CS277109B6 - Nonionic contrast means and process for preparing thereof - Google Patents
Nonionic contrast means and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS277109B6 CS277109B6 CS903353A CS335390A CS277109B6 CS 277109 B6 CS277109 B6 CS 277109B6 CS 903353 A CS903353 A CS 903353A CS 335390 A CS335390 A CS 335390A CS 277109 B6 CS277109 B6 CS 277109B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mol
- group
- triiodo
- carbon atoms
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- -1 2,3-Dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 39
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 13
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 claims description 5
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- GBUPGCQLNMNZPA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical class NC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(N)=O)=C1I GBUPGCQLNMNZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 17
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CAKNZLNLUKXNCC-UHFFFAOYSA-N carbamoyl benzoate Chemical compound NC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CAKNZLNLUKXNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 10
- ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 8
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RFTUFHSFSGVATO-UHFFFAOYSA-N [2-(3-carbamoyl-5-carbonochloridoyl-2,4,6-triiodo-n-methylanilino)-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I RFTUFHSFSGVATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- ZONCOEFAEIOPAB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I ZONCOEFAEIOPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXBUVWNTVMVSDB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 KXBUVWNTVMVSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 5
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 5
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 5
- OLAOYPRJVHUHCF-UHFFFAOYSA-N iooxitalamic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I OLAOYPRJVHUHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- REPPTOJITRHZMK-UHFFFAOYSA-N dioxepan-3-amine Chemical compound NC1CCCCOO1 REPPTOJITRHZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 2
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- BXRMFUZPBYHYSM-PHDIDXHHSA-N (5s,6r)-6-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](N)[C@H](O)CO1 BXRMFUZPBYHYSM-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYKXZUUEOWNDW-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-triiodobenzene-1,2-dicarboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(I)=C1C(N)=O MGYKXZUUEOWNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXPIWHPHEGRYLB-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(N)=CC(C(N)=O)=C1 UXPIWHPHEGRYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N ioxilan Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCCO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002611 ioxilan Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká neiontového kontrastního prostředku a způsobu výroby účinných látek.
Radiografický kontrastní prostředek pro zviditelnění kardiovaskulárního systému a tělních dutin musí mít nízkou viskozitu, musí být ve vodě vysoce rozpustný, nesmí být toxický, a musí mít vysoký obsah jodu. Nízká viskozita je nezbytná pro rychlou aplikaci, pro okamžitou náhradu rychle proudící krve, jako je tomu například v kardioangiografii nebo v urografii, nebo v případě počítačové tomografie se zvýrazněním kontrastu. Aby byla netoxická, musí být tato sloučenina velmi hydrofilní, musí být neiontového charakteru a musí mít osmolalitu blízkou osmolalitě tělního prostředí. I když se neiontová monomerní prostředí podle dosavadního stavu techniky vyznačují přijatelnou biologickou snášenlivostí a vhodnou viskozitou, jsou hyperosmolální vůči tělnímu prostředí. Typicky, při diagnosticky vhodné koncentraci 300 mg I/ml, výrazně překračují fyziologickou hodnotu činící 310 mOsm. Hyperosmolalita těchto roztoků nutně zbavuje buňky vody tím, že rozrušuje buněčné membrány, porušuje elektrolytickou rovnováhu a poškozuje výstelku cév nebo tělních dutin. Bylo též zjištěno, že hyperosmolalita je jednou z příčin vaskulárních bolestí, které jsou neměnné způsobovány hyperosmolálními kontrastními prostředky.
Většina neiontových kontrastních prostředků, at už monomerních nebo oligomerních, je představována aromatickými amidy s jednou nebo více nižšími alifatickými polyhydroxyalkylovými skupinami a acylovými skupinami vázanými na dusík a s anulárními karboxamidoskupinami a aminoskupinami. Trijodovaný benzenový kruh obsahuje řadu funkčních skupin v těsném prostorovém uspořádání. V dosavadním stavu techniky je popsáno několik hydroxyalkylaminů vázaných ve formě amidů. Jako příklady těchto aminů lze jmenovat: serinol; l-amino-2, 3-propandiol; l-methylamino-2,3-propandiol; aminotetritoly; ethanolamin; diethanolamin nebo tromethamin.
Náhrada karboxylových skupin v polohách 1 a 3 stejnými hydroxylaminy je spojeno se značným omezením struktury, protože prakticky dostupné substituenty jsou bud příliš malé k tomu, aby solubilizovaly molekulu, nebo příliš velké na to, aby výsledkem byl roztok nízké viskozity (srov. Nycomed, americký patentový spis č. 4 021 481 a americký patentový spis č. 3 701 771; Schering AG, americký patentový spis č. 4 547 357, Bracco, americký patentový spis č. 4 001 323). Z tohoto důvodu byly vytvořeny zlepšené sloučeniny, ve kterých byly zmíněné hydroxyalkylaminoskupiny navzájem odlišné (srov. Schering AG, americký patentový spis č. 4 364 921). Syntéza těchto sloučenin je však složitá a spojená s velkými náklady.
V amerických patentových spisech č. 3 701 771, 4 001 323, 4 021 481, 4 364 921, 4 547 357 a v americké patentové přihlášce č. 214 663 (z 1. 7. 1988) jsou uvedeny příklady různých sloučenin uváděných jako vhodné pro netoxické kontrastní prostředky.
Vynález skýtá neiontový kontrastní prostředek na bázi asymetrického diamidu trijodisoftalové kyseliny, kde na zbylou polohu kruhu je vázán substituovaný dusík, přičemž jedna z karboxylových skupin je amidována nesubstituovanou aminoskupinou a druhá karboCS 277109 B6 xylová skupina je amidována aminoskupinou, která je substituována alespoň jedenkrát monohydroxyalkylovou skupinou. Molekula obsahuje alespoň dvě hydroxylové skupiny.
Předmětem vynálezu je neiontový kontrastní prostředek na bázi diamidu trijodisoftalové kyseliny substituovaného acylamidoskupinou, ve kterém pouze jeden z amidických atomů dusíku je alespoň monosubstituován. Tyto sloučeniny se mohou syntetizovat s malými náklady v dobrém výtěžku a získávají se ve vysokém stupni čistoty. Uvedené sloučeniny mají - jak bylo zjištěno - nízkou osmolalitu, přičemž současně vykazují mírnou až nízkou viskozitu.
Sloučeniny podle, vynálezu budou ve většině případů znázorně ny následujícím obecným vzorcem I
ve kterém
R-j. znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 3, obvykle 1 až 2 atomy uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahuje alespoň 0,5 hydroxylových skupin na atom uhlíku až n-1 hydroxylových skupin, přičemž n znamená počet atomů uhlíku; hydroxyalkylová skupina obsahuje od 2 do 6, obvykle od 2 do 4 atomů uhlíku; .......... '
R2 znamená mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, obvykle se 2 až 4 atomy uhlíku, a obsahuje alespoň jednu hydroxyskupinu a ne méně než n-2 a ne více než n-1 hydroxylových skupin, přičemž n znamená počet atomů uhlíku;
R3 znamená nižší alkylovou skupinu, hydroxy(nižší)alkylovou skupinu nebo nižší alkoxy(nižší)alkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, obvykle 1 až 3 atomy uhlíku, a alkoxylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, obvykle 1 až 2 atomy uhlíku, přičemž počet oxyskupin se pohybuje od 0 do n-1, kde n je počet atomů uhlíku, nebo dvě skupiny R3 mohou společně tvořit můstek s 0 až 2 atomy uhlíku, výhodné s 1 atomem uhlíku, tj. R3 znamená skupinu vzorce
CONH (CH^^-CON ]
R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nebo mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, přičemž alkylové skupiny a hydroxylové skupiny vyhovují definicím popsaným shora pro analogické skupiny.
Alkylové skupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený.
Obvykle mají řetězec přímý a atomy uhlíku jsou obvykle jiné než kvarterní.
Alkylová část v mono- nebo polyhydroxyalkylových skupinách
R4 a R2 obsahuje obvykle 2 až 6 atomů uhlíku, zvláště 2 až 4 atomy uhlíku. Výhodně obsahují tyto skupiny 1 až 5 hydroxyskupin, obvykle 1 až 3 hydroxyskupiny. Tyto hydroxyskupiny mohou být primární, sekundární nebo terciární. Jako příklady lze uvést tris-hydroxymethylmethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, dihydroxypropylovou skupinu a trihydroxybutylovou skupinu. Karbamáty se mohou připravovat za použití 3-amino-l,2-propandiolu, serinolu nebo aminotetritolů, tj. threitolu a erythritolu, a to bud ve formě směsi D, L nebo ve formě opticky čistých isomerů, ethanolaminu nebo diethanolaminu nebo tromethaminu, nebo jeho derivátů, přičemž se hydroxyskupiny přechodně chrání. R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, výhodně atom vodíku nebo methylovou skupinu. R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo oxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, obvykle s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo hydroxyethylovou skupinu. Jako příklady lze rovněž uvést alkoxyalkylové skupiny obsahující alkoxylové skupiny s 1 až atomy uhlíku, výhodně s 1 až 2 atomy uhlíku, a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, zejména methoxymethylovou skupinu. Alternativně mohou dvě skupiny R3 společně tvořit vazbu, methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, zvláště methylenovou skupinu. R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, obvykle s ' až atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu a dihydroxypropylovou skupinu.
Jako příklad monomerních sloučenin lze jmenovat
5-[N-(2-hydroxyethyl)methoxyacetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)jkarbamoylbenzamid;
5-[N-(2-hydroxyethyl)hydroxyacetamido] -2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzamid;
5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzamid;
5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)glykolamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-hydroxyethyl)]karbamoylbenzamid;
5- [ N- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl) acetamido ] -2,4,6-tri jod-3- ['N- (2-hydroxyethyl)]karbamoylbenzamid;
5-[N-(methyl)glykolamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(1,3 ,4-trihydroxyerythrobut-2-yl]karbamoylbenzamid; a
5- [N-(2-hydroxyethyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(1,3,4-trihydroxythreobut-2-yl)]karbamoylbenzamid.
