DE2425912C3 - S-Hydroxyacylaminomethyl-S-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen u. diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel - Google Patents

Description

R"
R₁'-CH-COOH

(III)

CH₂-NH-CO-CH-OH

a) R Methyl, R' Hydroxy und R" Wasserstoff,

b) R Methyl, R' Wasserstoff und R" Wasserstoff,

c) R Methyl, R' Hydroxy und R" Methyl,

d) R Wasserstoff, R' Hydroxy und R" Wasserstoff.

e) R Wasserstoff, R' Hydroxy und R" Methyl

bedeutet, sowie deren physiologisch sehr gut verträgliche Natrium- und/oder Alkanolamin-Salze.

2. S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel II

worin R₁—O— eine Acyloxygruppe, eine leicht spaltbare Äthergruppe oder ein leicht verseifbares Halogenatom und R Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt, in Gegenwart von wusserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Halogenid dieser Säure umsetzt,

b) die gebildete, an der Hydroxygruppe durch eine Acyloxy-, Äther- oder Halogenfunktion geschützte S-Hydroxyacylaminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel III

₅₅

worin R₁' Wasserstoff, eine Acyloxygruppe, eine leicht spaltbare Äthergruppe oder ein leicht versHfbares Halogenatom und R" Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Halogenid dieser Säure umsetzt und

c) die nach hydrolytischer Abspaltung der Schutzgruppen erhaltene 3-Hydroxyacylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre physiologisch sehr gut verträglichen Natrium- oder Alkanolamin-Salz überführt.

4 Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man. falls die Acylreste an der 3-Aminomethyl- und der 5-Aminogruppe identisch sind, die Acylierung beider Aminogruppen in einer Umsetzung durchführt, ohne die entsprechende intermediär gebildete 3-Acylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure zu isolieren.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reihenfolge der Acylierungen umstellt, indem man zunächst eine 3-AminomethyI-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure herstellt und diese anschließend an der 3-Aminomethyl-gruppe durch Umsetzung mit einer Säure der in Anspruch 2 angegebenen Formel II bzw. einem Halogenid oder Anhydrid davon acyliert.

6. Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Gefäßdarstellung und Urographie, als wäßrige Lösung dadurch gekennzeichnet, daß es als schattengebende Komponente ein Natrium und/oder Alkanolamin - Salz der 3 - HydroxyacylaminomethyI-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren gemäß Anspruch 1 mit einem Gehalt von 45 bis etwa 500 mg J/ml enthält.

35

65 Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Hydroxyacylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren bzw. deren physiologisch sehr gut verträgliche Natrium- und/oder Alkanolamin-Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Hydrate vorliegen. Das Kristallwasser läßt sich durch Trocknen bei erhöhter Temperatur im Vakuum entfernen. Bei den vorliegenden Verbindungen, die ein relativ hohes Molekulargewicht aufweisen, ist die Hygroskopizität, d. h. die Bildung von Hydraten, abhängig von der Kristallmodifikation. Sie kann in einigen Fällen von Ansatz zu Ansatz etwas verschieden sein. Durch Kochen, etwa mit Methanol, oder durch Umkristallisieren aus einem Alkohol kann in einigen Fällen eine stabilere Kristallmodfikation gebildet werden, welche nicht mehr hygroskopisch ist. Es gelingt jedoch nicht in allen Fällen.

Die neuen Verbindungen sind Derivate von 3 - Aminomethyl - 5 - amino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure, welche in 3-Stellung eine a-Hydroxypropionylaminomethyl- oder Hydroxyacetylaminomethyl-gruppe und in 5-Stellungeine Hydroxyacetylamino-, Acetylamino- oder a-Hydroxypropionylamino-gruppe enthalten:

a) 3-α-Hydroxypropionylaminomethyl-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure,

b) 3 - /χ - Hydroxypropionylaminomethyl - 5 - acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure,

c) Six-Hydroxypropionylaminomethyl-S-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure,

d) 3 - Hydroxyacetylaminomethyl- 5 - hydroxyacety I-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure,

e) 3 - Hydroxyacetylaminomethyl - 5 -« - hydroxypropionaJamino-2,4,6-trijod-benzoesäure,

bzw. deren physiologisch sehr gut verträgliche Salze.

Diese Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch ihre optimale intravenöse Verträglichkeit aus.

Ihre wäßrigen Salzlösungen sind daher besonders gut für die Urographie und Vasographie geeignet, wobei vor allem optimale Verträglichkeit neben ausreichender Hamgängigkeit das wichtigste Bewertungskriterium für ein Röntgenkontrastmittel bilden.

