JP2015528497A - ４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジンから２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するための改善された方法 - Google Patents
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Abstract
５−置換されている、８−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミンが、ガス状の副生成物の生成が遊離塩基としてのヒドロキシルアミンの連続的な添加により抑制された、改善された方法において、４−アミノ−２，５−ジアルコキシピリミジンから製造される。
Description
本願明細書において、４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジンから２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するための改善された方法が提供される。
米国特許第８，１４３，３９５号には、ヒドラジンおよびハロゲン化シアンを避ける、特定の２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを製造するための方法が記載されている。この方法では、４−アミノ−２，５−ジアルコキシピリミジンが、例えば、エトキシカルボニルイソチオシアネート（Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−ＣＯ２Ｅｔ）と、極性非プロトン性溶媒中で反応して、エチル［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノチオイルカルバメートを提供し、次に、塩基の存在下において、ヒドロキシルアミンの塩と反応して、エチル［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］（ヒドロキシイミノ）メチルカルバメートを提供する。加熱に際し、この中間体は、一連の反応を介して環化して、所望の２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを提供する。一方、米国特許第８，１４３，３９５号に記載された方法は、ヒドラジンおよびハロゲン化シアンについての要求を無視しており、数当量のガス状の副生成物の生成に対する新たな挑戦をもたらす。２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを製造するのに、より合理化され、より安全な方法を有することが望ましいであろう。
本願明細書において、４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジンから２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するための改善された方法が提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）
（式中、
Ｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す）
の２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンが、
ｉ）式
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
の４−アミノ−２，５−ジアルコキシピリミジンを、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、約６０℃から約１１０℃の温度において、式
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
のＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルイソチオシアネートと接触させて、式
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
の［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノチオイルカルバメートを提供する工程；および、
ｉｉ）［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノ−チオイルカルバメートに、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、約６０℃から約１１０℃の温度において、ヒドロキシルアミンの水溶液を連続して添加して、２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを提供する工程
を含む方法において調製される。
（式中、
Ｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す）
の２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンが、
ｉ）式
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
の４−アミノ−２，５−ジアルコキシピリミジンを、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、約６０℃から約１１０℃の温度において、式
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
のＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルイソチオシアネートと接触させて、式
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
の［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノチオイルカルバメートを提供する工程；および、
ｉｉ）［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノ−チオイルカルバメートに、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、約６０℃から約１１０℃の温度において、ヒドロキシルアミンの水溶液を連続して添加して、２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを提供する工程
を含む方法において調製される。
本願明細書で使用するとき、アルキルの用語および派生語、例えば、アルコキシは、直鎖または分岐鎖の基を意味する。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、１−メチル−エチル、ブチル、１，１−ジメチルエチルおよび１−メチルプロピルである。メチルおよびエチルが、多くの場合好ましい。
本発明は、４−アミノ−２，５−ジアルコキシピリミジンからの２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するための改善された方法に関する。この方法は、特に、４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジンから２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するのに有用である。
本発明は、４−アミノ−２，５−ジアルコキシピリミジンからの２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するための改善された方法に関する。この方法は、特に、４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジンから２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するのに有用である。
米国特許第８，１４３，３９５号には、反応の第１工程において、アルコキシカルボニルイソチオシアネートを、４−アミノ−２、５−ジアルコキシピリミジンに、極性非プロトン性溶媒、好ましくは、アセトニトリルまたは酢酸エチル中で、０℃から室温の温度で添加すべきであることが教示されている。今や、アルコキシカルボニルイソチオシアネートの反応を室温以下で行う必要はなく、非極性非プロトン性溶媒、例えば、トルエン中でも、極性非プロトン性溶媒と同様に行え、回収および再利用に関する利点を提供することが見出されている。
同様に、米国特許第８，１４３，３９５号では、好ましくは塩として、少なくとも当量のヒドロキシルアミンを、塩基と共に（多くの場合、ヒドロキシルアミンの塩および塩基それぞれを４当量まで）、０℃と３５℃との間の温度、好ましくは室温で使用することが推奨されている。塩としてのヒドロキシルアミンと塩基との使用は、ヒドロキシルアミン試薬の全体量を前倒しするアプローチを示唆する。環化反応のカスケード中に生成されたガス状の副生成物の放出を制御するためには、低温が必要とされるであろう。遊離塩基としてのヒドロキシルアミンの水溶液を連続して添加することにより、約６０℃から約１１０℃のより高い温度を、安全に使用することができ、ガス状の副生成物の放出を、ヒドロキシルアミンの制御された添加により和らげることができる。
極性または非極性のプロトン性溶媒としては、芳香族または脂肪族両方の炭化水素ならびにハロゲン化炭化水素、エステル、ニトリルおよびアミドがあげられる。
本発明の第１工程（ｉ）は、４−アミノ−２，５−ジアルコキシピリミジンの［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノチオイルカルバメートへの変換に関する。これは、少なくとも１当量、および好ましくは、少し過剰のＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルイソチオシアネートを、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で使用して達成される。特定の実施形態では、極性または非極性の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチルまたはトルエンである。アルコキシカルボニルイソチオシアネートを、ほぼ環境温度から約１１０℃の温度で添加する。ついで、混合物を、約６０℃から約１１０℃の温度で加熱する。特定の実施形態では、反応混合物を、溶媒の還流温度に加熱する。特定の実施形態では、温度は、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃、少なくとも８０℃、少なくとも９０℃または少なくとも１００℃である。生成物を、従来技術により、例えば、沈殿または結晶化させた材料のろ過により単離することができるが、通常、次の工程にそのまま使用する。
特定の実施形態では、４−アミノ−２，５−ジアルコキシピリミジンを、極性または非極性の非プロトン性溶媒中に溶解または懸濁させ、ついで、適切な量のＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルイソチオシアネートにより処理する。還流に加熱した後、反応混合物を、保存用に冷却することができ、または、工程（ｉｉ）に直ちに使用することができる。
