KR101142649B1

KR101142649B1 - 트리아졸로피리미딘의 제조 방법

Info

Publication number: KR101142649B1
Application number: KR1020067012499A
Authority: KR
Inventors: 요아힘 게브하르트
Original assignee: 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Priority date: 2003-12-23
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2012-05-11
Also published as: BRPI0418135A; ATE382622T1; ES2295960T3; CA2550874A1; IL176471A0; PL1699794T3; WO2005063753A1; DE602004011113D1; AR046987A1; US7781582B2; JP2007515449A; KR20060110333A; EP1699794A1; ZA200605472B; BRPI0418135B1; AU2004309056B2; DE602004011113T2; JP4838146B2; US20070238873A1; CN1898245B

Abstract

본 발명은 A) 2-아미노-피리미딘 또는 이의 유도체를 알킬옥시카르보닐 이소티오시아네이트 또는 아릴옥시카르보닐 이소티오시아네이트와 배합하는 단계, 및 B) 수득된 배합물을 히드록실 암모늄 염 및 염기와 배합하는 단계를 포함하며, 여기서 반응이 극성 비양성자성 유기 용매 중에서 40 내지 150℃의 온도 범위에서 수행되는 것인, 비치환되거나 또는 치환된 2-아미노-[1,2,4]트리아졸로피리미딘의 제조 방법에 관한 것이다.

2-아미노-피리미딘, 알킬옥시카르보닐 이소티오시아네이트, 아릴옥시카르보닐 이소티오시아네이트, 히드록실 암모늄 염, 트리아졸로피리미딘

Description

트리아졸로피리미딘의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIAZOLOPYRIMIDINES}

트리아졸로피리미딘 유도체는 의약 또는 농약 합성, 예를 들어 살진균제, 살충제 또는 제초제 합성에서 유용한 구성 단위이다.

문헌 [WO 02/36595 A2 (다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 (Dow Agrosciences LLC))]에는 2-아미노-4,6-디메톡시 피리미딘과 에톡시카르보닐이소티오시아네이트의 반응을 통한 2-아미노-5,7-디메톡시[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘의 합성 경로가 기술되어 있다.

실온에서 테트라히드로푸란 (THF) 중에 후자의 반응을 수행하여 중간체를 단리한다. 그 다음, 이 중간체를 실온에서 에탄올 중 히드록실아민히드로클로라이드 및 디이소프로필아민과 반응시켜 2-아미노-5,7-디메톡시[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 수득한다.

이 2단계 프로세스의 수율은 만족스럽지 못하고, 합성은, 예를 들어 상업적 목적을 위해 확대할 만큼 충분히 간단하지 못하다.

본 발명의 목적은 예를 들어 농약 합성, 예컨대 살진균제, 살충제 또는 제초제 합성에서 구성 단위로서 사용될 수 있는 2-아미노-트리아졸로피리미딘을 고수율로 생성하는 간단한 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 청구의 범위에 정의된 바와 같은 방법, 및 2-아미노[1,2,4]-트리아졸[1,5-a]피리미딘 구조 함유 농약 또는 의약의 제조에서의 상기 방법의 용도가 밝혀졌다.

본 발명의 방법의 단계 A는 치환되거나 또는 비치환된 2-아미노-피리미딘 및 알콕시카르보닐 이소티오시아네이트 또는 아릴옥시카르보닐 이소티오시아네이트의 배합이다.

바람직한 비치환되거나 또는 치환된 2-아미노-피리미딘은 화학식 I의 화합물이다.

상기 식에서, 변수는 하기의 의미를 갖는다:

E는 독립적으로 동일하거나 상이하며, O, S, N, P이고;

R은 독립적으로 동일하거나 상이하며, C₁ _-10-알킬, C₆ _-20-아릴, C₇ _-20-아릴알킬, C_7-20-알킬아릴 (이들 각각은 하나 이상의 하기의 군: F, Cl, Br, I, C₁ _-20-알콕시, C₆ _-20-아릴옥시, 비치환되거나 또는 바람직하게는 치환된 아미노로 치환될 수 있음); F, Cl, Br, I이고;

n은 O 또는 1이고;

E가 O, S인 경우에 m은 1이고;

E가 N, P인 경우에 m은 2이고;

p는 0, 1, 2 또는 3이다.

