CN102887833A

CN102887833A - 一种含碘双聚体造影剂

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Publication number: CN102887833A
Application number: CN2011102055749A
Authority: CN
Inventors: 王哲; 张婷婷; 徐静静; 赵岳定; 林勇利; 沈伟艺; 陈仕洪
Original assignee: ZHEJIANG SITAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Jiangxi Stellite Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2011-07-21
Filing date: 2011-07-21
Publication date: 2013-01-23
Anticipated expiration: 2031-07-21
Also published as: CN102887833B

Abstract

本发明涉及一类六碘苯化合物及含有该化合物的造影剂，同时还提供了该化合物的制备方法，更具体地讲，本发明化合物其与现有临床用非离子型造影剂双聚体(如碘克沙醇、碘典仑)相比，渗透压相类似，但粘度更小。其中，R₁，R₂，R₃，所代表的基团如说明书所列。

Description

一种含碘双聚体造影剂

技术领域：

本发明属于非离子型X-射线造影剂领域，涉及一类具有优良理化性质的六碘苯化合物及含有该化合物的造影剂。

背景技术

自上世纪50年代泛影酸(第一个碘造影剂)问世以来，目前已有十多种碘造影剂作为诊断试剂广泛用于临床。据报道，全球每年使用造影剂的患者约五千万例[Curr.Opin.AllergyClin Immunol，2002(2)：333-339]。按渗透性可将这类造影剂分为如下三类：第一类为高渗碘造影剂，如泛影酸、泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5-8倍；第二类为低渗碘造影剂，包括离子型双聚体(如Hexabrix)和非离子型单体(如甲泛葡胺、碘比醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇和碘昔兰)，其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂(即非离子型双聚体)，主要包括碘克沙醇和碘曲仑，其与人体等渗。

目前市场上广泛使用的造影剂为非离子型造影剂。从理化性质上看，非离子型造影剂具有水溶性大、且在水中不电离、粘度小、渗透压低等优点；从临床应用上看，非离子型造影剂的毒副反应的发生率和严重程度均明显低于离子型造影剂，可用于各部位血管造影，尿路造影和CT增强检查等，尤其在大剂量快速注射时非离子型造影剂更显出其优越性。

市场上广泛使用的非离子型造影剂单体有碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘美普尔以及双聚体碘克沙醇等。双聚体与单体相比最大的优点是渗透压较低，能达到与人体等渗，而目前的双聚体主要缺点是粘度偏大，我们开发的双聚体在保持低渗透压的前提下，粘度与目前报道的双聚体相比有明显的降低。

目前文献报道有多类的双聚体，与我们申报的专利化合物相比，结构上有一定类比性的结构通式如下几种：

1、用乙基连接的双聚体造影剂：

专利WO2009047317报道了上述结构，由以上的通式对比可以看出，虽然都采用乙基连接，但本发明的乙基连接的N位置与专利报道的不同。

2、用双酸连接的双聚体造影剂

专利US4239747报道了上述结构，由以上的通式对比可以看出，该专利的化合物采取双酸作桥联基，与本专利化合物采用乙基连接结构不同。

3、用2-羟基丙基连接的双聚体造影剂

专利EP108638报道了上述结构，由以上的通式对比可以看出，双聚体的桥联基为2-羟基丙基，与采用乙基连接结构不同。

4、用丙基连接的双聚体造影剂

专利US4348377报道了上述结构，由以上的结构对比可以看出，虽然都是通过单体的5位氮连接，但单体1，3位两个氮上基团相同，是对称结构，而本发明的化合物结构中1，3位两个氮化学环境不同，是不对称结构，与专利报道结构不同。

由通式对比可以得出结论，我们申报的产品在结构上具有新颖性。

我们对于申报的产品，已合成出两个性能优良的化合物，经过对比检测，在粘度指标上比专利报道的碘克沙醇产品要低。其中化合物III分子量相对较小，含碘量比碘克沙醇的要高，造影效果更佳。