Hinsichtlich der Verträglichkeit sind die vorliegenden neuen Verbindungen sowohl den strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindungen als auch den besten heute für die Uro- und Vasographie praktisch verwendeten Verbindungen deutlich überlegen.

In der folgenden Tabelle sind die Verträglichkeit und die Hamgängigkeit der neuen schattengebenden Komponenten A, B, C und D der strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindung I und die der besten in der Praxis verwendeten Urographiemittel K, L und M von denen K ebenfalls strukturell nahe verwandt ist, aufgeführt.

Die Daten wurden nach identischen Methoden und denselben äußeren Bedingungen bestimmt. Sie sind daher unmittelbar untereinander quantitativ vergleichbar.

Es bedeuten:

A. S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-hydroxyacetalamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 1),

B. 3 - λ - Hydroxypropionylaminomethyl - 5 - acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 2),

C. 3 - Hydroxyacetylaminomethyl - 5 - hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 4),

D. 3 - Hydroxyacetylaminomethyl - 5 -α - hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - benzoesäu re (Na-SaIz) (Beispiel 7),

1.3- Acetylaminomethyl - 5 - hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 1 der deutschen Offenlegungsschrift 2124904),

K. 3-AcetylaminomethyI-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure [JODAMID] (schweizerische Patentschrift 4 14063),

L. 3,5 - Bis - (acetylamino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure [AMIDOTRIZOAT], (schweizerische Patentschriften 3 32 648 und 3 37 613),
M. 5 -Acetylamino - 2,4,6 - trijod - N - methylisophthalamidsäure [ACIDUM IOTALAMICUM]
(schweizerische Patentschrift 4 24 751).

Erläuterungen ζατ Tabelle

Die Verbindungen gelangten in Form ihrer wäßrigen N-Methylglukamin (MGA)-Salzlösungen zur Verabreichung.

Toxizität

Dazu wurden weiße männliche Mäuse verwendet. Dosisangaben sind auf Säure (S) und Jod (J) bezogen.

Harnausscheidung

Anästhesierten Kaninchen wurden durch Katheterisieren der Ureter der Harn laufend abgefangen. In diesem Sekret wurde der Gehalt der verabreichten jodierten Verbindungen durch Bestimmung des Jodgehaltes mit einem Autoanalyzer ermittelt. Aus den Meßdaten wurde die Ausscheidungsgeschwindigkeit und -quote berechnet.

Verbindung	15	Toxizität DL 50	(mgJ/kg)	Ausscheidung
		intravenös	9000	in % der i. v.
			9600	Dose von
	20 A		8200	100 mg/kg
B		8900	am Kaninchen
C		6150	nach 3 h
D	(mgS/kg)	7050	Harn
25 I	16350	6800	71
K	16592	6300	62
L	14210	79
M	15740	80
10400	75
	83
	71
	80

Ergebnisse

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine weit bessere Verträglichkeit aufweisen als die strukturell nächstliegenden vorbekannten und die besten in der Praxis verwendeten Verbindungen. Sie erfüllen damit ein aktuelles Bedürfnis der Röntgendiagnostik.

Die neuen Verbindungen werden entsprechend ihrer bevorzugten Verwendung als Uro- und Vasographiemittel gewöhnlich in Form ihrer physiologisch sehr gut veträglichen, sehr leicht wasserlöslichen, injizier- oder in grundierbaren Natrium- und/oder Alkanolatnin-Salzlösungen verwendet.

Als Alkanolamin-Salze eignen sich besonders gut Lösungen von Mono-, Di- und Poly-hydroxyalkylamin-Salzen, wie beispielsweise die N-Methylglukamin-, N-Methyl-xylamin- (= 1-Methylamino-l-desoxy-[D]-xylit), l-Methylamino-2,3-propandiol-, Diäthanolamin-, Monoäthanolamin- oder Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan-Salze.

öfters werden auch Mischungen von Natrium- und Alkanolamin - Salzen angewendet, beispielsweise N-Methylglukamin-Salze mit einem Zusatz von Natrium-Salz oder Mischungen eines N-Methylglukamin- und Monoäthanolamin-Salzes mit dem Ziel, möglichst gut verträgliche und gleichzeitig möglichst niedrigviskose Injektionslösungen zu schaffen.

Durch Wahl des Kations und der Salzkonzentralion kann jeweils auch eine optimale Anpassung an die verschiedenen spezifischen Verwendungszwecke erreicht werden. Dies ist besonders für die Anpassung an die verschiedenen Zielsetzungen in der Vaso-

f>5 graphic von wesentlicher Bedeutung.