Jako příklady zajímavých dimerních sloučenin lze jmenovat: bis-[/3-N-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)-5-karbamoyl/-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroxypropyl)anilid malonové kyseliny;
bis-[/3-N-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)-5-karbamoyl/-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethyl)anilid malonové kyseliny; a bis-[/3-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-ylkarbamoyl)-5-karbamoyl/-2,4,
6- trijod-N-methylanilid malonové kyseliny.
Prostředky podle vynálezu obsahují asi 50 až 52 % jodu, obvykle asi 51 % jodu; mají viskositu roztoku 300 mg I/ml při 37 °C v rozsahu od asi 4 do 5 cps a osmolalitu 300 mg I/ml při °C pro vodný roztok v rozsahu od asi 275 do 400, výhodně od asi 285 do 375 mOsm, zatímco osmolalita farmaceutického přípravku se pohybuje v rozmezí od asi 300 do 400, výhodně od asi 325 do asi 390 mOsm.
Prostředky podle vynálezu jsou formulovány v souhlase s obvyklými podmínkami. Obvykle jsou tyto přípravky na bázi vodného prostředí, které obsahuje fyziologicky použitelnou vápenatou sůl ve formě chelátu, například s ethylendiamintetraoctovou kyselinou, pufr skýtající pH v rozmezí od asi 6,5 do 7,5, zejména asi 7, přičemž tímto pufrem může být pufr zvolený ze souboru, který je tvořen tris, karbonátem, citrátem a jejich kombinacemi. Jako další přísady, které mohou uvedené přípravky obsahovat, lze uvést hydrogenuhličitan, fosfát atd. Vápenatá sůl ve formě chelátu může být obecně přítomna v množství od asi 5 do 15, obvykle v množství asi 10 mg/100 ml, zatímco obsah pufru činí obecně od asi 2 do 10 mM.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se
a) sloučeniny obecného vzorce V . C0NH2 ve kterém hydroxylové skupiny, které jsou obsaženy v R-^ a R2 jsou popřípadě chráněny, převedou reakcí se sloučeninou obecného vzorce
R3CO - X, ve kterém
X znamená atom halogenu nebo zbytek esteru, a R3 má shora uvedený význam, v katalyticky účinných rozpouštědlech, například v pyridinu, dimethylamidu nebo dimethylformamidu, a popřípadě následujícím odštěpením chránících skupin na konečné produkty obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku, nebo na meziprodukty obecného vzorce I', ve kterém R4 znamená skupinu R3CO-, a tyto meziprodukty, popřípadě s chráněnými hydroxyskupinami, se potom popřípadě přemění alkylací za bázických podmínek s činidly obsahujícími R4, popřípadě po následujícím odštěpení chránících skupin, na konečné produkty obecného vzorce I, ve kterém R4 neznamená vodík, nebo se
b) sloučeniny obecného vzorce VI cox
ve kterém
R5 má význam symbolu R^ nebo znamená atom vodíku,
R6 má význam symbolu R2 nebo znamená atom vodíku a
X znamená atom halogenu nebo znamená zbytek esteru, nechají reagovat s amoniakem popřípadě s hydroxyalkylaminy, obsahujícími zbytky R-j_ a R2 a jejichž hydroxylové skupiny jsou popřípadě chráněny, a poté se popřípadě odštěpí chránící skupiny.
K výrobě sloučenin podle vynálezu se však rovněž mohou kombinovat obvyklé reakce a to dále uvedeným způsobem. Tak lze sloučeniny podle vynálezu vyrábět například ze sloučeniny obecného vzorce II cox
ve kterém
R-L a R2 mají shora uvedené významy a
X znamená nižší alkylovou skupinu nebo atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce II se připravují reakcí hydroxyalkylaminu (NHRj^), ve kterém jsou hydroxylové skupiny popřípadě chráněny, s komerčně dostupným monoesterem 5-nitroisoftalové kyseliny, načež se zbylá karboxylová skupina aktivuje. Takovéto aktivace je· vhodně dosaženo v případě, že X znamená atom halogenu, jako atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo alkoxyskupinu, výhodně atom chloru a methoxyskupinu.
Esterová skupina monoesterů 5-nitroisoftalové kyseliny se aminolyzuje působením hydroxyalkylaminu obecného vzorce HNR^R2 definovaného shora nebo může být aminolýzy dosaženo nejdříve působením amoniaku. Zbylá karboxylová skupina se potom aktivuje shora popsaným způsobem. Jestliže hydroxylové skupiny zbytku NRnR2 nejsou chráněny a mohly by být aktivací napadeny, je možno tyto skupiny vhodně chránit obvyklými způsoby, jako O-acetylací nebo isopropylidinací.
Sloučenina vzorce II se může obvyklým způsobem krystalovat z vody nebo z nižších alkoholů.
Po reakci s bezvodým amoniakem nebo s hydroxidem amonným, při které se získá asymetrický isoftaldiamid, se získaná sloučenina hydrogenuje, trijoduje a acyluje obvyklým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III ve kterém Rl' r2’' a r3 maJí shora definovaný význam.
Redukce a jodace se provádí standardními metodami za použití palladia na uhlí nebo Raney niklu jako katalyzátorů ve vodě nebo v nižších alkoholech, a vodíku, popřípadě za zvýšeného tlaku. Výsledný diamid 5-aminoisoftalové kyseliny se potom joduje známými metodami. Sloučenina se poté získá z reakční směsi ve formě krystalizátu, krystalický produkt se promyje, vysuší se a acyluje se, rovněž známými metodami. Tak se může použít aktivovaného acylderivátů vzorce R3C0-X, ve kterém X znamená halogen nebo stejnou acylovou skupinu vytvářející anhydrid, a katalyticky účinných rozpouštědel, jako pyridinu, dimethylamidu nebo dimethylf ormamidu .
Mají-li se připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 má jiný význam než atom vodíku, pak se alkylace provádí standardními metodami. S výjimkou nižších alkylových skupin, které se obvykle zavádějí v počátečním stupni syntézy, se reakce, při které se zavádí hydroxyalkylové zbytky, provádí typicky jako poslední stupeň syntézy. Tak se alkylace může provádět v rozpouštědle typu glykolu s vysokou teplotou varu, jako je ethylen nebo propylenglykol, a při vysoce bázickém pH, kterého se dosahuje přídavkem methoxidu sodného, hydroxidu sodného nebo jiných anorganických nebo organických bází.
Alternativně je v některých případech pro účely čištění, kdy se tvoří vedlejší produkty, které se dají jen obtížně odstranit běžnými metodami čištění, výhodné udržovat přítomnost jedné karboxylové skupiny až do posledních stupňů reakčního sledu, tak, aby se sloučenina mohla rozpouštět ve vodě ve formě soli a potom ji vysrážet nebo přesrážet působením anorganické kyseliny. Výhodné soli zahrnují sůl amonnou, sodnou, draselnou, vápenatou, barnatou nebo lithnou.
Ještě jeden takový alternativní proces je založen na redukci, jodaci a acetylaci sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená hydroxylovou skupinu, způsobem popsaným shora, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV
COOH
R.
(IV
R
I ve kterém
Rlz R2 a R3 mají shora uvedené významy.
Hydroxylové skupiny se chrání před aktivací karboxylové skupiny. Je rovněž zapotřebí diacylovat anilid zavedením skupiny R3C0, když by uvedený atom dusíku mohl být nežádoucím způsobem napaden v průběhu aktivace karboxylové skupiny. Karboxylová skupina se může aktivovat shora uvedeným způsobem, výhodně ve formě chloridu kyseliny, i když se mohou používat i smíšené anhydridy, například terč.butyloxykarbonyl deriváty. Sloučeniny vzorce IV lze krystalizovat obvyklým způsobem z aprotického rozpouštědla a pak uvádět v reakci s hydroxidem amonným nebo s amoniakem, načež následuje jako poslední stupeň alkylace.
Účinná amidace obvykle vyžaduje použití bud nadbytku amidační báze jako činidla vázajícího kyselinu, nebo alternativně přítomnost terciárních aminů, jako triethylaminu, tributylaminu, pyridinu nebo anorganických bází, jako hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu.
Jestliže se vyskytují nežádoucí vedlejší produkty, pak je možno postupovat ještě podle další varianty syntézy. Tak se může alkylace anilidu provádět dříve než amidace. Alkylace sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém R^, R2 a R3 mají shora definované významy, se může provádět známými metodami, popsanými shora.
V průběhu alkylace za účelem zavedení substituentu R4 se odstraní chránící skupiny R3C0 a tak je nutno hydroxylové skupiny substituentů R^ a R2 (a rovněž substituentu R4, pokud je přítomen) znovu chránit před aktivací karboxylové skupiny a následnou amidací amoniakem. Nejčastěji se pro tento účel používají acetylové skupiny.
V následujícím konečném stupni, pokud jsou hydroxylové skupiny ještě chráněny, jak je tomu například tehdy, když se alkylace neprovádí jako poslední stupeň, se mohou chránící skupiny odstranit obvyklými standardními způsoby, například tím, že se vystaví působení iontoměničových pryskyřic, nebo působení kyselin nebo bází v katalytických množstvích v alkoholickýh nebo vodných ro zpouštědlech.
Odstranění solí se může provádět známými metodami. Tak se mohou soli odstraňovat pomocí iontoměničových pryskyřic a to bud za použití smíšeného lože nebo v oddělených kolonách, jednotlivě obsahujících aniontové nebo kationtové iontoměničové pryskyřice. Alternativně se mohou sloučeniny obecného vzorce I absorbovat na polystyrénové absorbční neutrální pryskyřici a poté se mohou vymývat.
Po odstranění solí se produkt může nechat krystalovat z nižných rozpouštědel, výhodně z nižších alkoholů. Odbarvení lze dosáhnout povařením ve vodném roztoku s aktivním uhlím pod zpětným chladičem.
Dimer se obvykle připravuje z benzamidu s alkylováným atomem
I «4 dusíku aminoskupiny a s aktivovanou zbývající karbonylovou skupinou, například ve formě chlorkarbonylu. Dvojsytná kyselina se používá v aktivované formě, zejména ve formě diacyldichloridu v organickém aprotickém polárním rozpouštědle. Chlorkarbonyl navázaný na uhlík v kruhu se potom hydroxyalkylamiduje za vzniku konečného produktu.
Sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny obecného vzorce I jsou stálé ve vodných roztocích; tyto sloučeniny snadno tvoří přesycené roztoky, které rovněž zůstávají stabilní. Roztoky se mohou tepelně zpracovávat v autoklávu standardními způsoby. Při diagnosticky použitelných koncentracích jodu mají uvedené sloučeniny osmolalitu, která je typicky velmi blízká hodnotám fyziologické osmolality. Současně je viskosita roztoku nízká. Tím bylo dosaženo účelu tohoto vynálezu, tj. překonat až dosud uznávanou vzájemnou výlučnost obou uvedených faktorů, tj. nízké osmolality a nízké viskosity. Výsledkem toho je, že nové sloučeniny mají vynikající místní a systematickou snášenlivost. Uvedené sloučeniny mají dobrou biologickou snášenlivost a mají vysoký obsah jodu, zejména ve srovnání s až dosud dostupnými neiontovými rentgen-kontrasními prostředky.
Jako příklady vlastností byly shromážděny údaje skupiny derivátů benzamidu týkající se sloučeniny 11 (bod 5) a sloučeniny 19 (bod 6). Pro účely srovnání jsou v tabulce I uvedena rovněž data sloučenin známých ze stavu techniky.
CS
Základní vlastnosti neiontových monomerních rentgen-r kontrastních prostředků
| tr | |
| ο | |
| ο | |
| μ | |
| X | |
| X! | υ χ >ν |
| β o | φ ω β |
| ω in | ε X |
| N Q | β μ ο |
| 0 XI | οι 44 οο |
| μ | |
| • | tr |
| 'Φ > | |
| β ·η tr | ο |
| >N 44 | CM |
| •μ -P | |
| r-l 0 H | 0 >Ν |
| Λ β | Φ ·μ β |
| μ β tr | ε >ω |
| >μ o | β X ιο |
| ax: > | ω ε μ |
| _L | |
| ι | χ ε |
| β | 44 Μ |
| 0 | υ 'Φ ο |
| 44 | μ β ε |
| Μ | 44 β — |
| 0 0 | β > |
| Μ | Φ 0 χ |
| »β ·γ-ι | 0 μ 44 |
| 44 β | β β 0 |
| 0 Ό . | ε ε 4J |
| -Ρ 'μ | μ μ μ |
| Ν > | β 0 0 |
| 0 0 | Μ4 m μ |
| μ a | |
| τ) η | |
| β ο ε | 1 |
| χ> \ | Ν |
| •μ ·μ η | 0 |
| Η 0 | μ |
| β β tr | |
| μ μ ε | 'φ ε |
| 0 44 | β X U1 |
| ε β ο | β 44 Ο |
| υι Φ ο | ο ο ε |
| 0 0 μ | > 44 |
| ι ·μ | |
| 0 0 | Ή |
| 44 β | >μ |
| ν μ | a |
| 0 4J Ή | |
| μ β υ | r—1 |
| Φ 'μ | ε |
| β 0 ·π | |
| 44 β β | Η |
| •μ 0 β | |
| ω 44 μ | tr |
| 0 > | ευ — |
| 44 0 0 | 0 ω |
| ω do a | |
| •μ β β ο γ ο | |
| > 44 0 μμ — |
Ή
Ν β 44 > Ul β O 0 β —I β
O β 44 r->44 O
Φ | dP H £ in
| CM | η | <Μ | μ | μ | ιη |
| μ | r—l | ι—Ι | ι—Ι | ι—Ι | μ |
| >Ν | >Ν | >Ν | >Ν | >Ν | >Ν |
| β | β | d | β | β | β |
| ιη | ιη | ||||
| »» | |||||
| ι—Ι | CM | ι—I | CM | μ | |
| γ*Η | μ | γΗ | μ | μ | τ—1 |
| X | 00 | ιο | 00 | ΙΟ | ΙΟ |
| γ4 | i—1 | ιμ | μ | μ | μ |
| >Ν | >Ν | >Ν | >Ν | >Ν | >Ν |
| β | β | β | β | β | β |
| ΙΟ | ΙΟ | μ | ΙΟ | μ | μ |
| i—1 | i—1 | μ | μ | μ | μ |
| ιη | μ | ο | 00 | ο | ο |
| 00 | ο | μ | 00 | σι | CM |
| ιο | χ | ιο | ιη | μ | μ |
| ο | ι—1 | X | ο | ιη | ο |
| ιη | X | ο | ΙΟ | ΙΟ | ο |
| ΙΟ | ιο | ο | ιη | μ | μ |
| μ | X | ιο | χ | rH | μ |
| Η | *» | ·» | »» | ||
| ΙΟ | μ | μ | μ | μ |
co μ
oo μ
oo μ
in in σι r-4 β β
| ι—Ι | ι—Ι 0 β | Φ β •Η | β | β *·Η β | β •μ β |
| 0 | μ | ε | β | φ | Φ |
| X | ε | 0 | μ | >ο | >ο |
| φ | β | μ | μ | β | β |
| Λ | a | a | X | 0 | 0 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | μ | μ |
| Η | Η | Η | Η | ω | ω |
údaje z literatury; ostatní data byla získána v naší laboratoři
Všechny roztoky byly farmaceuticky formulovány s výjimkou těch, kde je uvedeno jinak.
Pozorované nízké osmolality a zároveň nízké toxicity bylo až dosud dosaženo pouze u neiontových dimerů, které však nemohou být použity v obecné uro- a angiografii v důsledku jejich vysoké viskosity, která je pro srovnatelnou koncentraci roztoku minimálně dvojnásobně vyšší.
Nové sloučeniny vykazují výtečnou obecnou biologickou snášenlivost. Vysoká osmolalita je příčinou vaskulárních bolestí a hlavním vedlejším účinkem při zobrazení periferní vaskulatury příslušných částí (srov. Sovak, Μ., Current Contrast Media and Ioxilan, Comparative Evaluation of Vascular Pain by Aversion Conditioning, Ihvestigative Radiology, September, 1988 Supp.). To je jedna z hlavních diagnostických procedur při vaskulární radiologii. Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou při těchto procedurách prakticky bezbolestné. Vzhledem k jejich fyzio-chemickým a farmakologickým vlastnostem se nové sloučeniny hodí jako ve vodě rozpustné kontrastní prostředky pro zviditelnění močových vylučovacích cest a kardiovaskulárních systémů a tělních dutin a obecně pro zvýšení kontrastu při počítačové tomografii. Injekčně aplikovatelné roztoky nových sloučenin lze připravovat rozpuštěním ve vodě a přidáním standardních fyziologicky snášenlivých pufrů a stabilizátorů, jako jsou chelátotvorná činidla. Uvedené sloučeniny jsou rovněž vhodné pro enterální aplikaci, jestliže jsou formulovány s nosnými látkami, obvykle používanými ve farmakologii. Dimery se používají zejména pro myelogramy.
Pro intravaskuláraí aplikaci obsahují příslušné prostředky sloučeniny podle vynálezu v koncentraci 20 až 80 % (hmotnost/ objem). Výhodné jsou koncentrace jodu od 150 do 400 mg/ml.
Následující příklady vynález blíže ilustrují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
Příklad 1
Výroba 5-nitro-3-[N-(l,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl)]-karbamoylbenzoové kyseliny (2) amidací monomethylesteru
5-nitroisoftalové kyseliny (1) (threo)-2-amino-l,3,4-butantriolem
22,5 g (0,1 mol) výchozí látky (1) se smísí s 30,25 g (0,25 mol) (threo)-2-amino-l,3,4-butantriolu a suspenze se zahřívá 30 minut na teplotu 110 až 120 °C. Chromatografii na tenké vrstvě se zjistí úplná konverze na žádaný produkt a reakční roztok se vylije do 200 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové za účelem vysrážení žádaného produktu. Směs se chladí přes noc a poté se produkt odfiltruje a promyje se ledem ochlazenou vodou (2x 20 ml). Vysušením za sníženého tlaku se získá 21,0 g (výtěžek 67 %) bílé pevné látky (2).
Příklad 2
Výroba methyl-5-nitro-3-[Ν-(1,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl)]-karbamoylbenzoátu (3) esterifikaci 5-nitro-3-[Ν-(1,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl)]karbamoylbenzoové kyseliny (2) dimethylsulfátem
15,7 g (0,05 mol) sloučeniny uvedené v názvu (2) se rozpustí v 55 ml IN roztoku hydroxidu sodného a získaný roztok se ochladí na teplotu menší než 20 °C. Poté se k ochlazenému roztoku přidá v průběhu 5 minut 9,45 g (0,075 mol) dimethylsulfátu a hodnota pH se .udržuje mezi 8 a 10 občasným přidáváním 5N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se míchá asi 12 hodin při teplotě místnosti a poté se nerozpustná pevná látka odfiltruje. Pastovitá pevná látka se promyje dvakrát vždy 50 ml studené vody a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 11,8 g (výtěžek 72 %) práškovítého produktu (3).
Příklad 3
Výroba 5-nitro-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]-karbamoylbenzamidu (4) amidací methyl-5-nitro-3-[N-(l,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzoátu (3)
10,0 g (0,0305 mol) esteru (3) se rozpustí v 50 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 20 ml (asi 0,3 mol) koncentrovaného hydroxidu amonného. Získaná suspenze se zahřívá v uzavřené nádobě na teplotu 50 až 60 °C po dobu 30 minut, během které je reakce ukončena jak bylo zjištěno chromatografií na tenké vrstvě. Methanol a hydroxid amonný se odstraní destilací a nahradí se 50 ml vody. Směs se chladí přes noc, načež se nerozpustný produkt odfiltruje a promyje se dvakrát 5 ml studené vody. Vysušením za sníženého tlaku se získá 7,15 g (výtěžek 75 %) bílého smíšeného amidu (4).
Příklad 4
Výroba monomethylester- monochloridu 5-nitroisoftalové kyseliny (5) chlorací monomethylesteru 5-nitroisoftalové kyseliny (1) thionylchloridem
225 g (1 mol) sloučeniny uvedené v názvu (1) se rozpustí v 0,5 litru ethylacetátu a k získanému roztoku se jako katalyzátor přidá 0,1 ml N,N-dimethylformamidu. Získaný roztok se zahřívá na teplotu 70 °C a poté se k němu přidá v průběhu 1,25 hodiny 219 ml (3 mol) thionylchloridu. Teplota se udržuje po dobu 2 hodin na 70 °C.
