CN104262338B - 一种阿哌沙班及其中间体的合成方法 - Google Patents

一种阿哌沙班及其中间体的合成方法 Download PDF

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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了一种阿哌沙班的合成方法，由化合物8在碱性条件下与双氧水发生水解反应得到：本发明还提供了化合物8的制备方法，如下述方案所示：

Description

一种阿哌沙班及其中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新的抗血栓药物阿哌沙班的合成方法，以及相关中间体及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班，英文名称为Apixaban(商品名：Eliquis)，中文化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号为503612-47-3，具有如下化学结构式：
阿哌沙班是一种抗血栓药物，它是由美国百时美-施贵宝和辉瑞公司共同开发的Xa因子直接抑制剂，于2011年3月在欧盟批准上市，并于2012年12月FDA批准了该药在美国上市。
多篇出版物包括专利WO03026652、WO03049681、CN101967145B、CN102675314A、US7396932以及文献Ramirez A.,et.al,J.Org.Chem.2012,77,775-779、Donald J.,et al.J.Med.Chem.2007,50,5339-5356、Brad D.M.,et al.J.Label Compd Radiopharm,2010,53,355-367等报道的阿哌沙班合成路线，都包括以下氨解步骤，即由酯类化合物2经过氨解反应制备阿哌沙班1，如反应式1所示：
其中，R为甲基、乙基、异丁氧羰酰基。
由于阿哌沙班合成方法一般包括碱性和酸性条件下的反应过程，而酯基在这些条件下可能发生一些诸如酯交换、水解等副反应，不利于产品的质量控制。为抑制此类副反应，已知阿哌沙班合成技术路线中，大多采用相对稳定的具有乙酯结构的中间体或原料，用以合成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2a，R＝Et)，进而通过乙酯2a的氨解反应制备阿哌沙班。
已公开的阿哌沙班合成路线中，氨解反应的实施方法主要包括以下三种：
其一：专利WO03026652A报道的氨解反应如反应式2所示：
反应式2所示方法中，乙酯2a与氨气在乙二醇中，120℃下进行氨解反应，得到阿哌沙班。具体实施过程中，通常需要过量的氨气，在高温条件下和密闭压力容器中进行；为避免酯水解副反应，一般需采用无水条件。此法条件苛刻，对设备要求高。
US7396932B改进了该方法，以无水1,2-丙二醇为溶剂，乙酯2a与20当量的无水氨气在90℃下进行氨解反应，反应压力约为45psig(4.5atm)。
CN101967145B报道了类似的方法，以甲醇为溶剂，乙酯2a与过量的氨水在密闭的不锈钢压力釜中加热反应，制备阿哌沙班。与无水条件的氨解反应相比较(如US7396932)，收率较低。
其二：专利WO03049681及文献Ramirez A.,et.al,J.Org.Chem.2012,77,775-779、Brad D.M.,et al.J.Label Compd Radiopharm,2010,53,355-367对该氨解反应进行改进，如反应式3所示：
反应式3所示方法，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，采用甲醇钠和甲酰胺的混合物为氨解试剂与乙酯2a或甲酯(2b，R＝Me)反应制备阿哌沙班。该方法同样需要在无水条件下，且使用过量的甲醇钠和无水甲酰胺为反应试剂，高沸点的无水DMF做溶剂。由于高沸点的甲酰胺和DMF在阿哌沙班成品中的残留不易去除，且回收和无水处理困难，不利于工业化生产。
其三：专利WO030498681报道了另一种酰胺化方法，如反应式4所示：
反应式4所示方法，以羧酸3为原料，与氯甲酸异丁酯在碱性条件下制备化合物2c；酸酐2c与氨水反应合成阿哌沙班。虽然该方法具有反应条件温和、无需压力容器和无水反应条件等优点，但需要使用毒性大的氯甲酸异丁酯，反应步骤相对复杂。
通过以上现有技术分析可见，已知阿哌沙班合成技术路线中，由酯类化合物2，特别是中间体2a，经过氨解反应制备阿哌沙班的方法，普遍存在反应条件繁琐苛刻，辅助试剂用量较大，收率偏低等弊端，不利于规模化生产。
此外，WO03026652A公开了两种1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈(化合物8)的制备方法，如反应式5所示：
如反应式5所示，CN15788660B(实施例12)以酯类化合物4为原料，在三甲基铝和氯化铵的作用下，合成酰胺5；化合物5经Vilsmeier试剂(由草酰氯和DMF制备)脱水得腈类化合物6；最后化合物6在过渡金属Pd(II)盐催化下与哌啶酮7通过偶联反应得化合物8。该路线需要使用有机碘化物、草酰氯、三甲基铝、Pd(II)盐和有机膦配体等原料，反应过程需要多次硅胶层析纯化，收率低，不适合工业生产。
