DD296419A5 - NEW NON-IONIC CARBOXAMIDE CONTRAST - Google Patents
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Abstract
Es werden neuartige Triiod-5-Aminoisophthaldiamide angegeben, bei denen die Amino- und eine der Amid-Stickstoffgruppen substituiert sind. Die Verbindungen besitzen mindestens zwei Hydroxylgruppen und weisen niedrige Viskositaet und Osmolalitaet auf. Es werden Verfahren fuer die Herstellung der Verbindungen angegeben.{neue nicht-ionische Carboxamid-Kontrastmittel; substituiert; Hydroxylgruppen; niedrig, Viskositaet; Osmolalitaet}Novel triiodo-5-aminoisophthaldiamides are disclosed in which the amino and one of the amide nitrogen groups are substituted. The compounds have at least two hydroxyl groups and have low viscosity and osmolality. Methods for the preparation of the compounds are given {new non-ionic carboxamide contrast agents; substituted; hydroxyl groups; low, viscosity; osmolality}
Description
CONH,CONH,
CONCON
R,R
worin in R1 und R2 enthaltene Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Umsetzung mit R3CO-X, wobei X für Halogen oder einen Esterrest steht, in katalysierenden Lösungsmitteln wie z. B. Pyridin, DMA oder DMF und gegebenenfalls anschließender Abspaltung der Schutzgruppen in Endprodukte der allgemeinen Formel I mit R4 in der Bedeutung von Wasserstoff oder in Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I mit R4 in der Bedeutung von R3CO überführt und diese, gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen, anschließend gewünschtenfalls durch Alkylierung unter basischen Bedingungen mit R4-enthaltenden Reagenzien, gegebenenfalls nachfolgender Abspaltung der Schutzgruppen, in Endprodukte der allgemeinen Formel I, in welcher R4 nicht Wasserstoff bedeutet, umwandelt bzw.in which R 1 and R 2 contained hydroxy groups are optionally protected by reaction with R 3 CO-X, wherein X is halogen or an ester radical, in catalysing solvents such as. B. pyridine, DMA or DMF and optionally subsequent cleavage of the protective groups in end products of the general formula I with R 4 in the meaning of hydrogen or in intermediates of the general formula I with R 4 in the meaning of R 3 CO converted and these, optionally with protected hydroxy groups, then, if desired, by alkylation under basic conditions with R 4 -containing reagents, optionally followed by removal of the protective groups, into end products of the general formula I, in which R 4 is not hydrogen, converts or
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl COXCompounds of the general formula VI COX
R CONR CON
(Vl)(Vl)
CONCON
mit R5 in der Bedeutung von R1 oder Wasserstoff, R6 in der Bedeutung von R2 oder Wasserstoff und X in der Bedeutung von Halogen oder eines Esterrestes,R 5 is R 1 or hydrogen, R 6 is R 2 or hydrogen and X is halogen or an ester radical,
mit Ammoniakbzw. mitResteRT und R2enthaltenen Hydroxyalkylaminen, deren Hydroxygruppen geschützt sein können, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen abspaltet.with Ammoniakbzw. Hydroxyalkylaminen contained withResteRT and R 2 , whose hydroxy groups may be protected, and then optionally eliminates the protecting groups.
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Gegenstand der Erfindung sind Mittel zur Verwendung als nicht-ionische Kontrastmittel.The invention relates to compositions for use as nonionic contrast agents.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Röntgenkontrastmittel zur Darstellung des Herz-Kreislaufsystems und von Körperhöhlen müssen niedrige Viskosität aufweisen, gut wasserlöslich und nichttoxisch sein und einen hohen Jodgehalt besitzen. Geringe Viskosität ist für eine schnelle Applikation, vorübergehenden Ersatz schnell fließenden Blutes, z. B. bei der Kardioangiographie oder hochdosierten Urographie, oder zur Kontrastverstärkung bei der Computertomographie unverzichtbar. Um nichttoxisch zu sein, muß das Mittel stark hydrophil, nicht-ionisch und von einer Osmolalität sein, die nahe dem Körpermilieu liegt. Die bisher bekannten nichttoxischen monomeren Kontrastmittel besitzen zwar eine ausreichende biologische Verträglichkeit und brauchbare Viskosität, sind aber auf das Körpermilieu bezogen hyperosmolal. In der diagnostisch nutzbaren Konzentration von 300 mg l/ml überschreiten sie typischerweise den physiologischen Wert von 310mOsm erheblich. Hyperosmolalität dieser Lösungen treibt zwangsläufigX-ray contrast media for visualization of the cardiovascular system and body cavities must have low viscosity, be readily water-soluble and non-toxic and have a high iodine content. Low viscosity is for quick application, temporary replacement of fast-flowing blood, eg. As in cardioangiography or high-dose urography, or contrast enhancement in computed tomography indispensable. To be non-toxic, the agent must be highly hydrophilic, non-ionic, and osmolality, which is close to the body milieu. Although the previously known non-toxic monomeric contrast media have sufficient biocompatibility and usable viscosity, they are hyperosmolally related to the body milieu. At the diagnostically useful concentration of 300 mg I / ml, they typically significantly exceed the physiological value of 310mOsm. Hyperosmolality of these solutions inevitably drives
Wasser aus den Zellen, wodurch die Zellmembranen zerstört, der Gesamtelektrolythaushalt gestört und die Auskleidung von Gefäßen oder Organhohlraumen geschadigt wird Es hat sich auch gezeigt, daß Hyperosmolahtat ein Grund fur die Gefaßschmerzen ist, die bestandig durch hyperosmolale Kontrastmittel hervorgerufen werden Die meisten nicht-ionischen Kontrastmittel, gleichgültig ob monomereroderoligomerer Art, sind aromatische Amide mit einer oder mehreren an Stickstoff gebundenen Polyhydroxy , niederen aliphatischen Alkyl- oder Acyl-Untergruppen Der tniodierte Benzolring enthalt eine Anzahl von raumlich eng miteinander verbundenen Funktionalitäten Der Stand der Technik beschreibt verschiedene als Amide angelagerte Hydroxyalkylamine Als Beispiele fur diese Amine seien genannt Serinol, 1 Amino 2 3 propandiol, N-Methyl-1-amino-2,3-propandiol, Aminotetritole, Ethanolamin, Diethanolamin oderTromethamin Die Substitution der 1 - und 3standigen Carboxylgruppen mit demselben Hydroxyalkylamin schrankt den Aufbau stark ein, da die praktisch verfugbaren Substituenten entweder zu klein sind, um das Molekül löslich zu machen, oder zu groß, um eine Losung von niedriger Viskosität zu ergeben (Nycomed, US 4 021 481 und 3 701 771, Schering AG, U S 4 547 357, Bracco, U S 4 001 323) Aus diesem Grund wurden verbesserte Verbindungen entwickelt, in denen die beiden Hydroxyalkylamine verschieden waren (Schering AG1U S 4 364 921) Derartige Verbindungen sind jedoch in der Synthese kompliziert und nur unter hohen Kosten darzustellenWater from the cells, which destroys the cell membranes, disturbs the overall electrolyte balance, and damages the lining of vessels or organ cavities. It has also been shown that hyperosmolahatate is a cause of the vascular pains caused by hyperosmolar contrast agents. Most non-ionic contrast agents , whether monomeric or oligomeric in nature, are aromatic amides having one or more nitrogen-bonded polyhydroxy, lower aliphatic alkyl or acyl subgroups. The tniodinated benzene ring contains a number of spatially closely related functionalities. The prior art describes various amide-attached hydroxyalkylamines as examples for these amines there may be mentioned serinol, 1-amino-2-propanediol, N-methyl-1-amino-2,3-propanediol, aminotetritols, ethanolamine, diethanolamine or triethamine. Substitution of the 1- and 3-membered carboxyl groups with the same hydroxyalkylamine restricts the design greatly, since the practically available substituents are either too small to solubilize the molecule, or too large to give a low viscosity solution (Nycomed, US 4 021 481 and 3 701 771, Schering AG, US 4,547,357, Bracco, US 4,001,323). For this reason, improved compounds have been developed in which the two hydroxyalkylamines were different (Schering AG 1 US 4,364,921). However, such compounds are complex in synthesis and expensive to produce
Die U S Patente Nr 3 701 771,4 001 323,4 021 481,4 364 921,4 547 357 und die gleichzeitig anhangige U S Anmeldung Ser Nr 214 663, eingereicht am 1 Juli 1988, beschreiben verschiedene Verbindungen, von denen berichtet wird, daß sie fur nichtlonische Kontrastmittel nutzbar sindU.S. Patent Nos. 3,701,771.4, 001, 323, 401, 481, 464, 921, 547, 357 and co-pending US Application Serial No. 214,663, filed July 1, 1988, describe various compounds which are reported to they are useful for non-ionic contrast agents
Durch die Erfindung werden die Nachteile des Standes der Technik vermiedenThe invention avoids the disadvantages of the prior art
Der Erfindung hegt die Aufgabe zugrunde, neue nicht-ionische Carboxamid-Kontrastmittel zur Verfugung zu stellen Nicht-ionische Kontrastmittel auf der Grundlage eines asymmetrischen Tniodisophthaldiamids werden zur Verfugung gestellt bei denen die verbleibende Ring-Position durch ein substituiertes Stickstoffatom besetzt ist, wahrend eine der Carboxylgruppen ein nichtsubstituiertes Amid und die andere Carboxylgruppe mindestens ein mono-(Hydroxyalkyl) substituiertes Amid ist Das Molekül hat mindestens zwei HydroxygruppenIt is an object of the present invention to provide novel nonionic carboxamide contrast agents. Nonionic contrast agents based on an asymmetric Tniodisophthaldiamids be provided in which the remaining ring position is occupied by a substituted nitrogen atom, while one of the carboxyl groups is an unsubstituted amide and the other carboxyl group is at least one mono- (hydroxyalkyl) substituted amide. The molecule has at least two hydroxy groups
Nicht-ionische Kontrastmittel auf der Grundlage eines acylamid-substituierten Tniodisophthaldiamids werden zur Verfugung gestellt, wobei nur einer der Amid-Stickstoffe zumindest einfach substituiert ist Die Verbindungen lassen sich kostengünstig mit guter Ausbeute herstellen und werden in hoher Reinheit erhalten Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Verbindungen erweisen sich als niedrig osmolal, wahrend sie gleichzeitig maßige bis niedrige Viskosität behalten Die erfindungsgemaßen Verbindungen entsprechen vorzugsweise der folgenden Formel (I)Non-ionic contrast agents based on an acylamide-substituted Tniodisophthaldiamids be provided, wherein at least one of the amide nitrogens is at least monosubstituted The compounds can be inexpensively produced in good yield and are obtained in high purity The subject of the invention forming compounds prove to be low osmolal while retaining moderate to low viscosity at the same time The compounds of the invention preferably correspond to the following formula (I)
worinwherein
R1 Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe zwischen 1-3, üblicherweise 1-2, Kohlenstoffatome aufweist, und die Hydroxyalkylgruppe mindestens 0,5 Hydroxyle pro Kohlenstoffatom und bis zu η — 1 Hydroxylgruppen enthalt, wobei η die Anzahl der Kohlenstoffatome bezeichnet, und das Hydroxyalkyl zwischen 2-6, üblicherweise 2—4, Kohlenstoffatome aufweist,R 1 is hydrogen, a lower alkyl or hydroxyalkyl, wherein the alkyl group has between 1-3, usually 1-2, carbon atoms, and the hydroxyalkyl group contains at least 0.5 hydroxyls per carbon atom and up to η - 1 hydroxyl groups, where η is the number denotes the carbon atoms, and the hydroxyalkyl has between 2-6, usually 2-4, carbon atoms,
R2 ist ein Mono- oder Polyhydroxyalkyl mit 2-6, üblicherweise 2—4, C-Atomen, welches mindestens eine Hydroxylgruppe und mindestens n-2 und höchstens n-1 Hydroxylgruppen aufweist, wobei η die Anzahl der Kohlenstoffatome ist, R3 ist ein niederes Alkyl, hydroxy-substituiertes niederes Alkyl oder niederes alkoxyl-substituiertes niederes Alkyl, wobei das Alkyl 1-4 C-Atome, üblicherweise 1-3 C-Atome, und das Alkoxyl 1-3, üblicherweise 1-2, C-Atome aufweisen und die Anzahl der Oxygruppen zwischen Ound n—1, wobei η die Anzahl der C-Atome darstellt, variiert oder zwei R3-Gruppen zusammengefaßt werden können, um eine Brücke von 0-2 C-Atomen, vorzugsweise 1 C-Atom, zu bilden, d h R3 steht furR 2 is a mono- or polyhydroxyalkyl having 2-6, usually 2-4, C atoms which has at least one hydroxyl group and at least n-2 and at most n-1 hydroxyl groups, where η is the number of carbon atoms, R 3 a lower alkyl, hydroxy-substituted lower alkyl or lower alkoxyl-substituted lower alkyl, wherein the alkyl is 1-4 carbon atoms, usually 1-3 carbon atoms, and the alkoxyl is 1-3, usually 1-2, C atoms and the number of oxy groups between O and n-1, where η represents the number of C atoms, varies or two R 3 groups can be combined to form a bridge of 0-2 C atoms, preferably 1 C atom, to form, ie R 3 stands for
CONH2 CONH 2
-I-I
CONR1R2 CONR 1 R 2
R4 bedeutet Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder Mono- oder Polyhydroxyalkyl, wobei die Alkylgruppen und die Hydroxylgruppen der vorstehend fur analoge Gruppen beschriebenen Definition entsprechen Die Alkylgruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein, üblicherweise geradkettig, wobei die C Atome normalerweise nicht quaternär sindR 4 is hydrogen, a lower alkyl or mono- or polyhydroxyalkyl, wherein the alkyl groups and the hydroxyl groups are as defined above for analogous groups. The alkyl groups may be straight or branched chain, usually straight chain, the C atoms normally being non-quaternary
Der Alkyl-Rest in den Mono-oder Polyhydroxyalkylgruppen R1 und R2 weist üblicherweise 2-6 C-Atome, vorzugsweise 2-4 C-Atome auf Die Gruppen haben vorzugsweise 1-5, üblicherweise 1-3 Hydroxygruppen Diese Hydroxygruppen können primär, sekundär oder tertiär sein Beispiele sind Tris-Hydroxymethylmethyl, Hydroxyethyl, Dihydroxypropyl und Trihydroxybutyl Die Carbamide können unter Verwendung von 3-Amino-1,2-Propandiol, Serinol oder Amino-Tetritolen, d h Threitol und ErythritolThe alkyl radical in the mono- or polyhydroxyalkyl groups R 1 and R 2 usually has 2-6 C atoms, preferably 2-4 C atoms. The groups preferably have 1-5, usually 1-3 hydroxy groups. These hydroxy groups may be primary, secondary or tertiary Examples are tris-hydroxymethylmethyl, hydroxyethyl, dihydroxypropyl and trihydroxybutyl. The carbamides can be prepared using 3-amino-1,2-propanediol, serinol or amino-tetritols, ie threitol and erythritol
entweder in D,L-Mischung oder in optisch reinen Formen, Ethanolamin oder Diethanolamin oderTromethamin oder deren Derivaten hergestellt werden, wobei die Hydroxylgruppen in reversibler Form geschützt sind. R1 bedeutet Wasserstoff oder ein niederes Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. R3 ist ein niederes Alkyl oder Oxyalkyl mit 1-6, üblicherweise 1-4, C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl. Beispielshalber werden Alkoxylgruppen mit 1-3 C-Atomen, vorzugsweise 1-2 C-Atomen, enthaltende Alkoxyalkyle und Alkyle mit 1-3 C-Atomen, insbesondere Methoxymethyl, genannt. Alternativ werden zwei R3-Gruppen zu einer Bindung, Methylen oder Ethylen, insbesondere Methylen, zusammengefaßt. R4 bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Mono- oder Polyhydroxyalkyl mit 1-6, vorzugsweise 1-4, C-Atomen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Hydroxyethyl und Dihydroxypropyl.either in D, L-blend or in optically pure forms, ethanolamine or diethanolamine, or tromethamine or derivatives thereof wherein the hydroxyl groups are protected in reversible form. R 1 is hydrogen or a lower alkyl, preferably hydrogen or methyl. R 3 is a lower alkyl or oxyalkyl of 1-6, usually 1-4, carbon atoms, preferably methyl, hydroxymethyl or hydroxyethyl. By way of example, alkoxyl groups having 1-3 C atoms, preferably 1-2 C atoms, alkoxyalkyl and alkyl having 1-3 C-atoms, in particular methoxymethyl, called. Alternatively, two R 3 groups are combined to form a bond, methylene or ethylene, in particular methylene. R 4 is hydrogen, alkyl or mono- or polyhydroxyalkyl having 1-6, preferably 1-4, C atoms, including methyl, ethyl, propyl, hydroxyethyl and dihydroxypropyl.
