CN110078636A - 一种制备碘普罗胺中间体的方法 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
Abstract
本发明公开一种制备碘普罗胺中间体的方法，包括：1)、以化合物Ⅰ5‑胺基‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯甲酰氯、甲氧基乙酰氯为原料，以三乙胺为敷酸剂，DMAP为催化剂，在溶剂中反应，反应完成后经过滤除盐得母液；2)、母液中加入DMAP和氨基甘油，继续反应，反应完成后经后处理得化合物III碘普罗胺中间体。本发明克服了反应过程中氨基甘油难反应和容易上两个氨基甘油的问题，所以制备的碘普罗胺中间体杂质少且小，收率高，绿色环保，操作简单。本发明在实验过程中发现用DMAP催化时，反应速度快，双氨基甘油杂质少，收率可达90‑95％。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种制备碘普罗胺中间体的方法。
背景技术
碘普罗胺是一种新型非离子型低渗性造影剂，动物试验证明其适用于血管造影、脑和腹部CT扫描以及尿道造影等。在对未用麻醉或药物抑制的大鼠注射碘普罗胺和其他低渗或高渗造影剂，结果表明碘普罗胺和甲泛酸胺一样具有良好耐受性，比甲醇异泛影酸盐和碘肽盐远为优越；而因其渗透性低，造成的疼痛也比后者轻。故可推论碘普罗胺在选择性周围动脉及脑动脉造影的应用上，改善了临床耐受性。所以对碘普罗胺的重要中间体的研究有重要价值。
碘普罗胺中间体主要有两种制备方法。第一种：5-胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰氯(化合物Ⅰ)和甲氧基乙酰氯反应后再和氨基甘油反应制备碘普罗胺中间体。反应方程式如下：
这条工艺路线非常多，如2014年沈阳中海生物技术开发有限公司黄强等人的发明专利CN105017062B采用此法，化合物Ⅰ在缚酸剂催化下先和甲氧基乙酰氯反应，然后再和氨基甘油反应制备碘普罗胺中间体。这种方法属于常规反应，其缺点是催化剂选择的好坏对收率影响较大，特别是第二步上氨基甘油的反应，容易上两分子的氨基甘油或很难反应，导致收率不是很高。
第二种：5-胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰氯和甲氧基乙酰氯反应后单酯化后和氨基甘油反应制备碘普罗胺中间体。反应方程式如下：
这条工艺是对上述路线的改进，第一步反应不变，中间加一步酯化反应，很好地改进了第三步氨基甘油的反应，使收率提高。缺点是酯化反应时需要酸催化才能进行，酸容易使碘从苯环上脱落下来，造成杂质的生成。这种杂质很难纯化，也会参与下一步反应，造成了制备碘普罗胺时也产生这种杂质，难于纯化。影响产品质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备碘普罗胺中间体的方法，以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案：
一种制备碘普罗胺中间体的方法，包括：
1)、以化合物Ⅰ5-胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰氯、甲氧基乙酰氯为原料，以三乙胺为敷酸剂，DMAP为催化剂，在溶剂中反应，反应完成后经过滤除盐得母液；
2)、母液中加入DMAP和氨基甘油，继续反应，反应完成后经后处理得化合物III碘普罗胺中间体；
化合物Ⅰ结构式如下：
碘普罗胺中间体结构式如下：
。
进一步地，步骤1)所述溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚。
进一步地，步骤1)所述溶剂包括乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚。
进一步地，步骤1)中化合物Ⅰ、三乙胺、甲氧基乙酰氯、DMAP的投料摩尔比为1：1.0-1.3：1.1-1.4：0.001-0.1。
