DE19731591C2 - Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, das heißt pharmazeutische Mittel, enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten der allgemeinen Formel I und deren Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können vorzugsweise als Kombinationspräparate zusammen mit Chemotherapeutika bei der Chemoembolisation von Tumoren Anwendung finden.

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, das heißt, pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten der allgemeinen Formel I und deren Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können vorzugsweise als Kombinationspräparate zusammen mit Chemotherapeutika bei der Chemoembolisation von Tumoren Anwendung finden.

Die Verwendung von Fremdmaterialien - durch Injektion in den Blutkreislauf gebracht, um dort eine Embolie zu induzieren - wurde bereits zu Beginn dieses Jahrhunderts vorgeschlagen [Dawbarn, Journal of the American Medical Association 43: 792, (1904)].

Dieser Gedanke wurde jedoch erst vor etwa 30 Jahren wieder ernsthaft aufgegriffen. (Young, British Medicinal Journal 283, 1144, 1981). Die Embolisation wurde für diagnostische und therapeutische Zwecke eingesetzt, besonders für die Behandlung von Tumoren. Die Embolisation des Gefäßstammes, der einen Tumorbezirk mit Blut versorgt, ist eine Technik, die, angewandt wird, um entweder eine dauerhafte Gefäßblockade hervorzurufen und dabei das Absterben des Tumors zu fördern oder eine zeitweilige Embolisation, um die therapeutische Wirkung eines gleichzeitig mitapplizierten Chemotherapeutikums zu steigern. Die zuletzt genannte Technik wird als Chemoembolisation bezeichnet. Der Vorteil einer derartigen Behandlung ist deren lokale Begrenzung. Voraussetzung ist das Vorhandensein eines hinreichend großen (d. h. eine Kathetisierung ermöglichenden) den Tumor mit Blut versorgenden Gefäßes.

Beim Menschen sind Tumore der Leber besonders für eine Embolisationstherapie zugänglich. Lebertumore werden zu 80-100% über die Leberarterie mit Blut versorgt. Hingegen wird das normale Leberparenchym hauptsächlich (ca. 75%) über die Pfortader (portal) versorgt. Demzufolge kann durch Embolisation der Leberarterien eine selektive Behandlung von primärem und metastatischem Leberkrebs erreicht werden.

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist in Europa und USA ein eher selten auftretendes Ereignis, gilt aber in Asien (Japan, Südkorea) und Afrika als die häufigste bösartige Tumorerkrankung überhaupt, die in der Mehrzahl der Fälle mit Leberzirrhose, hervorgerufen von Hepatitis B und C, einhergeht. [Therapie Konzepte Onkologie, S. Seber, J. Schütte (Hrsg.) Springer, 536-545, (1995)]. Trotz umfangreicher Anstrengungen ist bislang keine bedeutende Verbesserung der sehr schlechten Prognose bei dieser Erkrankung erzielt worden. Sowohl unbehandelt als auch nach systemischer Behandlung mit Cytostatika (vor allem 5-Fluoruracil, Mitomycin C, Cisplatin, Doxorubicin) beträgt die mittlere Überlebenszeit 1-9 Monate nach Diagnosestellung [K. Okuda et.al. Natural History of HCC and Prognosis in Relation to Treatment. Study of 850 Patients. Cancer 56, 918-928, (1985)]. Allein durch die chirurgische Entfernung des Tumors, die allerdings nur bei ca. 20% der Patienten möglich ist, kann eine deutliche Lebensverlängerung, aber nur in den wenigsten Fällen eine wirkliche Heilung erreicht werden.

Anstrebenswertes Ziel neuer Therapieansätze ist vor allem eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten, da eine völlige Heilung wegen der zugrunde liegenden Primärerkrankung Hepatitis B nach heutigem Kenntnisstand kaum bei einer Mehrzahl der Patienten zu ereichen ist. Die operative Entfernung des Tumors stellt ebenso wie die systemische Chemotherapie eine hohe Belastung dar.

Als Methode der Wahl hat sich in den letzten Jahren die Chemoembolisation heraus gebildet. Hierunter versteht man die gleichzeitige Verabreichung eines Cytostatikums gemischt mit einem Embolisationsmittel mit dem Ziel der Ausbildung eines lokalen, vorübergehenden Embolus, aus dem der Arzneistoff langsam und vor allem über einen langen Zeitraum (optimal 5-8 Tage) freigesetzt wird. Infolge der Einschränkung des Blutflusses kommt es zu einer erhöhten Arzneistoffexposition des Tumorgewebes [P.H. Madoule et. al. Chemoembolization: principles and perspectives, J. Microencapsulation 1, 21-25, (1984)]. Unterstützend bei der Bekämpfung des Tumors wirkt die sich lokal entwickelnde Ischämie.

Bei der in Japan und Südkorea am häufigsten angewandten Methode der Chemoembolisation verwendet man eine Emulsion aus Lipiodol® (Ethylester von iodiertem Mohnöl) und wäßrigen Cytostatika-Lösungen als peripheres Embolisat und als Depot. Da es keine entsprechenden Fertigpräparate auf dem Markt gibt, werden die Emulsionen nach "hausgemachten" Rezepten in den Kliniken vor Ort hergestellt. Dies bedingt, daß die Qualität der Präparationen sehr stark von Klinik zu Klinik wechselt und daß keine genauen und reproduzierbaren Daten zu den wichtigsten Parametern wie Partikelgröße, Verweildauer im Tumor und Ausscheidbarkeit vorliegen. Die Emulsion wird durch einen percutanen Katheter selektiv/superselektiv in die tumortragende Verzweigung der Leberarterie eingebracht. In der Regel wird die arterielle Versorgung anschließend durch Gelfoam®-Partikel zusätzlich unterbunden, um ein zu schnelles Auswaschen der Lipiodolemulsion zu verhindern. Lipiodol® reichert sich zu einem gewissen Grad in HCC an (T. Konno et. al. Selective Targeting of Anticancer Drug and Simultaneous lmage Enhancement in Solid Tumors by Arterial Administered Lipid Contrast Medium. Cancer 54, 2367-2374, 1984) und wird nur zu einem kleineren Teil in gesundem Leberparenchym gefunden. Problematisch bei diesem Verfahren ist, daß ein nicht quantifizierbarer Anteil das Kapillarbett passiert und sich dann in Lunge oder Milz anreichert. Der Embolus bleibt über längere Zeit (1-4 Wochen) bestehen, und dient, neben der längeren Verweilzeit des Cytostatikums im Tumor, einer ischämischen Belastung des Tumors. Wegen mangelnder Bioabbaubarkeit wird Lipiodol® praktisch nicht ausgeschieden und verbleibt in dem nekrotisierten Tumorgewebe, das dadurch nur ungenügend resorbiert werden kann. Üblicherweise wird die Behandlung im Abstand von mehreren Wochen regelmäßig wiederholt. Die Überlebensraten liegen bei dieser Methode etwas unter der der operativen Entfernung des Tumors, aber deutlich über der von reiner Chemotherapie (T. Kanematsu, A 5-Year Experience of Lipiodolization: Selective Regional Chemotherapy for 200 Patients with HCC, Hepatology, 10, 98-102, 1989. D. Vetter et. al. Transcatheter Oily Chemoembolization in the Management of Advanced HCC in Cirrhosis: Results of a Western Comparative Study in 60 Patients, Hepatology, 13, 427-433, 1991).

Trotz der beschriebenen Probleme hat sich das Lipiodol®-Verfahren im Vergleich zu anderen Embolisationstechniken mit mehr oder weniger bioabbaubaren Partikelsuspensionen (s. Tabelle 1) als das bislang am weitesten verbreitete Therapiekonzept im asiatischen Raum durchgesetzt.

Es hat sich gezeigt, daß die perfluoralkylgruppenhaltigen Trijodaromaten der allgemeinen Formel I in wäßriger Lösung sehr gute physikochemische Eigenschaften aufweisen und stark thixotrop sind, so daß sie als Embolisate sehr gut einsetzbar sind. Die Lösungen dieser Verbindungen haben gelartige Konsistenz in der Ruhelage, bei Einwirkung von Scherkräften werden sie jedoch fließfähig, das heißt, durch Pumpen und lange Katheter förderbar.

Die hohe Viskosität der für die erfindungsgemäße Verwendung geeigneten Verbindungen führt bei den geringen Scherkräften, wie sie im Kapillarbett von Geweben vorherrschen, zu einem verläßlichen, vorübergehenden Verschluß dieser Gefäße. Gleichzeitig verfügen diese Verbindungen über ausreichend gute Fließeigenschaften unter Druck, wie sie für die Applikation durch lange Katheter notwendig sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten die Möglichkeit hochwirksame Cytostatika (z. B. 5-Fluoruracil, Mitomycin C, Cisplatin, Doxorubicin) zu formulieren. Auf diese Weise wird der Wirkstoff nur lokal in hoher Konzentration in den Körper eingebracht. Die systemische Belastung mit den bekannten Nebenwirkungen bleibt dadurch gering.

Der gebildete Embolus ist nicht dauerhaft, sondern kann sich langsam auflösen. Die Bestandteile werden mit dem Blut abtransportiert und über die Niere ausgeschieden. Dies ist günstig, da das in die Formulierung eingearbeitete Cytostatikum auf diese Weise wie aus einem Depot über eine längere Zeit in direkter Nähe zum Tumor freigesetzt wird und weil nach einer Auflösung des Embolus weitere Applikationen möglich sind.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen paramagnetische und röntgendichte Ionen enthalten, kann der Embolisationsvorgang und der Therapieerfolg diagnostisch durch NMR oder Röntgen (CT)-Diagnostik verfolgt werden (interventionelle Radiologie).

Es ist aber auch möglich, Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Kontrastmitteln, wie sie in der NMR- und Röntgendiagnostik gebräuchlich sind (z. B. Magnevist®, Isovist®, Iopamidol®, Ultravist® etc.), zu verwenden.

Mit den erfindungsgemäßen Mitteln werden die bei den vorbekannten Mitteln beschriebenen Nebenwirkungen, wie vor allem Mikroembolien (z. B. in der Lunge), vermieden.

