CN104768954A - 由4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改善方法 - Google Patents
由4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改善方法 Download PDFInfo
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Abstract
在改善的方法中由4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺，在所述方法中气态副产物的生成通过连续添加作为游离碱的羟胺来控制。
Description
背景技术
本申请提供了由4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改善方法。
美国专利8,143,395B2描述了避免使用肼和卤化氰来制备某些2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的方法。在该方法中，使4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶与例如乙氧基羰基异硫氰酸酯(S＝C＝N-CO2Et)在极性非质子溶剂中反应，得到[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙酯，然后其与羟胺盐在碱的存在下反应，得到[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基](羟基亚氨基)甲基氨基甲酸乙酯。在加热之后，该中间体经一系列的反应环化，得到所需的2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶。尽管美国专利8,143,395B2中描述的方法消除了对肼和卤化氰的需要，但是其在生成几当量的气态副产物方面带来了新的挑战。期望开发出制备2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶的较合理且较安全的方法。
发明内容
本申请提供了由4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改善方法。在一些实施方式中，式(I)的2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶在下述方法中制备，
其中
R表示C1-C4烷基
所述方法包括：
i)使下式的4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶
其中R如前定义
与下式的C1-C4烷氧基羰基异硫氰酸酯在极性或非极性的非质子溶剂中在约60℃至约110℃的温度接触，
S＝C＝N-C(O)OR
其中R如前定义，
得到下式的[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸酯
其中R如前定义；和
ii)在约60℃至约110℃的温度向极性或非极性的非质子溶剂中的[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸酯连续添加羟胺的水溶液，得到2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。
具体实施方式
本申请使用的术语烷基及其派生术语例如烷氧基是指直链或支链的基团。典型的烷基是甲基，乙基，丙基，1-甲基-乙基，丁基，1,1-二甲基乙基和1-甲基丙基。通常优选甲基和乙基。
本发明涉及由4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶制备2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改善方法。其尤其用于由4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶。
美国专利8,143,395B2教导，在反应的第一步骤中，应该在0℃至室温的温度将烷氧基羰基异硫氰酸酯添加到极性非质子溶剂(优选为乙腈或乙酸乙酯)中的4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶。现在已经发现，烷氧基羰基异硫氰酸酯的反应无需在室温或低于室温的温度进行，并且非极性非质子溶剂例如甲苯与极性非质子溶剂的效果一样好且可在回收和重复利用方面提供优势。
类似地，美国专利8,143,395B2推荐在0℃至35℃(优选在室温)的温度使用至少一当量的羟胺(优选为盐)与碱(并不罕见的各自至多4当量的羟胺盐和碱)。使用作为盐的羟胺与碱建议以下方法，提前装载(frontloading)整个量的羟胺试剂。需要低温以控制在连级的环化反应过程中生成的气态副产物的释放。通过连续添加作为游离碱的羟胺的水溶液，约60℃至约110℃的较高温度可以安全使用，且通过控制羟胺的添加可缓和气态副产物的释放。
极性或非极性的非质子溶剂包括芳族和脂族烃以及卤代烃，酯，腈和酰胺。
本发明的第一步骤(i)涉及将4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶转化为[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸酯。这使用至少一当量(优选稍微过量)的C1-C4烷氧基羰基异硫氰酸酯在极性或非极性的非质子溶剂中完成。在某些实施方式中，极性或非极性的非质子溶剂是乙腈，乙酸乙酯或甲苯。在约环境温度至约110℃的温度添加烷氧基羰基异硫氰酸酯；然后将混合物在约60℃至约110℃的温度加热。在某些实施方式中，将反应混合物加热至溶剂的回流温度。在某些实施方式中，温度为至少60℃，至少70℃，至少80℃，至少90℃，或至少100℃。产物可以通过常规技术分离，例如通过将沉淀或结晶的物质过滤来分离，但是通常原样用于下一步骤。
在某些实施方式中，使4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶溶解或悬浮于极性或非极性的非质子溶剂，然后用适当量的C1-C4烷氧基羰基异硫氰酸酯处理。在加热至回流后，可以将反应混合物冷却，以便于储存或立即用于步骤(ii)。
