BR102013023418A2

BR102013023418A2 - PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-5,8-DIMETÓXI [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA A PARTIR DE 4-AMINO-2,5-DIMETOXIPIRIMIDINA

Info

Publication number: BR102013023418A2
Application number: BR102013023418-4A
Authority: BR
Inventors: Douglas C Bland; Christopher T Hamilton
Original assignee: Dow Agrosciences Llc
Priority date: 2012-09-14
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2014-11-11
Also published as: AU2013315643B2; BR102013023418B1; IL237678A; AR094442A1; EP2895487B1; KR102120190B1; ZA201501733B; EP2895487A4; RU2015113568A; IL237678A0; EP2895487A1; PL2895487T3; TW201414738A; CN104768954B; KR20150056589A; UY35031A; WO2014043148A1; AU2013315643A1; JP2015528497A; RU2646603C2

Abstract

RESUMO Patente da Invenção: "PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-5,8-DIMETÓXI[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA A PARTIR DE 4-AMINO-2,5-DIMETOXIPIRIMIDINA". 5-substituídas-8-alcóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-aminas são fabricadas a partir de 4-amino-2,5-dialcoxipirimidinas em um processo aperfeiçoado em que a geração de subprodutos gasosos é controlada pela adição contínua de hidroxilamina como uma base livre.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-5,8-DIMETÓXI [1.2.4] TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA A PARTIR DE 4-AMINO-2,5-DIMETO-XIPIRIMIDINA".

Antecedentes A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina a partir de 4-amino-2,5-dimetoxipirimidina. A patente U.S. 8.143.395 B2 descreve um método para fabricar certas 2-amino-5,8-dialcóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidinas que evita haleto de cianogênio e hidrazina. Nesse processo uma 4-amino-2,5-dialcoxipiri-midina é reagida com, por exemplo, etóxi carbonil-isotiocianato (S=C=N-C02Et) em um solvente aprótico polar para prover um etil [(2,5-dialcoxipi-rimidin-4-il)amino]carbonotioilcarbamato, que por sua vez é reagida com um sal de hidroxilamina na presença de uma base para prover um etil [(2,5-dialcoxipirimidin-4-il)amino](hidroxiimino)metilcarbamato. No aquecimento, esse intermediário cicliza via uma série de reações para prover as 2-amino-5,8-dialcóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pirimidinas desejadas. Enquanto o processo descrito na patente U.S. 8.143.395 B2 elimina a necessidade de haleto de cianogênio e hidrazina, introduz novos desafios com relação à geração de vários equivalentes de subprodutos gasosos. Seria desejável ter um processo mais eficiente e mais seguro pelo qual produza 2-amino-5,8-dialcóxi [1.2.4] -triazolo[1,5-c]pirimidinas.

Sumário Provido aqui é um processo aperfeiçoado para a preparação de 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina a partir de 4-amino-2,5-dimetoxipirimidina. Em algumas concretizações, 2-amino-5,8-dialcóxi [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidinas da fórmula (I), em que R representa C1-C4 alquila são preparadas em um processo que compreende: i) contato de uma 4-amino-2,5-dialcoxipirimidina da fórmula em que R é como definido anteriormente com um C1-C4 alcóxi carbonilisotiocianato da fórmula S=C=N-C(0)0R em que R é como definido anteriormente, em um solvente aprótico polar ou não polar a uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 110 °C para prover um [(2,5-dialcoxipirimidin-4-il)amino]carbonotioilcarbamato da fórmula em que R é como definido anteriormente; e ii) adição contínua ao [(2,5-dialcoxipirimidin-4-il)amino]carbono-tioilcarbamato no solvente aprótico polar ou não polar uma solução aquosa de hidroxilamina a uma temperatura de cerca de 60 °C a cerca de 110 °C para prover a 2-amino-5,8-dialcóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina.

