CN110267937B - 一锅法生产有机碘化化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，以及它们的制备中间体。更具体地，本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，该有机碘化化合物可在碘化造影剂的合成中用作制备中间体。

Description

一锅法生产有机碘化化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，以及它们的制备中间体。更具体地，本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，该有机碘化化合物在碘化造影剂的合成中用作制备中间体。

背景技术

目前，大多数用于合成碘化造影剂的方法使用具有下式的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(也称为DiCOCl)的二氯化物：

此化合物特别地用作合成许多造影剂的中间产物，这些造影剂如碘帕醇

碘海醇

碘佛醇

碘美普尔

或碘比醇

在碘化造影剂的合成过程中，为了获得具有良好纯度水平的合成中间体，必须进行冗长的步骤以进行分离和纯化。这些步骤大大增加了进行合成的时间，并且因此增加了使用这些用于制备造影剂的方法所涉及的成本。

DiCOCl生产中的步骤之一是将5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(AATI)用氯化剂(如亚硫酰氯，也称为亚硫酰二氯(SOCl₂))氯化(也称为氯化物形成)的步骤。此氯化是缓慢的步骤(超过7小时30分钟反应时间)，并且是耗能的，因为它在超过48℃的高温下进行。相对于AATI，大量过量的氯化剂意味着动力学更快，但是从工业和环境的角度来看，使用这样的过量是不可接受的。实际上，在与水接触时，亚硫酰氯释放出氯化氢(HCl)和二氧化硫(SO₂)，其为腐蚀性和刺激性气体。已经推荐使用催化剂用于此氯化反应，以便能够在获得良好工业产率的同时减少所使用的SOCl₂的量。

用于制备DiCOCl的方法还受制于产生大量流出物的缺点，因为在从氯化步骤获得的DiCOCl“沉淀”水解时使用大量的水。举个例子，在申请EP 0 794 937中，描述了每当量AATI添加22.2至33当量的水(实例1至3)，或在EP 0 773 925中，描述了添加120当量的水用于亚硫酰氯的水解(参见实例1-E)。最后，这些方法需要通过沉淀、过滤和干燥进行纯化步骤，以便确保在后续步骤中反应性最佳并且产率具有竞争力。还应注意，干燥步骤可能被证明是危险的，因为它具有放热降解的工业风险，并且因此必须在高度受控且限制的条件下进行。

在此氯化步骤之后，DiCOCl被酰化。此步骤非常冗长，因为它可能持续数十小时(有时长达70小时)。它还涉及纯化步骤和通过排水和干燥进行分离的步骤，以便获得碘化造影剂合成中的中间体。干燥步骤存在以上强调的风险。此外，此步骤涉及使用大量过量的某些试剂，这些试剂在某些情况下被证明是昂贵的，不仅在购买它们方面而且在它们的合成方面。处理某些这些试剂(例如DiCOCl)也可能由于其粒度测量而造成问题。仅对于此酰化步骤，获得限于大约87.5％的产率。氯化步骤的产率大约为90.5％。因此，氯化和酰化步骤的组合的产率大约为79.2％。

还已知涉及酰化后氯化的制备方法，其也受制于与以上提及的那些相同的缺点。

特别地，申请WO 2012/175903描述了获得使用大量过量的酰化剂获得的酰化的AATI。然后，在氯化之前，对此酰化的中间体化合物进行分离、过滤并干燥。

因此，需要一种改进的用于制备碘化造影剂的方法。更具体地，需要一种用于制备碘化造影剂的方法，该方法适用于工业规模，并且更便宜、快速和安全。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于制备有机碘化产物的方法，并且更具体地制备碘化造影剂的合成中间体的方法，其可以克服以上提及的缺点。

本发明的目的还是提供一种用于制备有机碘化化合物的方法，该方法适用于工业规模，特别是安全、快速和经济的方法，从环境角度来看它是可接受的。

本发明的目的是提供一种用于以良好产率、并且特别是与已知方法相比更好的产率制备有机碘化化合物的方法。

因此，本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，该方法包括以下步骤：

a)将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸：

酰化以便获得中间体化合物Y；

然后

b)将步骤a)中获得的中间体化合物Y氯化；

步骤a)和b)在不分离中间体化合物Y的情况下进行。

出人意料地，诸位发明人已经开发了一锅法，该方法可用于在相同反应介质中进行用于酰化的步骤a)和用于氯化的步骤b)，并且无需分离步骤a)中获得的酰化的反应中间体(中间体化合物Y)。因此，进行AATI的酰化，然后直接接着是所述酰化的AATI的氯化，从而产生具有令人满意的纯度水平且不分离酰化的AATI的目的有机碘化化合物。