Thionylchlorid se společně oddestilovává za přidání třikrát 200 ml ethylacetátu a produkt se rozpustí ve 250 ml horkého ethylacetátu a vysráží se přidáním 1 litru cyklohexanu. Získaný produkt se promyje dvakrát 200 ml cyklohexanu a vysuší se při teplotě 50 °C za sníženého tlaku. Získá se 216 g (89 %) bílé pevné látky (5).
Příklad 5
Výroba methyl-5-nitro-3-[N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepan-5-yl)]karbamoylbenzoátu (6) amidací monomethylester-monochloridu 5-nitroisoftalové kyseliny (5) aminodioxepanem
100 g (0,411 mol) monoester-monochloridu (5) se rozpustí v 1 litru absolutního tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se po částech v průběhu 15 minut za udržování teploty pod 25 °C za použití ledové lázně přidá 132,8 g (0,825 mol) pevného aminodioxepanu. Poté se heterogenní směs míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti, kdy lze zjistit podle chromatografie na tenké vrstvě ukončení reakce.
Nerozpustný amin-hydrochlorid se odfiltruje a tetrahydrofuran se odstraní z filtrátu destilací. Zbytek se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu při teplotě blízké teplotě varu a· roztok se pak nechá stát několik dní až je krystalizace produktu ukončena. Pevný produkt se odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 50 ml ethylacetátu a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 82,4 g (výtěžek 55 %) ne zcela bílého produktu (6).
Příklad 6
Výroba ,3-[N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)]karbamoylbenzamidu (7) amidací methyl-5-nitro-3-[N-(trans-2,2,-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepan-5-yl)Jkarbamoylbenzoátu (6) hydroxidem amonným
Parrův tlakový reaktor (800 ml) se naplní 80 g (0,22 mol) sloučeniny uvedené v názvu (6), 110 ml methanolu a 225 ml (3,38 mol) 15N roztoku hydroxidu amonného. Reakční nádoba se uzavře a zahřívá se ponořena ve vodní lázni o teplotě 50 °C po dobu 2 hodin, kdy lze podle chromatografie na tenké vrstvě zjistit ukončení reakce. Heterogenní reakční směs se potom smísí se 100 ml vody a získaná směs se stripuje za vzniku pěny. Pěna se pak suspenduje ve 100 ml vody, suspenze se zfiltruje a zbytek na filtru se promývá dvakrát vždy 50 ml vody. Získá se 60,4 g (výtěžek 79 %) bílé pevné látky (7).
Příklad 7
Výroba 5-amino-(hydrochlorid)-3-[Ν-(X,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (8) redukcí a odstraněním chránící skupiny z 5-nitro“3-[N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepan-5-yl)]karbamoylbenzamidu (7) vodíkem a palladiem na uhlí a chlorovodíkovou kyselinou
Parrův tlakový reaktor (o obsahu 2 litry) se naplní 58 g (0,16 mol) sloučeniny uvedené v názvu (7), 410 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a 5,8 g palladia na uhlí (10% palladium na uhlí, 1 % Pd hmotnost/hmotnost). Poté se reakční nádoba připojí k hydrogenačnímu zařízení a aparatura se protřepává při tlaku vodíku 350 kPa po dobu 2 hodin, kdy podle vysoce účinné kapalinové chromatografie lze zjistit 90% konverzi na produkt (8). Palladiový katalyzátor se odfiltruje a aceton vzniklý v průběhu odstraňování chránící skupiny se odstraní za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Výsledný čirý roztok (8) (450 ml, výtěžek 90%) se použije přímo pro jodaci.
Příklad 8
Výroba 5-amino-2,4,6-trijod-3- [N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (9) jodací 5-amino-(hydrochlorid)-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (8)
0,14 mol sloučeniny uvedené v názvu (8) ve 450 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 85 °C a poté se přidá 135 ml (0,49 mol) chloridu jodného. Reakčni směs se zahřívá hodiny na teplotu 85 °C. Po této době lze pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie zjistit, že reakce je ukončena. Reakčni směs se ochladí na 25 °C a potom se dvakrát extrahuje vždy 200 ml cyklohexanu, 3-krát vždy 300 ml dichlormethanu a 5-krát vždy 200 ml chloroformu až se odstraní z vodné vrstvy veškerá fialová barva. Výsledný světle žlutý roztok se pak recirkuluje na sloupci obsahujícím 800 g pryskyřice Duolite-A340 a 266 g pryskyřice Dowex 50W-X8. Pryskyřice se promývají 6 litry vody a získaný roztok se zahustí na objem 300 ml, kdy začne krystalovat bílá krystalická pevná látka. Produkt se odfiltruje, přičemž se získá 40 g (0,06 mol) bílé pevné látky (9). Výtěžek 43 %.
Příklad 9
Výroba 5-diacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,4-triacetoxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (10) acetylací 5-amino-2,4,6-trij od-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]-karbamoylbenzamidu (9) acetanhydridem g (0,14 mol) sloučeniny uvedené v názvu (9) se smísí s 500 ml (4,95 mol) acetanhydridu při teplotě 70 °C za intenzivního míchání. Potom sek reakčni směsi přidá 0,36 ml (0,004 mol kyseliny chloristé jako katalyzátoru, v důsledku čehož se teplota zvýší na 85 °C. Reakčni směs se míchá 1 hodinu při teplotě 85 °C za vzniku homogenní směsi. Po této době je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. K zneutralizování kyseliny chloristé se přidá 0,33 g (0,004 mol) octanu sodného a rozpouštědlo se odstraní za vzniku hustého hnědého oleje. Tento olej se zředí 200 ml butylacetátu při teplotě 70 °C, načež se rozpouštědlo odstraní. Stripovací proces se opakuje dvakrát, přičemž se získá hnědá pěna. Získá se 113 g produktu (10), tj. 0,13 mol. Výtěžek 93 %.
Příklad 10
Výroba 5-[N-(2-hydroxyethylacetamido)]-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (11) deacetylací/ a alkylací 5-diacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,4-triacetoxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (10) methoxidem sodným a 2-chlorethanolem
113 g (0,13 mol) sloučeniny uvedené v názvu (10) se rozpustí v 500 ml methanolu, ke kterému se přidá 55 g (0,25 mol) 25% methoxidu sodného při teplotě 50 °C. Po 5 hodinách lze podle vysoce účinné kapalinové chromatografie zjistit, že deacetylace je ukončena a roztok se neutralizuje přidáním 10 g iontoměničové pryskyřice (Dowex 50 W-X4). Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se zahustí na objem 400 ml. Neutrální methanolický roztok se zahřívá na teplotu 45 °C a přidá se k němu 129 g (0,34 mol) dodekahydrátu fosforečnanu sodného a 18,2 ml (0,272 mol) 2-chlorethanolu.
Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 45 °C, načež se k reakcí směsi přidá 4,7 ml (0,07 mol) chlorethanolu a 14,7 g (0,07 mol) methoxidu sodného. Po 71 hodinách je podle vysoce účinné kapalinové chromatografie reakce ukončena. Nerozpustné soli (89 g) se odstraní filtrací a roztok se neutralizuje 7 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se zahustí, přičemž se získá 94 g hnědé pěny (11). Výtěžek 0,12 mol, tj. 92 %).
Příklad 11
Výroba 5-nitro-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (12) amidací monomethylesteru 5-nitroisoftalové kyseliny (1)
3-amino-l,2-propandiolem
225 g (1 mol) výchozí látky (1) se smísí s 227,8 g (2,5 mol)
3-amino-l,2-propandiolu a heterogenní směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 110 až 120 °C. V této době je reakce ukončena a homogenní směs se smísí s 1 litrem vody a se 170 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se chladí po dobu několika dnů k úplnému vysrážení produktu a pevná látka se odfiltruje a dvakrát se promyje vždy 50 ml studené vody. Vysušením za sníženého tlaku se získá 193 g (výtěžek 68 %) bílé pevné látky (12).
Příklad 12
Výroba 5-amino-(hydrochlorid)-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]-karbamoylbenzoové kyseliny (13) redukcí 5-nitro-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl )]karbamoylbenzoové kyseliny (12) vodíkem v přítomnosti pallaadia na uhlí
180 g (0,634 mol) nitroderivátu (12) se smísí s 1 litrem vody a se 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ke směsi se přidá 18 g 10% palladia na uhlí. Suspenze se hydrogenuje při tlaku 0,2 až 0,4 MPa a v okamžiku, kdy tlak zůstává konstantní, lze podle vysoce účinné kapalinové chromatografie a chromátografie na tenké vrstvě, že reakce je ukončena. Palladium na uhlí se odfiltruje a homogenní roztok se bez izolace produktu používá pro následující reakci. Získá se sloučenina (13) v přibližném výtěžku 98 %.
Příklad 13
Výroba 5-amino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]-karbamoylbenzoové kyseliny (14) jodací 5-amino-(hydrochlorid)-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (13) chloridem jodným
Asi 0,62 mol sloučeniny uvedené v názvu (13) v 1,5 litru vody se dále zředí vodou na celkový objem 4 litrů a zahřívá se na teplotu 85 °C. Po 20 minutách se přidá 499 ml (2,05 mol) 4,1M roztoku chloridu jodného a teplota se udržuje po dobu 6 až 8 hodin na 90 °C. Po této době lze podle vysoce účinné kapalinové chromatografie zjistit, že reakce je ukončena. Homogenní směs se ochladí a extrahuje se 500 ml směsi 1,2-dichlorethanu a cyklohexanu v poměru 9:1, poté dvakrát vždy 250 ml 1,2-dichlorethanu. Vodná vrstva se potom zahustí destilací na objem 0,9 litru a několik dnů se chladí k úplnému vyloučení pevné látky. Filtrací, promytím studenou vodou (dvakrát 100 ml) a vysušením za sníženého tlaku se získá 286 g (výtěžek 73 %) červenohnědě zbarveného produktu (14).