进一步地，步骤1)中化合物Ⅰ、三乙胺、甲氧基乙酰氯、DMAP的投料摩尔比为1：1-1.15：1.05-1.2：0.01-0.05。
进一步地，步骤2)中化合物Ⅰ、氨基甘油、DMAP的投料摩尔比为1：0.9-1.1：0.001-0.1，其中化合物Ⅰ摩尔量以步骤1)化合物Ⅰ计算。
进一步地，步骤2)中化合物Ⅰ、氨基甘油、DMAP的投料摩尔比为1：1.0-1.05：0.01-0.05，其中化合物Ⅰ摩尔量以步骤1)化合物Ⅰ计算。
进一步地，步骤1)反应温度为20-50℃，反应时间为6-12h，包含滴加原料的时间；步骤2)反应温度为20-50℃，反应时间为6-13h。
进一步地，步骤1)反应温度为30-50℃，反应时间为6-8h，包含滴加原料的时间；步骤2)反应温度为20-40℃，反应时间为10-13h。
进一步地，步骤2)后处理包括结晶和重结晶。
本发明的有益效果：
本发明以5-胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰氯，甲氧基乙酰氯为原料，以三乙胺为敷酸剂，DMAP为催化剂，在溶剂中反应，反应完成后经过滤除盐；过滤母液，氨基甘油在DMAP的催化下反应制备碘普罗胺中间体。克服了反应过程中氨基甘油难反应和容易上两个氨基甘油的问题，所以制备的碘普罗胺中间体杂质少且小，收率高，绿色环保，操作简单。本发明在实验过程中发现用DMAP催化时，反应速度快，双氨基甘油杂质少，收率可达90-95％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
一种制备碘普罗胺中间体的方法，包括：
1)、以化合物Ⅰ5-胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰氯、甲氧基乙酰氯为原料，以三乙胺为敷酸剂，4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，在溶剂中反应，反应完成后经过滤除盐得母液；其中，化合物Ⅰ、三乙胺、甲氧基乙酰氯、DMAP的投料摩尔比为1：1.0-1.3：1.1-1.4：0.001-0.1，优选1：1-1.15：1.05-1.2：0.01-0.05；溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，优选乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；反应温度为20-50℃，优选30-50℃，反应时间为6-12h，优选6-8h，包含滴加原料的时间；
2)、母液中加入DMAP和氨基甘油，继续反应，反应完成后经结晶和重结晶等后处理得化合物III碘普罗胺中间体：([5-甲氧基乙酰胺基]-3-(2,3-二羟基-N-丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘-1-苯甲酰氯；其中，化合物Ⅰ、氨基甘油、DMAP的投料摩尔比为1：0.9-1.1：0.001-0.1，优选，1：1.0-1.05：0.01-0.05，其中化合物Ⅰ摩尔量以步骤1)化合物Ⅰ计算；反应温度为20-50℃，优选20-40℃，反应时间为6-13h，优选10-13h。
化合物Ⅰ结构式如下：
碘普罗胺中间体结构式如下：
反应方程式如下：
实施例1：碘普罗胺中间体的制备
在500mL的反应釜中，加入200mL的乙二醇二甲醚，DMAP 0.2g(0.00164mol)，化合物Ⅰ59.6g(0.1mol)，三乙胺10.1g(0.1mol)，开启搅拌，升温到40℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加甲氧基乙酰氯12.0g(0.11mol)，2h滴加完成。40℃保温反应4h。降温到室温过滤除去三乙胺盐酸盐，得滤液待用。
在500mL的反应釜中，加入滤液(化合物Ⅱ)，DMAP 0.2g(0.00164mol)，氨基甘油9.1g(0.1mol)，升温到30℃，反应10h，反应结束后，降温到5℃结晶得到碘普罗胺中间体粗品。粗品用乙二醇二甲醚重结晶得到合格的碘普罗胺中间体66.4g，HPLC≥99.5％，收率92％。
