CS277109B6 - Nonionic contrast means and process for preparing thereof - Google Patents
Nonionic contrast means and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS277109B6 CS277109B6 CS903353A CS335390A CS277109B6 CS 277109 B6 CS277109 B6 CS 277109B6 CS 903353 A CS903353 A CS 903353A CS 335390 A CS335390 A CS 335390A CS 277109 B6 CS277109 B6 CS 277109B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mol
- group
- triiodo
- carbon atoms
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká neiontového kontrastního prostředku a způsobu výroby účinných látek.The invention relates to a non-ionic contrast agent and to a process for the manufacture of active substances.
Radiografický kontrastní prostředek pro zviditelnění kardiovaskulárního systému a tělních dutin musí mít nízkou viskozitu, musí být ve vodě vysoce rozpustný, nesmí být toxický, a musí mít vysoký obsah jodu. Nízká viskozita je nezbytná pro rychlou aplikaci, pro okamžitou náhradu rychle proudící krve, jako je tomu například v kardioangiografii nebo v urografii, nebo v případě počítačové tomografie se zvýrazněním kontrastu. Aby byla netoxická, musí být tato sloučenina velmi hydrofilní, musí být neiontového charakteru a musí mít osmolalitu blízkou osmolalitě tělního prostředí. I když se neiontová monomerní prostředí podle dosavadního stavu techniky vyznačují přijatelnou biologickou snášenlivostí a vhodnou viskozitou, jsou hyperosmolální vůči tělnímu prostředí. Typicky, při diagnosticky vhodné koncentraci 300 mg I/ml, výrazně překračují fyziologickou hodnotu činící 310 mOsm. Hyperosmolalita těchto roztoků nutně zbavuje buňky vody tím, že rozrušuje buněčné membrány, porušuje elektrolytickou rovnováhu a poškozuje výstelku cév nebo tělních dutin. Bylo též zjištěno, že hyperosmolalita je jednou z příčin vaskulárních bolestí, které jsou neměnné způsobovány hyperosmolálními kontrastními prostředky.The radiographic contrast medium for the visibility of the cardiovascular system and the body cavities must be of low viscosity, highly water-soluble, non-toxic and of high iodine content. Low viscosity is necessary for rapid application, for immediate replacement of fast flowing blood, such as in cardioangiography or urography, or in the case of computed tomography with contrast enhancement. In order to be nontoxic, this compound must be very hydrophilic, must be nonionic in nature and have an osmolality close to that of the body environment. Although the prior art nonionic monomer media are characterized by acceptable biocompatibility and appropriate viscosity, they are hyperosmolar to the body environment. Typically, at a diagnostically appropriate concentration of 300 mg I / ml, they significantly exceed a physiological value of 310 mOsm. The hyperosmolality of these solutions necessarily frees the cells of water by destroying the cell membranes, disrupting the electrolyte balance and damaging the lining of the blood vessels or body cavities. Hyperosmolality has also been found to be one of the causes of vascular pain that is invariably caused by hyperosmolar contrast media.
Většina neiontových kontrastních prostředků, at už monomerních nebo oligomerních, je představována aromatickými amidy s jednou nebo více nižšími alifatickými polyhydroxyalkylovými skupinami a acylovými skupinami vázanými na dusík a s anulárními karboxamidoskupinami a aminoskupinami. Trijodovaný benzenový kruh obsahuje řadu funkčních skupin v těsném prostorovém uspořádání. V dosavadním stavu techniky je popsáno několik hydroxyalkylaminů vázaných ve formě amidů. Jako příklady těchto aminů lze jmenovat: serinol; l-amino-2, 3-propandiol; l-methylamino-2,3-propandiol; aminotetritoly; ethanolamin; diethanolamin nebo tromethamin.Most of the nonionic contrast media, whether monomeric or oligomeric, are aromatic amides with one or more lower aliphatic polyhydroxyalkyl and nitrogen-linked acyl groups and annular carboxamido and amino groups. The triiodinated benzene ring contains a number of functional groups in a tight spatial arrangement. Several amide-linked hydroxyalkylamines are described in the prior art. Examples of such amines are: serinol; 1-amino-2,3-propanediol; 1-methylamino-2,3-propanediol; aminotetritols; ethanolamine; diethanolamine or tromethamine.
Náhrada karboxylových skupin v polohách 1 a 3 stejnými hydroxylaminy je spojeno se značným omezením struktury, protože prakticky dostupné substituenty jsou bud příliš malé k tomu, aby solubilizovaly molekulu, nebo příliš velké na to, aby výsledkem byl roztok nízké viskozity (srov. Nycomed, americký patentový spis č. 4 021 481 a americký patentový spis č. 3 701 771; Schering AG, americký patentový spis č. 4 547 357, Bracco, americký patentový spis č. 4 001 323). Z tohoto důvodu byly vytvořeny zlepšené sloučeniny, ve kterých byly zmíněné hydroxyalkylaminoskupiny navzájem odlišné (srov. Schering AG, americký patentový spis č. 4 364 921). Syntéza těchto sloučenin je však složitá a spojená s velkými náklady.Replacement of the carboxyl groups at positions 1 and 3 with the same hydroxylamines is associated with considerable structural constraints, since practically available substituents are either too small to solubilize the molecule or too large to result in a low viscosity solution (cf. Nycomed, US U.S. Patent No. 4,021,481 and U.S. Patent No. 3,701,771, Schering AG, U.S. Patent No. 4,547,357, Bracco, U.S. Patent No. 4,001,323). For this reason, improved compounds have been created in which the hydroxyalkylamino groups are different from one another (cf. Schering AG, U.S. Pat. No. 4,364,921). However, the synthesis of these compounds is complex and associated with high costs.
V amerických patentových spisech č. 3 701 771, 4 001 323, 4 021 481, 4 364 921, 4 547 357 a v americké patentové přihlášce č. 214 663 (z 1. 7. 1988) jsou uvedeny příklady různých sloučenin uváděných jako vhodné pro netoxické kontrastní prostředky.U.S. Patent Nos. 3,701,771, 4,001,323, 4,021,481, 4,364,921, 4,547,357, and US Patent Application No. 214,663 (July 1, 1988) disclose examples of various compounds cited as suitable. for non-toxic contrast media.
Vynález skýtá neiontový kontrastní prostředek na bázi asymetrického diamidu trijodisoftalové kyseliny, kde na zbylou polohu kruhu je vázán substituovaný dusík, přičemž jedna z karboxylových skupin je amidována nesubstituovanou aminoskupinou a druhá karboCS 277109 B6 xylová skupina je amidována aminoskupinou, která je substituována alespoň jedenkrát monohydroxyalkylovou skupinou. Molekula obsahuje alespoň dvě hydroxylové skupiny.The invention provides a nonionic contrast agent based on an asymmetric triiodoisophthalic acid diamide wherein a substituted nitrogen is bonded to the remaining ring position, one of the carboxyl groups being amidated with an unsubstituted amino group and the other carboCS 277109 B6 xyl group being amidated with an amino group substituted with at least one monohydroxy group. The molecule contains at least two hydroxyl groups.
Předmětem vynálezu je neiontový kontrastní prostředek na bázi diamidu trijodisoftalové kyseliny substituovaného acylamidoskupinou, ve kterém pouze jeden z amidických atomů dusíku je alespoň monosubstituován. Tyto sloučeniny se mohou syntetizovat s malými náklady v dobrém výtěžku a získávají se ve vysokém stupni čistoty. Uvedené sloučeniny mají - jak bylo zjištěno - nízkou osmolalitu, přičemž současně vykazují mírnou až nízkou viskozitu.The present invention provides a nonionic acylamido substituted tri-iodophthalic acid diamide contrast agent in which only one of the amide nitrogen atoms is at least monosubstituted. These compounds can be synthesized at low cost in good yield and are obtained in a high degree of purity. The compounds have been found to have low osmolality, while at the same time exhibiting a mild to low viscosity.
Sloučeniny podle, vynálezu budou ve většině případů znázorně ny následujícím obecným vzorcem IThe compounds of the invention will in most cases be represented by the following general formula (I)
ve kterémin which
R-j. znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 3, obvykle 1 až 2 atomy uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahuje alespoň 0,5 hydroxylových skupin na atom uhlíku až n-1 hydroxylových skupin, přičemž n znamená počet atomů uhlíku; hydroxyalkylová skupina obsahuje od 2 do 6, obvykle od 2 do 4 atomů uhlíku; .......... 'R-j. represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxyalkyl group, wherein the alkyl group contains 1 to 3, usually 1 to 2 carbon atoms and the hydroxyalkyl group contains at least 0.5 hydroxyl groups per carbon to n-1 hydroxyl groups, n being the number of atoms carbon; the hydroxyalkyl group contains from 2 to 6, usually from 2 to 4 carbon atoms; .......... '
R2 znamená mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, obvykle se 2 až 4 atomy uhlíku, a obsahuje alespoň jednu hydroxyskupinu a ne méně než n-2 a ne více než n-1 hydroxylových skupin, přičemž n znamená počet atomů uhlíku;R 2 represents a mono- or polyhydroxyalkyl radical having 2 to 6 carbon atoms, usually 2 to 4 carbon atoms and contains at least one hydroxyl group and not less than n-2 and not more than n-1 hydroxy groups, wherein n is the number of carbon carbon;
R3 znamená nižší alkylovou skupinu, hydroxy(nižší)alkylovou skupinu nebo nižší alkoxy(nižší)alkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, obvykle 1 až 3 atomy uhlíku, a alkoxylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, obvykle 1 až 2 atomy uhlíku, přičemž počet oxyskupin se pohybuje od 0 do n-1, kde n je počet atomů uhlíku, nebo dvě skupiny R3 mohou společně tvořit můstek s 0 až 2 atomy uhlíku, výhodné s 1 atomem uhlíku, tj. R3 znamená skupinu vzorceR 3 represents a lower alkyl group, a hydroxy (lower) alkyl group or a lower alkoxy (lower) alkyl group wherein the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms, usually 1 to 3 carbon atoms, and the alkoxy moiety contains 1 to 3 carbon atoms, usually 1 to 2 carbon atoms, wherein the number of oxy groups ranges from 0 to n-1, where n is the number of carbon atoms, or two R 3 groups may together form a bridge of 0 to 2 carbon atoms, preferably 1 carbon atom, i.e. R 3 represents a group of formula
CONH (CH^^-CON ]CONH (CH ^^ - CON)
R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nebo mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, přičemž alkylové skupiny a hydroxylové skupiny vyhovují definicím popsaným shora pro analogické skupiny.R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a mono- or polyhydroxyalkyl group, the alkyl and hydroxyl groups being as defined above for analogous groups.
Alkylové skupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený.The alkyl groups may be straight or branched.
Obvykle mají řetězec přímý a atomy uhlíku jsou obvykle jiné než kvarterní.Usually the chain is straight and the carbon atoms are usually other than quaternary.
Alkylová část v mono- nebo polyhydroxyalkylových skupináchAlkyl moiety in mono- or polyhydroxyalkyl groups
R4 a R2 obsahuje obvykle 2 až 6 atomů uhlíku, zvláště 2 až 4 atomy uhlíku. Výhodně obsahují tyto skupiny 1 až 5 hydroxyskupin, obvykle 1 až 3 hydroxyskupiny. Tyto hydroxyskupiny mohou být primární, sekundární nebo terciární. Jako příklady lze uvést tris-hydroxymethylmethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, dihydroxypropylovou skupinu a trihydroxybutylovou skupinu. Karbamáty se mohou připravovat za použití 3-amino-l,2-propandiolu, serinolu nebo aminotetritolů, tj. threitolu a erythritolu, a to bud ve formě směsi D, L nebo ve formě opticky čistých isomerů, ethanolaminu nebo diethanolaminu nebo tromethaminu, nebo jeho derivátů, přičemž se hydroxyskupiny přechodně chrání. R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, výhodně atom vodíku nebo methylovou skupinu. R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo oxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, obvykle s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo hydroxyethylovou skupinu. Jako příklady lze rovněž uvést alkoxyalkylové skupiny obsahující alkoxylové skupiny s 1 až atomy uhlíku, výhodně s 1 až 2 atomy uhlíku, a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, zejména methoxymethylovou skupinu. Alternativně mohou dvě skupiny R3 společně tvořit vazbu, methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, zvláště methylenovou skupinu. R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, obvykle s ' až atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu a dihydroxypropylovou skupinu.R 4 and R 2 usually contain 2 to 6 carbon atoms, in particular 2 to 4 carbon atoms. Preferably, these groups contain 1 to 5 hydroxy groups, usually 1 to 3 hydroxy groups. These hydroxy groups may be primary, secondary or tertiary. Examples are tris-hydroxymethylmethyl, hydroxyethyl, dihydroxypropyl and trihydroxybutyl. The carbamates can be prepared using 3-amino-1,2-propanediol, serinol or aminotetritols, i.e., threitol and erythritol, either in the form of a mixture of D, L or in the form of optically pure isomers, ethanolamine or diethanolamine or tromethamine, or its derivatives, wherein the hydroxy groups are temporarily protected. R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, preferably a hydrogen atom or a methyl group. R 3 represents a lower alkyl group or an oxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, usually 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, hydroxymethyl or hydroxyethyl. Examples which may be mentioned are alkoxyalkyl groups having 1 to 1 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms, and alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, in particular methoxymethyl. Alternatively, the two R 3 groups may be taken together to form a bond, a methylene group or an ethylene group, in particular a methylene group. R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a mono- or polyhydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, usually having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, hydroxyethyl and dihydroxypropyl.
Jako příklad monomerních sloučenin lze jmenovatBy way of example, monomeric compounds may be mentioned
5-[N-(2-hydroxyethyl)methoxyacetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)jkarbamoylbenzamid;5- [N- (2-hydroxyethyl) methoxyacetamido] -2,4,6-triazolo-3- [N- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl)] carbamoylbenzamide;
5-[N-(2-hydroxyethyl)hydroxyacetamido] -2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzamid;5- [N- (2-hydroxyethyl) hydroxyacetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzamide;
5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzamid;5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzamide;
5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)glykolamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-hydroxyethyl)]karbamoylbenzamid;5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) glycolamido] -2,4,6-triazole-3- [N- (2-hydroxyethyl)] carbamoylbenzamide;
5- [ N- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl) acetamido ] -2,4,6-tri jod-3- ['N- (2-hydroxyethyl)]karbamoylbenzamid;5- [N- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- ['N- (2-hydroxyethyl)] carbamoylbenzamide;
5-[N-(methyl)glykolamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(1,3 ,4-trihydroxyerythrobut-2-yl]karbamoylbenzamid; a5- [N- (methyl) glycolamido] -2,4,6-triazole-3- [N- (1,3,4-trihydroxyerythrobut-2-yl) carbamoylbenzamide;
5- [N-(2-hydroxyethyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(1,3,4-trihydroxythreobut-2-yl)]karbamoylbenzamid.5- [N- (2-hydroxyethyl) acetamido] -2,4,6-triazolo-3- [N- (1,3,4-trihydroxythreobut-2-yl)] carbamoylbenzamide.
Jako příklady zajímavých dimerních sloučenin lze jmenovat: bis-[/3-N-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)-5-karbamoyl/-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroxypropyl)anilid malonové kyseliny;Examples of interesting dimer compounds include: bis - [β-N- (2,3-dihydroxypropylcarbamoyl) -5-carbamoyl] -2,4,6-triiodo-N- (2,3-dihydroxypropyl) anilide malonic acid;
bis-[/3-N-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)-5-karbamoyl/-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethyl)anilid malonové kyseliny; a bis-[/3-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-ylkarbamoyl)-5-karbamoyl/-2,4,malonic acid bis - [β-N- (2,3-dihydroxypropylcarbamoyl) -5-carbamoyl] -2,4,6-triiodo-N- (2-hydroxyethyl) anilide; and bis - [[3-N- (1,3,4-trihydroxybut-2-ylcarbamoyl) -5-carbamoyl] -2,4,
6- trijod-N-methylanilid malonové kyseliny.Malonic acid 6-triiodo-N-methylanilide.
