KR20150061635A - 아이오포르미놀의 중간체 화합물의 제조법 - Google Patents

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미켈 타닝
안드레아스 올슨
크리스티안 글뢰가르트
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지이 헬스케어 에이에스
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Abstract

본 발명은 아이오딘화 X선 조영제의 제조 방법 및 특히 그의 주요 중간체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 아이오포르미놀의 제조 방법에서의 주요 중간체인 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리아이오도벤젠을 포함하는 화합물 혼합물의 제조를 위한 후처리 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 X선 영상화에 유용한 조영제인 아이오포르미놀의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

아이오포르미놀의 중간체 화합물의 제조법 {PREPARATION OF AN INTERMEDIATE COMPOUND OF IOFORMINOL}
본 발명은 아이오딘화 X선 조영제의 제조 방법 및 특히 그의 주요 중간체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 아이오포르미놀의 제조 방법에서의 주요 중간체인 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리아이오도벤젠을 포함하는 화합물 혼합물의 제조법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 X선 영상화에 유용한 조영제인 아이오포르미놀의 제조 방법에 관한 것이다.
지난 50년 동안 X선 조영제의 분야는 가용성 아이오딘 함유 화합물에 의해 지배되었다. 아이오딘화 조영제를 함유하는 상업적으로 입수가능한 조영 매체는 통상적으로 디아트리조에이트 (가스트로그라펜(Gastrografen)™)와 같은 이온성 단량체, 아이옥사글레이트 (헥사브릭스(Hexabrix)™)와 같은 이온성 이량체, 아이오헥솔 (옴니파큐(Omnipaque)™), 아이오파미돌 (이소뷰(Isovue)™), 아이오메프롤 (아이오메론(Iomeron)™)과 같은 비이온성 단량체, 및 비-이온성 이량체 아이오딕사놀 (비지파큐(Visipaque)™)로서 분류된다. 상기 언급된 것들과 같은 가장 광범위하게 사용되는 상업용 비-이온성 X선 조영제는 안전한 것으로 간주된다. 아이오딘화 조영제를 함유하는 조영 매체는 미국에서 매년 2천만회를 초과하는 X선 검사에서 사용되고, 유해 반응의 수가 허용가능한 것으로 간주된다. 그러나, 조영 증강 X선 검사는 투여되는 조영 매체의 총 용량을 최대 약 200 ml로 요구할 것이기 때문에, 개선된 조영 매체를 제공하고자 하는 지속적인 욕구가 존재한다.
고위험 환자로 간주되는 환자 집단의 비율은 증가하고 있다. 생체내 X선 진단제의 지속적인 개선에 대한 필요성을 충족시키기 위해, 조영제 유발 신독성 (CIN)과 관련하여서도 개선된 특성을 갖는 X선 조영제를 발견하고자 하는 지속적인 욕구가 존재한다.
활성 제약 성분(들)으로서, 연결 기에 의해 연결된 2개의 트리아이오딘화 페닐 기를 갖는 화학적 화합물을 함유하는 X선 조영 매체는 통상적으로 이량체성 조영제 또는 이량체로서 지칭된다. 수년 동안 광범위한 다양한 아이오딘화 이량체들이 제안되었다. 현재, 활성 제약 성분으로서 아이오딘화 비-이온성 이량체를 갖는 1종의 조영 매체로서 화합물 아이오딕사놀을 함유하는 제품 비지파큐™가 시판 중이다.
