RU2646603C2 - УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5,8-ДИАЛКОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-с]ПИРИМИДИНА ИЗ 4-АМИНО-2,5-ДИАЛКОКСИПИРИМИДИНА - Google Patents
УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5,8-ДИАЛКОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-с]ПИРИМИДИНА ИЗ 4-АМИНО-2,5-ДИАЛКОКСИПИРИМИДИНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646603C2 RU2646603C2 RU2015113568A RU2015113568A RU2646603C2 RU 2646603 C2 RU2646603 C2 RU 2646603C2 RU 2015113568 A RU2015113568 A RU 2015113568A RU 2015113568 A RU2015113568 A RU 2015113568A RU 2646603 C2 RU2646603 C2 RU 2646603C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- triazolo
- polar
- temperature
- dialkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- QLOWGDIISXJREF-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN2N=CN=C21 QLOWGDIISXJREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 carbonothioyl carbamate Chemical compound 0.000 claims description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DBJPBHJHAPAUQU-UHFFFAOYSA-N 5,8-dimethoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CN=C(OC)N2N=C(N)N=C12 DBJPBHJHAPAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 14
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 14
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 7
- XOJPOIGPYBYDJF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxypyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CN=C(OC)N=C1N XOJPOIGPYBYDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012432 intermediate storage Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I):
в которой R представляет собой C1-C4-алкил, включающему непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата следующей формулы:
в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C. Изобретение также относится к иному варианту способа получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I). Технический результат: предложен новый способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I), который проводят при температуре 60°C-110°C в апротонном растворителе, и образование газообразных побочных продуктов регулируют путем непрерывного добавления гидроксиламина в качестве свободного основания. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Уровень техники, к которому относится изобретение
Настоящее изобретение предлагает улучшенный способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина из 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина.
Патент США № 8143395 B2 описывает способ, который позволяет получать определенные 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидины и не использовать гидразин и галогенциан. Согласно этому способу 4-амино-2,5-диалкоксипиримидин реагирует, например, с этоксикарбонилизотиоцианатом (S=C=N-CO2Et) в полярном апротонном растворителе, в результате чего образуется этил[(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат, который, в свою очередь, реагирует с солью гидроксиламина в присутствии основания, в результате чего образуется этил[(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино](гидроксиимино)метилкарбамат. При нагревании это промежуточное соединение образует цикл в результате ряда реакций, и получаются желаемые 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидины. Хотя способ, описанный в патенте США №8143395 B2, исключает необходимость гидразина и галогенциана, он создает новые проблемы, связанные с образованием нескольких эквивалентов газообразных побочных продуктов. Была бы желательной разработка более рационализированного и безопасного способа, который позволяет получать 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]-триазоло[1,5-c]пиримидины.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает улучшенный способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина из 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина. Согласно некоторым вариантам осуществления 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидины формулы (I):
в которой R представляет собой C1-C4-алкил,
получают способом, который включает:
i) введение в контакт 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина формулы:
в которой R является таким, как определено выше,
с C1-C4-алкоксикарбонилизотиоцианатом формулы:
S=C=N-C(O)OR,
в которой R является таким, как определено выше,
в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C, в результате чего образуется [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат формулы:
в которой R является таким, как определено выше; и
ii) непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C, в результате чего образуется 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин.
Подробное описание
Термин «алкил» и производные термины, такие как «алкокси», которые используются в настоящем документе, означают группы, имеющие неразветвленные или разветвленные цепи. Типичные алкильные группы представляют собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1,1-диметилэтил и 1-метилпропил. Метил и этил часто оказываются предпочтительными.
