JPH08512297A

JPH08512297A - Iodinated oligomeric compound and diagnostic composition containing the same

Info

Publication number: JPH08512297A
Application number: JP7503801A
Authority: JP
Inventors: アネリ、ピエル、ルチオ; ブロケッタ、マリノ; ハーエン、クリストフデ; ガツォッティ、オルネラ; ウッゼリ、フルヴィオ; ヴェロナ、サンドラ; ヴィシガリー、マッシモ
Original assignee: ブラッコエッセ．ピ．ア．
Priority date: 1993-07-08
Filing date: 1994-06-29
Publication date: 1996-12-24
Also published as: ITMI931479A0; IS4189A; ITMI931479A1; EP0707572A1; IT1264690B1; IL110249A0; WO1995001966A1; ZA944923B; AU7125194A

Abstract

(57)【要約】ヒトおよび動物の身体の脈管系のＸ線診断検査に特に有用な造影剤を開示する。 (57) [Summary] Disclosed are contrast agents that are particularly useful for X-ray diagnostic examination of the vascular system of the human and animal body.

Description

【発明の詳細な説明】ヨウ素化オリゴマー化合物およびこれを含む診断用組成物本発明は、ヒトおよび動物の身体の脈管系のＸ線診断検査に特に有用な造影剤に関する。Ｘ線造影は、生組織の一連の異常および／または病理学的状態の迅速な検出に広く用いられている診断技術である。同じ診断手順により得られる映像は、適切な不透明化剤の薬剤配合の造影剤の使用により大きく進歩した。他の方法では隣接する臓器から識別できないので、これらの化合物は臓器または組織の映像生成に欠かせなくなった。現在のＸ線造影剤は、好ましくは、不透明化分子として、多ヨウ素化中性芳香族化合物を含んでいる。”Pharmaceuticals in Medical Imaging”(1990，Mac M illann Publ．Company)中で、スワンソンら（D.P．Swanson e coll）は、これらの造影剤の広範で最新の公開情報を記載している。今日、最も広く用いられている不透明化剤は汎用である。その結果、この種類の薬剤として最も緊急に求められているものは、特定の生物学的または解剖学的領域を目標とする造影剤が利用できることである。臓器、例えば肝、腎、胆嚢に選択的にまたは優先的に向けることができ、脈管外に分散してしまうかあるいは例えば糸球体で濾過される前に、心臓循環系内に十分長時間残留する特性を有する不透明化配合は、上記の部分の病理の研究者に歓迎されるであろう。実際、このような薬剤を用いると、投与される有効成分の量は減少し、また同時に目的とする映像の鮮明化と危惧される毒害作用の低下が得られるであろう。心臓血管系における不透明化作用が特に要望されている。実際、現在使用されている造影剤は、薬剤動態学的挙動が非常に不満足である。静脈内投与の後、これらは開窓内皮臓器、例えば肝または腎内の血漿および間質性液に相当する中央分布体積と呼ばれる広い体積に迅速に分布する。さらに遅い速度で、これらは管外組織および連続内皮を有する構造、いわば脳を除くその他の組織に分布してゆく。造影剤は、原形質領域から腎で濾過されて排出される。この挙動により、ヒトに投与された薬剤は、１分間以内に体積約１４リットル（中央部分）に希釈され、その後前記のようにさらにその他の細胞外空間に拡散して、その濃度はさらに低下する。このようにして、不透明化剤は約２５リットルの身体全体の容積に均等に分布し、腎からの排除によりその濃度は連続的に低下する。各種構造体および組織間の濃淡変化は、この独特の薬剤動態学的挙動に大きく依存する。この理由から、断層Ｘ線撮影においてかなり高い初期脈管相を得るためには、大量の一回投与が必要である。理想的なコントラスト映像脈管造影剤は、下記のような診断上の一連の特徴を示す性質が必要である。 −小血管の解剖学的分解能が良いこと、 −一回の投与により各種の解剖学的構造の検査ができるように、コントラスト持続が長いこと、 −出血の検出、 −検査する構造体の灌流の程度に関する機能的で定量的な情報を得ることが可能。現在まで、研究者たちは、可能性があるエマルションとポリマーの２種の製品の使用を検討してきた。例えば、エマルションでは、下記が挙げられる。ａ）Ｘ線不透過性リポソーム、ｂ）種子油、すなわちケシ種子油のヨウ素化エステル（ＥＯＥ−１３）、ｃ）ペルフルオロ誘導体、例えばペルフルオロオクチルブロミド（ＰＦＯＢ）（H.W ．Fischer，Invest．Radiol.，25，Suppl．1，2-6頁，1990参照）。これらのコントラスト映像液はいずれも上記の技術的問題を効果的には解決していない。リポソームをカプセル化するＸ線造影剤（すなわちジアトリゾエート）は、一般にカプセル化性が低いおよび／または滅菌に対して安定性が低い。イオン化エステルｂ）は、生物体により極めて迅速に代謝、排出され（５分間に９５％以上）、その上、多数の副反応（約４％）により著しく毒性がある。ｃ）に関して、ペルフルオロ誘導体は、脈管構造中に望ましいコントラストを生成させるためには大量の投与が必要である。ヨウ素化ポリマー、すなわち好ましくはヨウ素化されている骨格である芳香族分子に結合しでいるポリビニルまたは多糖類鎖のようなポリマー鎖は、まだ研究中である。上記のポリマーでは、高投与量、ポリマーの免疫原性の恐れ、およびなかでも分子量の範囲が不正確で、このために正確なヨウ素用量の投与ができないことに基本的に関連する一連の問題が大きく取り上げられている。本発明は、以上に考察した問題を解決する特に有用なポリヨウ素化物の新しい種類に関する。これは、下記の式Ｉに記載するように、Ｘ線不透明化剤としてすでに知られているポリヨウ素化芳香族中性またはイオン性分子に、適切な２価官能基により共有結合した多官能性有機中心核から成る。その他のポリヨウ素化芳香族誘導体は、これらの分子に共有結合により結合させることができる。あるいは、上記の分子は、逐次的に非ヨウ素化芳香族前駆体を通じて中心核に結合させ、次いで得られた中間体をヨウ素化して得ることもできる。この手順は、最終フェーズにおける毒性薬剤の総使用量が低いという利点があり、これは工業的な開発に容易であり、また環境への影響に関しても有利である。多ヨウ素化オリゴマーは、不透明度が高く、許容限度が高くまた分子量が一定に製造される。すなわち、オリゴマーのサイズは、合成工程を続けることにより大きくでき、従って、目的に相当する理想的な診断用途に合わせることができる。オリゴマー構造中に数個のイオン性種、例えば１個以上の遊離カルボキシルまたはフェノール官能基を有するヨウ素化芳香族核を入れると有利な場合には、好ましくは第一級、第二級または第三級アミンまたは塩基性アミノ酸のいずれかである生理学的に許容性の有機塩基を用いて塩を形成させることができる。好ましい有機塩基は、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチンであってもよい。同様に好ましい塩形成剤は、生理学的許容性無機塩基、なかでもアルカリ金属陽イオン、例えばリチウム、カリウムおよびナトリウムを有する塩基から選択する。オリゴマーの中心核が２価または３価金属イオンに関してキレート化性を有する構造を含む場合には、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９および５７〜８３の金属イオン、好ましくはＦｅ（２＋）、Ｃｕ（２＋）、Ｍｎ（２＋）、Ｆｅ（３＋）、Ｇｄ（３＋）、Ｄｙ（３＋）、Ｙｂ（３＋）、Ｅｕ（３＋）の常磁性金属イオンとオリゴマーとのキレートを生成するためにこの性質を利用できる。本発明は、式（Ｉ）〔式中、ｌは、２〜２０の整数、ｍは、１〜１００の整数、ｎは、０〜２の整数、Ａは、脂肪族、複素環式または芳香族であって、下記に定義するＢ基２〜２０個、またはＢ基を末端とする有機基２〜２０個を有してもよい有機核、Ｂは、単結合、または−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ₁）−、−ＮＨＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＰＯ−、（式中、Ｒは、Ｈ、または直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、または直鎖または分枝状で−ＯＨ基１〜５個を有するＣ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル基Ｒ₁は、Ｒまたは−ＣＯＲ₂基である（式中、Ｒ₂は直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、または直鎖または分枝状で−ＯＨ基１〜５個を有するＣ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル基である））を表す〕、で表され、かつ、ａ）ｎ＝０の場合には、式Ｉの化合物は式（Ｉａ）〔式中、Ａ、Ｂおよびｌは上記のものを表し、かつＬは、一般式（II）の基であり、（式中、ＰおよびＱは、同一または異なっており、基−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ₃、−Ｎ（Ｒ）− ＣＯ−Ｒ₄、−Ｏ−Ｘのいずれかであり、ここでＲは、上記の定義したものであり、Ｒ₃は、Ｈ、または直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、または直鎖または分枝状でＯＨ基１〜５個を有するＣ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル基Ｒ₄は、環状または非環状、直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₂₀−基であって、−Ｏ−、− Ｎ−、−Ｐ−、−Ｓ−、またはイミノ、アリール、複素アリール基で中断されおよび／またはされておらず、および／またはヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、オキソ、アリール、アルキルアリール、複素アリール基１〜６個を有し、Ｘは、負電荷、またはＨ、または−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｙ基である（式中、Ｙは− Ｏ−Ｒ₅または−Ｎ（Ｒ）Ｒ₃のいずれかであり（式中、ＲおよびＲ₃は上記に定義したものであり、かつ、Ｒ₅は、負電荷、またはＨ、または直鎖または分枝Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキル基、またはＯＨ基１〜５個を有する直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₆− ヒドロキシアルキル基、またはアルコキシ−アルキルまたはアルコキシヒドロキシ −アルキル基、またはＸは次式（式中、ＧはＨ、−ＣＨ₃または−ＣＨ₂−ＣＨ₃である）のポリオキサアルキルであってもよい〕で表され、またはｂ）ｎ＝１の場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）〔式中、Ａ、Ｂ、ｌおよびｍは、上記に定義したものであり、かつＬは、上記に定義した式（II）の基であり、ただし、ＰおよびＱの基の内１個は、−Ｅ−Ｆ−基に相当し、（式中、Ｅは、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−基の１個であり、ここでＲは上記に定義したものであり、かつＦは、直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₂₀−基であって、これは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｐ −、−Ｎ（Ｒ₆）−基で中断されていてもよく、Ｒ₆は上記に定義した基Ｒ、または−ＣＯ−Ｒ₇基（式中、Ｒ₇は、ＯＨ基１〜６個を有する直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表す）であり、あるいはこれは置換基、例えばヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、オキソ、アリール、複素アリール基１〜６個を有していてもよく、さらにＦは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₆）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ） −、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、ウレイド、ウレタンのいずれかの末端基を有することを特徴とし、ここで、ＲおよびＲ₆は上記に定義したものであり、さらに上記の末端基はＦと分子の以後の部分とのリンカーである）Ｍは、繰り返し単位であって、これは各単位毎に一般式（III）（式中、Ｐ₁およびＱ₁は、上記のＰおよびＱと同じか、またはこれらの１個または双方は、上記の−Ｅ−Ｆ−基であって、各Ｍ基は、そのＦ基の末端基を通して、またはヒドロキシ官能基を含む上記の基の場合にはエーテル結合を通して上記のものとリンクしている）の異なるものを表すことができる〕で表され、またはｃ）ｎ＝２の場合には、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）〔式中、Ａ、Ｂ、Ｍ、ｌおよびｍは、上記に定義されたものを表し、かつＬは、ＰおよびＱの両者が上記に定義した−Ｅ−Ｆ−基に相当する式（II ）の基である〕で表される化合物に関する。式（Ｉ）の化合物が、遊離のフェノールおよび／またはカルボキシル官能基１個以上を含む場合には、本発明は、上記の化合物と、生理学的に許容性の第一級、第二級および第三級アミンまたは塩基性アミノ酸のいずれかの有機塩基、または陽イオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれらの混合物である無機塩基との塩も含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の中心核Ａが、２価または３価金属イオンに対してキレート性を示す場合には、本発明は、上記の化合物と、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９および５７〜８３を有する元素の金属イオンとのキレート複合体も含む。本発明を制限するものではない例として、有機核Ａは、下記化合物のいずれかから誘導できる。テトラアミノ−およびテトラカルボキシ−アダマンタン、およびこれらに相当するヨウ素化誘導体。本発明の好ましいＬおよびＭ基としては、従来の技術で公知のすべてのヨウ素化造影剤、イオン性、非イオン性、モノマー、ダイマーおよびトリマーの前駆体または誘導体が使用でき、また熟練した化学者に公知の好適な活性基による変性も含まれることは勿論である。本発明の広い可能性を示すために、本発明を制限するものではない本発明の好ましい化合物の表を以下に記載する。本発明による化合物を用いることにより、高度に選択性および不透明性がある造影組成物を調製して、患者に投与でき、この組成物中には、活性成分は、規定通りの構造およびヨウ素含有量を有する。実際、造影剤を投与すると、完全な再現性が得られる。なかでも、本発明の主要な一つの特徴として、式（Ｉ）の化合物は、血漿内に著しく長期間保持されるために殊に重要である。血漿内のこれらの保持時間は、デキストランベースのヨウ素化ポリマーに関してドウセーら（Doucet et al，In vest.Radiol．1991）が発表したものと同様あるいはこれより高い。例えば、化合物２２（実施例２０に記載）、すなわち、３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔〔〔（５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード−３，１− フェニレン）カルボニル〕アミノ〕メチル〕トリス〔５−（アセチルアミノ）− Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕〕−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕は、ラットにおいて、投与量１００ｎｇＩ／ｋｇで血漿中に３００分の保持時間を示す。本発明の範囲から外れることなく上記の組成物および方法に各種の変法が可能であり、上記の記載に含まれるすべての事項は、例示であって、制限するものではない。実施例１３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−ベンズアミド〕（ａ）３，３’−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４−ジイル）ジカルボニル〕ビス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１-（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕（ｂ）オクタヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン〔アトキンズら(Atkins，T.J .，Richman，J.E.，Org．Synth.，1978，58，56)により調製〕１５ｇ（０．０１２モル）のＤＭＦ７０ｍｌ中の溶液を５℃に冷却し、窒素雰囲気中において、これにトリエチルアミン（ＴＥＡ）５．９４ｇ（０．０５９モル）を加え、次いで（Ｓ）−３−〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ−５−〔〔〔（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル〕アミノ〕カルボニル〕−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド〔ドイツ特許（ＤＥ）第２，８０５，９２８号明細書に従って調製〕３３．７９ｇ（０．０４１モル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１２０ｍｌ中の溶液を加える。温度をゆっくりと４０℃に上昇させ、４８時間一定に維持する。減圧下で溶剤を蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂各２５０ｍｌで３回処理すると、固体が得られ、これをＨ₂Ｏ／ＭｅＯＨ＝４／１溶液３５０ｍｌ中に溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム７１ｍｌ（０．０７１モル）を加えて、溶液をｐＨ１０．３に調整し、２時間４５℃でこの値に保持する。次いで、３０％ＨＣｌを用いてこの水溶液をｐＨ７に中和し、次いで、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物をＨ₂Ｏ３０ｍｌせる。透過物を濃縮して残留物が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー分析する。この方法により、主生成物２種が得られ、これらを最初はアンバライトＩＲ１２０、次いでドゥオライトＡ３０Ｂを透過させて精製する。透過物を濃縮して、化合物（ａ）３．２ｇ（０．００１５モル）および化合物（ｂ）２．７ｇ（０．００１８モル）が得られる。（ａ）の収率：１２％、融点：２８５℃（分解）Ｋ．Ｆ．：２．４６％（ｗ／ｗ）〔α〕D₂＝−３．５９°（ｃ＝２．０１；ＤＭＦ）元素分析：計算値％：Ｃ２６．３６；Ｈ２．４９；Ｉ５２．２２；Ｎ５．７６実験値％：Ｃ２５．０４；Ｈ２．８０；Ｉ５０．３８；Ｎ５．４６；Ｈ₂ Ｏ２．４６ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク（Merck）溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄０Ｈ＝６：３：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．０６¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。（ｂ）の収率：１５％、融点：２６５℃（分解）Ｋ．Ｆ．：２．３０％（ｗ／ｗ）〔α〕D₂₀＝−１．２０°（ｃ＝２．００；ＤＭＦ）元素分析：計算値％：Ｃ２７．２０；Ｈ２．７６；Ｉ５０．７２；Ｎ６．５３実験値％：Ｃ２６．７７；Ｈ２．９５；Ｉ４９．８４；Ｎ６．２７ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄０Ｈ＝６：３：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．１７¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例２３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕Ａ）５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸モノメチルエステル本製品は、公知の方法により、相当するジメチルエステルを水酸化ナトリウムを用いて一方を鹸化して得られる。収率：４５％、融点：２４２℃ 元素分析：計算値％：Ｃ５５．１１；Ｈ４．１１；Ｏ４０．７８実験値％：Ｃ５５．３６；Ｈ４．０２；Ｏ４０．５６ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄０Ｈ＝６：３：１検出：１％ＫＭｎＯ₄、１ＮＮａＯＨ中Ｒ_f＝０．１８¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｂ）メチル３−（クロロカルボニル）−５−ヒドロキシベンゾアート化合物Ａ）３０．２ｇ（０．１５４モル）のＣＨＣｌ₃５８０ｍｌ中の懸濁液に、塩化チオニル１１９ｇ（１モル）を温度３５〜４０℃で滴下する。３時間、６５℃で攪拌した後、この懸濁液を冷却し、減圧下で溶剤を蒸発させる。残留物をエチルエーテル３００ｍｌ中に溶解し、４％ＮａＨＣＯ₃各４０ｍｌを用いて７回抽出する。有機層を蒸発して乾燥させると、化合物Ｂ）２８．４ｇ（０．１３２モル）が得られる。収率：８６％、融点１２０〜１２３℃ ＡｇＮＯ₃０．１Ｎ：９８．３％元素分析：計算値％：Ｃ５０．３７；Ｈ３．２９；Ｃｌ１６．５２実験値％：Ｃ５０．４１；Ｈ３．３２；Ｃｌ１６．３２ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄０Ｈ＝６：３：１検出：１％ＫＭｎＯ₄、１ＮＮａＯＨ中Ｒ_f＝０．７７クロマトグラフィー分析は、３０分間室温で放置した後、プレート上に３％ＮａＯＨ溶液を噴霧して反応させて、メチル３−（クロロカルボニル）−５−ヒドロキシベンゾアートを相当するメチルエステルに変換させて行う。¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｃ）３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシベンズアミド〕化合物Ｂ）８ｇ（０．０３５７モル）のＣＨＣｌ₃３５ｍｌおよびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）１５ｍｌ中の溶液に、オクタヒドロ−１Ｈ−１，４，７− トリアゾニン１．５４ｇ（０．０１１２モル）およびＴＥＡ３．６ｇ（０．０３５７モル）のＣＨＣｌ₃４７ｍｌ中の溶液を、窒素雰囲気中、７〜１０℃で滴下する。同じ温度で３０分、さらに一晩２５℃で保持した後、減圧下で溶剤を蒸発させる。残留物を０．０３ＭＮａＨＣＯ₃溶液４００ｍｌ中に溶解させ、生成した沈殿を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、ＡｃＯＥｔ１５０ｍｌ中で温度７０℃で３０分間攪拌する。冷却した後、固体を濾過、乾燥させると、３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔メチル５−ヒドロキシベンゾアート〕６．２ｇが得られる。生成物を２−アミノ−１，３−プロパンジオール（市販品）１２．８ｇ（０．１４モル）と混合し、真空中で温度１１０℃に加熱する。この温度で３．５時間保持した後に、溶液を冷却し、Ｈ₂Ｏ６０ｍｌを加え、全体をアンバライトＩＲ１２０およびドゥオライトＡ３０Ｂを透過させる。透過物を粗製品となるまで蒸発させ、これをＥｔＯＨから晶出させる。化合物Ｃ）３．９５ｇ（０．００４５モル）が得られる。収率：５３％、融点２８０℃以上Ｋ．Ｆ．：３．７３％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ５５．５３；Ｈ６．１５；Ｎ９．４８実験値％：Ｃ５２．９７；Ｈ６．３０；Ｎ９．３０；Ｈ₂Ｏ３．７３ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＡｃＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝５：５：１検出：１％ＫＭｎＯ₄、１ＮＮａＯＨ中Ｒ_f＝０．１２¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｄ）標題化合物上記の化合物Ｃ）１３．２ｇ（０．０１５モル）のＨ₂Ｏ２１０ｍｌ中の溶液に、約３時間内に、ＩＣＩ（市販品）３４．３１ｇ（０．１２２モル）および２ＮＮａＯＨ１４７．５ｍｌを同時に加え、ｐＨを７．５〜８に保持する。７０分間、室温でこの混合物を攪拌する。次いで、３７％ＨＣｌを加えてｐＨ２に酸性化すると、粗沈殿物が得られ、これを濾過し、ｐＨ８の塩基性溶液から３７％ＨＣｌにより再沈降させて精製すると、目的製品が得られる。標題化合物２３．１８ｇ（０．０１２モル）が得られる。収率：７９％、融点：２６０℃（分解）Ｋ．Ｆ．：０．８８％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２３．７３；Ｈ１．９９；Ｉ５７．８７；Ｎ４．２６実験値％：Ｃ２３．８７；Ｈ２．０１；Ｉ５７．３１；Ｎ４．２７；Ｈ₂ Ｏ０．８８ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＡｃＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝５：５：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．２０¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例３３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔２−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕エトキシ〕−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕Ａ）４−ニトロベンゼンスルホン酸２−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕エチルエステルＴＥＡ４８．１５ｇ（０．４７モル）を３０分間に４− ニトロベンゼンスルホニルクロリド（F．Gialdi，R．Ponci”II Farmaco”Vol． XIV，751，1959に従って調製）９９．４５ｇ（０．４５モル）のトリエチレングリコール−モノメチルエーテル９０ｇ（０．４５モル）およびＡｃＯＥｔ４５０ｍｌ中の溶液に滴下する。９０分後に２０℃において、沈殿した塩酸ＴＥＡを濾別し、ＡｃＯＥｔ各９０ｍｌを用いて３回洗浄する。濾過ケーキを集め、Ｈ₂Ｏ９０ｍｌ、２ＮＨＣｌ６０ｍｌ、次いでＨ₂Ｏを用いて洗浄して中性とする。有機層を乾燥するまで蒸発させると、濃い油状物が得られ、これは冷間ジャーミネーション（germination）により固体となり、濾過して回収できる。化合物Ａ）１１２ｇ（０．３０５モル）が得られる。収率：６７．７％、融点：４４℃ ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＡｃＯＢｕ：ＡｃＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝５：５：１（上層）検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．６０¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｂ）３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン− １，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１− （ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕・三ナトリウム塩３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕（実施例２に従って調製した）とＮａＯＨとをｐＨ８において反応させてこの製品を製造した。溶剤を蒸発させ、残留物はさらに精製せずに次の工程に使用した。Ｃ）標題化合物化合物Ｂ）８．１０ｇ（０．００４モル）のＤＭＡ７０ｍｌ中の溶液に、温度５０℃において窒素雰囲気中で、化合物Ａ）４．１６ｇ（０．０１２モル）のＤＭＡ１０ｍｌ中の溶液を加える。混合物を７０℃に２．５時間加熱する。冷却した後、減圧下で溶剤を蒸発させる。粗残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂各７５ｍｌで２回処理すると、固体が得られ、これを濾別する。濾液を集め、乾燥するまで蒸発させ、最終残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物１．１９ｇ（０．０００５モル）が得られる。収率：１２％、融点：１７０℃ Ｋ．Ｆ．：１．５２％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２９．８７；Ｈ３．３８；Ｉ４７．３４；Ｎ３．４８実験値％：Ｃ３０．４０；Ｈ３．６２；Ｉ４５．１５：Ｎ３．７１；Ｈ₂ Ｏ１．５２ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝５：５：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．５０¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例４３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕エトキシ〕−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕・三ナトリウム塩（実施例３に従って調製）１０．２０ｇ（０．００５モル）のＤＭＡ１００ｍｌ中の溶液に、２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エタノール（市販品）３．３７ｇ（０．０２０モル）およびＮａＩ２．２５ｇ（０．０１５モル）のＤＭＡ１０ｍｌ中の溶液を加える。混合物を５０℃で４５時間、９０℃で４７時間加熱する。冷却した後に、溶剤を減圧して蒸発させる。