1HNMR(400MHz，DMSO—d6)，δ(ppm)：3.98—4.03(m，1H)，3.67(S，1H)，3.41(d，2H)，3.10(s，1H)，1.07(s，1H)。
实施例2：碘普罗胺中间体的制备
在500mL的反应釜中，加入200mL的乙二醇二乙醚，DMAP 0.4g(0.0033mol)，化合物Ⅰ59.6g(0.1mol)，三乙胺10.7g(0.106mol)，开启搅拌，升温到45℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加甲氧基乙酰氯12.0g(0.11mol)，2h滴加完成。45℃保温反应4h。降温到室温过滤除去三乙胺盐酸盐，得滤液待用。
在500mL的反应釜中，加入滤液(化合物Ⅱ)，DMAP 0.2g(0.00164mol)，氨基甘油9.5g(0.104mol)，升温到30℃，反应10h，反应结束后，降温到5℃结晶得到碘普罗胺中间体粗品。粗品用乙二醇二乙醚重结晶得到合格的碘普罗胺中间体68.6g，HPLC≥99.5％，收率95％。
实施例3：碘普罗胺中间体的制备
在500mL的反应釜中，加入200mL的乙二醇二甲醚，DMAP 0.4g(0.0033mol)，化合物Ⅰ59.6g(0.1mol)，三乙胺11.1g(0.11mol)，开启搅拌，升温到40℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加甲氧基乙酰氯12.5g(0.115mol)，2h滴加完成。40℃保温反应6h。降温到室温过滤除去三乙胺盐酸盐，得滤液待用。
在500mL的反应釜中，加入滤液(化合物Ⅱ)，DMAP 0.2g(0.00164mol)，氨基甘油9.5g(0.104mol)，升温到30℃，反应10h，反应结束后，降温到5℃结晶得到碘普罗胺中间体粗品。粗品用乙二醇二甲醚重结晶得到合格的碘普罗胺中间体66.4g，HPLC≥99.5％，收率92％。
实施例4：碘普罗胺中间体的制备
在500mL的反应釜中，加入200mL的乙二醇二甲醚，DMAP 0.2g(0.00164mol)，化合物Ⅰ59.6g(0.1mol)，三乙胺11.1g(0.11mol)，开启搅拌，升温到35℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加甲氧基乙酰氯13.0g(0.12mol)，2h滴加完成。35℃保温反应6h。降温到室温过滤除去三乙胺盐酸盐，得滤液待用。
在500mL的反应釜中，加入滤液(化合物Ⅱ)，DMAP 0.4g(0.0033mol)，氨基甘油9.5g(0.104mol)，升温到30℃，反应13h，反应结束后，降温到5℃结晶得到碘普罗胺中间体粗品。粗品用乙二醇二甲醚重结晶得到合格的碘普罗胺中间体67.1g，HPLC≥99.5％，收率93％。
实施例5：碘普罗胺中间体的制备
在500mL的反应釜中，加入200mL的乙二醇二乙醚，DMAP 0.6g(0.00492mol)，化合物Ⅰ59.6g(0.1mol)，三乙胺10.1g(0.1mol)，开启搅拌，升温到40℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加甲氧基乙酰氯12.5g(0.115mol)，2h滴加完成。40℃保温反应6h。降温到室温过滤除去三乙胺盐酸盐，得滤液待用。
在500mL的反应釜中，加入滤液(化合物Ⅱ)，DMAP 0.4g(0.0033mol)，氨基甘油9.5g(0.104mol)，升温到30℃，反应10h，反应结束后，降温到5℃结晶得到碘普罗胺中间体粗品。粗品用乙二醇二乙醚重结晶得到合格的碘普罗胺中间体67.8g，HPLC≥99.5％，收率94％。
实施例6：碘普罗胺中间体的制备
在500mL的反应釜中，加入200mL的乙二醇二甲醚，DMAP 0.2g(0.00164mol)，化合物Ⅰ59.6g(0.1mol)，三乙胺10.1g(0.1mol)，开启搅拌，升温到40℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加甲氧基乙酰氯12.0g(0.11mol)，2h滴加完成。40℃保温反应4h。降温到室温过滤除去三乙胺盐酸盐，得滤液待用。