Prostředky podle vynálezu obsahují asi 50 až 52 % jodu, obvykle asi 51 % jodu; mají viskositu roztoku 300 mg I/ml při 37 °C v rozsahu od asi 4 do 5 cps a osmolalitu 300 mg I/ml při °C pro vodný roztok v rozsahu od asi 275 do 400, výhodně od asi 285 do 375 mOsm, zatímco osmolalita farmaceutického přípravku se pohybuje v rozmezí od asi 300 do 400, výhodně od asi 325 do asi 390 mOsm.The compositions of the invention contain about 50 to 52% iodine, usually about 51% iodine; have a solution viscosity of 300 mg I / ml at 37 ° C in the range of about 4 to 5 cps and an osmolality of 300 mg I / ml at ° C for an aqueous solution in the range of about 275 to 400, preferably about 285 to 375 mOsm, the osmolality of the pharmaceutical composition ranges from about 300 to 400, preferably from about 325 to about 390 mOsm.
Prostředky podle vynálezu jsou formulovány v souhlase s obvyklými podmínkami. Obvykle jsou tyto přípravky na bázi vodného prostředí, které obsahuje fyziologicky použitelnou vápenatou sůl ve formě chelátu, například s ethylendiamintetraoctovou kyselinou, pufr skýtající pH v rozmezí od asi 6,5 do 7,5, zejména asi 7, přičemž tímto pufrem může být pufr zvolený ze souboru, který je tvořen tris, karbonátem, citrátem a jejich kombinacemi. Jako další přísady, které mohou uvedené přípravky obsahovat, lze uvést hydrogenuhličitan, fosfát atd. Vápenatá sůl ve formě chelátu může být obecně přítomna v množství od asi 5 do 15, obvykle v množství asi 10 mg/100 ml, zatímco obsah pufru činí obecně od asi 2 do 10 mM.The compositions of the invention are formulated in accordance with conventional conditions. Typically, these aqueous-based formulations containing a physiologically acceptable calcium salt in the form of a chelate, for example with ethylenediaminetetraacetic acid, are a buffer having a pH in the range of about 6.5 to 7.5, in particular about 7, which buffer may be from the group consisting of tris, carbonate, citrate and combinations thereof. Other ingredients that may be included include bicarbonate, phosphate, etc. The chelate calcium salt may generally be present in an amount of from about 5 to about 15, typically about 10 mg / 100 ml, while the buffer content is generally from about 5 to about 15 mg / 100 ml. about 2 to 10 mM.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že seThe invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I which comprises:
a) sloučeniny obecného vzorce V . C0NH2 ve kterém hydroxylové skupiny, které jsou obsaženy v R-^ a R2 jsou popřípadě chráněny, převedou reakcí se sloučeninou obecného vzorce(a) compounds of formula (V). CO 2 H 2 in which the hydroxyl groups contained in R 1 and R 2 are optionally protected are converted by reaction with a compound of the general formula
R3CO - X, ve kterémR 3 CO - X in which:
X znamená atom halogenu nebo zbytek esteru, a R3 má shora uvedený význam, v katalyticky účinných rozpouštědlech, například v pyridinu, dimethylamidu nebo dimethylformamidu, a popřípadě následujícím odštěpením chránících skupin na konečné produkty obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku, nebo na meziprodukty obecného vzorce I', ve kterém R4 znamená skupinu R3CO-, a tyto meziprodukty, popřípadě s chráněnými hydroxyskupinami, se potom popřípadě přemění alkylací za bázických podmínek s činidly obsahujícími R4, popřípadě po následujícím odštěpení chránících skupin, na konečné produkty obecného vzorce I, ve kterém R4 neznamená vodík, nebo seX is a halogen atom or an ester moiety, and R 3 is as defined above, in catalytically active solvents such as pyridine, dimethylamide or dimethylformamide, and optionally by subsequent deprotection to the final products of formula I wherein R 4 is hydrogen, or to intermediates of formula I 'in which R 4 is R 3 CO-, and these intermediates, optionally with protected hydroxy groups, are then optionally converted by alkylation under basic conditions with reagents containing R 4 , optionally after subsequent deprotection, to end products of formula I wherein R 4 is not hydrogen;
b) sloučeniny obecného vzorce VI coxb) compounds of formula VI cox
ve kterémin which
R5 má význam symbolu R^ nebo znamená atom vodíku,R 5 is R význam or hydrogen;
R6 má význam symbolu R2 nebo znamená atom vodíku aR 6 has the meanings of R2 or is hydrogen and
X znamená atom halogenu nebo znamená zbytek esteru, nechají reagovat s amoniakem popřípadě s hydroxyalkylaminy, obsahujícími zbytky R-j_ a R2 a jejichž hydroxylové skupiny jsou popřípadě chráněny, a poté se popřípadě odštěpí chránící skupiny.X represents a halogen atom or represents an ester residue, is reacted with ammonia or with hydroxyalkylamines containing radicals R-j and R2 and the hydroxy groups are optionally protected and thereafter if desired, removing the protecting group.
K výrobě sloučenin podle vynálezu se však rovněž mohou kombinovat obvyklé reakce a to dále uvedeným způsobem. Tak lze sloučeniny podle vynálezu vyrábět například ze sloučeniny obecného vzorce II coxHowever, conventional reactions can also be combined to produce the compounds of the invention in the following manner. Thus, for example, the compounds of the invention can be prepared from a compound of formula II cox
ve kterémin which
R-L a R2 mají shora uvedené významy aR 1 and R 2 have the meanings given above and
X znamená nižší alkylovou skupinu nebo atom halogenu.X represents a lower alkyl group or a halogen atom.
Sloučeniny obecného vzorce II se připravují reakcí hydroxyalkylaminu (NHRj^), ve kterém jsou hydroxylové skupiny popřípadě chráněny, s komerčně dostupným monoesterem 5-nitroisoftalové kyseliny, načež se zbylá karboxylová skupina aktivuje. Takovéto aktivace je· vhodně dosaženo v případě, že X znamená atom halogenu, jako atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo alkoxyskupinu, výhodně atom chloru a methoxyskupinu.The compounds of formula (II) are prepared by reacting hydroxyalkylamine (NHR 3), in which the hydroxyl groups are optionally protected, with a commercially available 5-nitroisophthalic acid monoester, whereupon the remaining carboxyl group is activated. Such activation is suitably achieved when X is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or an alkoxy group, preferably a chlorine atom and a methoxy group.
Esterová skupina monoesterů 5-nitroisoftalové kyseliny se aminolyzuje působením hydroxyalkylaminu obecného vzorce HNR^R2 definovaného shora nebo může být aminolýzy dosaženo nejdříve působením amoniaku. Zbylá karboxylová skupina se potom aktivuje shora popsaným způsobem. Jestliže hydroxylové skupiny zbytku NRnR2 nejsou chráněny a mohly by být aktivací napadeny, je možno tyto skupiny vhodně chránit obvyklými způsoby, jako O-acetylací nebo isopropylidinací.The ester group of monoesters of 5-nitro isophthalic acid treatment aminolyzuje hydroxyalkylamine HNR ^ R 2 defined above or aminolysis can be achieved first by treatment with ammonia. The remaining carboxyl group is then activated as described above. If the hydroxyl groups of the NR 11 R 2 moiety are not protected and could be attacked by activation, they can be conveniently protected by conventional means, such as O-acetylation or isopropylidination.
Sloučenina vzorce II se může obvyklým způsobem krystalovat z vody nebo z nižších alkoholů.The compound of formula II can be crystallized from water or from lower alcohols in the usual manner.
Po reakci s bezvodým amoniakem nebo s hydroxidem amonným, při které se získá asymetrický isoftaldiamid, se získaná sloučenina hydrogenuje, trijoduje a acyluje obvyklým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III ve kterém Rl' r2’' a r3 maJí shora definovaný význam.After treatment with anhydrous ammonia or ammonium hydroxide to give an asymmetric isophthaldiamide, the compound obtained is hydrogenated, triiodinated and acylated in the usual manner to give a compound of formula III wherein R 1 ' is 2' and 3 is as defined above.
Redukce a jodace se provádí standardními metodami za použití palladia na uhlí nebo Raney niklu jako katalyzátorů ve vodě nebo v nižších alkoholech, a vodíku, popřípadě za zvýšeného tlaku. Výsledný diamid 5-aminoisoftalové kyseliny se potom joduje známými metodami. Sloučenina se poté získá z reakční směsi ve formě krystalizátu, krystalický produkt se promyje, vysuší se a acyluje se, rovněž známými metodami. Tak se může použít aktivovaného acylderivátů vzorce R3C0-X, ve kterém X znamená halogen nebo stejnou acylovou skupinu vytvářející anhydrid, a katalyticky účinných rozpouštědel, jako pyridinu, dimethylamidu nebo dimethylf ormamidu .The reduction and iodination is carried out by standard methods using palladium on carbon or Raney nickel as catalysts in water or lower alcohols, and hydrogen, optionally under elevated pressure. The resulting 5-aminoisophthalic acid diamide is then iodinated by known methods. The compound is then recovered from the reaction mixture as a crystallizate, the crystalline product is washed, dried and acylated, also by known methods. Thus, activated acyl derivatives of the formula R 3 CO-X in which X is halogen or the same anhydride-forming acyl group and catalytically active solvents such as pyridine, dimethylamide or dimethylformamide may be used.
Mají-li se připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 má jiný význam než atom vodíku, pak se alkylace provádí standardními metodami. S výjimkou nižších alkylových skupin, které se obvykle zavádějí v počátečním stupni syntézy, se reakce, při které se zavádí hydroxyalkylové zbytky, provádí typicky jako poslední stupeň syntézy. Tak se alkylace může provádět v rozpouštědle typu glykolu s vysokou teplotou varu, jako je ethylen nebo propylenglykol, a při vysoce bázickém pH, kterého se dosahuje přídavkem methoxidu sodného, hydroxidu sodného nebo jiných anorganických nebo organických bází.If compounds of formula I are to be prepared in which R 4 is other than hydrogen, the alkylation is carried out by standard methods. Except for the lower alkyl groups usually introduced in the initial stage of the synthesis, the reaction in which the hydroxyalkyl radicals are introduced is typically carried out as the last stage of the synthesis. Thus, the alkylation can be carried out in a high-boiling glycol type solvent such as ethylene or propylene glycol and at a highly basic pH which is achieved by the addition of sodium methoxide, sodium hydroxide or other inorganic or organic bases.
Alternativně je v některých případech pro účely čištění, kdy se tvoří vedlejší produkty, které se dají jen obtížně odstranit běžnými metodami čištění, výhodné udržovat přítomnost jedné karboxylové skupiny až do posledních stupňů reakčního sledu, tak, aby se sloučenina mohla rozpouštět ve vodě ve formě soli a potom ji vysrážet nebo přesrážet působením anorganické kyseliny. Výhodné soli zahrnují sůl amonnou, sodnou, draselnou, vápenatou, barnatou nebo lithnou.Alternatively, in some cases, for purification purposes where by-products are difficult to remove by conventional purification methods, it is preferred to maintain the presence of one carboxyl group up to the last stages of the reaction sequence so that the compound can be dissolved in water as a salt and then precipitate or precipitate it by treatment with an inorganic acid. Preferred salts include ammonium, sodium, potassium, calcium, barium or lithium salts.
Ještě jeden takový alternativní proces je založen na redukci, jodaci a acetylaci sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená hydroxylovou skupinu, způsobem popsaným shora, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IVYet another such alternative process is based on the reduction, iodination and acetylation of compounds of formula (II) wherein X is a hydroxyl group as described above to give a compound of formula (IV)
COOHCOOH
R.R.
(IV(IV
RR
I ve kterémEven in which
Rlz R2 a R3 mají shora uvedené významy.R HR R 2 and R 3 have the abovementioned meanings.
Hydroxylové skupiny se chrání před aktivací karboxylové skupiny. Je rovněž zapotřebí diacylovat anilid zavedením skupiny R3C0, když by uvedený atom dusíku mohl být nežádoucím způsobem napaden v průběhu aktivace karboxylové skupiny. Karboxylová skupina se může aktivovat shora uvedeným způsobem, výhodně ve formě chloridu kyseliny, i když se mohou používat i smíšené anhydridy, například terč.butyloxykarbonyl deriváty. Sloučeniny vzorce IV lze krystalizovat obvyklým způsobem z aprotického rozpouštědla a pak uvádět v reakci s hydroxidem amonným nebo s amoniakem, načež následuje jako poslední stupeň alkylace.The hydroxyl groups are protected from activation of the carboxyl group. It is also desirable to diacylate the anilide by introducing a R 3 CO group when said nitrogen atom could be undesirably attacked during activation of the carboxyl group. The carboxyl group can be activated as described above, preferably in the form of an acid chloride, although mixed anhydrides such as tert-butyloxycarbonyl derivatives can also be used. The compounds of formula IV can be crystallized in the usual manner from an aprotic solvent and then reacted with ammonium hydroxide or ammonia, followed by the last step of alkylation.
Účinná amidace obvykle vyžaduje použití bud nadbytku amidační báze jako činidla vázajícího kyselinu, nebo alternativně přítomnost terciárních aminů, jako triethylaminu, tributylaminu, pyridinu nebo anorganických bází, jako hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu.Effective amidation usually requires the use of either an excess of the amidation base as an acid binding agent, or alternatively the presence of tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, pyridine or inorganic bases such as bicarbonate or carbonate.
Jestliže se vyskytují nežádoucí vedlejší produkty, pak je možno postupovat ještě podle další varianty syntézy. Tak se může alkylace anilidu provádět dříve než amidace. Alkylace sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém R^, R2 a R3 mají shora definované významy, se může provádět známými metodami, popsanými shora.If undesirable by-products are present, a further synthesis variant may be used. Thus, the alkylation of the anilide can be performed before the amidation. Alkylation of compounds of formula IV wherein R 1, R 2 and R 3 are as defined above may be carried out by known methods described above.
V průběhu alkylace za účelem zavedení substituentu R4 se odstraní chránící skupiny R3C0 a tak je nutno hydroxylové skupiny substituentů R^ a R2 (a rovněž substituentu R4, pokud je přítomen) znovu chránit před aktivací karboxylové skupiny a následnou amidací amoniakem. Nejčastěji se pro tento účel používají acetylové skupiny.During the alkylation to introduce the substituent R 4 , the protecting groups R 3 CO are removed and thus the hydroxyl groups of the substituents R 1 and R 2 (as well as the substituent R 4 , if present) must be protected again from activation of the carboxyl group and subsequent amidation with ammonia. Acetyl groups are most commonly used for this purpose.
V následujícím konečném stupni, pokud jsou hydroxylové skupiny ještě chráněny, jak je tomu například tehdy, když se alkylace neprovádí jako poslední stupeň, se mohou chránící skupiny odstranit obvyklými standardními způsoby, například tím, že se vystaví působení iontoměničových pryskyřic, nebo působení kyselin nebo bází v katalytických množstvích v alkoholickýh nebo vodných ro zpouštědlech.In the subsequent final step, if the hydroxyl groups are still protected, such as when the alkylation is not carried out as a last step, the protecting groups can be removed by conventional standard methods, for example by exposure to ion exchange resins, or acids or bases in catalytic amounts in alcoholic or aqueous solvents.
Odstranění solí se může provádět známými metodami. Tak se mohou soli odstraňovat pomocí iontoměničových pryskyřic a to bud za použití smíšeného lože nebo v oddělených kolonách, jednotlivě obsahujících aniontové nebo kationtové iontoměničové pryskyřice. Alternativně se mohou sloučeniny obecného vzorce I absorbovat na polystyrénové absorbční neutrální pryskyřici a poté se mohou vymývat.The removal of the salts can be carried out by known methods. Thus, salts can be removed by ion exchange resins, either using a mixed bed or in separate columns, individually containing anionic or cation exchange resins. Alternatively, the compounds of formula I may be absorbed onto a polystyrene absorbent neutral resin and then eluted.