Настоящее изобретение предлагает улучшенный способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина из 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина. Его можно использовать, в частности, чтобы получать 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидин из 4-амино-2,5-диметоксипиримидина:
Как описывает патент США №8143395 B2, на первой стадии реакции алкоксикарбонилизотиоцианат следует добавлять в раствор 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина в полярном апротонном растворителе, предпочтительно используя ацетонитрил или этилацетат, при температуре, составляющей от 0°C до комнатной температуры. В настоящее время обнаружено, что реакцию алкоксикарбонилизотиоцианата не обязательно проводить при комнатной или более низкой температуре, и что неполярные апротонные растворители, такие как толуол, можно использовать с таким же успехом, как полярные апротонные растворители, реализуя их преимущества в отношении регенерации и повторного применения.
Кроме того, в патенте США №8143395 B2 рекомендуется использование, по меньшей мере, эквивалентного количества гидроксиламина, предпочтительно в форме соли, с основанием (нередко вплоть до 4 эквивалентов каждого соединения, включая соль и основание гидроксиламина) при температуре, составляющей от 0°C до 35°C и предпочтительно при комнатной температуре. Использование гидроксиламина в форме соли с основанием представляет собой вариант исходной загрузки всего количества гидроксиламинового реагента. Низкие температуры оказываются необходимыми для регулирования высвобождения газообразных побочных продуктов, которые образуются в ходе последовательных реакций циклизации. Непрерывно добавляя водный раствор гидроксиламина как свободное основание, можно безопасно использовать повышенные температуры, составляющие от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C, и сдерживать высвобождение газообразных побочных продуктов посредством регулируемого добавления гидроксиламина.
Полярные или неполярные апротонные растворители включают ароматические и алифатические углеводороды, а также галогенированные углеводороды, сложные эфиры, нитрилы и амиды.
В способе согласно настоящему изобретению первая стадия (i) представляет собой превращение 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина в [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат. Это превращение осуществляют, используя по меньшей мере один эквивалент и предпочтительно небольшой избыток C1-C4-алкоксикарбонилизотиоцианата в полярном или неполярном апротонном растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления полярный или неполярный апротонный растворитель представляет собой ацетонитрил, этилацетат или толуол. Алкоксикарбонилизотиоцианат добавляют при температуре, составляющей от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 110°C; смесь затем нагревают при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C. Согласно определенным вариантам осуществлени, реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации растворителя (растворителей). Согласно определенным вариантам осуществления температура составляет по меньшей мере 60°C, по меньшей мере 70°C, по меньшей мере 80°C, по меньшей мере 90°C или по меньшей мере 100°C. Продукт можно выделять, используя традиционные способы, в том числе фильтрование осажденного или закристаллизованного материала, но, как правило, его не выделяют для использования на следующей стадии.
Согласно определенным вариантам осуществления 4-амино-2,5-диалкоксипиримидин растворяют или суспендируют в полярном или неполярном апротонном растворителе, а затем обрабатывают соответствующим количеством C1-C4-алкоксикарбонилизотиоцианата. После нагревания с обратным холодильником реакционную смесь можно охлаждать для хранения или немедленно использовать для стадии (ii).
В способе согласно настоящему изобретению вторая стадия (ii) представляет собой превращение [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата в 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]-триазоло[1,5-c]пиримидин. Это превращение осуществляют, используя по меньшей мере один эквивалент, и согласно определенным вариантам осуществления небольшой избыток гидроксиламина как свободное основание. Водный раствор гидроксиламина непрерывно добавляют в раствор, содержащий полученный на стадии (i) (2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат в полярном или неполярном апротонном растворителе, при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C, с достаточно медленной скоростью, чтобы регулировать высвобождение газообразных побочных продуктов, образующихся в ходе последовательных реакций циклизации, и в результате получается 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин. Согласно определенным вариантам осуществления температура составляет по меньшей мере 60°C, по меньшей мере 70°C, по меньшей мере 80°C, по меньшей мере 90°C или по меньшей мере 100°C. Реакционную смесь охлаждают, после чего ее можно необязательно обрабатывать, используя сульфит натрия как дезодорирующее вещество. Согласно некоторым вариантам осуществления продукт выделяют, используя традиционные способы, такие как фильтрование и высушивание.