粗残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂各１００ｍｌで５回処理すると、固体が得られこれを濾別し、Ｈ₂Ｏ５０ｍｌに溶解する。水溶液をアンバライトＩＲ１２０およびドゥオライトＡ３０Ｂに透過させる。透過物を蒸発させると粗残留物が得られ、これを純ＥｔＯＨから晶出させる。標題化合物８．８ｇ（０．０３モル）が得られる。収率：５７％、融点：２３５℃ Ｋ．Ｆ．：１．５２％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２８．８８；Ｈ３．１９；Ｉ４８．１８；Ｎ３．５５実験値％：Ｃ２８．６９；Ｈ３．３３；Ｉ４６．９１；Ｎ３．５７；Ｈ₂ Ｏ１．５２ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝６：３：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒｆ=０．３５¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例５３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−（３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサドコス−１−イルオキシ〕−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕Ａ）４−ニトロベンゼンスルホン酸３，６，９，１２，１５，１８，２１− ヘプタオキサドコス−１−イルエステルＴＥＡ６．７ｇ（０．０６モル）を、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（F．Gialdi，R．Ponci”Il Farmaco”Vol．XIV，751，1959に従って調製）２０．４５ｇ（０．０６モル）および３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサドコキサン−１−オール（Liebigs Ann．Chem．1980，858-862に従って調製）２０．４ｇ（０．０６モル）のＡｃＯＥｔ６０ｍｌ中の溶液に１０分間で滴下する。２０℃において２時間後に、沈殿した塩酸ＴＥＡを濾別し、ＡｃＯＥｔ各１０ｍｌを用いて３回洗浄する。濾液を集め、Ｈ₂Ｏ３０ｍｌ、２ＮＨＣｌ２０ｍｌ、次いでＨ₂Ｏを用いて洗浄して中性とする。有機層を乾燥するまで蒸発させると、濃い油状物が得られ、これを特に精製しないで次の工程に使用する。化合物Ａ）２５ｇ（０．０４７モル）が得られる。収率：７９％ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＭｅＯＨ検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．７６¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｂ）標題化合物３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２ −ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕・三ナトリウム塩（実施例３に従って調製）７．５５ｇ（０．００３７モル）のＤＭＡ７５ｍｌ中の懸濁液に、温度５０℃、窒素雰囲気中で、化合物Ａ）７．７８ｇ（０．０１４８モル）を加える。混合物を７０℃で６時間加熱する。冷却した後、減圧下で溶剤を蒸発させる。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂各３５ｍｌで２回処理すると、固体が得られ、これを濾別する。濾液を集め、蒸発して乾燥させる。最終残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物２．５ｇ（０．０００８５モル）が得られる。収率：２３％、融点：７８℃ 元素分析：計算値％：Ｃ３４．３０；Ｈ４．４２；Ｉ３８．８３；Ｎ２．８６実験値％：Ｃ３３．６１；Ｈ４．４８；Ｉ３７．１７；Ｎ２．９２ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝６：３：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．７６¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例６３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔５−〔２−〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕−２−オキソエトキシ〕−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１-（ヒドロキシメチル）エチル〕−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕Ａ）２，２’，２”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン− １，４，７−トリイル）トリス〔カルボニル〔〔〔５−〔２−ヒドロキシ−１− （ヒドロキシメチル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−２，４，６−トリヨード −３，１−フェニレン〕オキシ〕〕トリス酢酸メチルエステル３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕・三ナトリウム塩（実施例３に従って調製）１０ｇ（０．００４９モル）のＤＭＡ１００ｍｌ中の懸濁液に、ブロモ酢酸メチル３．７５ｇ（０．０２４０モル）を加え、混合物を６０℃ に６時間加熱する。冷却後、減圧下で溶剤を蒸発させると油状残留物が得られ、これをＨ₂Ｏ１００ｍｌで処理すると固化する。残留物を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物Ａ）４．０９ｇ（０．００１９モル）が得られる。収率：３８％、融点：２５８℃ Ｋ．Ｆ．：１．８９％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２６．３２；Ｈ２．３５；Ｉ５２．１５；Ｎ３．８４実験値％：Ｃ２５．７４；Ｈ２．４８；Ｉ５０．９９；Ｎ３．７３；Ｈ₂ Ｏ１．８９ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝４：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．２４¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｂ）標題化合物化合物Ａ）２ｇ（０．０００９１モル）およびイソセリノール（市販品）０．７５ｇ（０．００８２モル）のＭｅＯＨ１５ｍｌ中の溶液を７０℃に加熱する。３時間後に溶液を１０℃に１時間で冷却し、次いで、沈殿物を濾過する。粗生成物をＨ₂Ｏ４０ｍｌ中に溶解し、アンバライトＩＲ１２０およびドゥオライトＡ３０Ｂを透過させる。透過物を濃縮すると、標題化合物１．７０ｇ（０．０００７１８モル）が得られる。収率：７９％、融点：２３５−２４０℃（分解）Ｋ．Ｆ．：０．５４％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２７．４０；Ｈ２．８２；Ｉ４８．２５；Ｎ５．３３実験値％：Ｃ２７．４１；Ｈ２．８８；Ｉ４７．３７；Ｎ５．２５；Ｈ₂ Ｏ０．５４ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝２：２：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．２８¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例７１，１’，１”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリス〔カルボニル〔５−〔〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−２，４，６−トリヨード−３，１−フェニレン〕−オキシ（１−オキソ−２，１−エタンジイル）メチルイミノ）〕〕トリス〔１−デオキシ−Ｄ−グルシトール２，２’，２”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリス〔カルボニル〔〔〔５−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−２，４，６−トリヨード−３，１−フェニレン〕オキシ〕〕トリス酢酸メチルエステル（実施例６に従って調製）３ｇ（０．００１３７モル）および１−メチルアミノ−１−デオキシ−Ｄ− グリシトール（市販品）２．４ｇ（０．０１２２９モル）のＭｅＯＨ１００ｍｌ中の溶液を還流しながら１２時間加熱する。１０℃に２時間冷却しすると固体が沈殿し、これを濾別する。粗生成物をＨ₂Ｏ１５ｍｌ中に溶解し、０．１ＮＮａＯＨ２ｍｌで処理する。得られた溶液をアンバライトＩＲ１２０およびドゥオライトＡ３０Ｂを透過させる。溶出物を濃縮すると粗製品が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物１．３０ｇ（０．０００４９モル）が得られる。収率：３５％、融点：２２７−２３０℃（分解）元素分析：計算値％：Ｃ２９．５８；Ｈ３．３９；Ｉ４２．６１；Ｎ４．７０実験値％：Ｃ２８．３１；Ｈ３．５０；Ｉ３９．４７；Ｎ４．５１ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝２：２：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．０２¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例８５，５’，５”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリス〔（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アミノ〕〕トリス〔Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド〕Ａ）ヘキサヒドロ−１，４，７−トリス（クロロアセチル）−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニンクロロアセチルクロリド１３ｇ（０．１１５モル）のＣＨＣｌ₃６０ｍｌ中の溶液中に、温度３℃、窒素雰囲気中で、オクタヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン（Atkins，T.J.，Richman，J.E.，Org．Synth．1978，58，56に従って調製）４．７２ｇ（０．０３６５モル）およびＴＥＡ１１．６４ｇ（０．１１５モル）のＣＨＣｌ₃９０ｍｌ中の溶液を１時間で滴下する。１８時間、室温で溶液を保持すると、固体が沈殿し、次いでこれを濾過する。濾液を減圧下で濃縮すると、トリエチルアミンの塩酸塩の沈殿が生成する。この塩を濾別し、濾液を蒸発させて乾燥させる。残留物をＥｔ₂Ｏに溶解させると、沈殿が生成し、これをさらに濾過し、ＣＨＣｌ₃各２５ｍｌを用いて２回洗浄し、前の部分と一緒にする。化合物Ａ）５．８ｇ（０．０１６モル）が得られる。収率：４４％、融点：１５５−１５７℃（分解）元素分析：計算値％：Ｃ４０．１９；Ｈ５．０６；Ｉ２９．６６；Ｎ１１．７２実験値％：Ｃ４０．１７；Ｈ５．０３；Ｉ２９．６１；Ｎ１１．６４¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｂ）Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドＭｅＯＨ中の２ＮＭｅＯＨ４ｍｌ（０．００８モル）を、室温、窒素雰囲気中で、Ｎ，Ｎ’−ビス〔〔２，３−ビス（アセチルオキシ）〕プロピル〕−５− 〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド〕（米国特許第４，２５０，１１３号明細書に従って、上記の合成経路のように、公知の方法によりＮ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドから調製）９．６９ｇ（０．０１モル）の溶液に加える。溶液を２０時間保持し、ＭｅＯＨ中の２ＮＭｅＯＮａ６ｍｌを加え、次いで濃縮して乾燥させる。粗生成物をＨ₂ Ｏ１５０ｍｌ中に溶かし、この水溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂各２０ｍｌで８回抽出し、１００ｍｌに濃縮し、ＨＣｌを用いてｐＨ２．４に酸性化すると、化合物Ｂ）６．９ｇ（０．００８６モル）が晶出する。収率：８６％、融点：２８５℃（分解）元素分析：計算値％：Ｃ２３．９９；Ｈ２．１４；Ｆ７．１１；Ｉ４７．５３；Ｎ５．２６実験値％：Ｃ２３．８２；Ｈ２．０２；Ｆ７．３１；Ｉ４７．６４；Ｎ５．２９¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｃ）標題化合物化合物Ｂ）２２．７１ｇ（０．０２８３モル）のＤＭＦ１８０ｍｌ中の溶液に、窒素雰囲気中でＭｅＯＨ中の２ＮＭｅＯＮａ１４．１７ｍｌ（０．０２８３モル）を滴下し、２０分後にＭｅＯＨを減圧下で蒸発させる。残留物を化合物（Ａ）３．２ｇ（０．００８９モル）およびＮａＩ４．０４７ｇで処理し、混合物を５０℃に７５時間保持する。溶剤を留去した後、粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂３００ｍｌ中に溶かすと、固体が生成し、これを濾過し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶出物を蒸発させると、固体が得られ、これをＨ₂Ｏ／ＭｅＯＨ＝２／１の溶液１０ｍｌ中に溶かし、次いでアンバライトＩＲ１２０とドゥオライトＡ３０Ｂを透過させる。透過物を蒸発して乾燥させると、標題化合物１．９ｇ（０．０００８モル）が得られる。収率：９％、融点：２３５℃（分解）Ｋ．Ｆ．：４．６５％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２７．４３；Ｈ２．９４；Ｉ４８．３０；Ｎ７．１１実験値％：Ｃ２６．０５；Ｈ３．０２；Ｉ４６．１０；Ｎ６．８６；Ｈ₂ Ｏ４．６５ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝３：３：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．１１¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ，ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例９５，５’，５”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリス〔（２−オキソ−２，１−エタンジイル）（アセチルイミノ）〕〕トリス〔Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド〕実施例８に記載した方法に従って、Ｎ，Ｎ’−ビス〔２，３−ジヒドロキシプロピル〕−５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド〕（米国特許第３，７０１，７７１号明細書に従って調製）２３．９０ｇ（０．０３２モル）をＤＭＦ３００ｍｌ中で、ＭｅＯＨ中の２ＮＭｅＯＮａｌ６ｍｌ（０．０３２モル）およびヘキサヒドロ−１，４，７−トリス（クロロアセチル）-１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン（実施例８に従って調製）３．５８ｇ（０．０１モル）およびＮａＩ４．５０ｇ（０．０３モル）と反応させる。標題化合物８ｇ（０．００３２モル）が得られる。収率：３２％、融点：２７０℃（分解）Ｋ．Ｆ．：１．３８％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２８．９４；Ｈ３．０３；Ｉ４５．８６：Ｎ６．７５実験値％：Ｃ２９．３６；Ｈ３．２５；Ｉ４５．１８；Ｎ６．６０；Ｈ₂ Ｏ１．３８ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝２：２：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒｆ＝０．２５¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例１０５，５’，５”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリス〔（２−オキソ−２，１−エタンジイル）（アセチルイミノ）〕〕トリス〔Ｎ，Ｎ’−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド〕実施例８に記載した方法に従って、Ｎ，Ｎ’−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨード− １，３−ベンゼンジカルボキシアミド（米国特許第４，００１，３２３号明細書に従って調製）１４．９４ｇ（０．０２モル）をＤＭＦ２２５ｍｌ中で、ＭｅＯＨ中の２ＮＭｅＯＮａ１０ｍｌ（０．０２モル）およびヘキサヒドロ−１，４，７−トリス（クロロアセチル）−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン（実施例８に従って調製）２．１５ｇ（０．０１モル）およびＮａＩ２．７０ｇ（０．０１８モル）と反応させる。標題化合物４．３ｇ（０．００１７モル）が得られる。収率：２９％、融点：２８０−２８３℃（分解）Ｋ．Ｆ．：２．４３％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２８．９３；Ｈ３．０４；Ｉ４５．８７；Ｎ６．７５実験値％：Ｃ２８．３８；Ｈ３．３４；Ｉ４４．２７；Ｎ６．６４；Ｈ₂ Ｏ２．４３¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例１１５，５’，５”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリス〔（２−オキソ−２，１−エタンジイル）オキシ〕〕トリス〔Ｎ，Ｎ’−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシメチル）エチル〕−２，４，６−トリヨ−ド−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド〕実施例８に記載した方法に従って、Ｎ，Ｎ’−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド（欧州特許第１８５，１３０号明細書に従って調製）１５．５３ｇ（０．０２２モル）をＤＭＡ１４０ｍｌ中で、ＭｅＯＨ中の２ＮＭｅＯＮａ１１ｍｌ（０．０２２モル）およびヘキサヒドロ−１，４，７ −トリス（クロロアセチル） −１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン（実施例８に従って調製）２．４９ｇ（０．０１モル）およびＮａＩ３．１５ｇ（０．０２１モル）と反応させる。標題化合物７．２ｇ（０．００３モル）が得られる。収率：４３％、融点：２６５℃（分解）Ｋ．Ｆ．：２．９５％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２７．３９：Ｈ２．８１；Ｉ４８．２４；Ｎ５．３２実験値％：Ｃ２６．５６；Ｈ３．１６；Ｉ４６．２０；Ｎ５．１２；Ｈ₂ Ｏ１．３８ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝２：２：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．３０¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例１２Ｎ，Ｎ”−〔２，２−ビス〔〔〔３−〔〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル〕アミノ〕カルボニル〕−５−〔（Ｓ）−（２−ヒドロキシ− １−オキソプロピル）−アミノ〕−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕アミノ〕メチル〕−１，３−プロパンジイル〕ビス〔Ｎ’−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕〕−５−〔（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド２，２−ビス（アミノメチル）−１，３−プロパンジアミン・４ＨＣｌ（Hodk in，J.H.，Heller，J.，J．Macromol．Sci．Chem．A3 1969，1067-1086に従って調製）１．４３ｇ（０．００５１モル）のＮａＯＨ中の１ＮＭｅＯＮａ溶液２０．５７ｍｌ中の懸濁液を４５分間室温、窒素雰囲気中で攪拌する。０℃に冷却した後、ＴＥＡ２．３ｇ（０．０２６７モル）を加え、次いで、（Ｓ）−３−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５−〔〔〔〔２− ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル〕アミノ〕カルボニル〕−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド〔ドイツ特許（ＤＥ）第２８０５９２８号明細書に従って調製〕１９．４９ｇ（０．０２５５モル）のＤＭＦ１００ｍｌ中の溶液を加える。２５℃で１８時間保持した後、沈殿物を濾過したが、これは塩化トリエチルアンモニウムと塩化ナトリウムから成っていた。濾液をＡｃＯＥｔ６００ｍｌで処理すると、固体が得られ、これを濾過してＨ₂Ｏ１００ｍｌに溶かす。溶液を３５℃に加熱し、２ＮＮａＯＨ５５ｍｌを加えてｐＨを１２．５に調整し、さらに２ＮＮａＯＨ５５ｍｌを加えてｐＨを１０時間一定に保持する。１０％ＨＣｌを加えて溶液を中和した後、固体が沈殿し、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的とする化合物が得られる。標題化合物２．３６ｇ（０．０００８２０モル）が得られる。収率：１６％、融点：２６７℃（分解）Ｋ．Ｆ．：２．６０％（ｗ／ｗ）〔α〕^D ₂₀＝＋１８．１０°（ｃ＝１０．０３；２ＮＮａＯＨ）元素分析：計算値％：Ｃ２５．４７：Ｈ２．３８；Ｉ５２．９５；Ｎ５．８４実験値％：Ｃ２４．８９；Ｈ２．６６；Ｉ５１．５７；Ｎ５．７４；Ｈ₂ Ｏ２．６０ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝６：４：２検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒｆ＝０．３３¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例１３Ｎ，Ｎ”−〔２，２−ビス〔〔〔３−〔〔〔２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕−５−〔（ヒドロキシアセチル）アミノ〕−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕アミノ〕メチル〕-１，３− プロパンジイル〕ビス〔Ｎ’−〔２、３−ジヒドロキシ−１-（ヒドロキシメチル）プロピル〕〕−５−〔（ヒドロキシアセチル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドＡ）３−〔（２−アセチルオキシアセチル）アミノ〕−５−〔〔〔（２，３− ジヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｓ）−５−〔〔（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゾイルジカルボニルジクロリド〔ドイツ特許（ＤＥ）第２５４７７８９号明細書に従って調製〕９７ｇ（０．１４モル）のＴＨＦ４００ｍｌ中の懸濁液を、２０℃、窒素雰囲気中で、３−アミノ−１，２，４−ブタントリオール（文献Beil.IV，4，1903から公知の製品）３４ｇ（０．２８モル）のＴＨＦ２００ｍｌ中の懸濁液に加える。全体を２時間加熱し、次いで生成した沈殿物を濾過する。濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂２００ｍｌで希釈すると、固体が沈殿し、これを濾別する。濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂２４００ｍｌを用いて希釈すると固体沈殿物が得られる。これを２０℃で１５時間保持した後、濾過して単離すると、目的化合物が得られる。化合物Ａ）５７．５ｇ（０．０７４モル）が得られる。収率：５３％、融点：２３４−２４０℃ 元素分析：計算値％：Ｃ２４．６２；Ｈ２．０７；Ｃｌ４．５４；Ｉ４８．７８；Ｎ３．５９実験値％：Ｃ２４．７５；Ｈ２．０９；Ｃｌ４．６３；Ｉ４８．４８；Ｎ３．５７ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ジオキサン：ＣＨＣｌ₃＝２：１検出：２％デンプンＲｆ＝０．３１¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｂ）標題化合物２，２−ビス（アミノメチル）−１，３−プロパンジアミン・４ＨＣｌ（Hodk in，J.H.，Heller，J.，J．Macromol．Sci．Chem．A3 1969，1067-1086に従って調製）１．２５ｇ（０．００４５モル）のＮａＯＨ中の１ＮＭｅＯＮａ溶液１８ｍｌ中の懸濁液を４５分間、室温、窒素雰囲気中で攪拌し、ＴＦＡ２．０２ｇ（０．０２０モル）を加える。０℃に冷却した後、化合物Ａ）１７．５２ｇ（０．０２２モル）のＤＭＦ１００ｍｌ中の溶液を加える。２５℃で１６時間保持すると、塩化トリエチルアンモニウムから成る沈殿が生成し、これを濾別する。濾液をＡｃＯＥｔ３００ｍｌで処理すると、固体が得られる。得られた固体残留物を濾過してＨ₂Ｏ１００ｍｌに溶かす。溶液を３５℃に加熱し、２ＮＮａＯＨ５１．４５ｍｌを加えてｐＨを１２．５に調整して１０時間一定に保持する。１０％ＨＣｌを加えて溶液を中和した後、生成した固体沈殿物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物１．８９ｇ（０．０００６４３モル）が得られる。収率：１４％、融点：２５８℃（分解）Ｋ．Ｆ．：３．７６％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２４．９２；Ｈ２．３３；Ｉ５１．７９；Ｎ５．７２実験値％：Ｃ２４．２４；Ｈ２．６６；Ｉ４８．８１；Ｎ５．４６；Ｈ₂ Ｏ３．７６ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝４：４：２検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒｆ＝０．１２¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例１４１，１’−〔〔２，２−ビス〔〔〔３−〔〔〔１−デオキシ−Ｄ−グルシトール −１−イル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−５−〔（Ｓ）−（２−ヒドロキシ− １−オキソプロピル）−アミノ〕−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕アミノ〕メチル〕−１，３−プロパンジイル〕ビス〔イミノカルボニル〔５−〔（Ｓ）（２−ヒドロキシ−１−オキソプロビル）アミノ〕２，４，６−トリヨード−３，１−フェニレン〕カルボニル（メチルイミノ）〕〕−ビス〔１−デオキシ−Ｄ −グルシトール〕Ａ）１−デオキシ−１−〔〔５−〔（Ｓ）−２−アセチルオキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−３−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕メチルアミノ〕−Ｄ−グルシトール１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（市販品）３３ｇ（０．１６９モル）を（Ｓ）−５−〔〔（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンジカルボニル〔ドイツ特許（ＤＥ）第２５４７７８９号明細書に従って調製〕６０ｇ（０．０８４モル）のＤＭＦ１５００ｍｌ中の溶液に温度４０℃で加える。混合物を５５℃で２時間加熱し、塩酸アミンを濾過する。濾液を体積５００ｍｌまで溶解させ、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂３５０ｍｌで希釈する。溶剤を濾別し、減圧下で蒸発させ、得られた残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍｌで処理する。得られた沈殿物を濾過すると化合物Ａ）１６．９ｇ（０．０１９４モル）が得られる。収率：２３％、融点：２４０℃（分解）Ｋ．Ｆ．：１．０７％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２７．６５；Ｈ２．７８；Ｃｌ４．０８；Ｉ４３．８３；Ｎ３．２２実験値％：Ｃ２７．３３；Ｈ２．７７；Ｃｌ４．１９；Ｉ４３．５２；Ｎ３．１５；Ｈ₂Ｏ１．０７ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝６：３：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒｆ=０．３３¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｂ）標題化合物２，２−ビス（アミノメチル）−１，３−プロパンジアミン・４ＨＣｌ（Hodkin，J.H.，He1ler，J.，J．Macromol．Sci．Chem．A3 1969，1067-1086に従って調製）０．７７ｇ（０．００２８モル）をＮａＯＨ中の１ＮＭｅＯＮａ溶液１１．２０ｍｌ中に懸濁させ、４５分間、室温、窒素雰囲気中で攪拌する。０℃に冷却した後、化合物Ａ）１２ｇ（０．０１３８モル）のＤＭＦ７２ｍｌ中の溶液を加える。２５℃で４８時間保持すると、塩化トリエチルアンモニウムから成る沈殿が生成し、これを濾別する。濾液をＡＣＯＥｔ３００ｍｌで処理すると、固体が得られ、これを濾過してＨ₂Ｏ７５ｍｌに溶かす。溶液を４０℃に加熱し、２ＮＮａＯＨ２６．５ｍｌを加えてｐＨを１０に調整して１８時間一定に保持する。水溶液はアンバライトＩＲ１２０とドゥオライトＡ３０Ｂを透過させる。透過物を濃縮すると、標題化合物２ｇ（０．０００６１モル）が得られる。収率：２２％、融点：２７０℃（分解）Ｋ．Ｆ．：０．９０％（ｗ／ｗ）〔α〕^D ₂₀＝＋２０．６５°（ｃ＝１０．１０５；２ＮＮａＯＨ）元素分析：計算値％：Ｃ２８．０７；Ｈ３．０６；Ｉ４６．２７；Ｎ５．１１実験値％：Ｃ２７．８３；Ｈ３．２４；Ｉ４５．２２；Ｎ５．０２；Ｈ₂Ｏ０．