因此，根据本发明的用于酰化的步骤a)和用于氯化的步骤b)的连续对应于一锅串联。

根据本发明的制备方法可以有利地用于避免分离和纯化中间体合成化合物Y的步骤：避免了沉淀或洗涤溶剂，以及相应母液的处理。因此，根据本发明的制备方法更经济、更快速且更环保。

根据本发明的方法可以以工业规模应用，并且可以特别地用于获得步骤a)和b)的一锅串联的至少80％的累积产率。

根据本发明的制备方法还具有产生可溶性中间体的优点(术语“可溶性”意指该方法不产生晶体)。

定义

根据本发明的方法包括步骤a)和b)的一锅串联，其中由酰化(步骤a))获得的中间体化合物Y在进行氯化(步骤b))之前未被分离。

一锅法反应的制备方法或串联是一种过程/串联，其中合成中间体例如AATI在其反应介质中经历几个连续和/或同时的反应，避免分离和纯化中间体化合物(例如中间体化合物Y)的步骤。

术语“有机碘化”化合物意指包含至少一个碳原子和至少一个碘原子(例如1、2、3、4或5个碘原子，优选3个碘原子)的有机化合物。所述有机化合物任选地包含一个或多个氢原子、氧原子、氮原子、硫原子、磷原子、卤素原子或这些原子的组合。优选地，有机碘化化合物包含一个或多个氢原子(烃化合物)、氧原子、氮原子以及任选地氯原子。

术语“酰化”意指通过酰化剂的作用将酰基添加到有机化合物如AATI中的化学反应。

术语“氯化”，也称为氯化物形成，意指通过氯化剂或氯化器的作用，用氯原子取代有机化合物的原子和/或原子团，优选用氯原子(-Cl)取代羟基(-OH)，更优选用氯原子(-Cl)双取代两个羧酸官能团上存在的羟基(-OH)。

根据本发明，表述“反应介质”表示在其中发生根据本发明的用于酰化的步骤a)和用于氯化的步骤b)的介质。根据一个实施例，所述反应介质包含至少一种溶剂和至少一种试剂如AATI和/或酰化剂和/或氯化剂。

术语“分离”表示从根据本发明的反应介质分离有机碘化化合物、优选中间体化合物Y，任选地随后将其纯化。用于分离和/或纯化有机碘化化合物的方法是本领域技术人员已知的。通过举例可以列举过滤、色谱法(例如，可以在或可以不在接枝的二氧化硅上)、离心、溶剂萃取、结晶、吸附(例如到炭上)和蒸馏。

术语“(C₁-C₂₀)烷基”意指含有1至20个碳原子的饱和烃基，其可以是直链或支链的。术语“支链的”意指一个或多个烷基被附接到直链烷基上。优选地，烷基选自甲基、乙基、丙基和异丙基。

术语“(C₁-C₂₀)烯基”意指如以上定义的并且包含一个或多个碳-碳双键(烯键式不饱和的)的烷基。当它们包含单个双键时，它们典型地可以由式C_nH_2n表示，其中n表示碳原子的数目。可列举的特定烯基为烯丙基或乙烯基。

术语“(C₁-C₂₀)炔基”意指如以上定义的并且包含一个或多个碳-碳三键(炔键式不饱和的)的烷基。当它们包含单个三键时，它们典型地可以由式C_nH_2n-2表示，其中n表示碳原子的数目。可以列举的特定炔基为乙炔、和乙炔基或丙炔基。