Описанные варианты осуществления и следующие примеры представлены для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема формулы настоящего изобретения. Для обычного специалиста в данной области техники должны быть очевидными другие модификации, приложения или сочетания в отношении составов, описанных в данном документе, которые не отклоняются от идеи и не выходят за пределы объема заявленного предмета настоящего изобретения.
Примеры
Все описанные реагенты представляют собой товарные продукты, которые были использованы без дополнительной очистки.
Пример 1. Получение 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (Ia)
В колбу объемом 700 миллилитров (мл), снабженную рубашкой, механической мешалкой, двойным датчиком pH и температуры, впуском азота и обратным холодильником, последовательно добавляли 19,4 г (0,125 моль) 4-амино-2,5-диметоксипиримидина, а затем 151 г (1,717 моль) этилацетата. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации (приблизительно 80°C), а затем непрерывно добавляли 18,7 г (0,143 моль) этоксикарбонилизотиоцианата, используя капельную воронку, в течение периода, составляющего 22 минуты (мин). Капельную воронку промывали, используя 1,8 г этилацетата, и затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 9 часов (ч). Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выдерживали в течение ночи. Смесь нагревали до 60°C, а затем в смесь добавляли 100 г (5,500 моль) деионизированной воды. После нагревания до температуры дефлегмации (приблизительно 71°C) в течение одночасового периода непрерывно добавляли 9,4 г (0,142 моль) водного раствора, содержащего 50 массовых процентов (мас. %) гидроксиламина. В процессе добавления амина значение pH реакционной смеси увеличивалось от 4,00 до 6,60. Реакционную смесь затем продолжали нагревать в течение 3 ч, и при этом значение pH реакционной смеси естественно снижалось до 6,30. В эту реакционную смесь добавляли раствор 4,5 г (0,036 моль) сульфита натрия в 20 г (1,110 моль) деионизированной воды в течение периода, составляющего 8 мин. Значение pH реакционной смеси увеличивалось от 6,30 до 7,44 в процессе добавления сульфита натрия. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали вакуумному фильтрованию, используя воронку со среднепористой стеклянной пластинкой (продолжительность фильтрования составляла менее чем 2,0 мин), а затем реакционную колбу промывали, используя 150 г деионизированной воды, и эту промывную воду использовали для промывания выделенного продукта на фильтре. Осуществляли конечное вытеснительное промывание, используя 30 г свежей деионизированной воды, и продукт частично высушивали в вакууме в течение 3,5 ч, получая 18,01 г 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина как влажный отфильтрованный осадок светло-кремового цвета. Анализ методом ЯМР (с использованием бензилацетата в качестве внутреннего стандарта) показал чистоту 91,6%, чему соответствовал выход 67,5%. Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6, 400 МГц) δ 3,89 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 6,27 (ушир. с, 2H), 7,47 (с, 1H); спектр ЯМР 13C (DMSO-d6, 100 МГц) δ 55,37, 57,03, 123,06, 138,59, 143,72, 148,49, 166,01.