Po odstranění solí se produkt může nechat krystalovat z nižných rozpouštědel, výhodně z nižších alkoholů. Odbarvení lze dosáhnout povařením ve vodném roztoku s aktivním uhlím pod zpětným chladičem.After removal of the salts, the product can be crystallized from lower solvents, preferably lower alcohols. Decolorization can be achieved by boiling in an aqueous solution of activated carbon under reflux.
Dimer se obvykle připravuje z benzamidu s alkylováným atomemThe dimer is usually prepared from benzamide with an alkylated atom
I «4 dusíku aminoskupiny a s aktivovanou zbývající karbonylovou skupinou, například ve formě chlorkarbonylu. Dvojsytná kyselina se používá v aktivované formě, zejména ve formě diacyldichloridu v organickém aprotickém polárním rozpouštědle. Chlorkarbonyl navázaný na uhlík v kruhu se potom hydroxyalkylamiduje za vzniku konečného produktu.1-4 of the nitrogen of the amino group and with the remaining carbonyl group activated, for example in the form of chlorocarbonyl. The dibasic acid is used in an activated form, in particular in the form of diacyldichloride in an organic aprotic polar solvent. The ring-bound chlorocarbonyl is then hydroxyalkylamidated to give the final product.
Sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny obecného vzorce I jsou stálé ve vodných roztocích; tyto sloučeniny snadno tvoří přesycené roztoky, které rovněž zůstávají stabilní. Roztoky se mohou tepelně zpracovávat v autoklávu standardními způsoby. Při diagnosticky použitelných koncentracích jodu mají uvedené sloučeniny osmolalitu, která je typicky velmi blízká hodnotám fyziologické osmolality. Současně je viskosita roztoku nízká. Tím bylo dosaženo účelu tohoto vynálezu, tj. překonat až dosud uznávanou vzájemnou výlučnost obou uvedených faktorů, tj. nízké osmolality a nízké viskosity. Výsledkem toho je, že nové sloučeniny mají vynikající místní a systematickou snášenlivost. Uvedené sloučeniny mají dobrou biologickou snášenlivost a mají vysoký obsah jodu, zejména ve srovnání s až dosud dostupnými neiontovými rentgen-kontrasními prostředky.The compounds of the invention and the compounds of formula I are stable in aqueous solutions; these compounds readily form supersaturated solutions, which also remain stable. The solutions can be heat treated in an autoclave by standard methods. At diagnostically useful iodine concentrations, the compounds have an osmolality which is typically very close to the physiological osmolality values. At the same time, the viscosity of the solution is low. Thus, the purpose of the present invention was achieved, ie to overcome the previously recognized mutual exclusivity of both factors, i.e. low osmolality and low viscosity. As a result, the novel compounds have excellent local and systematic tolerability. Said compounds have good biocompatibility and have a high iodine content, especially in comparison with hitherto available nonionic X-ray contrast agents.
Jako příklady vlastností byly shromážděny údaje skupiny derivátů benzamidu týkající se sloučeniny 11 (bod 5) a sloučeniny 19 (bod 6). Pro účely srovnání jsou v tabulce I uvedena rovněž data sloučenin známých ze stavu techniky.Data of the benzamide derivative group for compound 11 (point 5) and compound 19 (point 6) were collected as examples of properties. For comparison purposes, Table I also lists the data of compounds known in the art.
CSCS
Základní vlastnosti neiontových monomerních rentgen-r kontrastních prostředkůBasic properties of nonionic monomeric X-ray contrast media
ΉΉ
Ν β 44 > Ul β O 0 β —I β44 β 44> Ul β O 0 β —I β
O β 44 r->44 OO β 44 r -> 44 O
Φ | dP H £ inΦ | dP H £ in
co μco μ
oo μoo μ
oo μoo μ
in in σι r-4 β βand in σι r-4 β β
údaje z literatury; ostatní data byla získána v naší laboratořiliterature data; other data were collected in our laboratory
Všechny roztoky byly farmaceuticky formulovány s výjimkou těch, kde je uvedeno jinak.All solutions were pharmaceutically formulated except where otherwise indicated.
Pozorované nízké osmolality a zároveň nízké toxicity bylo až dosud dosaženo pouze u neiontových dimerů, které však nemohou být použity v obecné uro- a angiografii v důsledku jejich vysoké viskosity, která je pro srovnatelnou koncentraci roztoku minimálně dvojnásobně vyšší.The observed low osmolality and low toxicity have hitherto been achieved only with nonionic dimers, but they cannot be used in general uro- and angiography due to their high viscosity, which is at least twice as high for a comparable solution concentration.
Nové sloučeniny vykazují výtečnou obecnou biologickou snášenlivost. Vysoká osmolalita je příčinou vaskulárních bolestí a hlavním vedlejším účinkem při zobrazení periferní vaskulatury příslušných částí (srov. Sovak, Μ., Current Contrast Media and Ioxilan, Comparative Evaluation of Vascular Pain by Aversion Conditioning, Ihvestigative Radiology, September, 1988 Supp.). To je jedna z hlavních diagnostických procedur při vaskulární radiologii. Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou při těchto procedurách prakticky bezbolestné. Vzhledem k jejich fyzio-chemickým a farmakologickým vlastnostem se nové sloučeniny hodí jako ve vodě rozpustné kontrastní prostředky pro zviditelnění močových vylučovacích cest a kardiovaskulárních systémů a tělních dutin a obecně pro zvýšení kontrastu při počítačové tomografii. Injekčně aplikovatelné roztoky nových sloučenin lze připravovat rozpuštěním ve vodě a přidáním standardních fyziologicky snášenlivých pufrů a stabilizátorů, jako jsou chelátotvorná činidla. Uvedené sloučeniny jsou rovněž vhodné pro enterální aplikaci, jestliže jsou formulovány s nosnými látkami, obvykle používanými ve farmakologii. Dimery se používají zejména pro myelogramy.The novel compounds exhibit excellent general biocompatibility. High osmolality is the cause of vascular pain and a major side effect in imaging the peripheral vasculature of the respective parts (cf. Sovak, Μ., Current Contrast Media and Ioxilan, Comparative Evaluation of Vascular Pain by Aversion Conditioning, Ihvestigative Radiology, September, 1988 Supp.). This is one of the major diagnostic procedures in vascular radiology. The novel compounds of this invention are virtually painless in these procedures. Due to their physicochemical and pharmacological properties, the novel compounds are useful as water-soluble contrast media for the visualization of urinary excretory pathways and cardiovascular systems and body cavities, and generally for enhancing contrast in computed tomography. Injectable solutions of the novel compounds can be prepared by dissolving in water and adding standard physiologically compatible buffers and stabilizers such as chelating agents. The compounds are also suitable for enteral administration when formulated with carriers generally used in pharmacology. Dimers are mainly used for myelograms.
Pro intravaskuláraí aplikaci obsahují příslušné prostředky sloučeniny podle vynálezu v koncentraci 20 až 80 % (hmotnost/ objem). Výhodné jsou koncentrace jodu od 150 do 400 mg/ml.For intravascular administration, the respective compositions contain the compounds of the invention at a concentration of 20 to 80% (w / v). Iodine concentrations of from 150 to 400 mg / ml are preferred.
Následující příklady vynález blíže ilustrují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way.
Příklad 1Example 1
Výroba 5-nitro-3-[N-(l,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl)]-karbamoylbenzoové kyseliny (2) amidací monomethylesteruPreparation of 5-nitro-3- [N- (1,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl)] - carbamoylbenzoic acid (2) by amidation of monomethyl ester
5-nitroisoftalové kyseliny (1) (threo)-2-amino-l,3,4-butantriolem5-nitroisophthalic acid (1) (threo) -2-amino-1,3,4-butanetriol
22,5 g (0,1 mol) výchozí látky (1) se smísí s 30,25 g (0,25 mol) (threo)-2-amino-l,3,4-butantriolu a suspenze se zahřívá 30 minut na teplotu 110 až 120 °C. Chromatografii na tenké vrstvě se zjistí úplná konverze na žádaný produkt a reakční roztok se vylije do 200 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové za účelem vysrážení žádaného produktu. Směs se chladí přes noc a poté se produkt odfiltruje a promyje se ledem ochlazenou vodou (2x 20 ml). Vysušením za sníženého tlaku se získá 21,0 g (výtěžek 67 %) bílé pevné látky (2).22.5 g (0.1 mol) of the starting material (1) are mixed with 30.25 g (0.25 mol) of (threo) -2-amino-1,3,4-butanetriol and the suspension is heated to 110-120 ° C. Thin layer chromatography showed complete conversion to the desired product and the reaction solution was poured into 200 mL of 1N hydrochloric acid to precipitate the desired product. The mixture was cooled overnight and then the product was filtered off and washed with ice-cold water (2 x 20 ml). Drying under reduced pressure gave 21.0 g (yield 67%) of a white solid (2).
Příklad 2Example 2
Výroba methyl-5-nitro-3-[Ν-(1,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl)]-karbamoylbenzoátu (3) esterifikaci 5-nitro-3-[Ν-(1,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl)]karbamoylbenzoové kyseliny (2) dimethylsulfátemPreparation of methyl 5-nitro-3- [Ν- (1,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl)] carbamoylbenzoate (3) by esterification of 5-nitro-3- [Ν- (1,3,4- trihydroxythreo-but-2-yl)] carbamoylbenzoic acid (2) dimethylsulfate
15,7 g (0,05 mol) sloučeniny uvedené v názvu (2) se rozpustí v 55 ml IN roztoku hydroxidu sodného a získaný roztok se ochladí na teplotu menší než 20 °C. Poté se k ochlazenému roztoku přidá v průběhu 5 minut 9,45 g (0,075 mol) dimethylsulfátu a hodnota pH se .udržuje mezi 8 a 10 občasným přidáváním 5N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se míchá asi 12 hodin při teplotě místnosti a poté se nerozpustná pevná látka odfiltruje. Pastovitá pevná látka se promyje dvakrát vždy 50 ml studené vody a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 11,8 g (výtěžek 72 %) práškovítého produktu (3).15.7 g (0.05 mol) of the title compound (2) are dissolved in 55 ml of 1 N sodium hydroxide solution and the solution obtained is cooled to less than 20 ° C. Then, 9.45 g (0.075 mol) of dimethyl sulfate was added to the cooled solution over 5 minutes and the pH was maintained between 8 and 10 by occasional addition of 5N sodium hydroxide solution. The solution was stirred for about 12 hours at room temperature and then the insoluble solid was filtered off. The pasty solid is washed twice with 50 ml of cold water each time and dried under reduced pressure. 11.8 g (72% yield) of the powdery product (3) are obtained.
Příklad 3Example 3
Výroba 5-nitro-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]-karbamoylbenzamidu (4) amidací methyl-5-nitro-3-[N-(l,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzoátu (3)Preparation of 5-nitro-3- [N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)] - carbamoylbenzamide (4) by amidation of methyl-5-nitro-3- [N- (1,3, 4-trihydroxy-threo-but-2-yl)] carbamoyl benzoate (3)
10,0 g (0,0305 mol) esteru (3) se rozpustí v 50 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 20 ml (asi 0,3 mol) koncentrovaného hydroxidu amonného. Získaná suspenze se zahřívá v uzavřené nádobě na teplotu 50 až 60 °C po dobu 30 minut, během které je reakce ukončena jak bylo zjištěno chromatografií na tenké vrstvě. Methanol a hydroxid amonný se odstraní destilací a nahradí se 50 ml vody. Směs se chladí přes noc, načež se nerozpustný produkt odfiltruje a promyje se dvakrát 5 ml studené vody. Vysušením za sníženého tlaku se získá 7,15 g (výtěžek 75 %) bílého smíšeného amidu (4).Dissolve 10.0 g (0.0305 mol) of ester (3) in 50 ml of methanol and add 20 ml (about 0.3 mol) of concentrated ammonium hydroxide to the obtained solution. The resulting suspension is heated in a sealed vessel at 50-60 ° C for 30 minutes, during which time the reaction is complete as determined by thin layer chromatography. Methanol and ammonium hydroxide were removed by distillation and replaced with 50 ml of water. After cooling overnight, the insoluble product was filtered off and washed twice with 5 ml of cold water. Drying under reduced pressure gave 7.15 g (75% yield) of the white mixed amide (4).
Příklad 4Example 4
Výroba monomethylester- monochloridu 5-nitroisoftalové kyseliny (5) chlorací monomethylesteru 5-nitroisoftalové kyseliny (1) thionylchloridemProduction of 5-nitroisophthalic acid monomethyl ester monochloride (5) by chlorination of 5-nitroisophthalic acid monomethyl ester (1) with thionyl chloride
225 g (1 mol) sloučeniny uvedené v názvu (1) se rozpustí v 0,5 litru ethylacetátu a k získanému roztoku se jako katalyzátor přidá 0,1 ml N,N-dimethylformamidu. Získaný roztok se zahřívá na teplotu 70 °C a poté se k němu přidá v průběhu 1,25 hodiny 219 ml (3 mol) thionylchloridu. Teplota se udržuje po dobu 2 hodin na 70 °C.225 g (1 mol) of the title compound (1) are dissolved in 0.5 liter of ethyl acetate and 0.1 ml of N, N-dimethylformamide is added as a catalyst. The solution was heated to 70 ° C and then 219 mL (3 mol) of thionyl chloride was added over 1.25 hours. The temperature was maintained at 70 ° C for 2 hours.
Thionylchlorid se společně oddestilovává za přidání třikrát 200 ml ethylacetátu a produkt se rozpustí ve 250 ml horkého ethylacetátu a vysráží se přidáním 1 litru cyklohexanu. Získaný produkt se promyje dvakrát 200 ml cyklohexanu a vysuší se při teplotě 50 °C za sníženého tlaku. Získá se 216 g (89 %) bílé pevné látky (5).The thionyl chloride was distilled off by adding three times 200 ml of ethyl acetate and the product was dissolved in 250 ml of hot ethyl acetate and precipitated by the addition of 1 liter of cyclohexane. The product obtained is washed twice with 200 ml of cyclohexane and dried at 50 DEG C. under reduced pressure. 216 g (89%) of a white solid (5) are obtained.
Příklad 5Example 5
Výroba methyl-5-nitro-3-[N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepan-5-yl)]karbamoylbenzoátu (6) amidací monomethylester-monochloridu 5-nitroisoftalové kyseliny (5) aminodioxepanemPreparation of methyl 5-nitro-3- [N- (trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)] carbamoylbenzoate (6) by amidation of 5-nitroisophthalic acid monomethyl ester monochloride (5) ) aminodioxepane
100 g (0,411 mol) monoester-monochloridu (5) se rozpustí v 1 litru absolutního tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se po částech v průběhu 15 minut za udržování teploty pod 25 °C za použití ledové lázně přidá 132,8 g (0,825 mol) pevného aminodioxepanu. Poté se heterogenní směs míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti, kdy lze zjistit podle chromatografie na tenké vrstvě ukončení reakce.100 g (0.411 mol) of monoester monochloride (5) are dissolved in 1 liter of absolute tetrahydrofuran and 132.8 g (0.825 mol) of solid are added in portions over 15 minutes while maintaining the temperature below 25 ° C using an ice bath. aminodioxepane. Thereafter, the heterogeneous mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, where the reaction was detected by thin layer chromatography.
Nerozpustný amin-hydrochlorid se odfiltruje a tetrahydrofuran se odstraní z filtrátu destilací. Zbytek se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu při teplotě blízké teplotě varu a· roztok se pak nechá stát několik dní až je krystalizace produktu ukončena. Pevný produkt se odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 50 ml ethylacetátu a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 82,4 g (výtěžek 55 %) ne zcela bílého produktu (6).The insoluble amine hydrochloride was filtered off and tetrahydrofuran was removed from the filtrate by distillation. The residue is dissolved in 400 ml of ethyl acetate at near boiling point and the solution is then allowed to stand for several days until crystallization of the product is complete. The solid product is filtered off, washed twice with 50 ml of ethyl acetate each time and dried under reduced pressure. 82.4 g (55% yield) of an off-white product (6) are obtained.