本发明的第二步骤(ii)涉及将[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸酯转化为2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶。这使用至少一当量(在某些实施方式中，为稍微过量)的作为游离碱的羟胺完成。在约60℃至约110℃的温度以足够低的速率将羟胺的水溶液连续添加到来自步骤(i)的[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸酯在极性或非极性的非质子溶剂中的混合物，所述速率低至足以安全处理在得到2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的连级的环化反应过程中生成的气态副产物的释放。在某些实施方式中，温度为至少60℃，至少70℃，至少80℃，至少90℃，或至少100℃。将反应混合物冷却，反应混合物可以任选用作为除臭剂的亚硫酸钠处理。在一些实施方式中，产物通过常规技术分离，例如通过过滤收集并干燥。
所述实施方式和以下实施例用于说明目的，且不意图限制所附权利要求的范围。在不背离所要求保护的主题内容的精神和范围的情况下，本申请关于组合物描述的其它修改、用途、或组合对于本领域技术人员而言是显而易见的。
实施例
描述的所有试剂均从商业获得并且无需另外纯化即可使用。
实施例1.制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(Ia)。
向装备有机械搅拌器、双pH/温度探针、氮气入口、和回流冷凝器的700毫升(mL)夹套式容器先后添加19.4克(g；0.125摩尔(mol))的4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶和151g(1.717mol)乙酸乙酯。将反应混合物加热至回流(～80℃)，然后历时22分钟(min)的时间段通过添加漏斗连续添加18.7g(0.143mol)乙氧基羰基异硫氰酸酯。添加漏斗用1.8g乙酸乙酯冲洗，然后将反应混合物加热回流9小时(h)。将反应混合物冷却至25℃，使其静置过夜。将混合物加热至60℃，然后将100g(5.500mol)去离子水添加到混合物中。在加热至回流(～71℃)之后，历时1h的时间段连续添加9.4g(0.142mol)的50重量百分比(wt％)羟胺水溶液。在添加胺的过程中，反应pH从4.00升至6.60。然后将反应混合物加热另外3h，在这一过程中反应pH自然降至6.30。历时8min的时间段向该反应混合物中添加4.5g(0.036mol)亚硫酸钠在20g(1.110mol)去离子水中的溶液。在添加亚硫酸钠的过程中反应pH从6.30升至7.44。然后将反应混合物冷却至环境温度，使其静置过夜。将反应混合物抽滤通过中等粗糙烧结玻璃漏斗(过滤时间少于2.0min)，然后用150g去离子水洗涤反应容器，该冲洗液用于洗涤分离的产物滤饼。用30g新鲜去离子水进行最后一次置换洗涤，产物通过抽吸3.5h部分干燥，得到18.01g的2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶，其为浅乳白色湿滤饼。NMR分析(使用乙酸苄基酯作为内标)表明91.6％的纯度，这对应于67.5％收率。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.89(s，3H)，4.06(s，3H)，6.27(br s，2H)，7.47(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ55.37，57.03，123.06，138.59，143.72，148.49，166.01。
实施例2.制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(Ia)
向装备有机械搅拌器、双pH/温度探针、氮气入口、和回流冷凝器的700mL夹套式容器先后添加19.4g(0.125mol)的4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶和151g(1.717mol)乙酸乙酯。将反应混合物加热至回流(～80℃)，然后历时8min的时间段通过添加漏斗连续添加18.7g(0.143mol)乙氧基羰基异硫氰酸酯。将添加漏斗用1.8g乙酸乙酯冲洗，然后将反应混合物加热回流9h。将反应混合物冷却至25℃，使其静置过夜。将混合物加热至60℃，然后将100g(5.50mol)去离子水添加到混合物中。在加热至回流(～71℃)之后，历时46min的时间段连续添加9.4g(0.142mol)的50wt％羟胺水溶液。在添加胺的过程中，反应pH从4.20升至6.35。然后将反应混合物加热另外3h，在这一过程中反应pH自然降至6.30。历时6min的时间段向该反应混合物中添加4.5g(0.036mol)亚硫酸钠在20g(1.110mol)去离子水中的溶液。在添加亚硫酸钠的过程中反应pH从6.35升至7.51。然后将反应混合物冷却至18℃，使其在该温度搅拌另外30min。将反应混合物抽滤通过中等粗糙烧结玻璃漏斗(过滤时间少于2.0min)，然后用30g去离子水洗涤反应容器，该冲洗液用于洗涤分离的产物滤饼。用30g新鲜去离子水进行最后一次置换洗涤，产物通过抽吸30min部分干燥，然后使其在温和的氮气流下干燥过夜，得到19.1g的2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶，其为浅乳白色湿滤饼。NMR分析(使用乙酸苄基酯作为内标)表明2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶活性物质的88.25％的纯度，这对应于69.1％收率。
实施例3.制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(Ia)