Пример 2. Получение 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (Ia)
В колбу объемом 700 мл, снабженную рубашкой, механической мешалкой, двойным датчиком pH и температуры, впуском азота и обратным холодильником, последовательно добавляли 19,4 г (0,125 моль) 4-амино-2,5-диметоксипиримидина, а затем 151 г (1,717 моль) этилацетата. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации (приблизительно 80°C) и затем 18,7 г (0,143 моль) этоксикарбонилизотиоцианата непрерывно добавляли через капельную воронку в течение периода, составляющего 8 мин. Капельную воронку промывали, используя 1,8 г этилацетата, а затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выдерживали в течение ночи. Смесь нагревали до 60°C, а затем в смесь добавляли 100 г (5,500 моль) деионизированной воды. После нагревания до температуры дефлегмации (приблизительно 71°C), непрерывно добавляли 9,4 г (0,142 моль) 50 мас.% водного раствора гидроксиламина в течение периода, составляющего 46 мин. В процессе добавления амина значение pH реакционной смеси увеличивалось от 4,20 до 6,35. Реакционную смесь затем продолжали нагревать в течение 3 ч, и при этом значение pH реакционной смеси естественно снижалось до 6,30. В эту реакционную смесь добавляли раствор 4,5 г (0,036 моль) сульфита натрия в 20 г (1,110 моль) деионизированной воды в течение шестиминутного периода. Значение pH реакционной смеси увеличивалось от 6,35 до 7,51 в процессе добавления сульфита натрия. Реакционную смесь затем охлаждали до 18°C, и перемешивание продолжали в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь подвергали вакуумному фильтрованию, используя воронку со среднепористой стеклянной пластинкой (продолжительность фильтрования составляла менее чем 2,0 мин), и затем реакционную колбу промывали, используя 30 г деионизированной воды, и эту промывную воду использовали для промывания выделенного продукта на фильтре. Осуществляли конечное вытеснительное промывание, используя 30 г свежей деионизированной воды, и продукт частично высушивали в вакууме в течение 30 мин и затем выдерживали для высушивания в течение ночи в слабом токе азота, получая 19,1 г 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина как влажный отфильтрованный осадок светло-кремового цвета. Анализ методом ЯМР (с использованием бензилацетата в качестве внутреннего стандарта) показал чистоту 88,25% активного 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина, чему соответствовал выход 69,1%.
Пример 3. Получение 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (Ia)
В колбу объемом 700 мл, снабженную рубашкой, механической мешалкой, двойным датчиком pH и температуры, впуском азота и обратным холодильником, последовательно добавляли 19,4 г (0,125 моль) 4-амино-2,5-диметоксипиримидина, а затем 151 г (1,639 моль) толуола. Реакционную смесь нагревали до температуры умеренной дефлегмации (приблизительно 80°C), а затем добавляли 19,24 г (0,144 моль) 98% этоксикарбонилизотиоцианата, и реакционную смесь нагревали при умеренной дефлегмации (89°C) в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до 26°C и выдерживали в течение ночи. Смесь нагревали до 60°C, и затем в смесь добавляли 100 г (5,500 моль) деионизированной воды. После нагревание до температуры дефлегмации (приблизительно 69°C) 9,6 г (0,145 моль) водный раствор 50 мас.% гидроксиламина непрерывно добавляли в течение одночасового периода. В процессе добавления амина значение pH реакционной смеси увеличивалось от 4,00 до 6,67. После завершения добавления гидроксиламина реакционную смесь нагревали до 77°C, а затем продолжали перемешивание в течение 3 ч, и при этом значение pH реакционной смеси естественно повышалось до 7,42. В эту реакционную смесь добавляли раствор 4,5 г (0,036 моль) сульфита натрия в 20 г (1,110 моль) деионизированной воды в течение одноминутного периода. Значение pH реакционной смеси увеличивалось от 7,34 до 7,81 в процессе добавления сульфита натрия. Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 ч при 77°C, а затем охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали вакуумному фильтрованию, используя воронку со среднепористой стеклянной пластинкой (продолжительность фильтрования составляла 43 мин), а затем реакционную колбу промывали, используя 30 г деионизированной воды, и эту промывную воду использовали для промывания выделенного продукта на фильтре. Осуществляли конечное вытеснительное промывание, используя 30 г свежей деионизированной воды, и продукт высушивали, получая 19,62 г 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина как твердое вещество светло-кремового цвета. Анализ методом ЯМР (с использованием бензилацетата в качестве внутреннего стандарта) показал чистоту 83,3% активного 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина, чему соответствовал выход 67,0%.