Příklad 6Example 6
Výroba ,3-[N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)]karbamoylbenzamidu (7) amidací methyl-5-nitro-3-[N-(trans-2,2,-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepan-5-yl)Jkarbamoylbenzoátu (6) hydroxidem amonnýmPreparation of 3- [N- (trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)] carbamoylbenzamide (7) by amidation of methyl-5-nitro-3- [N- (trans- 2,2-Dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl) carbamoyl benzoate (6) with ammonium hydroxide
Parrův tlakový reaktor (800 ml) se naplní 80 g (0,22 mol) sloučeniny uvedené v názvu (6), 110 ml methanolu a 225 ml (3,38 mol) 15N roztoku hydroxidu amonného. Reakční nádoba se uzavře a zahřívá se ponořena ve vodní lázni o teplotě 50 °C po dobu 2 hodin, kdy lze podle chromatografie na tenké vrstvě zjistit ukončení reakce. Heterogenní reakční směs se potom smísí se 100 ml vody a získaná směs se stripuje za vzniku pěny. Pěna se pak suspenduje ve 100 ml vody, suspenze se zfiltruje a zbytek na filtru se promývá dvakrát vždy 50 ml vody. Získá se 60,4 g (výtěžek 79 %) bílé pevné látky (7).A Parr pressure reactor (800 mL) was charged with 80 g (0.22 mol) of the title compound (6), 110 mL of methanol and 225 mL (3.38 mol) of 15N ammonium hydroxide solution. The reaction vessel was sealed and heated in a water bath at 50 ° C for 2 hours at which time TLC indicated completion of the reaction. The heterogeneous reaction mixture is then mixed with 100 ml of water and stripped to give a foam. The foam is then suspended in 100 ml of water, the suspension is filtered and the residue on the filter is washed twice with 50 ml of water each. 60.4 g (79% yield) of a white solid (7) are obtained.
Příklad 7Example 7
Výroba 5-amino-(hydrochlorid)-3-[Ν-(X,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (8) redukcí a odstraněním chránící skupiny z 5-nitro“3-[N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepan-5-yl)]karbamoylbenzamidu (7) vodíkem a palladiem na uhlí a chlorovodíkovou kyselinouPreparation of 5-amino- (hydrochloride) -3- [Ν- (X, 3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)] carbamoylbenzamide (8) by reduction and deprotection of 5-nitro-3- [N - (trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)] carbamoylbenzamide (7) with hydrogen and palladium on carbon and hydrochloric acid
Parrův tlakový reaktor (o obsahu 2 litry) se naplní 58 g (0,16 mol) sloučeniny uvedené v názvu (7), 410 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a 5,8 g palladia na uhlí (10% palladium na uhlí, 1 % Pd hmotnost/hmotnost). Poté se reakční nádoba připojí k hydrogenačnímu zařízení a aparatura se protřepává při tlaku vodíku 350 kPa po dobu 2 hodin, kdy podle vysoce účinné kapalinové chromatografie lze zjistit 90% konverzi na produkt (8). Palladiový katalyzátor se odfiltruje a aceton vzniklý v průběhu odstraňování chránící skupiny se odstraní za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Výsledný čirý roztok (8) (450 ml, výtěžek 90%) se použije přímo pro jodaci.A 2 liter Parr pressure reactor was charged with 58 g (0.16 mol) of the title compound (7), 410 ml of 1N hydrochloric acid solution and 5.8 g of palladium on carbon (10% palladium on carbon, 1%). Pd weight / weight). Thereafter, the reaction vessel is connected to a hydrogenation apparatus and the apparatus is shaken at a hydrogen pressure of 350 kPa for 2 hours at which time 90% conversion to the product can be determined by high performance liquid chromatography (8). The palladium catalyst is filtered off and the acetone formed during deprotection is removed under reduced pressure at 50 ° C. The resulting clear solution (8) (450 mL, 90% yield) was used directly for iodination.
Příklad 8Example 8
Výroba 5-amino-2,4,6-trijod-3- [N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (9) jodací 5-amino-(hydrochlorid)-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (8)Preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-3- [N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)] carbamoylbenzamide (9) by iodination of 5-amino- (hydrochloride) -3 - [N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)] carbamoylbenzamide (8)
0,14 mol sloučeniny uvedené v názvu (8) ve 450 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 85 °C a poté se přidá 135 ml (0,49 mol) chloridu jodného. Reakčni směs se zahřívá hodiny na teplotu 85 °C. Po této době lze pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie zjistit, že reakce je ukončena. Reakčni směs se ochladí na 25 °C a potom se dvakrát extrahuje vždy 200 ml cyklohexanu, 3-krát vždy 300 ml dichlormethanu a 5-krát vždy 200 ml chloroformu až se odstraní z vodné vrstvy veškerá fialová barva. Výsledný světle žlutý roztok se pak recirkuluje na sloupci obsahujícím 800 g pryskyřice Duolite-A340 a 266 g pryskyřice Dowex 50W-X8. Pryskyřice se promývají 6 litry vody a získaný roztok se zahustí na objem 300 ml, kdy začne krystalovat bílá krystalická pevná látka. Produkt se odfiltruje, přičemž se získá 40 g (0,06 mol) bílé pevné látky (9). Výtěžek 43 %.0.14 mol of the title compound (8) in 450 ml of 1N hydrochloric acid solution is heated to 85 ° C and then 135 ml (0.49 mol) of iodine chloride are added. The reaction mixture was heated at 85 ° C for 1 h. After this time, the reaction can be determined to be complete by high performance liquid chromatography. The reaction mixture is cooled to 25 DEG C. and then extracted twice with 200 ml of cyclohexane, 3 times with 300 ml of dichloromethane and 5 times with 200 ml of chloroform, until all of the violet color is removed from the aqueous layer. The resulting light yellow solution was then recirculated on a column containing 800 g of Duolite-A340 resin and 266 g of Dowex 50W-X8 resin. The resin was washed with 6 liters of water and the solution was concentrated to a volume of 300 ml at which point a white crystalline solid began to crystallize. The product was filtered off to give 40 g (0.06 mol) of a white solid (9). Yield 43%.
Příklad 9Example 9
Výroba 5-diacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,4-triacetoxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (10) acetylací 5-amino-2,4,6-trij od-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]-karbamoylbenzamidu (9) acetanhydridem g (0,14 mol) sloučeniny uvedené v názvu (9) se smísí s 500 ml (4,95 mol) acetanhydridu při teplotě 70 °C za intenzivního míchání. Potom sek reakčni směsi přidá 0,36 ml (0,004 mol kyseliny chloristé jako katalyzátoru, v důsledku čehož se teplota zvýší na 85 °C. Reakčni směs se míchá 1 hodinu při teplotě 85 °C za vzniku homogenní směsi. Po této době je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. K zneutralizování kyseliny chloristé se přidá 0,33 g (0,004 mol) octanu sodného a rozpouštědlo se odstraní za vzniku hustého hnědého oleje. Tento olej se zředí 200 ml butylacetátu při teplotě 70 °C, načež se rozpouštědlo odstraní. Stripovací proces se opakuje dvakrát, přičemž se získá hnědá pěna. Získá se 113 g produktu (10), tj. 0,13 mol. Výtěžek 93 %.Preparation of 5-diacetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- (1,3,4-triacetoxy-threo-but-2-yl)] carbamoylbenzamide (10) by acetylation of 5-amino-2,4,6 - Tri-3- [N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)] - carbamoylbenzamide (9) with acetic anhydride g (0.14 mol) of the title compound (9) is mixed with 500 ml (4.95 mol) acetic anhydride at 70 ° C with vigorous stirring. 0.36 ml (0.004 mol of perchloric acid catalyst) was then added to the reaction mixture, which raised the temperature to 85 [deg.] C. The reaction mixture was stirred at 85 [deg.] C. for 1 hour to give a homogeneous mixture. To neutralize perchloric acid, 0.33 g (0.004 mol) of sodium acetate was added and the solvent was removed to give a thick brown oil which was diluted with 200 mL of butyl acetate at 70 ° C and the solvent was removed. The stripping process was repeated twice to give a brown foam to give 113 g of product (10), i.e. 0.13 mol, yield 93%.
Příklad 10Example 10
Výroba 5-[N-(2-hydroxyethylacetamido)]-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (11) deacetylací/ a alkylací 5-diacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,4-triacetoxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (10) methoxidem sodným a 2-chlorethanolemPreparation of 5- [N- (2-hydroxyethylacetamido)] - 2,4,6-triiodo-3- [N- (1,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl)] carbamoylbenzamide (11) by deacetylation / and alkylation of 5-diacetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- (1,3,4-triacetoxy-threo-but-2-yl)] carbamoylbenzamide (10) with sodium methoxide and 2-chloroethanol
113 g (0,13 mol) sloučeniny uvedené v názvu (10) se rozpustí v 500 ml methanolu, ke kterému se přidá 55 g (0,25 mol) 25% methoxidu sodného při teplotě 50 °C. Po 5 hodinách lze podle vysoce účinné kapalinové chromatografie zjistit, že deacetylace je ukončena a roztok se neutralizuje přidáním 10 g iontoměničové pryskyřice (Dowex 50 W-X4). Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se zahustí na objem 400 ml. Neutrální methanolický roztok se zahřívá na teplotu 45 °C a přidá se k němu 129 g (0,34 mol) dodekahydrátu fosforečnanu sodného a 18,2 ml (0,272 mol) 2-chlorethanolu.113 g (0.13 mol) of the title compound (10) are dissolved in 500 ml of methanol, to which 55 g (0.25 mol) of 25% sodium methoxide are added at 50 ° C. After 5 hours, high performance liquid chromatography indicated that deacetylation was complete and the solution was neutralized by the addition of 10 g of ion exchange resin (Dowex 50 W-X4). The resin was filtered off and the filtrate was concentrated to 400 ml. The neutral methanolic solution was heated to 45 ° C and 129 g (0.34 mol) of sodium phosphate dodecahydrate and 18.2 ml (0.272 mol) of 2-chloroethanol were added.
Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 45 °C, načež se k reakcí směsi přidá 4,7 ml (0,07 mol) chlorethanolu a 14,7 g (0,07 mol) methoxidu sodného. Po 71 hodinách je podle vysoce účinné kapalinové chromatografie reakce ukončena. Nerozpustné soli (89 g) se odstraní filtrací a roztok se neutralizuje 7 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se zahustí, přičemž se získá 94 g hnědé pěny (11). Výtěžek 0,12 mol, tj. 92 %).The reaction mixture was stirred at 45 ° C for 48 hours. 4.7 ml (0.07 mol) of chloroethanol and 14.7 g (0.07 mol) of sodium methoxide were added to the reaction. After 71 hours, the reaction is complete according to high performance liquid chromatography. The insoluble salts (89 g) were removed by filtration and the solution was neutralized with 7 ml of 6N hydrochloric acid solution. The solution is concentrated to give 94 g of a brown foam (11). Yield 0.12 mol (92%).
Příklad 11Example 11
Výroba 5-nitro-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (12) amidací monomethylesteru 5-nitroisoftalové kyseliny (1)Production of 5-nitro-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzoic acid (12) by amidation of 5-nitroisophthalic acid monomethyl ester (1)
3-amino-l,2-propandiolem3-amino-1,2-propanediol
225 g (1 mol) výchozí látky (1) se smísí s 227,8 g (2,5 mol)225 g (1 mol) of the starting material (1) are mixed with 227.8 g (2.5 mol)
3-amino-l,2-propandiolu a heterogenní směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 110 až 120 °C. V této době je reakce ukončena a homogenní směs se smísí s 1 litrem vody a se 170 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se chladí po dobu několika dnů k úplnému vysrážení produktu a pevná látka se odfiltruje a dvakrát se promyje vždy 50 ml studené vody. Vysušením za sníženého tlaku se získá 193 g (výtěžek 68 %) bílé pevné látky (12).The 3-amino-1,2-propanediol and the heterogeneous mixture were heated at 110-120 ° C for 1 hour. At this time, the reaction is complete and the homogeneous mixture is mixed with 1 liter of water and 170 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is cooled for several days to completely precipitate the product and the solid is filtered off and washed twice with 50 ml of cold water each time. Drying under reduced pressure gave 193 g (68% yield) of a white solid (12).
Příklad 12Example 12
Výroba 5-amino-(hydrochlorid)-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]-karbamoylbenzoové kyseliny (13) redukcí 5-nitro-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl )]karbamoylbenzoové kyseliny (12) vodíkem v přítomnosti pallaadia na uhlíPreparation of 5-amino- (hydrochloride) -3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] - carbamoylbenzoic acid (13) by reduction of 5-nitro-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzoic acid (12) ) hydrogen in the presence of pallaadium on carbon
180 g (0,634 mol) nitroderivátu (12) se smísí s 1 litrem vody a se 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ke směsi se přidá 18 g 10% palladia na uhlí. Suspenze se hydrogenuje při tlaku 0,2 až 0,4 MPa a v okamžiku, kdy tlak zůstává konstantní, lze podle vysoce účinné kapalinové chromatografie a chromátografie na tenké vrstvě, že reakce je ukončena. Palladium na uhlí se odfiltruje a homogenní roztok se bez izolace produktu používá pro následující reakci. Získá se sloučenina (13) v přibližném výtěžku 98 %.180 g (0.634 mol) of the nitro derivative (12) are mixed with 1 liter of water and 60 ml of concentrated hydrochloric acid and 18 g of 10% palladium on carbon are added. The suspension is hydrogenated at 0.2 to 0.4 MPa and, as long as the pressure remains constant, the reaction is complete according to high performance liquid chromatography and thin layer chromatography. The palladium on carbon is filtered off and the homogeneous solution is used for the next reaction without isolation of the product. The compound (13) is obtained in an approximate yield of 98%.
Příklad 13Example 13
Výroba 5-amino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]-karbamoylbenzoové kyseliny (14) jodací 5-amino-(hydrochlorid)-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (13) chloridem jodnýmPreparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] - carbamoylbenzoic acid (14) by iodination of 5-amino- (hydrochloride) -3- [N- (2,3) (dihydroxypropyl)] carbamoylbenzoic acid (13) iodine chloride
Asi 0,62 mol sloučeniny uvedené v názvu (13) v 1,5 litru vody se dále zředí vodou na celkový objem 4 litrů a zahřívá se na teplotu 85 °C. Po 20 minutách se přidá 499 ml (2,05 mol) 4,1M roztoku chloridu jodného a teplota se udržuje po dobu 6 až 8 hodin na 90 °C. Po této době lze podle vysoce účinné kapalinové chromatografie zjistit, že reakce je ukončena. Homogenní směs se ochladí a extrahuje se 500 ml směsi 1,2-dichlorethanu a cyklohexanu v poměru 9:1, poté dvakrát vždy 250 ml 1,2-dichlorethanu. Vodná vrstva se potom zahustí destilací na objem 0,9 litru a několik dnů se chladí k úplnému vyloučení pevné látky. Filtrací, promytím studenou vodou (dvakrát 100 ml) a vysušením za sníženého tlaku se získá 286 g (výtěžek 73 %) červenohnědě zbarveného produktu (14).About 0.62 mol of the title compound (13) in 1.5 liters of water was further diluted with water to a total volume of 4 liters and heated to 85 ° C. After 20 minutes, 499 mL (2.05 mol) of a 4.1 M iodine chloride solution was added and the temperature was maintained at 90 ° C for 6-8 hours. After this time, the reaction is complete by HPLC. The homogeneous mixture is cooled and extracted with 500 ml of a 9: 1 mixture of 1,2-dichloroethane and cyclohexane, then twice with 250 ml of 1,2-dichloroethane twice. The aqueous layer is then concentrated by distillation to a volume of 0.9 liters and cooled for several days to completely precipitate a solid. Filtration, washing with cold water (twice 100 ml) and drying under reduced pressure gave 286 g (yield 73%) of a reddish-brown colored product (14).