本产品可以应用于造影剂领域。

发明内容

本发明的目的是提供式Ⅰ所示的化合物及含有该化合物的造影剂。

其中，R₁选自：-H、-CH₂CH₂OH、-CH₂CHOHCH₂OH、-CH(CH₂OH)₂、-C(CH₂OH)₃；

R₂选自：-H、-CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CHOHCH₂OH、-CH(CH₂OH)₂、-C(CH₂OH)₃；

R₃选自：-CH₃、-CH₂OH、-CH₂OCH₃。

本发明优选的化合物是：

化合物III：1，2-双{N-乙酰基-3-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-5-[N-甲基-N-(2-羟基乙胺基甲酰基)]-2，4，6-三碘苯胺基}乙烷；

化合物IV：1，2-双{N-甲氧基乙酰基-3-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-5-[N-甲基-N-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)]-2，4，6-三碘苯胺基}乙烷。

式Ⅰ所示的化合物可按如下反应路线1来制备。

反应路线1：

R₃选自：-H、-CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CHOHCH₂OH、-CH(CH₂OH)₂、-C(CH₂OH)₃；

R₃选自：-CH₃、-CH₂OH、-CH₂OCH₃。

以下具体阐述反应路线中所示的方法。

在缚酸剂存在下，化合物II与乙二醇二对甲苯磺酸酯在溶剂中反应，经过脱盐、树脂分离、纯化，即得目标化合物I。反应在室温到150℃条件下，反应时间5～40h，其中所述溶剂选自：二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)，缚酸剂选自：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺。

其中化合物II的合成属于现有技术，可以通过现有技术合成，可参考专利WO2009047315及WO2009134030的合成方法，其通式合成路线如下：

(a)SOCl₂，吡啶，70℃；(b)R₃COCl，DMAC；(c)R₁NH₂，NEt₃，DMF；(d)Ac₂O，H₂SO₄；(e)R₂NHCH₃；(f)NaOH(aq)，MeOH。

以市场上容易购得的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸为原料，参考WO2009047315的方法，使5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸与氯化亚砜进行a(氯化)反应制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯(1)。接着使5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯(1)与市购的酰氯R₃COCl(如乙酰氯或甲氧基乙酰氯)进行b(氨基酰化)反应(如果R₃为羟甲基，则需要由羟基乙酸参照US：4396598，1983-08-02制成乙酰氧基乙酰氯，再经过b、c、d、e、f反应得到所需制得的化合物Ⅱ)，来合成所需的N-酰基衍生物(2)。然后使N-酰胺基-2，4，6-三碘异酞酰氯(2)与合适的胺R₁NH₂(如3-氨基-1，2-丙二醇)进行c(酰基胺化)反应，来合成所需要的单酰胺衍生物(3)。随后参考WO2009134030的合成方法，单酰胺衍生物(3)与乙酸酐在硫酸催化下进行d(羟基乙酰化)反应得到酯化的单酰胺衍生物，再与另一分子不同于R₁NH₂的R₂NHCH₃进行e(胺解)反应，得到两边不对称的双酰胺衍生物，经过f(水解)反应即得到化合物Ⅱ。

脱盐可以采用电渗析脱盐，有机溶剂溶解过滤脱盐、阴阳离子树脂吸附脱盐，大孔树脂吸附脱盐，优选大孔树脂梯度洗脱脱盐。

树脂分离可以采用阴阳离子树脂分离，大孔树脂吸附梯度洗脱分离，优选大孔树脂吸附梯度洗脱分离。

纯化可以采用溶剂重结晶纯化，大孔树脂吸附梯度洗脱纯化，优选大孔树脂吸附梯度洗脱纯化。

优选大孔树脂吸附的基本操作是用大孔吸附树脂吸附反应液后，用不同的溶剂梯度洗脱，可以达到先洗脱脱去盐份，后再分段截取不同的洗脱成份，一次性完成脱盐、树脂分离、与产品纯化。

本发明还提供含有本发明化合物造影剂组合物，该组合物还含有药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂包括乙二胺四乙酸二钠钙，三羟甲基氨基甲烷和注射用水。所述组合物是供注射用的制剂形式，如通过静脉注入的形式。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。