Пример 4. Получение 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (Ia)
В колбу объемом 700 мл, снабженную рубашкой, механической мешалкой, двойным датчиком pH и температуры, впуском азота и обратным холодильником, последовательно добавляли 27,9 г (0,180 моль) 4-амино-2,5-диметоксипиримидина, а затем 165,4 г (0,207 моль) раствора 16,4 мас. % этоксикарбонилизотиоцианата в толуоле. Реакционную смесь нагревали при температуре умеренной дефлегмации (87°C) в течение 7 ч, и после этого анализ методом жидкостной хроматографии (ЖХ) показал превращение приблизительно 95% исходного 4-амино-2,5-диметоксипиримидина. Реакционную смесь охлаждали до 27°C и выдерживали в течение ночи. Смесь нагревали до 40°C и затем в смесь добавляли 114,2 г (6,34 моль) деионизированной воды добавляли. После нагревания до температуры дефлегмации (приблизительно 68°C), непрерывно добавляли 14,3 г (0,217 моль) водного 50 мас.% раствора гидроксиламина в течение периода, составляющего 2 ч 15 мин, используя перистальтический насос. В процессе добавления амина значение pH реакционной смеси увеличивалось от 4,44 до 6,95. После завершения добавления гидроксиламина насосную линию промывали, используя 4,8 г (0,266 моль) деионизированной воды, реакционную смесь нагревали до 81°C, а затем продолжали перемешивание в течение 3 ч, и при этом значение pH реакционной смеси естественно увеличивалось до 7,40. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры (26°C). Реакционную смесь затем переносили всасыванием в промежуточный сосуд для хранения. Реакционную колбу промывали, используя две порции по 30 г воды. Эту промывную воду объединяли с реакционной смесью. Объединенную смесь подвергали вакуумному фильтрованию, используя воронку Бюхнера (Büchner) с крупнопористым фильтром (продолжительность фильтрования составляла приблизительно 30 сек), и фильтрат собирали и фильтровали повторно через осадок на фильтре. Конечное вытеснительное промывание отфильтрованного осадка осуществляли, используя приблизительно 40 г метанола, и продукт высушивали при 60°C в вакууме (приблизительно до 10 мм рт. ст. или 1333 Па), получая 25,37 г 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина как твердое вещество светло-кремового цвета. Анализ методом ЯМР (с использованием бензилацетата в качестве внутреннего стандарта) показал чистоту 97,3% активного 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина, чему соответствовал выход 70,4%.
Claims (39)
1. Способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I):
в которой R представляет собой C1-C4-алкил,
включающий непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата следующей формулы:
в которой R является таким, как определено выше,
в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C.
2. Способ по п. 1, в котором R представляет собой CH3.
3. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором апротонный растворитель является неполярным.
4. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором апротонный растворитель представляет собой толуол.
5. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором температура на стадиях (i) и (ii) составляет по меньшей мере 60°C.
6. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором температура на стадиях (i) и (ii) составляет по меньшей мере 80°C.
7. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат образуется, когда вступают в контакт 4-амино-2,5-диалкоксипиримидин формулы:
в которой R является таким, как определено выше,
и C1-C4-алкоксикарбонилизотиоцианат формулы:
S=C=N-C(O)OR,
в которой R является таким, как определено выше,
в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C.
8. Способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I):
в которой R представляет собой C1-C4-алкил,
включающий:
i) введение в контакт 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина формулы:
в которой R является таким, как определено выше,
с C1-C4-алкоксикарбонилизотиоцианатом формулы:
S=C=N-C(O)OR,
в которой R является таким, как определено выше,
в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до
приблизительно 110°C, в результате чего образуется [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат формулы:
в которой R является таким, как определено выше; и
ii) непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C, в результате чего образуется 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин.
9. Способ по п. 8, в котором R представляет собой CH3.
10. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором апротонный растворитель является неполярным.
11. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором апротонный растворитель представляет собой толуол.
12. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором температура на стадиях (i) и (ii) составляет по меньшей мере 60°C.
13. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором температура на стадиях (i) и (ii) составляет по меньшей мере 80°C.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261701242P | 2012-09-14 | 2012-09-14 | |
| US61/701,242 | 2012-09-14 | ||
| PCT/US2013/059108 WO2014043148A1 (en) | 2012-09-14 | 2013-09-11 | An improved process for the preparation of 2-amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine from 4-amino-2,5-dimethoxypyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015113568A RU2015113568A (ru) | 2016-11-10 |
| RU2646603C2 true RU2646603C2 (ru) | 2018-03-06 |
Family
ID=50275134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015113568A RU2646603C2 (ru) | 2012-09-14 | 2013-09-11 | УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5,8-ДИАЛКОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-с]ПИРИМИДИНА ИЗ 4-АМИНО-2,5-ДИАЛКОКСИПИРИМИДИНА |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9115135B2 (ru) |
| EP (1) | EP2895487B1 (ru) |
| JP (1) | JP6284942B2 (ru) |
| KR (1) | KR102120190B1 (ru) |
| CN (1) | CN104768954B (ru) |
| AR (1) | AR094442A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013315643B2 (ru) |
| BR (1) | BR102013023418B1 (ru) |
| CA (1) | CA2884110A1 (ru) |
| HK (1) | HK1207064A1 (ru) |
| IL (1) | IL237678A (ru) |
| IN (1) | IN2015DN01969A (ru) |
| MX (1) | MX2015003308A (ru) |
| NZ (1) | NZ705677A (ru) |
| PL (1) | PL2895487T3 (ru) |
| RU (1) | RU2646603C2 (ru) |
| TW (1) | TWI617562B (ru) |
| UY (1) | UY35031A (ru) |
| WO (1) | WO2014043148A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201501733B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10295147B2 (en) | 2006-11-09 | 2019-05-21 | Cree, Inc. | LED array and method for fabricating same |
| US10842016B2 (en) | 2011-07-06 | 2020-11-17 | Cree, Inc. | Compact optically efficient solid state light source with integrated thermal management |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2298009C2 (ru) * | 2001-10-08 | 2007-04-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНОЕ 5-МЕТОКСИ-8-АРИЛ-[1,2,4]ТРИАЗОЛ[1,5-а]ПИРИДИНА, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ |
| WO2011149861A1 (en) * | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of 5-substituted-8-alkoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE382622T1 (de) * | 2003-12-23 | 2008-01-15 | Dow Agrosciences Llc | Verfahren zur herstellung von triazolopyrimidinen |
| TWI453207B (zh) * | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法 |
-
2013
- 2013-09-11 JP JP2015532005A patent/JP6284942B2/ja active Active
- 2013-09-11 US US14/023,498 patent/US9115135B2/en active Active
- 2013-09-11 KR KR1020157009141A patent/KR102120190B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-11 NZ NZ705677A patent/NZ705677A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-09-11 EP EP13837313.9A patent/EP2895487B1/en active Active
- 2013-09-11 IN IN1969DEN2015 patent/IN2015DN01969A/en unknown
- 2013-09-11 MX MX2015003308A patent/MX2015003308A/es unknown
- 2013-09-11 AU AU2013315643A patent/AU2013315643B2/en active Active
- 2013-09-11 WO PCT/US2013/059108 patent/WO2014043148A1/en active Application Filing
- 2013-09-11 CA CA2884110A patent/CA2884110A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-11 PL PL13837313T patent/PL2895487T3/pl unknown
- 2013-09-11 RU RU2015113568A patent/RU2646603C2/ru active
- 2013-09-11 CN CN201380058735.3A patent/CN104768954B/zh active Active
- 2013-09-12 BR BR102013023418-4A patent/BR102013023418B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-13 AR ARP130103288A patent/AR094442A1/es active IP Right Grant
- 2013-09-13 TW TW102133203A patent/TWI617562B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-09-13 UY UY0001035031A patent/UY35031A/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-03-11 IL IL237678A patent/IL237678A/en active IP Right Grant