Příklad 14Example 14
Výroba 5-diacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl) Jkarbamoylben z oové kyseliny (15) acetylací 5-amino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)Jkarbamoylbenzoové kyseliny (14) acetanhydridemPreparation of 5-diacetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl) carbamoylbenoic acid (15) by acetylation of 5-amino-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl) -carbamoylbenzoic acid (14) with acetic anhydride
100 g (0,158 mol) výchozí látky (14) se smísí s 300 ml (3,16 mol) acetanhydridu a 0,2 ml 70% kyseliny chloristé a směs se zahřívá 8 hodin na teplotu 80 až 90 °C. Získaná směs se zneutralizuje bezvodým octanem sodným (0,25 g) a acetanhydrid a octová kyselina se odstraní destilací při teplotě 70 až 80 °C. Olejovitý zbytek se azeotropicky destiluje dvakrát za přídavku 100 ml butylacetátu, poté se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu a v tomto stavu se přímo používá pro chloraci. Produkt (15) se získá v přibližném výtěžku 90 %.100 g (0.158 mol) of the starting material (14) are mixed with 300 ml (3.16 mol) of acetic anhydride and 0.2 ml of 70% perchloric acid and the mixture is heated at 80 to 90 ° C for 8 hours. The resulting mixture was neutralized with anhydrous sodium acetate (0.25 g) and acetic anhydride and acetic acid removed by distillation at 70-80 ° C. The oily residue is azeotroped twice with 100 ml of butyl acetate, then dissolved in 250 ml of ethyl acetate and in this state is directly used for chlorination. The product (15) is obtained in an approximate yield of 90%.
Příklad 15Example 15
Výroba 5-diacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Jkarbamoylbenzoylchloridu (16) chloraci 5-diacetylamino-2,4,6 -trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Jkarbamoylbenzoové kyseliny (15) thionylchloridemPreparation of 5-diacetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl) carbamoylbenzoyl chloride (16) by chlorination of 5-diacetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- (2, 3-diacetoxypropyl) -carbamoylbenzoic acid (15) thionyl chloride
Asi 0,142 mol výchozí látky (15) v 225 ml ethylacetátu se smísí s přídavkem 57 ml (0,78 mol) thionylchloridu při teplotě až 70 °C, přičemž se teplota potom zvýší na 75 až 80 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 1 hodiny. Poté se za sníženého tlaku oddestiluje thioylchlorid a ethylacetát. Zbytek se azeotropicky destiluje s butylacetátem (2x100 ml) a poté se vysuší ve vakuu. Asi 130 g (odhadnutý výtěžek 95 %) hnědé pěny se přímo použije pro následující amidační stupeň.About 0.142 mol of starting material (15) in 225 ml of ethyl acetate is added with the addition of 57 ml (0.78 mol) of thionyl chloride at a temperature of up to 70 ° C, whereupon the temperature is raised to 75-80 ° C and maintained at this temperature. for 1 hour. Thioyl chloride and ethyl acetate were then distilled off under reduced pressure. The residue was azeotroped with butyl acetate (2 x 100 mL) and then dried in vacuo. About 130 g (estimated yield 95%) of a brown foam was directly used for the next amidation step.
Příklad 16Example 16
Výroba 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)]-karbamoylbenzamidu (17) amidací 5-diacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Jkarbamoylbenzoylchloridu (16) amoniakemPreparation of 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] - carbamoylbenzamide (17) by amidation of 5-diacetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- ( 2,3-diacetoxypropyl) carbamoylbenzoyl chloride (16) with ammonia
Asi 0,135 mol chloridu kyseliny (16) se rozpustí ve 150 ml absolutního Ν,Ν-dimethylacetamidu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a do takto ochlazeného roztoku se přidá zkondenzovaný bezvodý amoniak (asi 20 ml) za použití chladiče obsahujícího směs ledu a acetonu a reakční směs se udržuje v uzavřené nádobě při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom se amoniak a dimethylamid odstraní destilací za sníženého tlaku. Přidáním 500 ml 1-pentanolu se vyloučí pevná látka, která se odfiltruje a promyje se dvakrát 150 ml 1-pentanolu. Vysušením za sníženého tlaku se získá 82 g (výtěžek 80,2 %) červenohnědé zbarvené pevné látky (17).About 0.135 mol of acid chloride (16) is dissolved in 150 ml of absolute Ν, Ν-dimethylacetamide. This solution was cooled to 0-5 ° C and condensed anhydrous ammonia (about 20 mL) was added to the cooled solution using a condenser containing ice / acetone and the reaction mixture was kept in a sealed vessel at room temperature for 24 hours. Then, ammonia and dimethylamide are removed by distillation under reduced pressure. Addition of 500 ml of 1-pentanol precipitated a solid which was filtered off and washed twice with 150 ml of 1-pentanol. Drying under reduced pressure gave 82 g (yield 80.2%) of a red-brown colored solid (17).
Příklad 17Example 17
Výroba 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]-karbamoylbenzamidu (18) deacetylací 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropy1)]karbamoylbenzamidu (17)Preparation of 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] - carbamoylbenzamide (18) by deacetylation of 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- ( 2,3-diacetoxypropyl) carbamoylbenzamide (17)
81,2 g (0,107 mol) sloučeniny uvedené v názvu (17) se suspenduje ve 203 ml vody a poté se k získané suspenzi přikape 16,9 ml (0,322 mol) 50% roztoku (hmotnost/hmotnost) hydroxidu sodného ve vodě. Mícháním se dosáhne úplného rozpouštění. Získaný roztok se odplyňuje po dobu 30 minut a poté se přidá 15 ml (0,18 mol) 12M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Poté se reakční směs ponechá v klidu při teplotě 4 °C, načež se vyloučená pevná látka odfiltruje, promyje se třikrát 50 ml ledové vody, 80 ml ethanolu a vysuši se za sníženého tlaku. Získá se 54,1 g (výtěžek 75 %) produktu (18).81.2 g (0.107 mol) of the title compound (17) is suspended in 203 ml of water and then 16.9 ml (0.322 mol) of a 50% w / w solution of sodium hydroxide in water is added dropwise. Stirring achieves complete dissolution. The resulting solution was degassed for 30 minutes and then 15 ml (0.18 mol) of a 12M hydrochloric acid solution was added. The reaction mixture is then allowed to stand at 4 DEG C., whereupon the precipitated solid is filtered off, washed three times with 50 ml of ice-water, 80 ml of ethanol and dried under reduced pressure. Yield: 54.1 g (yield: 75%) of product (18).
Příklad 18Example 18
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxyprpyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzamidu (19) alkylací 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]-karbamoylbenzamidu (18)Preparation of 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzamide (19) by alkylation of 5-acetylamino-2,4, 6-Triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] - carbamoylbenzamide (18)
39,7 g (0,059 mol) sloučeniny uvedené v názvu (18) se rozpustí v 16,7 ml propylenglykolu, 120 ml ethanolu a 17,6 ml (0,077 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného. Potom se přidá 9,78 g (0,0885 mol) chlorpropandiolu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C. Reakční směs se zahřívá a teplotu 33 °C a míchá se dalších 19 hodin a během této doby se přidá 3,4 ml (0,015 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného. Reakce se rychle přeruší přidáním 12M roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs destiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 200 ml vody a znovu se destiluje. Získá se vodný roztok, který se deionizuje na 62 g iontoměničové pryskyřice (Dowex 50, v H+^cyklu) a na 140 g iontoměničové pryskyřice (Duolite A-340, v OH“-cyklu). Vymýváním těchto pryskyřic vodou a zahuštěním se získá 150 g roztoku, ke kterému se přidá 1,00 g aktivního uhlí (Nořit Ultra SX) a směs se zahřívá 14 hodin na teplotu 60 °C. Aktivní uhlí se potom odfiltruje a získaný vodný roztok se potom 2 hodiny míchá za přídavku 1,0 g pryskyřice (Dowex 50, v H+-cyklu) a 4 g pryskyřice (Duolite A-340, v 0H“-cyklu). Pryskyřice se odfiltruje a vodný roztok se destiluje, přičemž se získá 50,3 g oleje, který obsahuje 32,8 g (výtěžek 74 %) produktu (19) ve směsi glycerolu a propylenglykolu. Tento olej se čistí způsobem popsaným v následujícím stupni.39.7 g (0.059 mol) of the title compound (18) are dissolved in 16.7 ml propylene glycol, 120 ml ethanol and 17.6 ml (0.077 mol) 25% (w / w) sodium methoxide. 9.78 g (0.0885 mol) of chloropropanediol are then added and the mixture is stirred for 1 hour at 25 ° C. The reaction mixture was heated at 33 ° C and stirred for an additional 19 hours, during which time 3.4 ml (0.015 mol) of 25% w / w sodium methoxide was added. The reaction was quenched by the addition of 12M hydrochloric acid solution, after which the reaction mixture was distilled under reduced pressure, 200 ml of water was added to the residue and distilled again. An aqueous solution is obtained which is deionized to 62 g of ion exchange resin (Dowex 50, in an H + cycle) and 140 g of ion exchange resin (Duolite A-340, in the OH-cycle). Elution of the resins with water and concentration yielded 150 g of a solution, to which 1.00 g of activated carbon (Norit Ultra SX) was added and the mixture was heated at 60 ° C for 14 hours. The activated carbon is then filtered off and the resulting aqueous solution is then stirred for 2 hours with the addition of 1.0 g of resin (Dowex 50, in the H + -cycle) and 4 g of resin (Duolite A-340, in the 0H -cycle). The resin was filtered off and the aqueous solution was distilled to give 50.3 g of an oil which contained 32.8 g (74% yield) of the product (19) in a mixture of glycerol and propylene glycol. This oil was purified as described in the next step.
Příklad 19Example 19
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-?2,4,6-trijod-3-[N- (2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzamidu (19) peracetylací, čištěním na sloupci silikagelu a následující deacetylacíPreparation of 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido] -? 2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzamide (19) by peracetylation, silica gel column purification and subsequent purification deacetylations
16,4 g (0,022 mol) sloučeniny uvedené v názvu (19) se rozpustí v oleji, který je tvořen směsí glycerolu a propylenglykolu (celková hmotnost 25,15 g), roztok se zředí 1,74 g (0,022 mol) pyridinu a 115 g (1,12 mol) acetanhydridu a potom se směs zahřívá hodin na teplotu 60 °C. Reakční směs se potom destiluje za sníženého tlaku za vzniku oleje, který se rozpustí ve 100 ml chloroformu a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml O,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 50 ml 15% solanky (hmotnost/objem). Chloroformová vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a destiluje se za vzniku oleje. Tento olej se čistí na sloupci 900 g silikagelu za použití gradientově eluce počínaje směsí 5 % kyseliny octové a 95 % chloroformu a konče směsí 5 % kyseliny octové, 4. % methanolu a 91 % chloroformu. Čisté frakce se spojí, destilují se za vzniku pěny a poté se k této pěně přidá 30 ml methanolu a 0,98 g (0,0054 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného v methanolu. Po 30 minutách se roztok destiluje, ke zbytku se přidá 20 ml methanolu a získaný roztok se míchá s 1,3 g pryskyřice (Dowex 50, v H+-cyklu). Po upravení hodnoty pH z 12 na 5 se pryskyřice odfiltruje a získaný roztok se potom destiluje za vzniku pěny, ke vzniklé pěně se přidá 25 ml vody a poté se směs znovu odpaří, přičemž se získá 8,12 g (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu (19) ve formě pevné látky.Dissolve 16.4 g (0.022 mol) of the title compound (19) in an oil consisting of a mixture of glycerol and propylene glycol (total weight 25.15 g), dilute the solution with 1.74 g (0.022 mol) of pyridine and 115 g. g (1.12 mol) of acetic anhydride and then the mixture is heated at 60 ° C for hours. The reaction mixture is then distilled under reduced pressure to give an oil which is dissolved in 100 ml of chloroform and extracted twice with 50 ml of a 0.1N hydrochloric acid solution each time and twice with 50 ml of a 15% w / v brine each time. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate, filtered and distilled to give an oil. This oil was purified on a 900 g silica gel column using a gradient elution starting with a mixture of 5% acetic acid and 95% chloroform and ending with a mixture of 5% acetic acid, 4.% methanol and 91% chloroform. The pure fractions were combined, distilled to give a foam, and 30 ml of methanol and 0.98 g (0.0054 mol) of 25% (w / w) sodium methoxide in methanol were added thereto. After 30 minutes, the solution is distilled, 20 ml of methanol are added to the residue, and the resulting solution is stirred with 1.3 g of resin (Dowex 50, in the H + -cycle). After adjusting the pH from 12 to 5, the resin was filtered off and the solution was distilled to a foam, 25 ml of water was added to the resulting foam, and the mixture was re-evaporated to give 8.12 g (49% yield) of the title compound. in the title (19) as a solid.
Příklad 20Example 20
Výroba 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]-karbamoylbenzoové kyseliny (20) deacetylací 5-diacetylamino-2,Preparation of 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] - carbamoylbenzoic acid (20) by deacetylation of 5-diacetylamino-2,
4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (15)4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] carbamoylbenzoic acid (15)
720 g (0,9 mol) sloučeniny uvedené v názvu (15) se rozpustí v 500 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 345 ml (1,5 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného v methanolu. Po hodinách reakční doby při teplotě 45 až 50 °C se reakční směs destiluje za sníženého tlaku, okyselí se 124 ml (1,5 mol) 12M roztoku kyseliny chlorovodíkové a soli se odfiltrují. Filtrát se destiluje za sníženého tlaku, přičemž se získá olej, který se zředí 680 ml n-propanolu. Po krystalizaci při teplotě 4 °C se výsledný pevný produkt (20) odfiltruje, promyje se dvakrát 300 ml n-propanolu a vysuší se za sníženého tlaku. Výtěžek 391 g (64 %).720 g (0.9 mol) of the title compound (15) are dissolved in 500 ml of methanol and 345 ml (1.5 mol) of 25% (w / w) sodium methoxide in methanol are added. After a reaction time of 45 to 50 ° C, the reaction mixture is distilled under reduced pressure, acidified with 124 ml (1.5 mol) of a 12M hydrochloric acid solution and the salts are filtered off. The filtrate was distilled under reduced pressure to give an oil which was diluted with 680 mL of n-propanol. After crystallization at 4 ° C, the resulting solid (20) is filtered off, washed twice with 300 ml of n-propanol and dried under reduced pressure. Yield 391 g (64%).
Příklad 21Example 21
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,Preparation of 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2,
3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny ve formě sodné soli (21) alkylací 5-acetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl )]karbamoylbenzoové kyseliny (20)3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzoic acid in the form of the sodium salt (21) by alkylation of 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzoic acid (20)
100 g (0,148 mol) sloučeniny uvedené v názvu (20) se rozpustí ve 400 ml methanolu. Poté se k získanému roztoku přidá 140/6 g (0,37 mol) dodekahydrátu fosforečnanu sodného (v pevném stavu), načež se přidá po kapkách 32,7 g (0,296 mol) chlorpropandiolu a 24,1 g (0,111 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného v methanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 10 hodin a během této doby se ke směsi po částech přidá 8,0 g (0,0368 mol) 25% methoxidu sodného. Soli se odfiltrují a methanolický filtrát se okyselí 3,5 ml 12M roztoku kyseliny chlorovodíkové, odpaří se na rotační odparce za vzniku hustého olejovitého produktu (21), který se přímo používá pro následující reakční stupeň.100 g (0.148 mol) of the title compound (20) are dissolved in 400 ml of methanol. Subsequently, 140/6 g (0.37 mol) of sodium phosphate dodecahydrate (solid) was added to the obtained solution, followed by dropwise addition of 32.7 g (0.296 mol) of chloropropanediol and 24.1 g (0.111 mol) of 25% (w / w) sodium methoxide in methanol. The reaction mixture was heated at 40 ° C for 10 hours, during which time 8.0 g (0.0368 mol) of 25% sodium methoxide was added portionwise. The salts are filtered off and the methanolic filtrate is acidified with 3.5 ml of a 12M hydrochloric acid solution, evaporated on a rotary evaporator to give a thick oily product (21), which is used directly for the next reaction step.