术语“(C₃-C₁₀)环烷基”意指含有3至10个碳原子的饱和且环状的烃基，例如单环的或双环的。可以列举的环烷基包括环丙基、环戊基或环己基。

术语“(C₆-C₁₀)芳基”意指含有6至10个碳原子的环状芳香族基团(单环的、双环的或三环的)，例如苯基和萘基。优选地，芳基为苯基。

术语“含有3至10个原子的杂环基”意指如以上定义的并且其中1个或多个碳原子已被一个或多个杂原子如氧、硫或氮代替的环烷基。举个例子，杂环基包含1或2个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或其组合。可以列举的特定杂环基包括环氧乙基、环氧乙烷基、氮丙啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、二硫戊环基、噻唑烷基、四氢吡喃基、二噁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢噻喃基、二噻烷基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、2-咪唑啉基、2,-3-吡咯啉基、吡唑啉基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、二氢硫代吡喃基、以及与苯环、并且更特别地环吗啉基、二噁烷基、苯并噻唑烷基、吡咯烷基和苯并吡咯烷基稠合获得的相应基团。优选地，杂环基为二噁烷基。

术语“包含6至10个原子的杂芳基”意指如以上定义的并且其中1个或多个碳原子已被一个或多个杂原子如氧、硫或氮代替的芳基。举个例子，杂芳基包含1或2个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或其组合。可以列举的杂芳基包括吡嗪基、噻吩基、噁唑基、呋咱基、吡咯基、1,2,4-噻二唑基、萘啶基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、噌啉基、三嗪基、苯并呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、吲嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、咔唑基、以及由其稠合或与苯环稠合获得的相应基团。

术语“卤素”是指来自元素周期表第17族的原子，并且特别地包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。优选地，卤素是氯原子。

本发明还包括立体异构体、水合物、溶剂化物、有机碘化化合物(优选具有通式(I))的有机盐或无机盐、以及中间体化合物Y。还包括它们的互变异构、对映异构、旋转对映异构、非对映异构和差向异构的形式。

用于制备有机碘化化合物的方法

根据一个实施例，根据本发明方法的用于酰化的步骤a)和用于氯化的步骤b)在不分离中间体化合物Y的情况下在单个反应器中或在几个反应器中、优选在单个反应器中进行。

根据一个实施例，具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的酰化：

使用酰氯来进行。

根据一个具体实施例，根据本发明的方法包括以下步骤：

a)将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸：

通过具有以下通式(II)的化合物：

R₂-C(O)Cl(II)

酰化以便获得中间体化合物Y；

然后

b)将该中间体化合物Y氯化以便获得具有以下通式(I)的有机碘化化合物：

R₁为H或甲基，R₁优选为H，并且

R₂选自由以下构成的组：

-直链或支链的(C₁-C₂₀)烷基；

-直链或支链的(C₁-C₂₀)烯基；

-直链或支链的(C₁-C₂₀)炔基；

-(C₃-C₁₀)环烷基；

-(C₆-C₁₀)芳基；

-包含3至10个原子的杂环基；以及

-包含6至10个原子的杂芳基；

所述烷基、烯基和/或炔基任选地被一个或多个选自由卤素原子、氧原子和氮原子构成的组的取代基取代；

所述烷基、烯基和/或炔基任选地被一个或多个选自由-O-、-C(O)-O-和-O-C(O)-构成的组的基团中断；并且

所述环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自由以下构成的组：(C₁-C₂₀)烷基(其可以是直链或支链的)、以及卤素原子、氧原子和氮原子。

根据一个实施例，为了获得以上提及的具有式(I)的化合物(其中R₁是甲基)，本发明的方法包括通过具有式Me-C(O)Cl的化合物酰化2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的补充步骤。

根据另一个实施例，为了获得以上提及的具有式(I)的化合物(其中R₁是甲基)，本发明的方法包括通过具有式Me-C(O)Cl的化合物酰化中间体化合物Y的补充步骤。

如以上指出的，当R₂是烷基、烯基或炔基时，它可以被至少一个氮原子取代；举个例子，烷基、烯基或炔基可以被至少一个胺官能团(伯、仲或叔)取代，或可以被-NH-或-N((C₁-C₆)烷基)中断，或者实际上，当R₂为炔基时可以被至少一个氮原子中断。