Bei den für die erfindungsgemäße Verwendung geeigneten Verbindungen handelt es sich um die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I

R^F-L¹-(L²-A)_l (I)

worin bedeuten:
R^F eine perfluorierte geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette, mit der Formel

-C_nF_2nG

in der
G für ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom, und
n für die Zahlen 4-30 steht,
L¹ eine direkte Bindung, eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₃₀-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-3 Schwefelatome, 1-5 SO₂-Gruppen, 1-5 NHCSNH-Gruppen, 1-5 NR¹-Gruppen, wobei
R¹ Wasserstoff oder C₁-C₂₀ einen Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-6 Sauerstoffatome, 1-5 -CO-Gruppen, 1-5 -CS- Gruppen, 1-6 -NH-Gruppen und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-­ 6 Hydroxygruppen, 1-3 -(CH₂)_p-CO₂H-Gruppen, wobei p für die Zahlen von 0-10 steht,
1-3 Phenylenreste, 1-3 -Phenylenoxygruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1-6 Hydroxygruppen oder 1-6 C₁-C₂₀-Alkoxygruppen, 1-­ 3 Piperazinreste, 1-3 Phenylreste, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1-­ 5 NR¹R²-Gruppen, wobei
R² unabhängig von R¹ die Bedeutung von R¹ hat, 1-3 -(CH₂)_p-CO₂H- Gruppen, 1-5 R^F-Gruppen, 1-5 -C=O-Gruppen, 1-5 -C=S-Gruppen, 1-5 C₁- C₂₀-Alkylgruppen, 1-3 Gruppen -[(CH₂)_mO]_p-R¹, wobei m für die Ziffern 2-3 steht und p und R¹ die o. g. Bedeutung haben
L² eine direkte Bindung, -CO-, -SO₂-,
l die Ziffern 1 oder 2
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel II

wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹-L²- darstellt
die Bindung zu L² bedeutet,
X OH, -O⁻Na⁺, -O⁻Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt
Y OH, -O⁻Na⁺, -O⁻Meglumin⁺ oder NR⁶R⁷ darstellt, wobei
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ gleich oder verschieden voneinander sein können und R³, -(CH₂)_pCOOH, wobei p für die Zahlen von 0-10 steht, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀- Alkylgruppe darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder die Reste R⁴ und R⁵ sowie R⁶ und R⁷ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel III

wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹-L²- darstellt

die Bindung zu L² bedeutet
R⁸, R⁹ gleich oder verschieden voneinander sein können und R³, -(CH₂)_pCOOH,
wobei p für die Zahlen von 0-10 steht, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel IV

wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹ darstellt

die Bindung zu L² bedeutet
X OH, -O⁻Na⁺, -O⁻Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ die o. g. Bedeutung haben
oder
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel V

wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹ darstellt

die Bindung zu L² bedeutet
X OH, -O⁻Na⁺, -O⁻Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt
R⁴, R⁵, R⁸, R⁹ die o. g. Bedeutung haben.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind erfindungsgemäß solche bevorzugt, in denen L¹ eine direkte Bindung oder einen C₁-C₁₅-Alkylrest, vorzugsweise einen C₁-C₁₀-Alkylrest, bedeutet, der, wie in Anspruch 1 angegeben, gegebenenfalls unterbrochen oder substituiert sein kann. Besonders bevorzugt bedeutet L¹:
eine direkte Bindung

Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind die Reste L¹ der in den Beispielen genannten Verbindungen.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin solche bevorzugt, in denen R^F-C_nF_2n+1 bedeutet, wobei n vorzugsweise für die Zahlen 4-15 steht. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste -C₄F₉, -C₆F₁₃, -C₈F₁₇, C₁₂F₂₅ und -C₁₄F₂₉ sowie die Reste der in den Beispielen genannten Verbindungen.

In der allgemeinen Formel I bedeutet A vorzugsweise einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel II.

R³ bedeutet in den allgemeinen Formeln II, III, IV und V vorzugsweise Wasserstoff oder einen C₁-C₁₀-Alkylrest, der gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-3 Sauerstoffatome und/oder 1-2 CO- oder SO₂ Gruppen und/oder substituiert ist durch 1-3 Hydroxygruppen. Insbesondere kann R³ auch den Rest R^F-L¹-L²- bedeuten, vorzugsweise C₄F₉CO-, C₈F₁₇SO₂- oder C_nF_2n+1CH₂CH₂-, wobei n für die Zahlen 4-15 steht.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet R³:
Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, insbesondere C₁-C₄-Alkyl, -CH₂CH(OH)CH₂OH, -CO-CH₂OCH₃, C₆H₅CH₂-, -CH₂CH(OH)CH(OH)CH₂OH, -CH₂-CH(OH)CH(OH)CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OH, -COCH₂OH, -COCH(OH)CH₃, -COCH(OH)CH₂OH, -COCH(CH₂OH)₂ und die in den Beispielen aufgeführten Reste.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R⁴-R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl darstellen, wobei die Alkylgruppen durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sind.

Bevorzugte Verbindungen sind auch solche, in denen X in den allgemeinen Formeln II, IV und V sowie Y in der allgemeinen Formel II unabhängig voneinander bevorzugt die folgenden Bedeutungen haben:
OH, -O⁻Na⁺, -O⁻Meglumin⁺, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHCH₂CH₂OH, -NHCH₂CH(OH)CH₂OH, -NHCH₂CH(OH)CH(OH)CH₂OH,

-NHCH₂CH₂OCH₂CH₂OH, -NHCH₂CH₂OCH₃, -NHCH₂CH₂-[OCH₂CH₂]1-5-OCH₃, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, -N(CH₃)CH₂CH(OH)CH(OH)CH₂OH, -N(CH₃)CH(CH₂OH)CH(OH)CH₂OH, -N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃, -N(CH₂CH₂OH)₂, -NH-C(CH₂OH)₃, -N(CH₂CH₂OCH₃)₂, -NH-CH(CH₂OH)₂, -N(CH₃)CH(CH₂OH)₂,

R⁸ in den allgemeinen Formeln III und V bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, insbesondere Methyl, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH(OH)CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH(CH₂OH)CH(OH)CH₂OH, -CH₂CH(OH)CH(OH)CH₂OH, -CH₂CH₂-[OCH₂CH₂]_u-OCH₃, -CH₂CH₂O-[CH₂CH₂O]_u-H wobei u = 1-5, (-CH₂-)_tCOOH, wobei t = 1-5.

R⁹ in den allgemeinen Formeln III und V bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, insbesondere Methyl, CH₂OH, CH₃CH(OH), -CH(OH)CH₂OH, -CH(CH₂OH)₂ und -CH(CH₂OH)CH(OH)CH₂OH.

Ganz besonders geeignet für die erfindungsgemäße Verwendung sind die in den Beispielen aufgeführten Verbindungen und insbesondere hat sich die Verbindung des Beispiels 3d als gutes Embolisationsmittel erwiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem die funktionellen Gruppen am entsprechenden Trijodaromaten durch alkylierende oder acylierende Umsetzung mit einem Perfluoralkylrest derivatisiert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel II und I = 1 erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 10

worin R³, X und Y die o. g. Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 11

worin R^F und L¹ die oben genannte Bedeutung haben und Nu in der Bedeutung eines Nucleofugs steht.

Falls die Reste R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppentechnik ist dem Fachmann vertraut.

Als Nucleofug dienen vorteilhafterweise die Reste:

Die Umsetzung wird in organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen wie: Isopropanol, Ethanol, Methanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Formamid, Dichlormethan, Dichlorethan, Toluol, Benzol, Essigester durchgeführt.

Die Umsetzung wird in einem Temperaturintervall zwischen -10°C-100°C, vor­ zugsweise zwischen 0°C-30°C durchgeführt.

Als Säurefänger dienen anorganische und organische Basen wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin. Alkali und Endalkalihydroxide, ihre Carbonate oder Hydrogencarbonate wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 11 werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel 12 erhalten:

HO₂C-L¹-R^F (12)

in der
R^F, L¹ die oben genannte Bedeutung haben, nach den dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren der Säureaktivierung wie: durch Umsetzung der Säure mit Dicyclohexylcarbodiimid, Thionylchlorid N- Hydroxysuccinimid/Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, 2-Ethoxy-1- ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, Oxalsäuredichlorid oder Chlorameisensäurisobutylester in der in der Literatur beschriebenen Weise erfolgen:

• - Aktivierung von Carbonsäuren. Übersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.
• - Aktivierung mit Carbodiimiden. R. Schwyzer u. H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963).
• - E. Wünsch et al., B. 100: 173 (1967).
• - Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) sowie J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).
• - Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc., 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) und J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).
• - Imidazolid-Methode: B.F. Gisin, R.B. Merrifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91: 2691 (1969).
• - Säurechlorid-Methoden, Thionylchlorid: Helv., 42: 1653 (1959).
• - Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 12 sind Kaufware (Fluorochem, ABCR) oder werden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel 13

H-Q-L¹-R^F (13)

in der R^F und L¹ die oben genannte Bedeutung haben und
Q in der Bedeutung von

mit einer Bindung vom Stickstoffatom zum Wasserstoffatom, oder

mit Verbindungen der allgemeinen Formel 14 erhalten

Hal-CH₂-CO-OR¹⁰ (14)

in der
Hal Cl, Br, I bedeutet und
R¹⁰ in der Bedeutung von H, Methyl, Ethyl, t-Butyl, Benzyl, Isopropyl steht, dargestellt beispielsweise nach C.F. Ward, Soc. 121, 1161 (1922), nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden S. 24, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten S. 33] oder N-Alkylierung eines Sulfonamids mit Alkylsulfonaten [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, S. 680; J.E. Rickman and T. Atkins, Am. Chem. Soc., 96: 2268, 1974, 96: 2268; F. Chavez and A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990].

Für den Fall daß Q die Gruppe

bedeutet, wird die Umsetzung mit einem Wittig-Reagenz der Struktur

wobei r die Zahlen 0-16 bedeutet, vorgenommen. Die dabei entstandene -CH=CH-Doppelbindung kann als Bestandteil der Struktur erhalten bleiben oder durch katalytische Hydrierung (Pd 5%/C) in eine -CH₂-CH₂-Gruppierung überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 14 sind Kaufware (Fluorochem, ABCR, Aldrich, Fluka, Merck).

Verbindungen der allgemeinen Formel 10, in denen X die Hydroxygruppe bedeutet, werden nach dem in EP 0 308 364 beschriebenen Verfahren erhalten.

Verbindungen der Formel 10 mit X=NR⁴R⁵, wobei einer der Reste R⁴ oder R⁵ eine Polyhydroxyalkylgruppe ist, werden analog den in EP 0 308 364 beschriebenen Verfahren und nachfolgende Umsetzung des Benzoesäurerestes mit den entsprechenden Polyhydroxyalkylaminen erhalten.

Verbindungen der Formel 10, in denen X NR⁴R⁵ und Y NR⁶R⁷ bedeuten und einer der Reste R⁴ oder R⁵ und einer der Reste R⁶ oder R⁷ eine Polyhydroxyalkylgruppe bedeuten, können nach dem in EP 0 015 867 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel II und I = 2 erhält man analog zu den o. g. Verfahren. Das Vorgehen ist detailliert im Beispiel 9 beschrieben.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel III und I = 1 erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 15

worin Hal Chlor bedeutet
R⁸, R⁹ in der oben genannten Bedeutung steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 18

HR³N-L¹-R^F (18)

worin
R^F, L¹ und R³ die oben genannte Bedeutung haben.

Falls die Reste R⁸, R⁹ Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppentechnik ist dem Fachmann vertraut.

Verbindungen der allgemeinen Formel 15 erhält man ausgehend von 2,4,6-Triiod- 3,5-diaminobenzoesäure (DE 19 61 289 A1) und deren Derivatisierung am Stickstoff und Herstellung des Säurehalogenids wie im Beispiel 7 beschrieben oder analog zu den in DE 20 31 724 A1, DE 34 07 473 A1, US 5 191 119 A, WO 84/01727 A1, EP 406992 A1 beschriebenen Verfahren.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel IV und I = 1 erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 16

worin Hal, X, R⁶ und R⁷ die oben genannte Bedeutung haben mit Verbindungen der allgemeinen Formel 18

HR³N-L¹-R^F (18)

worin R^F, L¹, und R³ die oben genannte Bedeutung besitzen.

Falls die Reste R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppentechnik ist dem Fachmann vertraut.

Verbindungen der allgemeinen Formel 16 werden durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid zugänglich gemacht. Die Darstellung der Säure erfolgt gemäß den in den EP 32388 A1 und DE 30 01 293 A1 beschriebenen Verfahren.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel V und I = 1 erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 17

worin Hal, X, R⁸ und R⁹ die oben genannte Bedeutung haben mit Verbindungen der allgemeinen Formel 18

HR³N-L¹-R^F (18)

worin R^F, L¹ und R³ die oben genannte Bedeutung haben.

Falls die Reste R⁴, R⁵, R⁸, R⁹ Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppentechnik ist dem Fachmann vertraut.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 17 werden ausgehend von den gemäß DE 39 37 118 A1, EP 406992 A1, EP 15867 A1, DE 28 05 928 A1, DE 25 23 567 A1, US 4954348 A, WO 93/10825 A1, DE 29 26 428 A1, EP 33426 A1, Invest Radiol. 92, S51-S53 (1994), JOC 59 1344 (1994) erhaltenen Säurechloriden (z. B. 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[N-(2,3-diacetoxypropyl)-amidchlorid) durch Umsetzung mit dem entsprechenden Polyfluoralkylamin erhalten. (5-Acetoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[N-(2,3-diacetoxypropyl)-amidchlorid).

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel V und I = 2 erhält man ebenfalls ausgehend von den gemäß DE 39 37 118 A1, EP 406992 A1, EP 15867 A1, DE 28 05 928 A1, DE 25 23 567 A1, US 4954348 A1, WO 93/10825 A1, DE 29 26 428 A1, EP 33426 A1, Invest. Radiol. 92, S51-S53 (1994), JOC 59 1344 (1994) erhaltenen Säurechloriden (z. B. 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N- (2,3-diacetoxypropyl)-amidchlorid) durch Umsetzung mit Triaminen, wie sie in Tetrahedron Letters 36 3451 (1995) beschrieben werden und anschließender Umsetzung mit dem entsprechenden Polyfluoralkylamin. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, die mindestens einen physiologisch verträglichen perfluoralkylgruppenhaltigen Trijodaromaten der allgemeinen Formel I enthalten und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe, erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel I - gegebenenfalls unter Zugabe dieser in der Galenik üblichen Hilfsstoffe - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin, Bicarbonat, Phosphat, Citrat), Stabilisatoren (wie z. B. DTPA, Natriumedetat, Calcium-dinatriumedetat), oder - falls erforderlich - Elektrolyte (wie z. B. Natriumchlorid) oder - falls erforderlich - Antioxidantien (wie z. B. Ascorbinsäure) oder auch Substanzen zur Anpassung der Osmolalität (wie z. B. Mannit, Glucose).

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 µMol- 1 Mol/l der Verbindung der allgemeinen Formel I und werden in der Regel in Mengen von 0,0001-5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt. Die Verbindungen gemäß Formel I finden Verwendung

• 1. für die Therapiekontrolle mittels NMR- und Röntgen-Diagnostik,
• 2. im Gemisch mit Kontrastmitteln für die NMR- oder Röntgendiagnostik,
• 3. im Gemisch mit Chemotherapeutika, für die Tumortherapie,
• 4. im Gemisch mit Kontrastmitteln für die NMR- oder Röntgendiagnostik und mit Chemotherapeutika für die Tumortherapie und Verlaufskontrolle der Therapie.

Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.

Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit osmotische Effekte nicht zu lokalen unerwünschten Reaktionen führen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in-vivo.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich auch dadurch aus, daß sie vollständig aus dem Körper eliminiert werden und somit gut verträglich sind.

Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung und der Art der bildgebenden Methode.

Die Verbindungen der Formel I werden in Form ihrer wäßrigen Lösungen mit den in der Pharmazie gebräuchlichen Zusatzstoffen (wie Puffer, Stabilisatoren etc.) eingesetzt.

Bei in Wasser schwerer löslichen Verbindungen hat sich der Zusatz von Lösungsvermittlern wie Ethanol, Dimethylsulfoxid, Propylenglycol oder Tween®80, Triton®X-100 bewährt.

In 96%igem Ethanol ist die Löslichkeit pro Liter der erfindungsgemäßen Substanzen sehr hoch, es können mehr als 500 mmol/l erreicht werden. Darüberhinaus fördert der hochkonzentrierte Alkohol den Embolisationsvorgang.

Die unterschiedlichen Viskositäten in den verschiedenen Lösungsmitteln können dazu genutzt werden, eine frei fließende, mit nur geringem Widerstand durch dünne Katheter applizierbare Lösung zu verabreichen. Durch das Auswaschen des Lösungsmittels durch das Blut trifft eine Gelbildung im Zielbereich ein.

In Kombinationspräparaten zur Behandlung von Tumoren werden bevorzugt 5- Fluoruracil, Mitomycin C, Cisplatin, Doxorubicin und Mitomycin eingesetzt. Zur Anwendung kommen je nach Bedarf wäßrige Lösungen, wäßrige Lösungen mit den in der Pharmazie gebräuchlichen Lösungsvermittlern oder Mikrokristall- Suspensionen, die mit den Verbindungen der Formel I gemischt werden können.

Die Chemotherapeutika werden in Dosen von 1-2000 mg, bevorzugt 5-1000 mg pro Applikation verabreicht, wobei eine Mehrfachgabe möglich ist.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden vorzugsweise mittels Katheter in den Wirkort des zu therapierenden Tumors gebracht. Das verabreichte Volumen richtet sich nach der Größe des Tumors. In der Regel werden 2-80 ml appliziert.

Insgesamt ist es gelungen, für die Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit Chemotherapeutika, neue Möglichkeiten für die Therapie von Tumoren zu schaffen.

Darüberhinaus ermöglichen diese Verbindungen eine nichtinvasive Therapiekontrolle mittels NMR- oder Röntgendiagnostik (interventionelle Radiologie).

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstands:

Beispiel 1 a) 9,9,9,8,8,7,7-Nonafluor-3-oxa-nonansäure-tert-butylester

Zu einer Mischung aus 20 g (75.73 mmol) 1H,1H,2H,2H-Perfluorhexan-1-ol und 2.57 g (7.57 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 300 ml 60% wäß. Kalilauge/­ 200 ml Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 0°C 29.54 g (151.5 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester (100.0 mmol, 19.51 g) zu. Man rührt eine Stunde bei 0 °C, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase 2 mal mit 50 ml Toluol. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan).
Ausbeute: 21.48 g (75% d. Th.) eines farblosen Öls.
Elementaranalyse:
berechnet: C 38.11; H 4.00; F 45.21;
gefunden: C 37.98; H 4.18; F 45.03.

b) 9,9,9,8,8,7,7-Nonafluor-3-oxa-nonansäure

20 g (52.88 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a) werden in 300 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Hexan/Diethyl­ ether um.
Ausbeute: 14.82 g (87% d. Th.) eines farblosen kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 38.11; H 4.00; F 45.21;
gefunden: C 37.98; H 4.18; F 45.03.

c) 3-(2,3-Diacetoxypropanaminocarbonyl)-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluo-3-oxa­ nonanoylamino)-2,4,6-triiodbenzoesäure

Die Titelverbindung aus Beispiel 1b) (71.4 mmol, 23.0 g) und Oxalylchlorid (74.0 mmol, 9.39 g) in 100 ml 1,2-Dichlorethan werden 2 h bei 60°C gerührt. Man gibt 5- Amino-3-(2,3-diacetoxypropanaminocarbonyl)-2,4,6-triiodbenzoesäure (23.7 mmol, 17.0 g) zu und erhitzt 20 h zum Sieden. Man engt im Vakuum zur Trockene ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Di­ chlormethan/Methanol; 2/1).
Ausbeute: 20.34 g (84% d. Th.) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 27.08; H 1.98; N 2.75; I 37.32; F 16.76;
gefunden: C 27.28; H 2.17; N 2.56; I 37.15; F 16.60.

d) 3-(2,3-Dihydroxypropanaminocarbonyl)-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor-3-oxa­ nonanoylamino)-2,4,6-triiodbenzoesäure

Die Titelverbindung aus Beispiel 1c) (10.0 mmol, 10.20 g) wird in 50 ml 2N Natron­ lauge und 50 ml Methanol für 15 min zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in destilliertem Wasser, setzt die Säure mit Ionenaustauscher frei (Amberlite 120 IR, H⁺-Form), filtriert und dampft das Filtrat zur Trockenen ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Aceton/Methanol: 4/1).
Ausbeute: 8.89 g (95% d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 24.38; H 1.72; N 2.99; I 40.67; F 18.27;
gefunden: C 24.51; H 1.90; N 2.75; I 40.51; F 18.20.

e) Natrium-3-(2,3-dihydroxypropanaminocarbonyl)-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor- 3-oxanonanoylamino)-2,4,6-triiodbenzoat

Die Titelverbindung aus Beispiel 1d) (5.0 mmol, 4.68 g) wird in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 0.1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7.2 eingestellt. Die Lösung wird durch ein Membranfilter klarfiltriert und das Natriumbenzoat durch Ge­ friertrocknung isoliert.
Ausbeute: 4.74 g (99% d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 23.82; H 1.58; N 2.92; I 39.74; F 17.85; Na 2.40;
gefunden: C 23.63; H 1.44; N 2.83; I 39.70; F 18.01; Na 2.30.

Beispiel 2 a) N¹,N³-Bis(2,3-diacetoxypropan)-N¹-methyl-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor-3- oxanonanoylamino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Die Titelverbindung aus Beispiel 1c) (10.0 mmol, 10.20 g) wird mit 50 ml Thionyl­ chlorid 2 h zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rück­ stand in 100 ml 1,4-Dioxan gelöst und mit N-Methylamino-2,3-propandiol (20.0 mmol, 2.10 g) und wasserfreiem Natriumcarbonat (20.0 mmol, 2.12 g) 3 h bei 80°C gerührt. Man filtriert von den Salzen ab, engt das Fitrat im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlorme­ than/Methanol: 4/1).
Ausbeute: 9.41 g (79% d. Th.) eines farblosen Öls, das allmählich erstarrt.
Elementaranalyse:
berechnet: C 31.25; H 2.79; N 3.53; I 31.96; F 14.35;
gefunden: C 31.07; H 2.71; N 3.68; I 32.12; F 14.50.

b) N¹,N³-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-N¹-methyl-5-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor-3- oxanonanoylamino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Die Titelverbindung aus Beispiel 2a) (5.0 mmol, 5.96 g) wird mit 30 ml 2N Natron­ lauge und 30 ml Methanol 15 min zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: tert- Butylmethylether/Methanol/25% Ammoniak: 4/2/1).
Ausbeute: 4.71 g (92% d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 27.00; H 2.46; N 4.11; I 37.21; F 16.71;
gefunden: C 26.83; H 2.40; N 4.30; I 37.50; F 16.55.

Beispiel 3 a) N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfony)-amino-essigsäure-t-butylester

20 g (37,94 mmol) N-Ethylperfluorooctylsulfonamid und 15,73 g (113,8 mmol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton suspendiert und bei 60°C 14,80 g (75,87 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei 60°C. Man filtriert von den Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Dichlormethan/Aceton = 10/10/1). Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen, kristallisiert man den Rückstand aus Methanol/Ether um.
Ausbeute: 21,66 g (89% d. Th.) eines wachsartigen farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
berechnet: C 29,96; H 2,51; F 50,36; N 2,18; S 5,00;
gefunden: C 29,81; H 2,70; F 50,15; N 2,30; S 4,83.

b) N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-amino-essigsäure

20 g (31,18 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3a) werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 17,34 g (95% d. Th.) eines farblosen kristallinen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 24,63; H 1,38; F 55,19; N 2,39; S 5,48;
gefunden: C 24,48; H 1,50; F 55,01; N 2,17; S 5,59.

c) N¹,N³-Bis(2,3-diacetoxypropan)-N¹-methyl-5-(N-ethyl-N-perfluoroctansulfonyl­ glycylamino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Die Titelverbindung aus Beispiel 3b) (30.0 mmol, 17.56 g) und Oxalylchlorid (30.0 mmol, 3.81 g) in 150 ml 1,2-Dichlorethan werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 5-Amino-N¹,N³-bis(2,3-diacetoxypropanamino)-N¹-methyl-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid (10.0 mmol, 8.87 g, erhalten gemäß EP 0015 867) zu und erhitzt 20 Stunden zum Sieden. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol; 9/1).
Ausbeute: 12.94 g (89% d. Th.) eines schwach gelblichen Öls, das allmählich er­ starrt.
Elementaranalyse:
berechnet: C 28.90; H 2.36; N 3.85; S 2.21; I 26.18; F 22.21;
gefunden: C 28.74; H 2.21; N 3.68; S 2.26; I 26.40; F 22.48.

3d) N¹,N³-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-N¹-methyl-5-(N-ethyl-N-perfluoroctansulfonyl­ glycylamino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Die Titelverbindung aus Beispiel 3c) (5.0 mmol, 7.27 g) wird mit 30 ml 2N Natron­ lauge und 30 ml Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft 20 ml 2 N Salzsäure zu und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulen­ chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol; 3/1) gereinigt.
Ausbeute: 5.85 g (91% d. Th.) eines schwach gelblichen Öls, das allmählich erstarrt.
Elementaranalyse:
berechnet: C 25.21; H 2.04; N 4.36; S 2.49; I 29.60; F 25.11;
gefunden: C 25.25; H 1.98; N 4.50; S 2.38; I 29.76; F 24.87.

Beispiel 4 5-N-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorhexyl)-5-methoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[N,N'-bis(-2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl]-diamid a) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophtalsäure-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4- ylmethyl)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]-diamid

90,25 g (114,1 mmol) Isopromid (Ultravist®) werden in 90 ml Aceton suspendiert, mit 94 ml (684,6 mmol) 2,2-Dimethoxypropan und 217 mg (1,1 mmol) para- Toluolsulfonsäure versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend neutralisiert man mit 570 mg (2 mmol) Natriumcarbonat, engt die Lösung ein und nimmt den Rückstand in Essigsäureethylester auf. Man wäscht mit halbkonzentrierter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft nach erfolgter Filtration zur Trockne ein.
Ausbeute: 97 g (97,6% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 33,09; H 3,70; I 43,70; N 4,82; O 14,69;
gefunden: C 32,87; H 3,84; I 43,86; N 4,70.

b) 5-N-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorhexyl)-5-methoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-(2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]-diamid

4,35 g (5 mmol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[(2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-ylmethyl)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]-diamid werden in 22 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 0,76 g (5,5 mmol) Kaliumcarbonat (wasserfrei) und 2,06 g (5,5 mmol) 1-Iod-3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorhexan versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung bei 60°C rühren und addiert nach neun Stunden nochmals 0,76 g (5,5 mmol) Kaliumcarbonat und 2,06 g (5,5 mmol) 1-Iod- 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorhexan. Die Reaktionsmischung rührt über Nacht bei 60°C. Nach beendeter Umsetzung wird der Ansatz filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und anschließend trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Filtration und Eindampfen erhält man ein gelbes Öl, das zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert wird.
Ausbeute: 3,2 g (52,1% d. Th.) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 32,25; H 3,16; F 15,30; I 34,07; N 3,76; O 11,46;
gefunden: C 32,04; H 3,11; F 15,08; I 33,93; N 3,85.

c) 5-N-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorhexyl)-5-methoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[N,N'-bis(-2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl]-diamid

3,0 g (2,7 mmol) 5-N-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorhexyl)-5-methoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-(2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]-diamid werden in einer Lösung aus 5 ml 0,1 N wäßriger Salzsäure und 15 ml Methanol gelöst und für vier Stunden auf 55°C erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit einem schwach basischen Ionenaustauscher zur Entfernung der Salzsäure behandelt und zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 2,35 g (83,9% d. Th.) farbloser, amorpher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 27,79; H 2,62; F 16,48; I 36,71; N 4,05; O 12,34;
gefunden: C 27,91; H 2,53; F 16,30; I 36,58; N 3,92.

Beispiel 5 a) N¹,N³-Bis(2,3-diacetoxypropanamino)-N¹-methyl-5-[N-(9,9,9,8,8,7,7-nonafluor- 3-oxanonanoyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbox­ amid

Zu 20 g (16.79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2a) in 200 ml Dimethyl­ formamid gibt man bei 0°C unter Rühren portionsweise 0.48 g (20.15 mmol) Na­ triumhydrid. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung tropft man 2.23 g (20.15 mmol) 3-Chlor-1,2-propandiol zu und rührt 10 Stunden bei 80°C. Man gibt 10 ml 1 N Essigsäure zu und dampft das Gemisch im Vakuum zur Trockene ein. Der Rück­ stand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 4/1).
Ausbeute: 16.63 g (83% d. Th.) eines schwach gelben, glasigen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 32.27; H 3.11; N 3.32; I 30.08; F 13.51;
gefunden: C 32.07; H 2.98; N 3.19; I 30.35; F 13.60.

b) N¹,N³-Bis(2,3-dihydroxypropanamino)-N¹-methyl-5-[N-(9,9,9,8,8,7,7-nonafluor- 3-oxa-nonanoyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbox­ amid

Zu 10 g (7.90 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5a) in 100 ml Methanol gibt man 40 ml 2 N Natronlauge und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man setzt 60 ml Wasser zu und stellt durch Zugabe von Ionenaustauscher IRA 67 (OH⁻-Form) und IRC 50 (H⁺-Form) das Leitfähigkeitsminimum ein. Man filtriert vom Ionenaus­ tauscher ab und wäscht 2 mal mit Methanol. Die vereinigten Filtrate werden einge­ engt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 8.58 g (99% d. Th.) eines farblosen amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 28.46; H 2.85; N 3.83; I 34.69; F 15.58;
gefunden: C 28.33; H 2.73; N 3.90; I 34.80; F 15.40.

Beispiel 6 5-(N-Dihydroxypropyl)-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3- dihydroxypropyl)-N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonyl)]-diamid a) 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3-diacetoxypropyl)-N'- hydroxyethyl]-diamid

16,7 g (20 mmol) 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3- diacetoxypropyl)-amidchlorid (DE 39 37 118) werden in 110 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 1,5 ml (20 mmol) Triethylamin und 1,22 g (20 mmol) Ethanolamin versetzt. Man rührt über Nacht bei 60°C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt einen festen Schaum.
Ausbeute: 14,1 g (82,1% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 29,36; H 2,82; I 44,31; N 4,89; O 18,62;
gefunden: C 29,51; H 2,59; I 44,19; N 5,01.

b) 5-[N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)]-acetoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-[N'-(2,3-diacetoxypropyl)-N''-hydroxyethyl]-diamid

13,7 g (16 mmol) 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3- diacetoxypropyl)-N'-hydroxyethyl]-diamid werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 2,21 g (16 mmol) Kaliumcarbonat und 2,41 g (16 mmol) 4-Chlormethyl- 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan versetzt. Man rührt über Nacht bei 60°C und addiert nochmals die oben angegebene Menge an Kaliumcarbonat und Chlorverbindung. Nach weiteren sechs Stunden bei 60°C wird die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt einen festen Schaum. Man rührt den amorphen Feststoff mit 350 ml Hexan/tert.-Butylmethylether aus, saugt nach 15 Stunden den gelblichen Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum.
Ausbeute: 11,8 g (75,8% d. Th.) gelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 33,32; H 3,52; I 39,12; N 4,32; O 19,73;
gefunden: C 33,24; H 3,60; I 38,99; N 4,21.

c) 5-[N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)]-acetoxyacetylamino-2,4,6- triodisophthalsäure-[N'-(2,3-diacetoxypropyl)-N''-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3- oxanonyl)]-diamid

Zu 11,6 g (12 mmol) 5-[N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)]- aceto-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N'-(2,3-diacetoxypropyl)-N''- hydroxyethyl]-diamid in 85 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 0,44 g (14,7 mmol) Natriumhydrid (80%ig in Mineralöl) und rührt 20 min. bei -10°C. Anschließend addiert man 3,92 g (12 mmol) 1H,1H,2H,2H-Perfluorhexylbromid und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man setzt vorsichtig 350 ml Eiswasser zu, extrahiert mehrmals mit Essigsäureethylester und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Zur Reinigung kann das Produkt an Kieselgel chromatographiert werden.
Ausbeute: 10,4 g (71,1% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 32,51; H 3,06; F 14,02; I 31,22; N 3,45; O 15,74;
gefunden: C 32,42; H 3,24; F 13,88; I 31,08; N 3,37.

d) 5-(N-Dihydroxypropyl)-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3- dihydroxypropyl)-N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonyl)]-diamid

9,8 g (8 mmol) 5-[N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)]-acetoxyacetylamino- 2,4,6-triiodisophthalsäure-[N'-(2,3-diacetoxypropyl)-N''-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor- 3-oxanonyl)]-diamid werden in verdünnter Natronlauge suspendiert und drei Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gestellt und zwei Stunden gerührt. Nach vollständiger Entfernung der Schutzgruppen wird die Produktlösung über kationische und an ionische Austauscher entsalzt. Zur Isolierung des Produktes wird die wäßrige Lösung eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 7,6 g (90,2% d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 27,37; H 2,58; F 16,24; I 36,15; N 3,99; O 13,67;
gefunden: C 27,24; H 2,73; F 16,07; I 36,09; N 3,87.