本発明の第２工程（ｉｉ）は、［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノチオイルカルバメートの２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンへの変換に関する。これは、少なくとも当量、および特定の実施形態では、少し過剰の、遊離塩基としてのヒドロキシルアミンを使用して達成される。ヒドロキシルアミンの水溶液を、工程（ｉ）からの極性または非極性の非プロトン性溶媒中の［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノチオイル−カルバメートの混合物に、約６０℃から約１１０℃の温度において、２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンをもたらす環化反応のカスケード中に生成されるガス状の副生成物の放出を安全に取り扱うのに十分ゆっくりの速度で、連続して添加する。特定の実施形態では、温度は、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃、少なくとも８０℃、少なくとも９０℃または少なくとも１００℃である。反応混合物を冷却し、場合により、防臭剤としての硫酸ナトリウムで処理することができる。一部の実施形態では、生成物を、従来技術、例えば、ろ過による収集および乾燥により単離する。
記載された実施形態および下記実施例は、例証目的のためであり、特許請求の範囲の範囲を限定することを意図していない。本願明細書に記載された構成要素に対する他の変更、使用または組み合わせは、特許請求の範囲の主題の精神および範囲から逸脱することなく、当業者に明らかであろう。
記載された全ての試薬を、商業的に取得し、さらなる精製をすることなく使用した。
実施例１． ２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（Ｉａ）の調製
機械的スターラー、二重ｐＨ／温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、７００ミリリットル（ｍＬ）のジャケット付き容器に、１９．４グラム（ｇ；０．１２５モル（ｍｏｌ））の４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジン、続けて、１５１ｇ（１．７１７ｍｏｌ）の酢酸エチルを連続して添加した。反応混合物を、還流（約８０℃）するために加熱し、ついで、１８．７ｇ（０．１４３ｍｏｌ）のエトキシカルボニルイソチオシアネートを、添加ロートを介して、２２分（ｍｉｎ）の間にわたって連続して添加した。添加ロートを、１．８ｇの酢酸エチルで洗浄した。ついで、反応混合物を、還流で９時間（ｈ）加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、６０℃に加熱した。ついで、１００ｇ（５．５００ｍｏｌ）の脱イオン水を、混合物に添加した。還流（約７１℃）するために加熱した後、９．４ｇ（０．１４２ｍｏｌ）の５０重量パーセント（ｗｔ％）のヒドロキシルアミン水溶液を、１時間の間にわたって連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応ｐＨは、４．００から６．６０に上昇した。ついで、反応混合物を、さらに３時間加熱した。その最中に、反応ｐＨは、自然に６．３０に低下した。この反応混合物に、２０ｇ（１．１１０ｍｏｌ）の脱イオン水における４．５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の亜硫酸ナトリウムの溶液を、８分の間にわたって添加した。反応ｐＨは、亜硫酸ナトリウムの添加中に、６．３０から７．４４に上昇した。ついで、反応混合物を、環境温度に冷却し、一晩静置した。反応混合物を、中程度に粗いフリットガラスロートを通して吸引ろ過した（２．０分未満のろ過時間）。ついで、反応容器を、１５０ｇの脱イオン水で洗浄した。この洗浄液を、単離した生成物のケークを洗浄するのに使用した。３０ｇの新鮮な脱イオン水による最後の置換洗浄を行った。生成物を、吸引により３．５時間、部分的に乾燥させて、１８．０１ｇの２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、淡いクリーム色の湿ったケークとして得た。（内部標準としてのベンジルアセテートを使用した）ＮＭＲ分析は、収率６７．５％に相当する、純度９１．６％を示した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ ５５．３７，５７．０３，１２３．０６，１３８．５９，１４３．７２，１４８．４９，１６６．０１。