根据一个实施例，R₂选自由以下构成的组：

-直链或支链的(C₁-C₁₀)烷基；

-直链或支链的(C₁-C₁₀)烯基；

-直链或支链的(C₁-C₁₀)炔基；

-(C₃-C₁₀)环烷基；

-包含3至10个原子的杂环基；并且

所述烷基、烯基和/或炔基任选地被一个或多个选自由卤素原子构成的组的取代基取代；

所述烷基、烯基和/或炔基任选地被一个或多个选自由-O-、-C(O)-O-和-O-C(O)-构成的组的基团中断；并且

所述环烷基和/或杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自由以下构成的组：(C₁-C₁₀)烷基(其可以是直链或支链的)、以及卤素原子。

优选地，R₂选自由以下构成的组：

-直链或支链的(C₁-C₂₀)烷基；以及

-包含3至10个原子的杂环基；

所述烷基任选地被一个或多个选自由卤素原子构成的组的取代基取代；

所述烷基任选地被一个或多个选自由-O-、-C(O)-O-或-O-C(O)-构成的组的基团中断；并且

所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自由以下构成的组：(C₁-C₂₀)烷基(其可以是直链或支链的)、以及卤素原子。

更特别地，R₂选自由以下构成的组：

CH₃、CH₂Cl、

当提及基团

时，那么这包括提及其(R)异构体及其(S)异构体二者，或事实上该基团的(R)和(S)异构形式的外消旋混合物。

根据一个具体实施例，R₂选自由以下构成的组：

和CH₂Cl；优选地，R₂是：

特别地，所获得的有机碘化化合物、优选具有通式(I)的有机碘化化合物，是以下那些并且可用于制备下表1中表明的对应造影剂。

表1：具有通式(I)的有机碘化化合物及对应的造影剂

这些碘化造影剂的化学式如下：

根据一个实施例，所获得的有机碘化化合物，优选根据本发明的具有通式(I)的有机碘化化合物，可以在以下造影剂的合成中用作中间体：碘比醇、碘帕醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔和碘佛醇。

根据一个实施例，步骤a)和b)在非质子和极性溶剂的存在下进行。

根据一个实施例，步骤a)和b)在至少一种溶剂的存在下进行，该溶剂选自由以下构成的组：二甲基乙酰胺、碳酸亚丙酯、乙腈和四氢呋喃或其混合物。优选地，该溶剂包括二甲基乙酰胺和碳酸亚丙酯的混合物。

因为步骤a)和b)在一锅法装置中进行，步骤b)在从步骤a)得到的反应介质中进行：所使用的一种或多种溶剂及其量因此优选地是相同的。根据一个实施例，在步骤b)期间，可以将一种或多种溶剂添加到用于步骤a)的那些溶剂中。

根据另一个实施例，溶剂的量(以升计)与2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸(以kg计)的量之间的比率(以升/千克计)在5比1至1比1的范围内、优选在3比1至2.5比1的范围内。

用于酰化的步骤a)

根据一个实施例，步骤a)的酰化在酰化剂的存在下进行，该酰化剂选自DHP-COCl、乙酰氯、2-乙氧基丙酰氯、氯乙酰氯、和乙酰氧基乙酰氯。

这些酰化剂具有以下化学式：

根据一个实施例，步骤a)的酰化在酰化剂、优选酰氯的存在下进行，该酰化剂以相对于2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的量在1至1.5摩尔当量范围内的量存在；优选以相对于2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的量在1.1至1.3摩尔当量范围内(例如1.1或1.3摩尔当量)的量存在。

用于氯化的步骤b)

根据一个实施例，步骤b)的氯化在氯化剂的存在下进行，该氯化剂选自由以下构成的组：亚硫酰氯、三氯氧化磷、三氯化磷、草酰氯、五氯化磷和甲酰二氯(methanoyldichloride)。根据一个实施例，步骤b)的氯化在选自由亚硫酰氯、三氯化磷和五氯化磷构成的组的试剂的存在下进行。优选地，该氯化剂是亚硫酰氯。

根据一个具体实施例，氯化剂的量在相对于2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的量的2至6摩尔当量的范围内、优选在2.5至5当量的范围内、更优选在3至5当量的范围内(例如3.5或5当量)、更优选在相对于2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的量的3.2至4当量的范围内。