바람직한 R 기는 선형 또는 분지된 C₁ _-6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸, t-부틸, neo-펜틸, n-펜틸, n-헥실이거나, 또는 C₇ _-20-아릴알킬, 예컨대 벤질 또는 디페닐메틸이다.

바람직한 E 기는 산소 (O) 또는 질소 (N)이다.

바람직하게는 E는 O이고, p는 1 또는 2이고, ER-기는 서로 메타 위치에 있다.

가장 바람직하게는 R은 C₁ _-6-알킬이고, E는 O이고, p는 2이고, ER-기는 서로 메타 위치에 있다.

화학식 I의 적합한 화합물은 2-아미노-피리미딘; 2-아미노-4,6-디메톡시-피리미딘; 2-아미노-4,6-디에톡시-피리미딘; 2-아미노-4,6-디-n-프로폭시 피리미딘; 2-아미노-4,6-디-n-부톡시 피리미딘이다.

본 발명의 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐 이소티오시아네이트는 바람직하게는 하기 화학식 II를 갖는다.

상기 식에서, R은 화학식 I의 화합물에 대한 의미 (바람직한 의미 포함)와 동일한 의미를 갖는다.

화학식 II의 적합한 화합물은 메톡시카르보닐 이소티오시아네이트, 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트이다.

화학식 II의 화합물은 문헌에 공지되어 있고, 공지된 방법, 예를 들어 각각의 유기클로로포르미에이트를 유기 용매 중 알칼리 금속 (K, Na, Rb, Cs) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, Ca, Ba, Sr) 티오시아네이트와 반응시켜 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Heterocycl. Chem. 5, 837 (1968); J. Org. Chem. 55 (18), 5230-5231 (1990); US 4160037; US 4778921; US 5194673)] 참조). 유기 용매는 바람직하게는 본 발명의 반응이 수행되는 것이다.

상기의 배합으로 화학식 III의 N-피리미딘-2-일-N'-카르보알콕시 (또는 아릴옥시)티오우레아를 수득한다.

상기 식에서, 변수는 화학식 I의 화합물에 대한 의미 (바람직한 의미 포함)와 동일한 의미를 갖는다.

적합한 화합물 III은 E가 O이고, R이 C₁ _-6-알킬이고, m이 1이고, p가 1, 2 또는 3인 것이고, E가 O이고, R이 C₁ _-6-알킬이고, m이 1이고, p가 2이며, 여기서, ER 기가 서로 메타 위치에 있는 화합물 III이 바람직하다. 매우 적합한 화합물 III은 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-N'-카르보에톡시티오우레아, N-(4,6-디에톡시피리미딘-2-일)-N'-카르보에톡시티오우레아이다.

본 발명의 단계 B는 염기의 존재하에서의 화합물 III과 히드록실암모늄 염, 예컨대 히드록실 암모늄 술페이트, 히드록실 암모늄 클로라이드, 히드록실 암모늄 니트레이트, 히드록실 암모늄 포스페이트, 바람직하게는 히드록실 암모늄 술페이트의 배합이다.

바람직한 염기는 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, KOH, NaOH, RbOH, CsOH), 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들어, Mg(OH)₂, Ca(OH)₂, Ba(OH)₂, Sr(OH)₂) 및 유기 염기, 예컨대 아민 - 바람직하게는 삼차 아민 - 피리딘 및 기타 헤테로시클릭 유기 염기, 바람직하게는 시클릭 아민 염기이다. 가장 바람직한 염기는 알칼리 수산화물, 특히 가성 소다 (NaOH)이다.

바람직하게는 염기, 예를 들어 가성 소다를 처음에 천천히 첨가하여 반응 혼합물의 pH 값을 1 내지 7.5로 만든 다음, 반응이 완료될 때까지 pH 5 내지 7.5, 특히 pH 6.5 내지 7.0로 유지시킨다.

상기 반응 순서에 의해 마지막으로 각각의 2-아미노-[1,2,4]트리아졸로피리미딘 IV를 수득한다.