Zu den hier interessierenden monomeren Verbindungen gehören 5-[N-(2-Hydroxyethyl)methoxyacetamid]-2,4,6-triiodo-3-[N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)]carbamoyl-Benzamid; 5-[N-(2-Hydroxyethyl)hydroxyacetamid]-2,4,6-triiodo-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]carbamoyl-Benzamid; 5-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamid]-2,4,6-triiodo-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)lcarbamoyl-Benzamid;5-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)glycolamido-2,4,6-triiodo-3-[N-(2-hydroxyethyl)]carbamoyl-Benzamid; 5-[N-(1,3,4-Trihydroxy-but-2-yl)acetamid]-2,4,6-triiodo-3-[N-(2-hydroxyethyl)lcarbamoyl-Benzamid; 5-[N-(Methyl)glycolamidl-2,4,6-triiodo-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-erythro-but-2-yl]carbamoyl-Benzamid; und 5-[N-(Hydroxyethyl)acetamido]-2,4,6-triiodo-3-[N-(1,3,4-trihydroxythreobut-2-yl)]carbamoyl-Benzamid.Among the monomeric compounds of interest here are 5- [N- (2-hydroxyethyl) methoxyacetamide] -2,4,6-triiodo-3- [N- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl)] carbamoylbenzamide ; 5- [N- (2-hydroxyethyl) hydroxyacetamide] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoyl benzamide; 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) -acetamide] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl) lcarbamoyl-benzamide; 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl ) glycolamido-2,4,6-triiodo-3- [N- (2-hydroxyethyl)] carbamoyl benzamide; 5- [N- (1,3,4-trihydroxy-but-2-yl) -acetamide] -2,4,6-triiodo-3- [N- (2-hydroxyethyl) lcarbamoyl-benzamide; 5- [N- (methyl) glycolamido-2,4,6-triiodo-3- [N- (1,3,4-trihydroxy-erythro-but-2-yl] -carbamoyl-benzamide; and 5- [N- (hydroxyethyl) acetamido] -2,4,6-triiodo-3- [N- (1,3,4-trihydroxythreobut-2-yl)] carbamoyl benzamide.
Zu den hier interessierenden dimeren Verbindungen gehören bis-[{3-N-(2,3-Dihydroxypropyl-carbamoyl)5-carbamoyl}-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Malonsäure; bis-[{3-N-(2,3-Dihydroxypropyl-carbamoyl)5-carbamoyl}-2,4,6-triiodo-N-(2-hydroxyethyDanilid-Malonsäure; und bis-KS-N-d^^-Trihydroxy-but^-yl-carbamoyDS-carbamoyl^Ae-triiodo-N-methylanilid-Malonsäure.The dimeric compounds of interest include bis - [{3-N- (2,3-dihydroxypropylcarbamoyl) -5-carbamoyl} -2,4,6-triiodo-N- (2,3-dihydroxypropyl) -malonic acid; bis - [{3-N- (2,3-dihydroxypropylcarbamoyl) 5-carbamoyl} -2,4,6-triiodo-N- (2-hydroxyethyldisilide-malonic acid; and bis-KS-Nd ^^ - trihydroxy- but ^ -yl-carbamoyDS-carbamoyl ^ Ae-triiodo-N-methylanilide-malonic acid.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Mittel enthalten zwischen 50 und 52% Jod, üblicherweise etwa 51 %, besitzen in einer Lösung von 300 mg l/ml bei 37°C (cps) eine Viskosität im Bereich von 4-5 undeine Osmolalität in mOsm im Bereich von etwa 275-400, üblicherweise um 285-375, für 300mg l/ml bei 37°C in wäßrger Lösung, während sie bei pharmazeutischen Zubereitungen zwischen ca. 300-400, üblicherweise zwischen 325-390 liegt.The agents forming the subject invention contain between 50 and 52% iodine, usually about 51%, in a solution of 300 mg l / ml at 37 ° C (cps) have a viscosity in the range of 4-5 and an osmolality in mOsm in Range of about 275-400, usually about 285-375, for 300 mg / ml at 37 ° C in aqueous solution, while in pharmaceutical preparations it is between about 300-400, usually between 325-390.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden unter konventionellen Bedingungen zubereitet. Üblicherweise werden die Zubereitungen ein wäßriges Medium aufweisen, das ein physiologisch akzeptables chelatgebundenes Kalziumsalz enthält, z. B. EDTA, sowie einen Puffer zur Einstellung auf einen pH-Wert zwischen ca. 6,5 und 7,5, insbesondere etwa 7, bei dem es sich um Tris, Carbonat, Citrat oder Kombinationen derselben handeln kann. Als weitere Zusätze können Bicarbonat, Phosphat usw. verwendet werden.The compositions of the invention are prepared under conventional conditions. Usually, the preparations will comprise an aqueous medium containing a physiologically acceptable chelated calcium salt, e.g. B. EDTA, and a buffer for adjusting to a pH between about 6.5 and 7.5, in particular about 7, which may be tris, carbonate, citrate or combinations thereof. As further additives bicarbonate, phosphate etc. can be used.
Das chelatgebundene Kalzium liegt im allgemeinen in einer Menge von 5-15, üblicherweise etwa lOmg/IOOml vor, und der Puffer wird im allgemeinen in Mengen zwischen ungefähr 2-1OmM verwendet.The chelated calcium is generally present in an amount of 5-15, usually about 10 mg / 100 ml, and the buffer is generally used in amounts between about 2-10 mM.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß manThe invention further relates to a process for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that
a) Verbindungen der allgemeinen Formel Va) compounds of general formula V
CONH„CONH "
R.R.
CONCON
R,R
worin in R1 und R2 enthaltene Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Umsetzung mit R3CO-X, wobei X für Halogen oder einen Esterrest steht, in katalysierenden Lösungsmitteln wie z. B. Pyridin, DMA oder DMF und gegebenenfalls anschließender Abspaltung der Schutzgruppen in Endprodukte der allgemeinen Formel I mit R4 in der Bedeutung von Wasserstoff oder in Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I mit R4 in der Bedeutung von R3CO überführt und diese, gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen, anschließend gewünschtenfalls durch Alkylierung unter basischen Bedingungen mit R4-enthaltenden Reagenzien, gegebenenfalls nach folgender Abspaltung der Schutzgruppen, in Endprodukte der allgemeinen Formel I, in welcher R4 nicht Wasserstoff bedeutet, umwandelt bzw. b) Verbindungen der allgemeinen Formel Vlin which R 1 and R 2 contained hydroxy groups are optionally protected by reaction with R 3 CO-X, wherein X is halogen or an ester radical, in catalysing solvents such as. B. pyridine, DMA or DMF and optionally subsequent cleavage of the protective groups in end products of the general formula I with R 4 in the meaning of hydrogen or in intermediates of the general formula I with R 4 in the meaning of R 3 CO converted and these, optionally with protected hydroxy groups, then, if desired, by alkylation under basic conditions with R 4 -containing reagents, optionally after the following removal of the protective groups, into end products of general formula I in which R 4 is not hydrogen, or b) compounds of general formula Vl
COXCOX
R CONR CON
(Vl)(Vl)
CONCON
mit R5 in der Bedeutung von R1 oder Wasserstoff, R6 in der Bedeutung von R2 oder Wasserstoff und X in der Bedeutung von Halogen oder eines Esterrestes,R 5 is R 1 or hydrogen, R 6 is R 2 or hydrogen and X is halogen or an ester radical,
mit Ammoniak bzw. mit Reste R1 und R2 enthaltenen Hydroxyalkylaminen, deren Hydroxygruppen geschützt sein können, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen abspaltet.with hydroxyalkylamines containing hydroxyalkyl groups which may be protected with ammonia or with radicals R 1 and R 2 , and if appropriate subsequently cleaving off the protective groups.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können herkömmliche Reaktionen zu einem festgelegten Reaktionsweg kombiniert werden. Nach einem erfindungsgemäßen Verfahren können die erfindungsgemäßen Produkte beispielsweise aus der Verbindung der Formel (II) hergestellt werden:For the preparation of the compounds according to the invention, conventional reactions can be combined into a defined reaction route. By a process according to the invention, the products according to the invention can be prepared, for example, from the compound of the formula (II):
COXCOX
CON,CON,
worinwherein
Rt und R2 die obenangegebene Bedeutung haben und X entweder einen niederen Alkylester oder ein Halogen bedeutet.Rt and R 2 are as defined above and X is either a lower alkyl ester or a halogen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden dargestellt, indem man ein Hydroxyalkylamin (NHR1, Rj), dessen OH-Gruppen geschützt oder ungeschützt sein können, mit einem handelsüblichen Monoester der 5-Nitroisophthalsäure reagieren läßt und anschließend die verbleibende Carboxylgruppe aktiviert. Diese Aktivierung wird in geeigneter Weise erreicht, wenn X ein Halogen wie Cl, Br, I, oder ein Alkoxy ist, wobei Chlor und Methoxy bevorzugt sind.Compounds of the general formula (II) are prepared by reacting a hydroxyalkylamine (NHR 1 , Rj), whose OH groups may be protected or unprotected, with a commercial monoester of 5-nitroisophthalic acid and then activating the remaining carboxyl group. This activation is suitably achieved when X is a halogen such as Cl, Br, I, or an alkoxy, with chlorine and methoxy being preferred.
Die Estergruppe des 5-Nitroisophthalsäure-Monoesters wird mit dem Hydroxyalkylamin der allgemeinen Formel HNR1R2 gemäß obiger Definition aminolysiert, oder die Aminolysierung kann zunächst mit Ammoniak erreicht werden. Die verbleibende Carboxylgruppe wird dann wie oben beschrieben aktiviert. Wenn die Hydroxylgruppen des NR1R2-ReStS ungeschützt sind und durch die Aktivierung beeinträchtigt werden können, können sie in herkömmlicher Weise, z.B. O-Acetylierung oder Isopropylidierung, in geeigneter Weise geschützt werden.The ester group of the 5-nitroisophthalic acid monoester is amino-aminolysed with the hydroxyalkylamine of the general formula HNR 1 R 2 as defined above, or the aminolysis can first be achieved with ammonia. The remaining carboxyl group is then activated as described above. If the hydroxyl groups of the NR 1 R 2 -ResStS are unprotected and can be affected by the activation, they can be suitably protected in a conventional manner, for example O-acetylation or isopropylidation.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann in herkömmlicher Weise aus Wasser oder niederen Alkoholen kristallisiert werden.The compound of the general formula (II) can be crystallized in a conventional manner from water or lower alcohols.
Nach Reaktion mit wasserfreiem Ammoniakoder Ammoniumhydroxid, wobei das asymmetrische Isophthaldiamid anfällt, wird die Verbindung in herkömmlicher Weise hydrogeniert, triiodiert und acyliert, worauf man zur allgemeinen Formel (III) gelangt:After reaction with anhydrous ammonia or ammonium hydroxide to give the asymmetric isophthalamide, the compound is hydrogenated, triiodinated and acylated in a conventional manner to give the general formula (III):
COKH.COKH.
R3COHNR 3 COHN
CON,CON,
worinwherein
R1, R2 und R3 die obenangegebene Bedeutung haben. Reduktion und lodierung erfolgen in bekannter Weise nach Standardverfahren unter Verwendung eines Katalysators, Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel in Wasser oder niederen Alkoholen, und von Wasserstoff unter niedrigem oder hohem Druck. Das entstehende 5-Aminoisophthalsäure-Diamid wird dann in bekannterWeise iodiert. Die Verbindung erhält man dann in einfacher Weise durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch, man wäscht, trocknet und acyliert sie nach ebenfalls bekannten Verfahren. So können ein aktiviertes Acyl R3CO-X mit X als Halogen oder dergleichen zur Anhydridbildung verwendeten Acylgruppe, und katalysierende Lösungsmittel wie Pyridin, DMA oder DMF verwendet werden.R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning. Reduction and iodination are carried out in a known manner by standard methods using a catalyst, palladium on carbon or Raney nickel in water or lower alcohols, and hydrogen under low or high pressure. The resulting 5-aminoisophthalic acid diamide is then iodinated in a known manner. The compound is then obtained in a simple manner by crystallization from the reaction mixture, washed, dried and acylated according to also known methods. Thus, an activated acyl R 3 CO-X with X as the halogen or the like used for anhydride formation acyl group, and catalyzing solvents such as pyridine, DMA or DMF can be used.
Wenn Verbindungen nach Formel (I), wobei R4 kein Wasserstoff ist, hergestellt werden, erfolgt die Alkylierung nach üblichen Verfahren. Die Reaktion mit Hydroxyalkylresten erfolgt, ausgenommen für die niederen Alkyle, die zweckmäßigerweise in einem früheren Syntheseschritt eingeführt werden, typischerweise im letzten Schritt. Die Alkylierung kann in einem Glykolsolvens mit hohem Siedepunkt, z. B. Ethylen- oder Propylenglykol, ausgeführt werden; einen pH-Wert im hochbasischen Bereich erzielt man mit Natriummethoxid, Natriumhydroxid oder anderen anorganischen oder organischen Basen.When compounds of formula (I) wherein R4 is not hydrogen are prepared, alkylation is by conventional methods. Reaction with hydroxyalkyl groups occurs except for the lower alkyls which are conveniently introduced in an earlier step in the synthesis, typically in the last step. The alkylation can be carried out in a high boiling point glycol solvent, e.g. Ethylene or propylene glycol; a pH in the high basic range is achieved with sodium methoxide, sodium hydroxide or other inorganic or organic bases.
Andererseits ist es, wenn Nebenprodukte entstehen, die ansonsten mit herkömmlichen Reinigungsverfahren nur schwer zu entfernen wären, manchmal vorteilhaft, zum Zwecke der Reinigung die Anwesenheit einer Carboxylgruppe bis zu den letzten Stufen der Reaktionsfolge aufrechtzuerhalten, damit die Verbindung leicht als Salz in Wasser gelöst und anschließend mit einer anorganischen Säure ausgefällt oder nochmals ausgefällt werden kann. Zu den bevorzugten Salzen gehören Ammonium, Natrium, Kalium, Kalzium, Barium oder Lithium.On the other hand, if byproducts are formed which would otherwise be difficult to remove by conventional purification methods, it is sometimes advantageous to maintain the presence of a carboxyl group until the last stages of the reaction sequence for purification so as to easily dissolve the compound as a salt in water and then precipitated with an inorganic acid or can be precipitated again. The preferred salts include ammonium, sodium, potassium, calcium, barium or lithium.
Dieses alternative Verfahren beruht auf der vorstehend beschriebenen Reduktion, lodierung und Acetylierung von Verbindungen der Formel (III) (in denen X = OH ist), womit man zu der Formel (IV) gelangt:This alternative process is based on the above-described reduction, iodination and acetylation of compounds of the formula (III) (in which X = OH), which leads to the formula (IV):
COOHCOOH
R3COHNR 3 COHN
IVIV
CONCON
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above.
Die Hydroxylgruppen werden vor Aktivierung der Carboxylgruppe geschützt. Außerdem muß das Anilid mit R3CO diacyliert werden, da dieser Stickstoff bei der Carboxylaktivierung ebenfalls beeinträchtigt würde. Die Carboxylgruppe wird wie oben beschrieben, vorzugsweise mit Säurechlorid, jedoch können auch gemischte Anhydride wie t-Butyloxycarbonyl verwendet werden, aktiviert.The hydroxyl groups are protected from activation of the carboxyl group. In addition, the anilide must be diacylated with R 3 CO, since this nitrogen would also be impaired in the carboxyl activation. The carboxyl group is activated as described above, preferably with acid chloride, but mixed anhydrides such as t-butyloxycarbonyl may also be used.
Verbindungen nach Formel (IV) lassen sich leicht aus einem aprotischen Lösungsmittel kristallisieren, worauf man sie mit Ammoniumhydroxid oder Ammoniak reagieren läßt und als letzten Schritt eine Alkylierung unterzieht.Compounds of formula (IV) are readily crystallized from an aprotic solvent, then allowed to react with ammonium hydroxide or ammonia and subjected to alkylation as the last step.
Eine wirksame Amidierung erfordert normalerweise, daß entweder ein Überschuß einer amidierende Base als Säureakzeptor oder alternativ tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, oder anorganische Basen, wie Bicarbonat oder Carbonat verwendet werden.Effective amidation normally requires that either an excess of an amidating base be used as the acid acceptor or, alternatively, tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, pyridine, or inorganic bases such as bicarbonate or carbonate.
Eine weitere Variante des Syntheseverfahrens läßt sich anwenden, wenn unerwünschte Nebenprodukte auftreten. So kann die Alkylierung des Anilide vor der Amidierung stattfinden. Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, kann wie oben beschrieben nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.Another variant of the synthesis method can be used when undesirable by-products occur. Thus, the alkylation of the anilide can take place before the amidation. The alkylation of the compounds of the general formula (IV) in which R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning can be carried out by known processes as described above.
Bei der Alkylierung zur Einführung von R4 gehen die Schutzgruppen R3CO verloren, und daher müssen die Hydroxylgruppen von R, und R2 (wenn vorhanden auch R4) vor der Carboxyl-Aktivierung und anschließenden Amidierung mit Ammoniak neu geschützt werden. Hierfür werden meistens Acetylgruppen verwendet.In the alkylation to introduce R 4 , the protecting groups R 3 CO are lost and therefore the hydroxyl groups of R 1 and R 2 (if present also R 4 ) must be newly protected from carboxyl activation and subsequent amidation with ammonia. Acetyl groups are mostly used for this purpose.
Nach dem letzten Schritt können die Schutzgruppen, wenn die Hydroxylgruppen noch geschützt sind, was der Fall ist, wenn die Alkylierung nicht den letzten Schritt bildet, leicht mit Standardmitteln entfernt werden, z.B. durch Behandlung mit lonenaustauscherharzen oder Verwendung von Säuren oder Basen in katalytischen Mengen in alkoholischen oder wäßrigen Lösungsmitteln.After the last step, if the hydroxyl groups are still protected, as is the case if the alkylation is not the last step, the protecting groups can be easily removed by standard means, e.g. by treatment with ion exchange resins or use of acids or bases in catalytic amounts in alcoholic or aqueous solvents.
Nach bekannten Verfahren kann man eine Entsalzung erreichen. Typischerweise werden die Salze mittels Ionenaustauschern entweder im Mischbettverfahren oder in getrennten Säulen, die jeweils ein nicht-ionisches bzw. kationisches Austauscherharz enthalten, entfernt. Wahlweise können die Verbindungen der allgemienen Formel (I) auch an einem polystyrolabsorbierenden Neutralharz absorbiert und danach eluiert werden.By known methods, desalting can be achieved. Typically, the salts are removed by means of ion exchangers either in the mixed bed process or in separate columns, each containing a nonionic or cationic exchange resin. Alternatively, the compounds of general formula (I) may also be absorbed on a polystyrene-absorbing neutral resin and then eluted.
Nach Entfernung der Salze kann das Produkt nun aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln, vorzugsweise niederen Alkoholen, kristallisiert werden. Entfärbung erreicht man durch Rückflußkochen in wäßriger Lösung über Aktivkohle.After removal of the salts, the product can now be crystallized from a variety of solvents, preferably lower alcohols. Decolorization is achieved by refluxing in aqueous solution over activated charcoal.
Das Dimer wird zweckmäßigerweise aus dem Benzamid dargestellt, wobei der Aminostickstoff alkyliert und die verbleibende Carbonylgruppe, z. B. als Chlorcarbonyl, aktiviert wird. Die zweibasige Säure wird in der aktivierten Form, insbesondere als Diacyldichlorid in einem organischen, aprotischen polaren Lösungsmittel, verwendet. Das an den Ringkohlenstoff gebundene Chlorcarbonyl wird dann zum Endprodukt hydroxyalkylamidiert.The dimer is conveniently prepared from the benzamide wherein the amino nitrogen is alkylated and the remaining carbonyl group, e.g. B. as chlorocarbonyl is activated. The dibasic acid is used in the activated form, especially as the diacyl dichloride in an organic aprotic polar solvent. The chlorocarbonyl attached to the ring carbon is then hydroxyalkylamidated to the final product.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) sind in wäßriger Lösung stabil; sie bilden bereitwillig übersättigte Lösungen, die ebenfalls stabil sind. Die Lösungen können mit üblichen Mitteln im Autoklaven behandelt werden. Bei diagnostisch nutzbaren Jodkonzentrationen weisen die Verbindungen Osmolalitäten auf, die typischerweise sehr nahe bei den physiologischen Werten liegen. Gleichzeitig ist die Viskosität der Lösung gering. Das Ziel der Erfindung, nämlich die allgemein bekannte Tatsache der sich gegenseitig ausschließenden Forderungen nach einer niedrigen Osmolalität und niedrigen Viskosität zu überwinden, ist damit erreicht. Die neuartigen Verbindungen besitzen infolgedessen eine ausgezeichnete lokale und systemische Verträglichkeit. Die Verbindungen werden biologisch gut toleriert und haben einen hohen Jodgehalt, insbesondere im Vergleich mit den derzeit verfügbaren nicht-ionischen Röntgenkontrastmitteln.The compounds of the invention and the compounds of general formula (I) are stable in aqueous solution; they readily form supersaturated solutions that are also stable. The solutions can be autoclaved by conventional means. For diagnostically useful iodine concentrations, the compounds have osmolalities that are typically very close to physiological levels. At the same time the viscosity of the solution is low. The object of the invention, namely to overcome the well-known fact of the mutually exclusive requirements for a low osmolality and low viscosity, is thus achieved. As a result, the novel compounds have excellent local and systemic compatibility. The compounds are biologically well tolerated and have a high iodine content, especially when compared to currently available non-ionic X-ray contrast agents.
Als Beispiele für die Eigenschaften der Verbindungen aus der Klasse der Benzamide wurden Daten für die Verbindungen (11) (Anspruch 5) und (19) (Anspruch 6) zusammengestellt. Tabelle I zeigt zum Vergleich außerdem Daten für Verbindungen des bisherigen Stands der Technik.As examples of the properties of the compounds of the class of the benzamides, data for the compounds (11) (claim 5) and (19) (claim 6) have been compiled. Table I also shows data for compounds of the prior art for comparison.
Tabelle 1 Grundeigenschaften von nicht-ionischen monomeren RöntgenkontrastmittelnTable 1 Basic properties of non-ionic monomeric X-ray contrast agents
* Laut Literaturangabe; die anderen Daten wurden in unserem Labor ermittelt* According to the literature; the other data were determined in our laboratory
Alle Lösungen wurden, soweit nichts anderes angegeben ist, pharmazeutisch formuliert. All solutions were formulated pharmaceutically unless otherwise indicated.
Die beobachtete niedrige Osmolalität und gleichzeitige geringe Toxizität wurde bisher nur bei nicht-ionischen Dimeren erreicht, die aber wegen ihrer hohen Viskosität, die bei vergleichbarer Lösungskonzentration mindestens beim Zweifachen liegt, in der allgemeinen Uroangiographie nicht verwendet werden können.The observed low osmolality and at the same time low toxicity has hitherto only been achieved in non-ionic dimers, which, however, can not be used in general uro-angiography because of their high viscosity, which is at least twice that at a comparable solution concentration.
Die neuartigen Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete biologische Verträglichkeit, da hohe Osmolalität der ursächliche Faktor von Gefäßschmerzen und erheblichen Nebeneffekten bei der Darstellung der Periphergefäße der Gliedmaßen ist. (Sovak, M., Current Contrast Media and Toxilan, Comparative evaluation of Vascular Pain by Aversion Conditioning, Investigative Radiology, September 1988 Supp). Dies ist eine der bedeutenden diagnostischen Methoden der Gefäßröntgenologie. Es wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen neuartigen Verbindungen bei diesen Methoden praktisch schmerzfrei angewendet werden können. Wegen ihrer physiochemischen und pharmakoiogischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen als wasserlösliche Kontrastmittel für die Darstellung der Harnwege und des Herz-Kreislaufsystems, für Körperhöhlen und zur allgemeinen Kontrastverstärkung in der Computertomographie. Die Injektionslösungen der neuen Verbindungen lassen sich durch Auflösen in Wasser und Zugabe von üblichen physiologisch kompatiblen Puffern und Stabilisatoren, wie z.B. Komplexbildner, herstellen. Bei Formulierung mit Trägerstoffen, wie sie in den Pharmakopöen üblicherweise verwendet werden, sind die Verbindungen auch für enterale Anwendung geeignet. Die Dimere finden besonders in der Myelographie Anwendung.The novel compounds have excellent biocompatibility, since high osmolality is the causative factor of vascular pain and has significant side effects in presenting the peripheral vessels of the limbs. (Sovak, M., Current Contrast Media and Toxilan, Comparative Evaluation of Vascular Pain by Aversion Conditioning, Investigative Radiology, September 1988 Supp). This is one of the major diagnostic methods of vascular radiography. It is expected that the novel compounds according to the invention can be used practically painlessly in these methods. Because of their physiochemical and pharmacological properties, the new compounds are useful as water-soluble contrast agents for the imaging of the urinary tract and the cardiovascular system, for body cavities and for general contrast enhancement in computed tomography. The injection solutions of the novel compounds can be prepared by dissolving in water and adding conventional physiologically compatible buffers and stabilizers, e.g. Complexing agent, produce. When formulated with excipients commonly used in pharmacopoeias, the compounds are also suitable for enteral use. The dimers find particular application in myelography.
Zur intravaskulären Verwendung enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen 20-80Gew./Vol.-%, wobei Jodkonzentrationen von 150-400mg/ml bevorzugt werdenFor intravascular use, the compounds of the invention contain 20-80 w / v%, with iodine concentrations of 150-400 mg / ml being preferred
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung und schränken den Erfindungsumfang nicht ein. The following examples are merely illustrative and do not limit the scope of the invention.
Experimenteller TeilExperimental part
Amidierung von 5-Nitroisophthalsäure-Monomethylester (1) mit (Threo)-2-amino-1,3,4-butantriol zu: 5-Nitro-3{N-(1,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl)}-carbamoyl-Benzoesäure(2)Amidation of 5-nitroisophthalic acid monomethyl ester (1) with (threo) -2-amino-1,3,4-butanetriol to: 5-nitro-3 {N- (1,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl )} - carbamoyl-benzoic acid (2)
Die Ausgangssubstanz (1,22,5g, 0,1 mol) wurde mit (Threo)-2-Amino-1,3,4-butantriol (30,25g, 0,25 mol) gemischt und die Suspension wurde 30 Minuten lang auf 110-1200C erwärmt. Die DSC zeigte vollständige Umsetzung in das Produkt, und die Lösung wurde in 1 η Salzsäure (200ml) gegeben, um das Produkt auszufällen. Nach Abkühlen über Nacht wurde das Produkt filtriert und mit Eiswasser gewaschen (20ml χ 2). Trocknung im Vakuum ergab eine weiße Festsubstanz (2,21,0g, 67% Ausbeute).The starting material (1.22.5 g, 0.1 mol) was mixed with (threo) -2-amino-1,3,4-butanetriol (30.25 g, 0.25 mol) and the suspension was allowed to stand for 30 minutes 110-120 0 C heated. The DSC showed complete conversion to the product and the solution was added to 1 N hydrochloric acid (200 mL) to precipitate the product. After cooling overnight, the product was filtered and washed with ice-water (20 ml χ 2). Drying in vacuo gave a white solid (2.21.0 g, 67% yield).
Veresterung von 5-Nitro-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzoesäure (2) mit Dimethylsulfat zu: 5-Nitro-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Methylbenzoat(3)Esterification of 5-nitro-3- {N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)} carbamoylbenzoic acid (2) with dimethyl sulfate to give: 5-nitro-3- {N- (1 , 3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)} carbamoyl-methylbenzoate (3)
Die Titelverbindung (2,15,7g, 0,05 mol) wurde in 1 η Natriumhydroxidlösung (55ml) gelöst und die Lösung auf < 200C gekühlt.The title compound (2,15,7g, 0.05 mol) was dissolved in 1 η sodium hydroxide solution (55ml) and the solution cooled to <20 0 C.
Während 5 Minuten wurde Dimethylsulfat (9,45g, 0,075 mol) zugegeben, und durch gelegentliche Zugabe von 5n Natriumhydroxidlösung wurde der pH-Wert bei 8-10 gehalten. Die Lösung wurde 12h bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde der unlösliche Feststoff abfiltriert. Die pastöse Festsubstanz wurde mit kaltem Wasser (50ml x 2) gewaschen und im Vakuum zu einem Pulver getrocknet (3,11,8g, 72% Ausbeute).Dimethyl sulfate (9.45g, 0.075 mol) was added over 5 minutes, and the pH was kept at 8-10 by occasional addition of 5N sodium hydroxide solution. The solution was stirred for 12 h at room temperature, after which the insoluble solid was filtered off. The pasty solid was washed with cold water (50 ml x 2) and dried in vacuo to a powder (3.11.8 g, 72% yield).