在500mL的反应釜中，加入滤液(化合物Ⅱ)，DMAP 0.4g(0.0033mol)，氨基甘油9.5g(0.104mol)，升温到20℃，反应12h，反应结束后，降温到5℃结晶得到碘普罗胺中间体粗品。粗品用乙二醇二甲醚重结晶得到合格的碘普罗胺中间体65g，HPLC≥99.5％，收率90％。
实施例7：碘普罗胺中间体的制备
在500mL的反应釜中，加入200mL的乙二醇二甲醚，DMAP 0.4g(0.0033mol)，化合物Ⅰ59.6g(0.1mol)，三乙胺11.1g(0.11mol)，开启搅拌，升温到40℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加甲氧基乙酰氯12.5g(0.115mol)，2h滴加完成。40℃保温反应5h。降温到室温过滤除去三乙胺盐酸盐，得滤液待用。
在500mL的反应釜中，加入滤液(化合物Ⅱ)，DMAP 0.4g(0.0033mol)，氨基甘油9.5g(0.104mol)，升温到35℃，反应10h，反应结束后，降温到5℃结晶得到碘普罗胺中间体粗品。粗品用乙二醇二甲醚重结晶得到合格的碘普罗胺中间体66.8g，HPLC≥99.5％，收率92.5％。
Claims (10)
1.一种制备碘普罗胺中间体的方法，其特征在于，包括：
1)、以化合物Ⅰ5-胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰氯、甲氧基乙酰氯为原料，以三乙胺为敷酸剂，DMAP为催化剂，在溶剂中反应，反应完成后经过滤除盐得母液；
2)、母液中加入DMAP和氨基甘油，继续反应，反应完成后经后处理得化合物III碘普罗胺中间体；
化合物Ⅰ结构式如下：
碘普罗胺中间体结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备碘普罗胺中间体的方法，其特征在于，步骤1)所述溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚。
3.根据权利要求1所述的制备碘普罗胺中间体的方法，其特征在于，步骤1)所述溶剂包括乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚。
4.根据权利要求1所述的制备碘普罗胺中间体的方法，其特征在于，步骤1)中化合物Ⅰ、三乙胺、甲氧基乙酰氯、DMAP的投料摩尔比为1：1.0-1.3：1.1-1.4：0.001-0.1。
5.根据权利要求1所述的制备碘普罗胺中间体的方法，其特征在于，步骤1)中化合物Ⅰ、三乙胺、甲氧基乙酰氯、DMAP的投料摩尔比为1：1-1.15：1.05-1.2：0.01-0.05。
6.根据权利要求1所述的制备碘普罗胺中间体的方法，其特征在于，步骤2)中化合物Ⅰ、氨基甘油、DMAP的投料摩尔比为1：0.9-1.1：0.001-0.1，其中化合物Ⅰ摩尔量以步骤1)化合物Ⅰ计算。
7.根据权利要求1所述的制备碘普罗胺中间体的方法，其特征在于，步骤2)中化合物Ⅰ、氨基甘油、DMAP的投料摩尔比为1：1.0-1.05：0.01-0.05，其中化合物Ⅰ摩尔量以步骤1)化合物Ⅰ计算。
8.根据权利要求1所述的制备碘普罗胺中间体的方法，其特征在于，步骤1)反应温度为20-50℃，反应时间为6-12h，包含滴加原料的时间；步骤2)反应温度为20-50℃，反应时间为6-13h。
9.根据权利要求1所述的制备碘普罗胺中间体的方法，其特征在于，步骤1)反应温度为30-50℃，反应时间为6-8h，包含滴加原料的时间；步骤2)反应温度为20-40℃，反应时间为10-13h。
10.根据权利要求1所述的制备碘普罗胺中间体的方法，其特征在于，步骤2)后处理包括结晶和重结晶。
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