DE1961289A1 - Technisches Verfahren zum Jodieren aromatischer Verbindungen unter Verwendung neuer Jodierungsreagenzien - Google Patents
Technisches Verfahren zum Jodieren aromatischer Verbindungen unter Verwendung neuer JodierungsreagenzienInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
D R. I M A A S
D R. W. PFEIFFER
DR. F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL 33 02 36
UNGERERSTR. 25 - TEL 33 02 36
ί1 1486
Shionogi & Co, Ltd., Osaka, Japan
Technisches Verfahren zum Jodieren aromatischer Verbindungen unter Verwendung ne'uer Jodierungsreagentien
Aromatische Jodverbindungen werden technisch durch Jodieren
von aromatischen. Verbindungen mit neuen, durch Umsetzung von
Chlor mit Jod in Methanol oder Essigsäure erhaltenen Jodierungsreagentien hergestellt.
Die Erfindung bezieht sich auf ein technisches Verfahren zur Jodierung von aromatischen Verbindungen durch Verwendung
von neuen.durch Umsetzung von Chlor mit Jod in Methanol oder Essigsäure erhaltenen Jodierungsreagentien. Insbesondere
betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von aromatischen Jodverbindungen, die als
pharmazeutische Mittel für die Human- oder Veterinärmedizin, als Chemikalien für landwirtschaftliche Zwecke und/oder als
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Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Stoffe vorteilhaft
sind.
Einige Jodierungsreagentien für technische Verfahren sind
bereits bekannt, nämlich folgende:
Methode A Ig-Oxidationsmittel (z.B.
Methode B KI-KIO3-H2SO4
Methode C ICl-AcOH (gegebenenfalls mit Zusatz von
KICl2 oder
Diese bekannten Jodierungsreagentien haben jedoch verschiedene Nachteile für die technische Anwendung. So sind das ■
in Methode B verwendete Kaliumjodat und das in Methode C
verwendete Jodmönochlorid ziemlich kostspielige Jodierungsreagentien
und lassen sich technisch schwer mit niederem Kostenaufwand herstellen. Methode A, bei der ein Oxidationsmittel
wie Wasserstoffperoxid verwendet wird, benötigt keine so kostspieligen Reagentien, weist jedoch andere Nachteile
auf, darunter Auftreten von Nebenreaktionen, zum Beispiel Oxidation oder Hydrolyse, Gefahren durch starke
Reaktionsbeschleunigung und Explosionsgefabren infolge der Verwendung von Oxidationsmitteln und die erforderliche
Rückgewinnung des Jods infolge der Anwendung von Jod im Überschuß. Bis auf den Kostenaufwand ist daher· Methode C
wegen der im technischen Maßstab leicht durchführbaren und einfachen Arbeitsgänge und der sehr guten Beaktivität von
Jodmonochlorid noch am besten, obwohl die Herstellung von Jodmonochlorid als Ausgangsstoff mit verschiedenen Nachteilen
behaftet ist, die im folgenden kurz erläutert werden.
°»e/NAL IN8PEC7W»
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1) Die Einführung von Jod in flüssiges Chlor erfordert eine ziemlich lange Zeit bis zur Sättigung und ein Kältemittel,
um das Chlor flüssig zu halten, d. h. die Einhaltung einer verhältnismäßig tiefen Temperatur /7. Cormog,
Inorg. Synth., Bd. 1, 165 0935.27.
2) Bei der Einführung von gasförmigem Chlor in Jod, die als Verbesserung des Verfahrens (1) angegeben worden ist,
ist eine genaue Steuerung der Geschwindigkeit des Einleitens von Chlorgas und die Gefahr, daß das Einleitrohr verstopft
wird, unvermeidlich ^Buckles, et al., Inorg. Synth., Bd. 9, 130 (196717.
3) Diese bekannten Verfahren (1) und (2) zur Herstellung von Jodmonochlorid haben zwangsläufig Nachteile, zu denen ·
die Schwierigkeit einer genauen Steuerung der hohen exothermen Reaktionswärme und unbefriedigende Ausbeuten an Jodmonochlorid
infolge der Bildung von Jodtrichlorid als Nebenprodukt gehören.