상기 식에서, 변수는 화학식 I의 화합물에 대한 의미 (바람직한 의미 포함) 와 동일한 의미를 갖는다.

적합한 화학식 IV는 E가 O이고, R이 C₁ _-6-알킬이고, m이 1이고, p가 1, 2 또는 3인 것이다. E가 O이고, R이 C₁ _-6-알킬이고, m이 1이고, p가 2이며, 여기서 ER 기가 화학식 IV에서 서로 트리아졸로피리미딘 고리 시스템의 메타 위치에 있거나, 다시 말하면 (화학 약어 명명법에 따라) 5- 및 7-위치를 점유하는 것이 바람직하다.

매우 적합한 화합물 IV는 2-아미노-5,7-디메톡시[1,2,4]트리아졸로피리미딘, 2-아미노-5,7-디에톡시[1,2,4]트리아졸로피리미딘, 2-아미노-5,7-디 n 또는 디 이소프로폭시[1,2,4]트리아졸로피리미딘, 2-아미노-5,7-디 n- 또는 디 tert. 또는 디 이소부톡시[1,2,4]트리아졸로피리미딘, 특히 2-아미노-5,7-디메톡시[1,2,4]트리아졸로피리미딘이다.

일반적으로 단계 A 및 B는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 에테르 (예를 들어, thf, 디메톡시에탄, 디메톡시메탄, 디에톡시메탄, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산, 메틸tert부틸에테르 (MTBE)), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 디에틸케톤, 메틸이소부틸케톤) 또는 바람직하게는 카르복실산 에스테르, 예컨대 C₁ _-20-카르복실산-C₁ _-10-알킬에스테르 또는 각각의 C₇ _-20-알킬아릴에스테르 또는 C₇ _-20-아릴알킬에스테르 중에서 수행된다.

바람직하게는 C₁ _-20 카르복실산 C₁ _-10-알킬에스테르가 용매로서 사용된다.

또한 상기 언급한 용매의 혼합물이 적합하다.

가장 바람직하게는, 단계 A에서의 용매는 단계 B에서의 용매와 동일하다.

최선으로 바람직하게는, 단계 A 및(또는) 단계 B에서의 용매는 카르복실산 에스테르, 예컨대 C₁ _-20-카르복실산 C₁ _-10-알킬에스테르, 바람직하게는 C₁ _-6-카르복실산 C_1-6-알킬에스테르 (여기서, 카르복실산은 직쇄 지방족 카르복실산 또는 벤조산이고, 알코올 알킬 잔기는 직쇄 알킬임)이고; 카르복실산 에스테르의 적합한 예는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, i-프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 특히 에틸아세테이트이다.

바람직하게는 단계 A 및(또는) 단계 B에서의 반응은 40 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 100℃, 가장 바람직하게는 70 내지 90℃의 온도에서 수행된다.

최선으로 바람직하게는 단계 A 및 단계 B의 반응은 각 용매의 환류 온도, 예를 들어 60 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 90℃에서 수행된다.

때때로 상기 언급한 반응 온도를 달성하기 위해, 압력하에 상기 반응을 수행할 필요가 있을 수 있다.

이러한 중간체의 단리는 일반적으로 공지된 방법에 의해 쉽게 가능하지만, 바람직하게는 본 발명의 방법 ("원 포트 절차" (one pot procedure))에서 중간체는 단리되지 않는다.

단계 A 및 B의 전체 반응 시간은 일반적으로 2 내지 14시간, 바람직하게는 5 내지 6시간이다.

통상적으로 반응 생성물 IV는 일반적 유기 기술로 후처리되고 단리된다.

본 발명의 방법은 농약 또는 의약, 예를 들어 본원에 명백하게 참고문헌으로 혼입된 문헌 [WO 02/36595 A2 (다우 아그로사이언시즈 엘엘씨) 또는 US 5,571, 775 (DOW 엘란코 (Elanco))]에 기술된 바와 같은 농약의 합성에 사용될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 방법에 의해 수득된 화합물 IV를 아릴- 또는 헤테로아릴술포닐 할로겐화물인 Ar-SO₂-Hal 또는 (헤트아릴)-SO₂-Hal과 반응시켜, 문헌 [WO 02/36595 A2 (다우 아그로사이언시즈 엘엘씨)]에 기술된 바와 같이 각각 N-([1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-2-일)아릴 또는 헤테로아릴 술폰아미드 화합물 V를 수득할 수 있다.