酰化剂的制备

根据一个实施例，用于制备酰化剂的步骤在步骤a)之前进行，优选在不分离所获得的酰化剂的情况下。根据一个实施例，该方法包括具有以下步骤的一锅串联：

-制备酰化剂；

-如以上定义的用于酰化的步骤a)；以及

-如以上定义的用于氯化的步骤b)。

特别地，酰化剂的合成在与将进行根据本发明的步骤a)和b)的反应器相同的反应器中进行。优选地，酰化剂通过与其对应羧酸的氯化制备。优选地，与根据本发明的制备方法中使用的酰化剂对应的羧酸选自2-(1-甲基乙基)-1,3-二噁烷-5-甲酸、乙酸、乙酰氧基丙酸、氯乙酸和乙酰氧基乙酸。

根据一个实施例，步骤a)进行2至70小时、优选2至24小时的时间段；和/或步骤b)进行2至22小时、优选4至12小时的时间段。

根据另一个实施例，步骤a)在10℃至70℃、优选15℃至60℃、更优选15℃至30℃(例如在15℃至20℃范围内)的温度下进行。根据另一个实施例，步骤b)在-15℃至30℃、优选-10℃至10℃、还更优选0℃至10℃的温度下进行。

制备的中间体化合物Y

本发明还涉及一种具有以下通式(Y1)的化合物：

R₁为H或甲基，R₁优选为H，并且

R₂选自由以下构成的组：

-直链或支链的(C₁-C₂₀)烷基；

-直链或支链的(C₁-C₂₀)烯基；

-直链或支链的(C₁-C₂₀)炔基；

-(C₃-C₁₀)环烷基；

-(C₆-C₁₀)芳基；

-包含3至10个原子的杂环基；以及

-包含6至10个原子的杂芳基；

所述烷基、烯基和/或炔基任选地被一个或多个选自由卤素原子、氧原子和氮原子构成的组的取代基取代；

所述烷基、烯基和/或炔基任选地被一个或多个选自由-O-、-C(O)-O-和-O-C(O)-构成的组的基团中断；并且

所述环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自由以下构成的组：(C₁-C₂₀)烷基，其可以是直链或支链的，以及卤素原子，氧原子和氮原子；

其条件是R₂不同于基团

根据一个实施例，R₂是如以上对于具有通式(I)的有机碘化化合物定义的，其条件是R₂不同于基团

优选地，上述化合物具有下式之一：

优选地，这些化合物是化合物(ay)、(by)和(cy)。具有通式(Y1)的化合物特别地对应于如以上定义的中间体化合物Y。

本发明还涉及如以上定义的具有通式(Y1)的化合物用于制备有机碘化化合物、优选如以上定义的具有通式(I)的有机碘化化合物的用途。

本发明还涉及如以上定义的具有通式(Y1)的化合物用于以下的用途：制备造影剂，优选制备碘化造影剂，并且还更优选制备碘帕醇

碘海醇

碘佛醇

碘美普尔

或碘比醇

优选地，本发明涉及具有以下通式的化合物：

用于制备碘比醇的用途，

和/或具有以下通式的化合物

用于制备碘佛醇的用途，和/或具有通式(ey)的化合物用于制备碘美普尔的用途。

具体实施方式

以下给出的实例以说明的方式给出，并不是对本发明的限制。

实例

所使用的分析方法

使用两种核磁共振技术分析合成化合物：以400MHz的质子NMR和以100MHz的碳-13NMR。将化合物溶解于DMSO-d6中。还通过质谱法以负模式和正模式分析化合物。使用来自布鲁克公司(Bruker)的400MHz NMR光谱仪进行NMR鉴定。使用赛默飞世尔公司(ThermoFischer)Q-Exactive轨道阱型质谱仪进行MS鉴定。

术语“V”旨在表示体积比，即相对于1kg AATI的试剂或溶剂的体积。

术语“eq”旨在表示摩尔当量数，即试剂的摩尔数与AATI的摩尔数之间的比值。

实例1：5-[[[2-(1-甲基乙基)-1,3-二噁烷-5-基]羰基]氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯(DICOA)的合成

合成的一般方案

操作方法1：

酰化步骤：

将二甲基乙酰胺(33.7mL；1.35V)和2-(1-甲基乙基)-1,3-二噁烷-5-甲酸(8.7g，1.125eq)在25℃下混合直至起始酸溶解。将反应介质冷却至0℃，然后在0℃与15℃之间在1小时-1小时30分钟内添加亚硫酰氯(6.31g，1.06eq/起始酸)。将介质在15℃下搅拌3小时以便完成反应。在15℃下将碳酸亚丙酯(3.7mL，0.15V)添加到250mL反应器中。