Es besteht daher die Aufgabe, verschiedene Nachteile dieser bekannten Jodierungsreagentien und Jodierungsverfahren zu
überwinden und neue Jodierungsreagentien und Jodierungsverfahren
zu entwickeln, die im technischen Maßstab wirtschaftlich angewandt werden können. Überraschenderweise wurde nun
gefunden, daß die Jodierung am aromatischen Ring in sehr hoher Ausbeute mit hoher Reinheit durchgeführt werden kann,
wenn man eine Mischung aus Jod und Chlor in Essigsäure als Jodierungsreagens verwendet, die sehr wirtschaftlich hergestellt
werden kann. Es wurde ferner gefunden, daß die gleichen Vorteile durch Verwendung von Methanol anstelle von
Essigsäure als Lösungsmittel erzielt werden können.
Die Erfindung bezweckt daher ein technisches Verfahren, mit dem jodierte aromatische Vebindungen mit hoher Reinheit in
hoher Ausbeute hergestellt werden können, wobei eine Mischung
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aus Jod und Chlor in Essigsäure oder Methanol als Jodierungsreagens
verwendet wird.
- Gegenstand der Erfindung ist ein technisches Verfahren zum
Jodieren aromatischer Verbindungen unter Verwendung eines neuen Jodierungsreagens, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man aromatische Verbindungen,zu denen auch solche mit heterocyclischen Ringen gehören, mit einer Mischung aus
Jod und Chlor in Essigsäure oder Methanol als Jodierungsreagens in Gegenwart von Wasser zu aromatischen Verbindungen, die am aromatischen Ring jodiert sind, umsetzt.
Das neue Jodierungsreagens aus Jod und Chlor in Essigsäure
oder Methanol, das für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet wird, kann hergestellt werden, indem man Jod mit
Essigsäure oder Methanol vermischt, fast 1 Atomäquivalent gasförmiges oder flüssiges Chlor oder etwas weniger in die
Mischung unter Kühlen einleitet und die erhaltene Mischung bei Bedarf einige Zeit gelinde erwärmt. Für die erfindungsgemäßen
Zwecke ist eine Jodmenge im Bereich von der Zahl an Atomäquivalenten, die den bei der gewünschten Jodierung
einzuführenden Jodatomen entspricht, bis zu einem Überschuß von 20 $ über diese Menge geeignet. In diesem Pail kann die
!Herstellung des Jodierungsreagens gewöhnlich im Temperaturbereich
von -15 bis +700C und vorzugsweise im Temperaturbereich
von 0 bis +600C erfolgen, wenn jedoch Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird, soll der Temperaturbereich
unter 150C ausgeschlossen werden. Die so erhaltenen Jodierungsreagentien
werden vorzugsweise unmittelbar nach ihrer Herstellung angewandt, jedoch kann das Reagens in Essigsäure
einige Zeit aufbewahrt werden. "
Zu den aromatischen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren mit diesem Jodierungsreagene kodiert wer
den können, gehören sämtliche aromatischen Verbindungen,
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einschließlich solche mit heterocyclischen Ringen, die Amino- oder Hydroxygruppen am aromatischen Ring allein
oder mit einem oder mehreren Substituenten aufweisen, "beispielsweise niedere Alkoxygruppen (sum Beispiel
Methoxy, Isopropoxy, Äthoxy, n-Butoxy), niedere Alkylreste
(zum Beispiel Isobutyl, Äthyl, n-Pentyl), niedere Alky!aminogruppen (zum Beispiel Ithylamino, Isopropylamino),
Halogenatome (zum Beispiel Chlor, Brom, Jod), nitrogruppen, Nitrilgruppen oder Carboxygruppen. Beispiele für solche aromatischen
Verbindungen sind 4-Hydroxybenzonitril, 2-Hydroxybenzonitril,
4-Hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 2-Aminobenzoesäure, 3,4-Diaminobenzoesäure, L-Tyrosin,
4-Pyridon und S-Ohlor-e-hydroxychinolin.
Die erfindungsgemäße Jodierung wird durch Umsetzung der aromatischen Verbindung mit dem Jodierungsreagens aus Jod
und Chlor in Essigsäure oder Methanol in Gegenwart von Wasser als Hauptlösungsmittel durchgeführt. Wasser wird
als Hauptlösungsmittel zusammen mit dem Lösungsmittel
(d. h. Essigsäure oder Methanol) verwendet, das bereits zur Herstellung des Jodierungsreagens eingesetzt wurde,
welches für das erfindungsgemäße Verfahren, so wie es ist, angewandt werden kann. Bei Bedarf kann das gleiche lösungsmittel,
wie es in dem Jodierungsreagens Vorliegt, in dem erforderlichen Ausmaß zugesetzt werden. Die Umsetzung kann
allgemein in einem Temperaturbereich von 0 bis 100°0 durchgeführt
werden, wobei die Reaktionstemperatur den Reaktivitäten
der eingesetzten aromatischen Verbindungen und der Art des Jodierungsreagens.entsprechend gewählt werden kann.
Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base,
zum Beispiel von Natriumacetat, Ammoniumacetat-, Dikaliumhydrogenphosphat
oder primärem Ammoniumphosphat als Säure entfernendem Mittel durchgeführt werden. Das erfindungsgemäße
Verfahren ist ferner absatzweise o'dsr kontinuierlich
durchführbar.
Die in dieser Weise ;Jodie;rfcen Produkte sind bomooyolische
oder heterocyclisch© &wm&t±Bü"u& Verbindungen,, dia durch
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ein oder mehrere Jodatatome am Eing .substituiert sind.
Beispiele für die kodierten aromatischen Verbindungen sind 3,5-Di^od-4—hydroxybenzonitril, 2-Hydroxy~3,5-di3odbenzonitril,
3,5-Di;jod-4-hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-3,5-dijodbenzoesäure,
L-3,5-DiJodtyrosin, ' 3,5-Dijod-4-pyridon
und S-Chlor-T-jod-e-hydroxychinolin. Wie die Beispiele für
die kodierten Produkte zeigen, können in die aromatischen Verbindungen mehr als zwei Jodatome eingeführt werden,
je nach den gewünschten Produkten kann jedoch die eingeführte Zahl der Joäatöme mit Hilfe der Reaktionsbedingungen
(zum Beispiel Menge des Jodierungsreagens, Reaktionstemperatur, Reaktionszeit) gesteuert werden. Wenn die eingesetzten
aromatischen Verbindungen bereits einen Substituenten· aufweisen, unterliegt die Stellung des eingeführten
Jods notwendigerweise der Orientierung durch den Substituenten.
Das erfindungsgemäße Verfahre?!'.ist sehr wirtschaftlich.und
läßt sich sehr vorteilhaft in technischem Maßstab durch-■ führen« Es bietet u.a. folgende technische Vorteile:
1) Das Jodierungsreagens aus Jod und Chlor in Essigsäure
oder Methanol, das erfindungsgemäß zur Jodierung verwendet
« wird, läßt sich im Vergleich au "bekannten Jodierungsreagentien
(d. ta. Methode A, B und G) technisch sehr leicht mit niederem Kostenaufwand herstellen. Da die Jodierung der
eingesetzten aromatischem Verbindungen quantitativ erfolgt
und das nach der Jodierung ve^Vlei-Tbende Jod gleichzeitig
mit hohem Wirkungsgrad wiedergewonnen werden kann, treten bei dem erfinäungsgemäßen Verfahren keine Verluste auf.
2) Mit dem erfindungsgeisäS®n Verfahr©» wird eine
licb® Verbesserung der Ausbeute und Heinosit ä©s joäierten
Produkts Im Vergleich zu bekannten J©$i@s^jBgsw-?fahren er-
sielte Beispielsweise liefert di®
mit
mit
BAD ORiGlNAL
in Essigsäure in 98,40 # Ausbeute 3,5-Dijodid-4-hydroxybenzonitril
mit einer Reinheit "von 98,90 $, das schon
durch einmaliges Umkristallisieren in die reine Substanz übergeführt werden kann, wie Beispiel 1 zeigt.
3) Die erfindungsgemäßen Jodierungsreagentien sind ähnlich wie Wijs-Lösung zur Messung der Jodzahl von gesättigten
Carbonsäuren oder von Öl und Pett geeignet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin Gewichtsteile zu Volumenteilen im gleichen
Verhältnis stehen wie Gramm zu Milliliter.