Příklad 14
Výroba 5-diacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl) Jkarbamoylben z oové kyseliny (15) acetylací 5-amino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)Jkarbamoylbenzoové kyseliny (14) acetanhydridem
100 g (0,158 mol) výchozí látky (14) se smísí s 300 ml (3,16 mol) acetanhydridu a 0,2 ml 70% kyseliny chloristé a směs se zahřívá 8 hodin na teplotu 80 až 90 °C. Získaná směs se zneutralizuje bezvodým octanem sodným (0,25 g) a acetanhydrid a octová kyselina se odstraní destilací při teplotě 70 až 80 °C. Olejovitý zbytek se azeotropicky destiluje dvakrát za přídavku 100 ml butylacetátu, poté se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu a v tomto stavu se přímo používá pro chloraci. Produkt (15) se získá v přibližném výtěžku 90 %.
Příklad 15
Výroba 5-diacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Jkarbamoylbenzoylchloridu (16) chloraci 5-diacetylamino-2,4,6 -trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Jkarbamoylbenzoové kyseliny (15) thionylchloridem
Asi 0,142 mol výchozí látky (15) v 225 ml ethylacetátu se smísí s přídavkem 57 ml (0,78 mol) thionylchloridu při teplotě až 70 °C, přičemž se teplota potom zvýší na 75 až 80 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 1 hodiny. Poté se za sníženého tlaku oddestiluje thioylchlorid a ethylacetát. Zbytek se azeotropicky destiluje s butylacetátem (2x100 ml) a poté se vysuší ve vakuu. Asi 130 g (odhadnutý výtěžek 95 %) hnědé pěny se přímo použije pro následující amidační stupeň.
Příklad 16
Výroba 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)]-karbamoylbenzamidu (17) amidací 5-diacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Jkarbamoylbenzoylchloridu (16) amoniakem
Asi 0,135 mol chloridu kyseliny (16) se rozpustí ve 150 ml absolutního Ν,Ν-dimethylacetamidu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a do takto ochlazeného roztoku se přidá zkondenzovaný bezvodý amoniak (asi 20 ml) za použití chladiče obsahujícího směs ledu a acetonu a reakční směs se udržuje v uzavřené nádobě při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom se amoniak a dimethylamid odstraní destilací za sníženého tlaku. Přidáním 500 ml 1-pentanolu se vyloučí pevná látka, která se odfiltruje a promyje se dvakrát 150 ml 1-pentanolu. Vysušením za sníženého tlaku se získá 82 g (výtěžek 80,2 %) červenohnědé zbarvené pevné látky (17).
Příklad 17
Výroba 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]-karbamoylbenzamidu (18) deacetylací 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropy1)]karbamoylbenzamidu (17)
81,2 g (0,107 mol) sloučeniny uvedené v názvu (17) se suspenduje ve 203 ml vody a poté se k získané suspenzi přikape 16,9 ml (0,322 mol) 50% roztoku (hmotnost/hmotnost) hydroxidu sodného ve vodě. Mícháním se dosáhne úplného rozpouštění. Získaný roztok se odplyňuje po dobu 30 minut a poté se přidá 15 ml (0,18 mol) 12M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Poté se reakční směs ponechá v klidu při teplotě 4 °C, načež se vyloučená pevná látka odfiltruje, promyje se třikrát 50 ml ledové vody, 80 ml ethanolu a vysuši se za sníženého tlaku. Získá se 54,1 g (výtěžek 75 %) produktu (18).
Příklad 18
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxyprpyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzamidu (19) alkylací 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]-karbamoylbenzamidu (18)
39,7 g (0,059 mol) sloučeniny uvedené v názvu (18) se rozpustí v 16,7 ml propylenglykolu, 120 ml ethanolu a 17,6 ml (0,077 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného. Potom se přidá 9,78 g (0,0885 mol) chlorpropandiolu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C. Reakční směs se zahřívá a teplotu 33 °C a míchá se dalších 19 hodin a během této doby se přidá 3,4 ml (0,015 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného. Reakce se rychle přeruší přidáním 12M roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs destiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 200 ml vody a znovu se destiluje. Získá se vodný roztok, který se deionizuje na 62 g iontoměničové pryskyřice (Dowex 50, v H+^cyklu) a na 140 g iontoměničové pryskyřice (Duolite A-340, v OH“-cyklu). Vymýváním těchto pryskyřic vodou a zahuštěním se získá 150 g roztoku, ke kterému se přidá 1,00 g aktivního uhlí (Nořit Ultra SX) a směs se zahřívá 14 hodin na teplotu 60 °C. Aktivní uhlí se potom odfiltruje a získaný vodný roztok se potom 2 hodiny míchá za přídavku 1,0 g pryskyřice (Dowex 50, v H+-cyklu) a 4 g pryskyřice (Duolite A-340, v 0H“-cyklu). Pryskyřice se odfiltruje a vodný roztok se destiluje, přičemž se získá 50,3 g oleje, který obsahuje 32,8 g (výtěžek 74 %) produktu (19) ve směsi glycerolu a propylenglykolu. Tento olej se čistí způsobem popsaným v následujícím stupni.
Příklad 19
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-?2,4,6-trijod-3-[N- (2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzamidu (19) peracetylací, čištěním na sloupci silikagelu a následující deacetylací
16,4 g (0,022 mol) sloučeniny uvedené v názvu (19) se rozpustí v oleji, který je tvořen směsí glycerolu a propylenglykolu (celková hmotnost 25,15 g), roztok se zředí 1,74 g (0,022 mol) pyridinu a 115 g (1,12 mol) acetanhydridu a potom se směs zahřívá hodin na teplotu 60 °C. Reakční směs se potom destiluje za sníženého tlaku za vzniku oleje, který se rozpustí ve 100 ml chloroformu a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml O,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 50 ml 15% solanky (hmotnost/objem). Chloroformová vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a destiluje se za vzniku oleje. Tento olej se čistí na sloupci 900 g silikagelu za použití gradientově eluce počínaje směsí 5 % kyseliny octové a 95 % chloroformu a konče směsí 5 % kyseliny octové, 4. % methanolu a 91 % chloroformu. Čisté frakce se spojí, destilují se za vzniku pěny a poté se k této pěně přidá 30 ml methanolu a 0,98 g (0,0054 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného v methanolu. Po 30 minutách se roztok destiluje, ke zbytku se přidá 20 ml methanolu a získaný roztok se míchá s 1,3 g pryskyřice (Dowex 50, v H+-cyklu). Po upravení hodnoty pH z 12 na 5 se pryskyřice odfiltruje a získaný roztok se potom destiluje za vzniku pěny, ke vzniklé pěně se přidá 25 ml vody a poté se směs znovu odpaří, přičemž se získá 8,12 g (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu (19) ve formě pevné látky.
Příklad 20
Výroba 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]-karbamoylbenzoové kyseliny (20) deacetylací 5-diacetylamino-2,
4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (15)
720 g (0,9 mol) sloučeniny uvedené v názvu (15) se rozpustí v 500 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 345 ml (1,5 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného v methanolu. Po hodinách reakční doby při teplotě 45 až 50 °C se reakční směs destiluje za sníženého tlaku, okyselí se 124 ml (1,5 mol) 12M roztoku kyseliny chlorovodíkové a soli se odfiltrují. Filtrát se destiluje za sníženého tlaku, přičemž se získá olej, který se zředí 680 ml n-propanolu. Po krystalizaci při teplotě 4 °C se výsledný pevný produkt (20) odfiltruje, promyje se dvakrát 300 ml n-propanolu a vysuší se za sníženého tlaku. Výtěžek 391 g (64 %).
Příklad 21
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,
3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny ve formě sodné soli (21) alkylací 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl )]karbamoylbenzoové kyseliny (20)
100 g (0,148 mol) sloučeniny uvedené v názvu (20) se rozpustí ve 400 ml methanolu. Poté se k získanému roztoku přidá 140/6 g (0,37 mol) dodekahydrátu fosforečnanu sodného (v pevném stavu), načež se přidá po kapkách 32,7 g (0,296 mol) chlorpropandiolu a 24,1 g (0,111 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného v methanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 10 hodin a během této doby se ke směsi po částech přidá 8,0 g (0,0368 mol) 25% methoxidu sodného. Soli se odfiltrují a methanolický filtrát se okyselí 3,5 ml 12M roztoku kyseliny chlorovodíkové, odpaří se na rotační odparce za vzniku hustého olejovitého produktu (21), který se přímo používá pro následující reakční stupeň.
Příklad 22
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropy1)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N(2,3-diacetoxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (22) acetylaci sodné soli 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (21)
114 g (0,148 mol) sloučeniny uvedené v názvu (21) ve formě oleje se zředí 11,7 g (0,148 mol) pyridinu a 605 g (5,92 mol) acetanhydridu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 65 až 70 °C. Reakční směs se pak destiluje přičemž se získá olej, který se dále azeotropicky destiluje s dvakrát 100 ml butylacetátu a zbytek se rozdělí mezi 300 ml vody a 200 ml směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 3:1. Vodná vrstva se· extrahuje třikrát vždy 100 ml směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 3:1 a okyselí se 22,5 ml kyselinou chlorovodíkovou v přítomnosti 300 ml ethylacetátu. Okyselená vodná vrstva se oddělí a dvakrát se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Tři později vymyté ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se. Získá se 118 g (87 %) pevného produktu (22).
Příklad 23
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropy1)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)]karbamoylbenzooylchloridu (23) chlorací 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl) ]karbamoylbenzoové kyseliny (22)
113,6 g (0,124 mol) sloučeniny uvedené v názvu (22) se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu při teplotě 55 °C. K získanému roztoku se přikape 44 g (0,37 mol) thionylchloridu a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, poté se odpaří na rotační odparce za vzniku oleje, který se azeotropicky destiluje s dvakrát 50 ml butylacetátu. Získá se pěna, která se rozpustí ve 200 ml chloroformu a chloroformový roztok se extrahuje pomocí
100 ml 0,2M fosfátového pufru o pH 6,7. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Získá se 115 g (výtěžek 98 %) pevného produktu (23).