Descrição Detalhada O termo alquila e termos derivados tal como alcóxi, como usado aqui referem-se a grupos de cadeia reta ou de cadeia ramificada. Grupos alquila típicos são metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1,1-dimetiletila e 1-metilpropila. Metila e etila são frequentemente preparadas. A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de uma 2-amino-5,8-dialcóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina a partir de 4-amino-2,5-dialcoxipirimidina. É particularmente útil para a preparação de 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pirimidina a partir de 4-amino-2,5-dimetoxipirimidina. A patente U.S. 8.143.395 B2 ensina que, na primeira etapa da reação, o alcóxi carbonilisotiocianato seria adicionado a 4-amino-2,5-dialcoxipirimidina em um solvente aprótico polar, de preferência acetonitrila ou acetato de etila, a uma temperatura de 0 °C para a temperatura ambiente. Agora verificou-se que a reação do alcóxi carbonilisotiocianato não necessita ser conduzida a temperatura ambiente ou abaixo da temperatura ambiente e que os solventes apróticos não polares tal como tolueno realizam exatamente bem como solventes apróticos polares e oferecem vantagens com relação a recuperar e reciclar.

Similarmente, a Patente U.S. 8.143.395 B2 recomenda o uso de pelo menos um equivalente de hidroxilamina, de preferência como um sal, com uma base (não excepcionalmente até 4 equivalentes cada um de base e sal de hidroxilamina) a uma temperatura entre 0 °C e 35 °C, de preferência a temperatura ambiente. O uso de hidroxilamina como um sal com uma base sugere a abordagem de antecipação da quantidade total de reagente de hidroxilamina. Baixas temperaturas seriam necessárias para controlar a liberação de subprodutos gasosos gerados durante a cascata de reações de cicli-zação. Por adição contínua de uma solução aquosa de hidroxilamina como uma base livre, temperaturas mais altas de cerca de 60°C a cerca de 110°C podem ser seguradamente usadas e a liberação de subprodutos gasosos mitigada pela adição controlada de hidroxilamina.

Solventes apróticos polares ou não polares incluem tanto hidro-carbonetos aromáticos e alifáticos quanto hidrocarbonetos halogenados, és-teres, nitrilas e amidas. A primeira etapa da presente invenção (i) refere-se à conversão de uma 4-amino-2,5-dialcoxipirimidina em um [(2,5-dialcoxipirimidin-4-il)amino]carbonotioilcarbamato. Isso é realizado usando-se pelo menos um equivalente e de preferência um pequeno excesso de C1-C4 alcóxi carbonili-sotiocianato em um solvente aprótico polar ou não polar. Em certas concretizações, o solvente aprótico polar ou não polar é acetonitrila, acetato de etila ou tolueno. O alcóxi carbonilisotiocianato é adicionado a uma temperatura de cerca de ambiente a cerca de 110 °C; a mistura é então aquecida a uma temperatura de cerca de 60 °C a cerca de 110 °C. Em certas concretizações, a mistura de reação é aquecida até temperatura de refluxo do(s) solvente(s). Em certas concretizações, a temperatura é pelo menos 60 °C, pelo menos 70 °C, pelo menos 80 °C, pelo menos 90 °C, ou pelo menos 100 °C. O produto pode ser isolado por técnicas convencionais, tal como por filtração de um material precipitado ou cristalizado, mas é em geral usado como está na próxima etapa.

Em certas concretizações, a 4-amino-2,5-dialcoxipirimidina é dissolvida ou é suspensa no solvente aprótico polar ou não polar e então é tratada com a quantidade apropriada do C1-C4 alcóxi carbonilisotiocianato. Depois do aquecimento até o refluxo, a mistura de reação pode ser resfriada para o armazenamento ou usada imediatamente para a etapa (//). A segunda etapa da presente invenção (ii) refere-se à conversão do [(2,5-dialcoxipirimidin-4-il)amino]carbonotioilcarbamato na 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pirimidina. Isso é realizado usando-se pelo menos um equivalente, e em certas concretizações, um pequeno excesso, de hidroxilamina como a base livre. A solução aquosa de hidroxilamina é continuamente adicionada à mistura de [(2,5-dialcoxipirimidin-4-il)amino] carbono- tioil-carbamato em um solvente aprótico polar ou não polar da etapa (/) a uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 110°C em uma taxa lenta o suficiente para se manipular com segurança da liberação dos subprodutos gasosos gerados durante a cascata de reações de ciclização que levam à 2-amino-5,8-dialcóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina. Em certas concretizações, a temperatura é pelo menos 60 °C, pelo menos 70 °C, pelo menos 80 °C, pelo menos 90 °C, ou pelo menos 100°C. A mistura de reação é resfriada e pode ser opcionalmente ser tratada com sulfito de sódio como um desodorizador. Em algumas concretizações, o produto é isolado por técnicas convencionais, tais com coleta por filtração e secagem.