In eine Suspension von 13,33 Gewichtsteilen Jod in 20 Gewichtsteilen
Essigsäure (Wassergehalt 0,059 #) werden unter Rühren bei 25 - 3O0C 3,72 Gewichtsteile trockenes flüssiges
Chlor in Gasform eingeleitet. Die erhaltene Mischung wird bei der selben Temperatur eine halbe Stunde lang gerührt,
20 Minuten auf 500C erwärmt und 40 Minuten lang abkühlen
gelassen. Das so erhaltene Jodierungsreagens wird mit 5,96 Gewichtsteilen 4-Eydroxybenzonitril und dann unter intensivem
Rühren mit« 200 Volumenteilen V/asser versetzt. Die erhaltene Mischung wird auf einem Wasserbad auf 500C"erwärmt,
worauf die Temperatur in dem Reaktor in 17 Minuten auf 800C erhöht wird. Man erwärmt die Mischung 20 Minuteri auf
8O0C, kühlt rasch ab und löst das ausgefallene überschüssige
Jod durch Zugabe von 8 Gewichtsteilen 10 #~iger wässriger Natriumsulfitlösung. Die abgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert, mit 100 Volumenteilen Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 18,25 Gewichtsteile 3,5-Dijod-4-hydroxybenzonitril
als schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 205 - 206,50C (Zersetzung) erbalten werden. Die
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Ausbeute beträgt 98,40 # und die Reinheit 98,90 $>. Durch
Umkristallisieren dieser Substanz aus Methanol werden reine Kristalle erhalten.
Bemerkung: Reinheitsprüfung
Die Probe wird genau abgewogen (etwa 400 Mikrogramm) und in einem geeigneten Lösungsmittel
gelöst. Die Lösung wird auf die Ursprungsstelle einer Kieselsäuregeldünnschichtplatte aufge-■
tüpfelt und mit einem geeigneten Entwicklungslösungsmittel entwickelt. Zur Bestimmung des
Jodgehalts wird die Kieselsäuregelmischung, die durch Abschaben des Flecks der kodierten
Verbindung erhalten wird, welcher auf der Platte erscheint, nach der Sauerstoffkolbenmethode
verbrannt, d. h. einer Art der Elementaranalyse ^jSugita, et al, Japan Analyst, Bd. 16,
133 (196717.
Bei spiel 2
In eine Lösung von 13,33 Gewichtsteilen Jod in 30 Volumenteilen Methanol (Wassergehalt 0,05 $>) werden unter Rühren
und Kühlen auf -5 bis O0C 3,72 Gewichtsteile trockenes
flüssiges Chlor in Gasform eingeleitet. Die erhaltene
Mischung wird eine halbe Stünde bei 0 bis 4°C gerührt« Das
so erhaltene Jodierungsreagens wird mit 5,96 Gewichtsteilen 4-Hydroxybenzönitril versetzt. Unter intensivem Rühren werden
dazu 100 Volumenteile Wasser bei 20 - 25°C zugegeben. Die erhaltene Mischung wird auf einem Wasserbad auf 500C
erwärmt, worauf die Temperatur in dem Reaktor in 17 Minuten auf 80eG erhöht und 20 Minuten bei 800C gehalten wird.
Nach dem Abkühlen wird zur Auflösung des abgesohiedenen Jods 10 #-ige wässrige Natriumsulfitlösung zugefügt. Die
entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit 100 Volumen-
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teilen Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 18,35 Gewicht
steile Produkt als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 206,5 bis 207,5°0 (Zersetzung) erhalten werden.
Ein Jodierungsmittel, das nach der Arbeitsweise von Beispiel
1 aus 20 Gewichtsteilen Essigsäure (Wassergehalt 0,059 $)» 13,33 Gewichtsteilen Jod und 3,72 Gewichtsteilen
flüssigem Chlor erhalten wurde, wird bei Raumtemperatur mit 5,96 Gewichtsteilen 2-Hydroxybenzonitril versetzt. Unter
intensivem Rühren werden 100 Volumenteile Wasser zugegeben, und die Reaktionsmischung wird auf 5O0O erwärmt. Die
Temperatur in dem Reaktor wird in 20 Minuten auf 800C
erhöht. Nachdem Abkühlen werden zur Auflösung des überschüssigen Jods 13 Gewichtsteile 10 #-ige wässrige Natriumsulfitlösung
zugegeben. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit 100 Volumenteilen Wasser gewaschen.
Es werden 17,58 Gewichtsteile 2-Hydroxy-3r5-dijodbenzonitril
erhalten. Die Ausbeute beträgt 94,8 $>. Das Produkt wird
durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
Ein Jodierungsreagens, das wie in Beispiel 2 beschrieben aus 30 Volumenteilen Methanol (Wassergehalt 0,05 $>),
13,33 Gewichtsteilen Jod und 3,72 Gewichtsteilen flüssigem
Chlor hergestellt wurde, wird unter Rühren bei 40C mit
5,96 Gewichtsteilen 2-Hydroxybenzonitril versetzt, und
die erhaltene Mischung wird· 5 Minuten bei 20 - 25°C gerührt.