９０¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例１５Ｎ，Ｎ”-〔２，２−ビス〔〔〔３−〔〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕アミノ〕メチル〕−１，３−プロパンジイル〕ビス〔Ｎ’−〔２−ヒドロキシ−１-（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド〕Ａ）Ｎ，Ｎ”−〔２，２−ビス〔〔〔３−〔〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−５−ヒドロキシベンゾイル〕アミノ〕メチル〕−１，３−プロパンジイル〕ビス〔Ｎ’−〔２−ヒドロキシ−１ −（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド〕メチル３−（クロロカルボニル）−５−ヒドロキシベンゾアート（実施例２に従って調製）２２．８１ｇ（０．１０４モル）のＣＨＣｌ₃１００ｍｌおよびＤＭＡ４０ｍｌ中の溶液を、２，２−ビス（アミノメチル）−１，３−プロパンジアミン（Hodkin，J.H.， Heller，J.，J．Macromol．Sci．Chem．A3 1969，1067-1086に従って調製）３．３７ｇ（０．０２４５モル）およびＴＥＡ１０．５３ｇ（０．１０４モル）とのＣＨＣｌ₃８０ｍｌ中の溶液に、温度０〜５℃、窒素雰囲気中で滴下する。混合物を１６時間２０℃に保持する。溶液を乾燥するまで濃縮すると残留物が得られ、これを０．０３ＭＮａＨＣＯ₃溶液７００ｍｌ中に懸濁させる。沈殿物を濾過し、温度５０℃でＭｅＯＨ７０ｍｌで処理する。冷却した後、沈殿物を濾別する。メタノール溶液を１時間沸騰させると、テトラエステルの固体が得られ（前記経路図参照）、次いでこれを濾過する。中間体テトラエステルを２−アミノ −１，３−プロパンジオール（市販品）１４．４９ｇ（０．１５９モル）と混合させ、減圧下で加熱する（１１０℃、２．６ｋＰａ）。５時間後に油状物を４０ ℃に冷却し、ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝１：１の混合物１００ｍｌ中に溶かし、アンバライトＩＲ１２０とドゥオライトＡ３０Ｂを透過させる。透過物を蒸発させると、残留物が得られ、これをＭｅＯＨ１００ｍｌから晶出させると化合物Ａ）５．７６ｇ（０．００５３２モル）が得られる。収率：２２％、融点：２３０℃ Ｋ．Ｆ．：３．７０％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ５４．４２；Ｈ５．６０；Ｎ１０．３７実験値％：Ｃ５２．１４：Ｈ５．７４；Ｎ９．８３ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝５：４：２検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．２３¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｂ）標題化合物化合物Ａ）５．７６ｇ（０．００５３３モル）のＨ₂Ｏ１００ｍｌ中の懸濁液に、ＩＣＩ１８．０３ｇ（０．０６３９モル）および１ＮＮａＯＨ１６７ｍｌ（０．１６７０モル）を同時に加え、３時間室温でそのままｐＨ７に保持する。１時間後、３７％ＨＣｌを加えてｐＨを２．５に調整すると、固体が沈殿するので、これを濾別する。粗生成物をＨ₂Ｏに懸濁させ、２ＮＮａＯＨを加えてｐＨを７として溶解させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。溶出液を減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られ、次いでこれをＨ₂Ｏに溶かす。３７％ＨＣｌを加えて水溶液のｐＨを２．５に調整する。固体が沈殿し、次いでこれを濾過すると標題化合物９．１２ｇ（０．００３５２モル）が得られる。収率：６６％、融点：２００℃（分解）ＡｇＮＯ₃０．１Ｎ：９８．６％Ｋ．Ｆ．：０．６０％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２２．７１；Ｈ１．８７；Ｉ５８．７６；Ｎ４．３２実験値％：Ｃ２２．４５；Ｈ１．９７；Ｉ５７．９４；Ｎ４．３９；Ｈ₂ Ｏ０．６０ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝５：４：２検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．２９¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例１６Ｎ，Ｎ”−〔〔２，２−ビス〔〔〔３−〔〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕アミノ〕カルボニル−５−（３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサドコス−１−イルオキシ）−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕アミノ〕メチル〕−１，３−プロパンジイル〕ビス〔Ｎ’−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−（３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサドコス−１−イルオキシ）−２，４，６−トリヨード− １，３−ベンゼンジカルボキシアミドＮ，Ｎ”−〔２，２−ビス〔〔〔３−〔〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕アミノ〕メチル〕−１，３−プロパンジイル〕ビス〔Ｎ’− 〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド〕ナトリウム塩（１：４）｛Ｎ，Ｎ”−〔２，２−ビス〔〔〔３−〔〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕アミノ〕メチル〕−１，３−プロパンジイル〕ビス〔Ｎ’−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド〕（実施例１５に従って調製）１０．０８ｇ（３．８８８モル）を１ＮＮａＯＨ１５．５５ｍｌ（１５．５５ミリモル）と反応させて調製する。溶剤を蒸発させて、目的化合物１０．４２ｇ（３．８８８モル）が得られる｝１０．４２ｇのＤＭＡ１００ｍｌ中の懸濁液に、窒素雰囲気中で、４−ニトロベンゼンスルホン酸−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサドコス−１−イルエステル（例えば実施例４記載のようにして調製）１０．８９ｇ（２０．７２ミリモル）を加える。反応混合物を温度７０℃で６時間保持し、次いで蒸発して乾燥させる。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍｌ中に溶かすと、沈殿（４−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム）が生成するので、これを濾別する。濾液をＨ₂Ｏで抽出し、有機層を蒸発して乾涸させる。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物５．８ｇ（１．４９４モル）が得られる。収率：３８％、融点：８７℃ Ｋ．Ｆ．：０．３８％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ３３．７３；Ｈ４．３６；Ｉ３９．２３；Ｎ２．８８実験値％：Ｃ３３．３２；Ｈ４．４３；Ｉ３８．３０；Ｎ２．８２；Ｈ₂ Ｏ０．３８ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝８４：１４：２検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．２０¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例１７Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリス〔３−〔〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル〕アミノ〕カルボニル〕−５−〔（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕トリス（２−アミノエチル）アミン（Ｓ）−３−〔〔２−（アセチルオキシ−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５ −〔〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド〔ドイツ特許（ＤＥ）第２８０５９２８号明細書に従って調製〕７２．５ｇ（０．０７５モル）のＤＭＡ１７０ｍｌ中の溶液を，トリス（２−アミノエチル）アミン（市販品）２．２ｇ（０．０１５モル）のＤＭＡ５０ｍｌ中の溶液に、固体Ｋ₂ＣＯ₃１３．８ｇの存在下で。１０分間に温度２０℃で滴下する。３６時間後に懸濁液を濾過し、濾液を蒸発して乾涸させる。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍｌで処理すると結晶状となる。固体を濾過し、Ｈ₂Ｏ７５０ｍｌおよびＭｅＯＨ２５０ｍｌに溶かす。２ＮＮａＯＨ３６ｍｌ（０．０７２モル）を加えて溶液をアルカリ性とし、４０℃ で１８時間ｐＨ１０．７に保持する。Ｈ₂Ｏ２０００ｍｌにより希釈した後、塩を除去するために溶液を電気透析する。次いで得られた溶液を体積５００ｍｌに希釈し、アンバライトＩＲ１２０とドゥオライトＡ３０Ｂを透過させる。透過物を減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られ、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物５．３ｇ（０．００２４モル）が得られる。収率：１７％、融点：２４０℃以上Ｋ．Ｆ．：６．８％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２６．１６；Ｈ２．６１；Ｉ５１．８１；Ｎ６．５６実験値％：Ｃ２６．０７；Ｈ２．６４；Ｉ５１．６９；Ｎ６．３３；Ｈ₂ Ｏ６．８０ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ＝９：６：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒｆ＝０．２５¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例１８３，３’，３”−〔（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（Ｓ）-（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＴＡＺＡ）（市販品）１．７２ｇ（０．０１モル）およびＫ₂ＣＯ₃６．２ｇ（０．０４５モル）のＤＭＡ３０ｍｌ中の懸濁液に、（Ｓ）−３−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５−〔〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド〔ドイツ特許（ＤＥ）第２８０５９２８号明細書に従って調製〕３８．８ｇ（０．０４モル）のＤＭＡ７０ｍｌ中の溶液を，温度２０℃で滴下する。温度は４０にゆっくりと上昇させ、この温度で１８時間保持する。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈すると固体が沈殿し、次いでこれを濾過する。粗生成物をＨ₂ Ｏ：ＭｅＯＨ＝２：１２００ｍｌ中に溶かす。２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌを加えて溶液のｐＨを１０．５に調整し、４０℃で４時間加熱する。水溶液を減圧下で濃縮し、アンバライトＩＲ１２０とドゥオライトＡ３０Ｂを透過させる。透過物を濃縮すると残留物２２ｇが得られ、次いで、シリカゲルのカラムで精製すると、標題化合物６．３８ｇ（０．００２１９モル）が得られる。収率：２８．６％、融点：２４０℃以上（分解）Ｋ．Ｆ．：４．９５％（ｗ／ｗ）元素分析：計算値％：Ｃ２６．９３；Ｈ２．６７；Ｉ５１．２１；Ｎ６．２８実験値％：Ｃ２５．４１；Ｈ２．９４；Ｉ４９．７８；Ｎ６．２４；Ｈ₂ Ｏ４．９５¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。同じ手順を用いて、下記の化合物も調製される。 − ３，３’−〔（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）ジカルポニル〕ビス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕− ２，４，６−トリヨードベンズアミド〕、ＴＡＺＡと比較して、塩化物（Ａ）のモル過剰２．５：１で得られる。 − ３，３’，３”，３”’−〔（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラカルボニル〕−テトラキス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（Ｓ）-（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕、ＴＡＺＡと比較して、塩化物（Ａ）のモル過剰７：１で得られる。実施例１９２，２’，２”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリス〔カルボニル〔５−〔〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕−２，４，６−トリヨード−３，１−フェニレン〕オキシ〕〕トリス酢酸３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕（実施例３に従って調製）２０ｇ（０．０１０モル）のＤＭＡ１００ｍｌ中の溶液に、２０℃で攪拌しながら窒素雰囲気中で、ＭｅＯＨ中の２ＮＭｅＯＮａ１４．５ｍｌ（０．０２９モル）を加える。１５分後にＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、ブロモ酢酸エチル８．４６ｇ（０．０５４モル）をＤＭＡ１００ｍｌで希釈した溶液に加える。６０℃で３時間加熱した後、反応混合物を真空中で蒸発させると、油状残留物が得られ、これはＨ₂Ｏ処理により固化する。濾過、Ｈ₂ Ｏ洗浄および乾燥により粗生成物が得られ、次いでこれをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(flash chromatography)により精製する。この中間体エチルトリエステルは、白色の固体として単離され、これをＨ₂Ｏ７５ｍｌ中に懸濁させ、１ＮＮａＯＨ１７．１ｍｌ（０．０１７１モル）を用いて２０℃で２時間処理すると、懸濁固体はゆっくりと溶解する。３７％ＨＣｌを用いてｐＨ１．５に酸性化させ、濾過および乾燥して、標題化合物７．９ｇ（０．００３７モル）が得られる。収率：３６％、融点：２８２℃（分解）酸滴定試験（０．１ＮＮａＯＨ）：９６％元素分析：計算値％：Ｃ２５．１６；Ｈ２．１１；Ｉ５３．１７；Ｎ３．９１実験値％：Ｃ２４．４５；Ｈ２．３６；Ｉ５１．１５；Ｎ３．８９；Ｈ₂ Ｏ２．３８ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝３：１：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．１２¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。実施例２０３，３’，３”−〔〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔〔〔（５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード−３，１−フェニレン）カルボニル〕アミノ〕メチル〕トリス〔５−（アセチルアミノ）−Ｎ −〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕Ａ）３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン− １，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス（５−ヒドロキシ安息香酸）３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス（５−ヒドロキシ安息香酸）トリメチルエステル（実施例２に従って製造）１１４．４５ｇ（０．１７２モル）のＨ₂ Ｏ４５０ｍｌ中の懸濁液を５０℃に加熱し、２ＮＮａＯＨ４５０ｍｌ（０．９００モル）を７５分間に加える。３．５時間後、溶液は脱色し、２５℃に冷却し、２ＮＨＣｌ（４５０ｍｌ、０．９００ｍｌ）に滴下する。沈殿した固体を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥すると化合物Ａ）９４．９ｇ（０．１５３モル）が得られる。収率：８９％、融点：２３０−２３５℃（分解）酸滴定試験（０．１ＮＮａＯＨ）：９４％元素分析：計算値％：Ｃ５７．９７；Ｈ４．３８；Ｎ６．７６；Ｏ３０．８９実験値％：Ｃ５６．４２；Ｈ４．６１；Ｎ６．６０；Ｏ３１．５５；Ｈ₂ Ｏ１．２１ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＡｃＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝５：５：１検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．３５¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｂ）３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン− １，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス〔〔〔（５−ヒドロキシ−３，１−フェニレン）カルボニル〕アミノ〕メチル〕トリス〔５−（アセチルアミノ）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル〕〕−２，４，６−トリヨードベンズアミド〕化合物Ａ）１０．２ｇ（０．１６モル）のＳＯＣｌ₂９０．６２ｇ（０．７５８モル）中の懸濁液に、キノリン０．１ｇを加え、加熱して３時間沸騰させる。得られた透明溶液を濃縮して乾燥させると、ガラス状残留物が得られ、これをＥｔ₂Ｏで処置する。濾過、乾燥すると、３，３’，３”−〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４，７−トリアゾニン−１，４，７−トリイル）トリカルボニル〕トリス（５−ヒドロキシベンゾイルクロリド）１１．３５ｇが得られる。上記の塩化物の一部（２．７０ｇ、０．００４９モル）のＤＭＡ２０ｍｌ中の溶液を、３−（アセチルアミノ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−２，４，６−トリヨードベンズアミド１９．７７ｇ（０．０３０モル）のＤＭＡ中の溶液に加え、５℃に冷却する。同じ温度で２時間保持した後、得られた溶液を蒸発して油状残留物とし、これを３７％ＨＣｌ２ｍｌを含むＨ₂Ｏ３００ｍｌ中に滴下する。濾過および乾燥の後、得られた残留物をＨ₂Ｏに懸濁し、２５％ＮＨ₄ＯＨを加えて溶解させる。１５時間後、２５℃で３７％ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ７に調整すると沈殿が生じるので、これを濾過、乾燥する。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、再びＨ₂Ｏから沈殿させると、化合物Ｂ）４．５２ｇ（０．０１８モル）が得られる。収率：４６％、融点：２６８℃（分解）元素分析：計算値％：Ｃ３７．５７；Ｈ２．７３；Ｉ４４．８９；Ｎ６．６１；Ｏ１３．２０実験値％：Ｃ３１．８３；Ｈ２．７２；Ｉ４４．６４；Ｎ６．５９；Ｏ１５．１７；Ｈ₂Ｏ２．３８ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４、メルク溶離液：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝６０：３３：８検出：紫外線（２５４ｎｍ）Ｒ_f＝０．２０ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Ｃ）標題化合物化合物Ｂ）１３．３３ｇ（０．０５２モル）を２５℃で２ＮＮａＯＨ６．５ｍｌ（０．００１３モル）を加えてＨ₂Ｏ１２０ｍｌ中に溶かす。得られた溶液に、６時間以内にＩＣＩ１２．２５ｇ（０．４２モル、全体の９２％）および２ＮＮａＯＨ４９．２ｍｌ０．０９８モル、全体の９２％）を同時に加え、ｐＨを９に維持する。最初に、この添加は２５℃で行うが、ヨウ素化反応混合物の７０％を加えると、温度は９時間で３７−４０℃となる。１５時間２５℃に保持した後、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウムで処理し、濾過し、３７％ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化する。沈殿物を遠心分離して単離し、Ｈ₂Ｏで洗浄して乾燥する。標題化合物１７．９ｇ（０．００４９モル）が得られる。収率：９３％、融点：２４５℃（分解）酸滴定分析（０．１ＮＮａＯＨ）：９８．４％元素分析：計算値％：Ｃ２２．５４；Ｈ１．６４；Ｉ６２．１１；Ｎ４．５７実験値％：Ｃ２２．０４；Ｈ１．８６；Ｉ５９．６８；Ｎ４．４６；Ｎａ０．１５；Ｈ₂Ｏ１．９６¹ Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、帰属させる構造に合致する。Detailed Description of the Invention Iodinated oligomeric compounds and Diagnostic composition containing the same The present invention is a contrast agent particularly useful for X-ray diagnostic examination of the vascular system of the human and animal body. About. X-ray imaging is a rapid identification of a series of abnormalities and / or pathological conditions in living tissue. It is a diagnostic technique widely used for various detections. The image obtained by the same diagnostic procedure shows a contrast medium with a suitable opacifying agent. Greatly improved with use. Since it cannot be distinguished from adjacent organs by other methods, These compounds have become essential for imaging organs or tissues. Current X-ray contrast agents are preferably polyiodinated neutral fragrances as opacifying molecules. Contains group compounds. "Pharmaceuticals in Medical Imaging" (1990, Mac M illann Publ. Company), Swanson et al. (D.P. Swanson e coll) Extensive and up-to-date public information about contrast agents in The most widely used opacifying agents today are versatile. As a result, this kind The most urgent need for any drug in a particular biological or anatomical The availability of contrast agents targeted to the area. Can be selectively or preferentially directed to organs such as the liver, kidneys, gallbladder, and vessels May be dispersed outside Or, for example, the property of remaining in the cardiac circulatory system for a sufficiently long time before being filtered by the glomerulus. An opacifying formulation having will be welcomed by researchers in the above pathology. In fact , Such drugs reduce the amount of active ingredient administered and at the same time The sharpening of the targeted image and the reduction of the harmful poisoning effect will be obtained. There is a particular need for opacifying action in the cardiovascular system. In fact currently used Existing contrast agents have very poor pharmacokinetic behavior. After intravenous administration, These are central windows corresponding to plasma and interstitial fluid in fenestrated endothelium, such as liver or kidney. It is rapidly distributed in a wide volume called the distribution volume. At even slower speeds, these are tubes It is distributed in external tissues and structures with continuous endothelium, so to speak, other tissues except the brain. Ku. The contrast agent is renally filtered and excreted from the protoplasmic region. Due to this behavior, the drug administered to humans has a volume of about 14 liters within 1 minute. (Central part), then diffused to other extracellular spaces as described above Then, the concentration is further reduced. In this way, the opacifying agent is evenly distributed over the volume of the whole body of about 25 liters. However, its concentration decreases continuously due to elimination from the kidney. The light and dark changes between various structures and tissues greatly affect this unique pharmacokinetic behavior. Dependent. For this reason, in order to obtain a fairly high initial vascular phase in tomography, Large single dose required. An ideal contrast image vascular contrast agent has the following diagnostic features: The properties shown are required. − Good anatomical resolution of small vessels, -Contrast hold so that various anatomical structures can be examined with a single dose. That the continuation is long, -Detection of bleeding, -It is possible to obtain functional and quantitative information about the degree of perfusion of the structure under examination. . To date, researchers have identified two products that could be emulsions and polymers. Have been considering the use of. For example, for emulsions: a) Radiopaque liposomes B) seed oil, i.e. iodinated ester of poppy seed oil (EOE-13), c) Perfluoro derivatives such as perfluorooctyl bromide (PFOB) (H.W ． Fischer, Invest. Radiol., 25, Suppl. See pages 1, 2-6, 1990). These None of the untrusted video solutions have effectively solved the above technical problems. An X-ray contrast agent (ie, diatrizoate) that encapsulates liposomes is Generally has low encapsulation and / or low stability to sterilization. The ionized ester b) is metabolized and excreted by the organism very quickly (5 minutes). 