Příklad 22Example 22
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropy1)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N(2,3-diacetoxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (22) acetylaci sodné soli 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (21)Preparation of 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triazole-3- [N (2,3-diacetoxypropyl)] carbamoylbenzoic acid (22) acetylation of the sodium salt of 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzoic acid (21)
114 g (0,148 mol) sloučeniny uvedené v názvu (21) ve formě oleje se zředí 11,7 g (0,148 mol) pyridinu a 605 g (5,92 mol) acetanhydridu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 65 až 70 °C. Reakční směs se pak destiluje přičemž se získá olej, který se dále azeotropicky destiluje s dvakrát 100 ml butylacetátu a zbytek se rozdělí mezi 300 ml vody a 200 ml směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 3:1. Vodná vrstva se· extrahuje třikrát vždy 100 ml směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 3:1 a okyselí se 22,5 ml kyselinou chlorovodíkovou v přítomnosti 300 ml ethylacetátu. Okyselená vodná vrstva se oddělí a dvakrát se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Tři později vymyté ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se. Získá se 118 g (87 %) pevného produktu (22).114 g (0.148 mol) of the title compound (21) as an oil are diluted with 11.7 g (0.148 mol) of pyridine and 605 g (5.92 mol) of acetic anhydride and stirred at 65-70 ° C for 2 hours. . The reaction mixture is then distilled to give an oil which is further azeotroped with twice 100 ml of butyl acetate and the residue is partitioned between 300 ml of water and 200 ml of a 3: 1 mixture of toluene and ethyl acetate. The aqueous layer is extracted three times with 100 ml of 3: 1 toluene / ethyl acetate each and acidified with 22.5 ml of hydrochloric acid in the presence of 300 ml of ethyl acetate. The acidified aqueous layer was separated and extracted twice with ethyl acetate (100 mL). The three later washed ethyl acetate extracts were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. 118 g (87%) of solid product (22) are obtained.
Příklad 23Example 23
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropy1)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)]karbamoylbenzooylchloridu (23) chlorací 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl) ]karbamoylbenzoové kyseliny (22)Preparation of 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triazole-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] carbamoylbenzooyl chloride (23) by chlorination of 5- [N- (2 3, 3-diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triazolo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] carbamoylbenzoic acid (22)
113,6 g (0,124 mol) sloučeniny uvedené v názvu (22) se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu při teplotě 55 °C. K získanému roztoku se přikape 44 g (0,37 mol) thionylchloridu a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, poté se odpaří na rotační odparce za vzniku oleje, který se azeotropicky destiluje s dvakrát 50 ml butylacetátu. Získá se pěna, která se rozpustí ve 200 ml chloroformu a chloroformový roztok se extrahuje pomocí113.6 g (0.124 mol) of the title compound (22) are dissolved in 100 ml of ethyl acetate at 55 ° C. Thionyl chloride (44 g, 0.37 mol) was added dropwise and the mixture was heated under reflux for 2 hours, then evaporated on a rotary evaporator to give an oil which was azeotroped with twice 50 ml of butyl acetate. A foam is obtained which is dissolved in 200 ml of chloroform and the chloroform solution is extracted with
100 ml 0,2M fosfátového pufru o pH 6,7. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Získá se 115 g (výtěžek 98 %) pevného produktu (23).100 ml of 0.2 M phosphate buffer pH 6.7. The organic layer was dried (MgSO 4), filtered and evaporated. 115 g (98% yield) of solid product (23) are obtained.
Příklad 24Example 24
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Jkarbamoylbenzamidu (24) amidací 5-[N-(2,Preparation of 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] carbamoylbenzamide (24) by amidation of 5- [N- (2,
3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Ikarbamoylbenzoylchloridu (23)3-diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triazole-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl) carbamoylbenzoyl chloride (23)
105 g (0,111 mol) sloučeniny uvedené v názvu (23) se rozpustí ve 400 ml acetonitrilu a k získanému roztoku se přidá bezvodý amoniak za použití chladiče s pevným oxidem uhličitým při teplotě °C. Po 3 hodinách varu pod zpětným chladičem je reakce ukončena. Soli se odfiltrují a odpařením filtrátu se získá 98,8 g (výtěžek 96 %) pevného produktu (24).105 g (0.111 mol) of the title compound (23) are dissolved in 400 ml of acetonitrile and anhydrous ammonia is added to the obtained solution using a solid carbon dioxide cooler at 0 ° C. After 3 hours at reflux, the reaction is complete. The salts are filtered off and the filtrate is evaporated to give 98.8 g (96% yield) of solid product (24).
Příklad 25Example 25
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2,Preparation of 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido] -2,4,6-triazole-3- [N- (2,
3-dihydroxypropyl)Jkarbamoylbenzamidu (19) deacetylací 5-[N-(2,3-diacetoxypropy1)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2,3-diacetoxypropyl)Jkarbamoylbenzamidu (24)3-dihydroxypropyl) carbamoylbenzamide (19) by deacetylation of 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triazole-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl) carbamoylbenzamide (24)
98,7 g (0,106 mol) sloučeniny uvedené v názvu (24) se rozpustí ve 250 ml methanolu, přičemž se k získanému roztoku přidá při teplotě 25 °C 2,30 g (0,0106 mol) 25% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného v methanolu. Po 15 minutách se roztok oddestiluje za sníženého tlaku za vzniku oleje. K oleji se přidá 200 ml methanolu a poté se směs míchá s 6,0 g iontoměničové pryskyřice (Dowex 50, v H+-cyklu) za poklesu hodnoty pH z 12 na 6. Poté se pryskyřice odfiltruje a získaný roztok se destiluje za vzniku pěny. K této pěně se přidá 320 ml vody a 3,0 g aktivního uhlí (Nořit SX), směs se zahřívá 7 hodin k varu pod zpětným chladičem, poté sě zfiltruje, filtrát se deionizuje mícháním se 3 g pryskyřice (Dowex 50, v H+-cyklu) a s 12 g pryskyřice (Dowex98.7 g (0.106 mol) of the title compound (24) are dissolved in 250 ml of methanol, and 2.30 g (0.0106 mol) of 25% (w / w) are added to the solution obtained at 25 ° C. sodium methoxide in methanol. After 15 minutes, the solution was distilled off under reduced pressure to give an oil. To the oil was added 200 mL of methanol, and then the mixture was stirred with 6.0 g of ion exchange resin (Dowex 50, in H + -cycle) with a pH drop from 12 to 6. Then the resin was filtered off and the resulting solution distilled to give a foam. . To this foam was added 320 mL of water and 3.0 g of activated carbon (Norit SX), the mixture was heated at reflux for 7 hours, then filtered, the filtrate was deionized by stirring with 3 g of resin (Dowex 50, in H + -cycles) and 12 g resin (Dowex
XUS-40123, v 0H~-cyklu), směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 79,2 g (výtěžek 96 %) pevného produktu (19).XUS-40123, (OH-cycl), the mixture was filtered and the filtrate was evaporated. 79.2 g (96% yield) of solid product (19) are obtained.
Příklad 26Example 26
Výroba 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (25) methoxyacetylací 5-amino-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (9) methoxyacetylchloridemPreparation of 5-methoxyacetylamino-2,4,6-triiodo-3- [N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)] carbamoylbenzamide (25) by methoxyacetylation of 5-amino-2,4,6 -triiodo-3- [N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)] carbamoylbenzamide (9) methoxyacetyl chloride
100 g (0,15 mol) sloučeniny uvedené v názvu se suspenduje ve100 g (0.15 mol) of the title compound are suspended in
250 ml N,N-dimethylacetamidu při teplotě 25 °C a k získané suspenzi se přidá v průběhu 30 minut 68 ml (0,75 mol) methoxyacetylchloridu. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 35 °C a po této době lze zjistit podle vysoce účinné kapalinové chromatografie, že reakce je ukončena. Reakce se přeruší přidáním 97 g (0,45 mol) methoxidu sodného a směs se míchá 2 hodiny při teplotě °C. Roztok se zneutralizuje přidáním pryskyřice Dowex 50W-X4, načež se směs zfiltruje a filtrát se zředí 700 ml n-butanolu. Bezprostředně se vyloučí bílá sraženina, která se odfiltruje, přičemž se získá 80,6 g (0,11 mol, výtěžek 73 %) ne zcela bílé pevné látky (25).250 ml of N, N-dimethylacetamide at 25 ° C and 68 ml (0.75 mol) of methoxyacetyl chloride are added to the suspension obtained over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at 35 ° C for 5 hours, after which time the reaction was determined to be complete by HPLC. The reaction was quenched by the addition of 97 g (0.45 mol) of sodium methoxide and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. The solution is neutralized by the addition of Dowex 50W-X4 resin, the mixture is filtered and the filtrate is diluted with 700 ml of n-butanol. A white precipitate precipitated immediately and was filtered to give 80.6 g (0.11 mol, 73% yield) of an off-white solid (25).
Příklad 27Example 27
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxypropy1)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2-hydroxyethyl)]karbamoylbenzoové kyseliny ve formě sodné soli (27) alkylaci ioxithalamové kyseliny (26)Preparation of 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2-hydroxyethyl)] carbamoylbenzoic acid as the sodium salt (27) by alkylation of ioxithalamic acid (26)
966 g (1,5 mol) ioxithalamové kyseliny (26) se rozpustí v 1,5 litru IN roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti.966 g (1.5 mol) of ioxithalamic acid (26) are dissolved in 1.5 liter of 1N sodium hydroxide solution at room temperature.
Roztok se zahřívá na teplotu 75 °C a poté se k němu současně přidá v průběhu·1,25 hodiny 223,8 g (2,03 mol) 3-chlor-l,2-propandiolu a přibližně 0,4 litru 5N roztoku hydroxidu sodného.The solution is heated to 75 ° C and then 223.8 g (2.03 mol) of 3-chloro-1,2-propanediol and approximately 0.4 L of 5N hydroxide solution are added simultaneously over a period of 1.25 hours. sodium.
Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 až 90 °C po další 2,5 hodiny. V tomto okamžiku analýza vysoce účinnou kapalinovou chromatografií ukazuje, že reakce je ukončena (asi 90% konverze na žádaný produkt).The reaction mixture was heated at 80-90 ° C for an additional 2.5 hours. At this point, high performance liquid chromatography analysis indicated that the reaction was complete (about 90% conversion to the desired product).
Reakční směs se poté zneutralizuje přidáním asi 3 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a poté se odpaří. Asi polovina pěnovitého zbytku se vyjme 0,4 litru vody. Chlazením se vyloučí bílá krystalická pevná látka, která se odfiltruje a promyje se ledem chlazenou vodou. Vysušením se získá 249 g krystalického produktu (27).The reaction mixture is then neutralized by the addition of about 3 ml of concentrated hydrochloric acid and then evaporated. About half of the foam residue is taken up with 0.4 liters of water. Cooling gave a white crystalline solid, which was filtered off and washed with ice-cooled water. Drying gave 249 g of crystalline product (27).
Příklad 28Example 28
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2-acetoxyethyl)]karbamoylbenzoové kyseliny (28) acetylací natriům-5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2-hydroxyethyl)]karbamoylbenzoátu (27) g (0,067 mol) sloučeniny uvedené v názvu (27) se přidá za míchání k 102 ml (1,080 mol, 16,0 ekvivalentu) acetanhydridu při teplotě 25 °C. Poté se přidá 5,4 ml (0,067 mol,1,0 ekvivalentu) pyridinu a teplota se zvýší na 85 °C; reakční směs se udržuje na této teplotě po dobu 1 hodiny, kdy je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. Homogenní reakční směs se odpaří za sníženého tlaku za vzniku hustého oleje, který se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a znovu se odpaří. Získaný olej se rozpustí ve 260 ml vody a provede se extrakce čtyřikrát 100 ml směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 2:1. Vodná vrstva se okyselí 12N roztokem kyseliny chlorovodíkové (11 ml) a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, poté se filtrát odpaří za vzniku pěny (28) a tato pěna se přímo používá pro další reakční stupeň. Získá se 55 g (0,065 mol, výtěžek 97 %) produktu.Preparation of 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2-acetoxyethyl)] carbamoylbenzoic acid (28) by acetylation of sodium 5- [N- (2 3,4-dihydroxypropyl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2-hydroxyethyl)] carbamoyl benzoate (27) g (0.067 mol) of the title compound (27) is added to 102 ml with stirring. (1.080 mol, 16.0 equivalents) of acetic anhydride at 25 ° C. Then pyridine (5.4 mL, 0.067 mol, 1.0 equivalent) was added and the temperature was raised to 85 ° C; the reaction mixture is maintained at this temperature for 1 hour, when the reaction is complete according to thin layer chromatography. The homogeneous reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give a thick oil which was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and evaporated again. The oil obtained is dissolved in 260 ml of water and extracted four times with 100 ml of a 2: 1 mixture of toluene and ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with 12N hydrochloric acid solution (11 ml) and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time. The organic layer is dried over magnesium sulfate, then the filtrate is evaporated to give a foam (28) and this foam is used directly for the next reaction step. 55 g (0.065 mol, yield 97%) of the product are obtained.
Příklad 29Example 29
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropy1)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-acetoxyethyl)]karbamoylbenzoylchloridu (29) chloraci 5-[N-(2,3-diacetoxypropy1)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-acetoxyethyl) Jkarbamoylbenzoové kyseliny (28) g (0,065 mol) sloučeniny uvedené v názvu (28) se rozpustí ve 170 ml 1,2-dichlorethanu a získaný roztok se zahřívá na teplotu 85 °C. Potom se přidá 9,8 ml (0,134 mol, 2,0 ekvivalentu) thionylchloridu. Po 3 hodinách je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku za vzniku oleje, který se znovu rozpustí v 50 ml butylacetátu a získaný roztok se opět odpaří. Izoluje se 51,9 g (0,060 mol, výtěžek 92 %) produktu ve formě žluté pěny (29).Preparation of 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triazole-3- [N- (2-acetoxyethyl)] carbamoylbenzoyl chloride (29) chlorination of 5- [N- (2,3) -diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triazole-3- [N- (2-acetoxyethyl) carbamoylbenzoic acid (28) g (0.065 mol) of the title compound (28) is dissolved in 170 ml of 1,2 -dichloroethane and the solution obtained is heated to 85 ° C. Then, 9.8 mL (0.134 mol, 2.0 equivalents) of thionyl chloride was added. After 3 hours, the reaction is complete by TLC. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give an oil which was redissolved in 50 ml of butyl acetate and the solution was evaporated again. 51.9 g (0.060 mol, yield 92%) of the product is isolated as a yellow foam (29).
Příklad 30Example 30
Výroba 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2-acetoxyethyl)]karbamoylbenzamidu (30) amidací 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-acetoxyethyl)] karbamoylbenzoylchloridu (29)Preparation of 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2-acetoxyethyl)] carbamoylbenzamide (30) by amidation of 5- [N- (2,3- diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triazole-3- [N- (2-acetoxyethyl)] carbamoylbenzoyl chloride (29)
51,9 g (0,060 mol) sloučeniny uvedené v názvu (29) se rozpustí ve 200 ml acetonitrilu a při teplotě 10 °C se k získanému roztoku v nadbytku přidá bezvodý amoniak. Po 4 hodinách je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. Reakční směs se zfiltruje za účelem odstranění chloridu amonného a rozpouštědlo se odstraní. Získá se 47 g (0,056 mol, výtěžek 93 %) žlutého oleje (30).51.9 g (0.060 mol) of the title compound (29) are dissolved in 200 ml of acetonitrile and anhydrous ammonia is added in excess to the obtained solution at 10 ° C. After 4 hours, the reaction is complete by TLC. The reaction mixture was filtered to remove ammonium chloride and the solvent was removed. 47 g (0.056 mol, yield 93%) of a yellow oil (30) are obtained.
Příklad 31Example 31
Výroba 5-[N-(2,3-dihydroxypropylacetamido)]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-hydroxyethyl)]karbamoylbenzamidu (31) deacetylací 5-[N-(2,3-diacetoxypropyl)acetamido]-2,4,6-trij od-3-[N-(2-acetoxyethyl)j karbamoylbenzamidu (30) g (0,056 mol) sloučeniny uvedené v názvu (30) se rozpustí ve 240 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 3,9 g (0,3 ekvivalentu) 25% methoxidu sodného k dosažení hodnoty pH asiPreparation of 5- [N- (2,3-dihydroxypropylacetamido)] - 2,4,6-triazole-3- [N- (2-hydroxyethyl)] carbamoylbenzamide (31) by deacetylation of 5- [N- (2,3- diacetoxypropyl) acetamido] -2,4,6-triazole-3- [N- (2-acetoxyethyl) carbamoylbenzamide (30) g (0.056 mol) of the title compound (30) is dissolved in 240 ml of methanol and the solution obtained 3.9 g (0.3 equivalents) of 25% sodium methoxide are added to bring the pH to about
12. Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C a po této době je podle vysoce účinné kapalinové chromatografie deacetylace ukončena. Reakční směs se zneutralizuje 10 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odstraní za vzniku ne zcela bílé pěny (31). Získá se 39 g (0,054 mol, výtěžek 97 %, čistota 98 %) produktu, který se překrystaluje z horkého methanolu (5 g v 15 ml, s naočkováním).12. Stir the solution at 25 ° C for 1 hour, after which time deacetylation was complete according to high performance liquid chromatography. The reaction mixture was neutralized with 10 ml of 1N hydrochloric acid solution and the solvent was removed to give an off-white foam (31). 39 g (0.054 mol, yield 97%, purity 98%) of product are obtained, which is recrystallized from hot methanol (5 g in 15 ml, seeded).
Příklad 32Example 32
Výroba 5-amino-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (33) amidací 5-amino-2,4,6-trijodisoftaloylchloridu (32)Production of 5-amino-2,4,6-triiodo-3-chlorocarbonylbenzamide (33) by amidation of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthaloyl chloride (32)
300 g (0,503 mol) výchozí látky (32) se rozpustí v 900 ml300 g (0.503 mol) of the starting material (32) are dissolved in 900 ml
G tetrahydrofuranu a homogenní roztok se ochladí na ledové lázni na teplotu 5 až 10 °C. Poté se během 10 minut přidá 92,3 ml (1,38 mol) koncentrovaného hydroxidu amonného; teplota vystoupí na 30 °C.G of tetrahydrofuran and the homogeneous solution were cooled in an ice bath to 5-10 ° C. 92.3 ml (1.38 mol) of concentrated ammonium hydroxide are then added over 10 minutes; the temperature rises to 30 ° C.
Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti celkem 90 hodin za dalšího přidávání hydroxidu amonného (celkem 25,2 ml, 0,38 mol), poté se ochladí a nerozpustné soli se odfiltrují. Filtrát se promyje dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.The reaction mixture was stirred at room temperature for a total of 90 hours with further addition of ammonium hydroxide (total 25.2 mL, 0.38 mol), then cooled and the insoluble salts were filtered off. The filtrate was washed twice with 200 ml of saturated sodium chloride solution each time.
Tetrahydrofuran se odpaří za vzniku viskosního oleje. Přidáním 800 ml ethylacetátu se vyloučí červenohnědě zbarvená pevná látka, která se odfiltruje, promyje se dvakrát 100 ml ethylacetátu a vysuší se, přičemž se získá 193 g (výtěžek 66,5 %) produktu (33).Tetrahydrofuran was evaporated to give a viscous oil. Addition of 800 ml of ethyl acetate gave a reddish brown solid which was filtered off, washed twice with 100 ml of ethyl acetate and dried, yielding 193 g (yield 66.5%) of the product (33).
Příklad 33Example 33
Výroba bis-[(3-chlorkarbonyl-5-karbamoyl)-2,4,6-trijod-anilidu] kyseliny malonové (34) dimerizací 5-amino-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (33)Production of bis - [(3-chlorocarbonyl-5-carbamoyl) -2,4,6-triiodoanilide] malonic acid (34) by dimerization of 5-amino-2,4,6-triiodo-3-chlorocarbonylbenzamide (33)
20,0 g (34,7 mmol) sloučeniny uvedené v názvu (33) se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu, roztok se zahřívá na 45 °C a potom se v průběhu 3 minut přidá 2,53 ml malonyldichloridu (26 mmol) za vzniku heterogenní směsi. Potom se přidá 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a suspenze se míchá 1 hodinu. Po této době ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že reakce je ukončena. Směs se zředí 150 ml butylacelátu a pevná látka se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 50 ml butylacetátu a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 13,18 g (výtěžek 62 %) produktu (34).Dissolve 20.0 g (34.7 mmol) of the title compound (33) in 100 mL of absolute tetrahydrofuran, heat the solution to 45 ° C, and then add 2.53 mL of malonyl dichloride (26 mmol) over 3 min. formation of a heterogeneous mixture. 100 ml of absolute tetrahydrofuran are then added and the suspension is stirred for 1 hour. After this time, thin layer chromatography indicated that the reaction was complete. The mixture is diluted with 150 ml of butyl acetate and the solid is filtered off, washed twice with 50 ml of butyl acetate each time and dried under reduced pressure. 13.18 g (62% yield) of product (34) are obtained.
Příklad 34Example 34
Výroba bis-[/3-N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-ylkarbamoyl)-5-karbamoyl/-2,4,6-trijodanilidu] malonové kyseliny (35) amidací bis-[(3-chlorkarbonyl-5-karbamoyl)-2,4,6-trijodanilidu] malonové kyseliny (34)Preparation of malonic acid bis - [[3-N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-ylcarbamoyl) -5-carbamoyl] -2,4,6-triiodanilide] (35) by amidation of bis - [( 3-Chlorocarbonyl-5-carbamoyl) -2,4,6-triiodanilide] malonic acid (34)
8,0 g (6,56 mmol) sloučeniny uvedené v názvu (34) se rozpustí v 10 ml absolutního Ν,N-dimethylacetamidu, k získanému roztoku se přidá 1,83 ml (13,12 mmol) triethylaminu a roztok se ochladí na 20 °C. Potom se během 3 minut přidá 2,64 g (16,4 mmol) trans-5-amino-2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepanu a homogenní směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Po této době ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že reakce je ukončena. Rozpouštědlo se odpaří, ke zbytku se přidá 50 ml vody a směs se zahřívá po dobu 15 minut na teplotu 75 °C za účelem rozštěpení acetonidů. Produkt se získá odpařením a vysrážením 100 ml isopropylalkoholu. Pevná látka se odfiltruje, promyje se dvakrát 20 ml isopropylalkoholu a vysuší se, přičemž se získá 8,6 g (výtěžek 94 %) produktu (35).8.0 g (6.56 mmol) of the title compound (34) is dissolved in 10 mL of absolute Ν, N-dimethylacetamide, 1.83 mL (13.12 mmol) of triethylamine is added and the solution is cooled to Deň: 18 ° C. 2.64 g (16.4 mmol) of trans-5-amino-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepane are then added over 3 minutes and the homogeneous mixture is stirred at room temperature for 6 hours. After this time, thin layer chromatography indicated that the reaction was complete. The solvent was evaporated, 50 ml of water was added to the residue, and the mixture was heated to 75 ° C for 15 minutes to dissolve the acetonides. The product is obtained by evaporation and precipitation of 100 ml of isopropyl alcohol. The solid was filtered off, washed twice with 20 ml of isopropyl alcohol and dried, yielding 8.6 g (yield 94%) of the product (35).
Příklad 35Example 35
Výroba 5-N-methylamino-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (37) amidací 5-N-methylamino-2,4,6-trijodisoftaloylchloridu (36)Preparation of 5-N-methylamino-2,4,6-triiodo-3-chlorocarbonylbenzamide (37) by amidation of 5-N-methylamino-2,4,6-triiodoisophthaloyl chloride (36)
305 g (0,5 mol) výchozí látky (36) se rozpustí v 1 litru tetrahydrofuranu a získaný roztok se ochladí na 10 °C. Poté se k ochlazenému roztoku během 5 minut přidá 100 ml (1,5 mol) koncentrovaného hydroxidu amonného. Teplota vystoupí na asi 25 °C.305 g (0.5 mol) of the starting material (36) are dissolved in 1 liter of tetrahydrofuran and the solution obtained is cooled to 10 ° C. 100 ml (1.5 mol) of concentrated ammonium hydroxide are then added to the cooled solution over 5 minutes. The temperature rises to about 25 ° C.
Reakční směs se míchá 65 hodin při teplotě místnosti za přídavku dalších podílů koncentrovaného hydroxidu amonného a to 3,5 ml po 20 hodinách a 3,5 ml po 44 hodinách.The reaction mixture was stirred at room temperature for 65 hours with the addition of additional portions of concentrated ammonium hydroxide at 3.5 ml after 20 hours and 3.5 ml after 44 hours.
Po ochlazení se nerozpustné soli a bis-amid odfiltrují a tetrahydrofuranový filtrát se promyje dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.After cooling, the insoluble salts and the bis-amide were filtered off and the tetrahydrofuran filtrate was washed twice with 100 ml of saturated sodium chloride solution.
Poté se tetrahydrofuran odpaří a z hustého oleje se přidáním 500 ml ethylacetátu vyloučí žádaný produkt. Filtrací, promytím ethylacetátem a vysušením se získá 132,1 g (výtěžek 45 %) žádaného produktu (37).Thereafter, tetrahydrofuran was evaporated and the desired product precipitated from the thick oil by addition of 500 ml of ethyl acetate. Filtration, washing with ethyl acetate and drying afforded 132.1 g (yield 45%) of the desired product (37).
Příklad 36Example 36
Výroba bis-[(3-chlorkarbonyl-5-karbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilidu] kyseliny malonové (38) dimerizací 5-N-methylamino-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (37) g (42,3 mmol) sloučeniny uvedené v názvu (37) se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a homogenní roztok se zahřívá na teplotu 50 °C. Poté se v průběhu 2 minut přidá 3,05 ml (31,3 mmol) malonyldichloridu, načež se přidá dalších 50 ml tetrahydrofuranu a suspenze se zahřívá po dobu 1 hodiny, kdy je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena.Production of bis - [(3-chlorocarbonyl-5-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-N-methylanilide] malonic acid (38) by dimerization of 5-N-methylamino-2,4,6-triiodo-3-chlorocarbonylbenzamide ( 37) g (42.3 mmol) of the title compound (37) are dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran and the homogeneous solution is heated to 50 ° C. Thereafter, 3.05 ml (31.3 mmol) of malonyl dichloride are added over 2 minutes, a further 50 ml of tetrahydrofuran are added and the suspension is heated for 1 hour, when the reaction is complete by thin layer chromatography.
Po zředění 50 ml butylacetátu se produkt odfiltruje, dvakrát se promyje 25 ml butylacetátu a vysuší se. Získá se 15,24 g (výtěžek 58 %) ne zcela bílé pevné látky (38).After diluting with 50 ml of butyl acetate, the product is filtered off, washed twice with 25 ml of butyl acetate and dried. 15.24 g (58% yield) of an off-white solid is obtained (38).
Příklad 37Example 37
Výroba bis-[/3-N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-ylkarbamoyl)-5-karbamoyl/-2,4,6-trijod-N-methylanilidu] kyseliny malonové (39) transformací bis-[(3-chlórkarbonyl-5-karbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilidu] kyseliny malonové (38) g (8 mmol) výchozí látky (38) se rozpustí v 15 ml absolutního Ν,Ν-dimethylacetamidu a 2,23 ml (16 mmol) triethylaminu. Poté se v průběhu 5 minut přidá 3,22 g (20 mmol) trans-5-amino-2,Preparation of malonic acid bis - [[3-N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-ylcarbamoyl) -5-carbamoyl] -2,4,6-triiodo-N-methylanilide] (39) by transformation Malonic acid bis - [(3-chlorocarbonyl-5-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-N-methylanilide] (38) g (8 mmol) of the starting material (38) are dissolved in 15 ml of absolute Ν, Ν- dimethylacetamide and 2.23 ml (16 mmol) of triethylamine. Then 3.22 g (20 mmol) of trans-5-amino-2 are added over 5 minutes,
2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepanu (aminodioxepan) a homogenní směs se míchá 8 hodin, kdy je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena.The 2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepane (aminodioxepane) and the homogeneous mixture were stirred for 8 hours at which time the reaction was complete according to thin layer chromatography.
Dimethylamid se oddestiluje za sníženého tlaku a isopropylideny se štěpí přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové při teplotě 50 °C. Voda se odpaří na rotační odparce a k vyloučení produktu se přidá isopropylalkohol. Filtrací, promytím isopropylalkoholem (3 x 10 ml) a vysušením se získá 9,86 g (výtěžek 87 %) dimeru (39).The dimethylamide was distilled off under reduced pressure and the isopropylidenes were cleaved by addition of an aqueous hydrochloric acid solution at 50 ° C. The water was evaporated on a rotary evaporator and isopropyl alcohol was added to precipitate the product. Filtration, washing with isopropyl alcohol (3 x 10 mL) and drying gave 9.86 g (87% yield) of dimer (39).
Příklad 38Example 38
Výroba 5-[N-(methyl)-2-acetoxyacetamido]-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (40) za použití 5-N-(methyl)amino-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (36) g (42,3 mmol) výchozí látky (36) se rozpustí v 50 ml absolutního N,N-dimethylacetamidu při teplotě místnosti. Potom se přidá 6,83 ml (63,5 mmol) 2-acetoxyacetylchloridu a směs še míchá přes noc. Po této době je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena.Preparation of 5- [N- (methyl) -2-acetoxyacetamido] -2,4,6-triiodo-3-chlorocarbonylbenzamide (40) using 5-N- (methyl) amino-2,4,6-triiodo-3- chlorocarbonylbenzamide (36) g (42.3 mmol) of the starting material (36) are dissolved in 50 ml of absolute N, N-dimethylacetamide at room temperature. 6.83 ml (63.5 mmol) of 2-acetoxyacetyl chloride are then added and the mixture is stirred overnight. After this time, the reaction is complete by TLC.
Produkt se vysráží přidáním 200 ml ledem ochlazené vody a odfiltruje, se. Po promytí vodou se pevná látka rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a roztok se extrahuje 250 ml směsi nasyceného chloridu sodného a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 3:1 a poté 100 ml nasyceného chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní. Získá se 22,1 g (výtěžek 77,2 %) pěny (40).The product is precipitated by the addition of 200 ml of ice-cold water and filtered off. After washing with water, the solid is dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and the solution is extracted with 250 ml of a 3: 1 mixture of saturated sodium chloride and saturated sodium bicarbonate and then 100 ml of saturated sodium chloride. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed. 22.1 g (yield 77.2%) of foam (40) are obtained.
Příklad 39Example 39
Výroba 5-[N-(methyl)-2-hydroxyacetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(1,3,Preparation of 5- [N- (methyl) -2-hydroxyacetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (1,3,
4- trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamidu (41) amidací4-trihydroxy-threo-but-2-yl)] carbamoylbenzamide (41) by amidation
5- [N-(methyl)-2-acetoxyacetamido]-2,4,6-trijod-3-chlorkarbonylbenzamidu (40) a odstraněním chránící skupiny5- [N- (methyl) -2-acetoxyacetamido] -2,4,6-triiodo-3-chlorocarbonylbenzamide (40) and deprotecting
7,0 g (10,35 mmol) sloučeniny uvedené v názvu (40) se rozpustí ve směsi 40 ml tetrahydrofuranu a 1,44 ml (10,35 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na teplotu 10 °C. Poté se přidá 2,0 g (12,41 mmol) pevného aminodioxepanu, chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C. Po 18 hodinách je podle chromatografie na tenké vrstvě reakce ukončena. Reakční směs se zředí 40 ml tetrahydrofuranu a 50 ml směsi nasyceného chloridu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 3:1 a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje dvakrát vždy 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se7.0 g (10.35 mmol) of the title compound (40) was dissolved in a mixture of 40 ml of tetrahydrofuran and 1.44 ml (10.35 mmol) of triethylamine and the mixture was cooled to 10 ° C. Then, 2.0 g (12.41 mmol) of solid aminodioxepane was added, the cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at 25 ° C. After 18 hours, the reaction is complete by TLC. The reaction mixture was diluted with 40 mL of tetrahydrofuran and 50 mL of a 3: 1 mixture of saturated sodium chloride and saturated sodium bicarbonate and the layers were separated. The organic layer was washed with brine (2 x 40 mL), dried (MgSO 4) and the solvent was evaporated. It is obtained
6,9 g (výtěžek 82 %) pěny.6.9 g (82% yield) of foam.