Unter intensivem Rühren werden 100 Volumenteile Wasser zugegeben» und die erhaltene Mischung wird wie in
Beispiel 2 weiterbehandelt, woduroh .18,18 Gewichteteil·
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3,5-Di;jod-2-bydroxybenzonitril als farblose pulvrige
Kristalle vom Schmelzpunkt 173,0 bis 174,00C (Zersetzung)
erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 98,0 %.
Ein Jodierungsreagens wird wie in Beispiel 1 aus 20 Gewichtsteilen
Essigsäure (Wassergehalt 0,059 1°), 13,33 Gewichtsteilen Jod und 4,72 Gewichtsteilen Chlor hergestellt
und unter Rühren bei 300C mit einer warmen Lösung von
6,91 Gewichtsteilen 4-Hydroxybenzoesäure in 63 Volumenteilen Essigsäure versetzt. 3 Minuten später werden unter intensivsm
Rühren 200 Volumenteile Wasser zugegeben. Die Temperatur in dem Reaktor wird in 25 Minuten auf 800C
erhöht, und die Reaktionsmischuug wird 10 Minuten auf
800C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung zur Auflösung
des abgeschiedenen Jods mit 8 Gewichtsteilen 10 #-iger
wässriger Hatriumsulfitlösung versetzt« Die entstandenen farblosen Kristalle werden abfiltriert und mit 100 Volumenteilen
Essigsäure und 200 Volumenteilen Wasser gewaschen, wodurch 18,93 Gewichtsteile 3,5-Dijod-4-hydroxybenzoesäure
als Kristalle vom Schmelzpunkt 267,5 - 2770C (Zersetzung)
erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 97,1 #. Das Produkt
wird aus 99 #-igem Äthanol zu farblosen säulenförmigen
Kristallen vom Schmelzpunkt 278,5 bis 279°C (Zersetzung)
umkristallisiert.
Ein Jodierungsreagens wird wie in Beispiel 2 beschrieben aus 31 Volumenteilen Methanol (Wassergehalt 0s029 #),13>33
Qewichtsteilen Jod.... Uttd 3,72 Gewiobtsteilen Ohlor hergestellt.
Sas Reagens wird bti 40C unter Rühren mit einer
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Lösung von 6,91 Gewichtsteilen 4-Hydroxybenzoesäure in
20 Volumenteilen Methanol versetzt. 3 Minuten später
werden 200 Volumenteile Wasser zugegeben und die Temperatur in dem Reaktor wird in einem Wasserbad in 17 Minuten
auf 800C erhöht. Die· Reaktionsmischung wird 20 Minuten
auf 800C erwärmt und wie in Beispiel 2 aufgearbeitet,
wodurch 18,03 Gewichtsteile 3,5-Dijod-4-bydroxybenzoesäure
als Kristalle vom Schmelzpunkt 277,5 bis 278°C (Zersetzung) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 92,5 #· Aus dem
Piltrat und den Waschlösungen wird eine zweite Kristallfraktion erhalten (in einer Ausbeute von 4,3 &)·
Ein Jodierungsreagens wird wie in Beispiel 1 beschrieben aus 20 Gewichtsteilen Essigsäure (Wassergehalt 0,059 #),
13,33 Gewichtsteilen Jod und 3,72 Gewichtsteilen Chlor hergestellt. Das Reagens wird mit einer lösung von 6,91 Gewichtsteilen
Salicylsäure in 50 Volumenteilen Essigsäure versetzt. Dann werden unter intensivem Rühren 200 Volumenteile
Wasser zugegeben, und die Temperatur in dem Reaktor wird in 15 Minuten auf 8O6C erhöht. Die Mischung wird
20 Minuten auf 80°C erwärmt, mit Eis abgekühlt und zur
Auflösung des überschüssigen Jods mit 5 #-iger wässriger
Natriumsulfitlösung vermischt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit 100 Volumenteilen Essigsäure und
200 Volumenteilen Wasser gewaschen und aus Aceton/Wasser zu 18,45 Gewichtsteilen 3»5*DiJodsalicyisäure in Porm
von Kristallen vom Schmelzpunkt 231,5 bis 232,5°C (Zersetzung)
umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 94,6 i».