此外，如反应式5所示，CN15788660B实施例36公开了另一种合成化合物8的方法，以阿哌沙班1为原料，经Vilsmeier试剂脱水，硅胶层析纯化得到化合物8。
值得注意的是，该专利没有公开化合物8的合成用途，仅局限于化合物8的生物活性研究。也未见由化合物8出发合成阿哌沙班的报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供了新的阿哌沙班的合成方法，以及新的阿哌沙班中间体及其制备方法。。
本发明的第一个方面是提供一种阿哌沙班的合成方法，所述阿哌沙班的结构式如结构式1所示，由化合物8在碱性条件下与双氧水发生水解反应得到：
优选地，由化合物8合成阿哌沙班的反应中：所用的碱为无机碱，例如选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
优选地，由化合物8合成阿哌沙班的反应中：所用的溶剂选自C1～C4的低级醇类质子性溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、和1,2-丙二醇)和非质子溶剂(例如丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)中的一种或多种。
其中，所述双氧水中H2O2的浓度可以为5％～60％。
其中，化合物8、碱和双氧水中H2O2的摩尔比优选为1：(0.1～2.0)：(1.0～10.0)，反应温度为0～80℃。
优选地，化合物8按照下面方案制备而成：
其中，
化合物9与化合物10在缚酸剂存在下发生1,3-偶极环加成环合得到化合物11；
化合物11经硝基还原反应得到化合物12；
化合物12与5-卤代戊酰氯在缚酸剂存在下经酰胺化反应得到化合物13；
化合物13在缚酸剂存在下分子内发生N-烷基化关环得到化合物8。
缚酸剂是指吸收反应中产生的酸，避免酸影响反应或反应平衡的碱性物质。可以为无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等，也可以为有机碱，例如吡啶、二异丙基乙基胺和三乙胺等，还可以为有机酸的盐，例如甲酸钠、乙酸钠、特戊酸钠、苯甲酸钠、叔丁醇钾和氢化钠等。
优选地，由化合物9与化合物10合成化合物11的反应中：所述缚酸剂选自有机碱、无机碱或有机酸的钠盐中的一种或多种。其中，所述有机碱可以选自三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶。所述无机碱可以选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。所述有机酸的钠盐可以选自甲酸钠、乙酸钠、特戊酸钠和苯甲酸钠。
优选地，由化合物9与化合物10合成化合物11的反应中：所用的反应溶剂选用甲苯、乙腈、二氧六环、DMF、乙二醇二甲醚中的一种或多种。
优选地，由化合物9与化合物10合成化合物11的反应中：反应温度为50～100℃。
其中，由化合物11合成化合物12的反应中可以采用非催化加氢还原体系，也可以采用催化加氢还原体系，优选采用催化加氢还原体系。
优选地，非催化加氢还原体系采用铁粉/盐酸、或硫化钠还原剂，且优选采用硫化钠还原剂。
优选地，非催化加氢还原体系中所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇)中的一种或多种。
其中，催化加氢还原体系中使用的催化剂可以为雷尼镍、钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳或铑/碳，且优选为钯/碳。
优选地，催化加氢还原体系中氢气的压力范围在0.1～1.0mPa
优选地，催化加氢还原体系中催化剂的用量为0.1％～10％w/w
优选地，催化加氢还原体系中反应温度为20～60℃。
优选地，催化加氢还原体系中所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇)中的一种或多种。
优选地，由化合物12合成化合物13的反应中：所用的缚酸剂选自有机碱、无机碱中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
优选地，由化合物12合成化合物13的反应中：所用的反应溶剂选用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。
优选地，由化合物12合成化合物13的反应中：反应温度为-5～30℃。
其中，5-卤代戊酰氯中的卤素可以为氯、溴或碘。
优选地，化合物13合成化合物8的反应中：所用的缚酸剂选自无机强碱中的一种或多种，所述无机强碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠等。
优选地，化合物13合成化合物8的反应中：所用的反应溶剂选用乙腈、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或多种
优选地，化合物13合成化合物8的反应中：反应温度为50～120℃。
本发明的第二个方面是提供一种阿哌沙班中间体的制备方法，所述阿哌沙班中间体为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈，如结构式8所示，按照下述方案制备而成：