機械的スターラー、二重ｐＨ／温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、７００ミリリットル（ｍＬ）のジャケット付き容器に、１９．４グラム（ｇ；０．１２５モル（ｍｏｌ））の４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジン、続けて、１５１ｇ（１．７１７ｍｏｌ）の酢酸エチルを連続して添加した。反応混合物を、還流（約８０℃）するために加熱し、ついで、１８．７ｇ（０．１４３ｍｏｌ）のエトキシカルボニルイソチオシアネートを、添加ロートを介して、２２分（ｍｉｎ）の間にわたって連続して添加した。添加ロートを、１．８ｇの酢酸エチルで洗浄した。ついで、反応混合物を、還流で９時間（ｈ）加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、６０℃に加熱した。ついで、１００ｇ（５．５００ｍｏｌ）の脱イオン水を、混合物に添加した。還流（約７１℃）するために加熱した後、９．４ｇ（０．１４２ｍｏｌ）の５０重量パーセント（ｗｔ％）のヒドロキシルアミン水溶液を、１時間の間にわたって連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応ｐＨは、４．００から６．６０に上昇した。ついで、反応混合物を、さらに３時間加熱した。その最中に、反応ｐＨは、自然に６．３０に低下した。この反応混合物に、２０ｇ（１．１１０ｍｏｌ）の脱イオン水における４．５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の亜硫酸ナトリウムの溶液を、８分の間にわたって添加した。反応ｐＨは、亜硫酸ナトリウムの添加中に、６．３０から７．４４に上昇した。ついで、反応混合物を、環境温度に冷却し、一晩静置した。反応混合物を、中程度に粗いフリットガラスロートを通して吸引ろ過した（２．０分未満のろ過時間）。ついで、反応容器を、１５０ｇの脱イオン水で洗浄した。この洗浄液を、単離した生成物のケークを洗浄するのに使用した。３０ｇの新鮮な脱イオン水による最後の置換洗浄を行った。生成物を、吸引により３．５時間、部分的に乾燥させて、１８．０１ｇの２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、淡いクリーム色の湿ったケークとして得た。（内部標準としてのベンジルアセテートを使用した）ＮＭＲ分析は、収率６７．５％に相当する、純度９１．６％を示した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ ５５．３７，５７．０３，１２３．０６，１３８．５９，１４３．７２，１４８．４９，１６６．０１。
実施例２． ２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（Ｉａ）の調製
機械的スターラー、二重ｐＨ／温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、７００ｍＬのジャケット付き容器に、１９．４ｇ（０．１２５ｍｏｌ）の４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジン、続けて、１５１ｇ（１．７１７ｍｏｌ）の酢酸エチルを連続して添加した。反応混合物を、還流（約８０℃）するために加熱し、ついで、１８．７ｇ（０．１４３ｍｏｌ）のエトキシカルボニルイソチオシアネートを、添加ロートを介して、８分の間にわたって連続して添加した。添加ロートを、１．８ｇの酢酸エチルで洗浄した。ついで、反応混合物を、還流で９時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、６０℃に加熱した。ついで、１００ｇ（５．５０ｍｏｌ）の脱イオン水を、混合物に添加した。還流（約７１℃）するために加熱した後、９．４ｇ（０．１４２ｍｏｌ）の５０ｗｔ％のヒドロキシルアミン水溶液を、４６分の間にわたって連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応ｐＨは、４．２０から６．３５に上昇した。ついで、反応混合物を、さらに３時間加熱した。その最中に、反応ｐＨは、自然に６．３０に低下した。この反応混合物に、２０ｇ（１．１１０ｍｏｌ）の脱イオン水における４．５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の亜硫酸ナトリウムの溶液を、６分の間にわたって添加した。反応ｐＨは、亜硫酸ナトリウムの添加中に、６．３５から７．５１に上昇した。ついで、反応混合物を、１８℃に冷却し、この温度でさらに３０分間攪拌した。反応混合物を、中程度に粗いフリットガラスロートを通して吸引ろ過した（２．０分未満のろ過時間）。ついで、反応容器を、３０ｇの脱イオン水で洗浄した。この洗浄液を、単離した生成物のケークを洗浄するのに使用した。３０ｇの新鮮な脱イオン水による最後の置換洗浄を行った。生成物を、吸引により３０分間、部分的に乾燥させ、ついで、穏やかな窒素流下において、一晩乾燥させて、１９．１ｇの２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、淡いクリーム色の湿ったケークとして得た。（内部標準としてのベンジルアセテートを使用した）ＮＭＲ分析は、収率６９．１％に相当する、純度８８．２５％の２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン活性を示した。
機械的スターラー、二重ｐＨ／温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、７００ｍＬのジャケット付き容器に、１９．４ｇ（０．１２５ｍｏｌ）の４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジン、続けて、１５１ｇ（１．７１７ｍｏｌ）の酢酸エチルを連続して添加した。反応混合物を、還流（約８０℃）するために加熱し、ついで、１８．７ｇ（０．１４３ｍｏｌ）のエトキシカルボニルイソチオシアネートを、添加ロートを介して、８分の間にわたって連続して添加した。添加ロートを、１．８ｇの酢酸エチルで洗浄した。ついで、反応混合物を、還流で９時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、６０℃に加熱した。ついで、１００ｇ（５．５０ｍｏｌ）の脱イオン水を、混合物に添加した。還流（約７１℃）するために加熱した後、９．４ｇ（０．