Die Injektionslösungen enthalten in der Regel etwa 150 bis 45()mgJ/ml. Für spezielle Zwecke kann der Jodgehalt bis auf über 500 mg J/ml gesteigert werden.

Bei Infusionslösungen werden gewöhnlich verdünnte Salzlösungen angewendet: 45 bis 150mgJ/ml.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der als schaitengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendbaren neuen 3-Hydroxyacyl- und deren Salze besteht darin, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a)3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Fomnel 11

R₁-O-CH-COOH

(H)

worin R₁ — O— eine Acyloxygruppe, eine leicht spaltbare Äthergruppe, oder ein leicht verseifbares Halogenatom und R Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt, und mit wasserentzlehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Halogenid diser Säure umsetzt,

b) die gebildete an der Hydroxyl-gruppe durch eine Acyloxy-, Äther- oder Halogenfunktion geschützte 3 - Hydroxyacylaminomethyl - 5 - amino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel III

R"

R₁'-CH-COOH

(III)

Als acylierende Agentien verwendet man in der Regel Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II und III.

Falls

und

worin R| Wasserstoff, eine Acyloxygruppe, eine leicht spaltbare Äthergruppe oder ein leicht verseifbares Halogenatom und R" Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt, und mit wasserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Halogenid dieser Säure weiter umsetzt und danach die entsprechende 3 - Hydroxy - acylaminomethyl - 5 - acylamino - 2,4,6 - trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel I isoliert, wobei gleichzeitig die Schutzgruppen, welche die Hydroxyfunktionen schützer., hydrolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten werden, vorzugsweise durch leichtes Erwärmen in alkalischem Medium. Die erhaltene 3 - Hydroxyacylaminomethyl - 5 - acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure wird gegebenenfalls in ihre physiologisch sehr gut verträglichen Natriumoder Alkanolamin-Salze überführt.

(1) Ar-NH₂ + (Acyl)₂O

R₁-O-CH-COOH

R"

R₁'-CH-COOH

identisch sind, können natürlich die beschriebenen Umsätze mit II und mit 111, bzw. mit Halogeniden oder Anhydriden davon, in einer Operation zusammengefaßt werden. Stets wird jedoch zunächst die 3-Aminomethylgruppe acyliert, da diese reaktiver ist als die aromatische Aminogruppe in 5-Stellung. Es ist jedoch in diesen Fällen nicht notwendig, die entsprechende intermediär gebildete S-Acylaminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure zu isolieren.

Für die Einführung der Hydroxyacylaminogruppen ist es unerläßlich, ein Acylierungsmittel der Formel II und/oder III bzw. ein Halogenid oder Anhydrid davon zu verwenden, dessen Hydroxyfunktion geschützt ist, vorzugsweise durch Veresterung mit einer Carbonsäure oder Halogenwasserstoffsäure oder durch eine leicht spaltbare Ätherfunktion.

Als schützende Carbonsäureestergruppe für die Hydroxygruppe kommt vorzugsweise eine niedrige aliphatische Acyloxygruppe, etwa die Acetyloxygruppe, in Betracht. Mit gleichem Erfolg kann man jedoch auch eine araliphatische oder aromatische Acyloxygruppe benutzen.

Diese Acylgruppe an der Hydroxyfunktion wird bei der Isolierung des Endproduktes durch alkalische Hydrolyse wieder abgespalten. Dazu ist in der Regel keine besondere Operation erforderlich. Bei der Acylierung von trijodierten aromatischen Aminen, insbesondere unter Verwendung von Säureanhydriden, werden nämlich oft beide Η-Atome am aromatischen Stickstoffatom acyliert (1). Die am N-Atom diacylierten Derivate sind nichi sehr stabil, sie werden durch milde alkalische Hydrolyse in die Monoacylverbindungen gespalten (2). Unter genau denselben Bedingungen werden gleichzeitig auch etwa im Molekül vorhandene Acyloxygruppen hydrolysiert (3).

Acyl

(2) Ar-N

NaOH pH 9—12

-» Ar—N

Acyl

Acyl

20—60" C

-> Ar—NH-Acyl + Acyl —ONa

Acyl
R

I !