其中，
化合物9与化合物10在缚酸剂存在下发生1,3-偶极环加成环合得到化合物11；
化合物11经硝基还原反应得到化合物12；
化合物12与5-卤代戊酰氯在缚酸剂存在下经酰胺化反应得到化合物13；
化合物13在缚酸剂存在下分子内发生N-烷基化关环得到化合物8。
缚酸剂是指吸收反应中产生的酸，避免酸影响反应或反应平衡的碱性物质。可以为无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等，也可以为有机碱，例如吡啶、二异丙基乙基胺和三乙胺等，还可以为有机酸的盐，例如甲酸钠、乙酸钠、特戊酸钠、苯甲酸钠、叔丁醇钾和氢化钠等。
优选地，由化合物9与化合物10合成化合物11的反应中：所述缚酸剂选自有机碱、无机碱或有机酸的钠盐中的一种或多种。其中，所述有机碱可以选自三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶。所述无机碱可以选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。所述有机酸的钠盐可以选自甲酸钠、乙酸钠、特戊酸钠和苯甲酸钠。
优选地，由化合物9与化合物10合成化合物11的反应中：所用的反应溶剂选用甲苯、乙腈、二氧六环、DMF、乙二醇二甲醚中的一种或多种。
优选地，由化合物9与化合物10合成化合物11的反应中：反应温度为50～100℃。
其中，由化合物11合成化合物12的反应中可以采用非催化加氢还原体系，也可以采用催化加氢还原体系，优选采用催化加氢还原体系。
优选地，非催化加氢还原体系采用铁粉/盐酸、或硫化钠还原剂，且优选采用硫化钠还原剂。
优选地，非催化加氢还原体系中所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇)中的一种或多种。
其中，催化加氢还原体系中使用的催化剂可以为雷尼镍、钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳或铑/碳，且优选为钯/碳。
优选地，催化加氢还原体系中氢气的压力范围在0.1～1.0mPa
优选地，催化加氢还原体系中催化剂的用量为0.1％～10％w/w
优选地，催化加氢还原体系中反应温度为20～60℃。
优选地，催化加氢还原体系中所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇)中的一种或多种。
优选地，由化合物12合成化合物13的反应中：所用的缚酸剂选自有机碱、无机碱中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
优选地，由化合物12合成化合物13的反应中：所用的反应溶剂选用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。
优选地，由化合物12合成化合物13的反应中：反应温度为-5～30℃。
其中，5-卤代戊酰氯中的卤素可以为氯、溴或碘。
优选地，化合物13合成化合物8的反应中：所用的缚酸剂选自无机强碱中的一种或多种，所述无机强碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠等。
优选地，化合物13合成化合物8的反应中：所用的反应溶剂选用乙腈、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或多种。
优选地，化合物13合成化合物8的反应中：反应温度为50～120℃。
本发明的第三个方面是提供一种阿哌沙班中间体，所述阿哌沙班中间体如结构式11所示：
本发明的第四个方面是提供另一种阿哌沙班中间体，所述阿哌沙班中间体如结构式12所示：
本发明的第五个方面是另一种阿哌沙班中间体，所述阿哌沙班中间体如结构式13所示：
其中，X为Cl、Br或I。
本发明相比现有阿哌沙班的制备工艺，具有如下有益效果：
(1)由化合物8代替化合物2制备阿哌沙班可有效避免合成阿哌沙班的工艺过程中诸如酯交换、水解等副反应，有利于产品质量的控制；
(2)由化合物8制备阿哌沙班的反应条件更为简便，温和，环保，对设备要求不高，辅助试剂用量较少且避免了氨源的使用，适合工业化生产；
(3)化合物8的合成方法反应条件温和、收率较高、原辅料廉价易得、适合工业化生产。
(4)本发明各步反应收率较高，辅料较少，总体成本较低，适合工业化生产；
(5)本发明提供了三种新的合成阿哌沙班的中间体(化合物11、化合物12和化合物13)，开拓了阿哌沙班重要中间体的研究领域。
具体实施方式
下面参照具体的实施方式对本发明作进一步的描述，以更好地理解本发明。
实施例1：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈(即化合物8)的合成，按照下述方案进行：
1)化合物11的制备