Pretende-se que as concretizações descritas e os seguintes e-xemplos sejam para as finalidades ilustrativas e não limitem o escopo das reivindicações. Outras modificações, usos ou combinações com relação às composições descritas aqui estarão evidentes por uma pessoa de habilidade comum na técnica sem se afastar do espírito e escopo do objeto reivindicado.

EXEMPLOS

Todos os reagentes descritos foram obtidos comercialmente e foram usados sem purificação adicional.

Exemplo 1. Preparação de 2-amino-5.8-dimetóxiri .2.41 triazolo [1.5-clpirimidina (Ia). A um vaso encamisado de 700 mililitros (mL) equipado com um agitador mecânico, uma sonda de pH/temperatura dupla, uma entrada de nitrogênio, e um condensador de refluxo foi adicionado sequencialmente 19,4 gramas (g; 0,125 mol (mol)) de 4-amino-2,5-dimetoxipirimidina seguido por 151 g (1,717 mol) de acetato de etila. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo (~80°C) e, então, 18,7 g (0,143 mol) de etóxi carbonilisotiocia-nato foram continuamente adicionados via funil de adição durante um perío- do de 22 minutos (min). O funil de adição foi enxaguado com 1,8 g de acetato de etila e então a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 9 horas (h). A mistura de reação foi resfriada para 25 °C e foi deixada repousar de um dia para o outro. A mistura foi aquecida para 60^0 e então 100 g (5,500 moles) de água desionizada foi adicionada à mistura. Depois do aquecimento até o refluxo (~71 °C), 9,4 g (0,142 mol) de uma percentagem de 50 em peso (% em peso) de solução de hidroxilamina aquosa foi continuamente adicionada durante um período de 1 h. Durante o curso da adição de amina, o pH da reação se eleva de 4,00 a 6,60. A mistura de reação foi então aquecida por umas 3 horas adicionais tempo esse durante o qual o pH de reação naturalmente diminuiu para 6,30. A essa mistura de reação foi adicionada uma solução de 4,5 g (0,036 mol) de sulfito de sódio em 20 g (1,110 mol) de água desionizada durante um período de 8 min. O pH da reação se eleva de 6,30 a 7,44 durante a adição de sulfito de sódio. A mistura de reação foi então resfriada para a temperatura ambiente e foi deixada repousar de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada por sucção através de um funil de vidro de frita grosso médio (tempo de filtração menor do que 2.0 min), e então o vaso de reação foi lavado com 150 g de água desionizada e esse enxague foi usado para lavar a torta de produto isolada. Uma lavagem de deslocamento final com 30 g de água desionizada fresca foi realizada e o produto foi parcialmente seco por sucção por 3,5 h para fornecer 18,01g de 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina como uma torta úmida de cor creme claro. Análise de RMN (usando-se acetato de benzila como um padrão interno) indicava uma pureza de 91,6% que corresponde a um rendimento de 67,5%. 1H RMN (DMSO-ofe, 400 MHz) ? 3,89 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,27 (br s, 2H), 7,47 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-ofe, 100 MHz) ? 55,37, 57,03, 123,06, 138,59, 143,72, 148,49, 166,01.