Příklad 24
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Jkarbamoylbenzamidu (24) amidací 5-[N-(2,
3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Ikarbamoylbenzoylchloridu (23)
105 g (0,111 mol) sloučeniny uvedené v názvu (23) se rozpustí ve 400 ml acetonitrilu a k získanému roztoku se přidá bezvodý amoniak za použití chladiče s pevným oxidem uhličitým při teplotě °C. Po 3 hodinách varu pod zpětným chladičem je reakce ukončena. Soli se odfiltrují a odpařením filtrátu se získá 98,8 g (výtěžek 96 %) pevného produktu (24).
Příklad 25
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2,
3-dihydroxypropyl)Jkarbamoylbenzamidu (19) deacetylací 5-[N-(2,3-diacetoxypropy1)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Jkarbamoylbenzamidu (24)
98,7 g (0,106 mol) sloučeniny uvedené v názvu (24) se rozpustí ve 250 ml methanolu, přičemž se k získanému roztoku přidá při teplotě 25 °C 2,30 g (0,0106 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného v methanolu. Po 15 minutách se roztok oddestiluje za sníženého tlaku za vzniku oleje. K oleji se přidá 200 ml methanolu a poté se směs míchá s 6,0 g iontoměničové pryskyřice (Dowex 50, v H+-cyklu) za poklesu hodnoty pH z 12 na 6. Poté se pryskyřice odfiltruje a získaný roztok se destiluje za vzniku pěny. K této pěně se přidá 320 ml vody a 3,0 g aktivního uhlí (Nořit SX), směs se zahřívá 7 hodin k varu pod zpětným chladičem, poté sě zfiltruje, filtrát se deionizuje mícháním se 3 g pryskyřice (Dowex 50, v H+-cyklu) a s 12 g pryskyřice (Dowex
XUS-40123, v 0H~-cyklu), směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 79,2 g (výtěžek 96 %) pevného produktu (19).
Příklad 26
Výroba 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (25) methoxyacetylací 5-amino-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (9) methoxyacetylchloridem
100 g (0,15 mol) sloučeniny uvedené v názvu se suspenduje ve
250 ml N,N-dimethylacetamidu při teplotě 25 °C a k získané suspenzi se přidá v průběhu 30 minut 68 ml (0,75 mol) methoxyacetylchloridu. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 35 °C a po této době lze zjistit podle vysoce účinné kapalinové chromatografie, že reakce je ukončena. Reakce se přeruší přidáním 97 g (0,45 mol) methoxidu sodného a směs se míchá 2 hodiny při teplotě °C. Roztok se zneutralizuje přidáním pryskyřice Dowex 50W-X4, načež se směs zfiltruje a filtrát se zředí 700 ml n-butanolu. Bezprostředně se vyloučí bílá sraženina, která se odfiltruje, přičemž se získá 80,6 g (0,11 mol, výtěžek 73 %) ne zcela bílé pevné látky (25).
Příklad 27
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxypropy1)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2-hydroxyethyl)]karbamoylbenzoové kyseliny ve formě sodné soli (27) alkylaci ioxithalamové kyseliny (26)
966 g (1,5 mol) ioxithalamové kyseliny (26) se rozpustí v 1,5 litru IN roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti.
Roztok se zahřívá na teplotu 75 °C a poté se k němu současně přidá v průběhu·1,25 hodiny 223,8 g (2,03 mol) 3-chlor-l,2-propandiolu a přibližně 0,4 litru 5N roztoku hydroxidu sodného.
Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 až 90 °C po další 2,5 hodiny. V tomto okamžiku analýza vysoce účinnou kapalinovou chromatografií ukazuje, že reakce je ukončena (asi 90% konverze na žádaný produkt).
Reakční směs se poté zneutralizuje přidáním asi 3 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a poté se odpaří. Asi polovina pěnovitého zbytku se vyjme 0,4 litru vody. Chlazením se vyloučí bílá krystalická pevná látka, která se odfiltruje a promyje se ledem chlazenou vodou. Vysušením se získá 249 g krystalického produktu (27).
Příklad 28
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2-acetoxyethyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (28) acetylací natriům-5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2-hydroxyethyl)]karbamoylbenzoátu (27) g (0,067 mol) sloučeniny uvedené v názvu (27) se přidá za míchání k 102 ml (1,080 mol, 16,0 ekvivalentu) acetanhydridu při teplotě 25 °C. Poté se přidá 5,4 ml (0,067 mol,1,0 ekvivalentu) pyridinu a teplota se zvýší na 85 °C; reakční směs se udržuje na této teplotě po dobu 1 hodiny, kdy je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. Homogenní reakční směs se odpaří za sníženého tlaku za vzniku hustého oleje, který se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a znovu se odpaří. Získaný olej se rozpustí ve 260 ml vody a provede se extrakce čtyřikrát 100 ml směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 2:1. Vodná vrstva se okyselí 12N roztokem kyseliny chlorovodíkové (11 ml) a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, poté se filtrát odpaří za vzniku pěny (28) a tato pěna se přímo používá pro další reakční stupeň. Získá se 55 g (0,065 mol, výtěžek 97 %) produktu.
Příklad 29
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropy1)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-acetoxyethyl)]karbamoylbenzoylchloridu (29) chloraci 5-[N-(2,3-diacetoxypropy1)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-acetoxyethyl) Jkarbamoylbenzoové kyseliny (28) g (0,065 mol) sloučeniny uvedené v názvu (28) se rozpustí ve 170 ml 1,2-dichlorethanu a získaný roztok se zahřívá na teplotu 85 °C. Potom se přidá 9,8 ml (0,134 mol, 2,0 ekvivalentu) thionylchloridu. Po 3 hodinách je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku za vzniku oleje, který se znovu rozpustí v 50 ml butylacetátu a získaný roztok se opět odpaří. Izoluje se 51,9 g (0,060 mol, výtěžek 92 %) produktu ve formě žluté pěny (29).
Příklad 30
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2-acetoxyethyl)]karbamoylbenzamidu (30) amidací 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-acetoxyethyl)] karbamoylbenzoylchloridu (29)
51,9 g (0,060 mol) sloučeniny uvedené v názvu (29) se rozpustí ve 200 ml acetonitrilu a při teplotě 10 °C se k získanému roztoku v nadbytku přidá bezvodý amoniak. Po 4 hodinách je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. Reakční směs se zfiltruje za účelem odstranění chloridu amonného a rozpouštědlo se odstraní. Získá se 47 g (0,056 mol, výtěžek 93 %) žlutého oleje (30).
Příklad 31
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxypropylacetamido)]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-hydroxyethyl)]karbamoylbenzamidu (31) deacetylací 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-acetoxyethyl)j karbamoylbenzamidu (30) g (0,056 mol) sloučeniny uvedené v názvu (30) se rozpustí ve 240 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 3,9 g (0,3 ekvivalentu) 25% methoxidu sodného k dosažení hodnoty pH asi
12. Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C a po této době je podle vysoce účinné kapalinové chromatografie deacetylace ukončena. Reakční směs se zneutralizuje 10 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odstraní za vzniku ne zcela bílé pěny (31). Získá se 39 g (0,054 mol, výtěžek 97 %, čistota 98 %) produktu, který se překrystaluje z horkého methanolu (5 g v 15 ml, s naočkováním).
Příklad 32
Výroba 5-amino-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (33) amidací 5-amino-2,4,6-trijodisoftaloylchloridu (32)
300 g (0,503 mol) výchozí látky (32) se rozpustí v 900 ml
G tetrahydrofuranu a homogenní roztok se ochladí na ledové lázni na teplotu 5 až 10 °C. Poté se během 10 minut přidá 92,3 ml (1,38 mol) koncentrovaného hydroxidu amonného; teplota vystoupí na 30 °C.
Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti celkem 90 hodin za dalšího přidávání hydroxidu amonného (celkem 25,2 ml, 0,38 mol), poté se ochladí a nerozpustné soli se odfiltrují. Filtrát se promyje dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.
Tetrahydrofuran se odpaří za vzniku viskosního oleje. Přidáním 800 ml ethylacetátu se vyloučí červenohnědě zbarvená pevná látka, která se odfiltruje, promyje se dvakrát 100 ml ethylacetátu a vysuší se, přičemž se získá 193 g (výtěžek 66,5 %) produktu (33).
Příklad 33
Výroba bis-[(3-chlorkarbonyl-5-karbamoyl)-2,4,6-trijod-anilidu] kyseliny malonové (34) dimerizací 5-amino-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (33)
20,0 g (34,7 mmol) sloučeniny uvedené v názvu (33) se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu, roztok se zahřívá na 45 °C a potom se v průběhu 3 minut přidá 2,53 ml malonyldichloridu (26 mmol) za vzniku heterogenní směsi. Potom se přidá 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a suspenze se míchá 1 hodinu. Po této době ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že reakce je ukončena. Směs se zředí 150 ml butylacelátu a pevná látka se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 50 ml butylacetátu a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 13,18 g (výtěžek 62 %) produktu (34).
Příklad 34
Výroba bis-[/3-N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-ylkarbamoyl)-5-karbamoyl/-2,4,6-trijodanilidu] malonové kyseliny (35) amidací bis-[(3-chlorkarbonyl-5-karbamoyl)-2,4,6-trijodanilidu] malonové kyseliny (34)
8,0 g (6,56 mmol) sloučeniny uvedené v názvu (34) se rozpustí v 10 ml absolutního Ν,N-dimethylacetamidu, k získanému roztoku se přidá 1,83 ml (13,12 mmol) triethylaminu a roztok se ochladí na 20 °C. Potom se během 3 minut přidá 2,64 g (16,4 mmol) trans-5-amino-2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepanu a homogenní směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Po této době ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že reakce je ukončena. Rozpouštědlo se odpaří, ke zbytku se přidá 50 ml vody a směs se zahřívá po dobu 15 minut na teplotu 75 °C za účelem rozštěpení acetonidů. Produkt se získá odpařením a vysrážením 100 ml isopropylalkoholu. Pevná látka se odfiltruje, promyje se dvakrát 20 ml isopropylalkoholu a vysuší se, přičemž se získá 8,6 g (výtěžek 94 %) produktu (35).