向反应瓶中加入52g(0.25mol)化合物9，75g(0.30mol)化合物10，25g(0.30mol)乙酸钠(或如前所述的无机碱或无机碱)，600mL甲苯，加毕，升温至90～95℃搅拌4小时，液相监控至反应完全，而后将反应液缓慢降温至0℃，有大量浅黄色固体析出，将所得固体过滤，用200mL 50～60℃的水洗一次，再用乙酸乙酯重结晶，得到浅黄色固体84g，收率86％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.16(dd，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，2H)，7.43(dd，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，2H)，7.37(dd，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，2H)，6.88(dd，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，2H)，4.16(t，J＝4.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.14(t，J＝4.4Hz，2H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：163.07，158.78，149.53，147.94，134.57，134.25，131.39，129.23，127.22，126.93，124.86，116.56，115.01，58.23，53.11，23.04。
MS(ESI+)：m/z 390.1(M+H)。
2)化合物12的制备(催化氢化体系)
向高压氢化釜中加入39g(0.10mol)化合物11，5g 5％Pd/C，200mL甲醇，加毕，将反应釜用氮气置换2次，再用氢气置换2次后，调试氢气压力到0.3mPa后室温反应6小时，液相监控至反应完全，而后将反应液中的Pd/C催化剂过滤，滤液减压脱干，得到浅黄色固体34g，收率96％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.50(dd，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz，2H)，7.01(dd，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz，2H)，6.96(dd，J＝4.8Hz，J＝2.0Hz，2H)，6.54(dd，J＝4.8Hz，J＝2.0Hz，2H)，5.16(br，2H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：159.56，155.62，147.32，133.12，131.85，130.26，128.72，126.80，126.59，120.94，113.50，113.48，113.10，55.49，51.06，19.66。
MS(ESI+)：m/z 360.1(M+H)。
化合物12的制备(非催化氢化体系)
向反应瓶中加入39g(0.10mol)化合物11，300mL甲醇，搅拌下缓慢滴入21.7g(0.10mol)Na2S.9H2O的100mL水溶液，滴毕，升温至50～60℃反应6小时，液相监控至反应完全，而后将反应液冷却至室温后减压脱干，得到浅黄色固体残渣，固体残渣用50mL水洗涤两次，所得固体用甲醇重结晶，得到浅黄色粉末32g，收率90％，所得产物的分子结构经1H-NMR，13C-NMR，MS表征与上述催化氢化体系所得产物的谱图一致。
3)化合物13的制备
向反应瓶中加入18g(0.05mol)化合物12，7.4g(0.07mol)碳酸钠(或如前所述的无机碱或有机碱)，100mL二氯甲烷，加毕后降温到0～5℃，向反应液中缓慢滴加9.3g(0.06mol)5-氯戊酰氯(或5-溴戊酰氯或5-碘戊酰氯)，滴毕后缓慢升至室温反应3小时，液相监控至反应完全，而后将反应液用100mL水洗涤二次，静置分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压脱干，得到浅黄色固体23g，收率95％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.83-7.78(m，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，4.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.51(m，2H)，3.14(t，J＝6.4Hz，2H)，2.21(m，2H)，1.77(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.94，160.27，156.56，136.96，136.80，132.49，131.87，128.64，126.71，126.04，122.11，120.54，113.77，112.64，55.62，51.07，44.68，36.24，31.86，22.70，20.40。
MS(ESI+)：m/z 478.7(M+H)。
4)化合物8的制备