Tato pěna se rozpustí v 50 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 0,5 ml 4,6N roztoku methoxidu sodného. Poté se roztok stripuje při teplotě 50 °C za vzniku oleje, který se potom smísí s 50 ml vody a 10 g pryskyřice (Dowex 50, v H+-cyklu). Reakční směs se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 60 °C, přičemž se získá homogenní roztok, přičemž podle vysoce účinné kapalinové chromatografie je zřejmé, že došlo k odštěpení esteru a isopropylidenové skupiny.The foam was dissolved in 50 ml of methanol and 0.5 ml of a 4.6N sodium methoxide solution was added. Then the solution is stripped at 50 ° C to give an oil which is then mixed with 50 ml of water and 10 g of resin (Dowex 50, in the H + -cycle). The reaction mixture was heated at 60 ° C for 30 minutes to give a homogeneous solution, and high performance liquid chromatography indicated the cleavage of the ester and the isopropylidene group.
Pryskyřice se odfiltruje a získaný roztok se recykluje přes sloupce naplněné pryskyřicí Duolite A 340 (v 0H“-cyklu) a Duwex 50 v H-cyklu až do ukončení deionizace. Sloučenina se vymývá ze sloupců vodou a poté se nechá vyčeřit za přídavku 0,4 g aktivního uhlí (Nořit Ultra S-X). Po 1 hodině při teplotě 70 °C se aktivní uhlí odfiltruje a voda se odpaří. Získá se 3,8 g (výtěžek 50 % z 40) ve formě bílé pěny (41).The resin was filtered off and the resulting solution was recycled through Duolite A 340 resin columns (in a 0H-cycle) and Duwex 50 in an H-cycle until the deionization was complete. The compound is eluted from the columns with water and then clarified by the addition of 0.4 g of activated carbon (Norit Ultra S-X). After 1 hour at 70 ° C, the activated carbon is filtered off and the water is evaporated. 3.8 g (50% of 40) were obtained as a white foam (41).
Příklad 40Example 40
Injekční roztoky obsahující 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido]-2,4,6-trijod-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoylbenzamid (.19)Solution for injection containing 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzamide (19)
Postup:Method:
Dvojsodnovápenatá sůl ethylendiamin-tetraoctové kyseliny, tris-(hydroxymethyl)aminomethan a kontrastně účinný prostředek se rozpustí ve vodě pro injekční účely a roztok se upraví na pH 7,0 přidáním IN roztoku chlorovodíkové kyseliny. Potom se roztoky doplní na objem 100 ml vodou pro injekční účely, přefiltrují se přes membránový filtr o velikosti otvorů 0,22 μπι do skleněných lahviček, které se uzavřou uzávěry a pak se ponechají v autoklávu po dobu 20 minut při teplotě 121 °C.The disodium salt of ethylenediamine tetraacetic acid, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the contrast agent are dissolved in water for injection and the solution is adjusted to pH 7.0 by adding 1N hydrochloric acid solution. The solutions are then made up to a volume of 100 ml with water for injection, filtered through a 0.22 μπι membrane filter into glass vials, sealed with caps and then autoclaved at 121 ° C for 20 minutes.
Příklad 41Example 41
Inj ekční roztoky obsahuj ící 5-[N-(2-hydroxyethyl)acetamido]-2,4,Injectable solutions containing 5- [N- (2-hydroxyethyl) acetamido] -2,4,
6-trij od-3-[N-(1,2,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)]karbamoylbenzamid (11) složení roztoku pro obsah jodu v mg/ml injekčního roztoku6-triazole-3- [N- (1,2,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)] carbamoylbenzamide (11) solution for iodine content in mg / ml solution for injection
100 ml 300 350 400 sloučenina (g) 58,87 dvojsodnovápenatá sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny (mg) 56100 ml 300 350 400 compound (g) 58.87 disodium ethylenediaminetetraacetic acid (mg) 56
68,6868.68
78,49 trinatriumcitrát (mg) složení roztoku pro 100 ml obsah jodu v mg/ml injekčního roztoku 300 350 400 voda pro injekční účely do objemu (ml) 100 osmolalita (mOsm/kg) 301 viskosita při 37 °C (cps) 4,278,49 trisodium citrate (mg) composition of solution for 100 ml iodine content in mg / ml solution for injection 300 350 400 water for injections up to a volume (ml) 100 osmolality (mOsm / kg) 301 viscosity at 37 ° C (cps) 4, 2
100100 ALIGN!
337337
6,66.6
100100 ALIGN!
370370
13,113.1
Postup:Method:
Dvojsodnovápenatá sůl ethylendiamintetraoctová kyseliny, trinatriumcitrát a kontrastní prostředek se rozpustí ve vodě pro injekční účely a získaný roztok se upraví na pH 5,0 až 6,0 uhličitanem sodným a oxidem uhličitým. Pak se roztoky doplní na objem 100 ml vodou určenou pro injekce, přefiltrují se přes membránový filtr o velikosti otvorů 0,22 μπι do skleněných lahviček, ty se uzavřou uzávěry a ponechají se v autoklávu po dobu 20 minut při teplotě 121 °C.The disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid, trisodium citrate and contrast medium are dissolved in water for injection and the solution is adjusted to pH 5.0-6.0 with sodium carbonate and carbon dioxide. The solutions are made up to 100 ml with water for injection, filtered through a 0.22 μπι membrane filter into glass vials, capped and kept in an autoclave at 121 ° C for 20 minutes.
Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že vynález skýtá nové neiontové kontrastní prostředky, které mají značně výhodnější vlastnosti ve srovnání s dosud dostupnými prostředky. Vzhledem ke zlepšení fyzikálních vlastností, zejména osmolality a viskosity, je možno provádět diagnosu celé řady částí těla, přičemž aplikace těchto prostředků je snadná a téměř bezbolestná. Přes velký počet sloučenin, které byly syntetizovány a vyzkoušeny, byly sloučeniny podle vynálezu shledány výhodnějšími než sloučeniny, které jsou dosud známé pro tento účel. Těchto nových vlastností bylo dosaženo v důsledku přítomnosti tří různých atomů dusíku v molekule, z nichž pouze dva jsou substituovány. Kromě toho vynález skýtá způsoby syntézy uvedených sloučenin, které jsou účinné a dosahuje se jimi vysokých výtěžků, přičemž umožňují používat snadno dostupných výchozích látek.From the above results, it is clear that the invention provides novel nonionic contrast media which have considerably more advantageous properties over the compositions available so far. In order to improve the physical properties, in particular osmolality and viscosity, it is possible to diagnose a number of parts of the body, the application of which is easy and almost painless. Despite the large number of compounds that have been synthesized and tested, the compounds of the invention have been found to be more advantageous than the compounds known to date for this purpose. These new properties have been achieved due to the presence of three different nitrogen atoms in the molecule, of which only two are substituted. In addition, the invention provides methods of synthesizing said compounds that are effective and at high yields while allowing the use of readily available starting materials.
I když byl vynález podrobně popsán a ilustrován příklady provedení pro snazší objasnění, budou průměrnému odborníkovi zřejmé možné změny a modifikace, které je možno provést, aniž by se tím překročil rámec vynálezu.While the invention has been described and illustrated in detail by way of examples for ease of illustration, the skilled artisan will appreciate the possible changes and modifications that may be made without departing from the scope of the invention.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37571489A | 1989-07-05 | 1989-07-05 | |
US43152789A | 1989-11-03 | 1989-11-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS335390A3 CS335390A3 (en) | 1992-01-15 |
CS277109B6 true CS277109B6 (en) | 1992-11-18 |
Family
ID=27007168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS903353A CS277109B6 (en) | 1989-07-05 | 1990-07-04 | Nonionic contrast means and process for preparing thereof |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0406992B1 (en) |
JP (1) | JP3249112B2 (en) |
AT (1) | ATE119783T1 (en) |
AU (1) | AU643447B2 (en) |
CA (1) | CA2020489C (en) |
CS (1) | CS277109B6 (en) |
DE (1) | DE59008695D1 (en) |
DK (1) | DK0406992T3 (en) |
ES (1) | ES2069677T3 (en) |
GR (1) | GR3015580T3 (en) |
HU (1) | HU219585B (en) |
IE (1) | IE65719B1 (en) |
IL (1) | IL94718A (en) |
NO (1) | NO179247C (en) |
PT (1) | PT94595B (en) |
RU (1) | RU2060246C1 (en) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4109169A1 (en) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Koehler Chemie Dr Franz | WATER-SOLUBLE NON-IONIC X-RAY CONTRASTING AGENTS AND AGENTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
DE4341472A1 (en) * | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Schering Ag | A method for increasing the stability of liposome suspensions containing hydrophilic drugs |
GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
DE19731591C2 (en) * | 1997-07-17 | 1999-09-16 | Schering Ag | Pharmaceutical compositions containing triiodoaromatics containing perfluoroalkyl groups and their use in tumor therapy and interventional radiology |
ITMI20010773A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-11 | Chemi Spa | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF HIGH PURITY IOEXOLO |
AU2008273037B2 (en) * | 2007-07-12 | 2012-11-15 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
WO2009091758A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of iosimenol |
EP2093206A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-26 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Process for the iodination of aromatic compounds |
EP2230227A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
DK2451994T3 (en) | 2009-07-07 | 2014-01-20 | Bracco Imaging Spa | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AN IODATING AGENT |
WO2014052092A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Ge Healthcare As | Preparation of ioforminol, an x-ray contrast agent |
WO2018203525A1 (en) * | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process of preparing iosimenol |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
GB1538076A (en) * | 1974-11-15 | 1979-01-10 | Addressograph Multigraph | Apparatus for electrostatic reprography |
CH608189A5 (en) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
FI760068A (en) * | 1975-02-03 | 1976-08-04 | Schering Ag | |
CH649469A5 (en) * | 1978-07-04 | 1985-05-31 | Nyegaard & Co As | SOLUTION OF AN X-RAY CONTRAST AND A BUFFER AND THE USE THEREOF FOR PRODUCING A STERILE INJECTABLE PHYSIOLOGICALLY ACCEPTABLE SOLUTION OF AN X-RAY CONTRAST. |
DE2909439A1 (en) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | NEW NON-ionic x-ray contrast agents |
NL7905021A (en) * | 1979-06-27 | 1980-12-30 | Pielkenrood Vinitex Bv | DEVICE FOR SEPARATING SUSPENDED COMPONENTS FROM A LIQUID. |
DE3001292A1 (en) * | 1980-01-11 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | NON-ionic 5-C SUBSTITUTED 2,4,6-TRIJOD ISOPHTHALIC ACID DERIVATIVES |
DE3150916A1 (en) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-HYDROXYAETHYLATED 2,4,6-TRIJODAMINOISIOPHTHALIC ACID-BISTRIHYDROXYBUTYLAMIDES, THEIR PRODUCTION AND THEIR CONTAINING X-RAY CONTRASTING AGENTS " |
DE3731542A1 (en) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | NEW DICARBONIC ACID-BIS (3,5-DICARBAMOYL-2,4,6-TRIIOD-ANILIDE), METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THESE CONTAINING X-RAY AGENTS |
DE3739098A1 (en) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | NEW SUBSTITUTED DICARBONIC ACID-BIS (3,5-DICARBAMOYL-2,4,6-TRIYOD ANILIDE), METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR CONTAINING X-RAY CONTRASTING AGENTS |
US5149777A (en) * | 1988-07-20 | 1992-09-22 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogs and preparations containing them |
-
1990
- 1990-06-13 IL IL9471890A patent/IL94718A/en unknown
- 1990-06-28 IE IE234090A patent/IE65719B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 DK DK90250167.5T patent/DK0406992T3/en active
- 1990-06-29 EP EP90250167A patent/EP0406992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 DE DE59008695T patent/DE59008695D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 ES ES90250167T patent/ES2069677T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 AT AT90250167T patent/ATE119783T1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-04 NO NO902986A patent/NO179247C/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-04 PT PT94595A patent/PT94595B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-04 CS CS903353A patent/CS277109B6/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-04 AU AU58694/90A patent/AU643447B2/en not_active Expired
- 1990-07-04 RU SU904830459A patent/RU2060246C1/en active
- 1990-07-05 HU HU104/90A patent/HU219585B/en unknown
- 1990-07-05 JP JP17650590A patent/JP3249112B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-05 CA CA002020489A patent/CA2020489C/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-30 GR GR950400758T patent/GR3015580T3/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2060246C1 (en) | 1996-05-20 |
JPH03115232A (en) | 1991-05-16 |
JP3249112B2 (en) | 2002-01-21 |
IE65719B1 (en) | 1995-11-15 |
IE902340A1 (en) | 1991-01-16 |
ATE119783T1 (en) | 1995-04-15 |
GR3015580T3 (en) | 1995-06-30 |
AU5869490A (en) | 1991-01-10 |
PT94595B (en) | 1997-02-28 |
NO902986D0 (en) | 1990-07-04 |
CS335390A3 (en) | 1992-01-15 |
DK0406992T3 (en) | 1995-07-24 |
IL94718A0 (en) | 1991-04-15 |
HUT57708A (en) | 1991-12-30 |
NO179247B (en) | 1996-05-28 |
AU643447B2 (en) | 1993-11-18 |
CA2020489A1 (en) | 1991-01-06 |
HU219585B (en) | 2001-05-28 |
ES2069677T3 (en) | 1995-05-16 |
EP0406992A2 (en) | 1991-01-09 |
PT94595A (en) | 1991-03-20 |
IL94718A (en) | 1994-10-21 |
EP0406992B1 (en) | 1995-03-15 |
NO179247C (en) | 1996-09-04 |
EP0406992A3 (en) | 1991-09-18 |
NO902986L (en) | 1991-01-07 |
HU904104D0 (en) | 1990-12-28 |
DE59008695D1 (en) | 1995-04-20 |
CA2020489C (en) | 2005-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0108638B1 (en) | X-ray contrast agents | |
EP0015867B1 (en) | Diamides of triiodo-isophthalic acids, their preparation and x-ray contrast agents containing them | |
KR101555457B1 (en) | Contrast agents | |
JPH05502230A (en) | Nonionic X-ray contrast agents, compositions and methods | |
US5698739A (en) | Carboxamide non-ionic contrast media | |
CS277109B6 (en) | Nonionic contrast means and process for preparing thereof | |
JPH08512297A (en) | Iodinated oligomeric compound and diagnostic composition containing the same | |
US6072069A (en) | Biodegradable nonionic contrast media | |
EP0901460B1 (en) | A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives | |
CA2229664A1 (en) | Formyl derivatives as nonionic contrast media | |
EP0105752B1 (en) | X-ray contrast agents | |
US5851511A (en) | Polyiodo compounds, their preparation and their use in X-ray radiology | |
JPH09507210A (en) | Novel X-ray contrast agent, composition and method | |
JP5248330B2 (en) | Contrast agent | |
EP0647618B1 (en) | New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them | |
US20080260651A1 (en) | Contrast agents | |
US20080267884A1 (en) | Contrast Agents and Diagnostic Compositions Based on Iodine-Containing Cyanuric Acid Derivatives | |
DD296419A5 (en) | NEW NON-IONIC CARBOXAMIDE CONTRAST | |
NO178107B (en) | Process for preparing nonionic polyol contrast media from ionic contrast media | |
DE29923502U1 (en) | Biodegradable, non-ionic contrast agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100704 |