Exemplo 2. Preparação de 2-amino-5.8-dimetóxiH .2.41triazolo Í1,5-clpirimidina (\a) A um vaso encamisado de 700 mL equipado com um agitador mecânico, uma sonda de pH/temperatura dupla, uma entrada de nitrogênio, e um condensador de refluxo foi adicionado sequencialmente 19,4 g (0,125 mol) de 4-amino-2,5-dimetoxipirimidina seguido por 151 g (1,717 mol) de acetato de etila. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo (~80 °C) e então 18,7 g (0,143 mol) de etóxi carbonilisotiocianato foi continuamente a-dicionada via funil de adição durante um período de 8 min. O funil de adição foi enxaguado com 1,8 g de acetato de etila e então a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 9 h. A mistura de reação foi resfriada para 25 °C e foi deixada repousar de um dia para o outro. A mistura foi aquecida para 60 °C e então 100 g (5,50 moles) de água desionizada foi adicionada à mistura. Depois do aquecimento até o refluxo (~71 °C), 9,4 g (0,142 mol) de 50% em peso de solução de hidroxilamina aquosa foi continuamente adicionada durante um período de 46 min. Durante o curso da adição de amina, o pH da reação se eleva de 4,20 até 6,35. A mistura de reação foi então aquecida por 3 h adicionais durante o qual o tempo do pH de reação naturalmente diminuiu para 6,30. A essa mistura de reação foi adicionada uma solução de 4,5 g (0,036 mol) de sulfito de sódio em 20 g (1,110 mol) de água desionizada durante um período de 6 min. O pH da reação se eleva de 6,35 até 7,51 durante a adição de sulfito de sódio. A mistura de reação foi então resfriada para 18 °C e foi deixada se agitar por uns 30 min adicionais nessa temperatura. A mistura de reação foi filtrada por sucção através de um funil de vidro de frita grosso médio (tempo de filtração menor do que 2.0 min), e então o vaso de reação foi lavado com 30 g de água desionizada e esse enxague foi usado para lavar a torta de produto isolada. Uma lavagem de deslocamento final com 30 g de água desionizada fresca foi realizada e o produto foi parcialmente seco por sucção por 30 min e então foi deixado secar de um dia para o outro sob uma leve corrente de nitrogênio para fornecer 19,1 g de 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina como uma torta úmida de cor creme claro. Análise de RMN (usando-se acetato de benzila como um padrão interno) indicada uma pureza de 88,25% de 2-amino-5,8-dime-tóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina ativa que corresponde a um rendimento de 69,1%.

Exemplo 3. Preparação de 2-amino-5.8-dimetóxií1.2.41triazolo ? .5-clpirimidina (\á) A um vaso encamisado de 700 ml_ equipado com um agitador mecânico, uma sonda de pH/temperatura dupla, uma entrada de nitrogênio, e um condensador de refluxo foi adicionado sequencialmente 19,4 g (0,125 mol) de 4-amino-2,5-dimetoxipirimidina seguido por 151 g (1,639 mol) de tolueno. A reação foi aquecida para submeter a refluxo leve (~80 °C) e então 19,24 g (0,144 mol) de 98% de etóxi carbonilisotiocianato foram adicionados, e a mistura de reação foi aquecida a leve refluxo (89 °C) por 7 h. A mistura de reação foi resfriada para 26 °C e foi deixada repousar de um dia para o outro. A mistura foi aquecida para 60°C e então 100 g (5,500 moles) de água desionizada foi adicionada à mistura. Depois do aquecimento até o refluxo (~69°C ), 9,6 g (0,145 mol) de 50% em peso de solução de hidroxilamina aquosa foi continuamente adicionada durante um período de 1 h. Durante o curso da adição de amina, o pH da reação se eleva de 4,00 a 6,67. Depois da completa adição de hidroxilamina, a mistura de reação foi aquecida para 77°C e então foi agitada por umas 3 h adicionais tempo esse durante o qual o pH de reação naturalmente se elevou para 7,42. A essa mistura de reação foi adicionada uma solução de 4,5 g (0,036 mol) de sulfito de sódio em 20 g (1,110 mol) de água desionizada durante um período de um min. O pH da reação se eleva de 7,34 até 7,81 durante a adição de sulfito de sódio. A mistura de reação foi agitada por um adicional de 1 h a 77 °C e então foi resfriada para a temperatura ambiente e foi deixada repousar de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada por sucção através de um funil de vidro de frita grosso médio (tempo de filtração era de 43 min), e então o vaso de reação foi lavado com 30 g de água desionizada e esse enxague foi usado para lavar a torta de produto isolada. Uma lavagem de deslocamento final com 30 g de água desionizada fresca foi realizada e o produto foi seco para fornecer 19,62 g de 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina como um sólido de cor creme claro. Análise de RMN (usando-se acetato de benzi-la como um padrão interno) indicava uma pureza de 83,3% de 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina ativa que corresponde a um rendimento de 67,0%.