95% or more) and, in addition, it is significantly toxic due to a large number of side reactions (about 4%). Regarding c), the perfluoro derivative gives the desired contrast in the vasculature. Large doses are required to produce. Iodinated polymers, ie aromatics, which are preferably iodinated skeletons Polymer chains such as polyvinyl or polysaccharide chains attached to the molecule are still under investigation In the middle. With the above polymers, high doses, fear of the immunogenicity of the polymer, and above all Inaccurate range of molecular weights, leading to inaccurate doses of iodine A series of issues that are basically related are highlighted. The present invention provides a new and particularly useful polyiodide compound that solves the problems discussed above. Regarding the kind. This is already known as an X-ray opacifying agent, as described in Formula I below. Polyiodinated aromatic neutral or ionic molecules with suitable divalent functional groups It consists of bound polyfunctional organic cores. Other polyiodinated aromatic derivatives are covalently attached to these molecules. Can be made. Alternatively, the molecules described above are sequentially non-iodinated aromas. It is obtained by binding to the central nucleus through a group precursor and then iodizing the obtained intermediate. You can also. This procedure is expected to reduce total toxic drug use in the final phase. It has the advantage that it is easy to develop industrially and also has an impact on the environment. Is also advantageous. Polyiodinated oligomers have high opacity, high tolerance limits and constant molecular weight Manufactured to. That is, the size of the oligomer can be determined by continuing the synthesis process. It can be made larger and can therefore be matched to the ideal diagnostic application for which it is intended . There are several ionic species in the oligomeric structure, such as one or more free carboxyl groups. Or if it is advantageous to include an iodinated aromatic nucleus with a phenolic functional group, then Preferably it is a primary, secondary or tertiary amine or basic amino acid Salts can be formed with some physiologically acceptable organic bases. Preferred organic bases are, for example, ethanolamine, diethanolamine, morpho Phosphorus, glucamine, N-methyl-glucamine, N, N-dimethyl-glucamine, It may be lysine, arginine, ornithine. Similarly preferred salt formers are physiologically acceptable inorganic bases, especially alkali metals. Selected from bases having cations such as lithium, potassium and sodium It The central nucleus of the oligomer becomes a divalent or trivalent metal ion In the case of containing a chelating structure, atomic numbers 20 to 31, 39, 42-44, 49 and 57-83 metal ions, preferably Fe (2+), C u (2+), Mn (2+), Fe (3+), Gd (3+), Dy (3+), Yb Produces a chelate between (3+) and Eu (3+) paramagnetic metal ions and oligomers. You can take advantage of this property. The present invention has the formula (I) [In the formula, l is an integer of 2 to 20, m is an integer from 1 to 100, n is an integer of 0 to 2, A is an aliphatic, heterocyclic or aromatic, B group 2-20 as defined below. , Or an organic nucleus which may have 2 to 20 organic groups terminated with a B group, B is a single bond, or -CO-, -N (R) CO-, -CON (R)-, -N. (R₁)-, -NHCO-O-, -NH-CO-NH-, -O-, -S-, -S O-, -PO-, (In the formula, R is H, or straight chain or branched C₁~ C₆-Alkyl group, or straight chain or Branched C having 1 to 5 -OH groups₁~ C₆-Hydroxyalkyl group R₁Is R Or-COR₂A group (in the formula, R₂Is a straight or branched C₁~ C₆-Alkyl group, Or C having 1 to 5 -OH groups which is linear or branched₁~ C₆-Hydroxyalky It is a ru group)) Represents], and a) When n = 0, the compound of formula I is of formula (Ia) [In the formula, A, B and l represent the above, and L is a group of general formula (II), (In the formula, P and Q are the same or different and have the group -CON (R) R.₃, -N (R)- CO-R_Four, -O-X, where R is as defined above, R₃Is H, or linear or branched C₁~ C₆-Alkyl group, or straight chain or With branches C having 1 to 5 OH groups₁~ C₆-Hydroxyalkyl group R_FourIs cyclic or acyclic, straight chain or branched C₁~ C₂₀-Group, wherein -O-,- Interrupted with N-, -P-, -S-, or imino, aryl, heteroaryl groups. And / or not and / or hydroxyl, alkoxy, amino , Oxo, aryl, alkylaryl, heteroaryl groups 1-6, X is a negative charge, H, or -CH₂A -CO-Y group (wherein Y is- OR_FiveOr -N (R) R₃(Wherein R and R₃Is defined above Meaning, and R_FiveIs a negative charge, or H, or a linear or branched C₁ ~ C₆-Straight or branched C having 1 to 5 alkyl groups or OH groups₁~ C₆− A hydroxyalkyl group, or an alkoxy-alkyl or alkoxy hydroxy group Shi An alkyl group or X is of the formula (In the formula, G is H, -CH₃Or -CH₂-CH₃Is) polyoxaalkyl May be) Or b) When n = 1, the compound of formula (I) has the formula (Ib) [In the formula, A, B, l and m are as defined above, And L is a group of formula (II) as defined above, provided that one of the groups of P and Q Corresponds to a -EF- group, (In the formula, E is one of -N (R) -CO-, -CO-N (R)-, and -O- group, and Where R is As defined above, and F is a linear or branched C₁~ C₂₀-Group, which is -O-, -S-, -P -, -N (R₆) -May be interrupted by a group, R₆Is a group R as defined above, Is -CO-R₇Group (in the formula, R₇Is a straight-chain or branched C having 1 to 6 OH groups₁~ C₆Represents an alkyl group) or is a substituent such as hydroxyl. Having 1 to 6 alkoxy, amino, oxo, aryl, heteroaryl groups Further, F may be -CO-, -O-, -N (R₆)-, -CO-N (R) -, -N (R) CO-, ureido, or urethane having an end group. Characterizing, where R and R₆Is as defined above, and The end group is a linker between F and the rest of the molecule) M is a repeating unit, which is represented by the general formula (III) (In the formula, P₁And Q₁Is the same as P and Q above, or one or both of these are , The above-EF group Wherein each M group is through the end group of its F group or contains a hydroxy functional group. In the case of the above groups, they are linked to the above through an ether bond) Can be represented]], Or c) When n = 2, the compound of formula (I) has the formula (Ic) [In the formula, A, B, M, l and m represent those defined above, and L is a formula (II) in which both P and Q correspond to the -EF-group defined above. ) Is a group] Regarding compounds. The compound of formula (I) comprises a free phenol and / or carboxyl functional group 1 The present invention, when it contains more than one of the above-mentioned compounds, comprises , Secondary and tertiary amines or basic amino acids Some organic base or cation is sodium, potassium, magnesium, potassium. Also included are salts with inorganic bases which are lucium or mixtures thereof. Further, the central nucleus A of the compound of formula (I) is a divalent or trivalent metal ion. In the case of exhibiting a chelating property, the present invention provides the compound of the above and the atomic number of 20 to 31, Killing with elemental metal ions having 39, 42-44, 49 and 57-83 Including the complex. By way of non-limiting example, the organic nucleus A may be any of the following compounds Can be derived from. Tetraamino- and tetracarboxy-adamantane, and their equivalents Iodinated derivatives. Preferred L and M groups of the present invention include all iodine known in the art. Precursors of ionic contrast agents, ionic, nonionic, monomers, dimers and trimers Alternatively, derivatives can be used and modified with suitable active groups known to the skilled chemist. Of course, it is included. To show the broad potential of the present invention, it is not a limitation of the present invention and the preferred A table of preferred compounds is given below. Highly selective and opaque by using the compounds according to the invention An imaging composition can be prepared and administered to a patient, where the active ingredient It has a street structure and iodine content. In fact, the administration of the Reality is obtained. Among them, as one of the main features of the present invention, the compound of formula (I) is It is of particular importance because it is retained for a significantly longer period of time. These retention times in plasma are Regarding dextran-based iodinated polymers, Doucet et al. vest.Radiol. 1991) and similar or higher. For example, compound 22 (described in Example 20), namely 3,3 ', 3 "-[( Hexahydro-1H-14,7-triazonin-1,4,7-triyl) trica Lubonyl] tris [[[(5-hydroxy-2,4,6-triiodo-3,1- Phenylene) carbonyl] amino] methyl] tris [5- (acetylamino)- N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl]]-2,4,6-to Was added to plasma in rats at a dose of 100 ngI / kg. Shown inside is a retention time of 300 minutes. Various modifications to the above compositions and methods are possible without departing from the scope of the invention. All matters contained in the above description are illustrative and limiting. There is no. Example 1 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-Triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hydr Roxymethyl) ethyl] -5-[(S)-(2-hydroxy-1-oxopropyi Le) amino] -2,4,6-triiodo-benzamide] (a) 3,3 '-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4-diyl Di) carbonyl] bis [N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) e] Cyl] -5-[(S)-(2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2 , 4,6-Triiodobenzamide] (b) Octahydro-1H-1,4,7-triazonin [Atkins, T.J ., Richman, J.E., Org. Synth., 1978, 58, 56)] 15 g (0.01 (2 mol) in 70 ml of DMF is cooled to 5 ° C. and kept under nitrogen atmosphere. To this was added 5.94 g (0.059 mol) of triethylamine (TEA), then (S) -3- [2- (acetyloxy) -1-oxopropyl] amino-5- [ [[(2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) -ethyl] amino] carboni ]]-2,4,6-triiodobenzoyl chloride [ Prepared according to German Patent (DE) 2,805,928] 33.79 g A solution of (0.041 mol) in 120 ml of dimethylformamide (DMF) was added. Get The temperature is slowly raised to 40 ° C. and kept constant for 48 hours. Under reduced pressure The solvent is evaporated and the residue is CH₂Cl₂Three treatments with 250 ml each give a solid It is H₂Dissolve in 350 ml of O / MeOH = 4/1 solution. 1N hydroxide The solution was adjusted to pH 10.3 by adding 71 ml (0.071 mol) of sodium chloride. Then, hold at this value at 45 ° C. for 2 hours. This water solution is then used with 30% HCl. The liquor is neutralized to pH 7 and then evaporated to dryness. The crude product is converted to H₂O 3 0 ml Let The permeate was concentrated to give a residue which was chromatographed on silica gel. I analyze. This method yields two main products, which are initially amber. Light IR120 and then Duolite A30B are passed through for purification. Permeate Are concentrated to give 3.2 g (0.0015 mol) of compound (a) and compound (b) 2. ． 7 g (0.0018 mol) are obtained. Yield of (a): 12%, melting point: 285 ° C. (decomposition) K.I. F. : 2.46% ( w / w) [Α] D₂= -3.59 ° (c = 2.01; DMF) Elemental analysis: Calculated%: C 26.36; H 2.49; I 52.22; N 5.76. Experimental value%: C 25.04; H 2.80; I 50.38; N 5.46; H₂ O 2.46 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 6: 3: 1 Detection: UV light (254 nm) R_f= 0.06¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Yield of (b): 15%, melting point: 265 ° C (decomposition) K. F. : 2.30% (w / w) [Α] D₂₀= -1.20 ° (c = 2.00; DMF) Elemental analysis: Calculated%: C 27.20; H 2.76; I 50.72; N 6.53. Experimental value%: C 26.77; H 2.95; I 49.84; N 6.27 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 6: 3: 1 Detection: UV light (254 nm) R_f= 0.17¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 2 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-Triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hydr Roxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2,4,6-triiodobenzami Do] A) 5-Hydroxy-1,3-benzenedicarboxylic acid monomethyl ester This product contains the corresponding dimethyl ester in sodium hydroxide according to known methods. Is obtained by saponifying one of the compounds. Yield: 45%, Melting point: 242 ° C Elemental analysis: Calculated%: C 55.11; H 4.11; O 40.78 Experimental value%: C 55.36; H 4.02; O 40.56 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 6: 3: 1 Detection: 1% KMnO_FourIn 1N NaOH R_f= 0.18¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. B) Methyl 3- (chlorocarbonyl) -5-hydroxybenzoate Compound A) 30.2 g (0.154 mol) of CHCl 3₃Suspension in 580 ml Then, 119 g (1 mol) of thionyl chloride is added dropwise at a temperature of 35 to 40 ° C. 3 hours, After stirring at 65 ° C., the suspension is cooled and the solvent is evaporated under reduced pressure. Residue Was dissolved in 300 ml of ethyl ether and 4% NaHCO 3 was added.₃With 40 ml each Extract 7 times. When the organic layer was evaporated to dryness, 28.4 g (0.1 32 mol) is obtained. Yield: 86%, melting point 120-123 ° C AgNO₃0.1N: 98.3% Elemental analysis: Calculated%: C 50.37; H 3.29; Cl 16.52 Experimental value%: C 50.41; H 3.32; Cl 16.32. TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 6: 3: 1 Detection: 1% KMnO_FourR in 1N NaOH_f= 0.77 Chromatographic analysis was carried out by allowing the plate to stand at room temperature for 30 minutes and then adding 3% N AOH solution is sprayed to react with methyl 3- (chlorocarbonyl) -5-hydride. It is carried out by converting the roxybenzoate into the corresponding methyl ester.¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. C) 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-14,7-triazonin-1 , 4,7-Triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- ( Hydroxymethyl) ethyl] -5-hydroxybenzamide] Compound B) 8 g (0.0357 mol) of CHCl₃35 ml and dimethyl alcohol To a solution in 15 ml of cetoamide (DMA), octahydro-1H-1,4,7- 1.54 g (0.0112 mol) of triazonin and 3.6 g (0.03) of TEA. 57 mol) CHCl₃A solution in 47 ml was added dropwise at 7 to 10 ° C in a nitrogen atmosphere. To do. Keep at the same temperature for 30 minutes and then overnight at 25 ° C, then evaporate the solvent under reduced pressure. Let The residue is 0.03M NaHCO 3.