본 출원인의 WO2009/008734에는 아이오포르미놀로 명명되는 신규 이량체 조영제가 개시되어 있다. 이의 특성은 문헌 [Chai et al. "Predicting cardiotoxicity propensity of the novel iodinated contrast medium GE-145: ventricular fibrillation during left coronary arteriography in pigs", Acta Radiol, 2010, 및 Wistrand, L.G., et al. "GE-145, a new low-osmolar dimeric radiographic contrast medium", Acta Radiol, 2010]에 보다 상세히 기재되어 있다. 아이오포르미놀 (GE-145)은 상기 문헌에서 화합물 1로 명명되고, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
비-이온성 X선 조영 매체의 제조는 화학적 약물, 활성 제약 성분 (API), 즉, 조영제의 제조, 이어서 상기 문헌에서 X선 조성물로 나타낸 약물 제품으로의 제제화를 수반한다. 본 출원인의 WO2009/008734는 API 아이오포르미놀을 제조하기 위한 합성 경로를 제공한다. 아이오포르미놀은, 예를 들어 WO2009/008734의 일반적인 제조법 설명 및 실시예 1에 의해 제공된 바와 같이, 상업적으로 입수가능한 5-아미노-N,N'-비스-(2,3-디히드록시-프로필)-2,4,6-트리아이오도-이소프탈아미드 (화합물 (4))로부터 합성될 수 있다. 이 화합물의 제조법은 아이오헥솔 및 아이오딕사놀 둘 다의 합성으로부터 공지되어 있고, 또한 예를 들어 수소화, 및 예를 들어 아이오딘 클로라이드, ICl에 의한 후속의 아이오딘화를 비롯하여 WO2006/016815에 기재된 바와 같이 5-니트로이소프탈산으로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 5-아미노-2,4,6-트리아이오도이소프탈산이 사용될 수 있으며, 이는, 예를 들어 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 상업적으로 입수가능한 전구체이다. 이어서, 이소프탈아미드 화합물 (화합물 (4))의 유리 아미노 기가 아실화되고, 또한 치환기 내의 히드록실 기가 아실화에 의해 보호될 수 있다. 보호기는, 예를 들어 가수분해에 의해 제거되어 N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-포르밀아미노-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드를 제공할 수 있다. 이량체화 단계에서, 이를, 예를 들어 에피클로로히드린과 반응시켜 아이오포르미놀 조영제 화합물을 수득한다.
WO2009/008734의 실시예 1 및 2에 개시된 바와 같은, 아이오포르미놀의 최신 합성법은 하기 반응식 1에 제시되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
WO2009/008734에 기재된 바와 같이, 화합물 3은 1-포르밀아미노-3,5-비스 (2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리아이오도벤젠을 포함하는 혼합물이고, 이 때 X는 포르밀 기이다.
각각의 합성 단계에서, 수율을 최적화하고, 불순물의 생성을 최소화하는 것이 중요하다. 본 발명에 의해 해결되어야 할 과제는 반응식 1의 화합물 혼합물 (3), 즉 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리아이오도벤젠을 포함하는 혼합물의 제조 방법을 최적화하는 것의 제공으로서 간주될 수 있다. 따라서, 방법은 후처리 절차를 포함하는, 5-아미노-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (4)의 아미노 관능기의 포르밀화에 의한 화합물 혼합물 (3)의 제조법에 관한 것이다.
WO2009/008734, 실시예 2, 절차 B에 개시된 바와 같은 최신 방법에서, 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리아이오도벤젠 (X가 포르밀-기인 화합물 3)은 포름산 및 아세트산 무수물을 사용하는 화합물 (4)의 포르밀화에 의해 제조한다. 반응 혼합물을 습윤 질량물로 진공 하에 증발시키고, 이를 추가로 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 따라서, 최신 후처리 방법은 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태로 농축시키는 것으로 이루어지고, 생성물을 고함량의 포름산 및 아세트산을 함유하는 플라스터 유사 물질로서 회수하였다. 이 후처리 방법에서의 도전과제는 반응 현탁액으로부터 포름산 및 아세트산을 제거하는 것이며, 이는 그의 높은 비점으로 인해 어려웠다. 최신 방법에 의해 수득되는 단단한 뭉쳐진 덩어리는 정제하기 어렵고, 또한 후속 합성 단계 전에 밀링을 필요로 하였다.
개선된 후처리 방법은 화합물 (4)로부터의 아실화 화합물 혼합물 (3)의 제조를 위해 강구되었으며, 여기서 생성물은 고수율 및 고순도의 분말 형태로 수득된다. 본 발명자들은 본 발명에 이르러 단쇄 알콜을 역용매로서 사용하는 후처리 절차를 수행함으로써 화합물 (3)을 고순도 및 고수율의 분말 형태로 제조할 수 있는 것으로 밝혀내었다. 이러한 알콜을 역용매로서 사용함으로써, 화합물 혼합물 (3)을 여과 후처리가 가능하도록 고수율로 용액으로부터 결정화시킬 수 있는 것으로 밝혀내었다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은
i) 5-아미노-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (화합물 (4))의 아미노 관능기를 포르밀화시키는 단계;
ii) 단쇄 알콜을 단계 i)의 생성물 용액에 첨가하는 후처리 절차를 수행하는 단계
를 포함하는, 분말로서의 화합물 혼합물 (3)의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00003
상기 식에서, 각각의 X는 개별적으로 수소, 포르밀 기 (-CO-H) 또는 아세틸 기 (-CO-CH3)를 나타낸다.
합성 단계 i)에서, 화합물 (4)의 아이오딘화 페닐 기의 유리 아미노 관능기를 포르밀화시켜 상응하는 포름아닐리드 기를 제조한다. 포르밀화는 임의의 편리한 방법에 의해, 예를 들어 활성화 포름산, 예컨대 혼합 무수물을 포르밀화제로서 사용함으로써 실시할 수 있으며, 상기 포르밀화제는 문헌에 기재된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 혼합 무수물을 제조하는 편리한 방법은 카르복실산 무수물을 제어된 온도 하에 과량의 포름산에 첨가하는 것이다. 바람직하게는 포름산 및 아세트산 무수물의 혼합물을 이 단계에서 사용한다. 바람직하게는, 포름산을, 예를 들어 8-15℃로, 예컨대 약 10℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물을 천천히 첨가, 예컨대 적가하여, 온도를, 예컨대 약 15℃ 미만으로 낮게 유지한다. 혼합 무수물의 형성은 발열 반응이고, 고온이 무수물을 분해하기 때문에, 시약을 혼합 전에 냉각시켜야만 한다. 이어서, 이 혼합 무수물 용액을 화합물 (4)에 첨가할 수 있으며, 이를 바람직하게는 포름산 중에 용해시킨다. 대안적으로, 화합물 (4)를 혼합 무수물 용액에 첨가한다. 또한 카르복실산 클로라이드를 포름산 염의 용액에 첨가함으로써 혼합 무수물을 제조하는 것이 가능하다. 포르밀-혼합 무수물은 아세틸, 이소부티릴, 피발로일, 벤조일 등을 포함할 수 있다.
혼합 무수물을 사용하는 포르밀화 단계 (i)의 결과로서, 화합물 혼합물 (3)은 포르밀 및 아세틸 보호기 둘 다를 갖는 상이한 화합물의 혼합물일 것이다. O-포르밀화의 다양한 수준이 관찰되지만, 고수율의 N-포르밀화 화합물 혼합물 (3)을 보장하는 높은 수준의 N-포르밀화가 일어난다. 한 실시양태에서, 화합물 혼합물 (3)은 모든 X 기가 개별적으로 포르밀 또는 아세틸인 화합물의 혼합물을 포함한다. 화합물 혼합물 (3)의 주성분은 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리아이오도벤젠이다.
본 발명의 후처리 절차를 사용하는 경우에, 화합물 혼합물 (3)은 여과에 의해 낮은 산 함량을 갖는 정제 분말로서 회수될 수 있다. 단쇄 알콜은 절차 내에서 여러 관능기를 가지며; 이는 먼저 반응 용액 중의 과량의 무수물을 켄칭하는데 사용되며, 이외에도 이는 용해도를 낮추고, 화합물 혼합물 (3)을 결정화시키는 역용매로서 작용한다. 결정화는 견고한 클러스터 내로 응집되고, 탁월하게 신속한 여과 및 결정의 쉬운 세척을 제공하는 소형 결정을 제공한다. 후처리 절차는 수차례 반복되고, 소규모 및 대규모 둘 다에서, 예컨대 100 kg 규모에서 95% 초과, 보다 바람직하게는 98% 초과, 가장 바람직하게는 99% 이상의 N-포르밀화 화합물 혼합물 (3)의 수율을 제공했다. 주요 불순물은 대략 0.5% 존재비의 N-아실화 화합물이다.
단계 (ii)에서 사용되는 단쇄 알콜은 C1-C6 직쇄형 또는 분지형 알콜로부터 선택되고, 그의 혼합물일 수 있다. 알콜은 모노히드록실화 또는 디히드록실화될 수 있다. 메탄올, 에탄올 및 프로판올이 바람직한 알콜이며, 프로판올, 특히 이소-프로판올이 가장 바람직하다.
단계 i)이 수행된 후에, 즉 모든 포르밀화제가 화합물 (4) 용액에 첨가된 경우에, 이 반응 용액은 바람직하게는 반응이 완결되도록 하는 기간 동안, 예컨대 1시간 이상 동안의 교반 하에, 저온, 예컨대 10-40℃, 예를 들어 약 15℃에서 유지한다. 한 실시양태에서, 이 반응 용액은 화합물 혼합물 (3)으로 시딩하고, 추가 기간 동안, 예컨대 1시간 이상 동안 교반 하에 정치시킨다. 이어서, 단계 ii)에서, 알콜을 반응 용액에 조심스럽게 첨가하여 임의의 과량의 무수물을 켄칭하고, 화합물 혼합물 (3)의 용해도를 낮추어, 농후한 현탁액을 수득한다. 이 현탁액을 바람직하게는 교반 하에 주위 온도에서 정치시킨다. 알콜을 역용매로서 화합물 (4)의 그램당 약 0.3 내지 약 2.0 ml의 농도로 첨가하는 것이 유용한 것으로 밝혀졌다. 보다 바람직하게는, 농도는 화합물 (4)의 그램당 약 0.5-1.0 ml이고, 가장 바람직하게는 화합물 (4)의 그램당 0.6-0.7 ml이다.
완전한 침전을 제공하기 위해, 화합물 혼합물 (3)을 수집하고 임의로 정제하기 전에, 단계 (ii)의 반응 슬러리를 교반 하에, 예를 들어, 5-25시간, 예컨대 10-20시간 동안 정치시킨다. 한 실시양태에서, 방법은 바람직하게는 여과에 의해, 예를 들어 넛치 필터, 예컨대 진공 넛치 필터 또는 압력 넛치, 또는 또한 임의로 가열 하에 조합된 그의 조합을 사용함으로써 생성물을 수집하는 추가의 단계를 포함한다. 바람직하게는, 생성물을 단쇄 알콜, 바람직하게는 단계 (ii)에서 사용된 것과 동일한 알콜을 사용하여 1회 이상의 분량, 예컨대 1 내지 5회의 분량, 바람직하게는 3회의 분량으로 후속적으로 세척하고, 임의로 진공-건조된 화합물 혼합물 (3)을 조밀한 백색 분말로서 수득한다. 세척에 사용되는 알콜의 양은 분량의 수로 나눈, 침전에 사용되는 것과 대략 동일한 양일 수 있다. 이는 일부 알콜이 따라서 이에 따른 건조가 조절되어야 하는 후처리 절차가 끝난 후에 화합물 혼합물 (3) 중에 남아 추가의 합성에 유리한 것으로 밝혀졌다. 0-7%의 잔류 알콜 함량을 갖는 화합물 혼합물 (3)의 제조가 적절한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 방법에 의해 제공된 화합물 혼합물 (3)은 최신 방법에 의해 수득된 단단한 뭉쳐진 덩어리와 대조적으로 조밀한 백색 분말이다. 추가 측면에서, 본 발명은, 바람직하게는 제1 측면의 방법에 따라 제조되는 화합물 혼합물 (3)을 백색 분말로서 제공한다.
청구된 방법에 의해 제조된 바와 같은 화합물 혼합물 (3)을 취하고, 이를 추가로 반응시켜, 예를 들어 아이오포르미놀을 제조하는 방법은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 제1 측면에 기재된 바와 같은 화합물 혼합물 (3)의 제조를 위한 후처리 절차를 포함하는 아이오포르미놀의 제조 방법을 제공한다. 이러한 방법은 화합물 혼합물 (3)의 보호기를 제거하고, 이량체화하여 아이오포르미놀을 수득하는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 화합물 혼합물 (3)의 보호 아실 기 (포르밀 및 아세틸)는 편리하게는 표준 방법에 의해, 예를 들어 가수분해에 의해, 예컨대 수성 염기성 매질 중에서, 또는 가알콜분해에 의해 제거할 수 있다.
아이오포르미놀의 제조를 위한 최종 단계에서, 2-히드록시프로판 가교를 통한 비스 알킬화가 일어난다. 이 단계는 유럽 특허 108638 및 WO 98/23296에 기재된 바와 같이, 예를 들어 이량체화제로서 에피클로로히드린, 1,3-디클로로-2-히드록시프로판 또는 1,3-디브로모-2-히드록시프로판을 사용하여 수행할 수 있다. 이 이량체화는 바람직하게는 산 결합제, 예를 들어 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 수행하며; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 또는 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 소듐 및 포타슘 히드록시드를 염기로서 사용할 수 있다.
청구된 방법에 의해 제조된 바와 같은 화합물 혼합물 (3) 및 화합물 (1)은 광학 활성 이성질체를 포함하고, 키랄 탄소 원자로 인해 여러 이성질체 형태로 존재할 것이다. 또한, 화합물은 벌크 아이오딘 원자의 근접성에 의해 야기되는 포르밀 관능기 내의 N-CO 결합의 제한된 회전으로 인해 엑소/엔도 이성질현상을 나타낸다. 거울상이성질체적으로 순수한 생성물 뿐만 아니라 광학 이성질체의 혼합물 둘 다의 제조법이 본 발명의 방법에 의해 포괄된다.
제조된 화합물, 예컨대 화합물 (1), (2) 및 (3)은 임의의 편리한 방식에 의해, 예를 들어 정제용 크로마토그래피에 의해, 재결정화에 의해 또는 한외/나노-여과에 의해 정제할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 조영제로서 사용할 수 있고, 통상의 담체 및 부형제와 함께 제제화하여 진단 조영 매체를 제조할 수 있다. 따라서, 추가 측면으로부터의 관점에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 아이오포르미놀을, 예를 들어 주사용 수용액 중에서 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 임의로 첨가된 플라즈마 이온 또는 용존 산소와 함께 포함하는 진단 조성물을 제공한다. 본 발명의 조영제 조성물은 즉시 사용가능한 농도일 수 있거나 또는 투여 전에 희석하기 위한 농축물 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 X선 조영 검사에서의, 제조 방법에 따라 제조된 아이오포르미놀 및 그를 함유하는 진단 조성물의 용도를 포괄한다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예를 참고로 하여 예시된다.
실시예
실시예 1: 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리아이오도벤젠을 포함하는 화합물 혼합물 (3)의 제조
5-아미노-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (화합물 (4)) (7.5 kg, 10.6 mol)를 포름산 (4.9 l) 중에 용해시키고, 투명한 용액이 수득될 때까지 (~4시간) 45℃로 가열한 다음, 진한 호박색 용액을 10℃로 냉각시켰다.
포름산 (9.4 l)을 상이한 반응기 내로 충전하고, 10℃로 냉각시키고, 표적 온도에 도달한 후에, 아세트산 무수물을 온도가 15℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다.
2.5시간 후에, 모든 아세트산 무수물을 포름산에 첨가하고, 혼합 무수물 용액을 화합물 (4) 용액에 적가하였다. 첨가 속도를 조절하여 온도가 20℃를 절대 초과하지 않도록 하였다. 2시간 후에, 모든 혼합 무수물을 첨가하고, 반응물을 15℃에서 추가 1시간 동안 교반하면서 정치시켰다. 이소프로판올 (4.9 l)을 조심스럽게 첨가하였으며, 현탁액은 뚜렷하게 농후해졌고, 주위 온도에서 교반하면서 정치시켰다. 16시간 후에, 반응 슬러리를 진공 넛치 상에서 여과하고, 이소프로판올 (3 * 1.5 l)로 세척하여 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리아이오도벤젠을 포함하는 화합물 혼합물 (3)을 조밀한 백색 분말 (7.98kg)로서 수득하였다. N-포르밀화에 관한 정량적 수율은 > 99%였다.

Claims (8)

  1. i) 5-아미노-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (화합물 (4))의 아미노 관능기를 포르밀화시키고;
    ii) 단쇄 알콜을 단계 i)의 생성물 용액에 첨가하는 후처리 절차를 수행하는 것
    을 포함하는, 분말로서의 화합물 혼합물 (3)의 제조 방법.
    Figure pct00004

    상기 식에서, 각각의 X는 개별적으로 수소, 포르밀 기 (-CO-H) 또는 아세틸 기 (-CO-CH3)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 단쇄 알콜이 모노히드록실화 또는 디히드록실화된, C1-C6 직쇄형 또는 분지형 알콜, 또는 그의 혼합물인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단쇄 알콜이 이소-프로판올인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 여과에 의해 화합물 혼합물 (3)을 수집하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가된 단쇄 알콜의 농도가 화합물 (4)의 그램당 약 0.3 내지 약 2.0 ml인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 화합물 혼합물 (3)을 단계 (ii)에 사용된 것과 동일한 단쇄 알콜을 사용하여 1회 이상의 분량으로 세척하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 바와 같은 분말 형태의 화합물 혼합물 (3).
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법에 따른 화합물 혼합물 (3)의 제조 단계를 포함하는, 아이오포르미놀의 제조 방법.
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