(3) Acyl—Ο —CH-CO--N-

R
NaOHpH9 12 | |

—* HO —CH-CO-- Ν— + Acyl-ONa

20-60 C (Acvl —ONa = 7. B. CH,COONa)

Das Wasserstoffatom der zu schützenden Hydroxyfunklion kann jedoch statt durch eine Acylgruppc auch durch eine leicht abspaltbarc Benzyl-, Diphcnylmcthyl-, Triphenylmcthyl- (Trityl-) oder etwa eine Trimclhylsilylgruppe ersetzt werden. Diese Ätherfunktionen lassen sich in der Regel durch saure Hydrolyse leicht spalten, ohne daß die Amid-Bindung dabei gespalten wird. Schließlich kann die Hydroxyfunktion für die Umsclzungcn auch durch eine leicht verscifbarc Halogenfunktion: Chlor, Brom oder Jod ersetzt und

am Schluß durch alkalische Verseifung ganz analog

wie eine Acyloxygruppc — in Hydroxy — umgewandelt werden.

Die Reihenfolge der Acylicrungcn läßt sich auch umkehren, indem man zunächst eine 3-Aminomelhyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-bcnzoesäurc herstellt und diese anschließend an der 3-Aminomcthyl-gruppc acylicrt durch Umsetzung mit einer Säure der Formel 11

R₁-O-CH-COOH

(U)

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bzw. einem Halogenid oder Anhydrid davon.

Diese Verfahrensweise ist jedoch im allgemeinen unpraktisch, da sich S-Aminomelhyl-S-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure nicht direkt aus 3-Aminomcthyl - 5 - amino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure herstellen läßt, vielmehr muß zunächst die aliphatischc Aminomethylgruppc durch eine selektiv spaltbare Gruppe, wie z. B. cine Urethan- oder Harnstoffgruppe geschützt werden. Siehe Beispiel 5.

Herstellung der crfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1

S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-hydroxy-

accty!amino-2,4,6-trijod-benzoesäure.
Formel Ia): R=-CH₃, R=-OH, R" = —H

a) Zu 55,4 g (0,1 Mol) 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-bcnzoesäurc — E. F e I d c r et al., Helvetica chimica Acta 48, 259 (1965) — in 200 ml Wasser und 100 ml 1 N-Natronlauge werden bei Eistemperatur gleichzeitig 15 g «-(bzw. 2-)Acetoxypropionylchlorid (0,1 Mol) in 30 ml Aceton und 100 ml 1 N-Natronlauge eingetropft. Nach beendeter Reaktion sinkt das pH auf 5, und unveränderte 3-Aminomclhyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure scheidet sich allmählich aus. Nach 16 Stunden wird filtriert. Das FiI-trat wird durch Zusatz von Salzsäure stark angesäuert, wobei S-ta-Acetoxypropionyty-aminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure ausgefällt wird.

Ausbeute: 46 g (das sind 89% der Theorie, wenn wenn man das zurückgewonnene Ausgangsmaterial — 11,5 g — berücksichtigt).

Schmelzpunkt: 203—204⁰C Zersetzung.

Dünnschichtchromatogramm (D. C): auf Kieselgel mit Laufmittel Methyläthylketon/EisessJg, Äthanol 50%ig = 20:3:6.

R_f = 0,89.

Q₃H₁₃I₃N₂O₅:

Berechnet ... C 23,73, J 57,86%;

gefunden .... C 23,62, J 57,93%. _6j

b) Zu 13,2 g (0,02 Mol) 1 a) in 30 ml Dimethylformamid werden bei Eistemperatur 5,4 g Acetoxyacetylchlorid getropft. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und dampft danach die Reaklionslösung im Vakuum ein.

Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verrührt,

abgcnutscht in verdünnter Natronlauge gelöst, auf 50 C erwärmt und durch allmählichen Zusatz von 1-N NaOH auf pH 10 gehalten. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol aufgenommen. Anorganische Salze — NaCI und etwas NaOOCCH₃ — fallen aus und werden abflltricrt. Das alkoholische Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 30 ml siedendem Wasser gelöst.

Aus dieser wäßrigen Lösung kristallisiert allmählich 3 - λ - Hydroxypropionylaminomethyl - 5 - hydroxyacety!amino-2,4,6-trijod-benzoesäurc aus.

Ausbeute: 9,7 g.

Schmelzpunkt: 166- 168 C.

C₁₃H₁₃J₃N₂O₆ · H₂O:
Berechnet ... C 22,56, J 55,02%;
gefunden .... C 22,55, J 54,83%.

Äquivalentgewicht:

Berechnet ... 692;
gefunden 688, H₂O = 2,6%.