₃Dissolve in 400 ml of solution to produce The precipitate formed is filtered and washed with H₂Washed with O, AcOEt150 Stir for 30 minutes at a temperature of 70 ° C. in ml. After cooling, the solid is filtered and dried And 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1 , 4,7-Triyl) tricarbonyl] tris [methyl 5-hydroxybenzoa 6.2 g is obtained. The product was treated with 2-amino-1,3-propanediol ( (Commercial item) Mix with 12.8 g (0.14 mol) and heat to 110 ° C in vacuum It After holding at this temperature for 3.5 hours, the solution was cooled and₂Add 60 ml of O Well, the whole is transmitted through Amberlite IR 120 and Duolite A 30 B Let The permeate is evaporated to a crude product which is crystallized from EtOH. 3.95 g (0.0045 mol) of compound C) are obtained. Yield: 53%, melting point 280 ° C or higher K. F. : 3.73% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 55.53; H 6.15; N 9.48. Experimental value%: C 52.97; H 6.30; N 9.30; H₂O 3.73 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: AcOH: H₂O = 5: 5: 1 Detection: 1% KMnO_FourIn 1N NaOH R_f= 0.12¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. D) Title compound 13.2 g (0.015 mol) of H in the above compound C)₂Solution in 210 ml O Within about 3 hours, 34.31 g (0.122 mol) of ICI (commercial product) and 2 147.5 ml of N NaOH are added simultaneously, keeping the pH at 7.5-8. 70 The mixture is stirred for one minute at room temperature. Then add 37% HCl to bring the pH to 2 On activating, a crude precipitate was obtained, which was filtered and filtered from a basic solution at pH 8 to 37% Purification by reprecipitation with HCl gives the desired product. 23.18 g (0.012 mol) of the title compound are obtained. Yield: 79%, Melting point: 260 ° C (decomposition) K. F. : 0.88% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 23.73; H 1.99; I 57.87; N 4.26. Experimental value%: C 23.87; H 2.01; I 57.31; N 4.27; H₂ O 0.88 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: AcOH: H₂O = 5: 5: 1 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.20¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 3 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-Triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hydr Roxymethyl) ethyl] -5- [2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ] Ethoxy] -2,4,6-triiodobenzamide] A) 4-Nitrobenzenesulfonic acid 2- [2- (2-methoxyethoxy) eth Xy] ethyl ester TEA 48.15 g (0.47 mol) 4- Nitrobenzenesulfonyl chloride (F.Gialdi, R. Ponci “II Farmaco” Vol. XIV, 751, 1959) 99.45 g (0.45 mol) triethylene 90 g (0.45 mol) of recall-monomethyl ether and AcOEt450 Add dropwise to the solution in ml. After 90 minutes at 20 ° C., the precipitated TEA hydrochloride was filtered off. Separately, wash 3 times with 90 ml each of AcOEt. Collect the filter cake,₂O 90 ml, 2N HCl 60 ml, then H₂Wash with O to make neutral . Evaporation of the organic layer to dryness gave a thick oil. Which is solidified by cold germination and filtered Can be collected. 112 g (0.305 mol) of compound A) are obtained. Yield: 67.7%, Melting point: 44 ° C TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: AcOBu: AcOH: H₂O = 5: 5: 1 (upper layer) Detection: UV light (254 nm) R_f= 0.60¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. B) 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin- 1,4,7-triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1-] (Hydroxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2,4,6-triiodoben Zamide] ・ Trisodium salt 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1, 4,7-triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hi Droxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2,4,6-triiodobenza Amide] (prepared according to Example 2) and NaOH at pH 8 This product was manufactured. Evaporate the solvent and use the residue in the next step without further purification. I used it. C) Title compound To a solution of 8.10 g (0.004 mol) of compound B) in 70 ml of DMA was added the temperature 4.16 g (0.012 mol) D of compound A) in a nitrogen atmosphere at 50 ° C. Add the solution in 10 ml MA. The mixture is heated to 70 ° C. for 2.5 hours. Cool down After that, the solvent is evaporated under reduced pressure. CH crude residue₂Cl₂Treated twice with 75 ml each A solid is then obtained, which is filtered off. The filtrate is collected and evaporated to dryness, The final residue was purified by column chromatography on silica gel to give the title 1.19 g (0.0005 mol) of compound are obtained. Yield: 12%, Melting point: 170 ° C K. F. : 1.52% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 29.87; H 3.38; I 47.34; N 3.48. Experimental value%: C 30.40; H 3.62; I 45.15: N 3.71; H₂ O 1.52 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: H₂O = 5: 5: 1 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.50¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 4 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-Triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hydr Roxymethyl) ethyl] -5- [2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] Ci] ethoxy] -2,4,6-triiodobenzamide] 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1, 4,7-triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hi Droxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2,4,6-triiodobenza Mid] trisodium salt (prepared according to Example 3) 10.20 g (0.005 mol) Solution of 2- (2- (2-chloroethoxy) ethoxy) in 100 ml of DMA. Si) Ethanol (commercially available) 3.37 g (0.020 mol) and NaI 2.25 A solution of g (0.015 mol) in 10 ml DMA is added. Mix the mixture at 50 ° C for 4 Heat for 5 hours at 90 ° C. for 47 hours. After cooling, the solvent is evaporated under reduced pressure . CH crude residue₂Cl₂Five treatments with 100 ml each gave a solid which was filtered off. Aside, H₂Dissolve in 50 ml O 2. Aqueous solution of Amberlite IR120 and Let it pass through Woolite A30B. Evaporation of the permeate gave a crude residue, which It is crystallized from pure EtOH. Title 8.8 g (0.03 mol) of compound are obtained. Yield: 57%, Melting point: 235 ° C K. F. : 1.52% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 28.88; H 3.19; I 48.18; N 3.55. Experimental value%: C 28.69; H 3.33; I 46.91; N 3.57; H₂ O 1.52 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: H₂O = 6: 3: 1 Detection: UV light (254nm) Rf = 0.35¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 5 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-Triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hydr Roxymethyl) ethyl] -5- (3,6,9,12,15,18,21-hepta Oxadocos-1-yloxy] -2,4,6-triiodobenzamide] A) 4-Nitrobenzenesulfonic acid 3,6,9,12,15,18,21- Heptaoxadocos-1-yl ester 6.7 g (0.06 mol) of TEA was added to 4-nitrobenzenesulfonyl chloride. (Prepared according to F. Gialdi, R. Ponci “Il Farmaco” Vol. XIV, 751, 1959) 20 ． 45 g (0.06 mol) and 3,6,9,12,15,18,21-hepta Oxadocoxan-1-ol (prepared according to Liebigs Ann. Chem. 1980, 858-862) 20.4 g (0.06 mol) of AcOEt in 60 ml of solution in 10 minutes. Down. After 2 hours at 20 ° C., the precipitated TEA hydrochloric acid was filtered off and the AcOEt Wash 3 times with 10 ml each. Collect the filtrate,₂O30ml, 2N HCl 20 ml, then H₂Wash with O to make neutral. Steam the organic layer until dry Evolution gives a thick oil which is used in the next step without further purification . 25 g (0.047 mol) of compound A) are obtained. Yield: 79% TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: MeOH Detection: UV light (254 nm) R_f= 0.76¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. B) Title compound 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4, 7-Triazonin-1,4,7-triyl) tricarbonyl] tris [N- [2 -Hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2,4 6-Triiodobenzamide] .trisodium salt (prepared according to Example 3) 7. A suspension of 55 g (0.0037 mol) of DMA in 75 ml of DMA was heated at a temperature of 50 ° C. In an atmosphere, 7.78 g (0.0148 mol) of compound A) is added. Mix 7 Heat at 0 ° C. for 6 hours. After cooling, the solvent is evaporated under reduced pressure. The crude product is C H₂Cl₂Two treatments with 35 ml each give a solid which is filtered off. The filtrate Collect, evaporate and dry. Column chromatograph of the final residue on silica gel After purification, 2.5 g (0.00085 mol) of the title compound is obtained. Yield: 23%, Melting point: 78 ° C Elemental analysis: Calculated%: C 34.30; H 4.42; I 38.83; N 2.86. Experimental value%: C 33.61; H 4.48; I 37.17; N 2.92 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 6: 3: 1 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.76¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 6 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-Triyl) tricarbonyl] tris [5- [2-[(2,3-dihydroxy Cypropyl) amino] -2-oxoethoxy] -N- [2-hydroxy-1- ( Hydroxymethyl) ethyl] -2,4,6-triiodobenzamide] A) 2,2 ', 2 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin- 1,4,7-triyl) tris [carbonyl [[[5- [2-hydroxy-1- (Hydroxymethyl) ethyl] amino] carbonyl] -2,4,6-triiodo -3,1-Phenylene] oxy]] trisacetic acid methyl ester 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1, 4,7-triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hi Droxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2,4,6-triiodobenza Mid] trisodium salt (prepared according to Example 3) 10 g (0.0049 mol) To a suspension of 100 mL of DMA in 3.75 g of methyl bromoacetate (0.0240 Mol) and the mixture at 60 ° C. Heat for 6 hours. After cooling, evaporation of the solvent under reduced pressure gave an oily residue, This is H₂It solidifies when treated with 100 ml of O. Filter the residue and wash with silica gel. Purified by ram chromatography, 4.09 g (0.0019 m) of compound A) was obtained. Le) is obtained. Yield: 38%, Melting point: 258 ° C K. F. : 1.89% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 26.32; H 2.35; I 52.15; N 3.84. Experimental value%: C 25.74; H 2.48; I 50.99; N 3.73; H₂ O 1.89 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CH₂Cl₂: MeOH = 4: 1 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.24¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. B) Title compound Compound A) 2 g (0.00091 mol) and isoserinol (commercially available) 0. A solution of 75 g (0.0082 mol) in 15 ml MeOH is heated to 70 ° C. After 3 hours the solution is cooled to 10 ° C. for 1 hour and then the precipitate is filtered. Crude generation Thing H₂Dissolved in 40 ml of O Then, the Amberlite IR120 and the Duolite A30B are transmitted. The permeate was concentrated to give 1.70 g (0.000718 mol) of the title compound. Be done. Yield: 79%, Melting point: 235-240 ° C (decomposition) K. F. : 0.54% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 27.40; H 2.82; I 48.25; N 5.33. Experimental value%: C 27.41; H 2.88; I 47.37; N 5.25; H₂ O 0.54 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 2: 2: 1 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.28¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 7 1,1 ', 1 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-triyl) tris [carbonyl [5-[[[2-hydroxy-1- (hydr Roxymethyl) ethyl] amino] carbonyl] -2,4,6-triiodo-3, 1-phenylene] -oxy (1-oxo-2,1-ethanediyl) methylimino)]] tris [1-deoxy C-D-glucitol 2,2 ', 2 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1, 4,7-triyl) tris [carbonyl [[[5- [2-hydroxy-1- (hi Droxymethyl) ethyl] amino] carbonyl] -2,4,6-triiodo-3 , 1-Phenylene] oxy]] trisacetic acid methyl ester (prepared according to Example 6 3 g (0.00137 mol) and 1-methylamino-1-deoxy-D- Glycitol (commercially available) 2.4 g (0.01229 mol) MeOH 100 ml The solution in is heated at reflux for 12 hours. When cooled to 10 ° C for 2 hours, solids It precipitates and is filtered off. The crude product is converted to H₂Dissolved in 15 ml of O, 0.1N Treat with 2 ml of NaOH. The obtained solution was added to Amberlite IR120 and dough. Permeate Olite A30B. Concentration of the eluate gives a crude product, which is Purification by column chromatography on Rica gel gave 1.30 g ( 0.00049 mol) is obtained. Yield: 35%, Melting point: 227-230 ° C (decomposition) Elemental analysis: Calculated%: C 29.58; H 3.39; I 42.61; N 4.70. Experimental value%: C 28.31; H 3.50; I 39. 47; N 4.51 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 2: 2: 1 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.02¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 8 5,5 ', 5 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-Triyl) tris [(2-oxo-2,1-ethanediyl) amino]] to Squirrel [N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-tolyo 1,3-benzenedicarboxamide] A) Hexahydro-1,4,7-tris (chloroacetyl) -1H-1,4 7-triazonin Chloroacetyl chloride 13 g (0.115 mol) of CHCl 3₃In 60 ml In a solution, at a temperature of 3 ° C., in a nitrogen atmosphere, octahydro-1H-1,4,7-tri Azonine (according to Atkins, T.J., Richman, J.E., Org. Synth. 1978, 58, 56) Preparation) 4.72 g (0.0365 mol) and TEA 11.64 g (0.115) Mol) CHCl₃The solution in 90 ml is added dropwise in 1 hour. To do. Holding the solution at room temperature for 18 hours precipitates a solid which is then filtered It The filtrate is concentrated under reduced pressure, resulting in the precipitation of the hydrochloride salt of triethylamine. The salt is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. Et the residue₂Dissolve in O And a precipitate formed, which was further filtered and₃Wash twice with 25 ml each Clean and combine with the previous part. 5.8 g (0.016 mol) of compound A) are obtained It Yield: 44%, Melting point: 155-157 ° C (decomposition) Elemental analysis: Calculated%: C 40.19; H 5.06; I 29.66; N 11.72. Experimental value%: C 40.17; H 5.03; I 29.61; N 11.64¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. B) N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -5-[(trifluor (Acetyl) amino] -2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxy Camide 4 ml (0.008 mol) of 2N MeOH in MeOH at room temperature under nitrogen atmosphere , N, N'-bis [[2,3-bis (acetyloxy)] propyl] -5- [(Trifluoroacetyl) amino] -2,4,6-triiodo-1,3-ben Zendicarboxamide] (according to US Pat. No. 4,250,113, As in the above synthetic route, N, N'-bis (2,3-dihydro) can be prepared by known methods. Xypropyl) -5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedica (Prepared from ruboxamide) is added to a solution of 9.69 g (0.01 mol). Solution Hold for 20 hours in MeOH 6 ml of 2N MeONa are added, then concentrated and dried. The crude product is converted to H₂ Dissolve in 150 ml of O, and add this aqueous solution to CH₂Cl₂Extract 8 times with each 20 ml, Concentration to 100 ml and acidification to pH 2.4 with HCl gives compound B) 6. ． 