向反应瓶中加入19g(0.04mol)化合物13，6.9g(0.05mol)碳酸钾(或如前所述的无机碱)，100mL乙腈，加毕后升温回流反应8小时，液相监控至反应完全，而后将反应液用80mL水洗涤二次，静置分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压脱干，残留物用乙醇重结晶，得到白色固体16g，收率90％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.45(dd，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(dd，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz，2H)，4.14(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，3.15(t，J＝6.4Hz，2H)，2.55(t，J＝5.6Hz，2H)，1.93(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.20，160.24，156.39，141.76，139.45，132.49，131.84，128.58，126.95，126.71，126.22，122.11，113.80，112.62，55.59，51.60，50.77，32.86，23.50，21.42，20.43。MS(ESI+)：m/z 442.2(M+H)。
实施例2：阿哌沙班的制备
向反应瓶中加入4.4g(0.01mol)化合物8，1.5g(0.011mol)碳酸钾(或如前所述的其他碳酸盐)，20mL乙醇，加毕后将反应液降温至0～5℃，缓慢滴加8g 30％双氧水，滴毕缓慢升至室温后保温反应5小时，液相监控至反应完全，减压浓缩，所得固体用50mL水洗涤2次，过滤，所得固体用乙醇重结晶，真空干燥后得到白色晶体4.0g，收率89％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝9.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.95(d，J＝9.2Hz，2H)，6.28(s，1H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.61(m，2H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，2.63(t，J＝6.2Hz，2H)，1.96(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.17，163.71，159.85，157.35，141.39，140.63，139.95，133.37，132.48，129.05，128.23，126.77，126.20，125.86，113.75，55.57，51.61，51.18，32.84，23.51，21.35。MS(ESI+)：m/z 460.2(M+H)。
实施例3：阿哌沙班的制备
向反应瓶中加入4.4g(0.01mol)化合物8，0.44g(0.011mol)氢氧化钠(或如前所述的其他氢氧化物)，30mL乙醇(或如前所述的其他低级醇)，加毕后将反应液降温至0～5℃，缓慢滴加8g 30％双氧水，滴毕缓慢升至室温后保温反应4小时，液相监控至反应完全，减压浓缩，所得固体用60mL水洗涤2次，过滤，所得固体用乙醇重结晶，真空干燥后得到白色晶体4.3g，收率94％。所得产物的分子结构经1H-NMR，13C-NMR，MS表征与实施例2所得产物的谱图一致。
实施例4：阿哌沙班的制备
向反应瓶中加入4.4g(0.01mol)化合物8，0.44g(0.011mol)氢氧化钠(或如前所述的其他氢氧化物)，30mL丙酮，加毕后将反应液降温至0～5℃，缓慢滴加8g 30％双氧水，滴毕缓慢升至室温后保温反应6小时，液相监控至反应完全，减压浓缩，所得固体用60mL水洗涤2次，过滤，所得固体用乙醇重结晶，真空干燥后得到白色晶体4.2g，收率91％。所得产物的分子结构经1H-NMR，13C-NMR，MS表征与实施例2所得产物的谱图一致。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (6)

1.一种阿哌沙班的合成方法，其特征在于，所述阿哌沙班的结构式如结构式式(1)所示，由化合物(8)在碱性条件下与双氧水发生水解反应得到：所用的溶剂选自C1～C4的低级醇类质子性溶剂和非质子溶剂中的一种或多种；所述C1～C4的低级醇类质子性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,2-丙二醇；所述非质子性溶剂选自丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺；反应温度为0～80℃；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由化合物(8)合成阿哌沙班的反应中：所用的碱为无机碱，选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；
所述双氧水中H2O2的浓度为5％～60％；
化合物(8)、碱和双氧水中H2O2的摩尔比为1：(0.1～2.0)：(1.0～10.0)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物(8)按照下面方案制备而成：
其中，X为Cl、Br或I；
化合物(9)与化合物(10)在缚酸剂存在下发生1,3-偶极环加成环合得到化合物(11)；