Exemplo 4. Preparação de 2-amino-5.8-dimetóxií1.2.41triazolo ?1.5-clDirimidina (Ia) A um vaso encamisado de 700 ml_ equipado com um agitador mecânico, uma sonda de pH/temperatura dupla, uma entrada de nitrogênio, e um condensador de refluxo foi adicionado sequencialmente 27,9 g (0,180 mol) de 4-amino-2,5-dimetoxipirimidina seguido por 165,4 g (0,207 mol) de 16,4% em peso de solução de etóxi carbonilisotiocianato em tolueno. A mistura de reação foi aquecida para submeter a refluxo leve (87 °C) por 7 h tempo esse em que análise cromatográfica líquida (LC) indicava -95% de conversão de partida de 4-amino-2,5-dimetoxipirimidina. A mistura de reação foi resfriada para 27 °C e foi deixada repousar durante a noite. A mistura foi aquecida para 40 °C e então 114,2 g (6,34 moles) de água desionizada foi adicionada à mistura. Depois do aquecimento até o refluxo (-68 °C ), 14,3 g (0,217 mol) de 50% em peso de solução de hidroxilamina aquosa foi continuamente adicionada durante um período de 2 h 15 min via uma bomba pe-ristáltica. Durante o curso da adição de amina, o pH da reação se eleva de 4,44 até 6,95. Depois da adição completa de hidroxilamina, a linha de recalque escoada com 4,8 g (0,266 mol) de água desionizada, a mistura de reação foi aquecida para 81 °C, e então foi agitada por um adicional de 3 h tempo esse durante o qual o pH de reação naturalmente se elevou para 7,40. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente (26 °C). A mistura de reação foi então transferida por sucção para dentro de um vaso de fixação temporária. O reator foi lavado com duas porções de 30 g de água. Essas lavagens com água foram combinadas com a mistura de reação. A mistura combinada foi filtrada por sucção através de um funil Buchner grosso (tempo de filtração cerca de 30 segundos), e o filtrado foi coletado e foi filtrado uma segunda vez através da torta. Uma lavagem de torta de deslocamento final com -40 g de metanol foi realizada e o produto foi seco a 60 °C sob vácuo (~<10 mm Hg; 1333Pa) para fornecer 25,37 g de 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina como um sólido de cor creme claro. Análise de RMN (usando-se acetato de benzila como um padrão interno) indicava uma pureza de 97,3% de 2-amino-5,8-dimetóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina ativa que corresponde a um rendimento de 70,4%.

Claims

1. Processo para a preparação de 2-amino-5,8-dialcóxi[1,2,4] tri-azolo[1,5-c]-pirimidinas da fórmula (I), em que R é C1-C4 alquila compreendendo adição contínua a um [(2,5-dialcoxipirimidin-4-il)amino]carbono-tioilcarbamato da seguinte fórmula: em que R é como definido anteriormente em um solvente aprótico polar ou não polar uma solução aquosa de hidroxilamina a uma temperatura de cerca de 60 °C a cerca de 110 °C.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R é CH3.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o solvente aprótico é não polar.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que 0 solvente aprótico é tolueno.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a temperatura das etapas (i) e (ii) é pelo menos 60 °C.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a temperatura das etapas (i) e (ii) é pelo menos 80 °C.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o [(2,5-dialcoxipirimidin-4-il)amino]carbonotioilcarbamato é formado por contato de uma 4-amino-2,5-dialcoxipirimidina da fórmula em que R é como definido anteriormente com um C1-C4 alcóxi carbonilisotiocianato da fórmula S=C=N-C(0)0R em que R é como definido anteriormente, em um solvente aprótico polar ou não polar a uma temperatura de cerca de 60 °C a cerca de 110 °C.

8. Processo para a preparação de 2-amino-5,8-dialcóxi[1,2,4] tri-azolo [1,5-c]-pirimidinas da fórmula (I), em que R representa C1-C4 alquila compreendendo: i) contato de uma 4-amino-2,5-dialcoxipirimidina da fórmula em que R é como definido anteriormente com um C1-C4 alcóxi carbonilisotiocianato da fórmula S=C=N-C(0)0R em que R é como definido anteriormente em um solvente aprótico polar ou não polar a uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 110°C para prover um [(2,5-dialcoxipirimidin-4-il)amino]carbonotioilcarbamato da fórmula em que R é como definido anteriormente; e ii) adição contínua ao [(2,5-dialcoxipirimidin-4-il)amino]carbono-tioilcarbamato no solvente aprótico polar ou não polar uma solução aquosa de hidroxilamina a uma temperatura de cerca de 60 °C a cerca de 110 °C para prover a 2-amino-5,8-dialcóxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que R representa CH3.

10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que o solvente aprótico é não polar.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, em que o solvente aprótico é tolueno.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, em que a temperatura das etapas (i) e (ii) é pelo menos 60°C.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, em que a temperatura das etapas (i) e (ii) é pelo menos 80°C.