１４２ｍｏｌ）の５０ｗｔ％のヒドロキシルアミン水溶液を、４６分の間にわたって連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応ｐＨは、４．２０から６．３５に上昇した。ついで、反応混合物を、さらに３時間加熱した。その最中に、反応ｐＨは、自然に６．３０に低下した。この反応混合物に、２０ｇ（１．１１０ｍｏｌ）の脱イオン水における４．５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の亜硫酸ナトリウムの溶液を、６分の間にわたって添加した。反応ｐＨは、亜硫酸ナトリウムの添加中に、６．３５から７．５１に上昇した。ついで、反応混合物を、１８℃に冷却し、この温度でさらに３０分間攪拌した。反応混合物を、中程度に粗いフリットガラスロートを通して吸引ろ過した（２．０分未満のろ過時間）。ついで、反応容器を、３０ｇの脱イオン水で洗浄した。この洗浄液を、単離した生成物のケークを洗浄するのに使用した。３０ｇの新鮮な脱イオン水による最後の置換洗浄を行った。生成物を、吸引により３０分間、部分的に乾燥させ、ついで、穏やかな窒素流下において、一晩乾燥させて、１９．１ｇの２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、淡いクリーム色の湿ったケークとして得た。（内部標準としてのベンジルアセテートを使用した）ＮＭＲ分析は、収率６９．１％に相当する、純度８８．２５％の２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン活性を示した。
実施例３． ２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（Ｉａ）の調製
機械的スターラー、二重ｐＨ／温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、７００ｍＬのジャケット付き容器に、１９．４ｇ（０．１２５ｍｏｌ）の４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジン、続けて、１５１ｇ（１．６３９ｍｏｌ）のトルエンを連続して添加した。反応を、穏やかに還流（約８０℃）するために加熱し、ついで、１９．２４ｇ（０．１４４ｍｏｌ）の、９８％ エトキシカルボニルイソチオシアネートを添加した。反応混合物を、穏やかな還流（８９℃）で７時間加熱した。反応混合物を２６℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、６０℃に加熱した。ついで、１００ｇ（５．５００ｍｏｌ）の脱イオン水を、混合物に添加した。還流（約６９℃）するために加熱した後、９．６ｇ（０．１４５ｍｏｌ）の、５０ｗｔ％のヒドロキシルアミン水溶液を、１時間の間にわたって連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応ｐＨは、４．００から６．６７に上昇した。ヒドロキシルアミンの添加を完了した後、反応混合物を、７７℃に加熱し、ついで、さらに３時間攪拌した。その最中に、反応ｐＨは、自然に７．４２に上昇した。この反応混合物に、２０ｇ（１．１１０ｍｏｌ）の脱イオン水における４．５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の亜硫酸ナトリウムの溶液を、１分の間にわたって添加した。反応ｐＨは、亜硫酸ナトリウムの添加中、７．３４から７．８１に上昇した。反応混合物を、７７℃でさらに１時間攪拌し、ついで、環境温度に冷却し、一晩静置した。反応混合物を、中程度に粗いフリットガラスロートを通して吸引ろ過した（ろ過時間は、４３分であった。）。ついで、反応容器を、３０ｇの脱イオン水で洗浄した。この洗浄液を、単離した生成物のケークを洗浄するのに使用した。３０ｇの新鮮な脱イオン水による最後の置換洗浄を行った。生成物を乾燥させて、１９．６２ｇの２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、淡いクリーム色の固形物として得た。（内部標準としてのベンジルアセテートを使用した）ＮＭＲ分析は、収率６７．０％に相当する、純度８３．３％の２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン活性を示した。
機械的スターラー、二重ｐＨ／温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、７００ｍＬのジャケット付き容器に、１９．４ｇ（０．１２５ｍｏｌ）の４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジン、続けて、１５１ｇ（１．６３９ｍｏｌ）のトルエンを連続して添加した。反応を、穏やかに還流（約８０℃）するために加熱し、ついで、１９．２４ｇ（０．１４４ｍｏｌ）の、９８％ エトキシカルボニルイソチオシアネートを添加した。反応混合物を、穏やかな還流（８９℃）で７時間加熱した。反応混合物を２６℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、６０℃に加熱した。ついで、１００ｇ（５．５００ｍｏｌ）の脱イオン水を、混合物に添加した。還流（約６９℃）するために加熱した後、９．６ｇ（０．１４５ｍｏｌ）の、５０ｗｔ％のヒドロキシルアミン水溶液を、１時間の間にわたって連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応ｐＨは、４．００から６．６７に上昇した。ヒドロキシルアミンの添加を完了した後、反応混合物を、７７℃に加熱し、ついで、さらに３時間攪拌した。その最中に、反応ｐＨは、自然に７．