化合物(11)经硝基还原反应得到化合物(12)；
化合物(12)与5-卤代戊酰氯在缚酸剂存在下经酰胺化反应得到化合物(13)；
化合物(13)在缚酸剂存在下分子内发生N-烷基化关环得到化合物(8)。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，由化合物(9)与化合物(10)合成化合物(11)的反应中：所述缚酸剂选自有机碱、无机碱或有机酸的钠盐中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，所述有机酸的钠盐选自甲酸钠、乙酸钠、特戊酸钠和苯甲酸钠；所用的反应溶剂选用甲苯、乙腈、二氧六环、DMF、乙二醇二甲醚中的一种或多种；反应温度为50～100℃；
由化合物(11)合成化合物(12)的反应中采用非催化加氢还原体系或催化加氢还原体系：其中，非催化加氢还原体系采用铁粉/盐酸、或硫化钠还原剂，所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；催化加氢还原体系中使用的催化剂为雷尼镍、钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳或铑/碳，氢气的压力范围在0.1～1.0MPa，催化剂的用量为0.1％～10％w/w，反应温度为20～60℃，所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；
由化合物(12)合成化合物(13)的反应中：所用的缚酸剂选自有机碱、无机碱中的一种或多种，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；所用的反应溶剂选用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；反应温度为-5～30℃，5-卤代戊酰氯中的卤素为氯、溴或碘；
由化合物(13)合成化合物(8)的反应中：所用的缚酸剂选自无机强碱中的一种或多种，所述无机强碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠，所用的反应溶剂选用乙腈、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或多种；反应温度为50～120℃。
5.一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述阿哌沙班中间体为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈，如结构式(8)所示，按照下述方案制备而成：
X为Cl、Br或I；
化合物(9)与化合物(10)在缚酸剂存在下发生1,3-偶极环加成环合得到化合物(11)；
化合物(11)经硝基还原反应得到化合物(12)；
化合物(12)与5-卤代戊酰氯在缚酸剂存在下经酰胺化反应得到化合物(13)；
化合物(13)在缚酸剂存在下分子内发生N-烷基化关环得到化合物(8)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，由化合物(9)与化合物(10)合成化合物(11)的反应中：所述缚酸剂选自有机碱、无机碱或有机酸的钠盐中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，所述有机酸的钠盐选自甲酸钠、乙酸钠、特戊酸钠和苯甲酸钠；所用的反应溶剂选用甲苯、乙腈、二氧六环、DMF、乙二醇二甲醚中的一种或多种；反应温度为50～100℃；
由化合物(11)合成化合物(12)的反应中采用非催化加氢还原体系或催化加氢还原体系：其中，非催化加氢还原体系采用铁粉/盐酸、或硫化钠还原剂，所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；催化加氢还原体系中使用的催化剂为雷尼镍、钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳或铑/碳，氢气的压力范围在0.1～1.0MPa，催化剂的用量为0.1％～10％w/w，反应温度为20～60℃，所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；
由化合物(12)合成化合物(13)的反应中：所用的缚酸剂选自有机碱、无机碱中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；所用的反应溶剂选用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；反应温度为-5～30℃，5-卤代戊酰氯中的卤素为氯、溴或碘；
由化合物(13)合成化合物(8)的反应中：所用的缚酸剂选自无机强碱中的一种或多种，所述无机强碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠，所用的反应溶剂选用乙腈、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或多种；反应温度为50～120℃。
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