Amidierung von 5-Nitro-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbomoyl-Methylbenzoat (3) mit Ammoniak zu: 5-Nitro-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)carbamoyl-Benzamid (4)Amidation of 5-nitro-3- {N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)} carbamoyl methyl benzoate (3) with ammonia to give: 5-nitro-3- {N- (1 , 3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl) carbamoyl-benzamide (4)
Der Ester (3,10,0g, 0,0305 mol) wurde in Methanol (50ml) gelöst und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (20ml, ca. 0,3ml) versetzt. Die Suspension wurde in einem geschlossenen Gefäß für 30 Minuten auf 50-600C erwärmt; die anschließende DSC zeigte den Abschluß der Reaktion an. Methanol und Ammoniumhydroxid wurden durch Destillation entfernt und durch H2O (50ml) ersetzt.The ester (3.10.0 g, 0.0305 mol) was dissolved in methanol (50 ml) and treated with concentrated ammonium hydroxide (20 ml, ca. 0.3 ml). The suspension was heated in a closed vessel for 30 minutes at 50-60 0 C; the subsequent DSC indicated the completion of the reaction. Methanol and ammonium hydroxide were removed by distillation and replaced with H 2 O (50 ml).
Man ließ die Mischung über Nacht abkühlen, anschließend wurde das unlösliche Produkt abfiltriert und mit kaltem Wasser (5ml χ 2) gewaschen. Vakuumtrocknung ergab das weiße, gemischte Amid (4,7,15g, 75% Ausbeute).The mixture was allowed to cool overnight, then the insoluble product was filtered off and washed with cold water (5 mL χ 2). Vacuum drying gave the white, mixed amide (4,7,15g, 75% yield).
Chlorierung von 5-Nitroisophthalsäure-Monomethylester (1) mit Thionylchlorid zu: 5-Nitroisopthalsäure-Monomethylester-Monosäurechlorid (5)Chlorination of 5-nitroisophthalic acid monomethyl ester (1) with thionyl chloride to: 5-nitroisophthalic acid monomethyl ester monosilicic chloride (5)
Die Titelverbindung (1,225g, 1 mol) wurde in Ethylacetat (0,5I) gelöst und mit N.N-Dimethylformamid (0,1 ml) als Katalysator versetzt. Die Lösung wurde auf 7O0C erwärmt und mit Thionylchlorid (219ml, 3 mol) innerhalb von 1,25h versetzt. Die Temperatur wurde anschließend 2 Stunden lang auf 700C gehalten.The title compound (1.225 g, 1 mol) was dissolved in ethyl acetate (0.5 L) and added with N, N-dimethylformamide (0.1 mL) as a catalyst. The solution was heated to 7O 0 C and treated with thionyl chloride (219ml, 3 mol) was added over 1.25H. The temperature was then maintained at 70 0 C for 2 hours.
Das Thionylchlorid wurde zusammen mit Ethylacetat (200ml χ 3) abdestilliert und das Produkt in heißem Ethylacetat (250ml) gelöst und mit Cyclohexan (11) ausgefällt, filtriert und mit Cyclohexan (200ml χ 2) gewaschen. Trocknung im Vakuum bei 500C ergab eine weiße Festsubstanz (5,216g, 89% Ausbeute).The thionyl chloride was distilled off together with ethyl acetate (200 ml × 3) and the product was dissolved in hot ethyl acetate (250 ml) and precipitated with cyclohexane (11), filtered and washed with cyclohexane (200 ml × 2). Drying in vacuo at 50 0 C gave a white solid (5,216g, 89% yield).
Amidierung von 5-Nitroisophthalsäure-Monomethylester-Monosäurechlorid (5) mit Aminodioxepan zu: 5-Nitro-3-{N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)}carbamoyl-Methylbenzoat (6)Amidation of 5-nitroisophthalic acid monomethyl ester monoacid chloride (5) with aminodioxepane to give: 5-nitro-3- {N- (trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)} carbamoyl -Methylbenzoate (6)
Das Monoester-Monochlorid (5,100g, 0,411 mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (11) gelöst und über 15 Minuten mit festem Aminodioxepan (132,8g, 0,825 mol) portionsweise versetzt, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Eisbades unter 25°C gehalten wurde. Anschließend wurde die heterogene Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, woraufhin die DSC das Ende der Reaktion anzeigte.The monoester monochloride (5.00 g, 0.411 mol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (11) and spiked with solid aminodioxepane (132.8 g, 0.825 mol) portionwise over 15 minutes, keeping the temperature below 25 ° C using an ice bath , Subsequently, the heterogeneous mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, whereupon the DSC indicated the end of the reaction.
Das unlösliche Aminohydrochlorid wurde abfiltriert und das Tetrahydrofuran durch Destillation aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (400ml) nahe am Siedepunkt gelöst; die Lösung ließ man mehrere Tage stehen, bis die Kristallisation des Produkts abgeschlossen war. Die Festsubstanz wurde abfiltriert, mit kaltem Ethylacetat (50ml x 2) gewaschen und im Vakuumofen getrocknet; man erhielt ein weißliches Produkt (6,82,4 g, 55% Ausbeute).The insoluble amino hydrochloride was filtered off and the tetrahydrofuran was removed by distillation from the filtrate. The residue was dissolved in ethyl acetate (400 ml) near the boiling point; The solution was allowed to stand for several days until crystallization of the product was complete. The solid was filtered off, washed with cold ethyl acetate (50 ml x 2) and dried in a vacuum oven; a whitish product was obtained (6.82.4 g, 55% yield).
Amidierung von S-Nitro-S-iN-itrans^^-dimethyl-e-hydroxy-I.S-dioxepan-ö-yDJcarbamoyl-Methylbenzoat (6) mit Ammoniumhydroxid zu: 5-Nitro-3-{N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)}-carbamoyl-Benzamid (7) Ein Parr-Druckreaktor (800ml) wurde mit der Titelverbindung (6,80 g, 0,22 mol), Methanol (110 ml) und 15 η Ammoniumhydroxid (225 ml, 3,38 mol) beschickt. Das Reaktionsgefäß wurde geschlossen und 2 Stunden lang in einem Wasserbad bei 500C untergetaucht; die anschließende DSC zeigte vollständige Umsetzung. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100ml) gemischt und dann als Schaum gestrippt. Der Schaum wurde in Wasser (100ml) aufgeschlämmt, filtriert und zweimal mit 50ml H2O gewaschen; man erhielt eine weiße Festsubstanz (7,60,4g, 79% Ausbeute).Amidation of S-nitro-S-iN-itrans ^^ -dimethyl-e-hydroxy-IS-dioxepan-6-yD-carbamoyl-methylbenzoate (6) with ammonium hydroxide to give: 5-nitro-3- {N- (trans-2, 2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl) -carbamoyl-benzamide (7) A Parr pressure reactor (800 ml) was added with the title compound (6.80 g, 0.22 mol), methanol (110 mL) and 15 N ammonium hydroxide (225 mL, 3.38 mol). The reaction vessel was closed and immersed for 2 hours in a water bath at 50 0 C; the subsequent DSC showed complete implementation. The heterogeneous reaction mixture was mixed with water (100 ml) and then stripped as a foam. The foam was slurried in water (100ml), filtered and washed twice with 50ml H 2 O; a white solid was obtained (7,60,4g, 79% yield).
Reduktion und Spaltung von 5-Nitro-3-{N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)}-carbamoyl-Benzamid (7) mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle und Salzsäure zu: S-Amino-(hYdrochlorid)-3-{N-(1,3>4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (8)Reduction and cleavage of 5-nitro-3- {N- (trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)} - carbamoylbenzamide (7) with hydrogen and palladium on carbon and hydrochloric acid to: S-amino- (hydroxychloride) -3- {N- (1,3- > 4-trihydroxy-threo-but-2-yl)} carbamoylbenzamide (8)
Ein Parr-Druckreaktionsapparat (2,0I) wurde mit der Titelverbindung (7, 58g, 0,16 mol), 1 η Salzsäure (410ml) und Palladium auf Kohle (10% Pd/C, 5,8g, 1 % Gew./Gew. Pd) beschickt. Das Reaktionsgefäß wurde an ein Hydriergerät angeschlossen und 2 h unter Wasserstoffgas bei 50psi (3,5kp/cm2) geschüttelt; die anschließende HPLC zeigte 90%ige Umsetzung in das Produkt (8). Der Palladiumkatalysator wurde abfiltriert, und das bei der Entschützung gebildete Aceton wurde im Vakuum bei 50°C entfernt. Die entstandene klare Lösung (8,450ml, 90% Ausbeute) wurde direkt zur lodierung verwendet.A Parr pressure reactor (2.0 L) was charged with the title compound (7.58 g, 0.16 mol), 1 N hydrochloric acid (410 mL) and palladium on carbon (10% Pd / C, 5.8 g, 1% w / w). Weight Pd). The reaction vessel was connected to a hydrogenation apparatus and shaken under hydrogen gas at 50 psi (3.5 kp / cm 2 ) for 2 hours; the subsequent HPLC showed 90% conversion into the product (8). The palladium catalyst was filtered off and the acetone formed upon deprotection was removed in vacuo at 50 ° C. The resulting clear solution (8.450 ml, 90% yield) was used directly for iodination.
lodierung von 5-Amino-(hydrochlorid)-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (8) mit lodmonochlorid zu: 5-Amino-2,4>6-triiod-3-{N-(1^,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (9) Die Titelverbindung (8,0,14 mol) in 1 η Salzsäure (450ml) wurde auf 850C erwärmt und mit lodmonochlorid (135ml, 0,49 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden auf 85°C erwärmt; die anschließende HPLC zeigte den Abschluß der Reaktion an. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und mit 2x Cyclohexan(200ml),3x Dichlormethan (300ml) und 5x Chloroform (200 ml) extrahiert, bis die purpurne Farbe der wäßrigen Phase verschwunden war. Die entstandene hellgelbe Lösung wurde in einer Säule mit Duolite-Harz A340 (800g) und Dowex-Harz 50W-X8 (266g) rezirkuliert. Die Harze wurden mit H2O (6I) gespült und die Lösung auf 300ml eingeengt, woraufhin eine weiße, kristalline Festsubstanz auszukristallisieren begann. Nach Filtration des Produkts erhielt man eine weiße Festsubstanz (9,40g, 0,06 mol), 43 % Ausbeute).iodination of 5-amino- (hydrochloride) -3- {N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)} carbamoylbenzamide (8) with iodine monochloride to give 5-amino-2,4 > 6-triiodo-3- {N- (1 ^, 4-trihydroxy-threo-but-2-yl)} carbamoylbenzamide (9) The title compound (8,0,14 mol) in 1N hydrochloric acid (450 ml) was heated to 85 0 C and treated with iodine monochloride (135ml, 0.49 mol). The reaction mixture was heated to 85 ° C for 2 hours; the subsequent HPLC indicated the completion of the reaction. The reaction mixture was cooled to 25 ° C and extracted with 2x cyclohexane (200ml), 3x dichloromethane (300ml) and 5x chloroform (200ml) until the purple color of the aqueous phase disappeared. The resulting light yellow solution was recirculated in a column of Duolite resin A340 (800g) and Dowex resin 50W-X8 (266g). The resins were rinsed with H 2 O (6I) and the solution was concentrated to 300 ml, whereupon a white, crystalline solid began to crystallize out. Filtration of the product gave a white solid (9.40g, 0.06 mol), 43% yield).
Acetylierung von 5-Amino-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (9) mit Essigsäureanhydrid zu: 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-triacetoxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (10) Die Titelverbindung (9,90g, 0,14 mol) wurde mit Essigsäureanhydrid (500ml, 4,95 mol) bei 700C unter starkem Rühren vermischt. Als Katalysator wurde Perchlorsäure (0,36ml, 0,004 mol) zugegeben, wodurch die Temperatur auf 850C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 85°C gerührt; es wurde dann homogen, und die DSC zeigte den Abschluß der Reaktion an. Zur Neutralisierung der Perchlorsäure wurde Natriumacetat (0,33 g, 0,004 mol) zugesetzt, das Lösungsmittel wurde entfernt, und man erhielt ein zähflüssiges, braunes Öl. Das Öl wurde bei 70°C mit Butylacetat (200ml) verdünnt und das Lösungsmittel anschließend entfernt. Der Strippvorgang wurde zweimal wiederholt; man erhielt einen braunen Schaum (10,113g, 0,13 mol, 93% Ausbeute).Acetylation of 5-amino-2,4,6-triiodo-3- {N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)} carbamoyl-benzamide (9) with acetic anhydride to give: 5-diacetylamino -2,4,6-triiodo-3- {N- (1,3,4-triacetoxy-threo-but-2-yl)} carbamoyl-benzamide (10) The title compound (9.90 g, 0.14 mol) was mixed with acetic anhydride (500 ml, 4.95 mol) at 70 0 C with vigorous stirring. As catalyst, perchloric acid (0.36 ml, 0.004 mol) was added, whereby the temperature rose to 85 0 C. The reaction mixture was stirred at 85 ° C for 1 h; it then became homogeneous and the DSC indicated the completion of the reaction. To neutralize the perchloric acid, sodium acetate (0.33 g, 0.004 mol) was added, the solvent was removed, and a viscous, brown oil was obtained. The oil was diluted at 70 ° C with butyl acetate (200 mL) and the solvent then removed. The stripping process was repeated twice; This gave a brown foam (10.113 g, 0.13 mol, 93% yield).
Deacetylierung und Alkylierung von S-Diacetylamino^^.e-triiod-SiN-d.S^-triacetoxy-threo-but^-yDJcarbamoyl-Benzamid (10) mit Natriummethoxid und 2-Chlorethanol zu: 5-{N-(2-Hydroxyethylacetamido)}-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (11)Deacetylation and alkylation of S-diacetylamino ^^, e-triiodo-SiN-dS ^ -triacetoxy-threo-buty-yD-carbamoyl-benzamide (10) with sodium methoxide and 2-chloroethanol to: 5- {N- (2-hydroxyethylacetamido) "2,4,6-triiodo-3- {N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)} carbamoyl-benzamide (11)
Die Titelverbindung (10,113g, 0,13 mol) wurde in Methanol (500 ml) gelöst, dem bei 500C 25%iges Natriummethoxid (55g, 0,25 mol) zugegeben wurde. Nach 5h zeigte die HPLC den Abschluß der Deacetylierung an, und die Lösung wurde mit Dowex-Harz 50W-X4 (10g) neutralisiert. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat auf 400ml eingeengt. Die neutrale methanolische Lösung wurde auf 45°C erwärmt und mitTrinatriumphosphatdodecahydrat (129g, 0,34 mol) und 2-Chlorethanol (18,2ml, 0,272 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei 45°C gerührt, dann gab man Clorethanol (4,7 ml, 0,07 mol) und Natriummethoxid (14,7g, 0,07 mol) hinzu. Nach 71 h zeigte dieHPLC den Abschluß der Reaktion an. Die unlöslichen Salze (89g) wurden durch Filtrieren entfernt und die Lösung mit Salzsäure (6N, 7 ml) neutralisiert. Nach Einengen der Lösung erhielt man einen braunen Schaum (11) (94g, 0,12 mol, 92% Ausbeute).The title compound (10,113g, 0.13 mol) was dissolved (500 ml) in methanol, the strength at 50 0 C with 25% sodium methoxide (55g, 0.25 mol) was added. After 5 h, HPLC indicated completion of deacetylation and the solution was neutralized with Dowex resin 50W-X4 (10 g). The resin was filtered off and the filtrate was concentrated to 400 ml. The neutral methanolic solution was heated to 45 ° C and trisodium phosphate dodecahydrate (129 g, 0.34 mol) and 2-chloroethanol (18.2 mL, 0.272 mol) were added. The reaction mixture was stirred at 45 ° C for 48 h, then chloroethanol (4.7 mL, 0.07 mol) and sodium methoxide (14.7 g, 0.07 mol) were added. After 71 h, HPLC indicated the completion of the reaction. The insoluble salts (89 g) were removed by filtration and the solution was neutralized with hydrochloric acid (6N, 7 mL). Concentration of the solution gave a brown foam (11) (94 g, 0.12 mol, 92% yield).
Amidierung von 5-Nitroisophthalsäure-Monomethylester (1) mit 3-Amino-1,2-propandiol zu: 5-Nitro-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzoesaure{12)Amidation of 5-nitroisophthalic acid monomethyl ester (1) with 3-amino-1,2-propanediol to: 5-nitro-3- {N- (2,3-dihydroxypropyl)} carbamoylbenzoic acid {12}
Die Ausgangssubstanz (1,225g, 1 mol) wurde mit 3 Amino-1,2-propandiol (227,8g, 2,5 mol) gemischt, und das heterogene Gemisch wurde 1 h auf 110-120"C erhitzt. Damit war die Reaktion abgeschlossen, und das homogene Gemisch wurde mit Wasser (11) und konz. HCI (170 ml) gemischt. Das Gemisch wurde mehrere Tage lang gekühlt, um das Produkt vollständig auszufällen, die Festsubstanz wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser (50ml χ 2) gewaschen. Nach Vakuumtrocknung erhielt man eine weiße Festsubstanz (12,193g, 68% Ausbeute).The starting material (1.225 g, 1 mol) was mixed with 3-amino-1,2-propanediol (227.8 g, 2.5 mol) and the heterogeneous mixture was heated at 110-120 ° C for 1 h and the homogeneous mixture was mixed with water (11) and conc. HCl (170 mL) The mixture was cooled for several days to precipitate the product completely, the solid was filtered off and washed with cold water (50 mL χ 2) After vacuum drying, a white solid was obtained (12.193 g, 68% yield).
Reduktion von S-Nitro-S-iN-^.S-dihydroxypropyOJcarbamoyl-Benzoesäure (12) mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle zu: 5-Amino-(hydrochlorid)-3-{N-(2,3-dihydroxy-propyl)}-carbamoyl-Benzoesäure (13) Die Nitrosäure (12,180g, 0,634 mol) wurde mit Wasser (11) gemischt und mit konzentrierter HCI (60ml) und 10% Palladium auf Kohle (18g) versetzt. Die Suspension wurde bei 2-4 atm. bis zur Druckkonstanz hydriert, zu diesem Zeitpunkt zeigen HPLC und DSC das Reaktionsende an. Der Palladium-Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und die homogene Lösung wurde, ohne das Produkt zu isolieren, für die folgende Umsetzung verwendet (13, ungefähre Ausbeute 98%).Reduction of S-nitro-S-iN - ^. S-dihydroxypropyl-1-carbamoylbenzoic acid (12) with hydrogen and palladium on carbon to give: 5-amino- (hydrochloride) -3- {N- (2,3-dihydroxy-propyl) } -carbamoylbenzoic acid (13) The nitro acid (12.180 g, 0.634 mol) was mixed with water (11) and treated with concentrated HCl (60 mL) and 10% palladium on carbon (18 g). The suspension was at 2-4 atm. hydrogenated to constant pressure at which time HPLC and DSC indicate the end of the reaction. The palladium catalyst was removed by filtration and the homogeneous solution was used for the following reaction (13, approximate yield 98%) without isolating the product.
lodierung von 5-Amino-(hydrochlorid)-3-{N-(2,3-dihydroxy-propyl)}carbamoyl-Benzoesäure (13) mit lodmonochlorid zu: 5-Amino-2,4,6-triiod-3-{N (2,3-dihydroxypropyl)}-carbamoyl-Benzoesäure(14) Die Titel verbindung (13, ca. 0,62 mol in 1,51 Wasser) wurde mit Wasser weiter auf ein Gesamtvolu men von 41 verdünnt und auf 85°C erhitzt. Während 20 Minuten wurde lodmonochlorid (4,1 molar, 499 ml, 2,05 mol) zugegeben, und die Temperatur wurde 6-8h bei 900C gehalten. Das Ende der Umsetzung wurde durch HPLC nachgewiesen. Das homogene Gemisch wurde gekühlt, mit 1,2-Dichlorehtan:Cyclohexen (9:1,500ml χ 2) und anschließend mit 1,2-Dichlorethan (250ml χ 2) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann durch Destillation auf 0,91 eingeengt und mehrere Tage lang bis zur vollständigen Abscheidung des Feststoffes gekühlt. Nach Filtrierung, Waschen mit kaltem Wasser (100ml χ 2) und Vakuumtrocknung erhielt man das gelbbraune Produkt (14, 286g, 73% Ausbeute).iodination of 5-amino- (hydrochloride) -3- {N- (2,3-dihydroxy-propyl)} carbamoylbenzoic acid (13) with iodine chloride to give: 5-amino-2,4,6-triiodo-3 { N (2,3-dihydroxypropyl) -carbamoylbenzoic acid (14) The title compound (13, ca. 0.62 mol in 1.51 water) was further diluted with water to a total volume of 41 and to 85 ° C heated. During 20 minutes (4.1 molar, 499 mL, 2.05 mol) iodine monochloride was added and the temperature was maintained at 90 0 C 6-8h. The end of the reaction was detected by HPLC. The homogeneous mixture was cooled, extracted with 1,2-dichloroethane: cyclohexene (9: 1,500 ml χ 2) and then with 1,2-dichloroethane (250 ml χ 2). The aqueous phase was then concentrated by distillation to 0.91 and cooled for several days until complete precipitation of the solid. After filtration, washing with cold water (100 ml χ 2) and vacuum drying gave the yellow-brown product (14, 286g, 73% yield).
Acetylierung von 5-Amino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (14) mit Essigsäureanhydrid zu: 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}-carbamoyl-Benzoesäure (15) Die Ausgangssubstanz (14,100g, 0,158 mol) wurde mit Essigsäureanhydrid (300ml, 3,16 mol) und 70%iger Perchlorsäure (0,2 ml) gemischt und 8h auf 80-90"C erhitzt. Das Gemisch wurde mit wasserfreiem Natriumacetat (0,25g) neutralisiert, und das Essigsäureanhydrid und die Essigsäure wurden durch Destillation bei 70-800C entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit Butylacetat (100 ml x 2) azeotrop destilliert, dann in Ethylacetat (250 ml) gelöst und direkt für die Chlorierung verwendet (15, ungefähre Ausbeute 90%).Acetylation of 5-amino-2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-dihydroxypropyl)} carbamoylbenzoic acid (14) with acetic anhydride to give: 5-diacetylamino-2,4,6-triiodo-3 - {N- (2,3-diacetoxypropyl)} - carbamoylbenzoic acid (15) The starting material (14.100 g, 0.158 mol) was treated with acetic anhydride (300 ml, 3.16 mol) and 70% perchloric acid (0.2 ml). mixed and heated to 80-90 "C for 8 h. the mixture was neutralized with anhydrous sodium acetate (0.25 g), and the acetic anhydride and acetic acid were removed by distillation at 70-80 0 C. the oily residue was (with butyl acetate 100 ml x 2) azeotropically, then dissolved in ethyl acetate (250 ml) and used directly for the chlorination (15, approximate yield 90%).
Chlorierung von 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (15) mit Thionylchlorid zu: 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}-carbamoyl-Benzoylchlorid (16) Die Ausgangssubstanz (15, ca. 0,142 mol) in Ethylacetat (225ml) wurde bei 65-7O0C mit Thionylchlorid (57 ml, 0,78 mol) versetzt; anschließend wurde die Temperatur für 1 h auf 75-800C erhöht. Thionylchlorid und Ethylacetat wurden unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Butylacetat (100ml χ 2) azeotrop destilliert und vakuumgetrocknet. Der braune Schaum (16, ca. 130 g, geschätzte Ausbeute 95%) wurde direkt in den anschließenden Amidierungsschritt übernommen.Chlorination of 5-diacetylamino-2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-diacetoxypropyl)} carbamoylbenzoic acid (15) with thionyl chloride to give: 5-diacetylamino-2,4,6-triiodo-3 - {N- (2,3-diacetoxypropyl)} - carbamoyl-benzoyl chloride (16) The starting material (15, ca. 0.142 mol) in ethyl acetate (225ml) was added at 65-7O 0 C with thionyl chloride (57 ml, 0.78 mol); then the temperature was increased to 75-80 0 C for 1 h. Thionyl chloride and ethyl acetate were distilled off under vacuum. The residue was azeotroped with butyl acetate (100 ml χ 2) and vacuum dried. The brown foam (16, ca. 130 g, estimated yield 95%) was taken directly into the subsequent amidation step.
Amidierung von 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyI)}carbamoyl-Benzoylchlorid (16) mit Ammoniakzu:Amidation of 5-diacetylamino-2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-diacetoxypropyl) -carbamoyl-benzoyl chloride (16) with ammonia:
5-Acetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzamid(17) Das Säurechlorid (16, ca. 0,135 mol), wurde in trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid (15ml) gelöst. Diese Lösung wurde auf 0-5°C gekühlt, unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Kühlers wurde wasserfreies Ammoniak (ca. 20 ml) in das Gemisch kondensiert, und das Reaktionsgemisch wurde 24h bei Raumtemperatur unter Verschluß gehalten. Ammoniak und DMA wurden durch Vakuumdestillation entfernt. Mit 1-Pentanol (500 ml) wurde eine Festsubstanz abgeschieden, die abfiltriert und mit 1-Pentanol (150ml x 2) gewaschen wurde. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man eine gelbbraune Festsubstanz (17,82 g, 80,2% Ausbeute).5-Acetylamino-2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-diacetoxypropyl)} carbamoylbenzamide (17) The acid chloride (16, ca. 0.135 mol) was dissolved in dry Ν, Ν-dimethylacetamide (15ml) solved. This solution was cooled to 0-5 ° C, using a dry ice / acetone condenser, anhydrous ammonia (about 20 ml) was condensed into the mixture, and the reaction mixture was kept closed at room temperature for 24 hours. Ammonia and DMA were removed by vacuum distillation. A solid was deposited with 1-pentanol (500 ml), which was filtered off and washed with 1-pentanol (150 ml x 2). After drying in vacuo, a yellow-brown solid was obtained (17.82 g, 80.2% yield).
Deacetylierung von 5-Acetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzamid (17) zu: 5-Acetylamino-2,4,6- triiod-3-{N-(2,3-dihydroxy-propyl)}carbamoyl-Benzamid (18)Deacetylation of 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-diacetoxypropyl)} carbamoylbenzamide (17) to: 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-3 { N- (2,3-dihydroxy-propyl) -carbamoyl-benzamide (18)
Die Titelverbindung (17,81,2g, 0,107 mol) wurde in Wasser (203ml) suspendiert und dann durch Zutropfen von 50% Gew./Gew. Natriumhydroxid in Wasser (16,9ml, 0,322 mol) behandelt. Unter Rühren wurde eine vollständige Lösung erreicht. Die Lösung wurde 30 Minuten lang im Vakuum entgast, woraufhin 12 M HCI (15ml, 0,18 mol) hinzugegeben wurden. Nach Lagerung bei 40C wurde der entstandene feste Niederschlag filtriert, mit Eiswasser (3x 50 ml) und Ethanol (80ml) gewaschen und im Vakuum zum Produkt getrocknet (18,54,1 g, 75% Ausbeute).The title compound (17.81.2 g, 0.107 mol) was suspended in water (203 ml) and then added by dropwise addition of 50% w / w. Sodium hydroxide in water (16.9ml, 0.322mol). With stirring, a complete solution was achieved. The solution was degassed in vacuo for 30 minutes whereupon 12M HCl (15 mL, 0.18 mol) was added. After storage at 4 0 C, the resulting solid precipitate was filtered, washed with ice water (3x 50 ml) and ethanol (80ml) and dried in vacuo to product (18,54,1 g, 75% yield).
Alkylierung von 5-Acetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzamid (18) zu: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Ben2amid (19) Die Titelverbindung (18,39,7g, 0,059 mol) wurde in Propylenglycol (16,7ml), Ethanol (120ml), und 25% Gew./Gew. Natriummethoxid (17,6ml, 0,077 mol) gelöst. Man versetzte mit Chlorpropandiol (9,78g, 0,0885 mol) und rührte die Mischung 1 h bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wurde auf 33°C erwärmt und weitere 19h gerührt; während dieser Zeit wurde 25% Gew./ Gew. Natriummethoxid (3,4ml, 0,015 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 12M HCI abgeschreckt, im Vakuum destilliert, mit H2O (200ml) rekonstituiert und nochmals zu einer wäßrigen Lösung destilliert, die mit Dowex-Harz 50H+ Harz (62g) und Duolite-HarzA-340 OH" (170g) entionisiert wurde. Nach Eluierung der Harze mit H2O und Einengung erhielt man 150 g der Lösung, die mit Norit Ultra SX Holzkohle (1,0g) 14h bei 600C behandelt wurde. Nach Abfiltrieren der Holzkohle erhielt man eine wäßrige Lösung, die 2 h mit Dowex 50H+ (1,0g) und Duolite A-340OH" (4g) gerührt wurde. Das Harz wurde abfiltriert und die wäßrige Lösung zu 50,3g eines das Produkt (19,32,8g 74% Ausbeute) in Glyzerin/Propylenglycol enthaltenden Ölen destilliert. Dieses Öl wurde nach dem im folgenden Schritt beschriebenen Verfahren gereinigt.Alkylation of 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-dihydroxypropyl)} carbamoylbenzamide (18) to: 5- {N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido} - 2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-dihydroxypropyl)} carbamoylbenzamide (19) The title compound (18.39.7 g, 0.059 mol) was dissolved in propylene glycol (16.7 mL), ethanol ( 120ml), and 25% w / w. Sodium methoxide (17.6 ml, 0.077 mol) dissolved. Chloropropanediol (9.78 g, 0.0885 mol) was added and the mixture was stirred for 1 h at 25 ° C. The reaction mixture was warmed to 33 ° C and stirred for another 19h; During this time, 25% w / w sodium methoxide (3.4 ml, 0.015 mol) was added. The reaction mixture was quenched with 12M HCl, distilled in vacuo, reconstituted with H 2 O (200 mL) and redistilled to an aqueous solution containing Dowex resin 50H + resin (62 g) and Duolite resin A-340 OH "(170 g). was deionized. After elution of the resin with H 2 O and concentration to obtain 150 g of the solution with Norit Ultra SX charcoal (1.0 g) was treated at 60 0 C 14h. After filtering off the charcoal to give an aqueous solution containing 2 h with Dowex 50H + (1.0g) and Duolite A-340OH "(4g) was stirred. The resin was filtered off and the aqueous solution was distilled to 50.3 g of oils containing the product (19.32.8 g, 74% yield) in glycerol / propylene glycol. This oil was purified by the method described in the following step.