D. C: Laufmittel wie bei 1 a). R_f = 0,48.

Löslichkeiten: Das reine Produkt ist selbst in warmem Wasser und in Chloroform ziemlich wenig lös-Hch, dagegen sehr leicht löslich in Methanol und mäßig löslich in Äthanol.

Natrium (Na)- und N-Methylglukamin (MGA)-SaIz: > 100 g/100 ml bei 20⁰C.

Beispiel 2

S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-acetylamino-

2,4,6-trijod-benzoesäure.
Ib): R = -CH₃, R' = —H, R" = — H

a) 46,1 g (0,07 MoI) 3-(a-Acetoxypropionyl)-aminomethy! - 5 - amino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure — Beispiel 1 a) — werden durch 3stündiges Erhitzen auf dem Dampfbad mit 20 ml Essigsäureanhydrid in 100 ml Eisessig und 0,1 ml Schwefelsäure acetyliert. Das Produkt kristallisiert aus.

Ausbeute: 35,3 g 3-(«-Acetoxypropionyl)-aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (71 % der Theorie).

Schmelzpunkt: 245°C Zersetzung. D. C. Laufmittel wie bei Beispiel 1 a). R_f = 0,075.

C₁₅H₁₅J₃N₂O₆:

Berechnet ... C 25,74, J 54,39%;
gefunden C 25,57, J 54,50%.

b) 35,3 g 2a) werden in 50 ml 1 N-Natronlauge + 100 ml Wasser gelöst und auf 50⁰C erwärmt. Durch kontinuierlichen Zusatz von 1 N-Natronlauge wird die Lösung auf pH 10 gehalten bis die «-Acetoxygruppe vollständig verseift ist. Nun stellt man die Lösung durch Zusatz von Salzsäure auf pH 5, behandelt die trübe Lösung mit Aktivkohle, filtriert sie und säuert das Filtrat mit 18%iger Salzsäure an. Die ausgeschiedene S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure wird abgenutschL Ausbeute: 31 g (94% der Theorie).
Schmelzpunkt: 180—185°C.

Dieses rohe Produkt wird in 50 ml siedendem Methanol gelöst, wobei eine Umwandlung der Kristallform eintritt und sich allmählich reine 3-i\-Hydroxypropionylaminomethyl - 5 - acctylamino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure (28,5 g) ausscheidet.

Schmelzpunkt: 262- 265"C Zersetzung.

Beispiel 4

Berechnet ... C 23,73, J 57,86%;
gefunden .... C 23,62, J 57,63%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 658;
gefunden .... 668.

D. C.: Laufmittc! wie bei ! a). R_r = 0,60.
Löslichkeiten: Selbst in der Siedehitze wenig löslich in Wasser, Methanol, Äthanol und Chloroform. Na- und MGA-SaIz: > 100 g/100 ml bei 20⁰C.

Beispiel 3

3-a-Hydroxypropionylaminomethyl-5-*-hydroxy-

propionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

Ic): R = -CH₃, R' = —OH, R" = -CH₃

10,8 g 3-AminomethyI-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,02 Mol) werden in 30 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 15 g2-Acetoxypropionsäurechlorid(0,l Mol) versetzt. Nach 15 Stunden wird die erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockene verdampf. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser behandelt, genutscht und in 50 ml Wasser durch Zusatz von Natriumhydrogencarbonat in Lösung gebracht. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Salzsäure gefällt.

Der Niederschlag wird in 50 ml Wasser durch Zusatz von 2 N-Natronlauge in Lösung gebracht, auf 60° C erwärmt und durch Zutropfen von 2N-Natronlauge auf pH 10 gehalten, wobei die Acetoxyfunktion verseift wird. Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure stark angesäuert. Es entsteht ein Niederschlag. Trotzdem wird die ganze Suspension im Vakuum vollständig eingedampft und der Eindampfrückstand getrocknet. Der Trockenrückstand wird mit absolutem Äthanol oder Isopropanol extrahiert. Die Salze (NaCl + NaOCOCH₃) bleiben ungelöst. Das Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (Fp. 120— 130⁰C) wird in 20 ml siedendem Äthylacetat aufgenommen.

Beim Abkühlen kristallisiert reine 3-a-Hydroxypropionylaminomethyl - 5 - <* - hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure aus.

Schmelzpunkt: 245°C Zersetzung.

3-Hydroxyacetylaminomethyl-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure. ld): R =— H, R' = — OH, R" = —H

21,72 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,04 Mol) werden in 80 ml Dimethylacelamid suspendiert und bei 0"C innert 25 Minuten unter Rühren mit 27,2 g Acetoxyacetylchlorid

55

60

C₁₄H₁₅J₃N₂O₆:

Berechnet ... C 24,44, J 55,34%;
gefunden .... C 24,35, J 55,43%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 688;
gefunden 684.