상기 식에서, 변수는 상기 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖고, R'는 동일하거나 상이하며, H 또는 R이고, E¹은 CR' 또는 N이고, 바람직하게는 N이다.

적합한 화합물 V는, 예를 들어:

문헌 [Research Disclosure July 2002, 1230-1231]에 개시된 바와 같은 3-피리딘술폰아미드, N-(5,7-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸);

3-피리딘술폰아미드, N-(5,7-디에톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2- 일)-2-메톡시(트리플루오로메틸)이다.

본 발명의 방법은 간단한, 통상적으로 원 포트 절차로, 고수율, 통상적으로 85%, 특히 90% 초과의 총 수율로 유용한 화합물 IV를 생성한다.

2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 (ADP)로부터 2-아미노-5,7-디메톡시[1,2,4]트리아졸로피리미딘 (ADTP)의 합성을 위한 원 포트 절차

ADP 11.9 g (0.075 mol)을 에틸 아세테이트 68 g 중에 용해시켰다. 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 11 g (0.0825 mol)을 78℃ (발열 없음)에서 20분 내에 첨가하였다. 혼합물을 환류 (78-79℃)에서 5시간에 걸쳐 교반하였다. 히드록실암모늄 술페이트 (물 중 25% 용액) 49.2 g (0.075 mol)을 첨가하고, 혼합물을 71℃로 가열하였다 (환류 아세오트로프(aceotrope)). 희석된 가성 소다 (2 mol/l) 50 g (0.1 mol)을 1시간 내에 첨가하여, pH를 1.3 내지 6.5로 만들고, 6.5 내지 7.0 (배출 기체 C0₂ 및 H₂S, 경미한 발열)로 유지시켰다. 반응을 완료하기 위해, 혼합물을 환류 (71℃)하에 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밤새 20℃ 미만으로 냉각시켰다. 생성물 (ADTP)을 여과하고, 각각 물 25 g으로 3회 세척하여 염을 제거하였다 (Na 함량: 1차 세척 후 0.42%, 2차 세척 후 0.20%, 3차 세척 후 0.025%). 마지막으로 고체 ADTP를 건조시켰다. 수율: ADP에 대해 91.1%, 순도 95.3% (정량적 HPLC 분석).

Claims

A) 하기 화학식 I로 기재된 2-아미노-피리미딘 또는 이의 유도체를 하기 화학식 II로 기재된 알킬옥시카르보닐 이소티오시아네이트 또는 아릴옥시카르보닐 이소티오시아네이트와 배합하는 단계, 및

B) 수득된 배합물을 히드록실 암모늄 염 및 염기와 배합하는 단계

를 포함하며, 여기서 반응이 극성 비양성자성 유기 용매 중에서 40 내지 150℃의 온도 범위에서 수행되는 것인, 하기 화학식 IV로 기재된 비치환되거나 또는 치환된 2-아미노-[1,2,4]트리아졸로피리미딘의 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 IV>

상기 식에서, 변수는 하기의 의미를 갖는다:

E는 독립적으로 동일하거나 상이하며, O, S, N, P이고;

R은 독립적으로 동일하거나 상이하며, 선형 또는 분지된 C_1-6-알킬, C_7-20-아릴알킬이고;

n은 O 또는 1이고;

E가 O, S인 경우에 m은 1이고;

E가 N, P인 경우에 m은 2이고;

p는 0, 1, 2 또는 3이다.
제1항에 있어서, 단계 B)에서의 pH 값이 시간 경과에 따라 증가하고, 최종적으로 5.5 내지 7.5의 범위 내에 유지되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 히드록실암모늄 염이 히드록실암모늄 술페이트인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 카르복실산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 2-아미노-피리미딘이 하기 화학식 VI이고, 2-아미노-[1,2,4]트리아졸로피리미딘이 하기 화학식 VII인 방법.

<화학식 VI>

<화학식 VII>
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