Příklad 35
Výroba 5-N-methylamino-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (37) amidací 5-N-methylamino-2,4,6-trijodisoftaloylchloridu (36)
305 g (0,5 mol) výchozí látky (36) se rozpustí v 1 litru tetrahydrofuranu a získaný roztok se ochladí na 10 °C. Poté se k ochlazenému roztoku během 5 minut přidá 100 ml (1,5 mol) koncentrovaného hydroxidu amonného. Teplota vystoupí na asi 25 °C.
Reakční směs se míchá 65 hodin při teplotě místnosti za přídavku dalších podílů koncentrovaného hydroxidu amonného a to 3,5 ml po 20 hodinách a 3,5 ml po 44 hodinách.
Po ochlazení se nerozpustné soli a bis-amid odfiltrují a tetrahydrofuranový filtrát se promyje dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.
Poté se tetrahydrofuran odpaří a z hustého oleje se přidáním 500 ml ethylacetátu vyloučí žádaný produkt. Filtrací, promytím ethylacetátem a vysušením se získá 132,1 g (výtěžek 45 %) žádaného produktu (37).
Příklad 36
Výroba bis-[(3-chlorkarbonyl-5-karbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilidu] kyseliny malonové (38) dimerizací 5-N-methylamino-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (37) g (42,3 mmol) sloučeniny uvedené v názvu (37) se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a homogenní roztok se zahřívá na teplotu 50 °C. Poté se v průběhu 2 minut přidá 3,05 ml (31,3 mmol) malonyldichloridu, načež se přidá dalších 50 ml tetrahydrofuranu a suspenze se zahřívá po dobu 1 hodiny, kdy je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena.
Po zředění 50 ml butylacetátu se produkt odfiltruje, dvakrát se promyje 25 ml butylacetátu a vysuší se. Získá se 15,24 g (výtěžek 58 %) ne zcela bílé pevné látky (38).
Příklad 37
Výroba bis-[/3-N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-ylkarbamoyl)-5-karbamoyl/-2,4,6-trijod-N-methylanilidu] kyseliny malonové (39) transformací bis-[(3-chlórkarbonyl-5-karbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilidu] kyseliny malonové (38) g (8 mmol) výchozí látky (38) se rozpustí v 15 ml absolutního Ν,Ν-dimethylacetamidu a 2,23 ml (16 mmol) triethylaminu. Poté se v průběhu 5 minut přidá 3,22 g (20 mmol) trans-5-amino-2,
2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepanu (aminodioxepan) a homogenní směs se míchá 8 hodin, kdy je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena.
Dimethylamid se oddestiluje za sníženého tlaku a isopropylideny se štěpí přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové při teplotě 50 °C. Voda se odpaří na rotační odparce a k vyloučení produktu se přidá isopropylalkohol. Filtrací, promytím isopropylalkoholem (3 x 10 ml) a vysušením se získá 9,86 g (výtěžek 87 %) dimeru (39).
Příklad 38
Výroba 5-[N-(methyl)-2-acetoxyacetamido]-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (40) za použití 5-N-(methyl)amino-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (36) g (42,3 mmol) výchozí látky (36) se rozpustí v 50 ml absolutního N,N-dimethylacetamidu při teplotě místnosti. Potom se přidá 6,83 ml (63,5 mmol) 2-acetoxyacetylchloridu a směs še míchá přes noc. Po této době je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena.
Produkt se vysráží přidáním 200 ml ledem ochlazené vody a odfiltruje, se. Po promytí vodou se pevná látka rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a roztok se extrahuje 250 ml směsi nasyceného chloridu sodného a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 3:1 a poté 100 ml nasyceného chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní. Získá se 22,1 g (výtěžek 77,2 %) pěny (40).
Příklad 39
Výroba 5-[N-(methyl)-2-hydroxyacetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,
4- trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (41) amidací
5- [N-(methyl)-2-acetoxyacetamido]-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (40) a odstraněním chránící skupiny
7,0 g (10,35 mmol) sloučeniny uvedené v názvu (40) se rozpustí ve směsi 40 ml tetrahydrofuranu a 1,44 ml (10,35 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na teplotu 10 °C. Poté se přidá 2,0 g (12,41 mmol) pevného aminodioxepanu, chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C. Po 18 hodinách je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. Reakční směs se zředí 40 ml tetrahydrofuranu a 50 ml směsi nasyceného chloridu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 3:1 a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje dvakrát vždy 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se
6,9 g (výtěžek 82 %) pěny.
Tato pěna se rozpustí v 50 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 0,5 ml 4,6N roztoku methoxidu sodného. Poté se roztok stripuje při teplotě 50 °C za vzniku oleje, který se potom smísí s 50 ml vody a 10 g pryskyřice (Dowex 50, v H+-cyklu). Reakční směs se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 60 °C, přičemž se získá homogenní roztok, přičemž podle vysoce účinné kapalinové chromatografie je zřejmé, že došlo k odštěpení esteru a isopropylidenové skupiny.
Pryskyřice se odfiltruje a získaný roztok se recykluje přes sloupce naplněné pryskyřicí Duolite A 340 (v 0H“-cyklu) a Duwex 50 v H-cyklu až do ukončení deionizace. Sloučenina se vymývá ze sloupců vodou a poté se nechá vyčeřit za přídavku 0,4 g aktivního uhlí (Nořit Ultra S-X). Po 1 hodině při teplotě 70 °C se aktivní uhlí odfiltruje a voda se odpaří. Získá se 3,8 g (výtěžek 50 % z 40) ve formě bílé pěny (41).
Příklad 40
Injekční roztoky obsahující 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzamid (.19)
| složení roztoku pro 100 ml | obsah 300 | jodu v mg/ml 350 | injekčního roztoku 400 |
| sloučenina (g) | 58,87 | 68,68 | 78,49 |
| dvojsodnovápenatá sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny (mg) | 10 | 10 | 10 |
| tris-(hydroxymethyl)aminomethan (mg) | 121 | 121 | 121 |
| voda pro injekční účely do objemu (ml) | 100 | 100 | 100 |
| osmolalita (mOsm/kg) | 399 | 473 | 510 |
| viskosita při 37 °C (cps) | 4,1 | 6,6 | 10,6 |
Postup:
Dvojsodnovápenatá sůl ethylendiamin-tetraoctové kyseliny, tris-(hydroxymethyl)aminomethan a kontrastně účinný prostředek se rozpustí ve vodě pro injekční účely a roztok se upraví na pH 7,0 přidáním IN roztoku chlorovodíkové kyseliny. Potom se roztoky doplní na objem 100 ml vodou pro injekční účely, přefiltrují se přes membránový filtr o velikosti otvorů 0,22 μπι do skleněných lahviček, které se uzavřou uzávěry a pak se ponechají v autoklávu po dobu 20 minut při teplotě 121 °C.
Příklad 41
Inj ekční roztoky obsahuj ící 5-[N-(2-hydroxyethyl)acetamido]-2,4,
6-trij od-3-[N-(1,2,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamid (11) složení roztoku pro obsah jodu v mg/ml injekčního roztoku
100 ml 300 350 400 sloučenina (g) 58,87 dvojsodnovápenatá sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny (mg) 56
68,68
78,49 trinatriumcitrát (mg) složení roztoku pro 100 ml obsah jodu v mg/ml injekčního roztoku 300 350 400 voda pro injekční účely do objemu (ml) 100 osmolalita (mOsm/kg) 301 viskosita při 37 °C (cps) 4,2
100
337
6,6
100
370
13,1
Postup:
Dvojsodnovápenatá sůl ethylendiamintetraoctová kyseliny, trinatriumcitrát a kontrastní prostředek se rozpustí ve vodě pro injekční účely a získaný roztok se upraví na pH 5,0 až 6,0 uhličitanem sodným a oxidem uhličitým. Pak se roztoky doplní na objem 100 ml vodou určenou pro injekce, přefiltrují se přes membránový filtr o velikosti otvorů 0,22 μπι do skleněných lahviček, ty se uzavřou uzávěry a ponechají se v autoklávu po dobu 20 minut při teplotě 121 °C.
Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že vynález skýtá nové neiontové kontrastní prostředky, které mají značně výhodnější vlastnosti ve srovnání s dosud dostupnými prostředky. Vzhledem ke zlepšení fyzikálních vlastností, zejména osmolality a viskosity, je možno provádět diagnosu celé řady částí těla, přičemž aplikace těchto prostředků je snadná a téměř bezbolestná. Přes velký počet sloučenin, které byly syntetizovány a vyzkoušeny, byly sloučeniny podle vynálezu shledány výhodnějšími než sloučeniny, které jsou dosud známé pro tento účel. Těchto nových vlastností bylo dosaženo v důsledku přítomnosti tří různých atomů dusíku v molekule, z nichž pouze dva jsou substituovány. Kromě toho vynález skýtá způsoby syntézy uvedených sloučenin, které jsou účinné a dosahuje se jimi vysokých výtěžků, přičemž umožňují používat snadno dostupných výchozích látek.
I když byl vynález podrobně popsán a ilustrován příklady provedení pro snazší objasnění, budou průměrnému odborníkovi zřejmé možné změny a modifikace, které je možno provést, aniž by se tím překročil rámec vynálezu.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Neiontový kontrastní prostředek obecného vzorceCONHR^CONCONRjR (I) obsahující alespoň dvě hydroxyskupiny, ve kterémRj znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;R2 znamená hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku obsahující od 1 do n-1 hydroxylových skupin, přičemž n znamená počet atomů uhlíku;R3 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou nižší alkoxyskupinou, přičemž alkylová i alkoxylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo dvě skupiny R3 mohou tvořit společně můstek s 0 až 2 atomy uhlíku, tj. R3 znamená skupinu vzorceCONH aIR4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku obsahující 0 až n-1 hydroxylových skupin, přičemž n znamená počet atomů uhlíku.
- 2. Neiontový monomerní kontrastní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že R2 obsahuje 4 atomy uhlíku a 3 hydroxylové skupiny, R3 má jiný význam než skupina tvořící společný můstek a R4 obsahuje 2 až 3 atomy uhlíku a alespoň jednu hydroxylovou skupinu.
- 3. Neiontový monomerní kontrastní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že R2 obsahuje 3 atomy uhlíku a 2 hydroxylové skupiny, R3 má jiný význam než skupina tvořící společný můstek a R4 obsahuje 3 atomy uhlíku a 2 hydroxylové skupiny.