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Beispiel 8
Ein Jodierungsreagens wird wie in Beispiel 2 angegeben aus 31 Volumenteilen Methanol (Wassergehalt 0,09 #)» 13,3 Gewichtsteilen
Jod und 3,72 Gewichtsteilen Chlor hergestellt. Das Jodierungsreagens wird unter Rühren bei 40C mit einer
Lösung von 6,91 Gewichtsteilen Salicylsäure in 20 Volumenteilen Methanol versetzt. Unter intensivem Rühren werden
zu der Mischung 200 Volumenteile Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet, wodurch
18,44 Gewichtsteile 3,5-Dijodsalicylsäure als Kristalle
vom Schmelzpunkt 228 - 2290C (Zersetzung) erhalten
werden. Die Ausbeute beträgt 94»5 #.
In eine Mischung aus 10 Gewichtsteilen Essigsäure (Wassergehalt 0,059 #) und 13,96 Gewichtsteilen Jod werden bei
25 bis 300C unter Rühren in 15 Minuten 3,89 Gewichtsteile
trockenes flüssiges Chlor in Gasform eingeleitet. Die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur eine halbe
Stunde lang gerührt, 20 Minuten auf 500C erwärmt und abkühlen gelassen. Diese Lösung wird bei 20 - 25°C unter
Rühren mit einer Suspension von 6,86 Gewichtsteilen Anthranilsäure in 22,6 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure
versetzt. Dann werden 125 Volumenteile Wasser zugegeben, und die erhaltene Mischung wird bei 800C auf einem
Wasserbad 5 Stunden lang gelinde gerührt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit 100 Volumenteilen
Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 19,43 'Gewichtsteile 3,5-Dijodanthranilsäure als Kristalle vom
Schmelzpunkt 228 - 229°C (Zersetzung) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 99,9 9^. ·
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Beispiel 10
Ein Jodierungsreagens wird wie in Beispiel 2 angegeben aus 31 Gewichtsteilen Methanol (Wassergehalt 0,029$),
13,96 Gewichtsteilen Jod und 3,89 Gewichtsteilen Chlor
hergestellt. Das Jodierungsreagens wird bei 4°0 unter
Rühren zu einer Suspension von 6,86 Gewichtsteilen Anthranilsäure in 22,6 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure gegeben,
und anschließend wird die Mischung mit 125 Volumenteilen
Wasser versetzt. Die erhaltene Mischung wird auf einem Wasserbad 5>5 Stunden lang auf 800C erwärmt. Nach
dem Abkühlen werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit 120 Volumenteilen Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch
19,19 Gewichtsteile 3,5-Dijodanthranilsäure als Kristalle
vom Schmelzpunkt 227 - 228°C (Zersetzung) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 98,7 $>· '--.
In eine Mischung aus 20 Gewichtsteilen Essigsäure (Wassergehalt 0,059 fi) und 13,35 Gewichtsteilen Jod werden bei
25 - 3O0C unter Rühren in 15 Minuten 3,60 Gewichtsteile
t trockenes Chlor in Gasform eingeleitet. Die erhaltene Mischung
wird bei der gleichen Temperatur eine halbe Stunde lang gerührt, 20 Minuten auf 500C erwärmt und abkühlen
gelassen. Eine Lösung von 6,75 Gewichtsteilen 3,5-Diamino'-benzoesäuredihydrochlorid
in verdünnter Salzsäure, die aus 3,6 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure und 213 Volumenteilen
Wasser besteht, wird in einem4-Halskolben
bei Raumtemperatur unter intensivem Rühren mit dem so erhaltenen Jodierungsreagens versetzt, und die erhaltene
Mischung wird 15 Minuten lang gerührt. Die abgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert, mit 10 Gewichtsteilen Essigsäure (Wassergehalt 0,059 fi) und 200 Volumenteilen Wasser
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gewaschen und aus Äthanol/Wasser zu 15,03 Gewichtsteilen
2,4,6-Tri;jod-3,5-äiaminobenzoesäure umkristallisiert. Die
Ausbeute beträgt 94,53 i».