向装备有机械搅拌器、双pH/温度探针、氮气入口、和回流冷凝器的700mL夹套式容器先后添加19.4g(0.125mol)的4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶和151g(1.639mol)甲苯。将反应加热至温和回流(～80℃)，然后添加19.24g(0.144mol)的98％乙氧基羰基异硫氰酸酯，将反应混合物在温和回流(89℃)加热7h。将反应混合物冷却至26℃，使其静置过夜。将混合物加热至60℃，然后将100g(5.500mol)去离子水添加到混合物中。在加热至回流(～69℃)之后，历时1h的时间段连续添加9.6g(0.145mol)的50wt％羟胺水溶液。在添加胺的过程中，反应pH从4.00升至6.67。在完成羟胺的添加之后，将反应混合物加热至77℃，然后搅拌另外3h，在这一过程中反应pH自然升至7.42。历时1min的时间段向该反应混合物中添加4.5g(0.036mol)亚硫酸钠在20g(1.110mol)去离子水中的溶液。在添加亚硫酸钠的过程中反应pH从7.34升至7.81。将反应混合物在77℃搅拌另外1h，然后冷却至环境温度，使其静置过夜。将反应混合物抽滤通过中等粗糙烧结玻璃漏斗(过滤时间为43min)，然后用30g去离子水洗涤反应容器，该冲洗液用于洗涤分离的产物滤饼。用30g新鲜去离子水进行最后一次置换洗涤，将产物干燥，得到19.62g的2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶，其为浅乳白色固体。NMR分析(使用乙酸苄基酯作为内标)表明2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶活性物质的83.3％的纯度，这对应于67.0％收率。
实施例4.制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(Ia)
向装备有机械搅拌器、双pH/温度探针、氮气入口、和回流冷凝器的700mL夹套式容器先后添加27.9g(0.180mol)的4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶和165.4g(0.207mol)的16.4wt％乙氧基羰基异硫氰酸酯在甲苯中的溶液。将反应混合物加热至温和回流(87℃)达7h，这时的液相色谱(LC)分析表明～95％的起始4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶发生转化。将反应混合物冷却至27℃，使其静置过夜。将混合物加热至40℃，然后将114.2g(6.34mol)去离子水添加到混合物中。在加热至回流(～68℃)之后，历时2h 15min的时间段通过蠕动泵连续添加14.3g(0.217mol)的50wt％羟胺水溶液。在添加胺的过程中，反应pH从4.44升至6.95。在完成羟胺的添加之后，泵的线路用4.8g(0.266mol)去离子水冲刷，将反应混合物加热至81℃，然后搅拌另外3h，在这一过程中反应pH自然升至7.40。将反应混合物冷却至环境温度(26℃)。然后将反应混合物抽吸转移至临时盛放容器中。将反应器用两部分30g的水洗涤。将这些水洗涤液与反应混合物合并。将合并的混合物抽滤通过粗糙布氏漏斗(过滤时间为约30秒)，收集滤液并将其第二次过滤通过滤饼。用～40g甲醇进行最后一次置换滤饼洗涤，将产物在60℃在真空下(～<10mm Hg；1333Pa)干燥，得到25.37g的2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶，其为浅乳白色固体。NMR分析(使用乙酸苄基酯作为内标)表明2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶活性物质的97.3％的纯度，这对应于70.4％收率。
Claims (13)
1.制备式(I)的2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶的方法，
其中R是C1-C4烷基
所述方法包括：在约60℃至约110℃的温度向极性或非极性的非质子溶剂中的下式的[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸酯连续添加羟胺的水溶液：
其中R如前定义。
2.权利要求1的方法，其中R是CH3。
3.权利要求1-2任一项的方法，其中所述非质子溶剂是非极性的。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述非质子溶剂是甲苯。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中步骤(i)和(ii)的温度为至少60℃。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中步骤(i)和(ii)的温度为至少80℃。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸酯如下形成：使下式的4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶
其中R如前定义
与下式的C1-C4烷氧基羰基异硫氰酸酯在极性或非极性的非质子溶剂中在约60℃至约110℃的温度接触
S＝C＝N-C(O)OR
其中R如前定义。
8.制备式(I)的2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶的方法，
其中R表示C1-C4烷基
所述方法包括：
i)使下式的4-氨基-2,5-二烷氧基嘧啶
其中R如前定义
与下式的C1-C4烷氧基羰基异硫氰酸酯在极性或非极性的非质子溶剂中在约60℃至约110℃的温度接触
S＝C＝N-C(O)OR
其中R如前定义，
得到下式的[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸酯
其中R如前定义；和
ii)在约60℃至约110℃的温度向极性或非极性的非质子溶剂中的[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸酯连续添加羟胺的水溶液，得到2-氨基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。
9.权利要求8的方法，其中R表示CH3。
10.权利要求8-9任一项的方法，其中所述非质子溶剂是非极性的。
11.权利要求8-10任一项的方法，其中所述非质子溶剂是甲苯。
12.权利要求8-11任一项的方法，其中步骤(i)和(ii)的温度为至少60℃。
13.权利要求8-12任一项的方法，其中步骤(i)和(ii)的温度为至少80℃。
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