Beispiel 7 3,5-Bis-[(N-2,3-dihydroxypropyl)-hydroxyacetylamino]-2,4,6-triiodbenzoesäure-[N- (6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonyl)]-amid a) N,N-Dibenzyl-6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonylamin

15 g (60 mmol) N,N-Dibenzylaminoethanol werden in 150 ml abs. Diethylether vorgelegt und mit 1,44 g (60 mmol) Natriumhydrid (80%ig) versetzt. Nach 20 Minuten addiert man 22,44 g (60 mmol) 1-Iod-3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorhexan und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.
Ausbeute: 23,7 g (81% d. Th.) schwach gelbes Öl.

b) 6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3-oxanonylamin, Hydrochlorid

21 g (43,1 mmol) N,N-Dibenzyl-6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonylamin werden in 300 ml Methanol gelöst, mit 2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und unter Zusatz von Salzsäure bei Normaldruck hydriert. Nach abgeschlossener Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der gewonnene Feststoff wird mit tert.-Butylmethylether ausgerührt, filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 13,2 g (89,1% d. Th.) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 27,96; H 3,23; Cl 10,32; F 49,76; N 4,08; O 4,66;
gefunden: C 27,81; H 3,09; Cl 10,45; F 49,64; N 3,92.

c) 2,4,6-Triiod-3,5-diacetoxyacetylaminobenzoesäure

54,8 g (100 mmol) 2,4,6-Triiod-3,5-diaminobenzoesäure-monohydrat (DOS 1961289) werden in 55 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und unter Kühlung bei maximal 10°C tropfenweise mit 53 ml (480 mmol) Acetoxyacetylchlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend addiert man 750 ml Wasser, rührt über Nacht und saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet das Produkt im Vakuum.
Ausbeute: 65,1 g (89,2% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 24,68; H 1,80; I 52,15; N 3,84; O 17,53;
gefunden: C 24,49; H 1,87; I 52,01; N 3,68.

d) 2,4,6-Triiod-3,5-diacetoxyacetylaminobenzoesäurechlorid

51,1 g (70 mmol) 2,4,6-Triiod-3,5-diaceto-acetylaminobenzoesäure werden in 255 ml Essigsäureethylester und 2,7 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und mit 15,2 ml (210 mmol) Thionylchlorid versetzt. Der Ansatz wird 10 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird der Feststoff abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 48,4 g (92,2% d. Th.) blaßgelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 24,07; H 1,62; Cl 4,74; I 50,87; N 3,74; O 14,96;
gefunden: C 23,88; H 1,76; Cl 4,88; I 50,63; N 3,59.

e) 3,5-Bis-[(N-2,3-dihydroxypropyl)-acetoxyacetylamino]-2,4,6-triiodbenzoesäure­ chlorid

Unter Argonatmosphäre werden 23,95 g (32 mmol) 2,4,6-Triiod-3,5-diacetoxyacetyl­ aminobenzoesäurechlorid in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 8,84 g (64 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 7,74 g (70 mmol) 1-Chlorpropandiol versetzt. Man rührt über Nacht bei 60°C, filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt einen festen Schaum. Man rührt den Feststoff mit 600 ml Hexan/tert. -Butylmethylether aus, saugt nach 18 Stunden den blaßgelben Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum.
Ausbeute: 24,3 g (84,7% d. Th.).
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 28,13; H 2,70; Cl 3,95; I 42,46; N 3,12; O 19,63;
gefunden: C 28,30; H 2,87; Cl 3,81; I 42,22; N 3,06.

f) 3,5-Bis-[(N-2,3-dihydroxypropyl)-hydroxyacetylamino]-2,4,6-triiodbenzoesäure- [N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonyl)]-amid

8,97 g (10 mmol) 3,5-Bis-[(N-2,3-dihydroxypropyl)-acetoxyacetylamino]-2,4,6-triiod­ benzoesäurechlorid werden in 90 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und, unter Zusatz von 3,1 ml Triethylamin, mit 3,44 g (10 mmol) 6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3- oxanonylamin, Hydrochlorid umgesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung fünf Stunden bei 70°C, filtriert anschließend den Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit einnormaler Natronlauge versetzt. Nach vollständiger Verseifung wird mit Salzsäure neutralisiert, zur Trockne eingedampft und der Feststoff mehrmals mit Ethanol ausgerührt. Die vereinigten Ethanolextrakte werden eingedampft. Das Rohprodukt kann zur Reinigung über eine RP-HPLC chromatographiert werden.
Ausbeute: 9,2 g (84,9% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 27,72; H 2,70; F 15,78; I 35,15; N 3,88; O 14,77;
gefunden: C 27,55; H 2,61; F 15,94; I 35,03; N 3,69.

Beispiel 8 N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3-oxanonyl)-N',N''-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N''- methyl-2,4,6-triiodtrimesinsäuretriamid a) N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N'-methyl-2,4,6-triiodtrimesinsäurediamid

12,4 g (16,6 mmol) 5-Carbamoyl-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N,N'-bis-(2,3- dihydroxypropyl)-N-methyl]-diamid werden in 66 ml Eisessig mit einer Mischung von 1,4 g (20,2 mmol) Natriumnitrit in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von 25 Minuten versetzt. Anschließend wird zwei Stunden bei Raumtemperatur und zwei Stunden bei 70°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Lösung in 166 ml Wasser eingerührt. Nach Rühren über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Das teilacetylierte Produkt wird in 25 ml Wasser suspendiert und unter Zugabe von konzentrierter Natronlauge bei pH 10-11 innerhalb von 30 Minuten auf dem Dampfbad verseift. Die warme Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, die Fällung nach Rühren über Nacht abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 7,3 g (58,8% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 25,69; H 2,56; I 50,89; N 3,75; O 17,11;
gefunden: C 25,42; H 2,68; I 50,91; N 3,63.

b) N,N'-Bis-(2,3-diacetoxypropyl)-N'-methyl-2,4,6-triiodtrimesinsäurediamidchlorid

7,1 g (9,5 mmol) N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N'-methyl-2,4,6- triiodtrimesinsäurediamid werden in 30 ml Dioxan bei Raumtemperatur suspendiert, mit 5,7 ml (60 mmol) Essigsäureanhydrid und 12 mg (0,1 mmol) DMAP versetzt. Man rührt 24 Stunden bei 80°C, setzt der Lösung 0,6 g Aktivkohle zu und rührt den Ansatz 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert, dampft das Filtrat zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit Diethylether aus. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zur Reinigung kann die Substanz aus Acetonitril kristallisiert werden. Zur Herstellung des Säurechlorids wird das Zwischenprodukt in 50 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 1,2 ml (16,4 mmol) Thionylchlorid versetzt. Man refluxiert den Ansatz über Nacht, engt etwas ein und saugt den Niederschlag ab.
Ausbeute: 6,1 g (68,7% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 30,84; H 2,80; Cl 3,79; I 40,73; N 3,00; O 18,83;
gefunden: C 30,72; H 2,95; Cl 3,91; I 40,56; N 2,87.

c) N-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3-oxanonyl)-N',N''-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N''- methyl-2,4,6-triiodtrimesinsäuretriamid

5,8 g (6,2 mmol) N, N'-Bis-(2,3-diacetoxypropyl)-N'-methyl-2,4,6-triiodtrimesinsäure­ diamidchlorid werden in 60 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und, unter Zusatz von 2,0 ml Triethylamin, mit 2,13 g (6,2 mmol) 6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3-oxanonylamin, Hydrochlorid umgesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung vier Stunden bei 75°C, filtriert anschließend den Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit einnormaler Natronlauge versetzt. Nach vollständiger Verseifung wird mit Salzsäure neutralisiert, zur Trockne eingedampft und der Feststoff mehrmals mit Ethanol ausgerührt. Die vereinigten Ethanolextrakte werden eingedampft. Das Rohprodukt kann zur Reinigung über eine RP-HPLC chromatographiert werden.
Ausbeute: 5,7 g (88,6% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 27,79; H 2,62; F 16,48; I 36,71; N 4,05; O 12,34; gefunden: C 27,61; H 2,49; F 16,27; I 36,52; N 3,80.

Beispiel 9 a) 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heptadecafluor-3-oxa-tridecansäure­ t.-butylester

Zu einer Mischung aus 10 g (21,55 mmol) 1H,1H,2H,2H-Perfluordecan-1-ol und 0,73 g (2,15 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 100 ml 60%iger Kali­ lauge/50 ml Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 0°C 10,51 g (53,9 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zu. Man rührt 1 Stunde bei 0°C. Es werden 200 ml Toluol zugegeben, die wäßrige Phase abgetrennt und 2 mal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat ge­ trocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato­ graphiert (Laufmittel: Hexan/Dichlormethan/Aceton = 20/10/1).
Ausbeute: 9,72 g (78% d. Th.) eines farblosen viskosen Öls.
Elementaranalyse:
berechnet: C 33,23; H 2,61; F 55,85;
gefunden: C 33,09; H 2,78; F 55,71.

b) 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heptadecafluor-3-oxa-tridecansäure

9,0 g (15,56 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2a) werden in 180 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 7,80 g (96% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
berechnet: C 27,60; H 1,35; F 61,85;
gefunden: C 27,48; H 1,49; F 61,66.

c) 3-[13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heptafluor-3-oxa-tridecanoyl­ amino]-glutarsäure

Zu 7 g (13,41 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9b, gelöst in 35 ml Dichlormethan gibt man 1,71 g Oxalsäuredichlorid und rührt 3 Stunden bei 0°C, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die so hergestellte Lösung tropft man bei 0°C zu einer Suspension, bestehend aus 1,97 g (12,07 mmol) 3- Aminoglutarsäure und 6,78 g (67 mol) Triethylamin . . . ml Tetrahydrofuran. Man rührt eine Stunde bei 0°C, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 150 ml Dichlormethan 150 ml 5%iger aqu. Salzsäure auf. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 6,84 g (87% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
berechnet: C 31,35; H 2,17; N 2,15; F 49,59;
gefunden: C 31,09; H 2,41; N 2,02; F 49,30.

d) 5-Methylamino-2,4,6-trijodisphthalsäure-{N,N'-di(5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3- dioxepan-6-yl)}diamid

Zu 36,1 g (60,4 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13a in 150 ml Tetrahydrofuran gibt man 42,7 g (265 mmol) 5-Amino-6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3- dioxepan und rührt 2 Tage bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der zurückbleibende Feststoff aus 100 ml Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 42,36 g kristallines Material. Die Kristalle werden in 120 ml Wasser suspendiert und 2 Stunden ausgerührt. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht mit etwas Wasser nach und trocknet bei 50°C im Vakuum.
Ausbeute: 31,14 g (60% d. Th.) kristalliner Feststoff.
Elementaranalyse:
berechnet: C 32,15; H 3,75; N 4,89; I 44,31;
gefunden: C 32,01; H 3,98; N 4,72; I 44,18.

e) Dimeres Diamid von 3-[13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heptafluor-3- oxa-tridecanoylamino]-glutarsäure mit 5-Methylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure­ {N,N'-di(5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-6-yl)}diamid

6,0 g (9,21 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9c werden in 200 ml 1,2-Dichlor­ methan gelöst und 3,84 g (18,42 mmol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei 50°C. Anschließend gibt man 31,65 g (36,84 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9d zu erhitzt 2 Tage unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt 300 ml 5%ige aqu. Natriumcarbonatlösung zu. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton = 20/1).
Ausbeute: 5,80 g (27% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
berechnet: C 32,42; H 3,20; N 4,20; F 13,84; I 32,62;
gefunden: C 32,17; H 3,39; N 4,01; F 13,70; I 32,47.

f) Dimeres Diamid aus 3-[13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heptafluor-3- oxa-tridecanoylamino]-glutarsäure mit 5-Methylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure- {N,N'-di(1-hydroxymethyl-2,3-dihydrosypropyl)}diamid

5,0 g (2,14 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9e werden in einer Mischung aus 30 ml Dioxan/40 ml Wasser gelöst und 5 ml 25%iger aqu. Salzsäure zugegen. Man rührt 12 Stunden bei 60°C. die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und an eine Ionenaustauschersäule, gefüllt mit Anionenaustauscher IRA 67 (OH⁻-Form) gegeben. Man eluiert mit Wasser. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man löst in 100 ml Wasser und gibt 10 ml Kationenaustauscher IR 120 (H⁺-Form) 110 ml Anionenaustauscher IRA 67 (OH⁻-Form) zu und rührt eine Stunde. Man filtriert vom Austauscher ab. Das Filtrat wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 4,50 g (90% d. Th.) eines amorphen Feststoffes.
Wassergehalt: 6,8%.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 28,18; H 2,69; N 4,51; F 14,86; I 35,03;
gefunden: C 27,95; H 2,81; N 4,38; F 14,61; I 34,85.

Beispiel 10 a) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxaundecansäure-t.-butylester

Zu einer Mischung aus 10 g (27,46 mmol) 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol und 0,73 g (2,15 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 100 ml 60%iger Kali­ lauge/50 ml Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 0°C 10,51 g (53,9 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zu. Man rührt 1 Stunde bei 0°C. Es werden 200 ml Toluol zugegeben, die wäßrige Phase abgetrennt und 2 mal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat ge­ trocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato­ graphiert (Laufmittel: Hexan/Dichlormethan/Aceton = 20/10/1).
Ausbeute: 10,38 g (79% d. Th.) eines farblosen viskosen Öls.
Elementaranalyse:
berechnet: C 35,16; H 3,16; F 51,64;
gefunden: C 35,28; H 3,31; F 51,52.

b) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxa-undecansäure

9,0 g (18,82 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10a) werden in 180 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 7,63 g (96% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
berechnet: C 28,45; H 1,67; F 58,51;
gefunden: C 28,38; H 1,75; F 58,37.

c) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxa-undecanoylamino)-2,4,6-triiod­ isopthalsäure-{N-methyl-N-[2,3-bis(hydroxyacetyl)-propyl]-N'-[2,3-bis(hydroxy­ acetyl]}-diamid

4,22 g (10 mmol) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxaundecansäure werden in 50 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und mit 1,269 g (10 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann versetzt man mit 3,613 g (4 mmol) 5-Amino-2,4,6-triiod-isophthalsäure-{N-methyl-N-[2,3-bis(hydroxyacetyl)- propyl]-N'-[2,3-bis(hydroxyacetyl]-propyl}-diamid und kocht unter Feuchtigkeitsausschluß 2 Tage am Rückfluß. Man engt dann im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Dichlormethan auf und reinigt das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan/Aceton 20 : 1. Die Titelverbindung wird als wachsartiger Feststoff erhalten.
Ausbeute: 3,894 g (82% d. Th.).
Elementaranalyse:
berechnet: C 23,27; H 2,80; F 20,80; I 32,07; N 3,54;
gefunden: C 23,38; H 2,90; F 20,71; I 32,19; N 3,61.

d) 5-(11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Tridecafluor-3-oxa-undecanoylamino)-2,4,6- triiod-isopthalsäure-[N-methyl-N-[2,3-dihydroxy)-propyl-N'-(2,3-dihydroxy)- propyl]-diamid

In 100 ml Methanol werden 3,562 g (3 mmol) des unter 10c hergestellten Amides gelöst. Man versetzt mit 25 ml Ammoniaklösung 30% und erwärmt in einem Autoklaven 2 Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen engt man zur Trockne ein und reinigt durch Säulenchromatographie an Kieselgel RP-18. Als Elutionsmittel dient ein Gradient aus Wasser, Tetrahydrofuran und Acetronitril. Die Titelverbindung wird als wachsartiger Feststoff erhalten.
Ausbeute: 3,156 g (79% d. Th.).
Elementaranalyse:
berechnet: C 15,69; H 2,53; F 24,82; I 38,26; N 4,22;
gefunden: C 15,56; H 2,60; F 25,91; I 38,13; N 4,29.

Beispiel 11 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-2,4,6- triiodisophthalsäurediamid a) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid

10,4 g (20 mmol) 6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecansäure werden in 20 ml N,N-Dimethylacetamid vorgelegt und bei 0°C mit 1,46 ml (20 mmol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Anschließend rührt man eine Stunde bei 10°C nach. Bei dieser Temperatur addiert man portionsweise 11,9 g (20 mmol) 5-Amino-2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid (DOS 2926428) und rührt den Ansatz 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt den Ansatz in Eiswasser und saugt die Fällung ab. Der Feststoff wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Zur Reinigung wird das Produkt mit Hexan ausgerührt.
Ausbeute: 18,3 g (83,3% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 21,84; H 0,64; Cl 6,45; F 29,36; I 34,61; N 1,27; O 5,82;
gefunden: C 21,71; H 0,90; Cl 6,54; F 29,19; I 34,43; N 1,15.

b) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-N,N'-bis-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5- ylcarbamoyl)-2,4,6-triiodisophthalsäurediamid

17,6 g (16 mmol) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst und portionsweise mit 12,9 g (80 mmol) 6-Amino-2,2- dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol (EP 0033426) versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert, engt das Filtrat etwas ein und fällt das Produkt durch Zugabe von 350 ml tert.-Butylmethylether. Die Fällung wird abgesaugt, mit tert.-Butylmethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 18,9 g (87,5% d. Th.) schwachgelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 30,26; H 2,61; F 23,93; I 28,22; N 3,11; O 11,86;
gefunden: C 30,05; H 2,66; F 23,78; I 28,21; N 3,02.

c) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-2,4,6- triiodisophthalsäurediamid

18,5 g (13,7 mmol) 5-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-Heptadecafluor-3- oxatridecanoylamino)-N,N'-bis-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-ylcarbamoyl)- 2,4,6-triiodisophthalsäurediamid werden in 450 ml Wasser suspendiert und mit 4 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man rührt neun Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert die gelbliche Lösung mit konzentrierter Natronlauge. Die wäßrige Produktlösung wird mit 5 g Aktivkohle zwei Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung mit Anionen- und Kationenaustauschern entsalzt. Das wäßrige Eluat wird eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 12,1 g (69,6% d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 26,50; H 2,14; F 25,45; I 30,00; N 3,31; O 12,61;
gefunden: C 26,32; H 2,30; F 25,36; I 29,84; N 3,19.

Beispiel 12 5-[N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)aminoacetylamino]-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-1- hydroxymethylpropyl)-2,4,6-triiodisophthalsäurediamid

Unter Verwendung von N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)aminoessigsäure wird in Analogie zu Beispiel 11 die Titelverbindung als farbloses Lyophilisat in 53,4% Ausbeute (über drei Stufen ausgehend von 5-Amino-2,4,6- triiodisophthalsäuredichlorid) hergestellt.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 25,24; H 2,12; F 24,24; I 28,58; N 4,20; S 2,41; O 13,21;
gefunden: C 25,03; H 2,16; F 24,14; I 28,29; N 4,08; S 2,28.

Beispiel 13 5-[N-Methyl-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonanoyl)-amino]-N',N''-(2,3- dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalsäurediamid a) 5-[N-Methyl-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonanoyl)-amino]-2,4,6- triiodisophthalsäuredichlorid

3,2 g (10 mmol) 6,6,7,7,8,8,9,9,9-Nonafluor-3-oxanonansäure werden in 12 ml N,N- Dimethylacetamid vorgelegt und bei 0-5°C mit 0,75 ml (11 mmol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Anschließend rührt man zwei Stunden bei 5°C nach. Bei dieser Temperatur addiert man portionsweise 6,1 g (10 mmol) 5-Methylamino-2,4,6- triiodisophthalsäuredichlorid und rührt den Ansatz 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt den Ansatz in Eiswasser und saugt die Fällung ab. Der Feststoff wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Zur Reinigung wird das Produkt mit Hexan ausgerührt.
Ausbeute: 6,4 g (70% d. Th.) gelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 22,34; H 0,99; Cl 7,76; F 18,71; I 41,66; N 1,53; O 7,00;
gefunden: C 22,50; H 0,84; Cl 7,62; F 18,67; I 41,42; N 1,38.

b) 5-[N-Methyl-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonanoyl)-amino]-N',N''-(2,3- dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalsäurediamid

6,2 g (6,8 mmol) 5-[N-Methyl-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonafluor-3-oxanonanoyl)-amino]- 2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid werden in 45 ml Dioxan gelöst und portionsweise mit 3,1 g (34 mmol) Amino-2,3-propandiol versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Hydrochlorid ab, wäscht mit Dioxan nach, engt das Filtrat etwas ein und fällt das Produkt durch Zugabe von 120 ml tert.-Butylmethylether. Die Fällung wird abgesaugt, mit tert.- Butylmethylether gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung kann das Produkt über eine HPLC (Eluent: Wasser/Methanol) chromatographiert werden.
Ausbeute: 6,0 g (86,2% d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 27,00; H 2,46; F 16,71; I 37,21; N 4,11; O 12,51;
gefunden: C 26,87; H 2,53; F 16,60; I 37,04; N 4,26.

Beispiel 14 1,5-Bis-[3-N-(2,3-dihydroxypropyl)hydroxyacetylamino-5-(2,3-dihydroxypropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiodbenzoylamino]-N'-(perfluoroctylsulfonyl)-3-azapentan a) Perfluoroctylsulfonylchlorid

10 g (20 mmol) Perfluoroctansulfonsäure werden mit 20 g Phosphorpentachlorid vermischt und 30 Minuten auf 120°C erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man 200 ml Toluol, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Das als Rückstand verbleibende rohe Sulfonylchlorid eignet sich zur Überführung in das Sulfonamid.

b) N'-(Perfluoroctylsulfonyl)-1,5-bis-(trifluoracetamido)-3-azapentan

9,85 g (19 mmol) rohes Sulfonylchlorid werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2,65 ml Triethylamin, 100 mg DMAP und mit 5,6 g 1,5-Bis-(trifluoracetamido)-3- azapentan (US 5514810) versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 20 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert das Hydrochlorid ab. Zu dem Filtrat addiert man weitere 100 ml Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Eluent: Methylenchlorid/Methanol).
Ausbeute: 10,7 g (72,5% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 24,72; H 1,30; F 56,22; N 5,41; S 4,13; O 8,23;
gefunden: C 24,59; H 1,47; F 56,14; N 5,46; S 3,98.

c) N'-(Perfluoroctylsulfonyl)-3-azapentan-1,5-diamin

10,5 (13,5 mmol) N'-(Perfluoroctylsulfonyl)-1,5-bis-(trifluoracetamido)-3-azapentan werden in 70 ml Ethanol gelöst und mit 1,08 g (27 mmol) Natriumhydroxid in 12 ml Wasser versetzt. Man rührt drei Stunden bei 45°C , engt im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Man filtriert vom ausgefallenen Salz ab und dampft das Filtrat ein.
Ausbeute: 7,1 g (89,9% d. Th.) blaßgelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 24,63; H 2,07; F 55,18; N 7,18; S 5,48; O 5,47;
gefunden: C 24,74; H 1,80; F 55,28; N 6,97; S 5,29.

d) 3-(N-2,3-Dihydroxypropyl)-acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N'- (2,3-diacetoxypropyl)]-amidchlorid

13,3 g (16 mmol) 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N-(2,3- diacetoxypropyl)]-amidchlorid (DE 39 37 118) werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 2,21 g (16 mmol) Kaliumcarbonat und 1,77 g (16 mmol) 1- Chlorpropandiol versetzt. Man rührt über Nacht bei 50°C und addiert nochmals die oben angegebene Menge an Kaliumcarbonat und Chlorverbindung. Nach weiteren vier Stunden bei 50°C wird die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man rührt den amorphen Feststoff mit 400 ml Hexan/tert.-Butylmethylether aus, saugt nach 12 Stunden den Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum. Das Produkt kann zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert werden (Eluent: Essigsäureethylester/Aceton).
Ausbeute: 13,1 g (90,1% d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 29,08; H 2,66; Cl 3,90; I 41,90; N 3,08; O 19,37;
gefunden: C 28,88; H 2,74; Cl 3,74; I 41,73; N 2,97.

e) 1,5-Bis-[5-N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetoxyacetylamino-3-(2, 3-diacetoxypropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiodbenzoylamino]-N'-(perfluoroctylsulfonyl)-3-azapentan

10,9 g (12 mmol) 3-(N-2,3-Dihydroxypropyl)-acetoxyacetylamino-2,4,6- triiodisophthalsäure-(N'-2,3-diacetoxypropyl)-amidchlorid werden in 20 ml N,N- Dimethylformamid und 1,7 ml Triethylamin gelöst. Bei Raumtemperatur addiert man 3,51 g (6 mmol) N'-(Perfluoroctylsulfonyl)-3-azapentan-1,5-diamin und rührt die Reaktionsmischung über Nacht. Anschließend engt man den Ansatz etwas ein und fällt das Produkt mit Wasser. Die Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 12,0 g (85,8% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 28,87; H 2,51; F 13,86; I 32,69; N 4,21; S 1,38; O 16,48;
gefunden: C 28,93; H 2,69; F 13,67; I 32,51; N 4,30; S 1,22.

f) 1,5-Bis-[3-N-(2,3-dihydroxypropyl)hydroxyacetylamino-5-(2,3-dihydroxypropyl)- aminocarbonyl-2,4,6-triiodbenzoylamino]-N'-(perfluoroctylsulfonyl)-3-azapentan

11,6 g (5 mmol) 1,5-Bis-[5-N-(2,3-dihydroxypropyl)acetoxyacetylamino-3-(2,3- diacetoxypropyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiodbenzoylamino]-N'-(perfluoroctylsulfonyl)- 3-azapentan werden mit 45 ml 3 N Natronlauge versetzt und fünf Stunden bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen neutralisiert man mit konzentrierter Salzsäure, setzt der Lösung 1,2 g Aktivkohle zu und rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert die Suspension und entsalzt über Ionenaustauscher. Das Produkt kann über eine präparative HPLC gereinigt werden.
Ausbeute: 9,3 g (89,5% d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet: C 25,44; H 2,23; F 15,55; I 36,65; N 4,72; S 1,54; O 13,86;
gefunden: C 25,28; H 2,11; F 15,64; I 36,77; N 4,46; S 1,38.

Beispiel 15 a) 5-Amino-N¹,N³-bis(1,3-diacetoxypropan-2-amino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldi­ carboxamid

Zu einer Mischung aus 10.39 g (14.74 mmol) 5-Amino-N¹,N³-bis(1,3-dihydroxypro­ pan-2-amino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid und 18 mg (0.15 mmol) 4- Dimethylaminopyridin in 30 ml Dimethylacetamid gibt man bei 0°C portionsweise 8.99 g (88.06 mmol) Essigsäureanhydrid. Man rührt über Nacht bei Raum­ temperatur, gibt 10 ml Methanol zu und rührt eine Stunde Raumtemperatur. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1).
Ausbeute: 10.81 g (84% d. Th.) eines schwach gelben, glasigen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 30.26; H 3.00; N 4.81; I 34.60;
gefunden: C 30.04; H 3.02; N 4.60; I 34.74.

b) N¹,N³-Bis(1,3-diacetoxypropan-2-amino)-5-(9,9,9,8,8,7,7-nonafluor-3-oxa­ nonanoylamino)-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

23.0 g (71.40 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1b) und Oxalylchlorid (74.00 mmol, 9.39 g) in 100 ml 1,2-Dichlorethan werden 2 h bei 60°C gerührt. Dann gibt man 20.69 g (23.70 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15a) zu und erhitzt 20 h zum Sieden. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1).
Ausbeute: 24.27 g (87% d. Th.) eines schwach gelben, glasigen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 30.60; H 2.65; N 3.60; I 32.33; F 14.52;
gefunden: C 30.40; H 2.57; N 3.67; I 32.40; F 14.69.

c) N¹,N³-Bis(1,3-diacetoxypropan-2-amino)-5-[N-(9,9,9,8,8,7,7-nonafluor-3-oxda­ nonanoyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Zu 19.77 g (16.79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15b) in 200 ml Dimethyl­ formamid gibt man bei 0°C unter Rühren portionsweise 0.48 g (20.15 mmol) Na­ triumhydrid. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung tropft man 2.23 g (20.15 mmol) 3-Chlor-1,2-propandiol zu und rührt 10 Stunden bei 80°C. Man gibt 10 ml 1 N Essigsäure zu und dampft das Gemisch im Vakuum zur Trockene ein. Der Rück­ stand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 4/1).
Ausbeute: 17.02 g (81% d. Th.) eines schwach gelben, glasigen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 31.67; H 2.98; N 3.36; I 30.42; F 13.66;
gefunden: C 31.83; H 3.03; N 3.19; I 30.35; F 13.60.

d) N¹,N³-Bis(1,3-dihydroxypropan-2-amino)-5-[N-(9,9,9,8,8,7,7-nonafluor-3-oxa­ nonanoyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Zu 9.89 g (7.90 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c) in 100 ml Methanol gibt man 40 ml 2; N Natronlauge und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man setzt 60 ml Wasser zu und stellt durch Zugabe von Ionenaustauscher IRA 67 (OH⁻-Form) und IRC 50 (H⁺-Form) das Leitfähigkeitsminimum ein. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und wäscht 2 mal mit Methanol. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 8.39 g (98% d. Th.) eines farblosen amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse:
berechnet: C 27.72; H 2.70; N 3.88; I 35.14; F 15.78;
gefunden: C 27.53; H 2.61; N 3.90; I 34.90; F 15.50.

Beispiel 16 a) 5-(5,5,5,4,4,3,3,2,2-Nonafluorpentanoylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-{N- methyl-[2,3-bis(hydroxyacetyl)-propyl]-N'-[2,3-bis(hydroxyacetyl)-propyl]}-diamid

20 g (22,1 mmol) S-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-N-methyl-N-[2,3-bis(hydroxy­ acetyl)-propyl]-N'-[2,3-bis(hydroxyacetyl)-propyl]}-diamid und 15,57 g (55,2 mmol) Perfluorpentansäurechlorid werden in 200 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel= Dichlormethan/Aceton 20 : 1).
Ausbeute: 17,29 (68% d. Th.) eines festen Schaums.
Elementaranalyse:
berechnet: C 29,23; H 3,86; N 3,65; F 14,86; I 33,09;
gefunden: C 29,05; H 3,97; N 3,52; F 14,67; I 32,88.

b) 5-(5,5,5,4,4,3,3,2,2-Nonafluorpentanoylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-{[N- methyl-N-[2,3-dihydroxy)-propyl-N'-(2,3-dihydroxy)-propyl]}-diamid

15,0 g (13,04 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16a werden in 200 ml Methanol gelöst und 80 ml 25%iger aqu. Ammoniak-Lösung zugegeben. Man erhitzt 12 Stunden bei 60°C in einem Autoklaven. Man dampft zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an RP-18 (Laufmittel = Gradient aus Wasser/Tetrahydrofuran/Acetonitril).
Ausbeute: 13,06 g (91% d.Th.) eines farblosen Feststoffes.
Wassergehalt: 6,2%.
Elementaranalyse:
berechnet: C 23,27; H 3,71; N 4,07; F 16,56; I 36,88;
gefunden: C 23,10; H 3,89; N 3,95; F 16,47; I 36,68.

Beispiel 17 Darstellung eines Gels aus der Titelverbindung vom Beispiel 3d

In ein Gemisch aus Propylenglycol und destilliertem Wasser im Verhältnis 45 : 55 gibt man anteilweise die Titelverbindung aus Beispiel 3d. Man erreicht bei Raumtemperatur Lösung der Substanz unter Bildung eines klaren, sehr festen Gels. In 10 ml Lösung sind dann 1,014 g Substanz enthalten, was einem Jodgehalt von 30 mg/ml entspricht. Das Gel ist nicht mehr spritzbar. Wird die Substanzmenge auf 338 mg/10 ml herabgesetzt, was einem Jodgehalt von 10 mg/ml Gel entspricht, ist das Gel gerade noch spritzbar. Beim Mischen mit Rinderplasma erfolgt Ausflockung.

Beispiel 18 Darstellung eines Gels aus der Titelverbindung vom Beispiel 3d

In reinem Dimethylsulfoxid löst sich die Titelverbindung aus Beispiel 3d glatt weg. Es werden Konzentrationen von größer als 5,068 g je 10 ml, entsprechend einem Jodgehalt von < 150 mg/ml, erreicht. Die Lösung ist dünnflüssig. Versetzt man diese Lösung mit Wasser, so bildet sich ein klares, sehr festes Gel. Geht der Dimethylsulfoxidgehalt unter 50%, kann das Gel eine körnige Struktur annehmen. Ein Zusatz von Propylenglycol führt zu einem Verflüssigen des Gels.

In einer Mischung aus Propylenglycol, Dimethylsulfoxid und destilliertem Wasser im Verhältnis 40 : 15 : 45 ist die Titelverbindung aus Beispiel 3d glatt löslich. Es bildet sich kein Gel; die Lösung ist aber sehr viskos.

Man erhält Lösungen mit einem Substanzgehalt < 2,027 g/10 ml, entsprechend einem Jodgehalt von < 60 mg/ml.

Beispiel 19 Darstellung eines Gels aus der Titelverbindung vom Beispiel 3d

In einem Gemisch aus Polyethylenglycol, Dimethylsulfoxid und destilliertem Wasser im Verhältnis 40 : 25 : 35 werden 2,027 g der Titelverbindung aus Beispiel 3d gelöst und auf ein Volumen von 10 ml gebracht. Diese Lösung mit einem Jodgehalt von 60 mg/ml bildet kein festes Gel, sondern bleibt sehr viskos. Wird diese Lösung in fließendes Rinderplasma (5,5 ml/min, Raumtemperatur) gespritzt, so entsteht ein opakes "wurstartiges" Präzipitat. Dieses Präzipitat zeigt in ruhendem Plasma auch nach 3 Stunden noch keine Anzeichen, daß es in Lösung geht (Beobachtung mit einer Lupe 16×: keine Erosion, kein Dehydrieren der Gelmatrix, kein Ausfallen).

Beispiel 20 Freisetzung eines Wirkstoffes aus einem Gel, das aus der Titelverbindung von Beispiel 3d gewonnen wurde

Bei Raumtemperatur gibt man in die eine Kammer eines Dianorm-Gerätes 1,0 ml Puffer. Die andere beschickt man mit 200 ml Hepes-Puffer, pH Wert 7,5 und dann mit 700 ml eines Gels, das aus der Titelverbindung aus Beispiel 3d (50 mg I/ml in Propylenglycol, Dimethylsulfoxid, Wasser im Verhältnis 40 : 15 : 45 sowie 50 m Mol Magnevist® als Wirkstoff) erhalten wurde. Die Dialyse wird nach jeweils 30, 60, 120 und 240 Minuten abgebrochen. Der Jodgehalt wird mit Hilfe eines AES/ICP-Gerätes bestimmt. Es zeigt sich, daß das Magnevist® bereits nach einer Stunde nahezu und nach zwei Stunden vollständig ausgewaschen ist.

Beispiel 21 Demonstration der Embolisation einer Rattenniere durch eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 3d

Den Tieren (wistar Han-Ratten, weiblich, 180-220, nüchtern, narkotisiert mit Rompun und Ketavet im Verhältnis 1 : 2) wurde ein Katheter (20 cm lang, 0,58 mm ∅_i) in die A. mesentrerica eingebunden und in die A. renalis der linken Niere vorgeschoben.

Die Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 3d in reinem DMSO (5,068 g/10 ml ≘ 150 mg Jod/ml) wurde mit 5, 25 und 50 µl/min appliziert (Gesamtvolumen 30-90 µl). Die Applikation erfolgt unter Bildgebungskonntrolle (C-Bogen), wobei Applikationsvolumen und Applikationsgeschwindigkeit so angepaßt werden, daß kein Rückfluß aus der Nierenarterie in die Aorta auftritt und die Applikation sofort beendet wird, wenn die Substanz über die Nierenvene abtransportiert wird.

Bei allen Tieren wird während der Behandlung der Harn beider Nieren separat über Katheder gesammelt. Nach 120 min werden beide Nieren entnommen und der Jodgehalt darin sowie im gesammelten Harn beider Nieren mit einem RFA-Gerät bestimmt.

Die dünnflüssige Dimethylsulfoxidlösung bildet bei Kontakt mit dem Plasma rasch ein stabiles Gel. Schon nach kurzer Injektionsdauer kommt es zu einer Embolisation und zu einem Rückströmen in die Aorta. Im Harn ist nur wenig Jod nachzuweisen.

Die Wirksamkeit des Verfahrens wird durch Bild 1 wiedergegeben.

Claims (11)

1. Pharmazeutische Mittel für die Tumortherapie enthaltend mindestens einen perfluoralkylgruppenhaltigen Trijodaromaten der allgemeinen Formel I.

R^F-L¹-(L²-A)_l (I)
worin bedeuten:
R^F eine perfluorierte geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette, mit der Formel
-C_nF_2nG
in der
G für ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom, und
n für die Zahlen 4-30 steht,
L¹ eine direkte Bindung, eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₃₀-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-3 Schwefelatome, 1-5 SO₂-Gruppen, 1-5 NHCSNH-Gruppen, 1-5 NR¹-Gruppen,
wobei
R¹ Wasserstoff oder C₁-C₂₀ einen Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-6 Sauerstoffatome, 1-5 -CO-Gruppen, 1-5 -CS- Gruppen, 1-6 -NH-Gruppen und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-­ 6 Hydroxygruppen, 1-3 -(CH₂)_p-CO₂H-Gruppen,
wobei p für die Zahlen von 0-10 steht,
1-3 Phenylenreste, 1-3 -Phenylenoxygruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1-6 Hydroxygruppen oder 1-6 C₁-C₂₀-Alkoxygruppen, 1-­ 3 Piperazinreste, 1-3 Phenylreste, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1-­ 5 NR¹R²-Gruppen,
wobei
R² unabhängig von R¹ die Bedeutung von R¹ hat, 1-3 -(CH₂)_p-CO₂H- Gruppen, 1-5 R^F-Gruppen, 1-5 -C=O-Gruppen, 1-5 -C=S-Gruppen, 1-5 C₁- C₂₀-Alkylgruppen, 1-3 Gruppen -[(CH₂)_mO]_p-R¹, wobei m für die Ziffern 2-3 steht und p und R¹ die o. g. Bedeutung haben
L² eine direkte Bindung, -CO-, -SO₂-,
l die Ziffern 1 oder 2
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel II
wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹-L²- darstellt
die Bindung zu L² bedeutet,
X OH, -O⁻Na⁺, -O⁻Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt
Y OH, -O⁻Na⁺, -O⁻Meglumin⁺ oder NR⁶R⁷ darstellt,
wobei
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ gleich oder verschieden voneinander sein können und R³, -(CH₂)_pCOOH, wobei p für die Zahlen von 0-10 steht, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder die Reste R⁴ und R⁵ sowie R⁶ und R⁷ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituiert sein kann
oder
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel III
wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹-L²- darstellt
die Bindung zu L² bedeutet
R⁸, R⁹ gleich oder verschieden voneinander sein können und R³, -(CH₂)_pCOOH, wobei p für die Zahlen von 0-10 steht, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann
oder
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel IV
wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹ darstellt
die Bindung zu L² bedeutet
X OH, -O⁻Na⁺, -O⁻Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ die o. g. Bedeutung haben oder
A einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel V
wobei unabhängig voneinander
R³ die gleiche Bedeutung wie R¹ hat oder R^F-L¹ darstellt
die Bindung zu L² bedeutet
X OH, -O⁻a⁺, -O⁻Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt
R⁴, R⁵, R⁸, R⁹ die o. g. Bedeutung haben, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.

2. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 1 für die Therapie des hepatozellulären Carcinoms (HCC).

3. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 1 für die interventionelle Radiologie.

4. Pharmazeutische Mittel gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß n in der Formel -C_nF_2nG für die Zahlen 4-15 steht.

5. Pharmazeutische Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß G in der Formel -C_nF_2nG ein Fluoratom bedeutet.

6. Pharmazeutische Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß A in der allgemeinen Formel I einen Trijodaromaten der allgemeinen Formel II bedeutet.

7. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens einen perfluoralkylgruppenhaltigen Trijodaromaten der allgemeinen Formel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und mindestens ein Chemotherapeutikum.

8. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 7 enthaltend als Chemotherapeutikum 5-Fluoruracil, Cisplatin, Doxorubicin und/oder Mitomycin C.

9. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens einen perfluoralkylgruppenhaltigen Trijodaromaten der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und mindestens ein Kontrastmittel für die NMR- oder Röntgen-Diagnostik.

10. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 7 oder 8 enthaltend mindestens ein Kontrastmittel für die NMR- oder Röntgendiagnostik.