如前所述，本发明优选化合物Ⅲ、Ⅳ与非离子型造影剂二聚体相比具有更加优越的理化性质。例如，与非离子型造影剂二聚体碘克沙醇(目前临床上使用最广泛)以及碘曲仑相比，粘度更小，造影效果更好。

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：

表1化合物Ⅲ、Ⅳ与碘克沙醇和碘曲仑的理化性质比较*

*化合物Ⅲ、Ⅳ、碘克沙醇和碘曲仑的浓度均为300mgI/ml。

具体实施方式

在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。

中间体的制备

制备(1)5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯的合成

向5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸(100g，0.18mol)(可商购自Aldrich)的二氯甲烷溶液(80ml)中依次加入氯化亚砜(27.3ml，0.38mol)和吡啶(0.5ml)，70℃保温反应(5h)，再滴加氯化亚砜(27.3ml，0.38mol)，滴毕(1h)。温度改为回流反应，反应毕(6h)。冷却至室温，将其倾入冰水(860g)中。搅拌1h后过滤，真空烘干，得到黄色固体(1，103g，96％)。

制备(4)5-乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞氯的合成

0℃下，向5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯(1，300g，0.5mol)的DMAC(700ml)溶液中，缓慢滴加乙酰氯(55g，0.7mol)，滴毕(1h)，反应温度改为20℃反应，TLC检测，反应毕(35h)。反应液缓慢加入冰水中，过滤，干燥，得到产物(4，277.4g，87％)。制备(5)3-乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯的合成

向5-乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞氯(4，260g，0.41mol)的干燥DMF(700ml)中，加入三乙胺(82.8g，0.82mol)，30℃下滴加3-氨基-1，2-二丙醇(45.6g，0.50mol)的DMF(100ml)溶液，滴毕(2.5h)改为50℃保温反应(3h)。反应毕，减压浓缩至360ml，加入3000ml的二氯甲烷中，搅拌(1h)，过滤。粘稠物加入乙酸乙酯(2000ml)重结晶，趁热抽滤，真空干燥得到粘稠物(5，210.1g，74％)。

制备(6)3-乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯的合成

向3-乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯(5，210.1g，0.30mol)的乙酸(500ml)溶液中，加入无水乙酸酐(162.2g，1.59mol)，冷却至5℃，缓慢滴加硫酸(2.9g，0.03mol)。滴毕(0.5h)，机械搅拌反应，反应毕(2h)。反应液加入乙酸钠三水合物(8.2g，0.06mol)，在0～5℃下溶解后加入水(2100g)，同温搅拌(5h)，抽滤，真空干燥，得到黄色固体(6，195.7g，84％)。

制备(7)5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的合成

5℃下，向3-乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯(6，155.3g，0.2mol)的DMF(170ml)溶液中，缓慢滴加N-甲基乙醇胺(75g，1.0mol)，滴毕(2.5h)。改为10℃下反应，点板监测，反应毕(31h)，加入冰水(1200g)中，搅拌(1.5h)，抽滤，水洗一次，烘干，得到黄色固体5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(7，145.6g，89.3％)。MS(ESI，m/z)：815.9(M+H)⁺。元素分析法：C，29.47％；H，2.97％；I，46.71％；N，5.15％；O，15.70％。

制备(8)5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的合成

黄色固体5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(7，145.6g，0.18mol)，溶于甲醇(100ml)中，滴加10％氢氧化钠水溶液(145ml)，室温反应(12h)，减压蒸去甲醇，用盐酸中和到pH到6～7，过大孔吸附树脂分离，具体方法是：预备用40％的甲醇再生过的2升的大孔吸附树脂，装柱到直径为50mm的玻璃柱中，把产物水溶液倒入其中，静止吸附2小时以上，用不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，液相跟踪产物的含量，分段收集，收集含量大于96％的洗脱成份，减压浓缩得类白色固体5-乙酰氨基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(8，106.6g，81％)。MS(ESI，m/z)：731.8(M+H)⁺。元素分析法：C，26.29％；H，2.76％；I，52.08％；N，5.75％；O，13.13％。

实施例1 1，2-双{N-乙酰基-3-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-5-[N-甲基-N-(2-羟基乙胺基甲酰基)]-2，4，6-三碘苯胺基}乙烷(Ⅲ)的合成

机械搅拌下，98℃向5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(8，870.4g，1.19mol)的DMF(4000ml)溶液中，加入氢氧化钠(47.6g，1.19mol)，滴加乙二醇二对甲苯磺酸酯(185.2g，0.50mol)的DMF(500ml)溶液，滴毕(4h)，110～120℃反应，液相跟踪反应。液相转化率达到60％，反应毕(10h)，蒸去溶剂，加水(4L)，树脂分离、纯化。具体方法是：预备用40％的甲醇再生过的10L的大孔吸附树脂，装柱到直径为200mm的玻璃柱中，把产物水溶液倒入其中，静止吸附2小时以上，用不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，液相跟踪产物的含量，分段收集，收集含量大于98％的洗脱成份，减压蒸馏，得白色产品1，2-双{N-乙酰基-3-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-5-[N-甲基-N-(2-羟基乙胺基甲酰基)]-2，4，6-三碘苯胺基}乙烷(Ⅲ，469.2g，53％)。含量：98％(HPLC归一化法)。MS(ESI，m/z)：1488.7(M+H)⁺。元素分析法：C，27.44％；H，2.84％；I，51.17％；N，5.65％；O，12.90％。

实施例2 1，2-双{N-甲氧基乙酰基-3-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-5-[N-甲基-N-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)]-2，4，6-三碘苯胺基}乙烷(Ⅳ)的合成

机械搅拌下，98℃向5-甲氧基乙酰胺基-N-甲基-N-(2，3-二羟基正丙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(9，139.7g，0.18mol)(按上述中间体制备方法获得或者市购，商品名碘普罗胺)的DMF(420ml)溶液中，加入氢氧化钠(7.2g，0.18mol)，滴加乙二醇二对甲苯磺酸酯(31.5g，0.085mol)，滴毕(6h)，100～110℃反应，液相跟踪反应，反应毕(7h)，蒸去溶剂，加水，树脂分离、纯化，具体方法是：预备用40％的甲醇再生过的2L的大孔吸附树脂，装柱到直径为100mm的玻璃柱中，把产物水溶液倒入其中，静止吸附2小时以上，用不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，液相跟踪产物的含量，分段收集，收集含量大于98％的洗脱成份，减压蒸馏，得产品1，2-双{N-甲氧基乙酰基-3-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-5-[N-甲基-N-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)]-2，4，6-三碘苯胺基}乙烷(Ⅳ，59.3g，41％)。含量：98％(HPLC归一化法)。MS(ESI，m/z)：1608.8(M+H)⁺，元素分析法：C，28.38％；H，3.13％；I，47.34％；N，5.23％；O，15.92％。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种式Ⅰ所示的化合物，

R₃选自：-CH₃、-CH₂OH、-CH₂OCH₃。

2.如权利要求1的化合物，是化合物：1，2-双{N-乙酰基-3-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-5-[N-甲基-N-(2-羟基乙胺基甲酰基)]-2，4，6-三碘苯胺基}乙烷。

3.如权利要求1的化合物，是化合物：1，2-双{N-甲氧基乙酰基-3-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-5-[N-甲基-N-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)]-2，4，6-三碘苯胺基}乙烷。

4.一种组合物，其特征在于，含有权利要求1-3任何一项化合物。

5.如权利要求4的组合物，其特征在于，含有药学上可接受的赋形剂。

6.权利要求1-3任何一项化合物在制备造影剂中的应用。

7.一种权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

R₃选自：-CH₃、-CH₂OH、-CH₂OCH₃。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在缚酸剂存在下，化合物II与乙二醇二对甲苯磺酸酯在溶剂中反应，经过脱盐、树脂分离、纯化，即得目标化合物I。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，反应在室温到150℃条件下，反应时间5～40h，其中所述溶剂选自：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，缚酸剂选自：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺。