JP3249112B2 - 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明の分野は、非イオン性化合物及び該化合物を含
有する放射線造影剤組成物に関する。 〔従来の技術〕 心臓血管系及び体腔を透視するためのＸ線造影媒体
は、低粘性を有し、高い水溶性、非毒性かつ高いよう素
含量でなければならない。低粘性は心臓血管描写法や高
用量の尿路造影術のような急速に流れる血液の瞬間的な
交換、又は、コンピユータトモグラフイーにおける造影
の向上等のための迅速な分配にとつて肝要である。非毒
性であるためには、化合物は高度に親水性、非イオン性
かつ体環境に近い浸透圧でなければならない。従来の非
イオン性の単量体媒体は穏当な生物学的認容性と有用な
粘度を有してはいるものの、体環境と比べて高浸透性で
ある。概して、300mg I/mlという診断上有用な濃度にお
いて、これらは実質的に310mOsmの生理的値を越える。
これらの溶液の高浸透圧性は、必然的に細胞から水を奪
い、細胞膜を破壊し、全体的な電解質のバランスをくず
し、かつ血管又は器管の腔の内層を破壊する。また、高
浸透圧は、高い浸透圧性の造影媒体により常に引き起こ
される血管の苦痛の１つの原因となることが示されてい
る。 非イオン性造影媒体の多くは、単量体であれ、オリゴ
マーであれ、芳香族アミドであり、１個以上のポリヒド
ロキシ基、低級脂肪族アルキル及び窒素に結合したアシ
ルのサブ置換基、環状カルボキサミド及びアミノ基を有
している。トリヨード化ベンゼン環は、多くの官能基を
接近した空間的関係において有している。先行技術に
は、アミドとして結合している幾つかのヒドロキシアル
キルアミンが記載されている。これらのアミンの例には
次のものが含まれる：セリノール;1−アミノ−2,3−プ
ロパンジオール;N−メチル １−アミノ−2,3−プロパ
ンジオール；アミノテトリトール；エタノールアミン、
ジエタノールアミン又はトロメタアミン。 １位及び３位のカルボキシル基を同一のヒドロキシア
ルキルアミンで置換するには、設計上重大な制限があ
る。なぜならば、実際上使用しうる置換基は、分子を溶
解させるにはあまりに小さいか、又は低粘性の溶液を生
ずるには余りに大きすぎるからである（ニコメド（Nyco
med）、米国特許第4,021,481号及び同第3,701,771号；
シエーリングAG、米国特許第4,547,357号、ブラコ（Bra
cco）、米国特許第4,001,323号明細書）。このため、改
善された化合物は、２個のヒドロキシアルキルアミンが
異なつたものとして開発された（シエーリングAG、米国
特許第4,364,921号明細書）。しかしながら、かかる化
合物は、合成が複雑であり、そのための費用がかさむ。 関連文献は次のものである。 米国特許第3,701,771、4,001,323、4,021,481、4,36
4,921、4,547,357号明細書及び同時係属の米国特許出願
第214,663号（1988年７月１日出願）には、非イオン性
の造影媒体の有用なものとして、種々の化合物が示され
ている。 〔発明を達成するための手段〕 非イオン性の造影媒体が非対称トリヨードイソフタル
酸ジアミドに基づいて提供され、この化合物において、
環の残りの位置は、置換された窒素原子、未置換のアミ
ドであるカルボキシル基、及び少くとも１個のモノ−
（ヒドロキシアルキル）置換アミドである他のカルボキ
シル基により占められている。分子は、少くとも２個の
ヒドロキシル基を有している。 アミドの窒素の１つのみが少くともモノ置換されてい
る、アシルアミド置換トリヨードイソフタル酸ジアミド
に基づいて、非イオン性の造影媒体は提供される。この
化合物は、良好な収率で安価に合成でき、かつ高純度で
得られる。かかる化合物は、低いオスモル濃度を与える
一方、同時に、中程度から低い粘性を維持することが見
い出された。 本発明の非イオン性化合物は、少くとも２個のオキソ
基を有し、次式：

【化２】 〔式中、R₁は水素または低級アルキルであり、ここでア
ルキルは炭素数が１から６であり； R₂とR₄は炭素数２から６で、１からｎ−１個の水酸基を
有するヒドロキシアルキル基であり、ここでｎは炭素数
である〕で表わされる非イオン性化合物である。R₁は、
好ましくは、水素又はメチルである。R₄は、水素、１〜
６個、通常は１〜４個の炭素原子、メチル、エチル、プ
ロピル、ヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピルを含
むモノ又はポリヒドロキシアルキルである。 関係する二量体性の化合物は、マロン酸ビス−〔｛３
−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル−カルバモイル）
５−カルバモイル｝−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−
ジヒドロキシプロピル）アニリド；マロン酸ビス−
［｛３−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル−カルバモ
イル）５−カルバモイル｝−2,4,6−トリヨード−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）アニリド；及びマロン酸ビス
−〔｛３−Ｎ−（1,3,4−トリヒドロキシ−ブチ−２−
イル−カルバモイル）−５−カルバモイル｝−2,4,6−
トリヨード−Ｎ−メチルアニリド。 本発明の放射線造影剤組成物は、約50〜52％のヨー
ド、通常は約51％のヨードを有し、37℃で300mg I/mlの
溶液の粘度が約４〜５の範囲の粘度（CPS）を有し、か
つ、37℃300mg I/mlのオスモル濃度は水溶液に対して約
275〜400、より通常には約285〜375のmOsmであり、一
方、薬剤処方物に関しては、約300〜400、より一般には
約325〜約390の範囲にある。 本発明の放射線造影剤組成物は、常用の条件に従つて
調製される。 通常は、調製物は水性媒体から成り、これは生理学的
に認容しうるキレート化されたカルシウム塩、例えばED
TA、約6.5〜7.5、特に約７のpHを与える緩衝剤（但し、
この緩衝剤はトリス、炭酸塩、クエン酸塩又はそれらの
組合せ物を含むことができるものである）から成るであ
ろう。包含しうる他の添加物は、重炭酸塩、リン酸塩等
である。キレート化されたカルシウムは、約５〜15、通
常は約10mg/100mlで存在し、一方、緩衝剤は約２〜10mM
の量で存在するであろう。 本発明のイオン性化合物を製造するために、定義され
た経路において慣用の方法を組みあわせることができ
る。本発明のイオン性化合物は、例えば次式（II）： 〔式中、R₁とR₂は上記で定義されたとおりであり、Ｘは
低級アルキルエステル又はハロゲンである〕の化合物か
ら製造できる。一般式（II）の化合物は、OH基を実施さ
れる反応条件に対して不活性の除去可能な誘導体である
保護基として有するか、又は有しないヒドロキシアルキ
ルアミン（NHR₁、R₂）を商業的に入手しうる５−ニトロ
イソフタル酸のモノエステルと反応させ、次いで、残り
のカルボキシル基を活性化することにより製造される。
かかる活性化は、Ｘが塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン
又はアルコキシ、殊に塩素及びメトキシが好ましいが、
これにより適宜に達成される。５−ニトロイソフタル酸
のエステル基、モノエステルは上記のとおりの一般式:H
NR₁R₂のヒドロキシアルキルアミンでアミノ化され、又
はアミノリシスは最初にアンモニアで行うことができ
る。残りのカルボキシル基が次いで上述のようにして活
性化される。基NR₁R₂の実施される反応条件に対して不
活性の除去可能な誘導体である水酸基が保護基ではな
く、かつ活性化により影響を受ける場合には、これは好
適には、Ｏ−アセチル化のような常套手段により、又
は、イソプロピリジネーションにより保護基とすること
ができ、実施される反応条件に対して不活性の除去可能
な誘導体に変えることができる。 一般式（II）の化合物は、有利には、水又は低級アル
コールから結晶化することができる。 無水アンモニア又は水酸化アンモニウムとの反応の後
で、非対称のイソフタルジアミドが得られ、この化合物
は水素化、トリヨード化され、かつ常法によりアシル化
されて、一般式（III）： 〔式中、R₁及びR₂は上記の定義通りであり、R₃は、 次式：

【化３】 の基を表わし;R₄は１からｎ−１個の水酸基を有するヒ
ドロキシアルキル基であり、ここでｎは炭素数であ
る。〕に至る。 還元及びヨード化は、典型的には、水又は低級アルコ
ール中で触媒として、炭素上のパラジウム又はラネーニ
ツケルを低圧又は高圧下での水素とともに使用して、通
常の方法で実施される。生成した５−アミノイソフタル
酸ビスアミドは、次いで、既知の方法でヨード化され
る。その後、化合物は、有利には反応混合物から結晶と
して回収され、洗浄され、乾燥され、かつ次の既知のア
シル化がおこなわれる。Ｘがハロゲン又は無水物を形成
する同じアシル基であるR₃CO−Ｘの活性化アシル、及び
ピリジン、DMA又はDMFのような触媒溶剤が使用されう
る。 また、通常の精製方法によつては除去するのが困難で
ある副生成物が形成される場合の精製のためには、反応
工程の後の段階まで１個のカルボキシル基の存在を維持
して、そのことにより、化合物が塩として水中に溶解で
きるようにし、その後に、無機酸で沈澱又は再沈澱させ
るのが、時には有利である。好ましい塩には、アンモニ
ウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム又
はリチウムが含まれる。 この代替方法は、還元、ヨード化及び上述の態様にお
ける式（II）（ここでＸ＝OH）の化合物のアセチル化に
よる式（IV）： 〔式中、R₁、R₂及びR₃は上述のとおりである。〕への到
達に基づいている。 水酸基は、カルボキシル基の活性化の前に保護基に変
わり、実施される反応条件に対して不活性の除去可能な
誘導体に変わる。カルボキシル基の活性化の間に窒素が
不都合な影響を受けるので、R₃COでアニリドをジアシル
化することも必要である。カルボキシル基は上述のよう
にして活性化され、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルのような混合無水物を使用してもよいが、酸クロリド
が好ましい。式（IV）の化合物は、好適には、中性溶剤
から結晶化され、次いで水酸化アンモニウム又はアンモ
ニアと反応させた後、最終工程としてアルキル化され
る。 効果的なアミド化には、通常、酸受容体として過剰の
アミド化塩基、又はトリエチルアミン、トリブチルアミ
ンピリジンのような第三級アミン、あるいは、重炭酸塩
又は炭酸塩のような無機塩基のいずれかの使用を必要と
する。 好ましくない副生物が生ずるときは、合成工程の変更
を行うことができる。例えば、アニリドのアルキル化は
アミド化の前に実施しうる。一般式（IV）の化合物〔式
中、R₁、R₂及びR₃は上記の定義どおりである〕のアルキ
ル化は、上述の既知の方法により実施してもよい。 R₄を導入するアルキル化の間に、保護基R₃COが失なわ
れ、そのため、R₁とR₂（もし存在するならばR₄）の水酸
基は、カルボキシルの活性化の前に再び保護され、実施
される反応条件に対して不活性の除去可能な誘導体に変
わり、次いで、アンモニアでアミド化される。アセチル
基は、この目的のために、最も頻般に用いられる。 最終工程に続いて、アルキル化が最終工程として実施
されない場合がそうであるように、水酸基が依然として
保護され、実施される反応条件に対して不活性の除去可
能な誘導体に変わるならば、保護基は好適にはイオン交
換樹脂にかける、又はアルコール性又は水性溶剤中で触
媒量の酸又は塩基を使用する、といつた通常の手段によ
り除去してもよい。 脱塩は既知の方法で行いうる。典型的には、塩は、混
合床、またはそれぞれ陰イオン性又は陽イオン性交換樹
脂を含む別個のカラムのいずれかにより、イオン交換樹
脂にて除去されるであろう。また、一般式（Ｉ）の化合
物は、ポリスチレン吸着中性樹脂に吸着させ、その後、
溶出されうる。 塩を除去した後、生成物は種々の溶剤、好ましくは、
低級アルコールから結晶化されうる。脱色は、活性炭を
有する水溶液中で還流させることによつて達成される。 二量体は、アルキル化されたアミノの窒素と残りのカ
ルボニル基が、例えば、クロロカルボニルのように活性
化されているカルボニル基を有するベンズアミドから好
都合に製造される。二塩基酸は、活性型、特に有機中性
極性溶剤中のジアシルクロリドとして使用される。次い
で、環の炭素に結合するクロロカルボニルは、ヒドロキ
シアルキルアミド化されて最終生成物を得る。 本発明の非イオン性化合物は、水溶液中で安定であ
り；それらは容易に過飽和溶液を形成し、これもまた安
定である。溶液は通常の手段によりオートクレーブで処
理されうる。診断上有用なヨード濃度において、この化
合物は典型的に生理的な値に非常に近いオスモル濃度を
有する。同時に、溶液の粘度は低い。こうして、従来認
識されていた２つの因子、即ち、低オスモル濃度及び低
粘性という相互の排他性を克服するという本発明の目的
が達成された。結果として、新規な化合物はすぐれた局
所的及び全身的な認容性をもつ。化合物は、現在入手し
うる非イオン性のＸ線撮影造影媒体に比較して、良好な
生物学的認容性と高いヨード含量を有する。 ベンズアミドに属する化合物の特性の例として、化合
物（11）及び（19）についてのデータが作成された。比
較のため、従前の化合物のデータも第Ｉ表に示す。 観察された低オスモル濃度及び共存する低毒性は、す
でに非イオン性二量体においてのみ達成されているが、
比較された溶液濃度について、少くとも２倍以上高い粘
度のために、一般的な尿血管造影法において使用するこ
とはできない。 新規な化合物は、すぐれた、一般的な生物認容性を示
す。というのは、高オスモル濃度は末梢の四肢血管系を
写すときの血管の苦痛及び主要な副作用を引き起こす因
子となる（Sovak,M.、現在の造影媒体及びイオキシラ
ン、嫌忌状態（aversion conditioning）による血管痛
の比較調査、Investigative Radiology、９月、1988 S
upp）、これは血管放射線写真法における主要な診断的
方法の１つである。本発明の新規な化合物は、かかる方
法において事実上無痛であることが期待される。化合物
の物理化学的及び薬理学的特性のために、新規な化合物
は、尿排泄及び心血管系システム及び体腔の可視化、及
びコンピユータトモグラフイーにおける一般的造影の向
上のための、水溶性造影媒体として適している。新規化
合物の注入可能溶液は、水に溶解し、通常の生理学的に
認容しうる緩衝剤及びキレート化剤のような安定化剤を
添加することにより製造することができる。また、化合
物は、通常薬局方で用いられる担体とともに調製される
ときは、経腸投与のために適している。二量体は、脊髄
レントゲン造影法のための特別の使用が見い出されてい
る。 血管内の使用のためには、本発明の非イオン性化合物
は20％〜80％の重量対容積で含まれ、ヨード含量が150
〜400mg/mlであるのが好ましい。 以下の実施例は、明示のために記載され、制限のため
ではない。 実施例 例１ ５−ニトロイソフタル酸のモノメチルエステル（１）の
（トレオ）−２−アミノ−1,3,4−ブタントリオールに
よる:5−ニトロ−３｛Ｎ−（1,3,4−トリヒドロキシ−
トレオ−ブチ−２−イル）｝カルバモイル安息香酸
（２）へのアミド化 出発物質（１、22.5g、0.1モル）を（トレオ）−２−
アミノ−1,3,4−ブタントリオール（30.25g、0.25モ
ル）と混合し、懸濁液を110〜120℃で30分加熱した。生
成物への完全な変換がTLCにより確認されたら、この溶
液を1N塩酸に注ぎ、生成物を沈澱させる。一晩冷却した
後、生成物は瀘過され、氷冷水で洗浄した（20ml×
２）。真空中で乾燥して、白色固体を得た（２、21.0
g、収率67％） 例２ ５−ニトロ−３｛Ｎ−（1,3,4−トリヒドロキシ−トレ
オ−ブチ−２−イル）｝アルバモイル安息香酸（２）の
硫酸ジメチルによる：メチル ５−ニトロ−３｛Ｎ−
（1,3,4−トリヒドロキシ−トレオ−ブチ−２−イ
ル）｝カルバモイルベンゾエート（３）へのエステル化 標記化合物（２、15.7g、0.05モル）を1N塩酸溶液（5
5ml）に溶解し、溶液を20℃以下に冷却した。硫酸ジメ
チル（9.45g、0.075モル）を５分かけて添加し、pHは随
時5Nの水酸化ナトリウム溶液を加えて、８〜10の間に維
持した。溶液を室温で約12時間攪拌し、その後、不溶性
の団体を瀘別する。ペースト状の団体を冷水で洗い（50
ml×２）、真空中で乾燥すると粉末が得られる（３、1
1.8g、収率72％）。 例３ メチル ５−ニトロ−３−｛Ｎ−（1,3,4−トリヒドロ
キシ−トレオ−ブチ−２−イル）｝カルバモイルベンゾ
エートのアンモニアによる:5−ニトロ−３｛Ｎ−（1,3,
4−トリヒドロキシ−トレオ−ブチ−２−イル）｝カル
バモイルベンズアミド（４）へのアミド化 エステル（３、10.0g、0.0305モル）をメタノール（5
0ml）に溶解し、濃水酸化アンモニウム（20ml、約0.3モ
ル）を加える。懸濁液を密閉容器中で50〜60℃にて30分
加熱すると、TLCは反応が完了したことを示した。メタ
ノールと水酸化アンモニウムと蒸留により除去し、水
（50ml）で置換した。混合物を１晩冷却し、不溶性生成
物を瀘過し、冷水で洗つた（5ml×２）。真空乾燥する
と白色の混合アミドが得られた（４、7.15g、収率75
％）。 例４ ５−ニトロイソフタル酸モノメチルエステル（１）のチ
オニルクロリドによる:5−ニトロイソフタル酸、モノメ
チルエステル、モノ酸クロリド（５）へのクロル化 標記化合物（１、225g、１モル）を酢酸エチル（0.5
L）に溶解し、触媒としてN,N−ジメチルホルムアミド
（0.1ml）を添加した。溶液を70℃に加熱し、1.25時間
かけてチオニルクロリド（219ml、３モル）を加える。
続いて、温度を70℃に２時間維持した。 チオニルクロリドを酢酸エチルで抽出（codistill）
し（200ml×３）、生成物を熱い酢酸エチル（250ml）に
溶解させ、シクロヘキサン（1L）で沈澱させ、瀘過して
から、シクロヘキサン（200ml×２）で洗つた。50℃で
真空乾燥すると、白色固体を得た（５、216g、収率89
％）。 例５ ５−ニトロイソフタル酸、モノメチルエステルモノ酸ク
ロリド（５）のアミノジオキセパンによる：メチル ５
−ニトロ−３−｛Ｎ−（トランス−2,2−ジメチル−６
−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン−５−イル）｝カル
バモイルベンゾエート（６）へのアミド化 モノエステル、モノクロリド（５、100g、0.411モ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン（1L）に溶解し、氷浴に
より25℃以下に温度を保ちながら、固体のアミノジオキ
セパン（132.8g、0.825モル）を15分間かけて一部ずつ
加えた。その後、不均一混合物を室温で30分間攪拌する
と、TLCは反応が終了したことを示した。 不溶性のアミン塩酸を瀘別し、テトラヒドロフランを
蒸留により瀘液から除去した。残渣を沸点近くで酢酸エ
チル（400ml）に溶解し、溶液を目的物の結晶化が完了
するまで７日間放置した。固体を瀘別し、冷酢酸エチル
で洗い（50ml×２）、真空オーブン中で乾燥すると、灰
色がかつた白色の目的物が得られた（６、82.4g、収率5
5％）。 例６ ５−ニトロ−３−｛Ｎ−（トランス−2,2−ジメチル−
６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン−５−イル）｝−
カルバモイルベンゾエート（６）の水酸化アンモニウム
による:5−ニトロ−３−｛Ｎ−（トランス−2,2−ジメ
チル−６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン−５−イ
ル）｝カルバモイルベンズアミド（７）へのアミド化 パー（Parr）圧力反応器（800ml）に、標記化合物
（６、80g、0.22モル）、メタノール（110ml）及び15N
の水酸化アンモニウム（225ml、3.38モル）を充填し
た。反応器を密閉し、水浴中に50℃で２時間浸すと、TL
Cは反応が完了したことを示した。不均一な反応混合物
を水（100ml）と混合し、ストリツプして泡にした。こ
の泡を水（100ml）中でスラリーにし、瀘過してから、5
0mlの水で２回洗うと、白色の固体が得られた（７、60.
4g、収率79％）。 例７ ５−ニトロ−３−｛Ｎ−（トランス−2,2−ジメチル−
６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン−５−イル）｝カ
ルバモイルベンズアミド（７）の水素、パラジウム／炭
素及び塩酸による:5−アミノ−（ヒドロクロリド）−３
−｛Ｎ−（1,3,4−トリヒドロキシ−トレオ−ブチ−２
−イル）｝カルバモイルベンズアミド（８）への還元及
び脱保護基 パー圧力反応器（2.0L）に、標記化合物（７、58g、
0.16モル）、1N塩酸（410ml）及びパラジウム／炭素（1
0％ Pd/C、5.8g、１％Pd w/w）を充填した。反応器を
ヒドロゲネターに接続し、50psiの水素ガス下で２時間
振ると、HPLCは90％が生成物（８）に転換されたことを
示した。パラジウム触媒を瀘過し、脱保護基の間に形成
されたアセトンを真空中50℃で除いた。生成した透明溶
液（８、450ml、収率90％）に直接ヨード化を行つた。 例８ ５−アミノ−（ヒドロクロリド）−３−｛Ｎ−（1,3,4
−トリヒドロキシ−トレオ−ブチ−２−イル）｝カルバ
モイルベンズアミド（８）の一塩化ヨウ素による:5−ア
ミノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（1,3,4−トリヒ
ドロキシ−トレオ−ブチ−２−イル）｝カルバモイルベ
ンズアミド（９）へのヨード化。 1N塩酸（450ml）中の標記化合物（８、0.14モル）を8
5℃に加熱し、一塩化ヨウ素（135ml、0.49モル）を加え
た。反応混合物を85℃で２時間加熱すると、HPLCは反応
が終了したことを示した。反応混合物を25℃に冷却し、
２回のシクロヘキセン（200ml）、３回のジクロロメタ
ン（300ml）及び５回のクロロホルム（200ml）で、すべ
ての紫色が水層から消えるまで抽出した。生成した淡黄
色の溶液を、Duolite−A340（800g）及びDowex 50 w−x
8（266g）樹脂を含有するカラムに再循環させた。樹脂
を水（6L）で洗い、溶液を濃縮すると、白色の結晶性固
体が結晶化し始めた。生成物を瀘過して白色固体を得た
（９、40g、0.06モル、収率43％）。 例９ ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（1,3,4−
トリヒドロキシ−トレオ−ブチ−２−イル）｝カルバモ
イルベンズアミド（９）の無水酢酸による次の化合物へ
のアセチル化:5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリヨー
ド−３−｛Ｎ−（1,3,4−トリアセトキシ−トレオ−ブ
チ−２−イル）カルバモイルベンズアミド（10） 標記化合物（９、90g、0.14モル）を激しく攪拌しな
がら70℃で無水酢酸（500ml、4.95モル）と混合した。
過塩素酸（0.36ml、0.004モル）触媒を加えると、温度
は85℃に上昇した。反応混合物を85℃で１時間攪拌する
と、均一になり、TLCは反応が完了したことを示した。
酢酸ナトリウム（0.33g、0.004モル）を加えて、過塩素
酸を中和し、かつ溶媒を除去すると、濃褐色の油状物が
得られた。油状物を70℃で酢酸ブチル（200ml）で希釈
し、次いで溶剤を除去した。ストリツプ工程を２回繰り
返して、褐色泡状物を得た（10、113g、0.13モル、収率
93％）。 例10 ナトリウムメトキシド及び２−クロロエタノールによる
５−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリヨード−３｛Ｎ−
（1,3,4−トリアセトキシ−トレオ−ブチ−２−イ
ル）｝カルバモイルベンズアミド（10）の下記化合物へ
の脱アセチル化及びアルキル化:5−｛Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチルアセトアミド）｝−2,4,6−トリヨード−３
−｛Ｎ−（1,3,4−トリヒドロキシ−トレオ−ブチ−２
−イル）｝カルバモイルベンズアミド（11） 標記化合物（10、113g、0.13モル）をメタノール（50
0ml）に溶解し、これに、50℃で25％ナトリウムメトキ
シド（55g、0.25モル）を加えた。５時間後にHPLCは脱
アセチル化が完了したことを示したので、この溶液をDo
wex 50 w−x4樹脂（10g）で中和した。樹脂を瀘過し、
瀘液を400mlに濃縮した。この中性メタノール性溶液を4
5℃に加温し、リン酸三ナトリウムドデカヒドレート（1
29g、0.34モル）及び２−クロロエタノール（18.2ml、
0.272モル）を満たした。反応物を45℃で48時間攪拌
し、クロロエタノール（4.7ml、0.07モル）及びナトリ
ウムメトキシド（14.7g、0.07モル）を加えた。71時間
後に、HPLCは反応がすでに完了していたことを示した。
不溶性塩（89g）を瀘過により除去し、溶液を塩酸（6
N、7ml）で中和した。溶液を濃縮すると、褐色の泡状物
（11）を得た（94g、0.12モル、収率92％）。 例11 ３−アミノ−1,2−プロパンジオールによる５−ニトロ
イソフタル酸モノメチルエステル（１）の下記化合物へ
のアミド化:5−ニトロ−３−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキ
シプロピル）｝カルバモイル安息香酸（12） 出発物質（１、225g、１モル）を３−アミノ−1,2−
プロパンジオール（227.8g、2.5モル）と混合し、均一
な混合物を110〜120℃に１時間加熱した。この時点で反
応は完了し、均一混合物を水（1L）及び濃塩酸（170m
l）と混合した。混合物を数日間冷却し、生成物を完全
に沈澱させ、かつ固体を瀘過し、冷水（50ml×２）で洗
つた。真空乾燥すると、白色固体（12、193g、収率68
％）が得られた。 例12 水素及びパラジウム−炭素による５−ニトロ−３−｛Ｎ
−（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝カルバモイル安息
香酸（12）の５−アミノ−（ヒドロクロリド）−３−
｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝カルバモイル
安息香酸（13）への還元 ニトロ酸（12、180g、0.634モル）を水（1L）と混合
し、濃塩酸（60ml）及び10％の炭素上パラジウム（18
g）を加えた。懸濁物を２〜４気圧で圧力が一定になる
まで水素化すると、HPLC及びTLCは反応の完了を示し
た。パラジウム−炭素を瀘過して除き、均一な溶液は生
成物を分離することなく次の反応に使用された（13、収
率約98％）。 例13 一塩化ヨウ素による５−アミノ−（ヒドロクロリド）−
３−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝カルバモ
イル安息香酸の５−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−
｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）｝カルバモイ
ル安息香酸（14）へのヨード化 標記化合物（13、1.5Lの水中約0.62モル）をさらに水
で希釈し、全量を4Lにし、次いで、85℃に加熱した。20
分かけて一塩化ヨウ素（4.1モル、499ml、2.05モル）を
加え、温度を90℃で６〜８時間維持した。HPLCは反応の
完了を示した。均一混合物を冷却し、1,2−ジクロロエ
タン：シクロヘキセン（9:1、500ml×１）で抽出し、次
いで、1,2−ジクロロエタン（250ml×２）で抽出した。
水層を蒸留により0.9Lに濃縮し、数日間冷却すると固体
の沈澱が完了した。瀘過し、冷水（100ml×２）で洗つ
て、真空乾燥すると黄褐色の生成物（14、286g、収率73
％）を得た。 例14 無水酢酸による５−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−
｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝カルバモイル
安息香酸（14）の５−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリ
ヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）｝
カルバモイル安息香酸（15）へのアセチル化 出発物質（14、100g、0.158モル）を無水酢酸（300m
l、3.16モル）及び70％過塩素酸（0.2ml）と混合し、か
つ80〜90℃に８時間加熱した。混合物を無水の酢酸ナト
リウム（0.25g）で中和し、無水酢酸及び酢酸を70〜80
℃で中和して除去した。油状の残留物を酢酸ブチル（10
0ml×２）とともに共沸蒸留し、酢酸エチル（250ml）に
溶解し、これは、その後、直接塩素化に用いられた（1
5、収率約90％）。 例15 チオニルクロリドによる５−ジアセチルアミノ−2,4,6
−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピ
ル）｝−カルバモイル安息香酸（15）のジアセチルアミ
ノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキ
シプロピル）｝カルバモイルベンゾイルクロリド（16）
への塩素化 酢酸エチル（225ml）中の出発物質（15、約0.142モ
ル）へ、65〜70℃でチオニルクロリド（57ml、0.78モ
ル）を加え、その後、温度を75〜80℃に１時間高めた。
チオニルクロリドと酢酸エチルを真空蒸留した。残留物
を酢酸ブチル（100ml×２）で共沸蒸留し、真空乾燥し
た。褐色の泡状物（16、約130g、計算収率95％）は次の
アミド化工程に直接用いた。 例16 アンモニアによる５−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリ
ヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）｝
カルバモイルベンゾイルクロリド（16）の５−アセチル
アミノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジアセ
トキシプロピル）｝カルバモイルベンズアミド（17）へ
のアミド化 酸クロリド（16、約0.135モル）を乾燥N,N−ジメチル
アセトアミド（150ml）中に溶解した。この溶液を０〜
５℃に冷却し、無水アンモニア（約20ml）を乾燥氷／ア
セトン凝縮器を使用して混合物中に凝縮し、この反応混
合物を室温で24時間密閉した。アンモニアとDMAを真空
蒸留により除去した。１−ペンタノール（500ml）は固
体を沈澱させ、これは瀘過され、１−ペンタノール（15
0ml×２）で洗浄された。真空乾燥すると、黄褐色の固
体が得られた（17.82g、収率80.2％）。 例17 ５−アセチルアミノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−
（2,3−ジアセトキシプロピル）｝カルバモイルベンズ
アミド（17）の５−アセチルアミノ−2,4,6−トリヨー
ド−３−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝カル
バモイルベンズアミド（18）への脱アセチル化 標記化合物（17,81.2g,0.107モル）を水（203ml）に
懸濁し、次いで、50％w/wの水酸化ナトリウム水（16.9m
l,0.322モル）を滴下して処理した。攪拌しながら、全
溶液を得た。溶液を真空時30分脱ガスして、その後、12
MHCl（15ml,0.18モル）を加えた。４℃で貯蔵した後、
生成した沈澱固体を濾過し、氷水（３×50ml）、エタノ
ール（80ml）で洗い、かつ、真空乾燥して目的物を得た
（18,54.1g,収率75％）。 例18 ５−アセチルアミノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝カルバモイルベンズ
アミド（18）の５−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）アセトアミド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝カルバモイルベンズ
アミド（19）へのアルキル化 標記化合物（（18）,39.7g,0.59モル）を、プロピレ
ングリコール（16.7ml）、エタノール（120ml）及び25
％w/wのナトリウムメトキシド（17.6ml,0.077モル）に
溶解した。クロロプロパンジオール（9.78g,0.0885モ
ル）を加え、混合物を25℃で１時間攪拌した。反応物を
33℃に加温し、さらに19時間攪拌し、この間、25％w/w
のナトリウムメトキシド（3.4ml,0.015モル）を加え
た。反応混合物を12M HClで冷却し、真空時蒸留し、H₂O
（200ml）で元に戻し、再び蒸留して水溶液を得、これ
をDowex50H⁺樹脂（62g）とDoulite A−340 OH^-樹脂（14
0g）で脱イオンした。樹脂を水で抽出し、濃縮すると15
0gの溶液が得られ、これを60℃においてNorit Ultra SX
炭（1.00g）で14時間処理した。活性炭を濾過して水溶
液を得、これをDowex 50 H⁺（1.0g）及びDuolite A−34
0OH^-（4g）とともに２時間攪拌した。樹脂を濾過し、水
溶液を蒸留すると、グリセロール／プロピレングリコー
ル塩基中に生成物（19,32.8g,収率74％）を含む油状物5
0.3gを得た。 例19 ５−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）アセトアミ
ド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）｝カルバモイルベンズアミド（19）のパ
−アセチル化、シリカ カラム精製、及びその後の脱ア
セチル化 グリセロール／プロピレングリコール油状物（全重
量,25.15g）に溶解した標記化合物（19,16.4g,0.022モ
ル）をピリジン（1.74g,0.022モル）及び無水酢酸（115
g,1.12モル）で希釈し、次いで、60℃で18時間加温し
た。反応混合物を減圧下で蒸留して油状物を得、CHCl₃
（100ml）中に溶解し、0.1N塩酸（２×50ml）及び15％w
/vの塩水（２×50ml）で抽出した。CHCl₃層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸留して油状物を得た。
５％酢酸、95％クロロホルムから５％酢酸、４％メタノ
ール、91％クロロホルムに亘る溶剤傾斜を使用して、90
0gシリカカラム上でこの油状物を精製した。精製された
分画をあわせて、蒸留すると泡状物が得られ、次いでメ
タノール（30ml）及び25％w/wのメタノール中のナトリ
ウムメトキシド（0.98g,0.0054モル）で処理した。30分
後、溶液を蒸留し、メタノール（20ml）で元に戻し、次
いで、Dowex 50 H⁺樹脂（1.3g）とともに攪拌した。pH
を12から５に減少させた後、樹脂を留去すると溶液が得
られ、これを蒸留すると泡状物が得られるので、水（25
ml）により元に戻し、蒸発させると固体の標記化合物
（19,8.12g,収率49％）が得られた。 例20 ５−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ
−（2,3−ジアセトキシプロピル）｝カルバモイル安息
香酸（15）の:5−アセチルアミノ−2,4,6−トリヨード
−３−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝−カル
バモイル安息香酸（20）への脱アセチル化 標記化合物（15,720g,0.9モル）を500mlメタノールに
溶解し、かつ25％w/wのナトリウムメトキシド（345ml,
1.5モル）を加えた。45〜50℃で４時間したら、反応混
合物を減圧下で蒸留し、12M塩酸で酸性化し（124ml,1.5
モル）、かつ塩を除去した。濾液を減圧下蒸留すると油
状物が得られ、これをｎ−プロパノール（680ml）で希
釈した。４℃で結晶化し、生成した固体生成物（20）を
濾去し、ｎ−プロパノール（２×300ml）で洗い、真空
乾燥した。収量391g（64％）。 例21 ５−アセチルアミノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝カルバモイル安息香
酸（20）の５−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）
アセトアミド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3
−ジヒドロキシプロピル）｝カルバモイル安息香酸ナト
リウム塩（21）へのアルキル化 標記化合物（20,100g,0.148モル）を400mlメタノール
に溶解した。固体のNa₃PO₄・12H₂O（140.6g,0.37モル）
を添加し、次いで、クロロプロパンジオール（32.7g,0.
296モル）及び25％w/wのメタノール中のナトリウムメト
キシド（24.1g,0.111モル）を滴下した。反応混合物を4
0℃10時間加温し、この間、25％以上のナトリウムメト
キシド（8.0g,0.0368モル）を少部ずつ加えた。塩を濾
別し、メタノール濾液を12M HCl（3.5ml）で酸性化し、
回転蒸発させて濃い油状物（21）を得、直接に次の反応
に移行した。 例22 ５−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）アセトアミ
ド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）｝カルバモイル安息香酸（21）の５−
｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）アセトアミド｝
−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシ
プロピル）｝カルバモイル安息香酸（22）へのアセチル
化 標記化合物の油状物（21,114g,0.148モル）を（ピリ
ジン11.7g,0.148モル）と無水酢酸（605g,5.92モル）で
希釈し、65〜70℃で２時間攪拌した。反応混合物を油状
物になるまで蒸留し、酢酸ブチル（２×100ml）で共沸
蒸留し、次いで、水（300ml）と3:1のトルエン：酢酸エ
チル（200ml）の間で分配した。水層を3:1のトルエン：
酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、酢酸エチル（300m
l）の存在下で塩酸（22.5ml）で酸性化した。酸性化し
た水層を分離し、酢酸エチル（100ml）で２回抽出し
た。最後の３つの抽出物をあわせ、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過して、蒸発させると固体の生成物（22,1
18g,収率87％）を得た。 例23 ５−（Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）−アセトア
ミド）−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジアセ
トキシプロピル）｝カルバモイル安息香酸（22）の５−
｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）アセトアミド｝
−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシ
プロピル）｝−カルバモイルベンゾイルクロリド（23）
への塩素化 標記化合物（22,113.6g,0.124モル）を55℃で酢酸エ
チル（100ml）に溶解し；チオニルクロリド（44g,0.37
モル）を滴下し、混合物を２時間還流させ、蒸発させて
油状物を得、次いで、酢酸ブチル（２×50ml）とともに
共沸蒸留して泡状物を得、これをクロロホルム（200m
l）に溶解し、0.2MのpH6.7リン酸緩衝液（100ml）で抽
出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
して、蒸発させると固体生成物となつた（23,115g,収率
98％）。 例24 ５−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）アセトアミ
ド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジアセト
キシプロピル）｝カルバモイルベンゾイルクロリド（2
3）の５−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）アセト
アミド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジア
セトキシプロピル）｝カルバモイルベンズアミド（24）
へのアミド化 標記化合物（23,105g,0.111モル）をアセトニトリル
（400ml）に溶解し、これに無水アンモニアを25℃で乾
燥氷コンデンサーを使用して加えた。NH₃を３時間還流
して、反応は完了した。塩を濾過し、蒸発させると、固
体生成物を得た（24,98.8g,収率96％） 例25 ５−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）アセトアミ
ド｝−2,3−ジアセトキシプロピル）｛カルバモイルベ
ンズアミド（24）の５−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプ
ロピル）アセトアミド｝−2,4,6−トリヨード−３−
｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝カルバモイル
ベンズアミド（19）への脱アセチル化 標記化合物（24,98.7g,0.106モル）をメタノール（25
0ml）に溶解し、これに、25％w/wのメタノール中のナト
リウムメトキシド（2.30g,0.0106モル）を25℃で添加し
た。15分後に溶液を真空下蒸留して油状物にし、これを
メタノール（200ml）を加えて元に戻し、次いで、Dowex
50 H⁺樹脂（6.0g）とともにpHが12から６に減少するま
で攪拌した。樹脂を濾別し、溶液を蒸留すると泡状物に
なり、これを水（320ml）及びNotvix SX炭（3.0g）で元
に戻し、７時間還流し、濾過し、Dowex 50 H⁺樹脂（3.0
g）及びDowex XUS−40123 OH^-樹脂（12g）と共に攪拌し
て脱イオン化し、濾過し、蒸発させると固体生成物（1
9,79.2g,収率96％）になつた。 例26 ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（1,3,4−
トリヒドロキシ−トレオ−ブチ−２−イル）｝−カルバ
モイルベンズアミド（９）のメトキシアセチルクロリド
による:5−メトキシアセチルアミノ−2,4,6−トリヨー
ド−３−｛Ｎ−（1,3,4−トリヒドロキシ−トレオ−ブ
チ−２−イル）｝−カルバモイルベンズアミド（25）へ
のメトキシアセチル化 標記化合物（9,100g,0.15モル）をN,N−ジメチルアセ
トアミド（250ml）に25℃で懸濁し、30分かけて、これ
にメトキシアセチルクロリド（68ml,0.75モル）を添加
した。反応混合物を35℃で５時間攪拌すると、HPLCは反
応が完了したことを示した。反応混合物をナトリウムメ
トキシド（97g,0.45モル）で急冷して、混合物を40℃で
２時間攪拌した。溶液をDowex−50W−X4樹脂で中和し、
濾過し、かつｎ−ブタノール（700ml）で希釈した。白
色沈澱が即座に形成され、濾過すると灰色を帯びた白色
の固体を得た（25,80.6g,0.11モル，収率73％） 例27 イオキシサラミツク酸（26）の５−｛Ｎ−（2,3−ジヒ
ドロキシプロピル）アセトアミド｝−2,4,6−トリヨー
ド−３−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）｝カルバモイ
ルナトリウムベンゾエート（27）へのアルキル化 イオキシサラミツク酸（26,966g,1.5モル）を1Nの水
酸化ナトリウム（1.5L）に室温で溶解し、これを75℃に
加熱し、1.25時間かけて、３−クロロ−1,2−プロパン
ジオール（223.8g,2.03モル）と5Nの水酸化ナトリウム
（約0.4L）を同時に加えた。反応物をさらに2.5時間80
〜90℃に加熱すると、HPLCは反応の完了を示した（約90
％が目的物に変換された）。 反応混合物を濃塩酸（約3ml）で中和し、そして蒸発
させた。約半分の泡状物を水（4.0L）に抽出した。冷却
すると、白色の結晶状固体が沈澱したので、濾過し、氷
冷水で洗つた。乾燥すると、結晶状生成物を得られた
（27.249g）。 例28 ５−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）アセトアミ
ド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）｝カルバモイル−ナトリウムベンゾエート
（27）の５−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）ア
セトアミド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（２−
アセトキシエチル）｝カルバモイル−安息香酸（28）へ
のアセチル化 標記化合物（27,50g,0.067モル）を攪拌された無水酢
酸（102ml,1.080モル,16.0eq）に25℃で加えた。ピリジ
ン（5.4ml,0.067モル,1.0eq）を添加し、温度を85℃に
１時間上昇させると、TLCは反反応がすでに終了したこ
とを示した。均一な反応混合物を真空で蒸発させると濃
度油状物が得られたので、酢酸ブチル150mlに溶解し、
蒸発を繰り返した。油状物を水（260ml）に溶解させ、
トルエン：酢酸エチル（2:1,4×100ml）で抽出した。水
層を12Nの塩酸（11ml）で酸性化し、酢酸エチル（３×5
0ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、蒸発させると泡状物（28）となり、これを次工程
に直接用いた（55g,0.065モル，収率97％）。 例29 ５−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）アセトアミ
ド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（２−アセトキ
シエチル）｝カルバモイル安息香酸（28）の５−｛Ｎ−
（2,3−ジアセトキシプロピル）アセトアミド｝−2,4,6
−トリヨード−３−｛Ｎ−（２−アセトキシエチル）｝
カルバモイル−ベンゾイルクロリド（29）への塩素化 標記化合物（28,55g,0.065モル）を1,2−ジクロロエ
タン（170ml）に溶解し、85℃に加熱した。チオニルク
ロリド（9.8ml,0.134モル,2.0eq）を加えると、TLCは３
時間後に反応が完了したことを示した。反応混合物を真
空時蒸発させると油状物となり、酢酸ブチル（50ml）に
再溶解して、蒸発を繰り返した。生成物を黄色泡状物
（（29）,51.9g,0.060モル，収率92％）として分離し
た。 例30 ５−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）アセトアミ
ド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（２−アセトキ
シエチル）｝カルバモイルベンゾイルクロリド（29）の
５−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）アセトアミ
ド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（２−アセトキ
シエチル）｝カルバモイル−ベンズアミド（30）へのア
ミド化 標記化合物（29,51.9g,0.060モル）をアセトニトリル
（200ml）に溶解し、10℃で無水アンモニア（過剰）を
加えた。４時間後に、TLCは反応が完了したことを示し
た。反応混合物を濾過して、塩化アンモニウム塩を除去
し、溶剤を除くと、黄色の油状物（30,47g,0.056モル，
収率93％）を得た。 例31 ５−｛Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）アセトアミ
ド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（２−アセトキ
シエチル）｝カルバモイル−ベンズアミド（30）の:5−
｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）｝
−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）｝カルバモイル−ベンズアミド（31）への脱アセ
チル化 標記化合物（30,47g,0.056モル）をメタノール（240m
l）に溶解し、25％のナトリウムメトキシド（3.9g,0.3e
q）を加えると、pHは約12に上昇した。溶液を25℃で１
時間攪拌すると、HPLCは脱アセチル化が終了したことを
示した。反応混合物を1Nの塩酸（10ml）で中和し、溶剤
を除去すると、灰色がかつた白色の泡状物（31,39g,0.0
54モル、収率97％純度98％）を得た。これを熱メタノー
ルから再結晶した（15ml中の5g,種を入れた）。 例32 ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イワフタロイルクロ
リド（32）の５−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−ク
ロロカルボニル−ベンズアミド（33）へのアミド化 出発物質（32,300g,0,503モル）をテトラヒドロフラ
ン（900ml）に溶解し、かつ均一な溶液を氷中で５〜10
℃に冷却した。濃縮水酸化アンモニウム92.3ml,1.38モ
ル）を10分かけて加えた；温度は30℃に上昇した。 反応混合物を室温で90時間攪拌し、さらに、水酸化ア
ンモニウム（全量,25.2ml,0.38モル）を添加し、次い
で、これを冷却し、不溶性塩を濾過により除去した。濾
液を飽和塩化ナトリウム（200ml×２）で洗つた。テト
ラヒドロフランを蒸発させると、粘性の油状物を得た。
酢酸エチル（800ml）は黄褐色の固体を沈澱させ、これ
は濾過され、酢酸エチル（100ml×２）で洗つて、乾燥
させた（33,193g,収率66.5％）。 例33 ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−クロロカルボニ
ルベンズアミド（33）のマロン酸−ビス−｛（３−クロ
ロカルボニル−５−カルバモイル）−2,4,6−トリヨー
ドアニリド｝（34）への二量化 標記化合物（33,20.0g,34.7mM）を乾燥テトラヒドロ
フラン（100ml）中に溶解させ、45℃に加熱し、マロニ
ルジクロリド（2.53ml,26mM）を３分かけて加えると、
不均一な混合物が得られた。乾燥THF（100ml）を加え、
懸濁液を１時間攪拌すると、TLCは反応が終了したこと
を示した。混合物を酢酸ブチル（150ml）で希釈し、か
つ固体を濾過し、酢酸ブチル（50ml×２）で洗い、次い
で、真空時乾燥させると、目的物を得た（34,13.18g,収
率62％）。 例34 マロン酸−ビス−｛（３−クロロカルボニル−５−カル
バモイル）−2,4,6−トリヨードアニリド｝（34）のマ
ロン酸−ビス−〔｛３−Ｎ−（1,3,4−トリヒドロキシ
−スレオ−ブ−２−チル−カルバモイル−５−カルバモ
イル｝−2,4,6−トリヨードアニリド〕（35）へのアミ
ド化 標記化合物（34,8.0g,6.56mM）をN,N−ジメチル−ア
セトアミド（10ml）に溶解し、トリエチルアミン（1.83
ml,13.12mM）を添加し、溶液を20℃に冷却した。トラン
ス−５−アミノ−2,2−ジメチル−６−ヒドロキシ−1,3
−ジオキセパン（2.64g,16.4mM）を３分間かけて加え、
均一混合物を室温で６時間攪拌したところ、TLCは反応
が完了したことを示した。溶剤を蒸発させ、水（50ml）
を加え、次いで、混合物を75℃で15分間加熱して、アセ
トニドを開裂させた。蒸発及びイソプロパノール（100m
l）による沈澱から目的物を得た。固体を濾過し、イソ
プロパノール（20ml×２）で洗い、乾燥すると8.6g（3
5,収率94％）得られた。 例35 ５−Ｎ−メチルアミノ−2,4,6−トリヨードイソフロタ
イルクロリド（36）の５−Ｎ−メチルアミノ−2,4,6−
トリヨード−３−クロロカルボニル−ベンズアミド（3
7）へのアミド化 出発物質（36,305g,0.5モル）をテトラヒドロフラン
（1L）に溶解し、10℃に冷却した。濃縮した水酸化アン
モニウム（100ml,1.5モル）を５分かけて加えた；温度
は約25℃に上昇した。 反応混合物を室温で65時間攪拌したが、20時間目で3.
5ml,44時間目で3.5mlの濃水酸化アンモニウムをさらに
加えた。 冷却時、不溶性の塩とビス−アミドを濾過し、THF濾
液を飽和塩化ナトリウム溶液（100ml×２）で洗つた。 THFを蒸発させ、目的物を濃い油状物から酢酸エチル
（500ml）で沈澱させた。濾過物を酢酸エチルで洗い、
乾燥させた（37,132.1g,収率45％）。 例36 ５−Ｎ−メチルアミノ−2,4,6−トリヨード−３−クロ
ロカルボニル−ベンズアミド（37）のマロン酸−ビス−
｛（３−クロロカルボニル−５−カルバモイル）−2,4,
6−トリヨード−Ｎ−メチルアニリド｝（38）への二量
化 標記化合物（37,25g,42.3mM）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（100ml）に溶解し、均一な溶液を50℃に加熱し
た。マロニルジクロリド（3.05ml,31.3mM）を２分かけ
て加え、次いで、さらにテトラヒドロフラン（50ml）を
加え、懸濁液を１時間加熱したところ、TLCは反応が完
了したことを示した。 酢酸ブチル50mlで希釈し、生成物を濾過し、酢酸ブチ
ル（25ml×２）で洗い、乾燥すると灰色がかつた白色の
固体を得られた（38,15.24g,収率58％）。 例37 マロン酸−ビス−｛（３−クロロカルボニル−５−カル
バモイル）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチルアニリ
ド｝（38）のマロン酸−ビス−〔｛３−Ｎ−（1,3,4−
トリヒドロキシ−トレオ−ブチ−２−イル−カルバモイ
ル）−５−カルバモイル｝−2,4,6−トリヨード−Ｎ−
メチルアニリド〕（39）への変換 出発物質（38,109,8mM）を乾燥N,N−ジメチル−アセ
トアミド（15ml）及びトリエチルアミン（2.23ミリ,16m
M）に溶解した。トランス−５−アミノ−2,2−ジメチル
−６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン（アミノジオキ
セパン）（3.22g,20mM）を５分かけて加え、次いで、均
一な混合物を８時間攪拌すると、TLCは反応が終了した
ことを示した。DMAを真空蒸留により除去し、イソプロ
ピリデンを50℃で塩酸水溶液で開裂させた。回転蒸発器
上で水を除去し、イソプロパノールを加えると、生成物
が沈澱した。濾過し、イソプロパノール（10ml×３）で
洗い、乾燥させると二量体が得られた（39,9.86g,収率8
7％）。 例38 ５−Ｎ−（メチル）アミノ−2,4,6−トリヨード−３−
クロロカルボニル−ベンズアミド（36）から５−｛Ｎ−
（メチル）−２−アセトキシアセトアミド｝−2,4,6−
トリヨード−３−クロロカルボニル−ベンズアミド（4
0） 出発物質（36,25g,42.3mM）を室温で乾燥N,N−ジメチ
ルアセトアミド（50ml）に溶解した。２−アセトキシア
セチルクロリド（6.83ml,63.5mM）を加え、一晩攪拌す
ると、TLCは反応が終了したことを示した。氷冷水（200
ml）を加えて、生成物を沈澱させ、濾過した。水で洗浄
後、固体をテトラヒドロフラン（200ml）中に溶解さ
せ、溶液を飽和NaCl:飽和NaHCO₃（3:1,250ml）、次い
で、飽和NaCl（100ml）で抽出した。有機層を乾燥（MgS
O₄）させ、溶剤を除去すると、泡状物を得られた（40,2
2.1g,収率77.2％）。 例39 ５−｛Ｎ−（メチル）−２−アセトキシアセトアミド｝
−2,4,6−トリヨード−３−クロロカルボニル−ベンズ
アミド（40）の５−｛Ｎ−（メチル）−２−ヒドロキシ
アセトアミド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（1,
3,4−トリヒドロキシ−トレオ−ブチ−２−イル）｝カ
ルバモイル−ベンズアミド（41）へのアミド化及び脱保
護基 標記化合物（40,7.0g,10.35mM）をテトラヒドロフラ
ン（40ml）とトリエチルアミン（1.44ml,10.35mM）の混
合物に溶解し、100℃に冷却した。固体のアミノジオキ
セパン（2.0g,12.41mM）を加え、冷却器を除き、反応物
を25℃で攪拌した。18時間までに、TLCは反応の終了を
示した。反応混合物をテトラヒドロフラン（40ml）及び
飽和NaCl:飽和NaHCO₃（3:1,50ml）で希釈し、層を分離
した。有機層を飽和NaCl（40ml×２）で洗い、乾燥（Mg
SO₄）し、溶剤を蒸発させて泡状物を得た（6.9g,収率82
％）。 泡状物をメタノール（50ml）に溶解し、4.6モルのNaO
Me溶液（0.5ml）を添加した。溶液を50℃でストリツピ
ングすると油状物が得られ、次いで水（50ml）及びDowe
x 50 H⁺樹脂10gと混合した。60℃で30分間加熱すると均
一な溶液が得られ、HPLCはエステルとイソプロピリデン
の開裂が完了したことを示した。 樹脂を濾過し、溶液を脱イオン化が終わるまで、Duol
ite A 340 OH^-/Dowex 50 H⁺カラムに段階的に循環させ
た。化合物をカラムから水で溶出し、次いで、Norit Ul
tra S−Ｘカーボン（0.4g）で処理した。70℃で１時間
後、カーボンを濾過し、水を蒸発させると、白色の泡状
物が得られた（41、3.8g,40からの収率50％）。 例40 ５−アセトキシアセチルアミノ−2,4,6−トリヨード−
３−クロロカルボニルベンザミド（42）への５−アミノ
−2,4,6−トリヨード−３−クロロカルボニルベンザミ
ド（33）のアセトキシアセチル化 ジオキサン1200ml中の出発物質（33、200g、0.347モ
ル）を60℃に加熱した。アセトキシアセチルクロリド
（142g、1.041モル）を15分間に亘って滴加し、この時
間の間に反応は、90℃に昇温し、かつこの温度で6.5時
間保持された。15℃への冷却後、固体生成物（42）を濾
過し、ジオキサン４×100mlで洗浄し、かつ真空乾燥
し、200.5gの重量を生じた（収率85％）。 例41 ５−アセトキシアセチルアミノ−2,4,6−トリヨード−
３−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝−カルバ
モイルベンザミド（43）への５−アセトキシアセチルア
ミノ−2,4,6−トリヨード−３−クロロカルボニルベン
ザミド（42）のアミド化 出発物質（42、118g、0.174モル）をN,N−ジメチルア
セトアミド（180ml）、３−アミノ−1,2−プロパンジオ
ール（24.2g、0.266モル）およびトリエチルアミン（1
8.0g、0.177モル）を含有するフラスコに添加した。反
応を25℃で４時間保持し、次いで強力な機械的撹拌の間
にｎ−ペンタノール（1080モル）の滴加によって希釈し
た。生じる沈澱物（43）を濾過し、ｎ−ペンタノール４
×100mlで洗浄し、かつ真空乾燥し、124.9gの重量を生
じた（粗製収率98％）。 例42 ５−ヒドロキシアセチルアミノ−2,4,6−トリヨード−
３−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝−カルバ
モイルベンザミド（44）への５−アセトキシアセチルア
ミノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）｝−カルバモイルベンザミド（43）の脱
アセチル化 出発物質（43、124.8g、0.170モル）をメタノール
（1.5）および水（0.5）に溶解し、次いでダウエッ
クス（Dowex）50H⁺およびバイオレックス（Biorex）5^-O
Hイオン交換樹脂を用いて処理した。この樹脂を20時間
の撹拌後に篩を用いて除去し、生じる混合物を減圧下で
蒸留し、固体残留物を生じる。メタノール（400ml）お
よびメタノール（36.9g、0.17モル）中の25w/w％のナト
リウムメトキシドをこの残留物に添加し、溶液を生じ、
この溶液を濾過し、圧力下で蒸留し、酢酸メチルを除去
し、メタノールで希釈し、濃HClで中和し、次いで減圧
下で蒸留し、NaCl9.9gおよび生成物（44）94.0gからな
る固体を生じた。収率は、80％であった。 例43 ５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アセチルアミ
ノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−テトラヒド
ロピラニルオキシ）プロピル｝カルバモイルベンザミド
（45）への3,4−ジヒドロ−2H−ピランを用いての５−
ヒドロキシアセチルアミノ−2,4,6−トリヨード−３−
｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）｝カルバモイル
ベンザミド（44）の保護 出発物質（44、3.44g、５ミリモル）をジオキサン（1
5ml）およびメタンスルホン酸（29.6mg＝0.31ミリモ
ル）と混合した。3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（3.36g、
40ミリモル）を添加し、この混合物を25℃で４日間撹拌
した。この反応混合物を濾過し、トリエチルアミン（62
mg、0.62ミリモル）で塩基性にし、減圧下で蒸留して油
状物を生じ、メタノールで再構成し、かつ減圧下で蒸留
し、残留生成物（45）を生じ、これを直接にアルキル化
した。 例44 ５−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヒドロキシアセト
アミド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジヒ
ドロキシプロピル）｝カルバモイルベンザミド（46）へ
の５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アセチルア
ミノ−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）プロピル｝カルバモイルベンザミ
ド（45）のアルキル化および脱保護 出発物質（45、5.0ミリモル）、前工程からの半固体
残留物、をメタノール（18ml）、燐酸三ナトリウム十二
水和物（4.75g、12.5ミリモル）およびクロロエタノー
ル（805mg、10ミリモル）と混合した。生じる懸濁液を4
0〜45℃で31時間撹拌し、濾過し、かつ濃HCl 0.5mlで
希釈した。酸性にされた濾液を減圧下で蒸留し、油状物
を生じ、かつ0.01N HCl（20ml）およびメタノール（20
ml）で再構成した。このことをさらに２回繰り返した後
に、酸性の溶液を最後に減圧下で蒸留し、重量3.50g、
収率95％を有する固体生成物（46）を生じた。 例45 ナトリウム3,5−｛N,N′−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）ジアセトアミド｝−2,4,6−トリヨードベンゾエー
ト（48）への3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリヨー
ド安息香酸（ジアトリゾイック酸、47）のアルキル化 メタノール（300ml）中の出発物質（47、50g、0.079
モル）の懸濁液に燐酸三ナトリウム十二水和物（149g、
0.393モル）および３−クロロ−1,2−プロペンジオール
（35g、0.314モル）を添加し、この反応混合物を40℃で
24時間加熱した。不溶性塩を真空濾過によって除去し、
濾液をHClで中和し、かつ蒸発させ、白色のフォーム（4
8、約59g、10％のエステル副生成物を包含して収率94
％）を生じた。このフォームを直接にアセチル化した。 例46 3,5−｛N,N′−（2,3−ジアセトキシプロピル）ジアセ
トアミド｝−2,4,6−トリヨード安息香酸（49）へのナ
トリウム3,5−｛N,N′−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）ジアセトアミド｝−2,4,6−トリヨードベンゾエー
ト（48）のアセチル化 出発物質（48、59g、0.075モル）を無水酢酸（150m
l、1.58モル）およびピリジン（6ml、0.075モル）と混
合し、かつ１時間85℃に加熱した。無水酢酸、酢酸およ
びピリジンを70〜80℃での蒸留によって除去し、黄色の
フォームを酢酸ブチル（50ml×２）を用いて共沸蒸溜し
た。 生成物（49のナトリウム塩）を水（300ml）に溶解
し、かつトルエンと酢酸エチルとの2:1混合物（150ml×
３）で抽出し、前のアルキル化工程からエステル副生成
物を除去した。水溶液を濃HClでpH2.5の酸性にし、白色
の沈殿物を酢酸エチル（75ml×２）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を除
去し、黄色の油状物（49、約58g、47以降からの収率83
％）を生じた。この生成物を、直接に塩素化した。 例47 3,5−｛N,N′−（2,3−ジアセトキシプロピル）ジアセ
トアミド｝−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド（5
0）への3,5−｛N,N′−（2,3−ジアセトキシプロピル）
ジアセトアミド｝−2,4,6−トリヨード安息香酸（49）
の塩素化 酢酸エチル（125ml）中の出発物質（49、約0.062モ
ル）に塩化チオニル（23ml、0.32モル）を65〜70℃で添
加し、温度を１時間75〜80℃に上昇させた。TLCによ
り、反応は完結したことが指摘され、塩化チオニルおよ
び酢酸エチルを真空下に除去した。残留物を酢酸ブチル
（150ml×２）を用いて共沸蒸留し、生じる固体を乾燥
した。淡褐色のフォーム（50、約56g、収率95％）を直
接にその後のアミド化工程に移した。 例48 3,5−｛N,N′−（2,3−ジアセトキシプロピル）ジアセ
トアミド｝−2,4,6−トリヨード−ベンザミド（51）へ
の3,5−｛N,N′−（2,3−ジアセトキシプロピル）ジア
セトアミド｝−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド
（50）のアミド化 アセトニトリル（200ml）中の出発物質（50、約0.059
モル）に無水アンモニア（過剰量）を10℃で添加し、音
頭を５時間25℃に上昇させた。反応はTLCによって完結
され、塩化アンモニウムを濾過によって除去した。濾液
を蒸発させ、黄色のフォーム（51、53g、評価された収
率97％）を生じた。このフォームを直接に脱アセチル化
に移した。 例49 3,5−｛N,N′−（2,3−ジヒドロキシプロピル）ジアセ
トアミド｝−2,4,6−トリヨードベンザミド（52）への
3,5−｛N,N′−（2,3−ジアセトキシプロピル）ジアセ
トアミド｝−2,4,6−トリヨードベンザミド（51）の脱
アセチル化 メタノール（250ml）中の出発物質（51、約0.057モ
ル）の溶液をナトリウムメトキシド（4.6モル、5.0g、
0.023モル）と混合し、かつ室温で30分間撹拌した。HPL
Cにより、脱アセチル化は完結したことが示され、反応
混合物を濃厚HClで中和させた。不溶性の塩化ナトリウ
ムを濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、黄色のフォ
ーム（52、43g、収率97％、HPLCによる純度98％）を生
じた。 例50 ５−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）アセトアミ
ド｝−2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）｝−カルバモイルベンズアミド（19）を
含有する注射液 方法：エチレンジアミン四酢酸のナトリウム−カルシウ
ム塩，トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン及び
造影媒体を注射用水に溶解し、1Nの塩酸を加えて、pH7.
0に調節した。溶液は注射用水で100mlに調節され、0.22
ミクロンの膜を通してガラスバイアルに濾過され、キヤ
ツプをし、121℃で20分間オートクレーブ処理した。 例51 ５−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド｝−
2,4,6−トリヨード−３−｛Ｎ−（1,3,4−トリヒドロキ
シ−トレオ−ブチ−２−イル）｝カルバモイルベンズア
ミド（11）を含量する注射溶液 方法：エチレンジアミン四酢酸のカルシウム−二ナトリ
ウム塩、クエン酸三ナトリウム、及び造影媒体を注射用
水に溶解し、炭酸ナトリウム及び二酸化炭素でpH5.0〜
6.0に調節した。溶液は注射用の水で100mlにされ、0.22
ミクロンの膜を通してガラス製バイアルに濾過され、キ
ヤツプをして、121℃で20分間オートクレーブ処理され
た。 上述の結果から、現在入手しうる化合物よりも本質的
にすぐれた特性を有する新規な非イオン性の造影媒体が
提供されたことは明らかである。物理的特徴、特に、オ
スモル濃度及び粘度に関する改良のために、服用が容易
で、わずかな痛みでもつて、広範囲に亘る体の各部が診
断できよう。大多数の化合物が合成され、試験できたの
にもかかわらず、本発明の化合物は従来開示された化合
物よりもすぐれた特性を有することが見い出された。分
子内に３個の異なる窒素、そのうちの２個のみが置換さ
れたものを与えることによつて、新規な特性が達成され
た。加えて、容易に入手しうる物質を使用することを可
能にしつつ、効果的で、高収率を達成する合成経路が提
供された。 この明細書で引用された全ての発行物及び特許出願
は、各々の発行物及び特許出願が特別に、かつ個々の場
合に参考として組み入れられることが明示されたものと
して、本明細書に参考として取り込まれる。 既述の発明は、理解を明らかにするために例示及び実
施例により詳細に記述されたが、当該分野の当業者にと
つては、本発明の教示から、この出願の請求の範囲の精
神及び範囲を逸脱することなく、変更及び修飾が可能で
あることは極めて明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−31068（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−145849（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−96160（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−153667（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−101948（ＪＰ，Ａ) 特公 昭51−47702（ＪＰ，Ｂ１) 特表 昭61−500549（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 49/00 - 49/04 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】少くとも２個のオキソ基を有し、次式： 【化１】 〔式中、R₁は水素又は低級アルキルであり、ここでアル
   キルは炭素数が１から６であり； R₂とR₄は炭素数２から６で、１からｎ−１個の水酸基を
   有するヒドロキシアルキル基であり、ここでｎは炭素数
   である〕で表わされる非イオン性化合物。
2. 【請求項２】マロン酸−ビス−［｛３−Ｎ−（2,3−ジ
   ヒドロキシプロピル−カルバモイル）５−カルバモイ
   ル｝−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプ
   ロピル）−アニリド。
3. 【請求項３】マロン酸−ビス−［｛３−Ｎ−（2,3−ジ
   ヒドロキシプロピル−カルバモイル）５−カルバモイ
   ル｝−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
   ル）−アニリド。
4. 【請求項４】生理学的に認容しうる担体中に、請求項１
   記載の非イオン性化合物を含有する放射線造影剤組成
   物。