D. C: Laufmittel Methyläthylketon/Eisessig/Äthanol (50%ig) = 50:3:6. R_f = 0,58.

Löslichkeiten: Wasser 20⁰C: 1%, Siedetemperatur: 4%; Äthanol 20⁰C: 20%.

LCH₃COOCh₂COCI]

(0,2 Mol) versetzt. Man läßt die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur steigen, rührt noch ! 3 Stunden und gießt danach die Reaktionslösung in 400 ml Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Wasser und 1 N-Natronlauge aufgenommen und auf pH 6 gebracht. Die entstandene Lösung wird klarfiltriert, mit NaOH auf pH 9,5 gebracht und auf 55° C erwärmt. Der pH von 9,5 wird durch allmählichen Zusatz von NaOH (80 ml 1-N NaOH) aufrechterhalten. Nach 1—2 Stunden wird die Lösung abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert.

Das gewünschte Produkt fällt aus. Es kann durch Umfallen aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure noch weiter gereinigt werden.

Ausbeute: 22,2 g (84,2% der Theorie).

Schmelzpunkt: 188—189° C.

C₁₂H_nJ₃N₂O₆:

Berechnet ... C 21,84, J 57.68%; gefunden .... C 21,98, J 57,69%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 659,94;
gefunden 655 und 665.

D. C: Laufmittel Butanol/Eisessig/Wasser = 8:1:2. Rf = 0,4.

Das Produkt nimmt an feuchter Luft 2 Mol Kristallwasser auf.

Löslichkeiten: Wasser 20°C: 2%, 96°C: 20%; Äthanol 20°C: 50%; Methanol 20°C: 50%; Na-SaIz: > 100 g/100 ml Lösung von 20⁰C.

Beispiel 5

S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-acetylamino-

2,4,6-trijod-benzoesäure. Ib): R = -CH₃, R' = —H, R" = —H

8,8 g (0,015 Mol) S-Aminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure werden in 30 ml Dimethylformamid suspendiert. Um die Feuchtigkeit vollständig zu entfernen, werden etwa 10 ml des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert. In diese Lösung tropft man unter Rühren 4*5 g (0,03 Mol) a-Acetoxypropionalchlorid in 10 ml Dimethylformamid, rührt noch 20 Stunden bei Raumtemperatur und dampft danach die Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, abgenutscht, in 100 ml Wasser und 2N-Natronlauge gelöst, auf 50⁰C erwärmt und durch kontinuierlichen Zusatz von 1 N-Natronlauge auf pH 10 gehalten, bis die Acetoxygruppe vollständig verseift ist Das Produkt wird durch

Ansäuern mit Salzsäure ausgefällt und, wie im Beispiel 2b) beschrieben, gereinigt.

Ausbeute: 8 g (81% der Theorie).
Äquivalentgcwicht:
Berechnet ... 658;
gefunden 667.

Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-

benzoesäure

a) 3-Benzyloxycarbonylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure

54,3 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäurc (0,1 Mol) werden in 500 ml Wasser suspendiert und durch Zusatz von 100 ml Ι,ΟΝ-Natronlauge in Lösung gebracht. In diese Lösung werden nun gleichzeitig bei 5—10⁰C 40 ml einer 50%igen Lösung von Chlorameisensäurebenzylester (0,11MoI) in Toluol und 100 ml Ι,ΟΝ-Natronlauge unter Rühren eingetropft, wobei das pH der Lösung zwischen 10 und 11 gehalten wird. Nun wird die Lösung auf pH 7 gestellt und mit Äthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert, wobei das Produkt ausfällt.

Menge: 55,4 g (82% der Theorie).

Beim Lösen in heißer Essigsäure tritt spontan Kristallisation ein.

Schmelzpunkt: 205—208"C.

Q₆H₁₃J₃N₂O₄:
Berechnet ..
gefunden

C 28,34, J 56,15%;
C 28,53, J 55,96%.

b) 3-BenzyloxycaΓbonylamiπomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure

Eine Mischung von 67,8 g 3-Benzyloxycarbonylaminomelhyl - 5 - amino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure (0,1 MoI) 120 ml Eisessig, 20 ml Essigsäureanhydrid und 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure werden unter Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Zunächst tritt Auflösung danach Kristallisation des Produktes ein.