- 2015-03-13 ZA ZA2015/01733A patent/ZA201501733B/en unknown
- 2015-08-06 HK HK15107595.7A patent/HK1207064A1/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2298009C2 (ru) * | 2001-10-08 | 2007-04-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНОЕ 5-МЕТОКСИ-8-АРИЛ-[1,2,4]ТРИАЗОЛ[1,5-а]ПИРИДИНА, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ |
| WO2011149861A1 (en) * | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of 5-substituted-8-alkoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR102013023418A2 (pt) | 2014-11-11 |
| MX2015003308A (es) | 2016-02-22 |
| KR20150056589A (ko) | 2015-05-26 |
| CA2884110A1 (en) | 2014-03-20 |
| EP2895487A1 (en) | 2015-07-22 |
| AU2013315643B2 (en) | 2016-11-17 |
| BR102013023418B1 (pt) | 2019-06-25 |
| HK1207064A1 (en) | 2016-01-22 |
| IL237678A (en) | 2016-05-31 |
| PL2895487T3 (pl) | 2019-02-28 |
| AU2013315643A1 (en) | 2015-03-26 |
| AR094442A1 (es) | 2015-08-05 |
| KR102120190B1 (ko) | 2020-06-08 |
| EP2895487A4 (en) | 2016-02-24 |
| IN2015DN01969A (ru) | 2015-08-14 |
| TWI617562B (zh) | 2018-03-11 |
| US9115135B2 (en) | 2015-08-25 |
| CN104768954B (zh) | 2017-11-17 |
| EP2895487B1 (en) | 2018-08-15 |
| JP6284942B2 (ja) | 2018-02-28 |
| WO2014043148A1 (en) | 2014-03-20 |
| RU2015113568A (ru) | 2016-11-10 |
| JP2015528497A (ja) | 2015-09-28 |
| UY35031A (es) | 2014-04-30 |
| TW201414738A (zh) | 2014-04-16 |
| US20140081024A1 (en) | 2014-03-20 |
| ZA201501733B (en) | 2016-10-26 |
| IL237678A0 (en) | 2015-04-30 |
| NZ705677A (en) | 2018-01-26 |
| CN104768954A (zh) | 2015-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI753336B (zh) | 用於製備二芳基硫乙內醯脲化合物之方法 | |
| RU2644766C2 (ru) | Способ получения 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила и его промежуточное соединение | |
| RU2593752C1 (ru) | Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений | |
| KR100490220B1 (ko) | 4-옥소이미다졸리늄염의제조방법 | |
| CN110590485A (zh) | Fso2n3在制备叠氮化合物中的应用 | |
| JP6811717B2 (ja) | トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法 | |
| RU2646603C2 (ru) | УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5,8-ДИАЛКОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-с]ПИРИМИДИНА ИЗ 4-АМИНО-2,5-ДИАЛКОКСИПИРИМИДИНА | |
| JP2010510253A5 (ru) | ||
| RU2334748C2 (ru) | Способ получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино] карбонилоксикамптотецина | |
| RU2421455C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ 7-АРИЛКАРБАМОИЛ-6-БЕНЗОИЛ-2-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-5-КАРБОКСИЛАТОВ | |
| RU2635352C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5,8-ДИМЕТОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-c]ПИРИМИДИНА ИЗ 4-ХЛОР-2,5-ДИМЕТОКСИПИРИМИДИНА | |
| JP7379384B2 (ja) | リフィテグラストの製造方法 | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| JP2020536898A5 (ru) | ||
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| EP4153599B1 (en) | Process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate | |
| JPS6126910B2 (ru) | ||
| RU2238272C1 (ru) | Способ получения 1-алкил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1h-индол-3-спиро-2-( 1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролов) | |
| US6333414B1 (en) | Process for the synthesis of trisubstituted oxazoles | |
| RU1287510C (ru) | Способ получения 5-амино-2-(п-цианфенил)пиримидина | |
| LU83170A1 (fr) | Procede de preparation de la 5-cyano-(3,4'-bipyridine)-6(1h)one | |
| JPH10195075A (ja) | Ｚ−バラシクロビルの製造方法 | |
| JP2001247549A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| JPS582944B2 (ja) | ４（５）−シアイミダゾ−ル−５（４）−カルボキシアミドの製造方法 | |
| JPH0625148B2 (ja) | ２−アミノイミダゾ−ルまたはその塩の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |