JPH03115232A - 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の分野は、非イオン性造影媒体として使用するた
めの組成物及び製造方法に関する０（従来の技術〕 心臓血管系及び体腔上透視するにめのＸ融遺影媒体は、
低粘性を有し、高い水溶性、非襦性かつ高いよう素含量
でなければならない・低粘性は心臓血管描写法や高用量
の尿路造影術のような急速に流れる血液の瞬間的な交換
、又は、コンピュータトモグラフィーにおける造影の向
上部の丸めの迅速な分配にとって肝要である０非毒性で
あるためには、化合物は高度に親水性、非イオン性かつ
体塊境に近い浸透圧でなければならない０従来の非イオ
ン性の単量体媒体は穏尚な生物学的始容性と有用な粘度
を有してはいるものの、体環境と比べて高浸透性である
。概して、３００　ｍｇ工／　ｍｌという診断上有用な
＠匿において、これらは実質的に３１３　ｍｏｓｍの生
理的値を越える０これらの済液の高浸透圧性は、必然的
に細胞から水を奪い、細胞膜を破壊し、全体的な電解質
のバランスをくずし、かつ血管又は器管の腔のＰ′３層
を破廐するｏｌ九、尚浸透圧は、高い浸透圧性の造影媒
体により常に引き起こされる血管の苦痛の１つの原因と
なることが示されている０ 非イオン性造影媒体の多くは、単蓋体であれ、オリ♂マ
ーであれ、芳香族アミドであり、１個以上のポリヒドロ
キシ基、低級脂肪族アルキル及び窒素に結合したアシル
のサプム換基、塊状カルボキサミド及びアミノ基″ｋＷ
しているｏトリヨード化ベンゼン環は、多くの官能基を
接近した壁間的関係に２いて有しているＯ先行技術には
、アミドとして結合している幾つかのヒドロキシアルキ
ルアミンが記載されているＯこれらのアばンの例には次
のものが含１れる：セリノール；１−アミノ−２，５−
グロバンンオール；Ｎ−メチル　１−アミノ−２，３−
プロパンジオール；アミノチドリトール；エタノールア
ミン、ゾエタノールアミン又はトロメタアミンＯ １位及び６位のカルボキシル基を同一のヒドロキシアル
キルアミンで置換するには、設計上重大な１０、ｉｌｊ
限がある０なぜならば、実際上使用しうる置換基は、分
子を溶解させるにはお１シに小ζいか、又は低粘性の浴
ｇ、會生ずるには余りに大きすぎるからである（二※メ
ト（Ｎｙａｏｍｅａ）、米国特ｆｆ第４，０２１，４８
１号及び同第！ｔ、７０１，７７１号；シエーリングＡ
Ｇ、米国特許第４，５４７，３５７号、プラコ（Ｂｒａ
ｃｃｏ　）、本国特許第４，００１，３２３号明細書）
０このため、改善さｎた化合物は、２個のヒドロキシア
ルキルアミンが異なったものとして開発ざｎｙｃ（シェ
ージングＡ（）、米国％許第４，３６４，９２１号明細
−ｖ）ｏしかしながら、かかる化合物に、合成が複雑で
あり、そのための費用がかさむＯ関連文献は次のもので
ある０ 米国％許第３．７０１，７７１．４．０　Ｄ　１．３２
３．４．０２１，４８１．４，３６４，９２１．４，５
４７．３５７号明細蕾及び同時係属の米国特許出願 第２１４．６６３号（１９８８年７月１日出願）には、
非イオン性の造影媒体の有用なものとして、種々の化合
物が示されている〇 〔発明會達成するための手段〕 非イオン性の造影媒体が非対称トリヨードイソフタル酸
７アミドに泰づ′いて提供′！−ｎ、この化合物におい
て、境の残りの位置は、ｔＭ換６ｎ文窒素原子、未置換
のアミドであるカルボキシル基、及び少くとも１個のモ
ノ−（ヒドロキシアルキル）ｆ１１換アミドである他の
カルボキシル基により占められている０分子は、少くと
も２個のとドロキシル基を有している０ アミドの窯素の１つのみが少くともモノ置換ざｎている
、アシルアミド′＃Ｌ換トリヨードイン７タル１１’ア
ミドに丞ついて、非イオン性の造影媒体は提供される。

この化付物は、良好な収率で安価に合成でき、かつ高純
度で得られる。

かかる化合物は、低いオスモル濃度を与える−１、同時
に、中程度から低い粘性を維付することが見い出された
。

本発明の化合物は、大部分、次式（１）’に有する：Ｒ
４工 式中、Ｒ１は水素、低級アルキル又はヒドロキシアルキ
ルであり、この場合上記アル中ル基は１〜３個、通常は
１〜２個の炭素原子であり、上記ヒドロキシアルキル基
は炭素原子１個当たり少くとも０．５個の水酸基で、ｎ
−１（五ｌでの水酸基を有しておシ、ｎは炭素原子の数
であり、ヒドロキシアルキルは２〜６個、通常は２〜４
個の炭素原子であり； Ｒ２は２〜６個、通常は２〜４個の炭素原子のモノ又は
ポリヒドロキシアルキルであり、少くとも１個及びｎ−
２以上、ｎ−１以下の水酸ｉｔ有し、ｎは炭素原子の数
であり： Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシ（低級アルキル）又は
低級アルコキシ（低級アルキル）であり、ここで、アル
キルは１〜４個、通常１〜３個の炭素原子であシ、アル
；キシは１〜３個、通常は１〜２個の炭素原子でめ９、
オキシ基の数は０からｎ−１１でとりうるもので、ｎは
炭素原子の数であるか、又は２個のＲ３基は共に結合し
て０〜２、好ｌしくは１個の炭素原子の架ｔａ？定義す
るか、又はＲ３は次式：％式％ の基七表わし； Ｒ４は水素、低級アルキル、又はモノ−又はポリヒドロ
キシアルキルであり、ここでアル中ル基及びヒドロキシ
基はＰＪ様の基に対して上記で記載した定義内に入るも
のである０ アルキル基は、通常は炭素原子が第４級以外のもので、
直鎖状又に分枝状であり、普通は直鎖状である。

モノ−又はポリヒドロキシアルキルＲ１＆ヒＲ２におけ
るアルキル基は、普通は２〜６個の炭素り子、より普通
には２〜４個の炭ＪＪＥ原子である０好フしくけ、この
基は１〜５個、普通には１〜３個の水酸基ケ有する。こ
れらの水酸基は第一級、二級又は三級でありうる◇この
例には、トリスヒドロキシメチルメチル、ヒドロキシエ
チル、ジヒドロ中ジプロピル及びトリヒドロキシブチル
が含萱れる０カルバミドは、６−アミノ−１，２−プロ
パンゾオール、セリノール又はアミノ−チドリトール、
即ち、トレイトール及び工ＩＪ　ト’）　）−ル、Ｄ、
Ｌ混合物又は光学的に純粋の形態のもの、エタノールア
ミン、又はゾエタノールアばン、又はトロメタミン、又
はこｎらの紡導体、ここで水酸基は可逆的に保腹されて
いるもの上側用して製造できる０Ｒ１は水素、又は低級
アルキルであり、好１しくに、水素又はメチルである。

Ｒ３は１〜６個、通常は１〜４個の炭素原子のアルキル
又はオキシアルキルであり、好筐しくはメチル、ヒドロ
キシメチル又はヒドロキシエチルである。１〜３個の炭
素原子、好１１．＜は１〜２個の炭素原子のアルコキシ
基、及び、１〜３個の炭素原子のアルキルに！するアル
コキシアルキル、より特定曲にはメトキシメチルも示場
扛る０代ゎりに、２個のＲ３基は共に結合して、メチレ
ン又はエチレン、特にはメチレンを形成する。丸は水素
、１〜６個、通常は１〜４個の炭素原子、メチル、エチ
ル、プロピル、ヒドロキシエチル及びシヒドロキシグロ
ビルを含む、アルキャ又はモノ又はポリヒドロキシアル
キルである〇関連する単量体性化合物は、５−ＣＮ−（
２−ヒドロキシエチル）メトキシアセトアミド〕−２，
４，６−ト　　リ　　ョ　−　　ド　−３−ＣＮ−（１
。

３．４−トリヒドロキシブチ−２−イル）〕カルバモイ
ルベンズアミド；５−［１−（２−ヒドロキシエチル）
ヒドロキクアセトアミド〕−２，４，６−ドリヨードー
３−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）〕カルバ
モイルベンズアミド；５−ＣＮ−（２，３−９ヒドロキ
シプロピル）アセトアミド）　−２、４、６−）　！Ｊ
ヨードー３−ＣＮ−（２，３−ｐヒドロキシプロピル）
〕カルバモイルベンズアミド；５−（Ｎ−（２，３−７
ヒドロキシプロビル）グリコアミド）−２，４，６−ド
リヨードー３−［１−（２−ヒドロキシエチル）〕カル
バモイルベンズアミド；５−Ｃｈ−（１，３，４−トリ
ヒドロキシ−ブチ−２−イル）アセトアミド〕−２，４
，６−）　　　リ　　ョ　−　　ド　−　　３−ＣＮ−
（２−ヒドロキシエチル）〕カルバモイルベンズアミド
；５−ＣＮ−（メチＡ／）グリコアミド〕−２゜４　　
、　６　−　　ト　　リ　　シ　−　　ド　−３−［Ｎ
−（１，５，４−トリヒドロキシ−エリトロ−ブチ−２
−イル〕カルバモイルベンズアミドｌび５−ＣＮ−（２
−ヒドロキシエチル）アセトアミド〕−２゜４　　、　
６　−　　ト　　リ　　ミ　−　　ド　−３−［Ｎ−（
１，３，４−トリヒドロキシトレオプテー２−イル）〕
カルバモイルベンズアミド◇ 関係する二景体性の化合物は、マロン酸ビス−Ｃ（３−
ｎ−（２，３−ｙヒドロキシグロビルーカルバモイ＃）
５−カルバモイル）−２゜４．６−トリヨードーｈ−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）；マロン酸ビス−Ｌ（
３−Ｎ−Ｃ２，５−７ヒドロキシプロビルーカルバモイ
ル）５−カルバモイルＩ−２，４，６−ドリヨー）’−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アニリド；及びマロン酸
ビス−１３−Ｎ−（１，３゜４−トリヒドロキシ−ブチ
−２−イル−カルバモイル）−５−カルバモイル１−２
　、４　、６−トリヨードーＮ−メチルアニリド〇 本発明の組成物は、約５０〜５２％のヨード、通常はＦ
Ｊ５１％のヨードを封し、３７℃で３００Ｉ？りＸ　／
　ｄの＃液の粘駁が杓４〜５の範囲の粘度（Ｃｊ７？Ｂ
　）　ｋ有し、かつ、６７℃３００　ｍｙ工／−のオス
モル凝度に水浴液に対してＦＪ２７５〜４００、より通
常には約２８５〜３７５のｍｏａｍであシ、−万、薬剤
処方物に関しては、約３００〜４００、より一般には約
６２５〜籾６９０の範囲にめる〇 更に、本発明の対象は、 ａ）−紋穴■： 工 〔式中ｓ　Ｒ１と狗は所望にエフ保護されている水酸基
を含■するものである〕で表わされる化合物を、式：　
Ｒ３ＱＯＸ　（式中、Ｘはハロゲン又はエステル基を表
わす〕の化合物と、例えば、ビリシン、ＤＭＡ又はＤＭ
Ｆのような触媒浴液中で反応させ、次いで、所望により
保Ｓ晶七解裂嘔せて、Ｒ４が水素を意味する一紋穴夏の
最終化合物、又はＲ４がＲ３００全意味する一般式１′
の中間生成物に変換させ、引続き、必要ならは、このｍ
９にＩｎ得几七几イＡ入亥醜具を茗でλものを塩基性条
件下でＲ４’ｌ含有する試薬でアルキル化し、次いで、
所望によシ保６基金開裂させてＲ４が水素以外のもの全
意味するｉ＆終主生成物変換するか、または ｂ）−紋穴■： ｃ式中ｓ　Ｒ６はＲ１の意味するものであるか、又は、
水素でちゃ、Ｒ６μＲ２の意味するものであるか、又は
水素であり、Ｘは／１０ゲン又はエステル基に；ｔｆｆ
ｌする〕で表わされる化合物上アンモニア、又は基Ｒ１
とＲ２ｋ含有するヒドロキシアルキルアミン［但し、こ
のヒドロキシ基は保賎されてもよいものでおる〕と反応
場ぜ、引続き、所望により保瑣基を離脱させる、ことｔ
−特徴とする、−紋穴■の化合物の製造方法であるＯ本
発明の組成物は、常用の条件に従って調製される０ 通常は、ｖ！４製物は水性媒体から成９、こｎは生理学
的に紹容しうるキレート化されたカルシウム塩、例えば
ＫＤＴＡ　、約６．５〜７．５、特に約７のｐＨｔ−与
える緩衝剤（但し、この緩衝剤はトリス、ＲｒＨ塩、ク
エン酸塩又はそれらの組合ゼ物七含むことができるもの
である）から成るでおろう０包含しうる他の添加物は、
重炭酸塩、リン酸塩等である０キレート化されたカルシ
ウムは、約５〜１５、通常は約１０■／１００ｓｕで存
在し、−万、Ｍ衝剤は約２〜１０ｍＭの虚で存在するで
あろう０ 本発明の化合物會袈造するために、定義されたＢ路にお
いて慣用の方法を組みあわせることができる０本発明の
方法において、この発明の化合物は、例えば次式（幻： 〔式中、Ｒ１とＲ２は上記で定義されたとおりであり、
又は低級アルキルエステル又はハロゲンである〕の化合
物から製造できる。−船人（幻の化合物は、ＯＨ基が保
護さｎているか、又は保護袋れていないヒドロキシアル
キルアミン（ＮＨＲｌ、Ｒｚ）ｋＭ業的に入手しうる５
−ニトロインフタル酸のモノエステルと反応させ、次い
で、残りのカルボキシル基を活性化することによシ裂遺
される。かかる活性化は、Ｘが塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン又はアルコキシ、殊に塩素及びメトキシが好ま
しいが、こｆｌＫエク適宜に達成きれる０５−ニトロイ
ソフタル酸のエステル基、モノエステルは上記のとおり
の一般式：　ＨＮＲＩＲ，のヒドロキシアルキルアミン
でアミノ化され、又はアミツリシスは最初にアンモニア
で行うことができる０残りのカルボキシル基が次いで上
述のようにして活性化嘔扛る０基ＮＲＩＲ２の本酸基が
保ａｇ；ｎ、ておらず、かつ活性化により影唾を受ける
＊合には、こｎは好適には、０−アセチル化のような常
套手段により、又は、インプロピｖノネーションにより
保―することができる０ 一般式（ｍｌの化合物は、有利には、水又は低級アルコ
ールから結晶化することができる０無水アンモニア又は
水酸化アンモニウムとの１ｙ、応の後で、非対称のイン
フタルシアミドが得らｎ、この化合物は水素化、トリヨ
ード化嘔ｎ。

かつ常法によｐアシル化さｎて、−船人（Ｉ）：〔式中
、Ｒ１％　Ｒ２及びＲ３は上記の定義通りでめる◇〕に
至る〇 還元及びコード化は、典箆的には、水又は低級アルコー
ル中で触媒として、炭素上のパラ２ウム又はラネーニン
ケ／Ｉ／七低圧又は高圧下での水素とともに使用して、
通常の方法で＊ｍ烙ｎるＯ生成した５〜アミノイン７タ
ル酸ビスアミドは、次いで、既知の方法でヨード化は詐
る。

その後、化合物は、有利には反応混合物から結晶として
回収され、洗浄さ牡、乾燥され、かつ次の取卸のアシル
化がおこなわれる。Ｘがハロゲン又は無水物？形成する
同じアシルｉでる心Ｒ４ＧＯ−Ｘの活性化アシル、及び
ビリクン、　ＤＭＡ又はＤＭＦのような触媒溶剤が使用
さｎうるＯＲ４が水素以外のものである式（１１の化合
物が製造場れる場合には、アルキル化は柳準法に従がっ
て実施さｎる０好都合には、合成のより早い段階で導入
さｎる低級アルキルを除いて、ヒドロキシアルキル基と
の反応は、典型的には最終工程で実施される。このアル
キル化扛、エチレン又扛プロピレングリコールのような
高沸点のグツコール浴剤中で、ナトリウムメトキシド、
水酸化ナトリウム又は、他の有機あるいは無機塩基によ
り得られる高い塩基性−にて、実施することができる０ また、通常の作製方法によっては除去するのが困難でめ
る副庄酸物が形成はｎる場合の鞘僑のためには、反応工
程の後の段Ｉ／ｌｔ’！で１個のカルボキシル基の存在
上維持して、そのことにより、化合物が塩として水中に
溶解できるようにし、その後に、無機酸で沈澱又は再沈
澱させるのが、時には有利である０好ましい塩にな、ア
ンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリ
ウム又はリチウムが宮まれるにの代替方法は、還元、ヨ
ード化及び上述の態様における式（Ｉ）（ここでｘ　−
ｏｎ　）の化合物のアセチル化による弐町： 工 〔式中、Ｒ１％ＵＳ及びＲ３は上述のとおりである□〕
への到這に基ついているＯ 水酸基は、カルボキシル基の活性化の前に保績される０
カルボキシル基の活性化の間に窒素が不都合な影響を受
けるので、Ｒ３００でアニリド１１−モ キシル基は上述のようにして活性化され、例えば、ｔ−
ブチルオキシカルボニルのような混合無水物上使用して
もよいが、酸クロリドが好ｌしい０式頃）の化合物は、
好適には、中性浴剤から結晶化され、次いで水酸化アン
モニウム又はアンモニアと反応させた後、最終工程とし
てアルキル化される０ 効果的なアミド化には、連体、酸受容体として過剰のア
ミド化塩基、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン
ビリクンのような第三級アミン、多るいは、重炭酸塩又
は炭酸塩のような無機塩基のいずれかの使用を必要とす
る０好ましくない副生物が生ずるときは、合成工程の変
更上行うことができる０例えば、アニリドのアルキル化
はアミド化の前に実施しうる〇一般式（ＩＶｌｆ７）化
合物〔式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記の定義とおりで
ある〕のアルキル化は、上述の既知の方法により実施し
てもよい。

Ｒ４ｔ−導入するアルキル化の間に、保繰基Ｒ３００が
失なわれ、そのため、Ｒ１と１２　（もし存在するなら
はＲ４）の水酸基は、カルボ中シルの活性化の前に再び
保＆され、次いで、アンモニアでアミド化される。アセ
チル基は、この目的の丸めに、最も頻般に用いられる＠
最終工程に続いて、アルキル化が＊ｉ工程トして実施さ
れない場合がそうでおゐように、水酸基が依然として保
躾さｎるなうば、保鰻基は好適にはイオン交換樹脂にか
ける、又はアルコール性又は水性浴剤中で触媒量の酸又
は塩基上使用する、といった通常の手段により除去して
もよい０ 脱塩は既知の方法で行いうる＠典型的には、塩は、混合
床、またはそれぞｎ陰イオン性又は陽イオン性交換樹脂
七含む別個のカラムのいずれかにＪ、シ、イオン交換樹
脂にて除去さｎるであろう０′！！た、−紋穴（１１の
化合物は、ポリスチレン吸着中性樹脂に吸着させ、その
後、浴出さＲ５る０ 塩を除去した後、生成物は種々の溶剤、好１しくに、低
級アルコールから結晶化されうる０脱色は、活性炭七有
する水浴液中で還流させることによって′ｉ１成さ牡る
０ 二量体は、アルキル化されたアミンの鴛素と３！！りの
カルボニル基が、例えば、クロロカルボニルのように活
性化されているカルボニル基欠有するベンズアミドから
好都合に製造される〇二塩基酸は、活性型、特に頁機甲
性極性溶剤甲のクアシルクロリドとして使用でれる。次
いで、塊の炭素に結合するクロロカルボニルは、ヒドロ
キシアルキルアミド化されて最終生成物′ｌｔ得るＯ 本発明の化合物及び−紋穴（１１の化合物は水浴液中で
安定であり：それらは容易に過飽和溶液全形成し、こｎ
もまた安定でらる０洛液は通常の手段によりオートクレ
ーブで処理さ−３５る０診断上有用なヨード濃度−おい
て、この化合物は典型的に生理的な値に非常に近いオス
モル磯摩′＆−有す為。ｒＷ１時に、溶液の粘閣に俄い
。こりして、従来認識されてい友２つの因子、即ち、低
オスモル濃度及び低粘性という相互の排他性を克服する
という本発明の目的が達成された〇結果として、新規な
化合物にすぐｒｆｃ局所的及び全身的な認容性？もつ。

化合物は、現在入手しうる非イオン性のＸ線撮影造影媒
体に比較して、良好な生物学的−容性と高いヨード含ｋ
ｔ有する。

ベンズアミドに属する化合物の特性の例とじて、化合物
α１１（請求項５）及び＋２！Ｊ（請求項６）について
のデータが作成された。比較のため、従前の化合物のデ
ータも第１表に示す。

観９芒ｎ−７ｃ低オスモル濃度及び共存する低毒性は、
すでに非イオン性二景体においてのみ運成さｎているが
、比較された溶液濃度について、少くとも２倍以上高い
粘度のために、−数的な尿血Ｖ逍影法において使用する
ことはできない０新規な化合物は、すぐｎだ、−数的な
生物昭容性七示す０というのは、高オスセル濃度は末梢
の四肢血管系を写すときの血管の苦痛及び土倉な副作用
を引き起こす因子となる（　５ｏｖａｋ、Ｍｌ、現在の
造影媒体及びイオキシラン、嫌忌状態（ａｖｅｒｓｉｏ
ｎ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　）による血管側の比ａ
ＰＡｉ、Ｉｎｖｅｉｔｉｇａｔｉｖｅ　ＲａｄｉｏｌＯ
ｇ７　ｓ　９月、１９Ｂ８ｓｕｐｐ）、これは血管放射
線写真法における王女な診断的方法の１つである。本発
明の新規な化合物は、かかる方法においてφ笑止無痛で
あることが期待さｎる０化合物の物理化学的及び薬理学
的特性のために、新規な化合物に、尿排泄及び心血管系
システム及び体腔のり祝化、及びコンピュータトモグラ
フィーにおける一Ｅ的逅影の同上のための、水浴性遺影
媒体として適している０新規化合物の注入可能浴液は、
水に溶解し、通常の生理学的に認容しうる緩衝剤及びキ
レート化剤のような安定化剤七添加することによｐ裏造
することができるｏ’Ｊ７ｔ、化合物は、通常楽局万で
用いられる相体とともに調夷されるときは、経腸投与の
ために適している◇二量体は、を髄レントゲン造影法の
ための特別の使用が見い出されている。

血管内の使用のために仁、不発明の化合物４２０％〜８
０チのＭ値対容積で含まれ、ヨード含量が１５０−４０
０■／ｄであるのが好ましいＯ 以下の実施例は、明示のために記載さｔ、制限のためで
はない０ 実施例 例１ ５−ニトロイソフタル酸の七ツメチルエステル（１＋の
（トレオ）−２−アミノ−１，３，４−ブタントリオー
ルによる：５−エトロー３（Ｎ−（１，３，４−トリヒ
ドロキンートレオーグチー２−イ／ｌ／））カルバモイ
ル安息香酸（２）へのアミド化 出発物質（１，２２，５ン、０．１モル）ｔ（トレオ）
−２−アミノ−１，３，４−ブタントリオール（３０，
２Ｓ＆、０．２５モル）と混合し、懸洞液を１１０〜１
２０°Ｃで６０分那熱した０生成物への完全な変供がＴ
ＬＯにより硲ａされたら、この浴ｉ′ｋＩＮ塩酸に注ぎ
、生成物を沈澱ざゼる〇−晩Ｑ却した後、生成物は濾過
さ扛、氷冷水で洗浄した（２０ｄＸ２）Ｏ真空中で乾燥
して、白色固体を得ｆｃ（２，２１，０１１，収率６７
％） 例２ ５−ニトロ−３［−（１，３，４−）リヒドロキシート
レオープチー２−イル））アルバ七イル安息香酸（２）
の硫＃Ｒゾメチルによるエステル　　５−　ニ　ト　ロ
　−３（Ｎ−（１，３，４−ト　リヒドロキシートレオ
ープチ〜２−イル））カルパモイルベングエー）　（３
Ｊへのエステル化標記化合物（２，１５，７１！、０．
０５モｋ）’ｔ１Ｎ塩酸溶液（５５，７）に溶解し、溶
液ｆ：２０℃以下に冷却した。硫酸ジメチル（９゜４５
ｇ、０．０７５モル）を５分かけて添加し、−は随時５
Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えて、８〜１０の間に維
持した０浴液全室温で約１２時間攪拌し、その後、不溶
性の団体を濾別する。ペースト状の団体全冷水で洗い（
５０ｍＪｘ２）、真空中で乾燥すると粉末が得らｎる（
３．１１．８夕、収率７２％）０ 例３ メチル　５−ニトロ−３−（Ｎ−（１，３゜４−トリヒ
ドロ中シートレオーゾチー２−イル））カルバモイルベ
ンゾエートのアンモニアによる＝５−ニトロ−５−ＩＮ
−Ｃ１，５，４−トリヒドロキシートレオーデチー２−
イル））カルバモイルベンズアミド（４）へのアミド化
エステル（３，１０，０、？、０．０３０５モル）をメ
タノール（５０ｙ）に溶解し、濃水酸化アンモニウム（
２０１１１１約０．３モル）を加える。

懸濁液を密閉容儀中で５０〜６０℃にて３０分加熱する
と、　　ＴＬＯは反応が完了したこと管示し九〇メタノ
ールと水酸化アンモニウムと蒸＠により除去し、水（５
０１Ｌｌ）で置換したＯ混合物音１晩冷却し、不溶性生
成物を濾過し、冷水で洗った（　５　ｄ　ｘ　’ｌ　）
　ｏ真壁乾燥すると白色の混合アミドが得られた（４．
７．１５＆、収率７５％）０ 例４ ５−ニトロインフタ／Ｌ／酸七ツメチルエステル（１）
のチオニルクロリドによる：５−ニトロインクタル酸、
モノメチルエステル、モノ酸クロリド（５）へのクロル
化 標記化合物（１，２２５ｊＩ、１モル）ｔ−酢酸エチル
（０，５Ｉ、　）に浴解し、触媒としてＮ、Ｎ−７メチ
ルホルムアミド（０，１ｄ）ｋ添加した０浴液全７０℃
に加熱し、１．２５時間かけてチオニルクロリド（２１
９ｓｄ、３モル）會加える。

続いて、温度ｔ−７０℃に２時間維持した。

チオニルクロリド’＆［＆エテルで抽出（ｃｏｄｉｓｔ
ｉｌｌ　）　Ｌ（２００＊ｘ　３　）、生成物上熱い酢
酸エチル（２５０ｇ／）に俗解させ、シクロヘキサン（
ＩＬ）で沈澱させ、濾過してから、シクロヘキサン（２
００＋ｗｊ×２）で洗った０５０℃でＸ２乾燥すると、
白色固体を得た（５．２１６９、収率８９％）０ 例５ ５−ニトロイソフタル酸、モノメチルエステルモノ酸ク
ロリド（５）のアミノンオキセパンによるエステル　５
−ニトロ−３−ｔ、　Ｎ　−（）ランス−２，２−ジメ
チル−６−ヒドロキシ−１゜３−ゾオキセパンー５−イ
ル））カルバモイルベンゾエート（６）へのアミド化 モノエステル、モノクロリ）’（５，１００，？、０．
４１１モル）を乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解
し、水浴により２５℃以下に温度を保ちながら、固体の
アミノンオキセパン（１３２，８９，０，８２５モル）
を１５分間かけて一部ずつ加えた。その後、不均一混合
物を室温で３０分間攪拌すると、　ＴＬＯは反応が終了
したこと？示した０ 不溶性のアミン塩酸を濾別し、テトラヒドロフランを蒸
留により濾液から除去した◇残渣を沸点近くで酢酸エチ
ル（４００−７）に溶解し、溶液【目的物の結晶化が完
了するまで７日間放置した。固体を濾別し、冷酢酸エチ
ルで洗いｃ、　５０１１１　Ｘ　２　）　、真空オープ
ン中で乾燥すると、灰色がかった白色の目的物が得られ
た（６．８２．４．９　、収率５５％）０ 例６ ５−ニトロ−３−（Ｎ−｛Ｎランス−２，２−ジメチル
−６−ヒドロキシ−１，３−Ｐオキセパン−５−イル）
）−カルバモイルベンゾニー）（６１の水酸化アンモニ
ウムによる：５−二トロー３−ＩＮ−（）ランス−２，
２−７メチルー６−とドロ中シー１．３−？）オキセパ
ン−５−イル）Ｉカルバモイルベンズアミド（７）への
アミ　ド化 バー（Ｐａｒｒ　）圧力反応器（８００ｙ）に、標記化
合物（ρ、８０９．０．２２七ル）、メタ７−ル（１１
０ｍ）及び１５Ｎの水酸化アンモニウム（２２５ｖ、３
．３８モル）を充填した。

反応器を密閉し、水浴中に５０℃で２時間浸丁と、ＴＬ
Ｃ！は反応が完了したことを示した０不均一な反応混合
物を水（ＩＱＱ＋ｗＪ）と混合し、ストリップして泡に
した。この泡を水（１００−１）甲でスラリーにし、濾
過してから、５０ｄの水で２回流りと、白色の固体が得
られ九（７，６０，４＃、収率７９％）。

例７ ５−ニトロ−３−（Ｎ−（）ランス−２，２−ジメチル
−６−ヒドセキシ−１＃３−ゾオキセパンー５−イル）
）カルバモイルベンズアミド（７）の水素、パラジウム
／嶽累及び塩酸による＝５−アミノ−（ヒドロクロリド
）−３−（Ｎ−（１，３，４−）リヒドロキシートレオ
ープナー２−イル））カルバモイルベンズアミド（８ｊ
への還元及び脱保握基 パー圧力反応器（２，ＯＬ　）に、標記化合物（７％、
５８ｇ、０．１６モル）、１Ｎ塩酸（４１〇−）及びパ
ラゾウム／ＩＲ素（１０チ　ＰすＣ１５，８！！、１　
％　Ｐ（ｌ　ｗ／ｗ　）　ｋ充填した。反応器をヒドロ
ゲネターに接続し、５０　ｐｓｉの水素ガス下で２時間
拶ると、’ＨＰＬＯＵ　９０％が生成物（８）に転換さ
れたことを示した。パラジウム触媒を濾過し、脱保す基
の間に形成されたアセトンを真を中５０℃で除いた。生
成した透明溶液（８，４５〇ｍＪ、収率９０％）に直接
ヨード化を行った０ 例８ ５−アミノ−（ヒドロクロリド）−３１８−（１，３，
４−）リヒドロΦシートレオーブチー２−イル））カル
バモイルベンズアミド（８）の−塊化ヨウ素による：５
−アミノー２．４゜６−ドリヨードー３１Ｎ−ｃｌ、３
．４−）リヒドロキシートレオープチー２−イル））カ
ルバモイルベンズアミド（９）へのヨード化０１Ｎ塩酸
（４５０ｙ）中の標記化合物（８，０，１４モル）を８
５℃に加熱し、−塩化ヨク素（１３５ｄ、０．４９モル
）を加えた。反応混合物？８５℃で２時間加熱すると、
ＨＰＬＯは反応が終了し１ζことｔ示した。反応混合物
’に２５℃に冷却し、２回のシクロヘキセン（２００ｙ
）、３回のクロロホルム（３００ａｒ）及び５回のクロ
ロホルム（２００ｊ）で、丁べての紫色が水層から消え
２）１で抽出した０生成した淡黄色の溶液ｋｘ　Ｄｕｏ
ｌｌｔｅ　−Ａ　３４０　（８００＆　）及びＤｏｖ＠
ｘ５０ｗ−ｘ　　８（２６６、！ｉ’）ａ（脂に含有す
るカラムに再循環させた。樹脂”ｋＸ（６Ｌ）で洗い１
溶液を濃縮すると、白色の結晶性固体が結晶化し始め九
〇先成物乞濾過して白色固体を得た（９．４０＆、０．
０６モル・収率４６％）０例９ ５−アミノ−２，４，６−ドリヨードー６−（Ｎ−（１
，３，４−トリヒドロキシートレオープテー２−イル）
Ｉカルバモイルベンズアミド（９）の無水酢酸による久
の化合物へのアセチル化：５−７アセチルアミノー２，
４．６−１アセトアミド｝ー３−（Ｎ−（１，３，４−
トリアセトキシートレオーブチ−２−イル）７フルバモ
イルペンズアミドａＯ 標記化合物（９，９０，９，０，１４モル）１ｃ＃しく
攪拌しながら７０℃で無水酢酸（５００ｇｊ、４．９５
モル）と混合した。過塩素＠（０，３６＊。

０．００４モル）触媒【加えると、温度は８５゛０に上
昇した０反応混合物？１−８５°Ｃで１時間攪拌すると
、均一になフ、ＴＬＯは反応が完了したことｔ示した□
酢酸ナトリウム（０，３３ｇ、０、ＯＤ　４モル〕を那
見て、過塩素酸を中和し、かつ溶媒？！−除去すると、
濃褐色の泡状物が得られ九〇泡状物を７０℃で酢酸ブチ
ル（２ＤＤｘｔ）で希釈し１次いで浴剤を除去しｆｃｏ
ストｖツプ工根を２画繰り返して、褐色泡状ＩＪ７ｋＪ
七待た（１０．１１３．？、０．１３モル、収率９３チ
）０的１０ ナトリウムメトキシド及び２−クロロエタノールによる
５−ジアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードー３（
Ｎ−（１，３，４−）リアセトキシートＶオーブチー２
〜イル））カルバモイルベンズアミド（１０の下記化合
物への脱アセチル化及びアルキル化＋５−（Ｎ−（２−
ヒドロキシエチルアセトアミド））−２，４，６−ト　
　リ　　ョ　−　　ド　−３−（Ｎ−（１、３，４−ト
　　リ　　ヒドロキシートレオープチー２−イル））カ
ルバモイルベンズアミドＱ１） 標記化合物（１０，１１５１７，０，１３モル）ｔメタ
ノール（５００＝Ｊ）に浴解し、こＲに、５０℃で２５
％ナトリウムメトキシド（５５９，０，２５モル）ｔ−
加えた。５時間後にＨＰＬＯは脱アセチル化が完了した
ことを示したので、この溶液ｆ　Ｄｏｗｅｚ　５０　＊
−ｘ　４樹脂（１０，５１）で中和し九〇樹脂を濾過し
、濾液を４００ｍに繰綿し九〇こ（２）ＣＦ５性メタノ
ール性階液を４５℃に加温し、リン酸三ナトリウムドデ
カヒトレート（ｔ２９＆、０．３４モル）及び２−クロ
ロエタノール（１８，２ｖ、　Ｃ１，２７２モル）を満
たし九０反応物に４５℃で４８時間攪拌し、クロロエタ
ノール（４，７ｗ、０．０７　％ル）及びナトリウムメ
トキシド（１４，７５’、０．０７モル）を加えた。

７１時間後に、ＥＰＬＯは反応が丁でに完了していたこ
とｔ示し九〇不溶性塩（８９ｇ）’、ｒ！過にＪジ除去
し、溶液を塩酸（６Ｎ、７ＭＪ）で中オロした。溶液ｔ
−濃縮すると、褐色の泡状物ａｎｔ−得た（９４ｇ、０
，１２モル、収第９２チ）０例１１ ６−アミノ−１，２−プロパンジオールによる５−ニト
ロインフタル酸モノメチルエステル（１１の下記化合物
へのアミド化：５−＝）ロー３−（Ｎ−（２，３−！／
ヒドロキシプロピル））カルバモイル安息香酸α２ 出発物質（１，２２５ｇ、１−ａ−ル）ｔ６−アミノ−
１，２−プロバンクオール（２２７，８＆。

２．５モル）と混合し、均一な混合物を１１０〜１２０
℃に１時間加熱し九〇この時点で反応は完了し、均−混
合物上＊（ＩＬ）及び濃塩酸（１７０ｙ）と混合し九〇
混合物を数日間冷却し、生成物？完全に沈澱嘔せ、がり
固体ｋｌｌｌ：ｉｔ！にし、冷水（５ｆ：１ｃｊｘ２）
で洗った０真ｇ！乾燥すルト、白色固体（１２，１９３
，１ｌｆｆ１軍６８％）が得られた〇 例１２ 水禦及びパラジウム−炭素による５−ニトロ−３−（Ｎ
−（２，３−シヒドロキシグロビル月カルバモイル安息
香酸α２の５−アミノ−（ヒドロクロリド）−３１Ｎ−
（２，３−ジヒドロ中ジプロピル））カルバモイル安息
′４＆Ｑ３への還元 ニトロ酸（１２，１８０，ｌＯ，６３４モル）を水（１
Ｌ〕と混合し、濃塩酸（６０ｄ）及び１０％の炭素上パ
ラジウム（１Ｂ＆　）　ｋ７１１７ｃ。

懸濁物ｔ−２〜４気圧で圧力が一定になる筐で水素化す
ると、ＨＰ’ＬＯ及びＴＬＯは反応の完了【示した・パ
ラジウム−炭素を濾過して除き、均一な溶液は化成’ｍ
　？＋−分雌Ｔｂことなく次の反応に使用された（１３
、収率約９８チ）０ 例１３ 一塩化ミウ素による５−アミノ−（ヒドロクロリド）−
３−（Ｎ−（２，３−７にドロキシプロピル））カルバ
モイル安息香酸の５−アミノ　　−　　２，４．６−）
　　　リ　　ョ　−　　ド　−　　３　　−　　　（Ｎ
　　　−（２゜６〜ゾヒドロキシープロビル））カルパ
モイル安息香酸ａ口へのヨード化 標記化合物（１３，１，５Ｌの水中約０．６２−１−ル
）をざらに水で希釈し、全ｉを４Ｌにし、次いで、８５
℃に加熱し７’ｃｏ２０分かけて一塊化ヨウ素（４，１
モル、４９９Ｈｚ、２．０５モル）を加え、温度を９０
℃で６〜８時間維持した。

ＨＰＬＯは反応の完了を示した。均一混合物？冷却し、
１．２−ジクロロエタン：シクロヘキセン（９：１．５
００耐×１）で抽出し、次いで、１．２−ジクロロエタ
ン（２５０ｄＸ２）で抽出した０水層を蒸留にＪり０．
９ＬＫ濃縮し、数日Ｖ１冷却すると固体の沈澱が完了し
た。濾過し、冷水（１００＊ｘ２）で洗って、真空乾燥
すると黄褐色の生成物（１４，２８６ｙ、収率７３％）
ｒ得た。

例１４ 無水酢酸による５−アミノ−２，４，６−）アセトアミ
ド｝ー３−　（Ｎ−ｃ　ｉ　ｓ　３−ツヒドロキシブロ
ビル））カルバモイル安息香酸α４の５−ジアセチルア
ミノ−２，４，６−）アセトアミド｝ー６−　ｉ　）１
−　（２ｊ３−ジアセトキシプロビル））カルバモイル
安息香酸α９へのアセチル化出発物負（１４，１００９
，０，１５８モル）七燕水酢酸（３００ｍ、３．１６モ
ル）及び７０係過塩素酸（０，２ゴ）と混合し、かつ８
０〜９０℃に８時間加熱した。混合物？無水の酢酸ナト
リウム（０，２５＆　）で中和し、無水酢酸及び酢酸ｔ
−７０〜８０℃で中和して除去した。油状の残留物？酢
酸ブチル（１００ｖｘ２）とともに共沸蒸留し、酢酸エ
テル（２５０ｍ／ンに溶解し、こｎは、そＣ）後、厘接
諭素化に用いられた（１５、収率約９０％）０ 例１５ チオニルクロリドによる５−ジアセチルアミノ　　−　
　２．４．６　　−　　ト　　リ　　ョ　−　　ド　−
６−（ｌコ　　−　　（２。

６−ジアセトキシプロビル）ｌ−カルバモイル安ＩＮ、
香酸（１９の５−シアセチルアミノ−２，４゜６−ドリ
ヨードー３−（Ｎ−（２，３−７アセトキシプロビル）
１カルバモイルベンゾイルクｐリドＱＧへの塩累化 ａｈｋエチル（２２５ゴ）中の出発物質（１５、約０．
１４２モル）へ、６５〜７０℃でチオニルクロリド（５
７ＷＬｔ、０．７８モル）を加え、その後、ｉｇａｔ７
５〜８０℃に１時間高め九〇チオ＝ルクロリドと酢酸エ
チル七臭空Ａ留した。残ｉ物を酢酸グチル（１［１０ｄ
Ｘ２）で共沸蒸留し、真空乳燥した０褐色の泡状物（１
６，約１３０＆、計算収率９５％）は次のアミド化工松
に直接用いたＱ 例１６ アンモニアによる５−シアセチルアミノ−２゜４＋　６
−　ト’Ｊ　ヨード−３−（Ｎ−（２，３−７アセトキ
シブロビル））カルバモイルベンゾイルクロリド住υの
５−アセチルアミノ−２，４゜６−トリヨードー３−　
（Ｎ　−（２、３−ジアセトキシプロビル）１カルバモ
イルベンズアミド（１′Ｄへのアミトイと 酸クロリド（１６、約０．１３５モル）７乾燥り、Ｎ−
７メチルアセトアミド（１５Ｑ、ｊ）中に七解しに０こ
の浴液１−０〜５℃に冷却し、無水アンモニア（約２Ｄ
ｄ）ｋｉ燥氷／アセトン泉縮器を使用して混合物中に髪
結し、この反応α合物？室温で２４時間Ｗ・）閉した。

アンモニアとＤＭＡ　’！（真空蒸留により除去し１こ
−１１−ペンタノール（５０Ｄ＊）は固体？沈りぜゼ、
こｎはＪ過ざｆｌ、１−ペンタノール（１５０ｄＸ２）
で洗浄された０勇窒乾鐸にすると、黄褐色の固体が得ら
れた（１７．８２ｇ、収率８０．２係）（・例１７ ５−アセチルアミノ−２，４，６−ドリコール））カル
バモイルベンズアミドσηの５−アセチルアミノ−２，
４，６−トリヨード−３−ルバモイルベンズアミド贈へ
の脱アセチル化標記化合物（１７，８１，２ｇ、０．１
０７モル）を水（２０３ｍ／）に懸濁し、次いで、５０
％ｗ／ｗの水酸化ナトリワム水（１６，９１ｄ、０．３
２２モル）を滴下して処理した。攪拌しながら、全溶液
を傅た。浴′ｆＪ、を真空時６０分脱ガスして、その後
、１２　ＭＨＣＪ　（１５＋＋＋／　、　０．１８モル
）を加えた。

４℃で貯蔵した後、生成した沈澱固体を濾過し、氷水（
３Ｘ５［１ｍ）、エタノール（８０７１１１）で仇い、
かつ、真空乾燥して目的物を得た（１８゜５４．１　、
！ｉ’　、収率７５％）。

例１８ ５−７セチルアミノー２．４．６−ドリヨードー３−ｔ
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロビル））アミドａ９へ
のアルキル化 標記化合物（Ｑ杓、　３９．７　、Ｆ　、　０．５９モ
ル）を、プロピレングリコール（１６，７ｍ）、エタノ
ール（１２０ｄ）及び２５％ｗ／ｗのナトリウムメトキ
シド（１７，（５Ｊ　ｏ、ｏ　７７モル）に溶解した。

クロロプロパンジオール（９，７８、？　、　０．０８
８５モル）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。

反応物を６３℃に加温し、さらに１９時間攪拌し、この
間、２５％Ｗ　／　ｖのナトリウムメトキシド（３，４
１１１，０，０１５モル）を加えた。

反応混合物を１２　Ｍ　ＨＯＩで冷却し、真空時蒸留し
、ＨｚＯ（２００ｒＲ１）で元に戻し、Ｆｌ蒸留して水
溶液を得、これをＤｏｗθｘ５ＱＨ＋樹脂（６２Ｉ）と
ＤｕＯｌｉｔｓ　Ａ−３４００Ｈ−樹脂（１４０１１）
で脱イオンした。樹脂を水で抽出し、濃縮すると１５０
１の溶液が得られ、これを６０℃においてＮｏｒｉｔ　
Ｕｌｔｒａ　ＥＸ炭（１，００＃）で１４時間処理した
。活性炭を濾過して水溶液を得、これをＤＯＷＩＢＸ　
５０　Ｈ”　（１−０１！　）及びＤｕＯｌｌｔ・ム−
３４００Ｈ−（４１１）とともに２時間攪拌した。樹脂
を濾過し、水溶液を蒸留すると、グリセロール／プロぎ
レンゲリコール塩基中に生成物（１９゜３２．８　、？
　、収率７４％）を含む油状物５０．３．９を得た。

例１９ カルバモイルベンズアミドＨのパルアセチル化、シリカ
　カラムｆ′＃製、及びその後の脱アセチル化 グリセロール／プロピレングリコール油状物（全重量、
２５．１５ｇ）Ｋ溶解した標記化合物（１９、１６，４
１、０，０２２モル）をピリジン（１，７４Ｆ　、　０
．０２２モル）及び無水酢酸（１１５，Ｐ、１．１２モ
ル）で希釈し、次いで、６０℃で１８時間加温した。反
応混合物を減圧下で蒸留して油状物を得、○ＨＯ１３（
１００ｒｆＬり中に溶解し、０．Ｉ　Ｎ塩酸（２Ｘ５０
ｄ）及び１５％ｗ／ｖの塩水（２８５０ｍＪ）で抽出し
た。

ＣＢＯ１ｓ層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
蒸留して油状物を得た。５％酢酸、９５％クロロホルム
から５％酢酸、４％メタノール、９１％クロロホルムに
亘る溶剤傾斜を使用して、９００Ｉシリカカラム上でこ
の油状物を精製した。′精製された分画をあわせて、蒸
留すると泡状物が得られ、次いでメタノール（３０ｄ）
及び２５　％　Ｗ／Ｗのメタノール中のナトリウムメト
キシド（０，９８Ｆ　、　０．００５４モル）で処理し
た。

６０分後、溶液を蒸留し、メタノール（２０ゴ）で元に
戻し、次いで、Ｄｏｗｅｘ　５０　Ｈ＋樹脂（１，３Ｎ
）とともに攪拌した。−を１２から５に減少させた後、
樹脂を留去すると溶液が得られ、これを蒸留すると泡状
物が得られるので、水（２５ｄ）により元に戻し、蒸発
させると固体の標記化合物（１９、８，１２＆　、収率
４９％）が得られた。

例２０ ５−ジアセチルアミノ−２，４，＜５−）リョチルアミ
ノー２．４．６−ドリヨードー６−カルバモイル安息香
酸■への脱アセチル化標記化合物（１５、７２０ＩＩ、
　０．９モル）を５００ｄメタノールに溶解し、かつ２
５％ｗ／ｗのナトリウムメトキシド（３４５Ｊ　１．５
モル）を加えた。４５〜５０℃で４時間したら、反応混
合物を減圧下で蒸留し、１２Ｍ塩酸で酸性化しく１２４
ｒｎｌ、　１．５−ｖ−ル）、かつ塩を除去した。

濾液を減圧下蒸貿すると泡状物が得られ、これをｎ−プ
ロパツール（６８０ＴＩＬｌ）で希釈した。

４℃で結晶化し、生成し次固体生成物■を濾去し、ｎ−
プロパツール（２ｘ３００１！ｌｌ）で洗い、真空乾燥
した。収電３９１＃（６４％）。

例２１ ５−アセチルアミノ−２，４，６−）リヨ−（２，３−
ジヒド四キシゾロビルンアセトアミイル安息香酸ナトリ
ウム塩Ｑυへのアルキル化標記化合物（２０，１００，
９，０，１４８モル）を４ｏｏｍｔメタノールに溶解し
た。固体のＮａ３ＰＯ４ａ　１２　Ｈ２Ｏ（１４０，６
１ｉ’　、　０．３７　％　ル）を添加し、次いで、ク
ロロプロバンゾオール（３２，７Ｊ　、　０．２９６モ
ル）及び２５％ｗ／ｗのメタノール中のナトリウムメト
キシド（２４，Ｌ５’。

ｏ、１ｉ　ｉそル）を滴下した。反応混合物を４０℃１
０時間加温し、この間、２５％以上のす）　Ｉ７ウムメ
トキシド（８，０Ｆ！、　０．０３６８モル〕を少部ず
つ加え九。塩を濾別し、メタノール濾液を１２ＭＨａｌ
（３−５１Ｌｔ）で酸性化し、回ｋＡ発させて濃い泡状
初切）を得、直接に次の反応に移行した。

例２２ ■へのアセチル化 標記化合物の油状物（２１、１１１’、０．１４８モル
）を（ピリジン１１．７ｇ、０．１４８モル入と無水酢
１２（６０５ｇ、　５．９２七ル）で希釈し、６５〜７
０℃で２時間攪拌した。反応混合物を油状物になるまで
蒸留し、酢酸ブチル（２Ｘ１００ｍｌ　）で共沸蒸留し
、次いで、水（３ＱＱｍＪ）と３：１のトルエン：酢酸
エチル（２００１Ｌ／）の間で分配した。水層を６＝１
のトルエン：酢酸エチル（３Ｘ１００１１）で抽出し、
酢酸エチル（３００−）の存在下で塩酸（２２，５ｄ）
で酸性化した。酸性化した水層を分離し、酢酸エチル（
１００ｍ７りで２回抽出した。最後の６つの抽出物をあ
わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、蒸発さ
せると固体の生成物（２２゜１１８ｇ、収率８７％）を
得た。

例２６ ５−（Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アセト
アミド）−２，４，６−）アセトアミド｝ーイルクロリ
ド（ハ）への塩素化 標記化合物（２２、１ｉ　５−６９　、０．１２４モル
）を５５℃で酢酸エチル（１００１１ｄ）に溶解し；チ
オニルクロリド（４４、Ｆ　、　０．３７モル）を滴下
し、混合物を２ＦｆＦＰ間遠流させ、蒸発させて泡状物
を得、次いで、酢酸ブチル（２Ｘ５０ゴ）とともに共沸
ｄ留して泡状物を得、これをクロロホルム（２００ｍ）
に溶解し、０．２ＭのｐＨ６，７リン酸緩衝液（１００
ゴ）で抽出し友。

有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸
発させると固体生成物となった（２６゜１１５＃、収率
９８％）。

例２４ （２，６−ジアセドキシプロぎル）アセトアミイルベン
ズアミド圓へのアミド化 標記化合物（２３、１０５１、０，１１１モル）をアセ
トニトリル（４００ｄ）に溶解し、これＶこ無水アンモ
ニアを２５℃で乾燥氷コンデンサー？使用して加えた。

Ｎｕ、を３時間還流して、反応は完了した。塩ｔｌ−濾
過し、蒸発させると、固体生成物？得た（　２４　、９
８．８　、Ｆ　、収’４１９６％） 例２５ −（２，３−ジヒドロキシプロビルンアセトアイルペン
ズアミドα１への脱アセチル化標記化合物（２４、９８
，７１！、　０．１０６モル）をメタノール（２５０１
ｄ）に溶解し、これに、２５％Ｗ／　Ｗのメタノール中
のナトリウムメトキシド（２，３０１！、　０．０１０
６モル）を２５℃で添加した。１５分後に溶液を真空下
蒸留して油状物にし、これをメタノール（２００＋＋＋
Ｊ）を加えて元に戻し、次いで、Ｄｏｗｅｘ　５Ｑ　Ｉ
Ｉ＋樹脂（６，０、？　）とともにＰＨが１２から６に
減少するまで攪拌した。樹脂ｔ−濾別し、浴液を蒸留す
ると泡状物になり、これを水（３２０１ｎｌ）及びＮｏ
ｔｖｉｘ　ＢＫ炭（３，０，９）で元に戻し、７時間還
流し、濾過し、Ｄｏｖｅｘ　５Ｑ　Ｈ＋樹脂（３，０、
Ｆ　）及びＤｏｗｅｘ　ｘｔＴｓ−４０１２３０Ｈ−樹
脂（１２１？）、！：共に攪拌して脱イオン化し、濾過
し、蒸発させると固体生成物（１９，７９，２Ｊ’、収
率９６％）Ｋなった。

例２６ ５−アミノ−２，４，６−ドリヨードー３−ド（９；の
メトキシアセチルクロリドによる：５−メトキシアセチ
ルアミノー２．４．６−１！Ｊヨペンズアミド四へのメ
トキシアセチル化標記化合物（９、１００＃　、　０．
１５モル）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０１
１！／）に２５℃で懸濁し、３０分かけて、これにメト
キシアセチルクロリド（６８ｒＬｔ、０．７５モル）を
冷加した。反応混合物を３５℃で５時間攪拌すると、Ｈ
ＰＬＯは反応が完了したことを示した。

反応混合物をナトリウムメトキシド（９７，９゜０．４
５モル）で急冷して、混合物を４０℃で２時間攪拌した
。溶液をＤｏｗｅｘ−５ＱＷ−Ｘ４樹脂で中和し、濾過
し、かりｎ−ブタノール（７００ｍ）で希釈しｆｃ、白
色沈澱が即座に形成され、濾過すると灰色を帯びた白色
の固体を得た（２５゜８０．６　Ｆ　、　０．１１モル
、収率７３％）例２７ ドロキシエチル））カルバモイルナトリウムベングエー
ト＠へのアルキル化 イオキシサラミック酸＜２６．９６６１１゜１５．５モ
ル）を１Ｎの水酸化ナトリウム（１，５Ｉ、）に室温で
溶解し、これを７５℃に加熱し、１．２５時＋１ｆｌ　
カｆｆで、３−クロロ−１，２−７’ｔ−パンツオール
（２２３，８Ｎ　、　２．０５モル）と５Ｎの水酸化ナ
トリウム（約０．４　Ｌ　）を同時に加えた。

反応物をさらに２．５時間８０〜９０℃に加熱すると、
ＨＰＬＯは反応の完了金示した（約９０％が目的物に変
換された）。

反応混合物を濃塩酸（約３ｍ）で中和し、そして蒸発さ
せた。約半分の泡状物を水（４，ＯＬ）に抽出した。冷
却すると、白色の結晶状固体が沈澱したので、濾過し、
氷冷水で洗った。乾燥すると、結晶状生成物を得られた
（　２７．２４９ｇ）。

例２８ （２，３−ジアセトキシプロぎル）アセトアン息香＃！
、＠へのアセチル化 標記化合物（２７，５０，ｆ、０．０６７％ル）を攪拌
された無水酢酸（１０２ｍ、１．０８０モ＃、１６．０
θｑ）に２５℃で加えた。ピリジン（５，４麻、　０．
０６７モル、１゜Ｏｅｑ　）を添加し、温度を８５℃に
１時間上昇させると、ＴＬＯは反反応がすでに終了した
ことを示した。均一な反応混合物を真空で蒸発させると
濃度油状物が得られたので、酢酸エチル１５０Ｍに溶解
し、蒸発を繰り返した。泡状物を水（２６０ｍ）に溶解
させ、トルエン：酢酸エチル（２：１，４Ｘ１００１ｄ
）で抽出した。水層を１２Ｎの塩酸（１１Ｌ／）で酸性
化し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｄ）で抽出した。有機層ｔ
−ｍ酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると泡状物
□□□となシ、これを次工程に直接用いた（、　５５　
ｇ　、　０．０６５モル、収率９７％）。

例２９ の塩素化 標記化合物（２８、５５，９、０，０６５モル）を１．
２−ジクｏｏｘｐンｃ　１７０１１Ｌｔ）Ｋ溶解し、８
５℃に加熱した。チオニルクロリド＜９．８ｍｌ、　０
−１３４−ｅル、　２．Ｑｅｑ　）ｆ、加えると、ＴＬ
Ｏは３時間後に反応が完了したことを示しだ。反応混合
物を真空時蒸発させると泡状物となｐ１酢酸ブチル（５
０ｆｉ／）に再溶解して、蒸発を繰り返した。生成物を
黄色泡状物（０１。

５１．９　Ｎ　、　０．０６０モル、収率９２％）とし
て分離した。

例６０ へのアミド化 標記化合物（２９，５１，９Ｆ、０．０５０モル）をア
セトニトリル（２００ＸＩＩＪ）に溶解し、１０℃で無
水アンモニア（過剰）を加えた。４時間後に、ＴＬＣは
反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して、
塩化アンモニウム塩を除去し、溶剤と除くと、黄色の油
状物（３０，４７＆　、　０．０５６モル、収率９６％
）を得た。

例６１ への脱アセチル化 標記化合物（３０、４７、？　、　０．０５６モル）を
メタノール（２４０ｍ）に溶解し、２５％のナトリウム
メトキシド（３，９、！ｉ’　、　０．３　ｅｑ　）　
（ｉ−加えると、−は約１２に上昇した。溶液を２５℃
て１吋間攪拌すると、ＨＰＬＯは脱アセチル化が終了し
たことを示した。反応混合物を１Ｎの塩酸（１０１ｎり
で中和し、溶剤を除去すると、灰色がかった白色の油状
物（３１、３９＃　、　０．０５４モル、収率９７チ純
度９８％）を得た。これを熱メタノールから再結晶した
（１５１１１！中の５Ｉｉ。

種を入れた）。

例３２ ５−アミノ−２，４，６−トリヨードーイワフタロイル
クロリド０４の５−アミノ−２，４゜６−トリヨード−
６−クロロカルボニルーペンズアミド峙への７ミド化 出発物質Ｃ，３２、３００、Ｆ　、　０．５０３モル）
をテトラヒドロフラン（９０Ｑｍ）に溶解し、かつ均一
な溶液を水中で５〜１０℃に冷却した。

濃縮水酸化アンモニウム９２．３１１１７．１．３８七
ル）を１０分かけて加えた；温度は３０℃に上昇した。

反応混合物を室温で９Ｃ時間撹拌し、さらに、水酸化ア
ンモニウム（全量、　２５．２′１１１．０．３８モル
）を重加し、次いで、これを冷却し、不溶性塩を濾過に
より除去した。濾液を飽和塩化ナトリウム（２００ｍ／
ｘ２）で洗った。テトラヒドロフランを蒸発させると、
粘性の油状物を得た。酢酸エチル（８ＱＱ１ｎｌ）は黄
褐色の固体を沈澱させ、これは濾過され、酢酸エチル（
１００ゴｘ２）で洗って、乾燥させた（３３，１９３Ｉ
、収率６６．５％）。

例３３ ５−アミノ−２，４，６−ドリヨードー３−クロロカル
ボニルベンズアミド（ハ）のマロン酸−（１４への二量
化 標記化合物（３３、２０−０１ｉ’　、　３４．７　ｍ
　Ｍ　）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｄ）中に溶
解させ、４５℃に加熱し、マロニルジクロリド（２，５
３＋１１７，２６ｍＭ）を６分かけて加えると、不均一
な混合物が得られた。乾燥’ＩＦＦ（１００ｉＪ　）を
加え、懸濁液を１時間攪拌すると、ＴＬＯは反応が終了
したことを示した。混合物を酢酸グチル（１５０ｉＪ）
で希釈し、かつ固体を１１１遇し、酢酸ブチル（５［］
ｖ′ＬｌＸ　２　）で洗い、次いで、真空時乾燥させる
と、目的物を得た（６４゜１３．１８　ｇ、収率６２％
）。

例３４ マロン酸−ビス−［３−クロロカルボニル−５−カルバ
モイル）−２，４，６−トリヨードア二リド）Ｃｔ４１
のマロン酸−ビス−（（３−Ｎ−（１，３，４−）ジヒ
ドロキシ−スレオ−デー２−チル−カルバモイル−５−
カルバモイル）−２，４，６−）アセトアミド｝アニリ
ド〕□□□へのアミド化 標記化合物（３４、８，ＯＪｉ’　、　６．５６　ｍ　
Ｍ　）をＮ、ＩＪ−ジメチル−アセトアミド（１０１１
Ｌｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１，８３Ｍ、　ｉ
　３．１２ｍＭ）を添加し、溶液を２０℃に冷却した。

トランス−５−アミノ−２，２−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−１，６−シオキセパン（２，６４９゜１６．４　
ｍ　Ｍ　）を６分間かけて加え、均一混合物を室温で６
時間攪拌したところ、ＴＬＯは反応が完了したことを示
した。溶剤を蒸発させ、水（５０１１７）を加え、次い
で、混合物を７５℃で１５分間加熱して、アセ）＝ドを
開裂させた。

蒸発及びインプロパツール（１００１ｄ）による沈澱か
ら目的物を得た。固体を濾過し、インゾロパノール（２
０１０、ｌＸ２）で洗い、乾燥すると８．６　Ｆ　（３
５、収率９４％）得られた。

例３５ ５−Ｈ−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフ
ロタイルクロリド（至）の５−Ｎ−メチルアミノ−２，
４，６−ドリヨードー３−クロロカルボニル−ベンズア
ミドｃ３７）へのアミド化出発物質（３６、３０５＃　
、　０．５モル）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解
し、１０℃に冷却した。濃縮した水酸化アンモニウム（
１００Ｒ６，１−５モル）を５分かけて加えた；温度は
約２５℃に上昇した。

反応混合物を室温で６５時間攪拌したが、２０時間目で
３．５ｍ、４４時間目で６，５コの濃水酸化アンモニウ
ムをさらに加えた。

冷却時、不溶性の塩とビス−アミドを濾過しＴＨＦ濾液
を飽和塩化ナトリウム溶液（１００１１ｊ×２）で洗っ
た。

ＴＨＦ’を蒸発させ、目的物を濃い油状物から酢酸エチ
ル（５００ｄ）で沈澱させた。濾過物を酢酸エチルで洗
い、乾燥させた（５７，１３２．Ｉｌ、収率４Ｂ％）。

例６６ ５−Ｎ−メチルアミノ−２，４，６−トリヨード−６−
クロロカルボニル−ベンズアミド翰−５−カルバモイル
）−２，４，＜５−）リョー標記化合物（３７，２５ｊ
’　、４２．３ｍＭ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０
０１ｄ）に溶解し均一な浴液を５０℃に加熱した。マロ
ニルシクロリド（３，０５ｄ、　３１．３　ｍＭ　）を
２分かけて加え、次いで、さらにテトラヒドロ７ラン（
５０ｄ）を加え、懸濁液を１時間加熱したところ、ＴＬ
Ｏは反応が完了したことを示した。

酢酸エチル５０ＩＩＬ／で希釈し、生成物を濾過し、酢
酸エチル（２５ＷｊＸ２）で洗い、乾燥すると灰色がか
った白色の固体を得られた（６８゜１５．２４Ｊｉ’、
収率５８％）。

例３７ ＝５−カルバモイル）−２，４，６−トリヨー−スレオ
−デー２−チル−カルバモイル）−５Ｎ−メチルアニリ
ド〕０９への変換 出発物質（３８，１０９，８ｍＭ）を乾燥Ｎ。

Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１５１Ｌｌ）及びトリエ
チルアミン（２，２３ａｕ、１６ｍＭ）に溶解した。ト
ランス−５−アミノ−２，２−ジメチル−６−ヒドロキ
シ−１，３−ジオキセバン（アミノゾオキセバン）（３
−２２Ｊｉ’、２０ｍＭ）を５分かけて加え、次いで、
均一な混合物を８時間攪拌すると、ＴＬＯは反応が終了
したことを示した。ＤＭＡ　全真空蒸留により除去し、
イソプロキリデンを５０℃で塩酸水溶液で開裂させた。

回転蒸発器上で水を除去し、イングロバノールを加える
と、生成物が沈澱した。濾過し、イングロバノール（１
０１１ＪＸ３）で洗い、乾燥させると二量体が得られた
（３９，９゜８６Ｉ、収率８７％＞。

例６８ ５−１，３，４−トリヒドロキシ−トレオ−ブチ−２−
イル）アミノ−２，４，６−トリリヨードー６−クロロ
カルボニルーベンズアミ３−クロロカルボニル−ベンズ
アミｙｕＩＪ出発物！（３６，２５Ｉ、４２．３ｍｙ）
を室温で乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍ７
）に溶解した。２−アセトキシアセチルクロリド（６，
８３１１Ｌｌ、６３．５ｍＭ）を加え、−晩攪拌すると
、ＴＬ（！は反応が終了したことを示した。

氷冷水（２００＋１１７）を加えて、生成物を沈澱させ
、濾過した。水で洗沙後、固体をテトラヒドロフラン（
２００１−（）中に溶解させ、溶液を飽和Ｎａ１ｌ　：
飽和１１ａＨｃ！０３（３：　１　、２５　Ｑｄ　）、
次いで、飽和Ｎａ０ｊ　（１０Ｑｄ）で抽出した。有機
層を乾燥（Ｍｇ８０４　）させ、溶剤を除去すると、泡
状物を得られた（　４０　、２２．１．９　、収率７７
．２％）。

例６９ ４−トリヒドロキシ−スレオ−ブー２−チル刈カルバそ
イル−ベンズアミド（４１Ｊへのアミド化及び脱保賎基 標記化合物（４０，７，０，！ｉ’　、１０．３５ｍＭ
）をテトラヒドロフラン（４０ｍ）とトリエチルアミン
（１，４４１７，１０，３５ｍＭ）の混合物に溶解し、
１０℃に冷却した。固体のアミノジオキセバン（２，０
＃　、　１２．４１　ｍ　Ｍ　）　ｅ加え、冷却器を除
き、反応物を２５℃で攪拌した。１８時間までに、ＴＬ
Ｏは反応の終了を示した。反応混合物をテトラヒドロフ
ラン（４０１１１７）及び飽％　Ｎａ０Ｊ　：飽和Ｎａ
Ｈｃｏ、　（３：　１　、５０　ａｔ　）で希釈し、層
を分離した。有機層を飽和ＮａｃＪ（４０ｍｔｘ２＞で
洗い、乾燥（Ｍｇ日０４）シ、溶剤を蒸発させて泡状物
を得た（６゜９１．収率８２％）。

泡状物をメタノール（５Ｑ１！Ｌｔ）に溶解し、４．６
モルのＮａＯＭｅ溶液（０，５１１Ｌｔ）を添加した。

溶液を５０℃でストリツぎングすると油状物が得られ、
次いで水（５０１ｎり及びＤｏｗｅｃ　５Ｑ　Ｈ十樹脂
１０ｇと混合した。６０℃で６０分間加熱すると均一な
溶液が得られ、ＨＰＬＯはエステルとイソゾロビリデン
の開裂が完了したことを示した。

樹脂を濾過し、浴液を脱イオン化が終わるまで、Ｄｕｏ
ｌｉｔｅ　Ａ　３４００Ｈ−／　Ｄｏｗｅｘ　５ｏ　Ｈ
十カラムに段階的に循環させ九。化合物をカラムから水
で済出し、次いで、ＮｏｒｉｔＵｌｔｒａ　８−Ｘカー
ボン（０，４＆　）で処理した。７０℃で１時間後、カ
ーボンを濾過し、水を蒸発させるとＪ白色の泡状物が得
られた（４１．３．８ｇ、４０からの収率５０％）。

例４０ ５−アセトキシアセチルアミノ−２，４，６−）アセト
アミド｝ー３−クロロカルボニルベンザミド（４２）へ
の５−アミノ−２，４，６−）アセトアミド｝ー３−ク
ロロカルボニルベンザミド（３３）のアセトキシアセチ
ル化 ジオキサン１２００ｒｒｌ中の出発物質（３３２００９
，０，３４７モル）を６０℃に加熱した。アセトキシア
セチルクロリド（１４２９１，０４１モル）を１５分間
に亘って滴加しこの時間の間に反応は、９０℃に昇温し
、かつこの温度で６．５時間保持された。１５℃への冷
却後、固体生成物（４２）を濾過し、ジオキサン４Ｘ１
００ｍ／で洗浄し、かつ真空乾燥し、２００．５９の重
量を生じた（収率８５％）。

例４１ ５−アセトキシアセチルアミノ−２，４，６−）アセト
アミド｝ー３−（Ｎ　−（２、３−ジヒドロキシプロピ
ル）１−カルバモイルベンザミド（４３）への５−アセ
トキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード＝３−
クロロカルボニルベンザミド（４２）のアミド化 出発物質（４２，１１８９，０，１７４モル）をＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド（１８０ｍＡ’）、３−アミノ
−１，２−プロパンジオール（２４，２ｑ　、０．２６
６モル）およびトリエチルアミン（１８，０ｇ、０．１
７７モル）を含有するフラスコに添加した。反応を２５
℃で４時間保持し、次いで強力な機械的撹拌の間にｎ−
ペンタノール（１０８０モル）の滴加によって希釈した
。生じる沈殿物（４３）を濾過し、ｎ−ペンタノール４
Ｘ１００ｍｌで洗浄し、かつ真空乾燥し、１２４．９９
の重量を生じた（粗製収率９８％）。

例４２ ５−ヒドロキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨー
ドー３−（Ｎ−（２、３−ジヒドロキシプロピル））−
カルバモイルベンザミド（４４）への５−アセトキシア
セチルアミノ−２，４，６−）アセトアミド｝−３−（
Ｎ−（２、３−ジヒドロキシプロピル））−カルバモイ
ルベンザミド（且）の脱アセチル化出発物質（４３，１
２４，８９，０，１７０モル）をメタノール（１，５１
）および水（０、５１りに溶解し、次いでダウエックス
（Ｄｏｗｅｘ）　５０Ｈ＋およびバイオレックス（Ｂｉ
ｏｒｅｘ）　５−　ＯＨイオン交換樹脂を用いて処理し
た。この樹脂を２０時間の撹拌後に篩を用いて除去し、
生じる混合物を減圧下で蒸留し、固体残留物を生じる。

メタノール（４００ｍｌ）およびメタノール（３６，９
９，０，１７モル）中の２５ｗ／ｗ％のナトリウムメト
キシドをこの残留物に添加し、溶液を生じ、この溶液を
濾過し、圧力下で蒸留し、酢酸メチルを除去し、メタノ
ールで希釈し、濃ＨＣＩで中和し、次いで減圧下で蒸留
し、ＮａＣｌ　９．９９および生成物（４４）９４．０
９からなる固体を生じた。収率は、８０％であった。

例４３ ５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アセチルアミ
ノ−２，４，６−）アセトアミド｝ー３−（Ｎ−（２，
３テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル）カルバモイ
ルベンザミド（４５）への３，４−ジヒドロ−２８−ピ
ランを用いての５−ヒドロキシアセデルアミノ−２，４
，６−ドリヨードー３−（Ｎ−（２，３一ジヒドロキシ
ブロビル月カルバモイルベンザミド（４４）の保護 出発物質（４４，３，４４９，５ミリモル）をジオキサ
ン（１５ｍ／）およびメタンスルホン酸（２９，６ｍｇ
＝０．３１ミリモル）と混合した。３．４−ジヒドロ−
２Ｈ−ビラン（３，３６ｇ４０ミリモル）を添加し、こ
の混合物を２５℃で４日間撹拌した。この反応混合物を
濾過し、トリエチルアミン（６２ｍ９．０．６２ミリモ
ル）で塩基性にし、減圧下で蒸留して油状物を生じ、メ
タノールで再構成し、かつ減圧下で蒸留し、残留生成物
（４５）を生じ、これを直接にアルキル化した。

例４４ ５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヒドロキシアセト
アミ　ドｌ−２，４，６−）アセトアミド｝ー３−（Ｎ
−（２゜３−ジヒドロキシプロピル月カルバモイルベン
ザミド（４６）への５−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）アセチルアミノ−２，４，６−ドリヨードー３−
（Ｎ−（２，３−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピ
ル）カルバモイルベンザミド（４５）のアルキル化およ
び脱保護 出発物質（４５，５，０ミリモル）、前工程からの半固
体残留物、をメタノール（１８ｒｒｌ）、燐酸三ナトリ
ウム十二水和物（４，７５９１２，５ミリモル）および
クロロエタノール（８０５ｍ　ｇ、１０ミリモル）と混
合した。生じる懸濁液を４０〜４５℃で３１時間撹拌し
、濾過し、かつ濃ＨＣＩ　　Ｏ，５ｍｌで希釈した。

酸性にされた濾液を減圧下で蒸留し、油状物を生じ、か
つ０．０１Ｎ　　ＭＣＩ（２０ｍｌ）およびメタノール
（２０ｍｌ）で再構成した。このことをさらに２回繰り
返した後に、酸性の溶液を最後に減圧下で蒸留し、重量
３．５０ｑ　、収率９５％を有する固体生成物（４６）
を生じた例４５ ナトリウム３．５−（Ｎ、Ｎ’−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）ジアセトアミドｌ　−２，４，６４リヨー
ドベンゾエー）（４８）への３，５−ジアセチルアミノ
−２，４，６−）アセトアミド｝安息香酸（ジアドリゾ
イック酸、４７）のアルキル化メタノール（３００ｍ７
り中の出発物質（４７，５０９，０，０７９モル）の懸
濁液に燐酸三ナトリウム十二水和物（１４９９，０，３
９３モル）および３−クロロ−１，２−プロペンジオー
ル（３５ｇ、０．３１４モル）を添加し、この反応混合
物を４０℃で２４時間加熱した。不溶性塩を真空濾過に
よって除去し、濾液をＨＣｌで中和し、かつ蒸発させ、
白色のフオーム（４８、約５９ｇ、１０％のエステル副
生成物を包含して収率９４％）を生じた。このフオーム
を直接にアセチル化した。

例４６ ３．５−（Ｎ、Ｎ’−（２，３−ジアセトキシプロピル
）ジアセトアミドｉ２　、４　、６−トリヨード安息香
酸（４９）へのナトリウム３　、５−（Ｎ、　Ｎ　’−
（２３−ジヒドロキシプロピル）ジアセトアミド）−２
，４，６−トリヨードベンゾエート（４８）のアセチル
化 出発物質（土多、５９９．０．０７５モル）を無水酢酸
（１５０ｍ１，１．５８モル）　およＵビリジ：／　（
６ｍｌ、０．０７５モル）と混合し、かつ１時間８５℃
に加熱した。無水酢酸、酢酸およびピリジンを７０〜８
０℃での蒸留によって除去し、黄色のフオームを酢酸ブ
チル（５０ｍｌ×２）を用いて共沸蒸溜した。

生成物（４９のナトリウム塩）を水（３００ｍｌ）に溶
解し、かつトルエンと酢酸エチルとの２：１混合物（１
５０ｍ／ｘ３）で抽出し、前のアルキル化工程からエス
テル副生成物を除去した。水溶液を濃ＭＣＩでｐＨ２，
５の酸性にし、白色の沈殿物を酢酸エチル（７５ｍｚｘ
２）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶剤を除去し、黄色の油状物（４９、約
５８ｇ、４７以降からの収率８３％）を生じた。この生
成物を、直接に塩素化した。

例４７ ３．５−（Ｎ、Ｎ’−Ｃ２，３−ジアセトキシプロピル
）ジアセトアミドｌ−２，４，６−）アセトアミド｝ベ
ンゾイルクロリド（５０）への３　、５−（Ｎ、　Ｎ　
’−（２。

３−ジアセトキシプロピル）ジアセトアミド）−２、４
、６−１−アセトアミド｝安息香酸（４９）の塩素化酢
酸エチル（１２５ｍＡ’）中の出発物質（４９、約０．
０６２モル）に塩化チオニル（２３ｍＬ０．３２モル）
を６５〜７０℃で添加し、温度を１時間７５〜８０℃に
上昇させた。ＴＬＣにより、反応は完結したことが指摘
され、塩化チオニルおよび酢酸エチルを真空下に除去し
た。残留物を酢酸ブチル（１５０ｍ／Ｘ２）を用いて共
沸蒸留し、生じる固体を乾燥した。淡褐色のフオーム（
５０、約５６ｇ、収率９５％）を直接にその後のアミド
化工程に移した。

例４８ ３．５−（Ｎ、Ｎ’−（２，３−ジアセトキシプロピル
）ジアセトアミド］−２，４，６−ドリヨードーベンザ
ミド（５１）への３．５−（Ｎ、Ｎ’−（２，３−ジア
セトキシプロピル）ジアセトアミドｌ−２，４，６−ト
リヨードベンゾイルクロリド（５０）のアミド化 アセトニトリル（２００ｍＪ）中の出発物質（５０、約
０．０５９モル）に無水アンモニア（過剰量）を１０℃
で添加し、音頭を５時間２５℃に上昇させた。反応はＴ
ＬＣによって完結され、塩化アンモニウムを濾過によっ
て除去した。濾液を蒸発させ、黄色のフオーム（５１，
５３ｇ、評価された収率９７％）を生じた。このフオー
ムを直接に脱アセチル化に移した。

例４９ ３．５−（Ｎ、Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）ジアセトアミド］−２、４、６−トリヨードベンザミ
ド（５２）への３．５−＋Ｎ、Ｎ’−（２，３−ジアセ
トキシプロピル）ジアセトアミドｌ−２，４，６−トリ
ヨードベンザミド（５ｉ）の脱アセチル化メタノール（
２５０ｒｒｌ）中の出発物質（５１、約０．０５７モル
）の溶液をナトリウムメトキシド（４，６モル、５．０
ｇ、０．０２３モル）と混合し、かつ室温で３０分間撹
拌した。

ＨＰ　Ｌ　Ｃにより、脱アセチル化は完結したことが示
され、反応混合物を濃厚ＭＣＩで中和させた。不溶性の
塩化ナトリウムを濾過によって除去し、濾液を蒸発させ
、黄色のフオーム（５２４３ｇ、収率９７％、ＨＰＬＣ
による純度９８％）を生じた。

例５０ モイルベンズアミドａ９を含有する注射液１００！！ｌ
ｌアリコートの溶液組成　　ｍｙ／Ｒ１での注射液のヨ
ードの含量 ３００　　３５０　　４００ 化合物（ＩＩ）　　　　　　　　５８Ｂ７　６８６８　
７８Ａ９エチレンシア２ン四酢酸の　　　　　１０　　
　１０　　　１０二ナトリウム、カルシウム塩（り） トリス−（ヒドロキシメチル）−１２１１２１１２１ア
ミノメタン（〜） 注射用液の最終容積（ゴ）　　　１００　　１００　　
１００オスモル濃度（ｍｏｓｍ／ｋｌ？）　　　３９９
　　４７３　　５１０３７℃の粘度（センチボイズ）　
　　　４．１　　　６．６　　１０．６方法：エチレン
ジアミン四酢酸のナトリウムーカルシウム塩、トリス−
（ヒドロキシメチル）アミノメタン及び造影媒体を注射
用水に溶解し、１Ｎの塩酸を加えて、ｐＨ７，０に調節
した。溶液は注射用水で１００ｒＩＬｔに調節され、０
．２２ミクロンの膜を通してガラスバイアルに濾過され
、キャップをし、１２１℃で２０分間オートクレーブ処
理した。

例５ｌ −（１，３，４−）リヒドロキシートレオープチー２−
イル））カルバモイルベンズアミドａυを含量する注射
溶液 ｉｏｏＭ！のアリコートの溶液の組成 化合物（９） エチレンジアミン匹酢酸の 二ナトリウム、カルシウム塩（■） クエン酸三ナトリウム（〜） ダ／１１０、での注射用液の ヨード濃度 ３００　　３５０ ５８Ｂ７　　６８ｉ５Ｂ ５６　　５６ ８Ａ９ ００ ６ ７７　　　　７７　　　７７ 注射用水の最終容積（ゴ’）　　１００　　１００　　
１００オス−Ｅ−Ａ／濃度（ｍｏｓｍ／ｋｇ）　　３０
１　　３３７　　３７０３７℃での粘度（センチボイズ
）　　　４．２　　　６．６　　１３．１方法：エチレ
ンジアミン匹酢酸のカルシウムｍ：ナトリウム塩、クエ
ン酸三ナトリウム、及び造影媒体を注射用水に溶解し、
炭酸ナトリウム及び二葭化炭素で−５，０〜６．０に調
節した。溶液は注射用の水で１００−にされ、０．２２
ミクロンの膜を通してガラス製バイアルに濾過され、キ
ャップをして、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理
された。

上述の結果から、机在入手しうる化合物よりも本質的に
すぐれた特性を有する新規な非イオン性の造影媒体が提
供されたことは明らかである。物理的！！、特に、オス
モル濃度及び粘度に関する改良のために、服用が容易で
、わずかな痛みでもって、広範囲に亘る体の各部が診断
できよう。大多数の化合物が合成され、試験できたのに
もかかわらず、本発明の化合物は従来開示シれた化曾物
よＶもすぐれた特性を有することが見い出された。分子
内に６個の異なる窒素、そのうちの２個のみが置換され
たものを与えることによって、新規な特性が達成された
。

加えて、容易に入手しうる物質を使用することを可能に
しつつ、効果的で、高収率を達成する合成経路が提供さ
れた。

この明細豊で引用された全ての発行物及び特許出願は、
各々の発行物及び特許出願が特別に、かつ個々の場合に
参考として組み入れられることが明示されたものとして
、本明訓曹に参考として取シ込まれる。

既述の発明は、理解を明らかにするために例示及び実施
例によシ詳細に記述されたが、当該分野の当業者にとっ
ては、本発明の教示から、この出願の請求の範囲の精神
及び範囲を逸脱することなく、変更及び修飾が可能であ
ることは極めて明らかでろろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少くとも２個のオキソ基を有し、次式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル又はヒドロキシ−
   置換低級アルキルであり、ここで、アルキルは炭素数が
   １から６であり；Ｒ＿２は炭素数２から６で、１からｎ
   −１個の水酸基を有するヒドロキシアルキル基であり、
   ここで、ｎは炭素数であり；Ｒ＿３は炭素数が１から６
   個の低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル又は、
   低級アルコキシ置換低級アルキルであるか、又は、２個
   のＲ＾３が一緒になつて０〜２個の炭素原子の架橋を形
   成するか、又は、Ｒ＾３は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし；Ｒ＿４は水素、０からｎ−１個の水酸基
   を有する炭素数１から６個の炭素原子数のアルキルであ
   り、ｎは炭素原子の数である〕で表わされる非イオン性
   造影媒体。２、Ｒ＿２が４個の炭素原子及び３個の水酸
   基を有するものであり、Ｒ＿３が架橋を形成するもの以
   外のものであり、かつ、Ｒ＿４が２又は３個の炭素原子
   及び少くとも１個の水酸基を有するものである、請求項
   １記載の非イオン性、単量体の造影媒体。 ３、Ｒ＿２が３個の炭素原子及び２個の水酸基を有する
   ものであり、Ｒ＿３が架橋を形成するもの以外のもので
   あり、かつ、Ｒ＿４が３個の炭素原子及び２個の水酸基
   を有するものである、請求項１記載の非イオン性、単量
   体の造影媒体。 ４、Ｒ＿２とＲ＿４が同一である、請求項３記載の非イ
   オン性造影媒体。 ５、５−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
   ｝−２，４，６−トリヨード−３−｛Ｎ−（１，３，４
   −トリヒドロキシ−トレオ−ブチ−２−イル）｝カルバ
   モイルベンズアミド。 ６、５−｛Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセ
   トアミド｝−２，４，６−トリヨード−３−｛Ｎ−（２
   ，３−ジヒドロキシプロピル）｝カルバモイルベンズア
   ミド。 ７、５−｛Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセ
   トアミド｝−２，４，６−トリヨード−３−｛Ｎ−（２
   −ヒドロキシエチル）｝−カルバモイルベンズアミド。 ８、５−｛Ｎ−（メチル）−２−ヒドロキシアセトアミ
   ド｝−２，４，６−トリヨード−３−｛Ｎ−（１，３，
   ４−トリヒドロキシートレオ−ブチ−２−イル）｝カル
   バモイル−ベンズアミド。 ９、マロン酸−ビス−〔３−｛ｎ（１，３，４−トリヒ
   ドロキシ）−トレオ−ブチ−２−イル｝カルバモイル−
   ５−カルバモイル〕− ２，４，６−トリヨード−ｎ−（メチル）アニリド。 １０、生理学的に認容しうる担体中に、請求項１記載の
   非イオン性造影媒体を含有する放射線処万物。 １１、生理学的に認容しうる担体中に、請求項５記載の
   非イオン性造影媒体を含有する放射線処万物。 １２、生理学的に認容しうる担体中に、請求項６記載の
   非イオン性造影媒体を含有する放射線処万物。 １３、照射及び非イオン性造影媒体を使用して生理的状
   態を非侵襲的に測定する方法において、請求項１による
   非イオン性の造影媒体を使用することを特徴とする、生
   理的状態を非侵襲的に測定する方法。 １４、一般式 I の化合物の製造方法において、一般式
   Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＿１とＲ＿２は所望により保護されている水
   酸基を含有するものである〕で表わされる化合物を、式
   ：Ｒ＿３ＣＯＸ〔式中、Ｘはハロゲン又はエステル基を
   表わす〕の化合物と、例えば、ビリジン、ＤＭＡ又はＤ
   ＭＦのような触媒溶液中で反応させ、次いで、所望によ
   り保護基を解裂させて、Ｒ＿４が水素を意味する一般式
   I の最終化合物、又はＲ＿４がＲ＿３ＣＯを意味する
   一般式 I ′の中間生成物に変換させ、引続き必要なら
   ば、この所望により保護されている水酸基を有するもの
   を塩基性条件下でＲ＿４を含有する試薬でアルキル化し
   、次いで、所望により保護基を開裂させてＲ＿４が水素
   以外のものを意味する最終生成物に変換することを特徴
   とする、一般式 I の化合物の製造方法。 １５、一般式 I の化合物の製造方法において、一般式
   VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＿５はＲ＿１の意味するものであるか、又は
   水素であり、Ｒ＿６はＲ＿２の意味するものであるか、
   又は水素であり、Ｘはハロゲン又はエステル基を意味す
   る〕で表わされる化合物をアンモニア、又は基Ｒ＿１と
   Ｒ＿２を含有するヒドロキシアルキルアミン〔但し、こ
   のヒドロキシ基は保護されてもよいものである〕と反応
   させ、引続き、所望により保護基を離脱させる、ことを
   特徴とする、一般式 I の化合物の製造方法。