Menge: 60 g (84% der Theorie). Schmelzpunkt: 210—215°C.

C₁₈H₁₅J₃N₂O₅:
Berechnet ..
gefunden

C 30,02, J 52,87%;
C 29,99, J 52,91%.

c) 3-Aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure

Zu 55 ml 40gew%iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig fügt man in kleinen Portionen 19,3 g3-BenzyI-oxycarbonylaminomethyl - 5 - acetylamino - 2,4,6 - trijod-benzoesäure. Es entwickelt sich Kohlendioxid. Man rührt etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 40⁰C.

Danach gießt man in 250 ml Athyläther. Die entstandene Fällung wird abgenutscht, mit Äthyläther gewaschen, getrocknet, danach in Wasser gelöst und durch Zusatz von Natronlauge auf pH 5 gebracht und über Nacht stehengelassen. Die gebildete 3-Aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesiiiire kristallisiert aus. Sie enthält 2,5 Mol Kristallwasser.

Ausbeute: 13,9 g (88% der Theorie). Schmelzpunkt: 258 259 C.

C₁₀H₉J₁N₂O, 2,5H₂O:

Berechnet ... C 19,03, J 60,35, H₂O 7,14%;
gefunden .... C 18,95, J 60,57, H₂O 7,01%.

Beispiel 6

3-HydroxyacetylaminomcthyI-5-hydroxyacety!amino-

2,4,6-trijod-bcnzocsäure.
Id): R = —H, R' = —OH, R" - H

Diese Verbindung wird auch erhalten, wenn man die durch Umsetzung von 0,1 MoI 3-Aminomcthyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit 0,3 Mol Chloracetylchlorid in Dimethylacetamid bei 0— 10" C erhaltene 3-ChIoracetalaminomethyI-5-chloracctylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit mindestens 3 Mol Natriumhydroxid in Wasser bei 20 bis 50°C stehenläßt und das gebildete Produkt durch Zusatz von Salzsäure ausfällt und wie im Beispiel 4 beschrieben reinigt.

Ausbeute: 55 g (ca. 83% der Theorie).

Beispiel 7

3-Hydroxyaccty!aminomethyl-5-\-hydroxypropionyl-

amino-2,4,6-trijod-benzoesäure.
Ie): R = -H, R' = —OH, R" = -CH₃

a) !08 g 3-Aminomelhyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,2 MoI) werden in 400 ml Wasser suspendiert und durch Zusatz von 200 ml 1,0-N wäßriger Natronlauge in Lösung gebracht. In diese Lösungen werden in ca. I Stunde unter Rühren und Eiskühlung gleichzeitig

1. eine Lösung von 27,3 g Acetoxyacetylchlorid (0,2 Mol) in 60 ml Aceton und
200 bis 220 ml Ι,ΟΝ-Natronlauge eingetropft, wobei das pH der Reaktionslösung zwischen 10 und 10.5 gehalten wird.

Nach beendetem Eintropfen rühi. man noch 2 Stunden bei 10— 15°C und pH 10 bis 10,5. Man stellt nun auf pH 5 und rührt die Lösung noch 2 Stunden. Ein geringfügiger Niederschlag, bestehend aus Ausgangsmaterial, wird abfiltriert; das Filtrat wird nun stark angesäuert und die entstandene Fällung nach 15 Stunden abgenutscht. Dieses Zwischenprodukt besteht aus 3 - Acetoxyacetylaminomethyl - 5 - amino - 2,4,6 - tri jod-benzoesäure.

Menge: 120 g (93,4% der Theorie).
Schmelzpunkt: 210⁰C sintern, 224°C Zersetzung.

C₁₂H₁₁J₃N₂O₅:

Berechnet ... C 22,38, J 59,11%;

gefunden .... C 2237, J 59,08%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 643,94;
gefunden 645,8.

D. C: Laufinittel Methyläthylketon/Eisessig/Äthanol (50%ig) = 20:3:6. R_f = 0,84.

b) 109,5 (0,17 MoI) 7a in 255 ml Dimethylformamid werden bei 10—15°C unter Rühren tropfenweise mit 51 g a-Acetoxy-propionylchlorid versetzt. Man rührt noch einige Stunden bei Raumtemperatur und dampft die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene ein.

Der Rückstand wird in wenig Aceton gelöst und in 1 Liter Wasser eingerührt.