接下来，在30分钟内引入5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(25g；1eq)。当引入完成时，将介质加热至18℃的温度，然后在18℃至30℃范围内的温度下经24小时的时间段进行酰化反应。

然后形成中间体5-[[[2-(1-甲基乙基)-1,3-二噁烷-5-基]羰基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(化合物(ay))。

然后将介质用碳酸亚丙酯(25mL：体积比为1)流体化，然后冷却至5℃的温度。

氯化步骤：

一旦介质达到5℃的温度，添加亚硫酰氯(18g；当量摩尔比为3.5)。亚硫酰氯添加在5℃的温度下持续2小时。当试剂引入完成时，在5℃的温度下经5小时的时间段进行氯化反应。

由此获得的5-[[[2-(1-甲基乙基)-1,3-二噁烷-5-基]羰基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的转化率为85％(s/s)。

将反应介质缓慢添加到水/乙醇/乙酸钠的混合物中。将所获得的固体过滤、洗涤、干燥、然后分析。

所获得的产率为82％。

分析结果：

核磁共振：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.4(s,1H),4.3(d,J＝4.9Hz,1H),4.3(m,2H),3.9(t,J＝11.4Hz,2H),3.0(ddt,J＝11.1,6.9,4.6Hz,1H),1.7(dhept,J＝6.9,4.8Hz,1H),0.9(d,J＝6.8Hz,6H)。

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:169.4-169.8,168.3,149.7-150.3,143.1-143.9,105.0,87.1-102.0,69.0,41.9,32.5,17.3。

质谱法：

[M-H]^-＝749.7321amu(精确质量＝749.7310amu)

[M+H]⁺＝751.7453amu(精确质量＝751.7456amu)

操作方法2：

酰化步骤：

将二甲基乙酰胺(40mL；1.6V)和2-(1-甲基乙基)-1,3-二噁烷-5-甲酸(10.2g，1.3eq)引入体积为250mL的反应器中。将反应介质冷却至0℃，然后在0℃与15℃之间在1小时-1小时30分钟内添加亚硫酰氯(5.4g 1.06eq/起始酸)。将介质在15℃下搅拌3小时以便完成反应。接下来，在30分钟内引入5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(25g，1eq)。

当引入完成时，将介质加热至18℃的温度，然后在18℃的温度下经70小时的时间段进行酰化反应。

然后形成中间体5-[[[2-(1-甲基乙基)-1,3-二噁烷-5-基]羰基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(化合物(ay))。

氯化步骤：

然后将反应介质冷却至-10℃的温度。一旦介质达到-10℃的温度，添加亚硫酰氯(26.6g，5eq)。亚硫酰氯添加在-10℃的温度下持续2小时。当试剂引入完成时，在-10℃的温度下经12小时的时间段进行氯化反应。

由此获得的5-[[[2-(1-甲基乙基)-1,3-二噁烷-5-基]羰基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的转化率为86％(s/s)。

然后将反应介质缓慢添加到水/乙醇/乙酸钠的混合物中。将所获得的固体过滤、洗涤、干燥、然后分析。

所获得的产率为84.5％。

分析结果：

核磁共振：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.4(s,1H),4.3(d,J＝4.9Hz,1H),4.3(m,2H),3.9(t,J＝11.4Hz,2H),3.0(ddt,J＝11.1,6.9,4.6Hz,1H),1.7(dhept,J＝6.9,4.8Hz,1H),0.9(d,J＝6.8Hz,6H)。

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:169.4-169.8,168.3,149.7-150.3,143.1-143.9,105.0,87.1-102.0,69.0,41.9,32.5,17.3。

质谱法：

[M-H]-＝749.7321amu(精确质量＝749.7310amu)

[M+H]⁺＝751.7453amu(精确质量＝751.7456amu)

实例2：5-(乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰氯(合成碘海醇/碘克沙醇的中间体)的合成