４２に上昇した。この反応混合物に、２０ｇ（１．１１０ｍｏｌ）の脱イオン水における４．５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の亜硫酸ナトリウムの溶液を、１分の間にわたって添加した。反応ｐＨは、亜硫酸ナトリウムの添加中、７．３４から７．８１に上昇した。反応混合物を、７７℃でさらに１時間攪拌し、ついで、環境温度に冷却し、一晩静置した。反応混合物を、中程度に粗いフリットガラスロートを通して吸引ろ過した（ろ過時間は、４３分であった。）。ついで、反応容器を、３０ｇの脱イオン水で洗浄した。この洗浄液を、単離した生成物のケークを洗浄するのに使用した。３０ｇの新鮮な脱イオン水による最後の置換洗浄を行った。生成物を乾燥させて、１９．６２ｇの２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、淡いクリーム色の固形物として得た。（内部標準としてのベンジルアセテートを使用した）ＮＭＲ分析は、収率６７．０％に相当する、純度８３．３％の２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン活性を示した。
実施例４． ２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（Ｉａ）の調製
機械的スターラー、二重ｐＨ／温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、７００ｍＬのジャケット付き容器に、２７．９ｇ（０．１８０ｍｏｌ）の４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジン、続けて、トルエンにおける１６５．４ｇ（０．２０７ｍｏｌ）の、１６．４ｗｔ％ エトキシカルボニルイソチオシアネート溶液を連続して添加した。反応混合物を、穏やかに還流（８７℃）するために７時間加熱した。そのタイミングで、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分析は、４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジンから開始して、約９５％の変換を示した。反応混合物を２７℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、４０℃に加熱した。ついで、１１４．２ｇ（６．３４ｍｏｌ）の脱イオン水を、混合物に添加した。還流（約６８℃）するために加熱した後、１４．３ｇ（０．２１７ｍｏｌ）の、５０ｗｔ％ ヒドロキシルアミン水溶液を、２時間１５分の間にわたって、蠕動型ポンプにより連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応ｐＨは、４．４４から６．９５に上昇した。ヒドロキシルアミンの添加を完了した後、ポンプのラインを、４．８ｇ（０．２６６ｍｏｌ）の脱イオン水で洗浄した。反応混合物を、８１℃に加熱し、ついで、さらに３時間攪拌した。その最中に、反応ｐＨは、自然に７．４０に上昇した。反応混合物を、環境温度（２６℃）に冷却した。ついで、反応混合物を、一時保持容器中に吸引移動させた。反応容器を、３０ｇの水で２回洗浄した。これらの洗浄水を、反応混合物と組み合わせた。組み合わせた混合物を、粗いブフナーロートを通して吸引ろ過した（ろ過時間約３０秒）。ろ液を収集し、ケークを通して２回ろ過した。約４０ｇのメタノールによる最後の置換ケーク洗浄を行った。生成物を、６０℃での真空下（約＜１０ｍｍＨｇ；１３３３Ｐａ）において乾燥させて、２５．３７ｇの２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、淡いクリーム色の固形物として得た。（内部標準としてのベンジルアセテートを使用した）ＮＭＲ分析は、収率７０．４％に相当する、純度９７．３％の２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン活性を示した。
機械的スターラー、二重ｐＨ／温度プローブ、窒素流入口および還流冷却器を備える、７００ｍＬのジャケット付き容器に、２７．９ｇ（０．１８０ｍｏｌ）の４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジン、続けて、トルエンにおける１６５．４ｇ（０．２０７ｍｏｌ）の、１６．４ｗｔ％ エトキシカルボニルイソチオシアネート溶液を連続して添加した。反応混合物を、穏やかに還流（８７℃）するために７時間加熱した。そのタイミングで、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分析は、４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジンから開始して、約９５％の変換を示した。反応混合物を２７℃に冷却し、一晩静置した。混合物を、４０℃に加熱した。ついで、１１４．２ｇ（６．３４ｍｏｌ）の脱イオン水を、混合物に添加した。還流（約６８℃）するために加熱した後、１４．３ｇ（０．２１７ｍｏｌ）の、５０ｗｔ％ ヒドロキシルアミン水溶液を、２時間１５分の間にわたって、蠕動型ポンプにより連続して添加した。一連のアミンの添加中に、反応ｐＨは、４．４４から６．９５に上昇した。ヒドロキシルアミンの添加を完了した後、ポンプのラインを、４．８ｇ（０．２６６ｍｏｌ）の脱イオン水で洗浄した。反応混合物を、８１℃に加熱し、ついで、さらに３時間攪拌した。その最中に、反応ｐＨは、自然に７．４０に上昇した。反応混合物を、環境温度（２６℃）に冷却した。ついで、反応混合物を、一時保持容器中に吸引移動させた。反応容器を、３０ｇの水で２回洗浄した。これらの洗浄水を、反応混合物と組み合わせた。組み合わせた混合物を、粗いブフナーロートを通して吸引ろ過した（ろ過時間約３０秒）。ろ液を収集し、ケークを通して２回ろ過した。約４０ｇのメタノールによる最後の置換ケーク洗浄を行った。生成物を、６０℃での真空下（約＜１０ｍｍＨｇ；１３３３Ｐａ）において乾燥させて、２５．３７ｇの２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、淡いクリーム色の固形物として得た。（内部標準としてのベンジルアセテートを使用した）ＮＭＲ分析は、収率７０．４％に相当する、純度９７．３％の２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン活性を示した。