Ein Jodierungsreagens wird wie in Beispiel 2 aus 25 Volumenteilen
Methanol (Wassergehalt 0,050 $>), 12,90 Gewichtsteilen
Jod und 3,60 Gewichtsteilen flüssigem Chlor bereitet. Das Jodierungsreagens wird unter Rühren und Kühlen mit Eis
^ zu einer Suspension von 6,75 Gewichtsteilen 3,5-Diaminobenzoesäuredihydrochlorid
in 10 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure gegeben. Die erhaltene Mischung wird gelinde gerührt,
"mit 213 Volumenteilen Wasser vermischt und bei 20 bis 250C 2 Stunden lang umgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert, mit 200 Volismenteilen Wasser vermischt,
mit Kristallen (0,07 Gewientsteile) vereinigt, die durch Einengen des Filtrate unter vermindertem Druck zur Rückgewinnung
des Methanols erhalten wurden, und aus 99 # Äthanol/
Wasser zu 14,56 Gewichtsteilen 2,4,6-Tfi;jod-3,5-diaminobönzo@«
säure umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 91,6 ^.
· Beispiel 13
Ein Jodierungsreagens wird wie in Beispiel 1 aus 8 Gewichtsteilen
Essigsäure (Wassergehalt 0,059 #), 11,7 Gewichtsteilen
Jod und 3,12 Gewichtsteilen flüssigem Chlor hergestellt. Das Jodierungsreagens wird unter Rühren und Kühlen
mit Eis zu einer Suspension von 7,25 Gewichtsteilen !-Tyrosin in 18 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure gegeben.
Dann werden 100 Volumenteile Wasser zugesetzt«, wodurch
eine Lösung entsteht. Die Lösung wird 5 Stunden bei 80pC
gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktiomsmisohung mit
009820/197
■200 Volumenteilen Wasser und 6 Gewichtsteilen 10 #-iger
Natriumsulfitlösung vermischt, um das abgeschiedene Jod
aufzulösen, und mit 10 #-iger wässriger Natriumhydroxidlösung
auf pH 4 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
wodurch 6,05 Gewichtsteile L-3,5-Dijodtyrosin als Kristalle
vom Schmelzpunkt 198 - 1990C (Zersetzung) erhalten werden.
" Beispiel 14
Ein Jodierungsreagens wird aus 12 Volumenteilen Methanol (Wassergehalt 0,050 $>), 5,33 Gewichtsteilen Jod und 1,49
Gewichtsteilen flüssigem Chlor hergestellt. Dieses Jodierungsreagens wird unter Kühlen auf Temperaturen unter
4°C mit 10 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Hierauf wird eine Lösung von 3,62 Gewichtsteilen
L-Tyrosin in 8 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure und 100 Volumenteilen Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung
wird 2,5 Stunden bei 25 - 300C umgesetzt, abgekühlt und
mit 10 $-iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 4
eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 8,25 Gewichtsteile L-3,5-Dijodtyrosin als Kristalle vom Schmelzpunkt
198 -!· 199°C (Zersetzung) erhalten werden.
In eine Mischung aus 6 Gewichtsteilen Essigsäure (Wassergehalt 0,059 $>) und 8,38 Gewichtsteilen Jod. werden unter
Rühren 2,34 Gewichtsteile trockenes flüssiges Chlor in Gasform eingeführt, und die erhaltene Mischung wird eine
halbe Stunde bei der gleichen Temperatur und 20 Minuten bei 5O0C gerührt und dann abkühlen gelassen. Das Jodierungsreagens
wird zu einer kalten Lösung von 3,39 Gewichtsteilen
009828/1978
4-Pyridonmonohydrat in 17 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure gegeben, wobei das Einleitrohr mit 4 Gewichtsteilen Essigsäure gewaschen wird. Die Reaktionsmischung
wird eine halbe Stunde bei Normaltemperatur (20 - 3O0C)
gerührt, mit 340 Gewichtsteilen Wasser vermischt und bei 800C 4 Stunden lang gelinde gerührt. Die entstandenen
Kristalle werden unter Kühlen abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch 9,77 Gewichtsteile 3,5-Dijod-4-pyridon
-erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 93,85 $>» Durch Behandeln
der Substanz mit Acetanhydrid wird das Acetat in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 243,0 - 246,O0C (Zersetzung)
erhalten.
Ein Jodierungsreagens wird wie in Beispiel 2 aus 19 Volumenteilen Methanol (Wassergehalt 0,050 #)., 8,38 Gewichtsteilen Jod und 2,34 Gewichtsteilen Chlor hergestellt. Das
Jodierungsreagens wird unter Kühlen mit einer Mischung aus 3,39 Gewichtsteilen 4-Pyridonmonohydrat und 17 Volumenteilen
konzentrierter Salzsäure versetzt, und die erhaltene Mischung wird 30 Minuten bei 20 - 250C gerührt,
mit 340 Volumenteilen Wasser vermischt und auf 8O0C erwärmt.
Durch Aufarbeiten der Reaktionsmischung wie in Beispiel '15 werden 9,66 Gewichtsteile 3»5-Dijod-4-pyridon
als farblose Plättchen erhalten. Die Ausbeute beträgt
92,8 #. "
Ein Jodierungsreagens wird wie in Beispiel 1 aus 10 Gewichtsteilen
Essigsäure (Wassergehalt 0,059 #) s 13,96 Gewich
tsteilen Jod und 3,90 Gewichtsteilen Chlor hergestellt,
00 9 828/1973
Das Jodierungsreagens wird bei 150C unter Rühren zu einer
Mischung von 17,96 Gewieftsteilen S-Chlor-e-hydroxychinolin
und 26,6 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure gegeben. Die erhaltene Mischung wird mit 225 Volumenteilen Wasser vermischt
und bei 25 - 300C 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung
wird unter Kühlen mit 10 $-iger wässriger
Natriumsulfitlösung versetzt und dann mit 10 $-iger wässriger
Natriumhydroxidlösung auf pH 3 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit warmem Wasser
gewaschen und getrocknet, wodurch 30,44 Gewichtsteile 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin als gelblich braunes Pulver
vom Schmelzpunkt 178 - 1790C (Zersetzung) erhalten werden.
Ein Jodierungsreagens wird wie in Beispiel 2 aus 31 Volumenteilen Methanol (Wassergehalt 0,050 #), 13,96 Gewichtsteilen
Jod und 3,90 Gewichtsteilen Chlor hergestellt. Das Jodierungsreagens
wird bei 40G unter Rühren zu einer Suspension
von 17,96 Gewichtsteilen 5-Chlor-8-hydroxychinolin in 26,6 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure und 25 Volumenteilen
Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wird mit 225 Volumenteilen Wasser vermischt und 4 Stunden bei
25 - 300C gerührt. Durch Aufarbeiten der Reaktionsmischung
wie in Beispiel 17 werden 30,43 Gewichtsteile 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin
als hellgelblich braunes Pulver vom Schmelzpunkt 181 - 1820C (Zersetzung) erhalten. Die Ausbeute beträgt 99,6 ^. }
009828/1978
Claims (6)
- PatentansprücheTechnisches Verfahren zum Jodieren aromatischer Verbindungen unter Verwendung eines Jodierungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man aromatische Verbindungen, die auch heterocyclische Ringe enthalten können, mit einem Jodierungsreagens aus Jod und Chlor in Essigsäure oder Methanol in Gegenwart von Wasser zu aromatischen Verbindungen, die im aromatischen Ring jodiert sind, umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Jodierung in einem Temperaturbereich von 0 bis 1000C durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Jodierungsreagens verwendet, das durch Vermischen von Jod mit Essigsäure oder Methanol, Einführen von fast einem Atomäquivalent gasförmigem oder flüssigem Chlor oder etwas weniger in die Mischung unter Kühlen und gelindes Erwärmen der erhaltenen Mi-.schung während einiger Zeit hergestellt ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Jodierung im Temperaturbereich von 15 bis 8O0C mit einem Jodierungsreagens in Essigsäure durchführt .
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Jodierung im Temperaturbereich von 0 bia 700C mit einem Jodierungsreagens in Methanol durchführt.009828/1970
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Jodierung in Gegenwart einer Base durchführt.009828/1978
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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| GB (1) | GB1234558A (de) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19731591A1 (de) * | 1997-07-17 | 1999-01-21 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie |
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-
1969
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- 1969-12-08 GB GB1234558D patent/GB1234558A/en not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19731591A1 (de) * | 1997-07-17 | 1999-01-21 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie |
| DE19731591C2 (de) * | 1997-07-17 | 1999-09-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie |
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| CH523211A (de) | 1972-05-31 |
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| CA935164A (en) | 1973-10-09 |
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| FR2025515A1 (de) | 1970-09-11 |
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