合成方案

酰化步骤：

将二甲基乙酰胺(67.5mL；1.35V)和碳酸亚丙酯(7.5mL；0.15V)在体积为250mL的反应器中混合。

然后将乙酰氯(7.7g；1.1eq)添加到混合物中。冷却至15℃的温度后，在30分钟内引入5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(50g；1eq)。当引入完成时，将介质加热至18℃的温度，然后在18℃的温度下经36小时的时间段进行酰化反应。

然后形成中间体5-(乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酸(化合物(dy))。

然后将介质用二甲基乙酰胺(50mL；1V)和碳酸亚丙酯(50mL；1V)流体化。接下来，将介质冷却至5℃的温度。

氯化步骤：

一旦介质达到5℃的温度，添加亚硫酰氯(52.8g；5eq)。亚硫酰氯添加在5℃的温度下持续2小时。当试剂引入完成时，在5℃的温度下经5小时的时间段进行氯化反应。

由此获得的5-(乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰氯的转化率为85％(s/s)。

将反应介质缓慢添加到水/乙醇/乙酸钠的混合物中。将所获得的固体过滤、洗涤、干燥、然后分析。

所获得的产率为60％。

分析结果：

核磁共振：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.1(s,1H),2.1(s,3H)。

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:168.3,144.1-150.2,86.8-102.2,169.5-169.8,144.8,23.4。

质谱法：

[M-H]^-＝635.6634amu(精确质量＝635.6630amu)

[M+Na]⁺＝659.6593amu(精确质量＝659.6594amu)

实例3：5-{[(2S)-2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基}氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯(合成碘帕醇的中间体)的合成

合成方案

酰化步骤：

将二甲基乙酰胺(34mL；1.35V)和碳酸亚丙酯(3.75mL；0.15V)在体积为250mL的反应器中混合。

然后将(2S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯(7.5g；1.1eq)添加到混合物中。冷却至15℃的温度后，在30分钟内引入5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(25克；1eq)。当引入完成时，将介质加热至18℃的温度，然后在18℃的温度下经66小时的时间段进行酰化反应。

然后形成中间体5-{[(2S)-2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基}氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(化合物(ey))。

然后将介质用碳酸亚丙酯(25mL，1V)稀释。接下来，将介质冷却至5℃的温度。

氯化步骤：

一旦介质达到5℃的温度，添加亚硫酰氯(18.5g；3.5eq)。亚硫酰氯添加在5℃的温度下持续1小时。当试剂引入完成时，在5℃的温度下经5小时的时间段进行氯化反应。

由此获得的5-{[(2S)-2-(乙酰氧基)-1-氧代丙基}氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯的转化率为87％(s/s)。

将反应介质缓慢添加到水/乙醇/乙酸钠的混合物中。将所获得的固体过滤、洗涤、干燥、然后分析。

所获得的产率为70％。

分析结果：

核磁共振：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.3(s,1H),5.2(q,J＝6.9Hz,1H),2.1(s,3H),1.5(d,J＝6.9Hz,3H)。

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:142.9-150.4,87.2-101.9,168.5-170.0,169.9,168.9,69.9,21.3,18.0。

质谱法：

[M-H]^-＝707.6847amu(精确质量＝707.6841amu)

[M+Na]⁺＝731.6806amu(精确质量＝731.6806amu)

实例4：5-{[(乙酰氧基)乙酰基]氨基}-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰氯(合成碘佛醇的中间体)的合成

合成方案

酰化步骤：

将二甲基乙酰胺(67.5mL，1.35V)和碳酸亚丙酯(7.5mL；0.15V)在体积为250mL的反应器中混合。

然后将2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(13.3g；1.1eq)添加到混合物中。冷却至15℃的温度后，在45分钟内引入5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(50g；1eq)。当引入完成时，将介质加热至18℃的温度，然后在18℃的温度下经65小时的时间段进行酰化反应。

然后形成中间体5-{[(乙酰氧基)乙酰基]氨基}-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酸(化合物(cy))。

然后将介质用碳酸亚丙酯(50mL；1V)稀释。接下来，将介质冷却至5℃的温度。

氯化步骤：

一旦介质达到5℃的温度，添加亚硫酰氯(37g；3.5eq)。亚硫酰氯添加在5℃的温度下持续2小时。当试剂引入完成时，在5℃的温度下经4小时的时间段进行氯化反应。

由此获得的5-{[(乙酰氧基)乙酰基]氨基}-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰氯的转化率为90.5％(s/s)。