Claims (13)
- 式（Ｉ）
（式中、Ｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）
の２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するための方法であって、
下記式：
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
の［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノチオイルカルバメートに、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、約６０℃から約１１０℃の温度において、ヒドロキシルアミンの水溶液を連続して添加する工程
を含む、方法。 - Ｒが、ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、非極性である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、トルエンである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
- 前記工程（ｉ）および（ｉｉ）の温度が、少なくとも６０℃である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
- 前記工程（ｉ）および（ｉｉ）の温度が、少なくとも８０℃である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
- 前記［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノチオイルカルバメートが、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、約６０℃から約１１０℃の温度において、式
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
の４−アミノ−２，５−ジアルコキシピリミジンを、式
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
のＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルイソチオシアネートと接触させることにより形成される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。 - 式（Ｉ）
（式中、Ｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す）
の２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するための方法であって、
ｉ）式
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
の４−アミノ−２，５−ジアルコキシピリミジンを、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、約６０℃から約１１０℃の温度において、式
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
のＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルイソチオシアネートと接触させて、式
（式中、Ｒが、先に規定された通りである）
の［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノチオイルカルバメートを提供する工程；および、
ｉｉ）前記［（２，５−ジアルコキシピリミジン−４−イル）アミノ］カルボノチオイルカルバメートに、極性または非極性の非プロトン性溶媒中で、約６０℃から約１１０℃の温度において、ヒドロキシルアミンの水溶液を連続して添加して、前記２−アミノ−５，８−ジアルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを提供する工程
を含む、方法。 - Ｒが、ＣＨ３である、請求項８に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、非極性である、請求項８または９に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、トルエンである、請求項８から１０のいずれかに記載の方法。
- 前記工程（ｉ）および（ｉｉ）の温度が、少なくとも６０℃である、請求項８から１１のいずれかに記載の方法。
- 前記工程（ｉ）および（ｉｉ）の温度が、少なくとも８０℃である、請求項８から１２のいずれかに記載の方法。
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