Das ausgeschiedene schmierige Produkt wird in 60 ml 15%iger Natronlauge gelöst, auf 50 C erwärmt und durch Zusatz von 15%iger Natronlauge auf pH 10 gehallen bis die Aceloxygruppen vollständig verseift sind. Nun wird mit !8%iger Salzsäure angesäuert. Hs entsteht kein Niederschlag. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol (ca. 1 1) gelöst, wobei Kochsalz ausgeschieden wird. Dieses wird abfiltriert. Das FiItrat wird eingedampft. Der halbfcstc Rückstand wird in 200 ml Äthanol suspendiert und mit 35 g Ν,Ν-Dimethyl-cyclohcxylamin versetzt und zunächst bei Raumtemperatur (3 h) und später bei Eistcmperatur (5 h) gerührt.

Das ausgeschiedene Cyclohcxylamin-salz (74 g) wird abgciiutscht. 70 g (0,086 MoI) davon werden in 100 ml Wasser mit ca. 90 ml I N-Natronlaugc versetzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Salzsäure stark angesäuert und erneut zur Trockene verdampft. Der Eindampfrückstand wird in heißem trockenen Äthanol aufgenommen, das ausgeschiedene Kochsalz wird abfiltricrt und das Filtial eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert, wobei die Säure kristallisiert.

Menge: 35 g.

Schmelzpunkt: 240- 242 C.

CY₁H₁₃J₃N₂O₆:
Berechnet ...
gefunden ...

C 23.16. J 56,48%;
C 23.35, J 56,28%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 674;
gefunden .... 682.

D. C: Laufmittcl Methyläthylkcton/Eiscssig/Alhanol (50%ig) = 20:3:6; R, = 0,495.

Löslichkeiten: Na- und MGA-SaIz: Sehr leicht lös lieh in Wasser.

Herstellung der Röntgenkontrastmittel:

Beispiel 8

a) 3-Hydroxyacetylaminomethyl-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijodbenzocsäure 520 g

b) N-Methylglukamin 114,9 g

c) Natriumhydroxid 8,0 g

d) Äthylendiamin-tetraessigsäurc-dinalriumsalz (EDTA-Na₂) 0,1 g

e) Wasser (bidcstillicrt) auf 1000 ml

Die Salzlösung wird gemäß obigem Rezept bereitet, indem man Substanz d) in wenig Wasser auflöst, nacheinander mit den Substanzen a). b) und c) versetzt und die durch Umrühren erhaltene Lösung auf pH 7.1 ! 0,2 einstellt, feinfülriert. das Filtrat auf KXX) ml auffüllt, in Ampullen von IO und 20 ml abfüllt, unter Stickstoff /uschmil/1 und anschließend in der Hitze sterilisiert: 10 30 Minuten 110 120 C.

Jodgehall: 3(X) mg ml.

Beispiel 9

3-A-Hydroxypropionylaminomethyl-5-acctylamino-2.4.6-triji)d-

ben/.oesäurc 778 g

N-Mcthylglukamin 133,2 g

Monoäihanoiamin 24.42 g

Tris-(hydroxymelhyl )-amino-

mclhan 12,11 g

LDTA-Na, 0.1g

Wasser (bidestilliert) auf 1200 ml

Die Lösung wird analog Beispiel 1 bereitet, unter Stickstoff in Ampullen abgcschmolzcn und in der Hitze sterilisiert.

Jodgehalt: 375 mg-'ml.

Beispiel 10

3-\-l iydroxypropionylaminomelhyl-5-A-nydroxy-propior.yl-

amino-2,4,6-trijod-bcnzocsäurc ... 772,5 g

N-Methyl-xylamin 54,5 g

l-Methylamino-2,3-propandiol ... 34,7g

Natriumhydroxid 13.2 u

Tris-(hydroxymcthyl)-amino-

mcthan 7,26 g

EDTA-Na₂ 0,1 g

Wasser (bidestilliert) auf 1000 ml

;- 40 Jodgchalt: 400 mg/ml.

Bereitung analog Beispiel 1.

Beispiel 11

3-^-Hydroxypropionylaminomethyl-5-hydroxyacctylamino- 2,4,6-trijod-bcnzoesäurc-mono-

hydrat 818 g

Natriumhydroxid 7,32 g

N-Melhylglukamin 97,61 g

Monoäthanoiamin 30,54 g

EDTA-Na₂ 0,1 g

Wasser (bidcstillicrt) auf 1000 ml

Jodgchalt: 450 mg/ml.
Bereitung analog Beispiel 1.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. S-Hydroxyacylaminomethyl-S-acylamino-lAo-trijod-benzoesauren der Formel I

COOH

R"

R'— CH- CO — HN

R₁-O-CH-COOH

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