将反应介质缓慢添加到水/乙醇/乙酸钠的混合物中。将所获得的固体过滤、洗涤、干燥、然后分析。所获得的产率为87％。

分析结果：

核磁共振：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.4(s,1H),4.7(s,2H),2.2(s,3H)。

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:143.0-150.3,87.3-102.0,169.4-169.8,170.1,166.1,62.6,21.0。

质谱法：

[M-H]^-＝693.6691amu(精确质量＝693.6684amu)

[M+Na]⁺＝717.6645amu(精确质量＝717.6649amu)

实例5：5-[(氯乙酰基)氨基]-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰氯(合成碘佛醇的中间体)的合成

合成方案

酰化步骤：

将二甲基乙酰胺(67.5mL；1.35V)和碳酸亚丙酯(7.5mL；0.15V)在体积为250mL的反应器中混合。

然后将氯乙酰氯(11g；1.1eq)添加到混合物中。冷却至15℃的温度后，在30分钟内分批(即每两分钟大约3.4g)引入5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(50g；1eq)。当引入完成时，将介质加热至18℃的温度，然后在18℃的温度下经40小时的时间段进行酰化反应。

然后形成中间体5-[(氯乙酰基)氨基]-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酸(化合物(by))。

然后将介质用二甲基乙酰胺(50mL；1V)和碳酸亚丙酯(50mL；1V)流体化。接下来，将介质冷却至5℃的温度。

氯化步骤：

一旦介质达到5℃的温度，添加亚硫酰氯(52.9g；5eq)。亚硫酰氯添加在5℃的温度下持续3小时。当试剂引入完成时，在5℃的温度下经18小时的时间段进行氯化反应。

由此获得的5-[(氯乙酰基)氨基]-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰氯的转化率为88％(s/s)。

将反应介质缓慢添加到水/乙醇/乙酸钠的混合物中。将所获得的固体过滤、洗涤、干燥、然后分析。所获得的产率为86％。

分析结果：

核磁共振

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.6(s,1H),4.4(s,2H)。

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:142.9-150.3,87.5-101.8,169.4-169.8,164.8,98.4,43.3。

质谱法：

[M-H]^-＝669.6245amu(精确质量＝669.6240amu)

[M+Na]⁺＝693.6202amu(精确质量＝693.6205amu)。

Claims (4)

1.一种用于制备有机碘化化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸：

通过具有以下通式(II)的酰氯：

R₂-C(O)Cl(II)

酰化以便获得中间体化合物Y，其中，所述酰氯以相对于所述2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸的量在1.1至1.3摩尔当量范围内的量存在，所述步骤a)在15℃至30℃的温度下进行；

然后

b)将所述中间体化合物Y氯化以便获得具有以下通式(I)的有机碘化化合物：

R₁为H或甲基，并且

R₂选自由以下构成的组：

-直链或支链的(C₁-C₂₀)烷基；

-直链或支链的(C₁-C₂₀)烯基；

-直链或支链的(C₁-C₂₀)炔基；

-(C₃-C₁₀)环烷基；

-(C₆-C₁₀)芳基；

-包含3至10个原子的杂环基；以及

-包含6至10个原子的杂芳基；

所述烷基、烯基和/或炔基任选地被一个或多个选自由卤素原子、氧原子和氮原子构成的组的取代基取代；

所述烷基、烯基和/或炔基任选地被一个或多个选自由-O-、-C(O)-O-和-O-C(O)-构成的组的基团中断；并且

所述环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下构成的组：(C₁-C₂₀)烷基，其可以是直链或支链的，以及卤素原子，氧原子和氮原子，

所述步骤b)在-10℃至10℃的温度下进行，

所述步骤a)和b)在溶剂的存在下进行，所述溶剂包括二甲基乙酰胺和碳酸亚丙酯的混合物，以及

步骤a)和b)在不分离所述中间体化合物Y的情况下进行。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)和b)在单个反应器中进行。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R₂选自由以下构成的组：

CH₃、CH₂Cl、

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)的氯化在氯化剂的存在下进行，所述氯化剂选自由以下构成的组：亚硫酰氯、三氯氧化磷、三氯化磷、草酰氯、五氯化磷和甲酰二氯。