Peracetylierung, Reinigung über Siligagel und anschließende Deacetylierung von: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzamid (19)Peracetylation, purification over silica gel and subsequent deacetylation of: 5- {N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-dihydroxypropyl)} carbamoylbenzamide ( 19)
Die in Glyzerin/Propylenglycolöl {Gesamtmasse 25,15g) gelöste Titelverbindung (19,16,4g, 0,022 mol) wurde mit Pyridin (1,74g, 0,022 mol) und Essigsäureanhydrid (115g, 1,12 mol) verdünnt und dann 18h auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck zu einem Öl destilliert, in CHCI3 (100ml) gelöst und mit 0,1 η HCI (2x 50 ml) und 15% Gew./Vol. Kochsalzlösung (2x 50 ml) extrahiert. Die CHCI3-Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und zu einem Öl destilliert. Dieses Öl wurde an 900g Silikagel unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten gereinigt, welcher von 5% Essigsäure/95% Chloroform bis 5% Essigsäure/4% Methanol/91 % Chloroform lief. Die gereinigten Fraktionen wurden zusammengefaßt, zu einem Schaum destilliert und dann mit Methanol (30 ml) und 25% Gew./Gew. Natriummethoxid in Methanol (0,98g, 0,0054 mol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung destilliert, mit Methanol (20ml) rekonstruiert und dann mit Dowex-Harz 50H+ (1,3 g) gerührt. Nach Absenkung des pH-Werts von 12 auf 5 wurde das Harz abfiltriert, und man erhielt eine Lösung, die zu einem Schaum destilliert, mit H2O (25 ml) rekonstituiert und zu der festen Titelverbindung (19,8,12g, 49% Ausbeute) eingedampft wurde.The title compound (19.16.4g, 0.022 mol) dissolved in glycerol / propylene glycol oil {total mass 25.15g) was diluted with pyridine (1.74g, 0.022mol) and acetic anhydride (115g, 1.12mol) and then 60h for 18h ° C heated. The reaction mixture was distilled under reduced pressure to an oil, dissolved in CHCl 3 (100 ml) and treated with 0.1 N HCl (2 × 50 ml) and 15% w / v. Brine (2x 50 ml) extracted. The CHCl 3 phase was dried over MgSO 4 , filtered, and distilled to an oil. This oil was purified on 900 g of silica gel using a solvent gradient which ran from 5% acetic acid / 95% chloroform to 5% acetic acid / 4% methanol / 91% chloroform. The purified fractions were pooled, distilled to a foam and then washed with methanol (30 ml) and 25% w / w. Sodium methoxide in methanol (0.98 g, 0.0054 mol) treated. After 30 minutes the solution was distilled, reconstituted with methanol (20ml) and then stirred with Dowex resin 50H + (1.3g). Upon lowering the pH from 12 to 5, the resin was filtered off to give a solution which was distilled to a foam, reconstituted with H2O (25 mL) and added to the solid title compound (19.8.12 g, 49% yield). was evaporated.
Deacetylierung von 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (15) zu: 5-Acetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropYl)}carbamoyl-Benzoesäure (20)Deacetylation of 5-diacetylamino-2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-diacetoxypropyl)} carbamoylbenzoic acid (15) to: 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-3 { N- (2,3-dihydroxypropYI)} carbamoylbenzoic acid (20)
Die Titelverbindung (15,720g, 0,9 mol) wurde in 50ml Methanol gelöst und mit 25% Gew./Gew. Natriummethoxid in Methanol (345 ml, 1,5 mol) versetzt. Nach 4h bei 45-500C wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck destilliert und mit 12 M HCI (124 ml, 1,5 mol) angesäuert; die Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde bei Unterdruck destilliert, man erhielt ein Öl, das mit n-Propanol (680 ml) verdünnt wurde. Nach Kristallisierung bei 4°C wurde das erhaltene feste Produkt (20) abfiltriert, mit n-Propanol (2x 300ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 391 g (64%).The title compound (15.720 g, 0.9 mol) was dissolved in 50 mL of methanol and treated with 25% w / w. Sodium methoxide in methanol (345 ml, 1.5 mol) was added. After 4 h at 45-50 ° C., the reaction mixture was distilled under reduced pressure and acidified with 12 M HCl (124 ml, 1.5 mol); the salts were filtered off. The filtrate was distilled under reduced pressure to give an oil which was diluted with n-propanol (680 ml). After crystallization at 4 ° C, the resulting solid product (20) was filtered off, washed with n-propanol (2x 300ml) and dried in vacuo. The yield was 391 g (64%).
Alkylierung von 5-Acetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (20) zu: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido)-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure-Natriumsalz (21) Die Titelverbindung (20,100g, 0,148 mol) wurde in 400ml Methanol gelöst. Man gab festes Na3PO4 · 12 H2O (140,6g, 0,37 mol) und anschließend Chlorpropandiol (32,7g, 0,296 mol) und 25% Gew./Gew. Natriummethoxid in Methanol (24,1 g, 0,111 mol) tropfenweise hinzu. Das Reaktionsgemisch wurde 10h auf 40°C erwärmt, wobei weiteres 25%iges Natriummethoxid (8,0g, 0,0368 mol) portionsweise zugegeben wurde. Die Salze wurden abfiltriert und das Methanolfiltrat wurde mit 12 M HCI (3,5 ml) angesäuert, im Vakuum zu einem dickflüssigen, öligen Produkt (21) eingeengt und direkt in die nächste Reaktionsstufe übernommen.Alkylation of 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-dihydroxypropyl)} carbamoylbenzoic acid (20) to: 5- {N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido) - 2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-dihydroxypropyl)} carbamoylbenzoic acid sodium salt (21) The title compound (20.100 g, 0.148 mol) was dissolved in 400 ml of methanol. Solid Na 3 PO 4 .12H 2 O (140.6 g, 0.37 mol) was added followed by chloropropanediol (32.7 g, 0.296 mol) and 25% w / w. Sodium methoxide in methanol (24.1 g, 0.111 mol) added dropwise. The reaction mixture was heated to 40 ° C for 10h with further 25% sodium methoxide (8.0g, 0.0368 mol) added portionwise. The salts were filtered off and the methanol filtrate was acidified with 12 M HCl (3.5 mL), concentrated in vacuo to a viscous, oily product (21) and taken directly to the next reaction step.
Acetylierung des Natriumsalzes der 5-{N-(2,3-dihydroxy-propyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (21) zu: 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure(22)Acetylation of the sodium salt of 5- {N- (2,3-dihydroxy-propyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-dihydroxypropyl)} carbamoylbenzoic acid (21) to: 5- {N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-diacetoxypropyl) carbamoyl} benzoic acid (22)
Die Titelverbindung (21,114g, 0,148 mol) als Öl wurde mit Pyridin (11,7g, 0,148 mol) und Essigsäureanhydrid (605g, 5,92 mol) verdünnt und 2 h bei65-700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Öl eingeengt, mit Butylacetat (2x 100 ml) azeotrop destilliert und zwischen Wasser (300ml) und 3:1 Toluol/Ethylacetat (200ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 3:1 Toluol/ Ethylacetat (3x 100ml) extrahiert und mit HCI (22,5ml) in Gegenwart von Ethylacetat (300ml) angesäuert. Die angesäuerte H2O-Phase wurde getrennt und zweimal mit Ethylacetat (100ml) extrahiert. Die drei letzten Ethylacetatauszüge wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem festen Produkt (22,118g, 87% Ausbeute) eingedampft.The title compound (21,114g, 0.148 mol) as an oil was treated with pyridine (11.7 g, 0.148 mol) and acetic anhydride (605g, 5.92 mol) and stirred for 2 h diluted bei65-70 0 C. The reaction mixture was concentrated to an oil, azeotroped with butyl acetate (2 x 100 mL) and partitioned between water (300 mL) and 3: 1 toluene / ethyl acetate (200 mL). The aqueous phase was extracted with 3: 1 toluene / ethyl acetate (3x 100ml) and acidified with HCl (22.5ml) in the presence of ethyl acetate (300ml). The acidified H 2 O phase was separated and extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The last three ethyl acetate extracts were combined, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to a solid product (22.118 g, 87% yield).
Chlorierung von 5-{N-(2,3-diacetoxypropyl)-acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (22) zu: 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}-carbamoyl-Benzoylchlorid (23) Die Titelverbindung (22,113,6g, 0,124 mol) wurde bei 55°C in Ethylacetat (100 ml) gelöst; man gab tropfenweise Thionylchlorid (44g, 0,37 mol) hinzu und erhitzte das Gemisch 2h unter Rückfluß, engte im Vakuum zu einem Öl ein und destillierte dann azeotrop mit Butylacetat (2x 50 ml) zu einem Schaum, der in Chloroform (200ml) gelöst und mit 0,2M Phosphatpuffer pH 6,7 (100 ml) extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem festen Produkt (23,115g, 98% Ausbeute) eingedampft.Chlorination of 5- {N- (2,3-diacetoxypropyl) -acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-diacetoxypropyl)} carbamoylbenzoic acid (22) to: 5- { N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido-2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-diacetoxypropyl) -carbamoyl-benzoyl chloride (23) The title compound (22.113.6 g, 0.124 mol) was dissolved in ethyl acetate (100 ml) at 55 ° C; Thionyl chloride (44g, 0.37mol) was added dropwise and the mixture refluxed for 2h, concentrated to an oil in vacuo, and then azeotroped with butyl acetate (2x50ml) to a foam which was dissolved in chloroform (200ml) and extracted with 0.2M phosphate buffer pH 6.7 (100 ml). The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to a solid product (23.115 g, 98% yield).
Amidierung von5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)-acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzoylchlorid (23) zu: 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)-acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxy-propyl)}carbamoyl-Benzamid (24) Die Titelverbindung (23,105g, 0,111 mol) wurde in Acetonitril (400ml) gelöst und unter Verwendung eines Trockeneiskühlers bei 25°C mit wasserfreiem Ammoniak versetzt. Die Umsetzung war nach 3h NH3-Rückfluß abgeschlossen. Die Salze wurden abfiltriert, und nach Verdampfen erhielt man eine Festsubstanz (24,98,8g, 96% Ausbeute).Amidation of 5- {N- (2,3-diacetoxypropyl) -acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-diacetoxypropyl)} carbamoyl-benzoyl chloride (23) to: 5- {N - (2,3-Diacetoxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-diacetoxy-propyl)} carbamoyl-benzamide (24) The title compound (23.105 g, 0.111 mol). was dissolved in acetonitrile (400 ml) and mixed with anhydrous ammonia using a dry ice cooler at 25 ° C. The reaction was complete after 3 h NH 3 reflux. The salts were filtered off and, after evaporation, a solid was obtained (24.98.8 g, 96% yield).
Deacetylierung von 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)-acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2^-diacetoxypropyl)}-carbamoyl-Benzamid (24) zu: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)-acetamido)-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}4:arbamoyl-Benzamid (19) Die Titelverbindung (24,98,7g, 0,106 mol) wurde in Methanol (250 ml) gelöst, das bei 25°C mit 25 % Gew./Gew. Natriummethoxid in Methanol (2,30g, 0,0106 mol) versetzt worden war. Nach 15 Minuten wurde die Lösung im Vakuum zu einem Öl eingeengt, mit Methanol (200ml) rekonstituiert und dann mit Dowex-Harz 50H+ (6,0g) gerührt bis der pH-Wert von 12 auf 6 gesunken war. DasDeacetylation of 5- {N- (2,3-diacetoxypropyl) -acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2 ^ -diacetoxypropyl)} - carbamoylbenzamide (24) to: 5- { N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido) -2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-dihydroxypropyl)} 4: arbamoylbenzamide (19) The title compound (24.98.7 g , 0.106 mol) was dissolved in methanol (250 ml), which at 25 ° C with 25% w / w. Sodium methoxide in methanol (2.30 g, 0.0106 mol) had been added. After 15 minutes, the solution was concentrated in vacuo to an oil, reconstituted with methanol (200 mL) and then stirred with Dowex resin 50H + (6.0 g) until the pH dropped from 12 to 6. The
Harz wurde abfiltriert, und man erhielt eine Lösung, die zu einem Schaum destilliert, mit Wasser (320ml) und Norit SX Holzkohle (3,0g) rekonstituiert, 7h unter Rückfluß erhitzt, filtriert, durch Rühren mit Dowex-Harz 50H+ (3g) und Dowex-Harz XUS-40123 OH" (12g) entionisiert, filtriert und zu der Festsubstanz (19,79,2g, 96% Ausbeute) eingedampft wurde.Resin was filtered off to give a solution which distilled to a foam, reconstituted with water (320ml) and Norit SX charcoal (3.0g), refluxed for 7h, filtered by stirring with Dowex resin 50H + (3g). and Dowex resin XUS-40123 OH "(12g) was deionized, filtered, and evaporated to the solid (19.79.2g, 96% yield).
Methoxyacetylierung von 5-Amino-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (9) mit Methoxyacetylchlorid zu: 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (25) Die Titelverbindung (9,100g, 0,15mol) wurde bei 25°C in Ν,Ν-Dimethylacetamid (250ml) suspendiert und über 30 Minuten mit Methoxyacetylchlorid (68 ml, 0,75mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5h bei 35°C gerührt; die HPLC zeigte das Ende der Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriummethoxid (97g, 0,45mol) abgeschreckt und 2h bei 400C gerührt. Die Lösung wurde mit Dowex-Harz 50W-X4 neutralisiert, filtriert und mit n-Butanol (700 ml) verdünnt. Es bildete sich unmittelbar ein weißer Niederschlag, der zu einem weißlichen Feststoff (25,80,6g, 0,11 mol, 73% Ausbeute) filtriert wurde.Methoxyacetylation of 5-amino-2,4,6-triiodo-3- {N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)} carbamoyl-benzamide (9) with methoxyacetyl chloride to: 5-methoxyacetylamino -2,4,6-triiodo-3- {N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)} carbamoyl-benzamide (25) The title compound (9.100 g, 0.15 mol) was added Suspended at 25 ° C in Ν, Ν-dimethylacetamide (250ml) and treated with methoxyacetyl chloride (68ml, 0.75mol) over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at 35 ° C for 5 hours; HPLC indicated the end of the reaction. The reaction mixture was treated with sodium methoxide (97g, 0,45mol) quenched and stirred at 40 0 C for 2 h. The solution was neutralized with Dowex resin 50W-X4, filtered and diluted with n-butanol (700 ml). Immediately a white precipitate formed, which was filtered to a whitish solid (25.80.6 g, 0.11 mol, 73% yield).
Alkylierung von loxithalamsäure (26)zu: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-hydroxyethyl)}carbamoy!- Natriumbenzoat (27)Alkylation of loxthalic acid (26) to: 5- {N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2-hydroxyethyl)} carbamoyl sodium benzoate (27)
loxithalamsäure (26,966g, 1,5mol) wurde bei Raumtemperatur in 1 η Natriumhydroxid (1,51) gelöst, auf 75°C erhitzt und innerhalb 1,25h gleichzeitig mit3-Chlor-1,2-propandiol (223,8g, 2,03mol) und 5η Natriumhydroxid (ca. 0,4I) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2,5h auf 80-90°C erhitzt, worauf HPLC den Abschluß der Umsetzung (ca. 90%ige Umsetzung in das Produkt) anzeigte.loxithalamic acid (26.966 g, 1.5 mol) was dissolved at room temperature in 1 η sodium hydroxide (1.5 L), heated to 75 ° C and treated simultaneously with 3-chloro-1,2-propanediol (223.8 g, 2, 03mol) and 5η sodium hydroxide (about 0.4I). The reaction mixture was heated to 80-90 ° C for a further 2.5 h, whereupon HPLC indicated completion of the reaction (about 90% conversion to the product).
Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure (ca. 3 ml) neutralisiert und eingedampft. Etwa die Hälfte des schaumförmigen Rückstands wurde in Wasser (0,4I) aufgenommen. Beim Abkühlen wurde eine weiße, kristalline Festsubstanz abgeschieden, die filtriert und mit Eiswasser gewaschen wurde. Nach Trocknung erhielt man das kristalline Produkt (27,249 g).The reaction mixture was neutralized with concentrated hydrochloric acid (about 3 ml) and evaporated. About half of the foamy residue was taken up in water (0.4 L). Upon cooling, a white, crystalline solid was precipitated, which was filtered and washed with ice-water. After drying, the crystalline product (27.249 g) was obtained.
Acetylierung von 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)-acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-hydroxyethyl)}carbamoyl-Natriumbenzoat (27) zu: 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzoesäure (28) Die Titelverbindung (27,50g, 0,067mol) wurde bei 250C in Essigsäureanhydrid (102ml, 1,080mol, 16,0Äqu.) eingerührt. Pyridin (5,4 ml, 0,067 mol, 1,0Äqu.) wurde zugegeben und die Temperatur 1 h auf 85°C erhöht: die anschließende DSC zeigte den Abschluß der Umsetzung an. Das homogene Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem dickflüssigen Öl eingedampft, in Butylacetat (50 ml) gelöst und mehrfach eingedampft. Das Öl wurde in H2O (260 ml) gelöst und mitToluol/Ethylacetat (2:1, 4 χ 100ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 12n Salzsäure (11 ml) angesäuertund mit Ethylacetat (3 χ 50ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, zu einem Schaum (28) eingedampft und direkt in den nächsten Reaktionsschritt übernommen (55g, 0,065mol, 97% Ausbeute).Acetylation of 5- {N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2-hydroxyethyl)} carbamoyl sodium benzoate (27) to: 5- {N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2-acetoxyethyl) carbamoyl} benzoic acid (28) The title compound (27,50g, 0,067mol) was added at 25 0 C in acetic anhydride (102ml, 1.080mol, 16.0Äqu.) stirred. Pyridine (5.4 mL, 0.067 mol, 1.0 equiv.) Was added and the temperature raised to 85 ° C for 1 h: the subsequent DSC indicated the completion of the reaction. The homogeneous reaction mixture was evaporated in vacuo to a viscous oil, dissolved in butyl acetate (50 ml) and evaporated several times. The oil was dissolved in H 2 O (260 mL) and extracted with toluene / ethyl acetate (2: 1, 4 x 100 mL). The aqueous phase was acidified with 12N hydrochloric acid (11 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml). The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to a foam (28) and taken directly to the next reaction step (55 g, 0.065 mol, 97% yield).
Chlorierung von 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzoesäure (28) zu: 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzoylchlorid (29) Die Titelverbindung (28,55g, 0,065mol) wurde in 1,2-Dichlorethan (170ml) gelöst und auf 850C erhitzt. Man versetzte mit Thionylchlorid (9,8ml, 0,134mol, 2,0Äqu.), und durch DSC wurde nachgewiesen, daß die Umsetzung nach 3h abgeschlossen war. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Öl eingedampft, in Butylacetat (50ml) nochmals gelöst und mehrfach eingedampft. Das Produkt wurde als gelber Schaum isoliert (29,51,9g, 0,060mol, 92% Ausbeute).Chlorination of 5- {N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2-acetoxyethyl)} carbamoylbenzoic acid (28) to: 5- {N- ( 2,3-diacetoxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2-acetoxyethyl)} carbamoylbenzoyl chloride (29) The title compound (28.55 g, 0.065 mol) was dissolved in 1,2- Dissolved dichloroethane (170ml) and heated to 85 0 C. Thionyl chloride (9.8 mL, 0.134 mol, 2.0 eq) was added and the reaction was confirmed by DSC to be complete after 3 h. The reaction mixture was evaporated in vacuo to an oil, redissolved in butyl acetate (50 ml) and evaporated several times. The product was isolated as a yellow foam (29.51.9 g, 0.060 mol, 92% yield).
Amidierung von 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzoylchlorid (29) zu:Amidation of 5- {N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2-acetoxyethyl)} carbamoylbenzoyl chloride (29) to:
5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzamid (30) Die Titelverbindung (29,51,9g, 0,060mol) wurde in Acetonitril (200ml) gelöst und bei 100C mit wasserfreiem Ammoniak (Überschuß) versetzt. Nach 4h zeigte die DSC den Abschluß der Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um die Ammoniumchloridsalze zu entfernen, und nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes Öl (30,47 g, 0,056mol, 93 % Ausbeute).5- {N- (2,3-Diacetoxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2-acetoxyethyl)} carbamoylbenzamide (30) The title compound (29.51.9 g, 0.060 mol) was dissolved in acetonitrile (200 ml) and treated at 10 0 C with anhydrous ammonia (excess). After 4 hours the DSC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was filtered to remove the ammonium chloride salts and, after removal of the solvent, gave a yellow oil (30.47 g, 0.056 mol, 93% yield).
Deacetylierung von 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzamid (30) zu: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-hydroxyethyl)}carbamoyl-Benzamid (31) Die Titelverbindung (30,47g, 0,056mol) wurde in Methanol (240 ml) gelöst und zur Erhöhung des pH-Werts auf ca. 12 mit 25% Natriummethoxid (3,9g, 0,3Äqu.) versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei 25°C gerührt, worauf durch HPLC der Abschluß der Deacetylierung angezeigt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 η HCI (10ml) neutralisiert, und nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen weißlichen Schaum (31,39g, 0,054mol, 97% Ausbeute, Reinheit 98%), der aus erhitztem Methanol (5 g in 15 ml, mit Impfung) umkristallisiert wurde.Deacetylation of 5- {N- (2,3-diacetoxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2-acetoxyethyl)} carbamoylbenzamide (30) to: 5- {N- ( 2,3-Dihydroxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2-hydroxyethyl)} carbamoylbenzamide (31) The title compound (30.47g, 0.056mol) was dissolved in methanol (240mL ) and to increase the pH to about 12 with 25% sodium methoxide (3.9 g, 0.3 Äqu.). The solution was stirred for 1 h at 25 ° C, whereupon the completion of the deacetylation was indicated by HPLC. The reaction mixture was neutralized with 1 N HCl (10 mL) and, after removal of the solvent, gave a whitish foam (31.39 g, 0.054 mol, 97% yield, 98% purity) prepared from heated methanol (5 g in 15 mL, with vaccination) was recrystallized.
Amidierung von 5-Amino-2,4,6-triiod-isophthaloyl-Chlorid (32) zu: 5-Amino-2,4,6-triiod-3-chlorcarbonyl-Benzamid (33) Die Ausgangssubstanz (32,300g, 0,503mol) wurde in Tetrahydrofuran (900ml) gelöst und die homogene Lösung in Eis auf 5-10°C gekühlt. Innerhalb von 10 Minuten wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (92,3ml, 1,38mol) zugegeben; die Temperatur stieg auf 300C.Amidation of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthaloyl chloride (32) to: 5-amino-2,4,6-triiodo-3-chlorocarbonyl-benzamide (33) The starting material (32.300 g, 0.503 mol ) was dissolved in tetrahydrofuran (900 ml) and the homogeneous solution was cooled to 5-10 ° C. in ice. Concentrated ammonium hydroxide (92.3 mL, 1.38 mol) was added over 10 minutes; the temperature rose to 30 0 C.
Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur insgesamt 90 Stunden lang gerührt, wobei weiter Ammoniumhydroxid (insgesamt 25,2 ml, 0,38mol) zugegeben wurde; dann wurde gekühlt, und die unlöslichen Salze wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit gesättigter NaCI (200ml x 2) gewaschen.The reaction mixture was stirred at room temperature for a total of 90 hours while further adding ammonium hydroxide (total 25.2 mL, 0.38 mol); then cooled and the insoluble salts were removed by filtration. The filtrate was washed with saturated NaCl (200 ml x 2).
Nach Verdampfen des Tetrafuran erhielt man ein zähflüssiges Öl. Mit Ethylacetat (800ml) wurde eine gelbbraune Festsubstanz ausgefällt, filtriert, mit Ethylacetat (100ml χ 2) gewaschen und getrocknet; man erhielt (33,193g, 66,5% Ausbeute).Evaporation of the tetrafuran gave a viscous oil. A yellow-brown solid was precipitated with ethyl acetate (800 ml), filtered, washed with ethyl acetate (100 ml × 2) and dried; to give (33.193 g, 66.5% yield).
Dimerisierung von S-Amino^Ae-triiod-S-chlorcarbonyl-Benzamid (33) zu: Bis-{(3-Chlorcarbonyl-5-carbamoyl)-2,4,6-triiodanilid}-Malonsäure (34)Dimerization of S-amino ^ Ae-triiodo-S-chlorocarbonyl-benzamide (33) to: bis - {(3-chlorocarbonyl-5-carbamoyl) -2,4,6-triiodanilide} -malonic acid (34)
Die Titelverbindung (33,20,0g, 34,7mM) wurde introckenem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, auf 45°C erhitzt und innerhalb von 3 Minuten mit Malonyldichlorid (2,53ml, 26mM) versetzt, wodurch man ein heterogenes Gemisch erhielt. Man setzte trockenes THF (100ml) zu und ließ die Suspension 1 h rühren, worauf die DSC anzeigte, daß die Umsetzung abgeschlossen war. Das Gemisch wurde mit Butylacetat (150ml) verdünnt, die Festsubstanz wurde filtriert, mit Butylacetat (50ml χ 2) gewaschen und im Vakuum zum Produkt (34,13,18g, 62% Ausbeute) getrocknet.The title compound (33.20g, 34.7mM) was dissolved in dry tetrahydrofuran (100ml), heated to 45 ° C and treated with malonyl dichloride (2.53ml, 26mM) over 3 minutes to give a heterogeneous mixture. Dry THF (100 mL) was added and the suspension was allowed to stir for 1 h whereupon the DSC indicated that the reaction was complete. The mixture was diluted with butyl acetate (150ml), the solid was filtered, washed with butyl acetate (50ml χ 2) and dried in vacuo to give the product (34.13.18g, 62% yield).
Amidierung von Bis-{(3-Chlorcarbonyl-5-carbamoyl)-2,4,6-triiodanilid}-Malonsäure (34) zu: bis-[{3-N-(1,3,4-Trihydroxy-threobut-2-yl-carbamoyl-5-carbamoyl}-2,4,6-triiodanilid]-Malonsäure (35)Amidation of bis - {(3-chlorocarbonyl-5-carbamoyl) -2,4,6-triiodanilide} -malonic acid (34) to: bis - [{3-N- (1,3,4-trihydroxy-threobut-2 -yl-carbamoyl-5-carbamoyl} -2,4,6-triiodanilide] -malonic acid (35)
Die Titelverbindung (34,8,0g, 6,56mM) wurde in trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid (10 ml) gelöst, mit Triethylamin (1,83ml, 13,12 mM) versetzt und die Lösung auf 200C gekühlt. Über 3 Minuten wurde trans-5-Amino-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan (2,64g, 16,4 mM) zugesetzt und das homogene Gemisch 6h bei Raumtemperatur gerührt, worauf die DSC den Abschluß der Umsetzung anzeigte. Das Lösungsmittel wurde verdampft, Wasser (50ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten auf 75°C erhitzt, um die Acetonide abzuspalten. Nach Eindampfen und Ausfällen mit Isopropanol (100ml) erhielt man das Produkt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Isopropanol (20 ml χ 2) gewaschen und getrocknet. Man erhielt 8,6g (35,94% Ausbeute).The title compound (34,8,0g, 6,56mM) was dissolved in dry Ν, Ν-dimethylacetamide (10 ml), treated with triethylamine (1,83ml, 13.12 mM) was added and the solution cooled to 20 0 C. Trans-5-amino-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepane (2.64g, 16.4mM) was added over 3 minutes, and the homogeneous mixture was stirred at room temperature for 6 hours whereupon the DSC was allowed to terminate the implementation indicated. The solvent was evaporated, water (50 ml) added and the mixture heated to 75 ° C for 15 minutes to cleave the acetonides. Evaporation and precipitation with isopropanol (100 ml) gave the product. The solid was filtered, washed with isopropanol (20 ml χ 2) and dried. This gave 8.6 g (35.94% yield).
Amidierung von S-N-Methylamino^Ae-triiod-isophthaloyl-Chlorid (36) zu: S-N-Methylamino^Ae-triiod-S-chlorcarbonyl-Benzamid (37)Amidation of S-N-methylamino ^ Ae-triiodoisophthaloyl chloride (36) to: S-N-methylamino ^ Ae-triiodo-S-chlorocarbonyl-benzamide (37)
Die Ausgangssubstanz (36,305g, 0,5 mol) wurde in Tetrahydrofuran (11) gelöst und auf 10°C gekühlt. Über 5 Minuten wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (100ml, 1,5mol) hinzugegeben; die Temperatur stieg auf ca. 25°C.The starting material (36.305 g, 0.5 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (11) and cooled to 10 ° C. Concentrated ammonium hydroxide (100 ml, 1.5 mol) was added over 5 minutes; the temperature rose to about 25 ° C.
Man Heß das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 65 Stunden rühren, wobei nach 20 Stunden (3,5ml) und 44 Stunden (3,5 ml) weitere konzentrierte NH4OH zugegeben wurde.The reaction mixture was stirred at room temperature for 65 hours, after which additional concentrated NH 4 OH was added after 20 hours (3.5 ml) and 44 hours (3.5 ml).
Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Salze und bis-Amide abfiltriert und das THF-Filtrat mit gesättigter Natriumchloridlösung (100ml x 2) gewaschen.After cooling, the insoluble salts and bis-amides were filtered off and the THF filtrate was washed with saturated sodium chloride solution (100 ml x 2).
Das THF wurde verdampft und das Produkt mit Ethylacetat (500ml) aus dem dickflüssigen Öl ausgefällt. Nach Filtrierung, Waschen mit Ethylacetat und Trocknen erhielt man (37,132,1 g, 45% Ausbeute).The THF was evaporated and the product precipitated from the viscous oil with ethyl acetate (500 ml). Filtration, washing with ethyl acetate and drying gave (37.132.1 g, 45% yield).
