２１℃から最高２８℃にまで上昇した。移し替えに用いたチューブをメタノール（１２０ｍＬ）をさらに添加して、リアクター中にすすぎ混み、移し替えを完了した。得られた反応混合物は暗いオリーブグリーンのスラリーであった。周囲温度で１時間攪拌した後、反応混合物に、希釈した塩酸溶液（３００ｍＬの水で希釈した１５．１ｇの高濃度の塩酸１５．１ｇ）を滴下添加して反応を停止した。得られたスラリーのｐＨを６規定の塩酸（６．３ｇ）を用いて８．５０に調製した。蒸留ヘッドを取り付け、減圧（１１０ｍｍＨｇ）下で、反応混合物から揮発性成分を留去した。蒸留液を除きながら、さらなる水を加え、溶媒をアルコールから水に交換した。合計で１０２９ｇの留出液を除き、さらに５００ｍＬの水を蒸留の過程で加えた。混合物をゆっくりと一晩攪拌しながら冷やした。固体生成物はブフナー漏斗および吸引装置を使って、ワットマン＃５２フィルターペーパーを通して濾過して回収した。固体は水（２１１ｇ）で洗浄した後、減圧下、８３℃で一晩乾固させ、ミディアムブラウンの粉末状の固体として生成物（純度９５．７％の２−アミノ−５，８−ジメトキシ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジンとして６６．３ｇ、収率＝８２．４％）を得た。
Claims (4)
- 次式
の３−アミノ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンを、アルコール溶媒中でナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドと接触させることを含む方法。 - 前記アルコール溶媒が、単独で用いられるメタノール、または第三級アルコールと混合して用いられるメタノールである、請求項１に記載の方法。
- 次式
の３−アミノ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンを、
ａ）次式
の５−メトキシ−４−クロロピリミジンにヒドラジンおよび補助的塩基を接触させて、次式
の５−メトキシ−４−ヒドラジノピリミジンを調製し、そして、
ｂ）該５−メトキシ−４−ヒドラジノピリミジンを、クロロシアンまたはブロモシアンと接触させることによって製造する、請求項１および請求項２に記載の方法。 - 該５−メトキシ−４−ヒドラジノピリミジンに、クロロシアンまたはブロモシアンを接触させて調製される３−アミノ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンを、単離することなく、アルコール溶媒中でナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドで直接処理して、次式
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