9 g (0.0086 mol) crystallizes out. Yield: 86%, Melting point: 285 ° C (decomposition) Elemental analysis: Calculated%: C 23.99; H 2.14; F 7.11; I 47.53; N 5.26 Experimental value%: C 23.82; H 2.02; F 7.31; I 47.64; N 5.29¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. C) Title compound Compound B) to a solution of 22.71 g (0.0283 mol) in 180 ml DMF. , 2N MeONa in MeOH under nitrogen atmosphere 14.17 ml (0.0283 Mol) and after 20 minutes the MeOH is evaporated under reduced pressure. The residue is converted to the compound ( A) treated with 3.2 g (0.0089 mol) and NaI 4.047 g, mixture Hold at 50 ° C. for 75 hours. After distilling off the solvent, the crude product was₂Cl₂300 Dissolve in ml to produce a solid which is filtered and washed with silica gel on a column chromatography. Purify by matography. Evaporation of the eluate gave a solid which was H₂Dissolve in 10 ml of O / MeOH = 2/1 solution, then Amberlite IR 120 and Duolite A30B are transmitted. The permeate was evaporated to dryness to give 1.9 g (0.0008 mol) of the title compound. Is obtained. Yield: 9%, Melting point: 235 ° C (decomposition) K. F. : 4.65% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 27.43; H 2.94; I 48.30; N 7.11 Experimental value%: C 26.05; H 3.02; I 46.10; N 6.86; H₂ O 4.65 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 3: 3: 1 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.11¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 9 5,5 ', 5 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-Triyl) tris [(2-oxo-2,1-ethanediyl) (acetyl group Mino)]] Tris [N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4 , 6-Triiodo-1,3-benzenedicarboxamide] According to the method described in Example 8, N, N'-bis [2,3-dihydroxypropyl Ropyl] -5-acetylamino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedi Carboxamide] (prepared according to US Pat. No. 3,701,771) 2 3.90 g (0.032 mol) in 300 ml DMF, 2N M in MeOH 6 ml (0.032 mol) of eONal and hexahydro-1,4,7-tris (Chloroacetyl) -1H-1,4,7-triazonin (prepared according to Example 8 ) Reacted with 3.58 g (0.01 mol) and NaI 4.50 g (0.03 mol) Let 8 g (0.0032 mol) of the title compound are obtained. Yield: 32%, Melting point: 270 ° C (decomposition) K. F. : 1.38% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 28.94; H 3.03; I 45.86: N 6.75. Experimental value%: C 29.36; H 3.25; I 45.18; N 6.60; H₂ O 1.38 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 2 : 2: 1 Detection: UV light (254nm) Rf = 0.25¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 10 5,5 ', 5 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-Triyl) tris [(2-oxo-2,1-ethanediyl) (acetyl group Mino)]] tris [N, N'-bis [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ) Ethyl] -2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide] According to the method described in Example 8, N, N'-bis [2-hydroxy-1- ( Hydroxymethyl) ethyl] -5-acetylamino-2,4,6-triiodo- 1,3-benzenedicarboxamide (US Pat. No. 4,001,323) 14.94 g (0.02 mol) prepared in 10 ml of 2N MeONa (0.02 mol) in H and hexahydro-1,4 , 7-Tris (chloroacetyl) -1H-1,4,7-triazonin (Example 8 2.15 g (0.01 mol) and 2.70 g NaI (0.01 mol) 8 mol). 4.3 g (0.0017 mol) of the title compound are obtained. Yield: 29%, Melting point: 280-283 ° C (decomposition) K. F. : 2.43% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 28.93; H 3.04; I 45.87; N 6.75. Experimental value%: C 28.38; H 3.34; I 44.27; N 6.64; H₂ O 2.43¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 11 5,5 ', 5 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-Triyl) tris [(2-oxo-2,1-ethanediyl) oxy]] to Lis [N, N'-bis [2-hydroxy-1- (2-hydroxymethyl) ethyl] ] -2,4,6-Triiodo-1,3-benzenedicarboxamide] According to the method described in Example 8, N, N'-bis [2-hydroxy-1- ( Hydroxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2,4,6-triiodo-1, 3-benzenedicarboxamide (according to EP 185,130 Preparation) 15.53 g (0.022 mol) in 140 ml DMA in MeOH 11 ml (0.022 mol) of 2N MeONa and hexahydro-1,4,7 -Tris (chloroacetyl) -1H-1,4,7-triazonin (prepared according to Example 8) 2.49 g (0. 01 mol) and 3.15 g (0.021 mol) NaI. Title combination 7.2 g (0.003 mol) of the product are obtained. Yield: 43%, Melting point: 265 ° C (decomposition) K. F. : 2.95% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 27.39: H 2.81; I 48.24; N 5.32 Experimental value%: C 26.56; H 3.16; I 46.20; N 5.12; H₂ O 1.38 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 2: 2: 1 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.30¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 12 N, N "-[2,2-bis [[[3-[[[2-hydroxy-1- (hydroxy Methyl) -ethyl] amino] carbonyl] -5-[(S)-(2-hydroxy- 1-oxopropyl) -amino] -2,4,6-triiodobenzoyl] amino ] Methyl] -1,3-propa Ndiyl] bis [N '-[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] ] -5-[(S)-(2-Hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4 , 6-Triiodo-1,3-benzenedicarboxamide 2,2-bis (aminomethyl) -1,3-propanediamine ・ 4HCl (Hodk in, J.H., Heller, J., J. Macromol. Sci. Chem. According to A3 1969, 1067-1086 Preparation) 1.43 g (0.0051 mol) 1 N MeONa solution 2 in NaOH The suspension in 0.57 ml is stirred for 45 minutes at room temperature in a nitrogen atmosphere. Cool to 0 ° C After that, 2.3 g (0.0267 mol) of TEA was added, and then (S) -3- [ [2- (acetyloxy) -1-oxopropyl] amino] -5-[[[[2- Hydroxy-1- (hydroxymethyl) -ethyl] amino] carbonyl] -2, 4,6-triiodobenzoyl chloride [German Patent (DE) 2805928 Preparation according to the specification] 19.49 g (0.0255 mol) of DMF 100 ml Add the solution in. After holding at 25 ° C for 18 hours, the precipitate was filtered, which It consisted of triethylammonium chloride and sodium chloride. The filtrate is AcOE Treatment with t600 ml gave a solid which was filtered and₂O to 100 ml Melt. The solution was heated to 35 ° C. and 55 mL of 2N NaOH The pH was adjusted to 12.5 by adding 1L and 55 ml of 2N NaOH was added to adjust the pH. Is held constant for 10 hours. After neutralizing the solution by adding 10% HCl, solids precipitated. And purify it by column chromatography on silica gel, To obtain a compound. 2.36 g (0.000820 mol) of the title compound are obtained. Yield: 16%, Melting point: 267 ° C (decomposition) K. F. : 2.60% (w / w) [Α]^D ₂₀= + 18.10 ° (c = 10.03; 2N NaOH) Elemental analysis: Calculated%: C 25.47: H 2.38; I 52.95; N 5.84. Experimental value%: C 24.89; H 2.66; I 51.57; N 5.74; H₂ O 2.60 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 6: 4: 2 Detection: UV light (254nm) Rf = 0.33¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 13 N, N "-[2,2-bis [[[3-[[[2,3-dihydroxy-1- (hydr Roxymethyl) propyl] amino] carbonyl] -5-[(hydroxyacetyl ) Amino] -2,4,6-triiodobenzoyl] amino] methyl] -1,3- Propanediyl] bis [N '-[2,3-dihydroxy-1- (hydroxymethyl Ru) propyl]]-5-[(hydroxyacetyl) amino] -2,4,6-tri Iodo-1,3-benzenedicarboxamide A) 3-[(2-acetyloxyacetyl) amino] -5-[[[(2,3- Dihydroxy-1-hydroxymethyl) propyl] amino] carbonyl] -2, 4,6-triiodobenzoyl chloride (S) -5-[[(acetyloxy) -1-oxopropyl] amino] -2, 4,6-triiodo-1,3-benzoyldicarbonyldichloride [German Patent Prepared according to (DE) 2547789] 97 g (0.14 mol) of T The suspension in 400 ml of HF was treated with 3-amino-1,2, 4-butanetriol (product known from literature Beil. IV, 4, 1903) 34 g (0.2 8 mol) to a suspension in 200 ml of THF. Heat the whole for 2 hours, then The precipitate formed is filtered. The filtrate is CH₂Cl₂200 Dilution with ml precipitates a solid which is filtered off. The filtrate is CH₂Cl₂2400 Dilution with ml gives a solid precipitate. Hold it at 20 ° C for 15 hours After that, filtration is performed to isolate the desired compound. Compound A) 57.5 g (0 ． 074 mol) is obtained. Yield: 53%, Melting point: 234-240 ° C Elemental analysis: Calculated%: C 24.62; H 2.07; Cl 4.54; I 48.78; N 3.59 Experimental value%: C 24.75; H 2.09; Cl 4.63; I 48.48; N 3.57 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: dioxane: CHCl₃= 2: 1 Detection: 2% starch Rf = 0.31¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. B) Title compound 2,2-bis (aminomethyl) -1,3-propanediamine ・ 4HCl (Hodk in, J.H., Heller, J., J. Macromol. Sci. Chem. According to A3 1969, 1067-1086 Preparation) 1.25 g (0.0045 mol) 1 N MeONa solution 1 in NaOH 45 suspensions in 8 ml Stir for 1 minute at room temperature in a nitrogen atmosphere and add 2.02 g (0.020 mol) of TFA. Get After cooling to 0 ° C., 17.52 g (0.022 mol) DMF of compound A). Add the solution in 100 ml. When kept at 25 ° C for 16 hours, triethyl chloride A precipitate consisting of ammonium is formed, which is filtered off. The filtrate is AcOEt 300m Treatment with l gives a solid. The solid residue obtained is filtered to give H₂O100 Dissolve in ml. The solution was heated to 35 ° C. and 51.45 ml of 2N NaOH was added The pH is adjusted to 12.5 and kept constant for 10 hours. 10% HCl was added to the solution After neutralizing, the resulting solid precipitate was subjected to column chromatography on silica gel. Purify by to give 1.89 g (0.000643 mol) of the title compound. . Yield: 14%, Melting point: 258 ° C (decomposition) K. F. : 3.76% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 24.92; H 2.33; I 51.79; N 5.72 Experimental value%: C 24.24; H 2.66; I 48.81; N 5.46; H₂ O 3.76 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 4: 4: 2 Detection: UV light (254nm) Rf = 0.12¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 14 1,1 '-[[2,2-bis [[[3-[[[1-deoxy-D-glucitol -1-yl] methylamino] carbonyl] -5-[(S)-(2-hydroxy- 1-oxopropyl) -amino] -2,4,6-triiodobenzoyl] amino ] Methyl] -1,3-propanediyl] bis [iminocarbonyl [5-[(S)] (2-Hydroxy-1-oxopropyl) amino] 2,4,6-triiodo-3 , 1-Phenylene] carbonyl (methylimino)]]-bis [1-deoxy-D -Glucitol) A) 1-deoxy-1-[[5-[(S) -2-acetyloxy-1-oxo Propyl) amino] -3-chlorocarbonyl-2,4,6-triiodobenzoi ]] Methylamino] -D-glucitol 33 g of 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol (commercially available product) 0.169 mol) to (S) -5-[[(acetyloxy) -1-oxopropyl ] Amino] -2,4,6-triiodo-1,3-benzicarbonyl [German Patent (DE) No. 2547789 Prepared according to the specification] 60 g (0.084 mol) solution in 1500 ml DMF At a temperature of 40 ° C. The mixture is heated at 55 ° C. for 2 hours and the amine hydrochloride is filtered . The filtrate is dissolved to a volume of 500 ml, then CH₂Cl₂Dilute with 350 ml . The solvent is filtered off, evaporated under reduced pressure and the residue obtained is taken up with CH₂Cl₂With 500 ml To process. When the obtained precipitate was filtered, 16.9 g (0.0194 m) of Compound A was obtained. Le) is obtained. Yield: 23%, Melting point: 240 ° C (decomposition) K. F. : 1.07% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 27.65; H 2.78; Cl 4.08; I 43.83; N 3.22 Experimental value%: C 27.33; H 2.77; Cl 4.19; I 43.52; N 3.15; H₂O 1.07 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 6: 3: 1 Detection: UV light (254nm) Rf = 0.33¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. B) Title compound 2,2-bis (aminomethyl) -1,3-propane Diamine 4HCl (Hodkin, J.H., He1ler, J., J. Macromol. Sci. Chem. A3 1969, 1067-1086) 0.77 g (0.0028 mol) in NaOH Suspended in 11.20 ml of 1N MeONa solution of the above, and kept at room temperature in a nitrogen atmosphere for 45 minutes. Stir in the atmosphere. After cooling to 0 ° C., 12 g (0.0138 mol) of compound A) Solution of DMF in 72 ml. If it is kept at 25 ° C for 48 hours, it is A precipitate consisting of chill ammonium is formed which is filtered off. The filtrate is ACOEt3 Treatment with 00 ml gave a solid which was filtered and₂Dissolve in 75 ml of O . The solution was heated to 40 ° C and the pH was adjusted to 10 by adding 26.5 ml of 2N NaOH. Adjust and hold constant for 18 hours. Aqueous solution is Amberlite IR120 and Duolai Through A30B. The permeate was concentrated to give 2 g (0.0006) of the title compound. 1 mol) is obtained. Yield: 22%, Melting point: 270 ° C (decomposition) K. F. : 0.90% (w / w) [Α]^D ₂₀= + 20.65 ° (c = 10.105; 2N NaOH) Elemental analysis: Calculated%: C 28.07; H 3.06; I 46.27; N 5.11 Experimental value%: C 27.83; H 3.24; I 45. 22; N 5.02; H₂O 0.90¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 15 N, N "-[2,2-bis [[[3-[[[2-hydroxy-1- (hydroxy Methyl) ethyl] amino] carbonyl] -5-hydroxy-2,4,6-triio Benzoyl] amino] methyl] -1,3-propanediyl] bis [N ′-[ 2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2,4 , 6-Triiodo-1,3-benzenedicarboxamide] A) N, N "-[2,2-bis [[[3-[[[2-hydroxy-1- (hydr Roxymethyl) ethyl] amino] carbonyl] -5-hydroxybenzoyl] a Mino] methyl] -1,3-propanediyl] bis [N '-[2-hydroxy-1] -(Hydroxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-1,3-benzenedicarbo Xylamide) Methyl 3- (chlorocarbonyl) -5-hydroxybenzoate (Example 2 22.81 g (0.104 mol) of CHCl₃100 ml and The solution in 40 ml of DMA was added to 2,2-bis (aminomethyl) -1,3-propane. Diamine (Hodkin, J.H., Heller, J., J. Macromol. Sci. Chem. A3 1969, prepared according to 1067-1086) 3 ． With 37 g (0.0245 mol) and TEA 10.53 g (0.104 mol) CHCl₃To a solution in 80 ml is added dropwise in a nitrogen atmosphere at a temperature of 0-5 ° C. Mixed The mixture is kept at 20 ° C. for 16 hours. Concentrate the solution to dryness to give a residue. And add this to 0.03M NaHCO₃Suspend in 700 ml of solution. Deposit Filter and treat with 50 ml of MeOH at a temperature of 50 ° C. After cooling, the precipitate is filtered off To do. When the methanol solution was boiled for 1 hour, a solid tetraester was obtained ( (See route diagram above), then filter. 2-amino as an intermediate tetraester Mix with 14.49 g (0.159 mol) of -1,3-propanediol (commercial item) And heated under reduced pressure (110 ° C., 2.6 kPa). After 5 hours 40 oil Cooled to ° C, MeOH: H₂Dissolve in 100 ml of O = 1: 1 mixture, The light IR120 and the duolight A30B are transmitted. When the permeate is evaporated , A residue was obtained, which was crystallized from 100 ml of MeOH to give compound A) 5. 76 g (0.00532 mol) are obtained. Yield: 22%, Melting point: 230 ° C K. F. : 3.70% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 54.42; H 5.60; N 10.37 Experimental value: C 52.14: H 5.74; N 9.83 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 5: 4: 2 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.23¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. B) Title compound Compound A) 5.76 g (0.00533 mol) H₂O suspension in 100 ml To ICI 18.03 g (0.0639 mol) and 1N NaOH 167 ml (0.1670 mol) is added at the same time, and the pH is kept as it is at room temperature for 3 hours. After 1 hour, add 37% HCl to adjust the pH to 2.5 and the solid will precipitate. Then, this is filtered off. The crude product is converted to H₂Suspend in O, add 2N NaOH and p Dissolve H as 7 and purify by chromatography on silica gel. Melting The eluate was evaporated under reduced pressure to give the crude product which was₂Dissolve in O . The pH of the aqueous solution is adjusted to 2.5 by adding 37% HCl. Solids precipitate, then Deko It is filtered to give 9.12 g (0.00352 mol) of the title compound. Yield: 66%, Melting point: 200 ° C (decomposition) AgNO₃0.1N: 98.6% K. F. : 0.60% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 22.71; H 1.87; I 58.76; N 4.32 Experimental value%: C 22.45; H 1.97; I 57.94; N 4.39; H₂ O 0.60 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 5: 4: 2 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.29¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 16 N, N "-[[2,2-bis [[[3-[[[2-hydroxy-1- (hydroxy Cimethyl) ethyl] amino] carbonyl-5- (3,6,9,12,15,18 , 21-Heptaoxadocos-1-yloxy) -2,4,6-triiodoben Zoyl] amino] methyl] -1,3-propanediyl] bis [N '-[2-hydr] B Xy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5- (3,6,9,12,15,1 8,21-Heptaoxadocos-1-yloxy) -2,4,6-triiodo- 1,3-benzenedicarboxamide N, N "-[2,2-bis [[[3-[[[2-hydroxy-1- (hydroxy Cimethyl) ethyl] amino] carbonyl] -5-hydroxy-2,4,6-tri Iodobenzoyl] amino] methyl] -1,3-propanediyl] bis [N'- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2, 4,6-Triiodo-1,3-benzenedicarboxamide] sodium salt (1 : 4) {N, N "-[2,2-bis [[[[[[2-hydroxy-1- ( Hydroxymethyl) ethyl] amino] carbonyl] -5-hydroxy-2,4 6-triiodobenzoyl] amino] methyl] -1,3-propanediyl] bis [N '-[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5-hydroxy Ci-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide] (Examples 15)) 10.08 g (3.888 mol) of 1N NaOH 15.5 Prepared by reacting with 5 ml (15.55 mmol). Evaporate the solvent to 10.42 g (3.888 mol) of the compound are obtained} 10.42 g of DMA10 To a suspension in 0 ml, in a nitrogen atmosphere Then, 4-nitrobenzenesulfonic acid-3,6,9,12,15,18,21- Putaoxadocos-1-yl ester (prepared, for example, as described in Example 4) 10.89 g (20.72 mmol) are added. The reaction mixture at a temperature of 70 ° C. for 6 hours Hold, then evaporate to dryness. CH the crude product₂Cl₂Dissolved in 50 ml Precipitation (sodium 4-nitrobenzenesulfonate) is generated, Is filtered off. The filtrate is H₂Extract with O and evaporate the organic layer to dryness. Remove the residue Purification by column chromatography on rika gel gave 5.8 g (1 ． 494 mol) are obtained. Yield: 38%, Melting point: 87 ° C K. F. : 0.38% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 33.73; H 4.36; I 39.23; N 2.88. Experimental value%: C 33.32; H 4.43; I 38.30; N 2.82; H₂ O 0.38 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 84: 14: 2 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.20¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra Toll matches the structure to be assigned. Example 17 N, N ', N "-tris [3-[[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl ) -Ethyl] amino] carbonyl] -5-[(S)-(2-hydroxy-1-o) Xoxopropyl) amino] -2,4,6-triiodobenzoyl] tris (2-a Minoethyl) amine (S) -3-[[2- (acetyloxy-1-oxopropyl] amino] -5 -[[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino] carboni ] -2,4,6-triiodobenzoyl chloride [German Patent (DE) No. 28 Prepared according to 05928] 72.5 g (0.075 mol) of DMA17 2.2 g of tris (2-aminoethyl) amine (commercially available product) (0 ml) ． 015 mol) in a solution of 50 ml DMA in solid₂CO₃In the presence of 13.8 g so. Dropwise at a temperature of 20 ° C. for 10 minutes. After 36 hours, the suspension is filtered and the filtrate is steamed. Emit it to dry. CH the crude product₂Cl₂Crystallized when treated with 500 ml . The solid is filtered and H₂Dissolve in 750 ml O and 250 ml MeOH. 2N Make the solution alkaline by adding 36 ml (0.072 mol) of NaOH, and 40 ° C. The pH is maintained at 10.7 for 18 hours. H₂After diluting with 2000 ml of O, salt Solution to remove Dialyze. The resulting solution was then diluted to a volume of 500 ml and Amberlite IR 120 and Duolite A30B are transmitted. When the permeate was evaporated under reduced pressure, A crude product is obtained which is then purified by column chromatography on silica gel This gives 5.3 g (0.0024 mol) of the title compound. Yield: 17%, Melting point: 240 ° C or higher K. F. : 6.8% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 26.16; H 2.61; I 51.81; N 6.56 Experimental value%: C 26.07; H 2.64; I 51.69; N 6.33; H₂ O 6.80 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: 25% NH_FourOH = 9: 6: 1 Detection: UV light (254nm) Rf = 0.25¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 18 3,3 ', 3 "-[(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4, 7-triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hydro Xymethyl) ethyl] -5-[(S)-(2-hydroxy-1-oxopropyl ) Amino] -2,4,6-triiodobenzamide] 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane (TAZA) (commercially available product) 1.7 2 g (0.01 mol) and K₂CO₃6.2 g (0.045 mol) of DMA30 To a suspension in ml, (S) -3-[[2- (acetyloxy) -1-oxopro Pyr] amino] -5-[[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl ] Amino] carbonyl] -2,4,6-triiodobenzoyl chloride [Germany Prepared in accordance with patent (DE) 2805928] 38.8 g (0.04 m Solution in 70 ml of DMA is added dropwise at a temperature of 20 ° C. The temperature goes to 40 The temperature is raised and held at this temperature for 18 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue To CH₂Cl₂Dilute with to precipitate a solid which is then filtered. The crude product is converted to H₂ O: MeOH = 2: 1 Dissolve in 200 ml. 2N sodium hydroxide 20m The pH of the solution is adjusted to 10.5 by adding 1 and heated at 40 ° C. for 4 hours. Aqueous solution Concentrate under reduced pressure and allow Amberlite IR120 and Duolite A30B to pass through . The permeate was concentrated to give 22 g of residue, which was then purified by silica gel column. Upon preparation, 6.38 g (0.00219 mol) of the title compound is obtained. Yield: 28.6%, Melting point: 240 ° C or higher (decomposition) K. F. : 4.95% (w / w) Elemental analysis: Calculated%: C 26.93; H 2.67; I 51.21; N 6.28. Experimental value%: C 25.41; H 2.94; I 49.78; N 6.24; H₂ O 4.95¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. The following compounds are also prepared using the same procedure. -3,3 '-[(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,7-di Il) dicarponyl] bis [N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) Ethyl] -5-[(S)-(2-hydroxy-1-oxopropyl) amino]- 2,4,6-triiodobenzamide], compared with TAZA, the chloride (A) Obtained with a molar excess of 2.5: 1. -3,3 ', 3 ", 3"'-[(1,4,7,10-tetraazacyclododeca N-1,4,7,10-tetrayl) tetracarbonyl] -tetrakis [N- [ 2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5-[(S)-(2-hi Droxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-triiodobenzami ], The molar excess of chloride (A) compared to TAZA Obtained at 7: 1. Example 19 2,2 ', 2 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4 , 7-triyl) tris [carbonyl [5-[[[2-hydroxy-1- (hydr Roxymethyl) ethyl] amino] carbonyl] -2,4,6-triiodo-3, 1-phenylene] oxy]] trisacetic acid 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1, 4,7-triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hi Droxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2,4,6-triiodobenza Mid] (prepared according to Example 3) 20 g (0.010 mol) of DMA 100 ml Solution in 2N MeOH in MeOH under nitrogen atmosphere with stirring at 20 ° C. 14.5 ml Na (0.029 mol) are added. After 15 minutes, MeOH under reduced pressure Evaporated, 8.46 g (0.054 mol) of ethyl bromoacetate was added to 100 ml of DMA. Add to the diluted solution. After heating at 60 ° C for 3 hours, the reaction mixture was evaporated in vacuo. Emission gave an oily residue which was₂Solidify by O treatment. Filtration, H₂ O-washing and drying gave a crude product which was then flashed onto silica gel. By flash chromatography Purify. This intermediate ethyl triester was isolated as a white solid, To H₂Suspended in 75 ml O and 17.1 ml 1N NaOH (0.0171 m). Solution), the suspended solid slowly dissolves. 37 Acidify to pH 1.5 with% HCl, filter and dry to give the title compound 7 ． 9 g (0.0037 mol) are obtained. Yield: 36%, Melting point: 282 ° C (decomposition) Acid titration test (0.1N NaOH): 96% Elemental analysis: Calculated%: C 25.16; H 2.11; I 53.17; N 3.91. Experimental value%: C 24.45; H 2.36; I 51.15; N 3.89; H₂ O 2.38 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: n-BuOH: AcOH: H₂O = 3: 1: 1 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.12¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. Example 20 3,3 ', 3 "-[[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1, 4,7-triyl) trical Bonyl] tris [[[(5-hydroxy-2,4,6-triiodo-3,1-phenyl Enylene) carbonyl] amino] methyl] tris [5- (acetylamino) -N -[2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -2,4,6-tolyo Dobenzamide) A) 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin- 1,4,7-Triyl) tricarbonyl] tris (5-hydroxybenzoic acid) 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1, 4,7-Triyl) tricarbonyl] tris (5-hydroxybenzoic acid) trime 114.45 g (0.172 mol) H of chill ester (prepared according to Example 2)₂ The suspension in 450 ml O was heated to 50 ° C. and 450 ml 2N NaOH (0 ． 900 mol) in 75 minutes. After 3.5 hours, the solution was decolorized and cooled to 25 ° C. Then, add dropwise to 2N HCl (450 ml, 0.900 ml). Precipitated solid Filtered, H₂After washing with O and drying, 94.9 g (0.153 mol) of compound A) ) Is obtained. Yield: 89%, Melting point: 230-235 ° C (decomposition) Acid titration test (0.1N NaOH): 94% Elemental analysis: Calculated%: C 57.97; H 4.38; N 6.76; O 30.89. Experimental value%: C 56.42; H 4.61; N 6.60; O 31.55; H₂ O 1.21 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: AcOH: H₂O = 5: 5: 1 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.35¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match. B) 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin- 1,4,7-triyl) tricarbonyl] tris [[[(5-hydroxy-3, 1-phenylene) carbonyl] amino] methyl] tris [5- (acetylamino) ) -N- [2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) -ethyl]]-2,4 6-triiodobenzamide] Compound A) 10.2 g (0.16 mol) SOCl₂90.62 g (0.75 0.1 g of quinoline is added to a suspension in 8 mol), heated and boiled for 3 hours. The resulting clear solution was concentrated and dried to give a glassy residue which was t₂Treat with O. After filtration and drying, 3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1 H-1,4,7-triazonin-1,4,7-triyl) tricarbonyl] tri 11.35 g of su (5-hydroxybenzoyl chloride) are obtained. Chloride above Thing A solution of a portion (2.70 g, 0.0049 mol) in 20 ml DMA was added to 3- ( Cetylamino) -5- (aminomethyl) -N- [2-hydroxy-1- (hydro Xymethyl) ethyl] -2,4,6-triiodobenzamide 19.77 g (0 ． 030 mol) in DMA and cooled to 5 ° C. Hold at the same temperature for 2 hours After holding, the resulting solution was evaporated to an oily residue which was treated with 37% HCl 2 m H including l₂Drip into 300 ml of O 2. The residue obtained after filtration and drying To H₂Suspended in O, 25% NH_FourAdd OH and dissolve. After 15 hours at 25 ° C The solution was adjusted to pH 7 with 37% HCl and a precipitate formed which was filtered. ,dry. The obtained crude product was subjected to column chromatography on silica gel. Refined, H again₂When precipitated from O, 4.52 g (0.018 M) of compound B). Le) is obtained. Yield: 46%, Melting point: 268 ° C (decomposition) Elemental analysis: Calculated%: C 37.57; H 2.73; I 44.89; N 6.61; O 13.20 Experimental value%: C 31.83; H 2.72; I 44.64; N 6.59; O 15.17; H₂O 2.38 TLC: Silica gel plate 60F254, Merck Eluent: CHCl₃: MeOH: H₂O = 60: 33: 8 Detection: UV light (254nm) R_f= 0.20 ¹H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are assigned structures Conforms to. C) Title compound 13.33 g (0.052 mol) of compound B) was added to 2N NaOH 6.5 at 25 ° C. Add ml (0.0013 mol) and add H₂Dissolve in 120 ml of O 2. The resulting solution Within 6 hours, 12.25 g of ICI (0.42 mol, 92% of the total) and 2 N NaOH 49.2 ml 0.098 mol, 92% of the total) are added at the same time to adjust the pH. Is maintained at 9. Initially, this addition is done at 25 ° C. Addition of 0% brings the temperature to 37-40 ° C in 9 hours. Hold at 25 ℃ for 15 hours After that, the reaction mixture is treated with sodium bisulfite, filtered and treated with 37% HCl. Acidify to pH 1. The precipitate is isolated by centrifugation and₂Wash with O and dry To do. 17.9 g (0.0049 mol) of the title compound are obtained. Yield: 93%, Melting point: 245 ° C (decomposition) Acid titration analysis (0.1N NaOH): 98.4% Elemental analysis: Calculated%: C 22.54; H 1.64; I 62.11; N 4.57. Experimental value: C: 22.04; H 1.86; I 59.68; N 4.46; N a 0.15; H₂O 1.96¹ H-NMR,¹³C-NMR, IR and MS spectra are Match.