Dimerisierung von S-N-Methylamino^Ae-triiod-S-chlorcarbonyl-Benzamid (37) zu: Ві5-{(3-СпІогсагЬопуІ-5-сагЬатоуІ)-2,4,6· triiod-N-methyl-Anilid}-Malonsäure(38)Dimerization of SN-methylamino ^ Ae-triiodo-S-chlorocarbonyl-benzamide (37) to: Ві5 - {(3-СпІогсагЬопуІ-5-сагЬатоуІ) -2,4,6 · triiodo-N-methyl-anilide} -malonic acid ( 38)
Die Titelyerbindung (37,25g, 42,3mM) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) gelöst und die homogene Lösung auf 5O0C erhitzt. Über 2 Minuten wurde Malonyldichlorid (3,05 ml, 31,3mM) und anschließend weiteres Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt und die Suspension 1 h erhitzt, woraufhin die DSC den Abschluß der Umsetzung anzeigte.The Titelyerbindung (37,25g, 42,3mM) was dissolved in dry tetrahydrofuran (100ml) and heated the homogeneous solution to 5O 0 C. Malonyl dichloride (3.05 mL, 31.3 mmol) was added over 2 minutes followed by further tetrahydrofuran (50 mL) and the suspension was heated for 1 h whereupon the DSC indicated completion of the reaction.
Nach Verdünnen mit Butylacetat (50ml) wurde das Produkt filtriert, mit Butylacetat (25ml x 2) gewaschen und getrocknet; man erhielt eine weißliche Festsubstanz (38,15,24g, 58% Ausbeute).After dilution with butyl acetate (50 ml), the product was filtered, washed with butyl acetate (25 ml x 2) and dried; a whitish solid was obtained (38.15.24 g, 58% yield).
Umwandlung von Bis-{(3-Chlorcarbonyl-5-carbamoyl)-2,4,6-triiod-N-methyl-Anilid}-Malonsäure (38) in: Bis-[{3-N-(1,3,4-Trihydroxy-threo-but^-yl-carbamoylJ-S-carbamoylJ^^^-triiod-N-methyl-Anilidl-Malonsäure (39) Die Ausgangssubstanz (38,10g, 8mM) wurde in trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid (15ml) und Triethylamin (2,23ml, 16mM) gelöst. Über 5 Minuten wurde trans-5-Amino-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan (Aminodioxepan) (3,22g, 2OmM) zugesetzt, und das homogene Gemisch wurde 8h gerührt, worauf durch DSC nachgewiesen wurde, daß die Umsetzung abgeschlossenConversion of bis - {(3-chlorocarbonyl-5-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-N-methyl-anilide} -malonic acid (38) into: bis - [{3-N- (1,3,4 -Trihydroxy-threo-but-1-yl-carbamoyl-S-carbamoyl-1-triiodo-N-methyl-anilide-malonic acid (39) The starting material (38.10 g, 8 mmol) was dissolved in dry Ν, Ν-dimethylacetamide (15 ml For 5 minutes, trans -5-amino-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepane (aminodioxepane) (3.22 g, 20 mmol) was added, and., triethylamine (2.23 ml, 16 mmol) was added the homogeneous mixture was stirred for 8 h, whereupon it was detected by DSC that the reaction was complete
Die DMA wurde durch Destillation im Vakuum entfernt, und die Isopropylidene wurden bei 5O0C mit wäßriger Salzsäure gespalten. Das Wasser wurde im Rotationsverdampfer entfernt, und zur Ausfällung des Produkts wurde Isopropanol zugesetzt.The DMA was removed by distillation in vacuo and the Isopropylidene were digested at 5O 0 C with aqueous hydrochloric acid. The water was removed on a rotary evaporator and isopropanol was added to precipitate the product.
Nach Filtrieren, Waschen mit Isopropanol (10ml x 3) und Trocknen erhielt man das Dimer (39,9,86g, 87% Ausbeute).Filtration, washing with isopropanol (10 ml x 3) and drying gave the dimer (39.9.86 g, 87% yield).
Umwandlung von 5-N-(Methyl)amino-2,4,6-triiod-3-chlor-carbonyl-Benzamid (36) in: 5-{N-(Methyl)-2-acetoxyacetamido}-2,4,6-triiod-3-chlorcarbonyl-Benzamid (40)Conversion of 5-N- (methyl) amino-2,4,6-triiodo-3-chloro-carbonyl-benzamide (36) into: 5- {N- (methyl) -2-acetoxyacetamido} -2,4,6 triiodo-3-chlorocarbonyl-benzamide (40)
Die Ausgangssubstanz (36,25g, 42,3mM) wurde bei Raumtemperatur in Ν,Ν-Dimethylacetamid (50ml) gelöst. Man setzte 2-Acetoxyacetyl-Chlorid (6,83ml, 63,5mM) zu und ließ über Nacht rühren; die anschließende DSC zeigte den Abschluß der Umsetzung an.The starting material (36.25 g, 42.3 mmol) was dissolved in Ν, Ν-dimethylacetamide (50 ml) at room temperature. 2-Acetoxyacetyl chloride (6.83ml, 63.5mM) was added and allowed to stir overnight; the subsequent DSC indicated the completion of the reaction.
Durch Zugabe von Eiswasser (200 ml) wurde das Produkt ausgefällt und filtriert. Nach Waschen mit Wasser wurde der Feststoff in Tetrahydrofuran (200ml) gelöst und die Lösung mit gesättigter NaChgesättigter NaHCO3 (3:1,250ml) und nochmals mit gesättigter NaCI (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel entfernt; man erhielt einen Schaum (40,22,1 g, 77,2 % Ausbeute).The product was precipitated by adding ice-water (200 ml) and filtered. After washing with water, the solid was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) and the solution extracted with saturated NaCH saturated NaHCO 3 (3: 1.250 ml) and again with saturated NaCl (100 ml). The organic phase was dried (MgSO 4 ) and the solvent removed; A foam was obtained (40.22.1 g, 77.2% yield).
Amidierung und Spaltung von 5-{N-(Methyl)-2-acetoxyacetamido}-2/4,6-triiod-3-chlorcarbonyl-Benzamid (40) zu: 5-{N-(Methyl)-2-hydroxYacetamido}-2,4>6-triiod-3-{N-(1,3.4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}-carbamoyl-Benzamid(41) Die Titelverbindung (40,7,0g, 10,35mM) wurde in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (40ml) und Triethylamin (1,44ml, 10,35mM) gelöst und auf 100C gekühlt. Man versetzte mit festem Aminodioxepan (2,0 g, 12,41 mM), die Kühlung wurde beendet, und man ließ das Reaktionsgemisch bei 25°C rühren. Nach 18 h zeigte die DSC den Abschluß der Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde mit Tetrahydrofuran (40ml) und gesättigter NaCIgesättigter NaHCO3 (3:1,50ml) verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCI (40 ml χ 2) gewaschen, getrocknet und das LösungsmittelAmidation and cleavage of 5- {N- (methyl) -2-acetoxyacetamido} -2 / 4,6-triiodo-3-chlorocarbonyl-benzamide (40) to: 5- {N- (methyl) -2-hydroxy-acetamido} - 2.4 > 6-Triiodo-3- {N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)} - carbamoyl-Benzamide (41) The title compound (40.7g, 10.35mM) dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (40 ml) and triethylamine (1.44 ml, 10.35 mM) and cooled to 10 0 C. Solid amino dioxepane (2.0 g, 12.41 mM) was added, cooling was stopped, and the reaction was allowed to stir at 25 ° C. After 18 h, the DSC indicated the completion of the implementation. The reaction mixture was diluted with tetrahydrofuran (40 mL) and saturated NaCl saturated NaHCO 3 (3: 1.50 mL) and the phases separated. The organic phase was washed with saturated NaCl (40 ml χ 2), dried and the solvent
verdampft; man erhielt einen Schaum (6,9g 82% Ausbeute).evaporated; This gave a foam (6.9 g 82% yield).
Der Schaum wurde in Methanol (50 ml) und mit 4,6 normaler NaOMe-Lösung (0,5ml) versetzt. Die Lösung wurde bei 500C gestrippt; man erhielt ein Öl, das anschließend mit Wasser (50ml) und Dowex-Harz 50 H+ (10g) gemischt wurde. Nach Erhitzen für 30 Minuten auf 60°C erhielt man schließlich eine homogene Lösung, und die HPLC zeigte, daß die Ester- und Isopropyliden-The foam was added to methanol (50 ml) and 4.6 normal NaOMe solution (0.5 ml). The solution was stripped at 50 0 C; An oil was obtained which was then mixed with water (50 ml) and Dowex resin 50 H + (10 g). After heating at 60 ° C. for 30 minutes, a homogeneous solution was finally obtained, and HPLC showed that the ester and isopropylidene
Spaltung abgeschlossen war.Splitting was completed.
Das Harz wurde abfiltriert und die Lösung nacheinander über Duolite A 340 OH~/Dowex 50 H+-Säulen gegeben, bis die Deionisierung abgeschlossen war. Die Verbindung wurde mit Wasser aus den Säulen eluiert und anschließend mit Norit Ultra S-X Kohle (0,4 m) behandelt. Nach 1 h bei 700C wurde die Kohle abfiltriert und das Wasser verdampft; man erhielt einen weißenThe resin was filtered off and the solution was added sequentially through Duolite A 340 OH ~ / Dowex 50 H + columns until deionization was complete. The compound was eluted from the columns with water and then treated with Norit Ultra SX charcoal (0.4 m). After 1 h at 70 0 C, the carbon was filtered off and the water evaporated; one received a white one
Schaum (41,3,8g, 50 % Ausbeute von 40).Foam (41.3.8g, 50% yield of 40).
Injektionslösungen enthaltend 5-{N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Injection solutions containing 5- {N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (2,3-dihydroxypropyl)} carbamoyl
Benzamid (19)Benzamide (19)
Zusammensetzung von 100ml Aliquote der LösungComposition of 100ml aliquot of the solution
Jodgehalt der Injektionslösung in mg/ml 300 350 400Yield content of the solution for injection in mg / ml 300 350 400
Verbindung (g)Compound (g)
Dinatrtum, Kalziumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure (mg) tris-(Hydroxymethyl)aminomethan(mg) Wasser, injektionsrein, zum Auffüllen (ml) Osmolalität(mOsm/kg) Viskosität bei 37°C (Centipoise)Dinatrtum, calcium salt of ethylenediaminetetraacetic acid (mg) tris (hydroxymethyl) aminomethane (mg) water, injectable, for refilling (ml) osmolality (mOsm / kg) viscosity at 37 ° C (centipoise)
Verfahrensweise: Das Natrium-Kalzium-Salz der Ethylendiamintetraessigsäure, tris-(Hydroxymethyl)aminomethan und das Kontrastmittel wurden in injektionsreinem Wasser gelöst und durch Versetzen mit 1 η Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt. Die Lösungen wurden mit injektionsreinem Wasser auf 100ml aufgefüllt, über eine O,22-pm-Membran in Glasampullen filtriert, verschlossen und 20 Minuten bei 121 "C im Autoklaven behandelt.Procedure: The sodium-calcium salt of ethylenediaminetetraacetic acid, tris- (hydroxymethyl) aminomethane and the contrast agent were dissolved in injection-pure water and adjusted to pH 7.0 by addition of 1 N hydrochloric acid. The solutions were made up to 100 ml with injection-pure water, filtered through an O, 22 pm membrane in glass ampoules, sealed and autoclaved at 121 ° C. for 20 minutes.
Injektionslösungen enthaltend 5-{N-(2-hydroxyethyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-Injection solutions containing 5- {N- (2-hydroxyethyl) acetamido} -2,4,6-triiodo-3- {N- (1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-
yl)}carbamoyl-Benzamid (11)yl)} carbamoylbenzamide (11)
Zusammensetzung von 100ml Aliquote der LösungComposition of 100ml aliquot of the solution
Jodgehalt der Injektionslösung in mg/ml 300 350 400Yield content of the solution for injection in mg / ml 300 350 400
Verbindung (g)Compound (g)
Dinatrium, Kalziumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure (mg) Trinatriumcitrat(mg) Wasser, injektionsrein, zum Auffüllen (ml) Osmolalität (mOsm/kg) Viskosität bei 37°C (Centipoise)Disodium, calcium salt of ethylenediaminetetraacetic acid (mg) Trisodium citrate (mg) Water, injectable, for refilling (ml) Osmolality (mOsm / kg) Viscosity at 37 ° C (centipoise)
Verfahrensweise: Das Kalzium-Dinatrium-Salz der Ethylendiamintetraessigsäure, Trinatriumcitrat und das Kontrastmittel wurden in injektionsreinem Wasser gelöst und durch Versetzen mit Natriumkarbonat und Kohlensäure auf pH 5,0 bis 6,0 eingestellt. Die Lösungen wurden mit injektionsreinem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, über eine O,22-pm-Membran in Glasampullen filtriert, verschlossen und 20 Minuten bei 1210C im Autoklaven behandelt.Procedure: The calcium disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid, trisodium citrate and the contrast agent were dissolved in injection pure water and adjusted to pH 5.0 to 6.0 by adding sodium carbonate and carbonic acid. The solutions were made up to 100 ml with injection-pure water, filtered through an O, 22 pm membrane in glass ampoules, sealed and autoclaved at 121 ° C. for 20 minutes.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen deutlich, daß neuartige nicht-ionische Kontrastmittel zur Verfügung gestellt werden, die gegenüber den zur Zeit erhältlichen Verbindungen wesentlich verbesserte Eigenschaften aufweisen. Aufgrund der Verbesserung der physikalischen Eigenschaften, insbesondere der Osmolalhät und der Viskosität, kann bei leichter Verabreichung und größerer Schmerzfreiheit ein weiter Bereich von Körperregionen untersucht werden. Trotz der großen Anzahl von Verbindungen, die bereits hergestellt und erprobt wurden, hat sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den bisher offenbarten Verbindungen überlegen sind. Die neuartigen Eigenschaften werden durch Bereitstellung von drei verschiedenen Stickstoffgruppen im Molekül, von denen nur zwei substituiert sind, erreicht. Außerdem werden wirksame und hohe Ausbeuten liefernde Synthesewege angegeben, wobei leicht verfügbare Substanzen eingesetzt werden können. Obwohl die vorstehende Erfindung zum besseren Verständnis durch Erläuterungen und Beispiele ziemlich detailliert beschrieben wurde, wird jedem mit normalen Fachkenntnissen Ausgestatteten anhand der in dieser Erfindung enthaltenen Lehren klar sein, daß gewisse Änderungen und Abwandlungen möglich sind, ohne den Inhalt oder Umfang der beigefügten Patentansprüche zu verlassen.The above results clearly show that novel non-ionic contrast agents are provided which have substantially improved properties over the compounds currently available. Due to the improvement in physical properties, especially osmolality and viscosity, a wide range of body regions can be studied with ease of administration and greater freedom from pain. Despite the large number of compounds that have been prepared and tested, it has been found that the compounds of the present invention are superior to those disclosed hitherto. The novel properties are achieved by providing three different nitrogen groups in the molecule, of which only two are substituted. In addition, effective and high yields yielding synthetic routes are given, with readily available substances can be used. Although the foregoing invention has been described in considerable detail for purposes of clarity of explanation and examples, it will be apparent to those of ordinary skill in the art having the benefit of the benefit of the invention that certain changes and modifications are possible without departing from the spirit or scope of the appended claims ,
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US37571489A | 1989-07-05 | 1989-07-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD296419A5 true DD296419A5 (en) | 1991-12-05 |
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ID=23482006
Family Applications (1)
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DD34253590A DD296419A5 (en) | 1989-07-05 | 1990-07-05 | NEW NON-IONIC CARBOXAMIDE CONTRAST |
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DD (1) | DD296419A5 (en) |
-
1990
- 1990-07-05 DD DD34253590A patent/DD296419A5/en not_active IP Right Cessation
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