- 4. Neiontový kontrastní prostředek podle nároku 3, vyznačuj ící se tím, že R2 a R4 mají stejný význam.
- 5. 5-[N-(2-hydroxyethyl)acetamido)]-2,4,6-trijod-3-[N-(l,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamid.
- 6. 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N~ (2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzamid.
- 7. 5-[N-(2,3-dihydroxypropy1)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-hydroxyethyl)]-karbamoylbenzamid.
- 8. 5-[N-(methyl)-2-hydroxyacetamido]-2,4,6-trijod-3-[Ν-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamid.
- 9. Bis-[3-/N-(1,3,4-trihydroxy)threo-but-2-yl/-karbamoyl-5-karbamoyl]-2,4,6-trijod-N-(methyl)anilid malonové kyseliny.
- 10. Rentgen-kontrastní přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje neiontový kontrastní prostředek podle bodu 1 ve fyziologicky použitelném nosiči.
- 11. Rentgen-kontrastní přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje neiontový kontrastní prostředek podle bodu 5 ve fyziologicky použitelném nosiči.
- 12. Rentgen-kontrastní přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje neiontový kontrastní prostředek podle bodu 6 ve fyziologicky použitelném nosiči.
- 13. Způsob neinvasivního stanovení fyziologického stavu za použití ozáření a neiontového kontrastního prostředku, vyznačující se tím, že se jako neiontového kontrastního prostředku použije prostředku podle bodu 1.
- 14. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se />» ve kterém hydroxylové skupiny, které jsou obsaženy v R^ a R2 jsou popřípadě chráněny, převedou reakcí se sloučeninou obecného vzorce R3CO-X, ve kterémX znamená atom halogenu nebo zbytek esteru, aR3 má význam uvedený v bodě 1, v katalyticky účinných rozpouštědlech, například v pyridinu, dimethylamidu nebo dimethylformamidu, a popřípadě následujícím odštěpením chránících skupin na konečné produkty obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku, nebo na meziprodukty obecného vzorce I', ve kterém R4 znamená skupinu R3CO-, a tyto meziprodukty, popřípadě s chráněnými hydroxyskupinami, se potom popřípadě přemění alkylací za bázických podmínek s činidly obsahujícími R4, popřípadě po následujícím odštěpení chránících skupin, na konečné produkty obecného vzorce I, ve kterém R4 neznamená vodík, nebo seb) sloučeniny obecného vzorce VII ve kterémR5 má význam symbolu R^ nebo znamená atom vodíku,Rg má význam symbolu R2 nebo znamená atom vodíku aX znamená atom halogenu nebo znamená zbytek esteru, nechají reagovat s amoniakem, popřípadě s hydroxyalkylaminy, obsahujícími zbytky R]_ a R2 a jejichž hydroxylové skupiny jsou popřípadě chráněny, a poté se popřípadě odštěpí chránící skupiny.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37571489A | 1989-07-05 | 1989-07-05 | |
| US43152789A | 1989-11-03 | 1989-11-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS335390A3 CS335390A3 (en) | 1992-01-15 |
| CS277109B6 true CS277109B6 (en) | 1992-11-18 |
Family
ID=27007168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903353A CS277109B6 (en) | 1989-07-05 | 1990-07-04 | Nonionic contrast means and process for preparing thereof |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0406992B1 (cs) |
| JP (1) | JP3249112B2 (cs) |
| AT (1) | ATE119783T1 (cs) |
| AU (1) | AU643447B2 (cs) |
| CA (1) | CA2020489C (cs) |
| CS (1) | CS277109B6 (cs) |
| DE (1) | DE59008695D1 (cs) |
| DK (1) | DK0406992T3 (cs) |
| ES (1) | ES2069677T3 (cs) |
| GR (1) | GR3015580T3 (cs) |
| HU (1) | HU219585B (cs) |
| IE (1) | IE65719B1 (cs) |
| IL (1) | IL94718A (cs) |
| NO (1) | NO179247C (cs) |
| PT (1) | PT94595B (cs) |
| RU (1) | RU2060246C1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4109169A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Koehler Chemie Dr Franz | Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4341472A1 (de) * | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Schering Ag | Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Liposomensuspensionen |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| DE19731591C2 (de) * | 1997-07-17 | 1999-09-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie |
| ITMI20010773A1 (it) * | 2001-04-11 | 2002-10-11 | Chemi Spa | Processo per la produzione di ioexolo ad elevata purezza |
| NZ581765A (en) * | 2007-07-12 | 2012-03-30 | Ge Healthcare As | Triiodinated compounds used in diagnostic compositions as contrast agents in diagnostic imaging |
| JP2011509943A (ja) * | 2008-01-14 | 2011-03-31 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | イオシメノールを調製するためのプロセス |
| EP2093206A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-26 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Process for the iodination of aromatic compounds |
| EP2230227A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
| RU2528402C2 (ru) | 2009-07-07 | 2014-09-20 | Бракко Имэджинг Спа | Способ получения йодирующего агента |
| ES2702275T3 (es) | 2012-09-27 | 2019-02-28 | Ge Healthcare As | Preparación de ioforminol, un agente de contraste de rayos X |
| WO2018203525A1 (en) * | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process of preparing iosimenol |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| GB1538076A (en) * | 1974-11-15 | 1979-01-10 | Addressograph Multigraph | Apparatus for electrostatic reprography |
| CH608189A5 (cs) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| FI760068A7 (cs) * | 1975-02-03 | 1976-08-04 | Schering Ag | |
| AR222337A1 (es) * | 1978-07-04 | 1981-05-15 | Nyegaard & Co As | Procedimiento para preparar una solucion esteril inyectable fisiologicamente aceptable de un agente de contraste de rayos x |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| NL7905021A (nl) * | 1979-06-27 | 1980-12-30 | Pielkenrood Vinitex Bv | Inrichting voor het uit een vloeistof afscheiden van gesuspendeerde bestanddelen. |
| DE3001292A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| DE3739098A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| US5149777A (en) * | 1988-07-20 | 1992-09-22 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogs and preparations containing them |
-
1990
- 1990-06-13 IL IL9471890A patent/IL94718A/en unknown
- 1990-06-28 IE IE234090A patent/IE65719B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 DE DE59008695T patent/DE59008695D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 AT AT90250167T patent/ATE119783T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 DK DK90250167.5T patent/DK0406992T3/da active
- 1990-06-29 EP EP90250167A patent/EP0406992B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 ES ES90250167T patent/ES2069677T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-04 NO NO902986A patent/NO179247C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-04 CS CS903353A patent/CS277109B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-07-04 RU SU904830459A patent/RU2060246C1/ru active
- 1990-07-04 PT PT94595A patent/PT94595B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-04 AU AU58694/90A patent/AU643447B2/en not_active Expired
- 1990-07-05 HU HU104/90A patent/HU219585B/hu unknown
- 1990-07-05 CA CA002020489A patent/CA2020489C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-05 JP JP17650590A patent/JP3249112B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-30 GR GR950400758T patent/GR3015580T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0406992B1 (de) | 1995-03-15 |
| PT94595A (pt) | 1991-03-20 |
| IL94718A (en) | 1994-10-21 |
| DK0406992T3 (da) | 1995-07-24 |
| NO902986D0 (no) | 1990-07-04 |
| CS335390A3 (en) | 1992-01-15 |
| ES2069677T3 (es) | 1995-05-16 |
| EP0406992A3 (en) | 1991-09-18 |
| AU5869490A (en) | 1991-01-10 |
| JP3249112B2 (ja) | 2002-01-21 |
| JPH03115232A (ja) | 1991-05-16 |
| HU904104D0 (en) | 1990-12-28 |
| HUT57708A (en) | 1991-12-30 |
| IE902340A1 (en) | 1991-01-16 |
| NO179247B (no) | 1996-05-28 |
| CA2020489C (en) | 2005-01-11 |
| EP0406992A2 (de) | 1991-01-09 |
| RU2060246C1 (ru) | 1996-05-20 |
| ATE119783T1 (de) | 1995-04-15 |
| AU643447B2 (en) | 1993-11-18 |
| NO902986L (no) | 1991-01-07 |
| IE65719B1 (en) | 1995-11-15 |
| DE59008695D1 (de) | 1995-04-20 |
| IL94718A0 (en) | 1991-04-15 |
| HU219585B (hu) | 2001-05-28 |
| CA2020489A1 (en) | 1991-01-06 |
| NO179247C (no) | 1996-09-04 |
| GR3015580T3 (en) | 1995-06-30 |
| PT94595B (pt) | 1997-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0108638B1 (en) | X-ray contrast agents | |
| EP0015867B1 (de) | Trijodierte Isophthalsäurediamide, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| KR101555457B1 (ko) | 조영제 | |
| JPH05502230A (ja) | 非イオン性ｘ線造影剤、組成物及び方法 | |
| US5698739A (en) | Carboxamide non-ionic contrast media | |
| CS277109B6 (en) | Nonionic contrast means and process for preparing thereof | |
| JPH08512297A (ja) | ヨウ素化オリゴマー化合物およびこれを含む診断用組成物 | |
| US6072069A (en) | Biodegradable nonionic contrast media | |
| EP0901460B1 (en) | A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives | |
| EP0105752B1 (en) | X-ray contrast agents | |
| US5851511A (en) | Polyiodo compounds, their preparation and their use in X-ray radiology | |
| JPH09507210A (ja) | 新規なｘ線造影剤，組成物および方法 | |
| US5204086A (en) | X-ray contrast agent | |
| JP5248330B2 (ja) | 造影剤 | |
| EP0647618B1 (en) | New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them | |
| US20080260651A1 (en) | Contrast agents | |
| US20080267884A1 (en) | Contrast Agents and Diagnostic Compositions Based on Iodine-Containing Cyanuric Acid Derivatives | |
| DD296419A5 (de) | Neue nicht-ionische carboxamid-kontrastmittel | |
| NO178107B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av ikke-ioniske polyolkontrastmedier fra ioniske kontrastmedier | |
| DE29923502U1 (de) | Biologisch abbaubare, nicht-ionische Kontrastmittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100704 |