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年６月２６日【補正内容】請求の範囲１．一般式〔式中、ｌは、３〜２０の整数、ｍは、１〜１００の整数、ｎは、０〜２の整数、Ａは、脂肪族、複素環式または芳香族であって、下記に定義するＢ基２〜２０個を有していてもよい有機核、Ｂは、単結合、または−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ₁）−、−ＮＨＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＰＯ−、（式中、Ｒは、Ｈ、または直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、または直鎖または分枝状で−ＯＨ基１〜５個を有するＣ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル基Ｒ₁は、Ｒまたは−ＣＯＲ₂基（式中、Ｒ₂は直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、または直鎖または分枝状で−ＯＨ基１〜５個を有するＣ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル基である）を表す〕、で表され、かつ、ａ）ｎ＝０の場合には、式Ｉの化合物は式（Ｉａ）〔式中、Ａ、Ｂおよびｌは上記のものを表し、かつＬは、一般式（ＩＩ）の基であり（式中、ＰおよびＱは、同一または異なっており、基−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ₃、−Ｎ（Ｒ）− ＣＯ−Ｒ₄、−Ｏ−Ｘのいずれかであり、ここでＲは、上記の定義したものであり、Ｒ₃は、Ｈ、または直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、または直鎖または分枝状でＯＨ基１〜５個を有するＣ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル基Ｒ4は、環状または非環状、直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基であって、− Ｏ−、−Ｎ−、−Ｐ−、−Ｓ−、またはイミノ、アリール、複素アリール基で中断されおよび／またはされておらず、および／またはヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、オキソ、アリール、アルキルアリール、複素アリール基１〜６個を有し、Ｘは、負電荷、またはＨ、または−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｙ基である（式中、Ｙは−Ｏ−Ｒ₅または−Ｎ（Ｒ）Ｒ₃のいずれかでありであり（式中、ＲおよびＲ₃は上記に定義したものであり、かつ、Ｒ₅は、負電荷、またはＨ、または直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、またはＯＨ基１〜５個を有する直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル基、またはアルコキシ−アルキルまたはアルコキシヒドロキシ−アルキル基、またはＸは次式（式中、ＧはＨ、−ＣＨ₃または−ＣＨ₂−ＣＨ₃である）のポリオキサアルキルであってもよい）））〕で表され、またはｂ）ｎ＝１の場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）〔式中、Ａ、Ｂ、ｌおよびｍは、上記に定義したものであり、かつＬは、上記に定義した式（ＩＩ）の基であり、ただし、ＰおよびＱの基の内１個は、−Ｅ−Ｆ−基に相当し、（式中、Ｅは、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−基の１個であり、ここでＲは上記に定義したものであり、かつＦは、直鎖または分枝Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基であって、これは−Ｏ−、−Ｓ −、−Ｐ−、−Ｎ（Ｒ₆）−基のいずれかでで中断されていて、Ｒ₆は上記に定義した基Ｒ、または−ＣＯ−Ｒ₇基（式中、Ｒ₇は、ＯＨ基１〜６個を有する直鎖または分枝Ｃ₁〜₁ 〜Ｃ₆−アルキル基を表す）であり、あるいは置換基、例えばヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、オキソ、アリール、複素アリール基１〜６個を有していてもよく、さらにＦは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ₆）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）−、 −Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、ウレイド、ウレタンのいずれかの末端基を有し、ここで、ＲおよびＲ₆は上記に定義したものであり、さらに上記の末端基はＦとＭとの間のリンカーであり、かつＰまたはＱのいずれかの他方は上記に定義したものである）Ｍは、繰り返し単位であって、これは各単位毎に一般式（III）（式中、Ｐ₁およびＱ₁は、上記のＰおよびＱと同じか、またはこれらの１個または双方は、上記の−Ｅ−Ｆ−基であって、各Ｍ基は、そのＦ基の末端基を通して、またはヒドロキシ官能基を含む上記の基の場合にはエーテル結合を通して上記のものとリンクしている）の異なるものを表すことができる〕で表され、またはｃ）ｎ＝２の場合には、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）〔式中、Ａ、Ｂ、Ｍ、ｌおよびｍは、上記に定義されたものを表し、かつＬは、ＰおよびＱの両者が上記に定義した−Ｅ−Ｆ−基に相当する式（ＩＩ）の基であり、式（Ｉ）の化合物が、遊離のフェノールおよび／またはカルボキシル官能基１個以上を含む場合には、上記の化合物と、生理学的に許容性の第一級、第二級および第三級アミンまたは塩基性アミノ酸のいずれかの有機塩基、または陽イオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれらの混合物である無機塩基との塩も含み、さらに、式（Ｉ）の化合物の中心核Ａが、２価または３価金属イオンに対してキレート性を示す場合には、上記の化合物と、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９および５７〜８３を有する元素の金属イオンとの複合キレート化合物およびその塩も含む〕で表される化合物。２．一般式（ＩＶ）〔式中、Ａ、Ｂ，Ｐ、Ｑ，ｌは式（１ａ）で定義されたもの、および／または生理学的適合性の有機または無機塩基とこれらとの塩および／またはこれらと、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９および５７〜８３を有する金属イオンとこれらの塩とのキレート化合物塩である〕[Procedure Amendment] Patent Law Article 184-8 [Submission Date] June 26, 1995 [Amendment Content] Claims 1. General formula [Wherein, l is an integer of 3 to 20, m is an integer of 1 to 100, n is an integer of 0 to 2, A is aliphatic, heterocyclic or aromatic, and is defined below. B group 2-20 good organic nuclei have to, B represents a single bond or -CO -, - N (R) CO -, - CON (R) -, - N (R 1) - , -NHCO-O-, -NH-CO-NH-, -O-, -S-, -SO-, -PO-, (In the formula, R is H, or a linear or branched C ₁ -C ₆ -alkyl group, or a linear or branched C ₁ -C ₆ -hydroxyalkyl group having ₁ to 5 —OH groups. R ₁ is an R or —COR ₂ group (wherein R ₂ is a linear or branched C ₁ -C ₆ -alkyl group, or a linear or branched C ₁ group having ₁ to 5 —OH groups; Is a C ₆ -hydroxyalkyl group), and a) n = 0, the compound of formula I is of formula (Ia) [Wherein A, B and l represent the above, and L is a group of the general formula (II) (In the formula, P and Q are the same or different and each is a group —CON (R) R ₃ , —N (R) —CO—R ₄ , or —O—X, where R is is as defined above, R ₃ is, H or a linear or branched _{_{_{C 1 ~C 6, - C 1}}} ~C 6 having 1-5 OH groups alkyl group or linear or branched, - hydroxyalkyl group R4 is cyclic or acyclic, linear or branched C ₁ -C ₂₀ - an alkyl group, - O -, - N -, - P -, - S-, or imino, aryl, Having 1 to 6 hydroxyl, alkoxy, amino, oxo, aryl, alkylaryl, heteroaryl groups interrupted and / or unterminated with a heteroaryl group, X is a negative charge, or H, or -CH ₂ -CO-Y group (wherein, Y is -O-R ₅ Others are at either be -N (R) R ₃ (wherein, R and R ₃ is as defined above, and, R ₅ is a negative charge, or H or a straight or branched, A branched C ₁ -C ₆ -alkyl group, or a straight-chain or branched C ₁ -C ₆ -hydroxyalkyl group having 1-5 OH groups, or an alkoxy-alkyl or alkoxyhydroxy-alkyl group, or X is (Wherein G is H, —CH ₃ or —CH ₂ —CH ₃ ) may be a polyoxaalkyl)))), or b) when n = 1, the formula (I ) Are compounds of formula (Ib) [Wherein A, B, l and m are as defined above, and L is a group of formula (II) as defined above, provided that one of the groups of P and Q is , -E-F-group, wherein E is one of -N (R) -CO-, -CO-N (R)-, and -O- group, and R is are those defined above, and F represents a linear or branched C ₁ -C ₂₀ - an alkyl group, this is -O -, - S -, - P -, - N (R 6) - Interrupted by any of the groups, R ₆ is a group R as defined above, or a —CO—R ₇ group, wherein R ₇ is a straight chain or branched C having 1 to 6 OH groups. _₁ ~ _{1 ~C} ₆ - alkyl represents a group), or a substituent such as hydroxyl, alkoxy, amino, oxo, aryl may have 1-6 heteroaryl group, further F is, -CO -, - O -, - N (R 6) -, - CO-N (R) -, -N (R) CO-, a ureido, one of the end groups of the urethane, wherein Where R and R ₆ are as defined above, further wherein said end group is a linker between F and M, and the other of either P or Q is as defined above). M is a repeating unit, which is represented by the general formula (III) (Wherein P ₁ and Q ₁ are the same as the above P and Q, or one or both of these are the above-EF groups and each M group is Through a terminal group or in the case of the above groups containing a hydroxy functional group, linked to the above through an ether bond) can be represented by]] or c) when n = 2 And the compound of formula (I) has the formula (Ic) [Wherein A, B, M, 1 and m represent those defined above, and L is a formula (II) in which both P and Q correspond to the -EF-group defined above. ) And the compound of formula (I) contains one or more free phenol and / or carboxyl functional groups, the above compounds and physiologically acceptable primary, secondary And a salt with an organic base of any of the tertiary amines or basic amino acids, or an inorganic base whose cation is sodium, potassium, magnesium, calcium or mixtures thereof, further comprising a compound of formula (I) When the central nucleus A exhibits chelating properties for divalent or trivalent metal ions, the above-mentioned compound and a metal of an element having an atomic number of 20 to 31, 39, 42 to 44, 49 and 57 to 83. Compound key with ion Over preparative and a compound represented by a salt including]. 2. General formula (IV) [Wherein A, B, P, Q, and l are those defined in formula (1a), and / or salts of physiologically compatible organic or inorganic bases and / or these, and atomic number 20 Is a chelate compound salt of a metal ion having 31 to 39, 42 to 44, 49 and 57 to 83 with these salts].

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者デハーエン、クリストフイタリア国、イ―20068 ペシエラボロメオ、ヴィアプリーモマッジオ２／13 (72)発明者ガツォッティ、オルネライタリア国、イ―26010 ピアネンゴ、ヴィアアメンドラ３ (72)発明者ウッゼリ、フルヴィオイタリア国、イ―20073 コドーニョ、ヴィアグロッシ 16 (72)発明者ヴェロナ、サンドライタリア国、イ―20097 サンドナト、ヴィアサルヴェミニ１ (72)発明者ヴィシガリー、マッシモイタリア国、イ―20076 マレオ、ヴィアデアミチス 18─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, G B, GE, HU, JP, KE, KG, KP, KR, KZ , LK, LU, LV, MD, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, S I, SK, TJ, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor De Haen, Christoph Italy 2006-22006 Pesciello Boro Meo, Via Primo Maggio 2 /13 (72) Inventor Gazzotti, Ornella I-26010 Pianengo, Italy, Italy Ear Amendra 3 (72) Inventor Uzzeri, Fulvio Italy, Italy 20073 Codogno, V Ia glossy 16 (72) Inventor Verona, Sandra Italy, Italy-20097 San Donato, Via Salve Mini 1 (72) Inventor Visigary, Massimo Italy, Italy-20076 Mareo, Via De Amitis 18

Claims

[Claims] 1. General formula [Wherein, l is an integer of 2 to 20, m is an integer of 1 to 100, n is an integer of 0 to 2, A is aliphatic, heterocyclic or aromatic, and is defined below. An organic nucleus which may have 2 to 20 B groups or an organic group terminated with B, B is a single bond, or -CO-, -N (R) CO-, -CON (R)-. _{, -N (R 1) -,} - NHCO-O -, - NHCO-NH -, - O -, - S -, - S O -, - PO-, (In the formula, R is H, or a linear or branched C ₁ -C ₆ -alkyl group, or a linear or branched C ₁ -C ₆ -hydroxyalkyl group having ₁ to 5 —OH groups. R ₁ is an R or —COR ₂ group (wherein R ₂ is a linear or branched C ₁ -C ₆ -alkyl group, or a linear or branched C ₁ group having ₁ to 5 —OH groups; Is a C ₆ -hydroxyalkyl group), and a) n = 0, the compound of formula I is of formula (Ia) [Wherein A, B and 1 represent the above, and L 1 is a group of the general formula (II). (In the formula, P and Q are the same or different and each is a group —CON (R) R ₃ , —N (R) —CO—R ₄ , or —O—X, where R is is as defined above, R ₃ is, H or a linear or branched _{_{_{C 1 ~C 6, - C 1}}} ~C 6 having 1-5 OH groups alkyl group or linear or branched, - hydroxyalkyl group R ₄ is a cyclic or acyclic, linear or branched C ₁ -C ₂₀ - a group, -O -, - N -, - P -, - S-, or imino, aryl, Having 1 to 6 hydroxyl, alkoxy, amino, oxo, aryl, alkylaryl, heteroaryl groups interrupted and / or unterminated with a heteroaryl group, X being a negative charge, or H, or -CH ₂ -CO-Y group (wherein, Y is -O-R ₅ or - (R) is the be either R ₃ (wherein, R and R ₃ is as defined above, and, R ₅ is a negative charge, or H, or linear or branched C ₁ ~, A C ₆ -alkyl group, or a straight-chain or branched C ₁ -C ₆ -hydroxyalkyl group having 1 to 5 OH groups, or an alkoxy-alkyl or alkoxyhydroxy-alkyl group, or X is (Wherein G is H, —CH ₃ or —CH ₂ —CH ₃ ) may be a polyoxaalkyl)))), or b) when n = 1, the formula (I ) Are compounds of formula (Ib) [Wherein A, B, l and m are as defined above and L is a group of formula (II) as defined above, provided that one of the groups P and Q is , -EF- group, wherein E is one of -N (R) -CO-, -CO-N (R)-, -O- group, and R is As defined above, and F is a straight chain or branched C ₁ -C ₂₀ -group, which is a -O-, -S-, -P-, -N (R ₆ )-group. R ₆ may be interrupted by any of the following, R ₆ is a group R as defined above, or a —CO—R ₇ group, wherein R ₇ is a straight chain or branched chain having 1 to 6 OH groups. C ₁ -C ₆ - alkyl represents a group), or a substituent such as hydroxyl, alkoxy, amino, oxo, aryl, heteroaryl group 1 may have six, further F is CO -, - O -, - N (R 6) -, - CO-N (R) -, - N (R) CO-, ureido, characterized by having one of the end groups of the urethane, wherein , R and R ₆ are as defined above, and in addition the above-mentioned end groups are linkers between F and the following molecule) M is a repeating unit, which is represented by the general formula (III) (Wherein P ₁ and Q ₁ are the same as the above P and Q, or one or both of these are the above-EF groups and each M group is Can be represented through a terminal group, or in the case of the above groups containing a hydroxy functional group, linked to the above through an ether bond)) or c) when n = 2 And the compound of formula (I) has the formula (Ic) [Wherein A, B, M, 1 and m represent the above-defined ones, and L represents a formula (II in which both P and Q correspond to the -EF-group defined above). ) And the compound of formula (I) contains one or more free phenol and / or carboxyl functional groups, the above-mentioned compounds and physiologically acceptable primary, secondary And a salt with an organic base of any of the tertiary amines or basic amino acids, or an inorganic base whose cation is sodium, potassium, magnesium, calcium or mixtures thereof, further comprising a compound of formula (I) When the central nucleus A exhibits a chelating property for a divalent or trivalent metal ion, the above compound and a metal of an element having an atomic number of 20 to 31, 39, 42 to 44, 49 and 57 to 83. Complex killer with AEON And a salt thereof.]. 2. General formula (IV) [Wherein A, B, P, Q, 1 are those defined in formula (1a), and / or salts of physiologically compatible organic or inorganic bases and / or these, and atomic number 20 Is a chelate compound salt of a metal ion having ˜31, 39, 42 to 44, 49 and 57 to 83 and a salt thereof]. 3. General formula (V) [Wherein A, B, L, P1, Q1, l and m are those defined in formula (1b), and / or a physiologically compatible organic or inorganic base and a salt thereof and / or these Is a chelate compound of a metal ion having an atomic number of 20 to 31, 39, 42 to 44, 49 and 57 to 83 and a salt thereof]. 4. General formula (VI) [Wherein A, B, L, P1, Q1, 1, m are those defined in formula (1b), and / or a physiologically compatible organic or inorganic base and a salt thereof and / or these Is a chelate compound of a metal ion having an atomic number of 20 to 31, 39, 42 to 44, 49 and 57 to 83 and a salt thereof]. 5. The following −3,3 ′, 3 ″-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4,7-triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl ) Ethyl] -5-[(S)-(2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-triiodobenzamide] -3,3 '-[(hexahydro-1H-1,4) 7-Triazonin-1,4-diyl) dicarbonyl] bis [N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5-[(S)-(2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-Triiodobenzamide] -3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4,7-triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1 -(Hydroxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2,4,6-triiodobenzamide] -3,3 ', 3 "-[hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4,7- Triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5- [2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethoxy] -2,4,6-triiodo Benzamido] -3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4,7-triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl ) Ethyl] -5- [2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy] -2,4,6-triiodobenzamide] -3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1 4,7-Triazonin-1,4,7-triyl) tricarbonyl] tris [N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5- (3,6,9,12,15,18, 21-heptaoxadocos-1-yloxy] -2,4,6-triiodobenzamide] -3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-14,7-triazonin-1,4,7-triyl) Tricarbonyl] tris [5- [2-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] -2-oxoethoxy] N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -2,4,6-tri Iodobenzamide] -1,1 ', 1 "-[(hexahydro-1H-14,7-triazonin-1,4,7-triyl) tris [carbonyl [5-[[[2-hydroxy-1- (hydr Xymethyl) ethyl] amino] carbonyl] -2,4,6-triiodo-3,1-phenylene] -oxy (1-oxo-2,1ethanediyl) methylimino)]] tris [1-deoxy-D-glucitol,- 5,5 ', 5 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4,7-triyl) tris [(2-oxo-2,1-ethanediyl) amino]] tris [N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide] -5,5 ', 5 "-[(hexahydro-1H-1,4,7 -Triazonin-1,4,7-triyl) tris [(2-oxo-2,1-ethanediyl) (acetylimino)]] tris [N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4 , 6-Triiodo-1,3-benzenedicarboxamide] -5,5 ', 5 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4,7-triyl) tris [(2- Oxo-2,1-ethanediyl) (acetylimino)]] tris [N, N′-bis [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -2,4,6-triiodo-1,3-benzenedi Carboxamido] -5,5 ', 5 "-[(hexahydro-1H-14,7-triazonin-1,4,7-triyl) tris [(2-oxo-2,1-ethanediyl) oxy]] tris [ N, N'-bis [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide] -N, N "-[2,2-bis [ [[3-[[[2 -Dihydroxy-1- (hydroxymethyl) propyl] amino] carbonyl] -5-[(hydroxy-acetyl-amino] -2,4,6-triiodobenzoyl] amino] methyl] -1,3-propanediyl] bis [N '-[2,3-dihydroxy-1- (hydroxymethyl) propyl]]-5- [hydroxyacetyl) amino] -2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide, -1, 1 ′-[[2,2-bis [[[3-[[1-deoxy-D-glucitol-1-yl] methylamino] carbonyl] -5-[(S)-(2-hydroxy-1- Oxopropyl) -amino] -2,4,6-triiodobenzoyl] amino] methyl] -1,3-propanediyl] bis [iminocarbonyl [5-[(S)-(2-hydroxy -1-Oxopropyl) amino] -2,4,6-triiodo-3,1-phenylene] carbonyl (methylimino)]] bis [1-deoxy-D-glucitol] -N, N "-[2,2- Bis [[[[[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino] carbonyl] -5-hydroxy-2,4,6-triiodobenzoyl] amino] methyl] -1,3-propane Diyl] bis [N '-[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5-hydroxy-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide] -N, N "-[[ 2,2-bis [[[3-[[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino] carbonyl] -5- (3,6,9,12,15,18,21-heptaoxa Docos 1-yloxy) -2,4,6-triiodobenzoyl] amino] methyl] -1,3-propanediyl] bis [N ′-[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5- (3 , 6,9,12,15,18,21-heptaoxadocos-1-yloxy) -2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide] -N, N ′, N ″ -tris [ 3-[[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -ethyl] amino] carbonyl] -5-[(S)-(2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-tri Iodobenzoyl] tris (2-aminoethyl) amine, -3,3 ', 3 "-[(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) tricarbonyl] tris [N -[2-hydro Ci-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5-[(S)-(2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-triiodobenzamide] -3,3 '-[(1 , -4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,7-diyl) dicarbonyl] bis [N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5-[(S)-(2- Hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-triiodobenzamide] -3,3 ', 3 ", 3"'-[(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4,7,10-Tetrayl) tetracarbonyl] tetrakis [N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5-[(S)-(2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2 , 4,6-triiodobe Insamide] -2,2 ', 2 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin-1,4,7-triyl) tris [carbonyl [5-[[[2-hydroxy-1- (hydroxy Methyl) ethyl] amino] carbonyl] 2,4,6-triiodo-3,1-phenylene] oxy]] trisacetic acid, -3,3 ', 3 "-[(hexahydro-1H-1,4,7-triazonin -1,4,7-Triyl) tricarbonyl] tris [[(5-hydroxy-2,4,6-triiodo-3,1-phenylene) carbonyl] amino] methyl] tris [5- (acetylamino) -N -[2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -2,4,6-triiodobenzamide], The compound according to claim 1. 6. A contrast agent for diagnostic imaging comprising at least one compound of formula (I) according to claim 1 as opacifying component. 7. An X-ray contrast agent containing at least one compound of formula (I) according to claim 1 as an opacifying component. 8. An X-ray contrast agent containing at least one compound of formula (IV) according to claim 2 as an opacifying component. 9. An X-ray contrast agent containing at least one compound of formula (V) according to claim 3 as an opacifying component. 10. X-ray contrast agent containing at least one compound of formula (VI) according to claim 4 as opacifying component. 11. Use of a compound of formula (I) for the preparation of an X-ray opacifying drug formulation. 12. Use of a compound of formula (IV) for the preparation of an X-ray opacifying drug formulation. 13. Use of a compound of formula (V) for the preparation of an X-ray opacifying drug formulation. 14. Use of a compound of formula (VI) for the preparation of an X-ray opacifying drug formulation.